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ES2344587T3 - N,n'-diarilguanidinas como antagonistas del receptor il-8. - Google Patents

N,n'-diarilguanidinas como antagonistas del receptor il-8. Download PDF

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ES2344587T3
ES2344587T3 ES01922568T ES01922568T ES2344587T3 ES 2344587 T3 ES2344587 T3 ES 2344587T3 ES 01922568 T ES01922568 T ES 01922568T ES 01922568 T ES01922568 T ES 01922568T ES 2344587 T3 ES2344587 T3 ES 2344587T3
Authority
ES
Spain
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chloro
mmol
hydroxy
cyanoguanidine
phenyl
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES01922568T
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Robert Palovich
Katherine L. Widdowson
Hong Nie
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GlaxoSmithKline LLC
Original Assignee
GlaxoSmithKline LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

Un compuesto seleccionado el grupo constituido por: N-(2-bromofenil)-N''-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N'''',N''''-dimetilaminosulfonil)fenil]cianoguanidina; N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N'''',N''''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N''-(2,3-diclorofenil)cianoguanidina; N-(2-bromofenil)-N''-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(+)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]cianoguanidina; N-(2,3-diclorofenil)-N''-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(+)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]cianoguanidina; N-fenil-N''-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(+)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]cianoguanidina; N-(2-bromofenil)-N''-[4-cloro-2-hidroxi-3-[R-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]cianoguanidina; N-(2,3-diclorofenil)-N''-[4-cloro-2-hidroxi-3-[R-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]cianoguanidina; N-(2-bromofenil)-N''-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''''-isoxazolidinilaminosulfonilfenil]cianoguanidina; N-(2,3-diclorofenil)-N''-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''''-isoxazolidinilaminosulfonilfenil]cianoguanidina; N-(2-bromofenil)-N''-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''''-tetrahidroisoxacilaminosulfonil)fenil]cianoguanidina; N-(2,3-diclorofenil)-N''-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''''-tetrahidroisoxacilaminosulfonil)fenil]cianoguanidina; N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N'''',N''''-dimetilaminosulfonil]fenil]-N''-(2-bromofenil)propilguanidina; o su sal farmacéuticamente aceptable.

Description

N,N'-diarilguanidinas como antagonistas del receptor IL-8.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de difeniltiourea sustituidos con sulfonamida, a composiciones farmacéuticas y a su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 y BNA-78.
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Antecedentes de la invención
Se han aplicado muchos nombres diferentes a la interleucina-8 (IL-8) tales como proteína-1 atrayente/activadora de neutrófilos (NAP-1), factor quimiotáctico neutrófilo derivado de monocitos (MDNCF), factor activador de neutrófilos (NAF) y factor quimiotáctico linfocítico de células T. La interleucina-8 es un quimioatrayente de neutrófilos, basófilos y de una serie de células T. Se produce por una pluralidad de células nucleadas que incluyen macrófagos, fibroblastos, células endoteliales y epiteliales expuestas a TNF, IL-1\alpha, IL-1\beta o LPS, y por los propios neutrófilos cuando se exponen a LPS o a factores quimiotácticos tales como FMLP. M. Baggiolini y col., J. Clin. Invest. 84, 1045 (1989); J. Schroder y col, J. Immunol. 139, 3474 (1987) y J. Immunol. 144, 2223 (1990); Strieter, y col, Science 243, 1467 (1989) y J. Biol. Chem. 264, 10621 (1989); Cassatella y col., J. Immunol. 148, 3216 (1992).
GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma y NAP-2 también pertenecen a la familia de las quimiocinas. Al igual que IL-8, estas quimiocinas también se han denominado con diferentes nombres. Por ejemplo, GRO\alpha, \beta, \gamma se han denominado MGSA\alpha, \beta y \gamma, respectivamente (Melanoma Growth Stimulating Activity), véase Richmond y col, J. Cell Physiology 129, 375 (1986) y Chang y col., J. Immunol 148, 451 (1992). Todas las quimiocinas de la familia \alpha que poseen el motivo ELR directamente anterior al motivo CXC se unen al receptor IL-8 B (CXCR2).
IL-8, GRO\alpha. GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 y ENA-78 estimulan diversas funciones in vitro. Todas han demostrado tener propiedades quimioatrayentes para neutrófilos, aunque IL-8 y GRO\alpha han demostrado actividad quimiotáctica basófila y para linfocitos T. Además, IL-8 puede inducir la liberación de histamina procedente de basófilos de individuos tanto normales como atópicos. Además, GRO-\alpha e IL-8 pueden inducir la liberación enzimática lisosomal y el estallido respiratorio de neutrófilos. IL-8 también ha demostrado aumentar la expresión superficial de Mac-1 (CD11b/CD18) sobre neutrófilos sin síntesis de proteínas de novo. Esto puede contribuir a la adhesión aumentada de los neutrófilos para las células endoteliales vasculares. Muchas enfermedades conocidas se caracterizan por la infiltración masiva de neutrófilos masiva. Dado que IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma y NAP-2 promueven la acumulación y activación de neutrófilos, estas quimiocinas han estado implicadas en una gran diversidad de trastornos inflamatorios agudos y crónicos incluyendo psoriasis y artritis reumatoide, Baggiolini y col, FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller y col., Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim y col., Annu. Rev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz y col., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller y col., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely y col. Lancet 341, 643 (1993). Además, las quimiocinas ELR (las que contienen el motivo ELR de aminoácidos justo antes del motivo CXC) también han estado implicadas en la angiostasis, Strieter y col., Science 258, 1798 (1992).
In vitro, IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma y NAP-2 inducen el cambio de forma de los neutrófilos, la quimiotaxis, la liberación granular y la expresión respiratoria uniéndose a, y activando, receptores de la familia acoplada a proteína G de siete dominios transmembrana, en particular mediante la unión a receptores de IL-8, más particularmente en el receptor IL-8\beta (CXCR2). Thomas y col., J. Biol. Chem. 266, 14839 (1991); y Holmes y col., Science 253, 1278 (1991). El desarrollo de antagonistas de moléculas pequeñas no peptídicas para los miembros de esta familia de receptores tiene precedentes. Para una revisión, véase R. Freidinger en: Progress en Drug Research, Vol. 40, págs. 33-98, Birkhauser Verlag, Basel 1993. Por lo tanto, el receptor de IL-8 representa una diana prometedora para el desarrollo de nuevos agentes antiinflamatorios.
Se han caracterizado dos receptores de IL-8 humana de alta afinidad (homología del 77%): IL-8R\alpha, que se une solamente a IL-8 con alta afinidad e IL-8\beta, que tiene una alta afinidad por IL-8 y también por GRO\alpha GRO\beta, GRO\gamma y NAP-2. Véase Holmes y col., anteriormente; Murphy y col., Science 253, 1280 (1991); Lee y col., J. Biol. Chem. 267,16283 (1992); LaRosa y col., J. Biol. Chem. 267, 25402 (1992); y Gayle y col., J. Biol. Chem. 268, 7283
(1993).
Aún sigue existiendo la necesidad de tratamiento, en este campo, de compuestos, que sean capaces de unirse al receptor IL-8\alpha o \beta. Por lo tanto, las afecciones asociadas con un incremento en la producción de IL-8 (que es responsable de la quimiotaxis de neutrófilos y subconjuntos de células T en el sitio inflamatorio) se beneficiarán por los compuestos, que son inhibidores de la unión al receptor IL-8.
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Sumario de la invención
La presente invención proporciona la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por quimiocinas, en la que la quimiocina es una que se une a un receptor \alpha o \beta de IL-8 y en la que dicho medicamento comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En particular, la quimiocina es IL-8.
La presente invención también proporciona nuevos compuestos de la invención y composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y un vehículo o diluyente farmacéutico.
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Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la invención también pueden usarse junto con el tratamiento veterinario de mamíferos, distintos de seres humanos, que necesitan inhibición de IL-8 u otras quimiocinas que se unen a los receptores \alpha y \beta de IL-8. Las enfermedades mediadas por quimiocinas para el tratamiento en animales, terapéutica o profilácticamente, incluyen patologías tales como las indicadas en el presente documento en la sección Procedimientos de Tratamiento.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son bien conocidas por los expertos en la materia e incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, etano ácido sulfónico, ácido acético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético y ácido mandélico. Además, también pueden formarse sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la invención con un catión farmacéuticamente aceptable. Los cationes farmacéuticamente aceptables adecuados son bien conocidos por los expertos en la materia e incluyen cationes alcalinos, alcalinotérreos, de amonio y de amonio cuaternario.
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Son compuestos de la invención:
N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]cianoguanidina;
N-[4-cloro-2-hidroxi-2-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)cianoguanidina;
N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(+)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]cianoguanidina;
N-(2,3-diclorofenil)-N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(+)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]cianoguanidina;
N-fenil-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(+)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]cianoguanidina;
N(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[R-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]cianoguanidina;
N-(2,3-diclorofenil)-N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[R-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]cianoguanidina;
N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-isoxazolidinilaminosulfonilfenil]cianoguanidina;
N-(2,3-diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-isoxazolidinilaminosulfonilfenil]cianoguanidina;
N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-tetrahidroisoxacilaminosulfonil)fenil]cianoguanidina;
N-(2,3-diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-tetrahidroisoxacilaminosulfonil)fenil]cianoguanidina;
N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N'',N''-dimetilaminosulfonil]fenil]-N-(2-bromofenil)propilguanidina;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Procedimientos de preparación
Los compuestos de la invención pueden obtenerse aplicando procedimientos sintéticos, algunos de los cuales se ilustran en los Esquemas que se muestran a continuación.
Esquema 1
1
a) i) NCS, AcOH, H_{2}O, ii) LiOH, MeOH b) H_{2}SO_{4}, HNO_{3} c) KOH, MeOH d) PCl_{5},POCl_{3} e) NR'R''H, Et_{3}N f) NaH, H_{2}O g) Pd/C, H_{2} h) RCNO, DMF i) TBSCI, Imidazol j) MsCl, Et_{3}N k) NH_{2}CN, base de Hunig 1) CsF/TBAF, MeOH/THF
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La 4-cloro-N-(3-sulfonamido-2-hidroxifenil)-N''-fenilcianoguanidina deseada puede sintetizarse a partir del 2,6-diclorotiofenol disponible en el mercado usando el procedimiento elaborado en el esquema 1. El tiol puede oxidarse para dar el haluro de sulfonilo usando un agente de halogenación tal como NCS, NBS, cloro o bromo, en presencia de un disolvente prótico tal como alcohol, ácido acético o agua. El haluro de sulfonilo puede hidrolizarse usando un hidróxido de metal tal como hidróxido de litio o de potasio para formar la sal del ácido sulfónico correspondiente.
Después, la sal del ácido sulfónico puede nitrarse en condiciones de nitración tales como ácido nítrico en un disolvente de ácido fuerte tal como ácido sulfúrico para formar el ácido nitrofenilsulfónico 3-esquema 1. El ácido sulfónico 3-esquema 1 puede convertirse en la sulfonamida 5-esquema 1 usando un procedimiento en tres etapas que implica la formación de la sal de metal usando una base tal como hidróxido potásico, hidruro sódico o carbonato sódico para formar 4-esquema 1. Después, la sal del ácido sulfónico se convierte en el cloruro de sulfonilo usando PCl_{5} con POCl_{3} como disolvente. Después, el cloruro de sulfonilo puede convertirse en la sulfonamida correspondiente usando la amina deseada HNR'R'' en trietilamina a temperaturas que varían de -78ºC a 25ºC para formar la sulfonamida correspondiente 5-esquema 1.
El cloro situado en posición orto con respecto al grupo nitro puede hidrolizarse selectivamente usando hidruro sódico/agua en THF a temperatura ambiente para formar el fenol. El nitro puede reducirse mediante condiciones bien conocidas en la técnica tales como hidrógeno y paladio sobre carbono para formar la anilina correspondiente 6-esquema 1. Después, la anilina puede acoplarse con un tioisocianato disponible en el mercado para formar la tiourea deseada.
El fenol de la tiourea puede protegerse con TBSCl para formar los compuestos correspondientes 7-esquema 1. La tiourea protegida puede convertirse en la carbodiimida correspondiente 8-esquema 1 usando cloruro de metanosulfonilo y trietilamina a 0ºC. Después, la carbodiimida puede convertirse en la cianoguanidina protegida correspondiente usando cianamida y base de Hunig, seguido de destilación con CsF o TBAF para formar la cianoguanidina deseada 9-esquema 1.
Esquema 2
2
a) PlvCl, TEA; b) i. BuLi, THF, -40ºC; ii. SO_{2}; iii. SO_{2}Cl_{2}; c) HN(R_{b})_{2}, TEA; d) H_{2}SO_{4}, H_{2}O.
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Si la hidroxianilina deseada 6-Esquema 1 no está disponible en el mercado, puede prepararse como se indica en el Esquema 2: las 3-cloroanilinas sustituidas disponibles en el mercado 1-esquema 2 pueden convertirse en la amida 2-esquema 2 usando condiciones convencionales bien conocidas en la técnica tales como cloruro de pivaloílo y trietilamina en un disolvente orgánico adecuado tal como cloruro de metileno. La amida 2-esquema 2 puede convertirse en el benzoxazol 3-esquema 2 usando una cantidad en exceso de una base fuerte tal como butil litio en un disolvente orgánico adecuado tal como THF a temperaturas de reacción reducidas (de -20 a -40ºC) seguido de interrupción de la reacción con gas dióxido de azufre y conversión de la sal del ácido sulfínico resultante en el cloruro de sulfonilo 3-esquema 2 usando condiciones convencionales bien conocidas en la técnica tales como cloruro de sulfurilo en un disolvente orgánico adecuado tal como cloruro de metileno. El cloruro de sulfonilo 3-esquema 2 puede transformarse en la sulfonamida 4-esquema 2 usando condiciones convencionales bien conocidas en la técnica haciéndolo reaccionar con la amina HN(R_{b})_{2} en presencia de una base de amina adecuada tal como trietilamina en un disolvente orgánico adecuado tal como cloruro de metileno. La fenolanilina deseada 5 puede obtenerse a partir del benzoxazol 4-esquema 2 usando condiciones de hidrólisis convencionales bien conocidas en la técnica tales como ácido sulfúrico en agua y con calentamiento a 85ºC.
Ejemplos sintéticos
La invención se describirá ahora por referencia a los siguientes ejemplos.
Todas las temperaturas se dan en grados centígrados, todos los disolventes son de la mayor pureza disponible y todas las reacciones se realizaron en condiciones anhidras en una atmósfera de argón, a menos que se indique otra cosa.
En los Ejemplos, todas las temperaturas están en grados centígrados (ºC). Los espectros de masas se realizaron en un espectrómetro de masas VG Zab usando bombardeo rápido de átomos, a menos que se indique otra cosa. Los espectros de RMN ^{1}H (en lo sucesivo "RMN") se registraron a 250 MHz usando un espectrómetro Bruker AM 250 o Am 400. Las multiplicidades indicadas son: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, m = multiplete y a indica una señal ancha. Sat. indica una solución saturada, equiv. indica la porción de un equivalente molar de reactivo con respecto al reactante principal.
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Ejemplo 1 y 2
Preparación de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)cianoguanidina
y
N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]cianoguanidina Ácido 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfónico
Se añadió hidróxido de litio hidrato (8,96 g, 0,214 mol) a una solución de cloruro de 2,6-diclorobencenosulfonilo (35 g, 0,146 mol) en MeOH (300 ml) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró para retirar los sólidos suspendidos y después se concentró. El sólido resultante se secó al vacío durante una noche para retirar cualquier MeOH residual. Después, el sólido se disolvió en H_{2}SO_{4} (300 ml) y se enfrió en un baño de hielo. A la reacción anterior se le añadió lentamente una solución de H_{2}SO_{4} (35 ml) y HNO_{3} (70%, 10,7 ml) durante 90 min. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche y después se vertió lentamente en agua enfriada con hielo (1200 ml) y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron, produciendo ácido 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfónico (37,38 g, 96%) en forma del dihidrato. IE-EM (m/z) 270 (M).
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Cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo
Se añadió hidróxido potásico (11,54 g, 0,206 mol) a una solución de ácido 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfónico dihidrato (37,38 g, 0,137 mol) en MeOH (500 ml) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción se concentró y el sólido resultante se secó al vacío durante una noche. A esto se le añadió PCl_{5} (29,60 g, 0,142 mol) seguido de POCl_{3} (400 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. La mezcla resultante se recogió en EtOAc y se enfrió en un baño de hielo. A la mezcla de reacción se le añadieron lentamente trozos de hielo para inactivar cualquier PCl_{5} restante. Cuando cesó la formación de burbujas, se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró, produciendo cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (31,4 g, 79%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,88 (d, 1H), 7,75 (d, 1H).
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Lo siguiente es el procedimiento general para la formación de sulfonamida:
N,N-Dimetil-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida
A una solución de cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (200 mg, 0,69 mmol) en 15 ml de diclorometano a -78ºC se le añadió gota a gota una solución de dimetilamina (2,0 M en MeOH, 0,345 ml, 0,69 mmol) y trietilamina (0,14 ml, 1,04 mmol) en 10 ml de diclorometano. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla se acidificó a pH >1 con HCl ac. 1 N y después se extrajo con acetato de etilo. Después, la fase orgánica combinada se concentró, dando el material en bruto. La cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (30/70, v/v/), dio el producto deseado (240 mg, 70%). IE-EM (m/z) 298 (M).
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Lo siguiente es el procedimiento general para la hidrólisis de diclorosulfonamida en fenol:
N,N-Dimetil-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida
Una mezcla de N,N-dimetil-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida (2,64 g, 8,83 mmol), hidruro sódico al 60% (1,06 g, 26,5 mmol) y agua (191 mg, 10,6 mmol) se calentó a 35ºC mientras se mantenía en una atmósfera de argón durante 16 horas. El disolvente se evaporó. La reacción casi se había completado según se indicó mediante análisis por RMN ^{1}H. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl ac. 1 N. El disolvente se concentró, dando el material en bruto. La cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano/ácido acético (40/58/2, v/v/v), dio el producto deseado (2,3 g, 93%). IE-EM (m/z) 279,5 (M).
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Lo siguiente es el procedimiento general para la hidrogenación del compuesto nitro en anilina:
N,N-Dimetil-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
A una solución de N,N-dimetil-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida (2,3 g, 8,2 mmol) en acetato de etilo se le añadió Pd al 10%/C (2,0 g). La mezcla se lavó abundantemente con argón y después se agitó en una atmósfera de hidrógeno a presión de globo durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de celite y el celite se lavó con metanol. El disolvente se evaporó para dar el producto deseado (2,0 g, 97%). IE-EM (m/z) 249,5 (M).
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Preparación de N-(3,4-diclorofenil)-2,2-dimetil-propionamida
Se enfrió 3,4-dicloroanilina (150 g) en TBME (1 l) a 10-15ºC. Se añadió NaOH ac. al 30% (141 g, 1,14 equiv.) y la solución se agitó vigorosamente mediante un agitador mecánico colocado en la parte superior. Se añadió cloruro de trimetilacetilo ("PivCl", 126 ml) a una velocidad suficiente para mantener la temperatura interna por debajo de 30ºC. Durante esta adición, la mezcla de solución se volvió espesa con un producto sólido de color blanco. Cuando se completó la adición (10-15 min), la mezcla se calentó a 30-35ºC durante 1 h y después se dejó enfriar. La mezcla de reacción se mantuvo a -5ºC (durante una noche) y después se filtró, aclarando primero con 90:10 de agua/MeOH (600 ml) y después con agua (900 ml). El secado al vacío produjo 195 g (86%) de producto, en forma de cristales de color blanquecino. CLEM m/z 246 (M-H)^{+}.
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Preparación de cloruro de 2-terc-butil-6-cloro-benzooxazol-7-sulfonilo
La solución de N-(3,4-dicloro-fenil)-2,2-dimetil-propionamida (10 g, 41 mmol) en THF seco (100 ml) se enfrió a -72ºC en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota n-butil litio (1,6 M en hexano, 64 ml, 102 mmol). La solución se calentó a aprox. -50ºC durante 45 minutos y después se mantuvo en el intervalo -25 - -10ºC durante 2 h. Después, la solución se enfrió de nuevo a -78ºC y se burbujeó dióxido de azufre a través de la solución durante 30 min. Después, la solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 h y se burbujeó una corriente de Ar a través de la solución, con una salida de gas proporcionada para que cualquier exceso de dióxido de azufre pudiera escapar durante el calentamiento. La solución de THF se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota cloruro de sulfurilo (3,58 ml, 44,9 mmol). Después de unos minutos, la solución se calentó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Se añadió carbón decolorante y la mezcla se filtró. La solución resultante se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto del título (12,4 g, 98%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,92 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 1,57 (s, 9H).
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Procedimiento general para la síntesis de 7-sulfoamidabenzoxazoles 2-terc-Butil-6-cloro-7-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-benzooxazol
A una solución de cloruro de 2-terc-butil-6-cloro-benzooxazol-7-sulfonilo (2,69 g, 8,73 mmol) y trietilamina (2,44 ml, 17,5 mmol) en THF (60 ml) a 0ºC se le añadió 1-metilpiperazina (0,98 ml, 8,83 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante una noche. La solución se concentró y después se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 80%/Etanol al 20%) sobre gel de sílice dio el compuesto del título (2,45 g, 76%). IE-EM m/z 372(M+H)^{+}.
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Procedimiento general para la hidrólisis del benzooxazol en la anilina deseada 6-Amino-3-cloro-2-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenol
Una solución de 2-terc-butil-6-cloro-7-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-benzooxazol (2,44 g, 6,56 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se trató con agua (4 ml) y H_{2}SO_{4} conc. (4 ml). La mezcla se calentó a 85ºC durante 14 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se basificó a pH = 14 y se lavó con NaOH ac. al 25%. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 veces), se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto del título (1,35 g, 68%). IE-EM m/z 306(M+H)^{+}.
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Lo siguiente es el procedimiento general para la formación de tiourea:
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[N'',N''-dimetilaminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)tiourea
Una solución de N,N-dimetil-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (356 mg, 1,42 mmol) e isotiocianato de 2,3-diclorofenilo (318 mg, 1,57 mmol) en 1,0 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (30/70, v/v), dio el producto deseado (440 mg, 68%). IE-EM (m/z) 455,5 (M^{+}).
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N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N'',N''-dimetilaminosulfonil]fenil]-N'-(2-bromofenil)tiourea
Una solución de N,N-dimetil-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (50 mg, 0,2 mmol) e isotiocianato de 2-bromofenilo (43 mg, 0,2 mmol) en 0,5 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (30/70, v/v), dio el producto deseado (66 mg, 74%). IE-EM (m/z) 465,5 (M^{+}).
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Lo siguiente es el procedimiento general para la formación de feniltiourea protegida:
N-[4-Cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-bromofenil)tiourea
A una solución de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-bromofenil)tiourea (500 mg, 1,07 mmol) en THF (20 ml) se le añadieron cloruro de terc-butildimetilsililo (810 mg, 5,35 mmol) e imidazol (144 mg, 2,14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica combinada se secó y se concentró. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (Acetato de etilo al 30%/Hexano) dio el producto deseado (240 mg, 40%) y material de partida recuperado (280 mg). IE-EM m/z 580 (M^{+}).
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N-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)tiourea
A una solución de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)tiourea (440 mg, 1,07 mmol) en THF (20 ml) se le añadieron cloruro de terc-butildimetilsililo (730 mg, 4,85 mmol) e imidazol (132 mg, 1,94 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica combinada se secó y se concentró. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (Acetato de etilo al 30%/Hexano) dio el producto deseado. (270 mg, 50%). IE-EM m/z 570 (M^{+}).
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Lo siguiente es el procedimiento general para la formación de carbodiimida:
N-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-bromofenil)carbodiimida
A una solución de N-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-bromofenil)tiourea (240 mg, 0,42 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0ºC se le añadieron cloruro de metanosulfonilo (0,065 ml, 0,84 mmol) y trietilamina (0,12 ml, 0,84 mmol). Se añadió 4-dimetilaminopiridina como catalizador. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y después se repartió entre diclorometano y agua. La fase orgánica combinada se secó y se concentró, dando el producto deseado (266,2 mg, en bruto).^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,4 (s, 6H), 1,09 (s, 9H), 2,86 (s, 6H), 7,06 (d, 2H), 7,1-7,37 (m, 4H).
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N-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)carbodiimida
A una solución de N-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)tiourea (270 mg, 0,45 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0ºC se le añadieron cloruro de metanosulfonilo (0,07 ml, 0,9 mmol) y trietilamina (0,13 ml, 0,9 mmol). Se añadió 4-dimetilaminopiridina como catalizador. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y después se repartió entre diclorometano y agua. La fase orgánica combinada se secó y se concentró, dando el producto deseado (270 mg, en bruto). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,47 (s, 6H), 1,05 (s, 9H), 2,9 (s, 6H), 7,08 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,31 (m, 2H).
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Lo siguiente es el procedimiento general para la formación de cianoguanidina:
N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-bromofenil)cianoguanidina
A una solución de N-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-bromofenil)carbodiimida (266 mg, 0,49 mmol) en acetonitrilo (5 ml) a temperatura ambiente se le añadieron cianamida (83 mg, 1,96 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (76 mg, 0,59 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con una mezcla de THF (3 ml) y metanol (1 ml). Se añadió fluoruro de cesio (90 mg, 0,59 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC Gilson, dando el producto deseado (70 mg, 30%). IE-EM m/z 473,75(M^{+}).
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N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N'',N''-dimetilaminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)cianoguanidina
A una solución de N-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)carbodiimida (270 mg, 0,47 mmol) en acetonitrilo (5 ml) a temperatura ambiente se le añadieron cianamida (79 mg, 1,88 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (76 mg, 0,56 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con una mezcla de tetrahidrofurano (3 ml) y metanol (1 ml). Se añadió fluoruro de cesio (86 mg, 0,56 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC Gilson, dando el producto deseado (98 mg, 48%). IE-EM m/z 473,75(M^{+}).
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Ejemplo 3, 4 y 5
Preparación de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(+)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonil-fenil]cianoguanidina N-(2,3-diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(+)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]cianoguanidina
y
N-(fenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(+)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]cianoguanidina S-(+)-N-(2-Metoximetil)pirrolidin-1-il-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de sulfonamida indicado en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar cloruro de 6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (1,0 g, 3,44 mmol), (S)-(+)-2(metoximetil)pirrolidina (0,476 ml, 4,13 mmol) y trietilamina (0,72 ml, 5,16 mmol), formando el producto deseado (1,15 g, 91%). IE-EM m/z 368 (M).
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S-(+)-N-(2-Metoximetil)pirrolidin-1-il-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento de hidrólisis general indicado en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar S-(+)-N-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida (1,15 g, 3,12 mmol), hidruro sódico al 60% (374 mg, 9,36 mmol) y agua (73 mg, 4,02 mmol), formando el producto deseado (1,0 g, 91%). IE-EM m/z 349,1 (M).
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S-(+)-N-(2-Metoximetil)pirrolidin-1-il-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento de hidrogenación general indicado en el ejemplo 1, se redujo S-(+)-N-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida (1,0 g, 2,86 mmol) con hidrógeno y Pd/C (600 mg), formando el producto deseado (0,9 g, 98%). IE-EM m/z 319,1 (M).
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N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(+)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de tiourea indicado en el ejemplo 1, se acoplaron S-(+)-N-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (260 mg, 0,85 mmol) e isotiocianato de 2-bromofenilo (182 mg, 0,85 mmol), formando la tiourea deseada (231 mg, 53%). IE-EM m/z 535,1 (M^{+}).
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N-(2,3-Diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(+)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de tiourea indicado en el ejemplo 1, se acoplaron S-(+)-N-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (407 mg, 1,27 mmol) e isotiocianato de 2,3-diclorofenilo (285 mg, 1,4 mmol), formando la tiourea deseada (370 mg, 54%). IE-EM m/z 525,1 (M^{+}).
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N-Fenil-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(+)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de tiourea indicado en el ejemplo 1, se acoplaron S-(+)-N-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (310 mg, 0,97 mmol) e isotiocianato de fenilo (144 mg, 1,07 mmol), formando la tiourea deseada (210 mg, 54%). IE-EM m/z 456 (M^{+}).
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N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-[S-(+)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonil-fenil]tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de feniltiourea protegida indicado en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(+)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]tiourea (230 mg, 0,44 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (332 mg, 2,2 mmol) e imidazol (60 mg, 0,88 mmol), formando el producto deseado (136 mg, 48%). IE-EM m/z 650 (M^{+}).
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N-(2,3-Diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-[S-(+)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de feniltiourea protegida indicado en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar N-(2,3-diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(+)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]tiourea (370 mg, 0,71 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (370 mg, 0,71 mmol) e imidazol (97 mg, 1,42 mmol), formando el producto deseado (187 mg, 41%). IE-EM m/z 640,2 (M^{+}).
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N-Fenil-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-[S-(+)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de feniltiourea protegida indicado en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar N-fenil-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(+)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]tiourea (210 mg, 0,46 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (349 mg, 2,3 mmol) e imidazol (63 mg, 0,92 mmol), formando el producto deseado (125 mg, 41%). IE-EM m/z 571 (M^{+}).
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N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-[S-(+)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonil-fenil]carbodiimida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de carbodiimida indicado en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-[S-(+)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]tiourea (136 mg, 0,21 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0,03 ml, 0,42 mmol) y trietilamina (0,06 ml, 0,42 mmol), formando el producto deseado (120 mg, 93%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,37 (s, 6H), 1,01 (s, 9H), 1,72 (m, 4H), 3,25 (s, 3H), 3,3 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,6
(d, 1H).
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N-(2,3-Diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-[S-(+)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]carbodiimida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de carbodiimida indicado en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar N-(2,3-diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-[S-(+)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]tiourea (187 mg, 0,3 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0,05 ml, 0,6 mmol) y trietilamina (0,08 ml, 0,6 mmol), formando el producto deseado (160 mg, 90%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,32 (s, 6H), 1,01 (s, 9H), 1,35 (m, 4H), 3,24 (s, 3H), 3,42 (m, 4H), 4,14 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,32 (d, 1H).
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N-Fenil-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-[S-(+)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]carbodiimida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de carbodiimida indicado en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar N-fenil-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-[S-(+)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]tiourea (125 mg, 0,22 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0,04 ml, 0,44 mmol) y trietilamina (0,06 ml, 0,44 mmol), formando el producto deseado (125 mg, en bruto). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,37 (s, 6H), 1,04 (s, 9H), 1,35 (m, 4H), 3,24 (s, 3H), 3,42 (m, 4H), 4,14 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,35 (t, 2H).
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N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(+)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]cianoguanidina
Siguiendo el procedimiento general para la formación de cianoguanidina indicado en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-[S-(+)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]carbodiimida (152 mg, 0,25 mmol), cianamida (42 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (39 mg, 0,3 mmol), seguido de destilación con fluoruro de cesio (45,6 mg, 0,3 mmol), formando el producto deseado (33 mg, 25%). IE-EM m/z 543,6 (M^{+}).
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N(2,3-Diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(+)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]cianoguanidina
Siguiendo el procedimiento general para la formación de carbodiimida indicado en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar N-(2,3-diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-[S-(+)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]sulfonilfenil]carbodiimida (160 mg, 0,26 mmol), cianamida (44 mg, 1,04 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (41 mg, 0,31 mmol), seguido de destilación con fluoruro de cesio (48 mg, 0,31 mmol), formando el producto deseado (35 mg, 25%). IE-EM m/z 532 (M^{+}).
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N-Fenil-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(+)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]cianoguanidina
Siguiendo el procedimiento general para la formación de carbodiimida indicado en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar N-fenil-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-[S-(+)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]sulfonilfenil]carbodiimida (125 mg, 0,23 mmol), cianamida (38,6 mg, 0,92 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (36,2 mg, 0,28 mmol), seguido de destilación con fluoruro de cesio (42 mg, 0,28 mmol), formando el producto deseado (38 mg, 35%). CL-EM m/z 462,2,
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Ejemplo 6 y 7
Preparación de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[R-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]cianoguanidina
y
N-(2,3-diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[R-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]cianoguanidina R-N-(2-Metoximetil)pirrolidin-1-il-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de sulfonamida indicado en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar cloruro de 6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (2,0 g, 6,89 mmol), (R)-2-(metoximetil)pirrolidina (0,783 ml, 8,27 mmol) y trietilamina (1,44 ml, 10,34 mmol), formando el producto deseado (1,69 g, 66%). IE-EM m/z 368 (M).
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R-N-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento de hidrólisis general indicado en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar (R)-N-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida (2,16 g, 5,85 mmol), hidruro sódico al 60% (702 mg, 17,55 mmol) y agua (137 mg, 7,6 mmol), formando el producto deseado (2,0 g, 97%). IE-EM m/z 349,1 (M).
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(R)-N-(2-Metoximetil)pirrolidin-1-il-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento de hidrogenación general indicado en el ejemplo 1, se redujo (R)-N-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida (2,0 g, 4,44 mmol) con hidrógeno y Pd/C (1,5 g), formando el producto deseado (1,75 g, 96%). IE-EM m/z 319,1 (M).
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N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[(R)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de tiourea indicado en el ejemplo 1, se acoplaron (R)-N-(2-metoximetil)pirrolidin-l-il-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (390 mg, 1,21 mmol) y tioisocianato de 2-bromofenilo (286 mg, 1,33 mmol), formando la tiourea deseada (462 mg, 71%). IE-EM m/z 535,1 (M^{+}).
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N-(2,3-Diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[(R)-2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de tiourea indicado en el ejemplo 1, se acoplaron (R)-N-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (360 mg, 1,12 mmol) e isotiocianato de 2,3-diclorofenilo (251 mg, 1,23 mmol), formando la tiourea deseada (410 mg, 70%). IE-EM m/z 525,1 (M^{+}).
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N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-[(R)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonil-fenil]tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de feniltiourea protegida indicado en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[(R)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]tiourea (462 mg, 0,86 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (651 mg, 4,3 mmol) e imidazol (118 mg, 1,73 mmol), formando el producto deseado (216 mg, 39%). IE-EM m/z 650 (M^{+}).
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N-(2,3-Diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-[(R)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de feniltiourea protegida indicado en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar N-(2,3-diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[(R)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]tiourea (410 mg, 0,78 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (589 mg, 3,9 mmol) e imidazol (106 mg, 1,56 mmol), formando el producto deseado (202 mg, 40%). IE-EM m/z 640,2 (M^{+}).
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N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-[(R)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonil-fenil]carbodiimida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de carbodiimida indicado en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-[(R)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]tiourea (216 mg, 0,33 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0,05 ml, 0,66 mmol) y trietilamina (0,09 ml, 0,66 mmol), formando el producto deseado (200 mg, 97%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,37 (s, 6H), 1,02 (s, 9H), 1,9 (m, 4H), 3,23 (m, 4H), 3,42 (m, 3H), 4,13 (m, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,6 (d, 1H).
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N-(2,3-Diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-[(R)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]carbodiimida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de carbodiimida indicado en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar N-(2,3-diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-[(R)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]tiourea (202 mg, 0,32 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0,05 ml, 0,64 mmol) y trietilamina (0,09 ml, 0,64 mmol), formando el producto deseado (190 mg, 9%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,34 (s, 6H), 1,04 (s, 9H), 1,4 (m. 2H), 1,8 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,34 (d, 1H).
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N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[(R)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]cianoguanidina
Siguiendo el procedimiento general para la formación de cianoguanidina indicado en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-[(R)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]carbodiimida (240 mg, 0,39 mmol), cianamida (66 mg, 1,56 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (63 mg, 0,47 mmol), seguido de destilación con fluoruro de cesio (72 mg, 0,47 mmol), formando el producto deseado (75 mg, 35%). IE-EM m/z 543,6 (M^{+}).
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N-(2,3-Diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[(R)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]cianoguanidina
Siguiendo el procedimiento general para la formación de cianoguanidina indicado en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar N-(2,3-diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-[(R)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]carbodiimida (224 mg, 0,37 mmol), cianamida (63 mg, 1,48 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (60 mg, 0,43 mmol), seguido de destilación con fluoruro de cesio (67 mg, 0,43 mmol), formando el producto deseado (70 mg, 36%). IE-EM m/z 533,5 (M^{+}).
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Ejemplo 8 y 9
Preparación de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-isoxazolidinilaminosulfonilfenil]cianoguanidina
y
N-(2,3-diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-isoxazolidinilaminosulfonilfenil]cianoguanidina N-(etoxicarbonil)isoxazolidina
A una solución de KOH (6,4 g, 0,11 mol) e hidroxiuretano (12 g, 0,11 mol) en etanol (50 ml) se le añadió 1,3-dibromopropano (5,8 ml, 0,057 mol). La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se añadió una porción adicional de KOH (3,2 g, 0,055 mol) y de dibromopropano (2,9 ml, 0,028 mol). Después, la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. El residuo se suspendió tres veces en éter en ebullición y se filtró. Los filtrados combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. Una porción de 3 g del producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc/Hexano, gradiente de elución), produciendo 1,18 g de N-(etoxicarbonil)isoxazolidina. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,15 (t, 3H), 2,15 (c, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,8 (t, 2H),4,1 (c, 2H).
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Clorhidrato de isoxazolidina
Se disolvió N-(etoxicarbonil)isoxazolidina (1,18 g, 9,1 mmol) en HCl acuoso (6 N, 7 ml) y se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, esta solución se lavó con éter (3 x) y después se evaporó, proporcionando el clorhidrato de isoxazolidina en bruto que se recristalizó en etanol/éter, produciendo 0,79 g (80%) de clorhidrato de isoxazolidina. ^{1}H RMN (CDCl_{3}; CH_{3}OD), \delta 2,5 (c, 2H), 3,55 (t, 2H), 4,2 (t, 2H).
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(N-Isoxazolidinil)-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de sulfonamida indicado en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (1,5 g, 5,2 mmol), clorhidrato de isoxazolidina (0,56 g, 5,2 mmol) y trietilamina (2,2 ml, 15,5 mmol), formando el producto deseado (1,2 g, 71%). IE-EM m/z 327 (M^{+}).
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(N-Isoxazolidinil)-2-hidroxi-6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento de hidrólisis general indicado en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar (N-isoxazolidinil)-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida (1,08 g, 3,3 mmol), hidruro sódico al 80% (0,3 g, 10,0 mmol) y agua (72 mg, 4,0 mmol), formando el producto deseado (0,79 g, 77%). IE-EM m/z 309 (M^{+}).
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(N-Isoxazolidinil)-2-hidroxi-3-amino-6-dicloro-bencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento de hidrogenación general indicado en el ejemplo 1, se redujo (N-isoxazolidinil)-2-hidroxi-6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida (0,84 g, 2,7 mmol) con hidrógeno y Pd/C (840 mg), formando el producto deseado (0,75 g, en bruto). IE-EM m/z 279 (M^{+}).
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N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-isoxazolidinilaminosulfonilfenil]tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de tiourea indicado en el ejemplo 1, se acoplaron (N-isoxazolidinil)-2-hidroxi-3-amino-6-dicloro-bencenosulfonamida (624 mg, 2,24 mmol) e isotiocianato de 2-bromofenilo (528 mg, 2,46 mmol), formando la tiourea deseada (620 mg, 56%). IE-EM m/z 493 (M^{+}).
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N-(2,3-Diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-isoxazolidinilaminosulfonilfenil]tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de tiourea indicado en el ejemplo 1, se acoplaron (N-isoxazolidinil)-2-hidroxi-3-amino-6-dicloro-bencenosulfonamida (590 mg, 2,11 mmol) e isotiocianato de 2,3-diclorofenilo (474 mg, 2,53 mmol), formando la tiourea deseada (753 mg, 74%). IE-EM m/z 481,75 (M^{-}).
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N-(2,3-Diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N''-isoxazolidinilaminosulfonilfenil]tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de feniltiourea protegida indicado en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar N-(2,3-diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-isoxazolidinilaminosulfonilfenil]tiourea (726 mg, 1,51 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (1,14 mg, 7,55 mmol) e imidazol (205 mg, 3,02 mmol), formando el producto deseado (355 mg, 66%). IE-EM m/z 597,83 (M^{+}).
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N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N''-isoxazolidinilaminosulfonilfenil]carbodiimida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de carbodiimida indicado en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N''-isoxazolidinilaminosulfonilfenil]tiourea (480 mg, 0,79 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0,12 ml, 1,58 mmol) y trietilamina (0,22 ml, 1,58 mmol), formando el producto deseado (480 mg, en bruto). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,39 (s, 6H), 1,1 (s, 9H), 2,4 (m, 2H), 3,76 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 7,09 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,6 (d, 1H).
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N-(2,3-Diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N''-isoxazolidinilaminosulfonilfenil]carbodiimida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de carbodiimida indicado en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar N-(2,3-diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N''-isoxazolidinilaminosulfonilfenil]tiourea (355 mg, 0,59 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0,09 ml, 1,18 mmol) y trietilamina (0,16 ml, 1,18 mmol), formando el producto deseado (355 mg, en bruto). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,38 (s, 6H), 1,03 (s, 9H), 2,4 (m, 2H), 3,77 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,40 (d, 1H).
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N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N''-isoxazolidinilaminosulfonilfenil]cianoguanidina
Siguiendo el procedimiento general para la formación de cianoguanidina indicado en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N''-isoxazolidinilaminosulfonilfenil]carbodiimida (480 mg, 0,84 mmol), cianamida (142 mg, 3,36 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (130 mg, 1,0 mmol), seguido de destilación con fluoruro de cesio (153,2 mg, 1,0 mmol), formando el producto deseado (150 mg, 36%). CL-EM m/z 500.
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N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N''-isoxazolidinilaminosulfonilfenil]cianoguanidina
Siguiendo el procedimiento general para la formación de cianoguanidina indicado en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar N-(2,3-diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N''-isoxazolidinilaminosulfonilfenil]carbodiimida (355 mg, 0,63 mmol), cianamida (105 mg, 2,52 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (100 mg, 1,26 mmol), seguido de destilación con fluoruro de cesio (115 mg, 0,76 mmol), formando el producto deseado (28 mg, 10%). CL-EM m/z 490,
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Ejemplo 10 y 11
Preparación de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-tetrahidroisoxacilaminosulfonil)fenil]cianoguanidina
y
N-(2,3-diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-tetrahidroisoxacilaminosulfonil)fenil]cianoguanidina N-(Etoxicarbonil)tetrahidroisoxazina
A una solución de KOH (3,34 g, 59,6 mmol) e hidroxiuretano (6,1 g, 58,5 mmol) en etanol (25 ml) se le añadió 1,4-dibromobutano (3,5 ml, 29,3 mmol). La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se añadió una porción adicional de KOH (1,65 g, 29,4 mmol) y de dibromopropano (1,8 ml, 15 mmol). Después, la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. El residuo se suspendió tres veces en éter en ebullición y se filtró. Los filtrados combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. Una porción de 4 g del producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc/Hexano, gradiente de elución), produciendo 1,85 g de N-(etoxicarbonil)tetrahidroisoxazina. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,05 (c, 3H), 1,45 (dd, 2H), 1,55 (dd, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,95 (c, 2H).
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Clorhidrato de tetrahidroisoxazina
Se disolvió N-(etoxicarbonil)tetrahidroisoxazina (1,85 g, 11,6 mmol) en HCl acuoso (6 N, 7,8 ml) y se calentó a reflujo durante 7 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, esta solución se lavó con éter (3 x) y después se evaporó, proporcionando el clorhidrato de tetraisoxazina en bruto que se recristalizó en etanol/éter, produciendo 0,74 g (52%) de clorhidrato de tetrahidroisoxazina. RMN ^{1}H (CH_{3}OD) \delta 1,85 (dd, 2H), 1,95 (dd, 2H), 3,4 (t, 2H), 4,25 (t, 2H).
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c) (N-Tetrahidroisoxazinil)-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de sulfonamida indicado en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (1,75 g, 6,0 mmol); clorhidrato de tetrahidroisoxazina (0,63 g, 5,1 mmol) y trietilamina (2,2 ml, 15,5 mmol), formando el producto deseado (1,32 g, 75%). IE-EM m/z 341 (M^{+}).
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(N-Tetrahidroisoxazinil)-2-hidroxi-6-cloro-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento de hidrólisis general indicado en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar (N-tetrahidroisoxazinil)-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida (0,1 g, 0,29 mmol), hidruro sódico al 80% (26 mg, 0,88 mmol) y agua (6,3 mg, 0,35 mmol), formando el producto deseado (50 mg, 53%). IE-EM m/z 323 (M^{+}).
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(N-Tetrahidroisoxazinil)-2-hidroxi-3-amino-6-clorobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento de hidrogenación general indicado en el ejemplo 1, se redujo (N-tetrahidroisoxazinil)-2-hidroxi-6-cloro-3-nitrobencenosulfonamida (0,76 g, 2,35 mmol) con hidrógeno y Pd/C (760 mg), formando el producto deseado (890 mg, en bruto). IE-EM m/z 293 (M^{+}).
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N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-tetrahidroisoxacilaminosulfonil)fenil]tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de tiourea indicado en el ejemplo 1, se acoplaron (N-tetrahidroisoxazinil)-2-hidroxi-3-amino-6-clorobencenosulfonamida (620 mg, 2,12 mmol) e isotiocianato de 2-bromofenilo (500 mg, 2,33 mmol), formando la tiourea deseada (627 mg, 58%). IE-EM m/z 507 (M).
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N-(2,3-Diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-tetrahidroisoxacilaminosulfonil)fenil]tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de tiourea indicado en el ejemplo 1, se acoplaron (N-tetrahidroisoxazinil)-2-hidroxi-3-amino-6-clorobencenosulfonamida (888 mg, 3,04 mmol) e isotiocianato de 2,3-diclorofenilo (682 mg, 3,34 mmol), formando la tiourea deseada (958 mg, 64%). IE-EM m/z 495,67 (M^{+}).
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N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N''-tetrahidroisoxacilaminosulfonil)fenil]tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de feniltiourea protegida indicado en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-tetrahidroisoxacilaminosulfonil)fenil]tiourea (627 mg, 1,24 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (934 mg, 6,2 mmol) e imidazol (169 mg, 2,48 mmol), formando el producto deseado (350 mg, 45%). IE-EM m/z 622 (M^{+}).
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N-(2,3-Diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N''-tetrahidroisoxacilaminosulfonil)fenil]tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de feniltiourea protegida indicado en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar N-(2,3-diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-tetrahidroisoxacilaminosulfonil)fenil]tiourea (898 mg, 1,81 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (1,4 g, 9,05 mmol) e imidazol (246 mg, 3,62 mmol), formando el producto deseado (546 mg, 49%). IE-EM m/z 611,81 (M^{+}).
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N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N''-tetrahidroisoxacilaminosulfonil)fenil]carbodiimida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de carbodiimida indicado en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N''-tetrahidroisoxacilaminosulfonil)fenil]tiourea (385 mg, 0,74 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0,12 ml, 1,48 mmol) y trietilamina (0,21 ml, 1,48 mmol), formando el producto deseado (385 mg, en bruto). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,35 (s, 6H), 1,02 (s, 9H), 1,68 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 3,04 (t, 2H), 4,0 (t, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,6 (d, 1H).
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N-(2,3-Diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N''-tetrahidroisoxacilaminosulfonil)fenil]carbodiimida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de carbodiimida indicado en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar N-(2,3-diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N''-tetrahidroisoxacilaminosulfonil)fenil]tiourea (547 mg, 0,897 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0,14 ml, 1,79 mmol) y trietilamina (0,25 ml, 1,79 mmol), formando el producto deseado (547 mg, en bruto). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,36 (s, 6H), 1,03 (s, 9H), 1,68 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), 4,0 (t, 2H), 7,11 (m, 2H), 7,14 (t, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,39 (d, 1H).
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N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N''-tetrahidroisoxacilaminosulfonil)fenil]cianoguanidina
Siguiendo el procedimiento general para la formación de cianoguanidina indicado en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N''-tetrahidroisoxacilaminosulfonil)fenil]carbodiimida (385 mg, 0,79 mmol), cianamida (133 mg, 3,16 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (127 mg, 0,95 mmol), seguido de destilación con fluoruro de cesio (144 mg, 0,95 mmol), formando el producto deseado (100 mg, 26%). IE-EM m/z 515 (M^{+}).
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N-(2,3-Diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N''-tetrahidroisoxacilaminosulfonil)fenil]cianoguanidina
Siguiendo el procedimiento general para la formación de cianoguanidina indicado en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar N-(2,3-diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N''-tetrahidroisoxacilaminosulfonil)fenil]carbodiimida (547 mg, 0,95 mmol), cianamida (159 mg, 3,8 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (150 mg, 1,14 mmol), seguido de destilación con fluoruro de cesio (174 mg, 1,14 mmol), formando el producto deseado (190 mg, 40%). CL-EM m/z 504,
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Ejemplo 12
Preparación de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N'',N''-dimetilaminosulfonil]fenil]-N'-(2-bromofenil) propilguanidina N,N-Dimetil-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
A una solución de N,N-Dimetil-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida (550 mg, 1,96 mmol) en acetato de etilo se le añadió Pd al 10%/C (550 mg). La mezcla se lavó abundantemente con argón y después se agitó en una atmósfera de hidrógeno a presión de globo durante 3 horas a temperatura ambiente. El análisis por TLC mostró que la reacción no se había completado. La mezcla se filtró a través de celite y el celite se lavó con metanol. La mezcla se trató de nuevo en las mismas condiciones que se han mencionado anteriormente. Después de 3 horas, el disolvente se evaporó, dando el producto deseado (480 mg, 98%). IE-EM (m/z) 250,82,252,87 (M^{+}).
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N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N'',N''-dimetilaminosulfonil]fenil]-N'-(2-bromofenil)tiourea
Una solución de N,N-dimetil-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (480 mg, 3,58 mmol) e isotiocianato de 2-bromofenilo (0,53 \mul, 3,94 mmol) en 10 ml de etanol se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (gradiente de elución) dio el producto deseado (368 mg, 22%). IE-EM (m/z) 463,67, 465,66, 467,65, 468,64 (M^{+}).
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N-[4-cloro-2-terc-butildimetilsiloxi-3-[N'',N''-dimetilaminosulfonil]fenil]-N'-(2-bromofenil)tiourea
A una solución de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N'',N''-dimetilaminosulfonil]fenil]-N'-(2-bromofenil)tiourea (350 mg, 0,755 mmol) en THF (10 ml) se le añadieron cloruro de terc-butildimetilsililo (171 mg, 1,13 mmol) e imidazol (106 mg, 1,56 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica combinada se secó y se concentró. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice dio el producto deseado (150 mg, 46%) y material de partida recuperado (90 mg). IE-EM m/z 577,81, 579,66, 580,65, 581,46, 582,77 (M^{+}).
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N-[4-cloro-2-terc-butildimetilsiloxi-3-[N'',N''-dimetilaminosulfonil]fenil]-N'-(2-bromofenil)carbodiimida
A una solución de N-[4-cloro-2-terc-butildimetilsiloxi-3-[N'',N''-dimetilaminosulfonil]fenil]-N'-(2-bromofenil)tiourea (150 mg, 0,26 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0ºC se le añadieron cloruro de metanosulfonilo (40 \mul, 0,52 mmol), 4-dimetilaminopiridina (10 mg) y trietilamina (0,11 ml, 0,77 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 3 horas. Después, se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica combinada se secó y se concentró, dando el producto deseado (120 mg, 85%). IR: 2140 cm^{-1}
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N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N'',N''-dimetilaminosulfonil]fenil]-N'-(2-bromofenil)propilguanidina
A una solución de N-[4-cloro-2-terc-butildimetilsiloxi-3-[N'',N''-dimetilaminosulfonil]fenil]-N'-(2-bromofenil)carbodiimida (60 mg, 0,11 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) a temperatura ambiente se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (14 \mul, 0,12 mmol) y n-propilamina (10 \mul, 012 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, después se enfrió a 0ºC y se añadieron TBAF y metanol (1 ml). Después de 30 minutos, la mezcla se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo
se purificó por HPLC Gilson, dando el producto deseado (19 mg, 35%). BI-EM m/z 488,7, 490,68, 492,67 (M^{+}).
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Ejemplo de Referencia 13
Preparación de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-clorofenil) cianoguanidina a) N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-clorofenil)tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de tiourea indicado en el ejemplo 12, se acoplaron N,N-dimetil-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (450 mg, 1,8 mmol) e isotiocianato de 2-clorofenilo (335,6 mg, 1,98 mmol), formando la tiourea deseada (526 mg, 70%). IE-EM m/z 421,47 (M^{+}).
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b) N-(2-Clorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de feniltiourea protegida indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-clorofenil)tiourea (500 mg, 1,19 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (897 mg, 5,95 mmol) e imidazol (162 mg, 2,38 mmol), formando el producto deseado (311 mg, 49%). IE-EM m/z 535,32 (M^{+}).
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c) N-(2-Clorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]carbodiimida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de carbodiimida indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-(2-clorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]tiourea (311 mg, 0,58 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0,09 ml, 1,16 mmol) y trietilamina (0,15 ml, 1,16 mmol), formando el producto deseado (300 mg, en bruto). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,37 (s, 6H), 1,03 (s, 9H), 2,87 (s, 6H), 7,05 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,42 (d, 1H).
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d) N-(2-Clorofenil)-N'-[4-cloro-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]cianoguanidina
Siguiendo el procedimiento general para la formación de cianoguanidina indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-(2-clorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]carbodiimida (300 mg, 0,6 mmol), cianamida (100 mg, 2,4 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (94 mg, 0,72 mmol), seguido de destilación con fluoruro de cesio (110 mg, 0,72 mmol), formando el producto deseado (129 mg, 50%). IE-EM m/z 428,0 (M^{+}). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,86 (s, 6H), 7,2 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,51 (s, 1H).
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Ejemplo de Referencia 14
Preparación de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-fluoro-3-clorofenil)cianoguanidina a) Isotiocianato de 2-fluoro-3-clorofenilo
A una solución de 2-fluoro-3-cloroanilina (1,0 g, 6,87 mmol) en 30 ml de tolueno a temperatura ambiente se le añadieron tiofosgeno (0,8 ml, 10,3 mmol) y trietilamina (1,12 ml, 8,24 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. Después, la fase orgánica combinada se concentró, dando el producto deseado (950 mg, 74%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,09 (m, 2H), 7,30 (m, 1H).
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b) N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-fluoro-3-clorofenil)tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de tiourea indicado en el ejemplo 12, se acoplaron N,N-dimetil-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (500 mg, 2 mmol) e isotiocianato de 2-fluoro-3-clorofenilo (374 mg, 2 mmol), formando la tiourea deseada (583 mg, 67%). IE-EM m/z 438,2 (M^{+}).
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c) N-(2-Fluoro-3-clorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-fluoro-3-clorofenil)tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de feniltiourea protegida indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-fluoro-3-clorofenil)tiourea (533 mg, 1,22 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (913 mg, 6,1 mmol) e imidazol (166 mg, 2,44 mmol), formando el producto deseado (412 mg, 61%). IE-EM m/z 552,2 (M^{+}).
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d) N-(2-Fluoro-3-clorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-fluoro-3-clorofenil)carbodiimida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de carbodiimida indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-(2-fluoro-3-clorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-fluoro-3-clorofenil)tiourea (412 mg, 0,75 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0,14 ml, 1,5 mmol) y trietilamina (0,24 ml, 1,5 mmol), formando el producto deseado (410 mg, en bruto). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,37 (s, 6H), 0,99 (s, 9H), 2,85 (s, 6H), 7,05 (m, 2H), 7,25 (m, 3H).
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e) Preparación de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-fluoro-3-clorofenil)cianoguanidina
Siguiendo el procedimiento general para la formación de cianoguanidina indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-fluoro-3-clorofenil)carbodiimida (410 mg, 0,79 mmol), cianamida (133 mg, 3,16 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (122 mg, 0,95 mmol), seguido de destilación con fluoruro de cesio (144 mg, 0,95 mmol), formando el producto deseado (140 mg, 40%). IE-EM m/z 446,2 (M^{+}). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,87 (s, 6H), 7,2 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,59 (d, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 10,53 (s, 1H).
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Ejemplo de Referencia 15
Preparación de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-trifluorometilfenil)cianoguanidina a) Isotiocianato de 2-trifluorometilo
A una solución de 2-trifluorometilanilina (1,0 g, 6,21 mmol) en 30 ml de tolueno a temperatura ambiente se le añadieron tiofosgeno (0,72 ml, 9,31 mmol) y trietilamina (1,01 ml, 7,45 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. Después, la fase orgánica combinada se concentró, dando el producto deseado (1,01 g, 80%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,30 (m, 2H), 7,54 (t, 1H), 7,64 (d, 1H).
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b) N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-trifluorometilfenil)tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de tiourea indicado en el ejemplo 12, se acoplaron N,N-dimetil-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (500 mg, 2 mmol) e isotiocianato de 2-trifluorometilfenilo (548 mg, 2 mmol), formando la tiourea deseada (469 mg, 52%). IE-EM m/z 454,0 (M^{+}).
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c) N-(2-Trifluorometilfenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de feniltiourea protegida indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-trifluorometilfenil)tiourea (416 mg, 1,0 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (750 mg, 5,0 mmol) e imidazol (136 mg, 2,0 mmol), formando el producto deseado (250 mg, 45%). IE-EM m/z 568,0 (M^{+}).
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d) N-(2-Trifluorometilfenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]carbodiimida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de carbodiimida indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-(2-trifluorometilfenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]tiourea (250 mg, 0,44 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0,1 ml, 0,88 mmol) y trietilamina (0,14 ml, 0,88 mmol), formando el producto deseado (250 mg, en bruto). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,38 (s, 6H), 1,04 (s, 9H), 2,87 (s, 6H), 7,07 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,54 (t, 1H), 7,66 (d, 1H).
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e) Preparación de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-trifluorometilfenil)cianoguanidina
Siguiendo el procedimiento general para la formación de cianoguanidina indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-trifluorometilfenil)carbodiimida (250 mg, 0,47 mmol), cianamida (79 mg, 1,88 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (73 mg, 0,56 mmol), seguido de destilación con fluoruro de cesio (86 mg, 0,56 mmol), formando el producto deseado (80 mg, 37%). IE-EM m/z 462,0 (M^{+}). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,86 (s, 6H), 7,14 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,59 d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 10,53 (s, 1H).
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Ejemplo de Referencia 16
Preparación de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-metilfenil)cianoguanidina a) N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-metilfenil)tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de tiourea indicado en el ejemplo 12, se acoplaron N,N-dimetil-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (500 mg, 2 mmol) e isotiocianato de 2-metilfenilo (298,4 mg, 2 mmol), formando la tiourea deseada (557 mg, 70%). IE-EM m/z 400,0 (M^{+}).
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b) N-(2-Metilfenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de feniltiourea protegida indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N'',N''-dimetilaminosulfonil]fenil]-N'-(2-metilfenil)tiourea (557 mg, 1,39 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (1,04 mg, 6,95 mmol) e imidazol (189 mg, 2,78 mmol), formando el producto deseado (410 mg, 57%). IE-EM m/z 514,2 (M^{+}).
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c) N-(2-Metilfenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]carbodiimida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de carbodiimida indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-(2-metilfenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]tiourea (410 mg, 0,8 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0,14 ml, 1,6 mmol) y trietilamina (0,23 ml, 1,6 mmol), formando el producto deseado (400 mg, en bruto). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,39 (s, 6H), 1,05 (s, 9H), 1,72 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,87 (s, 6H), 7,04 (d, 1H), 7,18 (m, 4H), 7,29 (d, 1H).
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d) Preparación de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-metilfenil)cianoguanidina
Siguiendo el procedimiento general para la formación de cianoguanidina indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-metilfenil)carbodiimida (400 mg, 0,83 mmol), cianamida (139,4 mg, 3,32 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (129 mg, 1,0 mmol), seguido de destilación con fluoruro de cesio (152 mg, 1,0 mmol), formando el producto deseado (110 mg, 32%). IE-EM m/z 408,2 (M^{+}). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,22 (s, 3H), 2,86 (s, 6H), 7,20 (m, 5H), 7,60 (d, 1H), 8,63(s, 1H), 8,96 (s, 1H), 10,50 (s, 1H).
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Ejemplo de Referencia 17
Preparación de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-fluorofenil) cianoguanidina a) Isotiocianato de 2-fluorofenilo
A una solución de 2-fluoroanilina (1,0 g, 9,0 mmol) en 30 ml de tolueno a temperatura ambiente se le añadieron tiofosgeno (1,06 ml, 13,5 mmol) y trietilamina (1,55 ml, 13,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. Después, la fase orgánica combinada se concentró, dando el producto deseado (1,05 g, 76%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,1-7,3 (m, 4H).
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b) N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-fluorofenil)tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de tiourea indicado en el ejemplo 12, se acoplaron N,N-dimetil-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (500 mg, 2 mmol) e isotiocianato de 2-fluorofenilo (306 mg, 2 mmol), formando la tiourea deseada (497 mg, 62%). IE-EM m/z 404,2 (M^{+}).
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c) N-(2-Fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de feniltiourea protegida indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-fluorofenil)tiourea (440 mg, 1,09 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (817 mg, 5,45 mmol) e imidazol (148 mg, 2,18 mmol), formando el producto deseado (387 mg, 69%). IE-EM m/z 518,2 (M^{+}).
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d) N-(2-Fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]carbodiimida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de carbodiimida indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-(2-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]tiourea (357 mg, 0,69 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0,12 ml, 1,38 mmol) y trietilamina (0,2 ml, 1,38 mmol), formando el producto deseado (350 mg, en bruto). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,38 (s, 6H), 1,05 (s, 9H), 1,72 (m, 4H), 2,87 (s, 6H), 7,06 (d, 1H), 7,19 (m, 3H), 7,28 (d, 1H), 7,31 (d, 1H).
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e) Preparación de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-fluorofenil)cianoguanidina
Siguiendo el procedimiento general para la formación de cianoguanidina indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-fluorofenil)carbodiimida (350 mg, 0,72 mmol), cianamida (121 mg, 2,88 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (111 mg, 0,86 mmol), seguido de destilación con fluoruro de cesio (132 mg, 0,86 mmol), formando el producto deseado (120 mg, 40%). BI-EM m/z 412,2 (M^{+}). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,86 (s, 6H), 7,20 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 9,06 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 10,51 (s, 1H).
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Ejemplo de Referencia 18
Preparación de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2,3-difluorofenil)cianoguanidina a) Isotiocianato de 2,3-difluorofenilo
A una solución de 2,3-difluoroanilina (1,0 g, 7,74 mmol) en 30 ml de tolueno a temperatura ambiente se le añadieron tiofosgeno (0,91 ml, 11,6 mmol) y trietilamina (1,3 ml, 11,6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. Después, la fase orgánica combinada se concentró, dando el producto deseado (910 mg, 68%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,98 (m, 2H), 7,11 (m, 1H).
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b) N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2,3-difluorofenil)tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de tiourea indicado en el ejemplo 12, se acoplaron N,N-dimetil-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (500 mg, 2 mmol) e isotiocianato de 2,3-difluorofenilo (342 mg, 2 mmol), formando la tiourea deseada (467 mg, 54%). IE-EM m/z 422,2 (M^{+}).
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c) N-(2,3-Difluorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de feniltiourea protegida indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2,3-difluorofenil)tiourea (418 mg, 1,0 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (745 mg, 5,0 mmol) e imidazol (136 mg, 2,0 mmol), formando el producto deseado (347 mg, 65%). IE-EM m/z 536,2 (M^{+}).
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d) N-(2,3-Difluorofenil-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]carbodiimida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de carbodiimida indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-(2,3-difluorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]tiourea (347 mg, 0,69 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0,12 ml, 1,38 mmol) y trietilamina (0,2 ml, 1,04 mmol), formando el producto deseado (340 mg, en bruto). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,39 (s, 6H), 1,03 (s, 9H), 2,86 (s, 6H), 6,95 (t, 1H), 7,03 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,31 (d, 1H).
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e) Preparación de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2,3-difluorofenil)cianoguanidina
Siguiendo el procedimiento general para la formación de cianoguanidina indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2,3-difluorofenil)carbodiimida (340 mg, 0,68 mmol), cianamida (114 mg, 2,72 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (106 mg, 0,82 mmol), seguido de destilación con fluoruro de cesio (124 mg, 0,82 mmol), formando el producto deseado (10 mg, 3,4%). IE-EM m/z 430,0 (M^{+}). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,87 (s, 6H), 7,21 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 9,2 (s, 1H), 10,54 (s, 1H).
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Ejemplo de Referencia 19
Preparación de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-metil-3-fluorofenil)cianoguanidina a) Isotiocianato de 2-metil-3-fluorofenilo
A una solución de 2-metil-3-fluoroanilina (1,0 g, 8,0 mmol) en 30 ml de tolueno a temperatura ambiente se le añadieron tiofosgeno (0,94 ml, 12 mmol) y trietilamina (1,34 ml, 12 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. Después, la fase orgánica combinada se concentró, dando el producto deseado (1,1 g, 82%). IE-EM m/z 168,2 (M^{+}).
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b) N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-metil-3-fluorofenil)tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de tiourea indicado en el ejemplo 12, se acoplaron N,N-dimetil-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (560 mg, 2,23 mmol) e isotiocianato de 2-metil-3-fluorofenilo (372 mg, 2,23 mmol), formando la tiourea deseada (570 mg, 61%). IE-EM m/z 418,2 (M^{+}).
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c) N-(2-Metil-3-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de feniltiourea protegida indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-metil-3-fluorofenil)tiourea (530 mg, 1,27 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (951 mg, 6,35 mmol) e imidazol (173 mg, 2,54 mmol), formando el producto deseado (331 mg, 49%). IE-EM m/z 532,2 (M^{+}).
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d) N-(2-Metil-3-fluorofenil-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]carbodiimida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de carbodiimida indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-(2-metil-3-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]tiourea (330 mg, 0,62 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0,12 ml, 1,38 mmol) y trietilamina (0,2 ml, 1,04 mmol), formando el producto deseado (320 mg, en bruto). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,38 (s, 6H), 1,05 (s, 9H), 2,28 (s, 3H), 2,85 (s, 6H), 6,89 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,19 (d, 1H).
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f) Preparación de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-metil-3-fluorofenil)cianoguanidina
Siguiendo el procedimiento general para la formación de cianoguanidina indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-metil-3-fluorofenil)carbodiimida (320 mg, 0,64 mmol), cianamida (108 mg, 2,56 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (99 mg, 0,77 mmol), seguido de destilación con fluoruro de cesio (117 mg, 0,77 mmol), formando el producto deseado (120 mg, 44%). IE-EM m/z 426,2 (M^{+}). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 82,12 (s, 3H), 2,86 (s, 6H), 7,09 (m, 3H), 7,22 (m, 1H), 7,56 (d, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 10,51 (s, 1H).
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Ejemplo de Referencia 20
Preparación de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)cianoguanidina a) Ácido 2-cloro-3-fluorobenzoico
Una solución de ácido 3-fluorobenzoico (8,0 g, 64,3 mmol) en 40 ml de THF se añadió gota a gota a una solución de sec-butil litio (90 ml, 128,6 mmol) y N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (20,0 ml, 147,9 mmol) en THF (100 ml) a -90ºC. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a -90ºC durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota hexacloroetano (54 g, 257,2 mmol) en THF (100 ml). Después, la mezcla de reacción se agitó a -78ºC a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se evaporó y el agua se añadió al residuo. La mezcla de reacción se acidificó a pH = 1 mediante la adición de ácido clorhídrico conc. Después, la mezcla de reacción se extrajo con éter (3 x). La fase orgánica combinada se secó y se concentró. El producto en bruto se lavó 3 veces con hexano. Después, se filtró, dando el producto puro (9,2 g, 93%). IE-EM m/z 172,89 (M).
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b) 2-Cloro-3-fluoroanilina
A una solución de ácido 2-cloro-3-fluorobenzoico (4 g, 23 mmol) en CHCl_{3} (50 ml) se le añadió ácido sulfónico (64 ml) y después se añadió en porciones azida sódica (2,62 g, 1,75 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 16 horas. El disolvente se evaporó y se basificó con hidróxido de amonio en un baño de hielo. Después, se extrajo con acetato de etilo (3 x). La fase orgánica combinada se secó y se concentró, dando el producto deseado (2,61 g, 78%). CL-EM m/z 146,2 (M^{+}).
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c) Isotiocianato de 2-cloro-3-fluorofenilo
A una solución de 2-cloro-3-fluoroanilina (2,61 g, 17,94 mmol) en 50 ml de tolueno a temperatura ambiente se le añadieron tiofosgeno (2,1 ml, 26,91 mmol) y trietilamina (3,02 ml, 26,91 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. Después, la fase orgánica combinada se concentró, dando el producto deseado (2,99 g, 89%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,10 (m, 1H), 7,22 (m, 1H).
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d) N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de tiourea indicado en el ejemplo 12, se acoplaron N,N-dimetil-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (500 mg, 2,0 mmol) e isotiocianato de 2-cloro-3-fluorofenilo (374 mg, 2,0 mmol), formando la tiourea deseada (623 mg, 71%). CL-EM m/z 438,2 (M^{+}).
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e) N-(2-Cloro-3-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de feniltiourea protegida indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)tiourea (575 mg, 1,32 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (991 mg, 6,6 mmol) e imidazol (179 mg, 2,64 mmol), formando el producto deseado (367 mg, 50%). CL-EM m/z 552,2 (M^{+}).
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f) N-(2-Cloro-3-fluorofenil-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]carbodiimida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de carbodiimida indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-(2-cloro-3-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]tiourea (367 mg, 0,67 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0,12 ml, 1,38 mmol) y trietilamina (0,2 ml, 1,04 mmol), formando el producto deseado (360 mg, en bruto). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,36 (s, 6H), 1,03 (s, 9H), 1,2,87 (s, 6H), 7,01 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,34 (d, 1H).
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g) Preparación de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)cianoguanidina
Siguiendo el procedimiento general para la formación de cianoguanidina indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)carbodiimida (360 mg, 0,7 mmol), cianamida (118 mg, 2,8 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (109 mg, 0,84 mmol), seguido de destilación con fluoruro de cesio (128 mg, 0,84 mmol), formando el producto deseado (120 mg, 39%). CL-EM m/z 446,2 (M^{+}). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,86 (s, 6H), 7,20 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 10,52 (s, 1H).
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Ejemplo de Referencia 21
Preparación de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-cloro-4-fluorofenil)cianoguanidina a) Isotiocianato de 2-cloro-4-fluorofenilo
A una solución de 2-cloro-4-fluoroanilina (500 mg, 3,44 mmol) en una mezcla de cloroformo y agua (10 ml/10 ml) a temperatura ambiente se le añadieron tiofosgeno (0,53 ml, 6,88 mmol) y bicarbonato sódico (1,09 g, 10,32 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se repartió entre cloroformo y agua. Después, la fase orgánica combinada se concentró, dando el producto deseado (586 mg, 91%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6: 98 (m, 1H), 7,20 (m, 2H).
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b) N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N-(2-cloro-4-fluorofenil)tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de tiourea indicado en el ejemplo 12, se acoplaron N,N-dimetil-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (526 mg, 2,10 mmol) e isotiocianato de 2-cloro-4-fluorofenilo (586 mg, 3,1 mmol), formando la tiourea deseada (505 mg, 55%). IE-EM m/z 437,75 (M^{-}).
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c) N-(2-Cloro-4-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de feniltiourea protegida indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-cloro-4-fluorofenil)tiourea (470 mg, 1,08 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (810 mg, 5,4 mmol) e imidazol (147 mg, 2,16 mmol), formando el producto deseado (420 mg, 71%). IE-EM m/z 551,75 (M^{+}).
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d) N-(2-Cloro-4-fluorofenil-N-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]carbodiimida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de carbodiimida indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-(2-cloro-4-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]tiourea (420 mg, 0,76 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0,11 ml, 1,52 mmol) y trietilamina (0,22 ml, 1,52 mmol), formando el producto deseado (420 mg, en bruto). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,36 (s, 6H), 1,02 (s, 9H), 2,89 (s, 6H), 6,99 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,33 (d, 1H).
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e) Preparación de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-cloro-4-fluorofenil)cianoguanidina
Siguiendo el procedimiento general para la formación de cianoguanidina indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-cloro-4-fluorofenil)carbodiimida (420 mg, 0,81 mmol), cianamida (136 mg, 3,24 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (126 mg, 1,62 mmol), seguido de desililación con fluoruro de cesio (148 mg, 1,62 mmol), formando el producto deseado (180 mg, 50%). IE-EM m/z 446,2 (M^{+}). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta2,86 (s, 6H), 7,16 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 8,94 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 10,50 (s, 1H).
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Ejemplo de Referencia 22
Preparación de N-(2-cloro-4-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperidona-4-cetona)aminosulfonilfenil]cianoguanidina a) N-(2-Cloro-4-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperidona-4-cetona)aminosulfonilfenil]tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de tiourea indicado en el ejemplo 12, se acoplaron (N-piperidona-4-cetona)-2-hidroxi-3-amino-6-dicloro-bencenosulfonamida (732 mg, 2,4 mmol) e isotiocianato de 2-cloro-4-fluorofenilo (véase el Ejemplo 46, 500 mg, 2,67 mmol), formando la tiourea deseada (704 mg, 54%). IE-EM m/z 491,96 (M^{-}).
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b) N-(2-Cloro-4-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(piperidona-4-cetona)aminosulfonilfenil]tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de feniltiourea protegida indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-(2-cloro-4-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperidona-4-cetona)aminosulfonilfenil]tiourea (704 mg, 1,44 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (1,08 g, 7,2 mmol) e imidazol (196 mg, 2,88 mmol), formando el producto deseado (340 mg, 39%). CL-EM m/z 606,2 (M^{+}).
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c) N-(2-Cloro-4-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(piperidona-4-cetona)aminosulfonilfenil]carbodiimida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de carbodiimida indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-(2-cloro-4-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(piperidona-4-cetona)aminosulfonilfenil]tiourea (340 mg, 0,56 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0,08 ml, 1,12 mmol) y trietilamina (0,16 ml, 1,12 mmol), formando el producto deseado (330 mg, en bruto). CL-EM m/z 572,2 (M^{+}).
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d) N-(2-Cloro-4-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperidona-4-cetona)aminosulfonilfenil]cianoguanidina
Siguiendo el procedimiento general para la formación de cianoguanidina indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-(2-cloro-4-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(piperidona-4-cetona)aminosulfonilfenil]carbodiimida (330 mg, 0,58 mmol), cianamida (104 mg, 2,48 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (96 mg, 0,74 mmol), seguido de destilación con fluoruro de cesio (113 mg, 0,74 mmol), formando el producto deseado (76 mg, 26%). CL-EM m/z 500,2, RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,44 (t, 4H), 3,64 (s, 4H), 7,19 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,58 (d, 2H), 8,93 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 10,53 (s, 1H).
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Ejemplo de Referencia 23
Preparación de N-(2,3-diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperidona-4-cetona)aminosulfonilfenil]cianoguanidina a) N-(2,3-Diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperidona-4-cetona)aminosulfonilfenil]tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de tiourea indicado en el ejemplo 12, se acoplaron (N-piperidona-4-cetona)-2-hidroxi-3-amino-6-diclorobencenosulfonamida (1,0 g, 3,3 mmol) e isotiocianato de 2,3-diclorofenilo (669 mg, 3,3 mmol), formando la tiourea deseada (500 mg, 30%). CL-EM m/z 508,2.
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b) N-(2,3-Diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(piperidona-4-cetona)aminosulfonilfenil]tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de feniltiourea protegida indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-(2,3-diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperidona-4-cetona)aminosulfonilfenil]tiourea (500 mg, 0,98 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (765 mg, 4,9 mmol) e imidazol (140 mg, 1,98 mmol), formando el producto deseado (289 mg, 39%). CL-EM m/z 622,2 (M^{+}).
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c) N-(2,3-Diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(piperidona-4-cetona)aminosulfonilfenil]carbodiimida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de carbodiimida indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-(2,3-diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(piperidona-4-cetona)aminosulfonilfenil]tiourea (289 mg, 0,46 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0,07 ml, 0,92 mmol) y trietilamina (0,13 ml, 0,92 mmol), formando el producto deseado (280 mg, en bruto). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,36 (s, 6H), 1,03 (s, 9H), 2,54 (t, 4H), 3,63 (t, 4H), 7,09 (d, 1H), 7,1-7,27(m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,38 (d, 1H).
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d) N-(2,3-Diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperidona-4-cetona)aminosulfonilfenil]cianoguanidina
Siguiendo el procedimiento general para la formación de cianoguanidina indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-(2,3-diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(piperidona-4-cetona)aminosulfonilfenil]carbodiimida (280 mg, 0,48 mmol), cianamida (80,6 mg, 1,92 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (75 mg, 0,57 mmol), seguido de destilación con fluoruro de cesio (88 mg, 0,57 mmol), formando el producto deseado (40 mg, 16%). CL-EM m/z 500,2, RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,44 (t, 4H), 3,64 (s, 4H), 7,13 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,56 (s, 1H).
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Ejemplo de Referencia 24
Preparación de N-(2-cloro-3-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperidona-4-cetona)aminosulfonilfenil]cianoguanidina a) N-(2-Cloro-3-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperidona-4-cetona)aminosulfonilfenil]tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de tiourea indicado en el ejemplo 12, se acoplaron (N-piperidona-4-cetona)-2-hidroxi-3-amino-6-dicloro-bencenosulfonamida (908 mg, 3,3 mmol, no limpia) e isotiocianato de 2-cloro-3-fluorofenilo (véase el Ejemplo 45, 620 mg, 3,3 mmol), formando la tiourea deseada (350 mg, 24%). CL-EM m/z 492,2.
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b) N-(2-Cloro-3-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(piperidona-4-cetona)aminosulfonilfenil]tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de feniltiourea protegida indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-(2-cloro-3-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperidona-4-cetona)aminosulfonilfenil]tiourea (350 mg, 0,71 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (535 mg, 3,55 mmol) e imidazol (98 mg, 1,42 mmol), formando el producto deseado (280 mg, 65%). CL-EM m/z 606,2 (M^{+}).
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c) N-(2-Cloro-3-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(piperidona-4-cetona)aminosulfonilfenil]carbodiimida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de carbodiimida indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-(2-cloro-3-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(piperidona-4-cetona)aminosulfonilfenil]tiourea (280 mg, 0,46 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0,07 ml, 0,92 mmol) y trietilamina (0,13 ml, 0,92 mmol), formando el producto deseado (280 mg, en bruto). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,36 (s, 6H), 1,03 (s, 9H), 2,54 (t, 4H), 3,63 (t, 4H), 7,01 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,36 (d, 1H).
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d) N-(2-Cloro-3-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperidona-4-cetona)aminosulfonilfenil]cianoguanidina
Siguiendo el procedimiento general para la formación de cianoguanidina indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-(2-cloro-3-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(piperidona-4-cetona)aminosulfonilfenil]carbodiimida (280 mg, 0,49 mmol), cianamida (82,3 mg, 1,96 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (75 mg, 0,57 mmol), seguido de destilación con fluoruro de cesio (88 mg, 0,57 mmol), formando el producto deseado (42 mg, 16%). CL-EM m/z 500,2. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,44 (t, 4H), 3,64 (s, 4H), 7,2 (m, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,58 (d, 1H), 9,1 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 10,57 (s, 1H).
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Ejemplo de Referencia 25
Preparación de N-(2-bromo-3-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperidona-4-cetona)aminosulfonilfenil]cianoguanidina a) N-(2-Bromo-3-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperidona-4-cetona)aminosulfonilfenil]tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de tiourea indicado en el ejemplo 12, se acoplaron (N-piperidona-4-cetona)-2-hidroxi-3-amino-6-dicloro-bencenosulfonamida (1,5 g, 4,92 mmol, no limpia) e isotiocianato de 2-bromo-3-fluorofenilo (véase el Ejemplo 16, 1,0 g, 4,92 mmol), formando la tiourea deseada (550 mg, 24%). EL-EM m/z 535,96 (M^{-}).
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b) N-(2-Bromo-3-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(piperidona-4-cetona)aminosulfonilfenil]tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de feniltiourea protegida indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-(2-bromo-3-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperidona-4-cetona)aminosulfonilfenil]tiourea (550 mg, 1,03 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (773 mg, 5,15 mmol) e imidazol (142 mg, 2,06 mmol), formando el producto deseado (256 mg, 38%). CL-EM m/z 649,96 (M^{-}).
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c) N-(2-bromo-3-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(piperidona-4-cetona)aminosulfonilfenil]carbodiimida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de carbodiimida indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-(2-bromo-3-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(piperidona-4-cetona)aminosulfonilfenil]tiourea (256 mg, 0,4 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0,07 ml, 0,92 mmol) y trietilamina (0,13 ml, 0,92 mmol), formando el producto deseado (256 mg, en bruto). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,36 (s, 6H), 1,03 (s, 9H), 2,54 (t, 4H), 3,63 (t, 4H), 6,96 (t, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,39 (d, 1H).
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d) N-(2-Bromo-3-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperidona-4-cetona)aminosulfonilfenil]cianoguanidina
Siguiendo el procedimiento general para la formación de cianoguanidina indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-(2-bromo-3-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-(piperidona-4-cetona)aminosulfonilfenil]carbodiimida (256 mg, 0,42 mmol), cianamida (82,3 mg, 1,96 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (75 mg, 0,57 mmol), seguido de destilación con fluoruro de cesio (88 mg, 0,57 mmol), formando el producto deseado (48 mg, 21%). CL-EM m/z 544,2. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,44 (t, 4H), 3,64 (s, 4H), 7,10 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 10,5 (s, 1H).
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Ejemplo de Referencia 26
Preparación de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(homopiperazinaminosulfonilfenil)fenil]cianoguanidina a) N-(3,4-Diclorofenil)-2,2-dimetil-propionamida
Se enfrió 3,4-dicloroanilina (150 g) en TBME (1 l) a 10-15ºC. Se añadió NaOH ac. al 30% (141 g, 1,14 equiv.) y la solución se agitó vigorosamente mediante un agitador mecánico colocado en la parte superior. Se añadió cloruro de trimetilacetilo ("PivCl", 126 ml) a una velocidad suficiente para mantener la temperatura interna por debajo de 30ºC. Durante esta adición, la mezcla de solución se volvió espesa con un producto sólido de color blanco. Cuando se completó la adición (10-15 min), la mezcla se calentó a 30-35ºC durante 1 h y después se dejó enfriar. La mezcla de reacción se mantuvo a -5ºC (durante una noche) y después se filtró, aclarando primero con 90:10 de agua/MeOH (600 ml) y después con agua (900 ml). El secado al vacío produjo 195 g (86%) de producto, en forma de cristales de color blanquecino. CLEM m/z 246(M-H)^{+}.
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b) Cloruro de 2-terc-butil-6-cloro-benzooxazol-7-sulfonilo
La solución de N-(3,4-dicloro-fenil)-2,2-dimetil-propionamida (10 g, 41 mmol) en THF seco (100 ml) se enfrió a -72ºC en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota n-butil litio (1,6 M en hexano, 64 ml, 102 mmol). La solución se calentó a aprox. -50ºC durante 45 minutos y después se mantuvo en el intervalo de -25 - -10ºC durante 2 h. Después, la solución se enfrió de nuevo a -78ºC y se burbujeó dióxido de azufre a través de la solución durante 30 min. Después, la solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 h y se burbujeó una corriente de Ar a través de la solución, con una salida de gas proporcionada para que cualquier exceso de dióxido de azufre pudiera escapar durante el calentamiento. La solución en THF se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota cloruro de sulfurilo (3,58 ml, 44,9 mmol). Después de unos minutos, la solución se calentó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Se añadió carbón decolorante y la mezcla se filtró. La solución resultante se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto del título (12,4 g, 98%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,92 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 1,57 (s, 9H).
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c) Éster terc-butílico del ácido homopiperazincarboxílico
A una solución de homopiperazina (5,0 g, 49,92 mmol) en diclorometano (100 ml) se le añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (3,63 g, 16,64 mmol) y trietilamina (6,96 ml, 49,92 mmol) a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El sólido se filtró y la fase orgánica se lavó con agua (3 x). La fase orgánica se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto del título (6,5 g, 66%). IE-EM m/z 197,79(M^{-}).
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Procedimiento general para la síntesis de sulfonilamidas d) 2-terc-Butil-6-cloro-7-(homopiperazin-1-sulfonil)-benzooxazol
A una solución de cloruro de 2-terc-butil-6-cloro-benzooxazol-7-sulfonilo (5,54, 18 mmol) y trietilamina (2,51 ml, 18 mmol) en THF (100 ml) a 0ºC se le añadió éster terc-butílico del ácido homopiperazin-carboxílico (3,0 g, 15 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante una noche. La solución se concentró y después se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 80%/etanol al 20%) sobre gel de sílice dio el compuesto del título (4,0 g, 61%). CL-EM m/z 473,2.
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Procedimiento general para la hidrólisis del benzooxazol en la anilina deseada e) 6-Amino-3-cloro-2-(homopiperazin-1-sulfonil)-fenol
Una solución de 2-terc-Butil-6-cloro-7-(homopiperazin-1-sulfonil)-benzooxazol (2,0 g, 4,24 mmol) en 1,4-dioxano (56 ml) se trató con agua (3,5 ml) y H_{2}SO_{4} conc. (3,5 ml). La mezcla se calentó a 100ºC durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se basificó a pH = 14 y se lavó con NaOH ac. al 25%. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 veces), se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto del título (1,04 g, 80%). IE-EM m/z 306,2(M^{+}).
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Procedimiento general para el grupo amina protegido f) 6-Amino-3-cloro-2-[(4-N-9-fluorenilmetilformiato)homopiperazin-1-sulfonil)]-fenol
A una solución de 6-Amino-3-cloro-2-(homopiperazin-1-sulfonil)-fenol (1,0 g, 3,27 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) se le añadió carbonato sódico al 10% (7,5 ml). Después, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió cloroformiato de 9-fluorenilmetilo (800 mg, 3,27 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora. El disolvente se evaporó. El residuo se repartió entre acetato de etilo y 10% de carbonato sódico. La fase orgánica combinada se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto del título (2,0 g, en bruto). IE-EM m/z 528,2 (M^{+}).
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g) N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[(4-N-9-fluorenilmetilformiato)homopiperazinaminosulfonilfenil]tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de tiourea indicado en el ejemplo 12, se acoplaron 6-amino-3-cloro-2-[(4-N-9-fluorenilmetilformiato)homopiperazin-1-sulfonil)]-fenol (2,0 g, 3,79 mmol, no limpio) e isotiocianato de 2-bromofenilo (811 mg, 3,79 mmol), formando la tiourea deseada (2,0 g, 71%). EL-EM m/z 740,61 (M^{-}).
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h) N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-[(4-N-9-fluorenilmetilformiato)homopiperazinaminosulfonilfenil]tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de feniltiourea protegida indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[(4-N-9-fluorenilmetilformiato)homopiperazinaminosulfonilfenil]tiourea (1,0 g, 1,35 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (1,02 g, 6,75 mmol) e imidazol (184 mg, 2,7 mmol), formando el producto deseado (836 mg, 73%). IE-EM m/z 854,97 (M^{-}).
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i) N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-[(4-N-9-fluorenilmetilformiato)homopiperazinaminosulfonilfenil]carbodiimida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de carbodiimida indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-[(4-N-9-fluorenilmetilformiato)homopiperazinaminosulfonilfenil]tiourea (836 mg, 0,98 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0,15 ml, 1,96 mmol) y trietilamina (0,27 ml, 1,96 mmol), formando el producto deseado (772 mg, en bruto). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,40 (s, 6H), 1,06 (s, 9H), 1,58 (t, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,92 (t, 4H), 3,03 (c, 1H), 3,10 (t, 1H), 3,36 (m, 3H), 3,44 (m, 2H), 4,23 (t, 1H), 4,64 (d, 2H), 7,07(d, 1H), 7,33 (m, 8H), 7,60 (m, 3H), 7,73 (m, 2H).
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j) N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(homopiperazinaminosulfonilfenil]cianoguanidina
Siguiendo el procedimiento general para la formación de cianoguanidina indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-[(4-N-9-fluorenilmetilformiato)homopiperazinaminosulfonilfenil]carbodiimida (256 mg, 0,42 mmol), cianamida (82,3 mg, 1,96 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (75 mg, 0,57 mmol), seguido de destilación con fluoruro de cesio (88 mg, 0,57 mmol) y amino desprotegido con piperidina al 20% (8 ml) en THF (40 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos, formando el producto deseado. El producto deseado (250 mg) se purificó por HPLC Gilson, dando el producto puro (50 mg, 20%). CL-EM m/z 527,2, RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,68 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 6,25 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,71 (m, 1H), 8,76 (s, 1H).
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Ejemplo de Referencia 27
Preparación de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N-metilhomopiperazin-aminosulfonilfenil)fenil]cianoguanidina
A una solución de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(homopiperazin-aminosulfonilfenil)fenil]cianoguanidina (287 mg, 0,54 mmol) en diglima (10 ml) se le añadieron paraformaldehído (35 mg, 1,08 mmol) e isopropóxido de titanio (0,17 ml, 0,54 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 1 hora y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, se añadió borohidruro sódico (22 mg, 0,65 mmol) y se calentó a 60ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica combinada se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró, proporcionando el producto deseado. Después, se purificó por HPLC Gilson, dando el producto puro (10 mg, 3%). CL-EM m/z 541,2. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,7 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 3,09 (m, 3H), 3,27 (m, 3H), 3,7 (m, 2H), 6,33 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 10,34 (s, 1H).
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Ejemplo de Referencia 28
Preparación de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperazin-aminosulfonilfenil)fenil]cianoguanidina a) Éster terc-butílico del ácido 4-(2-terc-butil-6-cloro-benzooxazol-7-sulfonil)-piperazin-1-carboxílico
Siguiendo el procedimiento general para la síntesis de sulfonilamidas indicado en el ejemplo 51, se hicieron reaccionar cloruro de 2-terc-butil-6-cloro-benzooxazol-7-sulfonilo (5,0 g, 16,2 mmol), trietilamina (2,4 ml, 17,2 mmol) y éster terc-butílico del ácido piperazin-carboxílico (3,62 g, 19,4 mmol) en THF (50 ml), proporcionando el compuesto del título (5,44 g, 67%). CLEM m/z 402 (M-H)^{+} (deseado -Boc).
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b) 6-Amino-3-cloro-2-(piperazin-1-sulfonil)-fenol
Siguiendo el procedimiento general para la hidrólisis del benzooxazol en la anilina deseada indicado en el ejemplo 51, se hicieron reaccionar éster terc-butílico del ácido 4-(2-terc-butil-6-clorobenzooxazol-7-sulfonil)-piperazin-1-carboxílico (2,0 g, 4,3 mmol), agua (3,65 ml) y H_{2}SO_{4} (3,65 ml) en 1,4-dioxano (60 ml), proporcionando el compuesto del título (1,22 g, 96%). CLEM m/z 292(M-H)^{+}.
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c) 6-Amino-3-cloro-2-[(4-N-9-fluorenilmetilformiato)piperazin-1-sulfonil)]-fenol
Siguiendo el procedimiento general para la protección de amino indicado en el ejemplo 51, se hicieron reaccionar 6-amino-3-cloro-2-(piperazin-1-sulfonil)-fenol (660 mg, 2,26 mmol), carbonato sódico al 10% (6,0 ml) y cloroformiato de 9-fluorenilmetilo (584,7 mg, 2,26 mmol) en 1,4-dioxano (6,78 ml), proporcionando el compuesto del título (1,22 g, en bruto). CL-EM m/z 514(M^{+}).
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d) N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[(4-N-9-fluorenilmetilformiato)piperazinaminosulfonilfenil]tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de tiourea indicado en el ejemplo 12, se acoplaron 6-amino-3-cloro-2-[(4-N-9-fluorenilmetilformiato)piperazin-1-sulfonil)]-fenol (1,22 g, 2,4 mmol, no limpio) e isotiocianato de 2-bromofenilo (508 mg, 2,4 mmol), formando la tiourea deseada (490 mg, 28%). EL-EM m/z 727,07 (M).
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e) N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-[(4-N-9-fluorenilmetilformiato)piperazinaminosulfonilfenil]tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de feniltiourea protegida indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[(4-N-9-fluorenilmetilformiato)piperazinaminosulfonilfenil]tiourea (490 mg, 0,67 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (505 mg, 3,35 mmol) e imidazol (93 mg, 1,34 mmol), formando el producto deseado (407 mg, 73%). IE-EM m/z 841,08 (M^{-}).
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f) N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-[(4-N-9-fluorenilmetilformiato)piperazinaminosulfonilfenil]carbodiimida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de carbodiimida indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-[(4-N-9-fluorenilmetilformiato)piperazinaminosulfonilfenil]tiourea (640 mg, 0,76 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0,13 ml, 1,52 mmol) y trietilamina (0,25 ml, 1,52 mmol), formando el producto deseado (640 mg, en bruto). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,4 (s, 6H), 1,1 (s, 9H), 3,2 (m, 4H), 3,48 (m, 4H), 4,22 (t, 1H), 4,51 (d, 2H), 7,07-7,44 (m, 9H), 7,54 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,74 (d, 2H).
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g) N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperazinaminosulfonilfenil]cianoguanidina
Siguiendo el procedimiento general para la formación de cianoguanidina indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-[(4-N-9-fluorenilmetilformiato)piperazinaminosulfonilfenil]carbodiimida (640 mg, 0,79 mmol), cianamida (133 mg, 3,16 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (122 mg, 0,95 mmol), seguido de destilación con fluoruro de cesio (144 mg, 0,95 mmol) y amino desprotegido con piperidina al 20% (8 ml) en THF (40 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos, formando el producto deseado (purificado por HPLC Gilson, 346 mg, 76%). CL-EM m/z 513,2. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 3,02 (t, 4H), 3,43 (t, 4H), 6,08 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,67 (d, 1H).
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Ejemplo de Referencia 29
Preparación de N-(2-cloro-3-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperazin-aminosulfonilfenil)fenil]cianoguanidina a) N-(2-Cloro-3-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[(4-N-9-fluorenilmetilformiato)piperazinaminosulfonilfenil]tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de tiourea indicado en el ejemplo 12, se acoplaron 6-amino-3-cloro-2-[(4-N-9-fluorenilmetilformiato)piperazin-1-sulfonil)]-fenol (1,0 g, 1,94 mmol, no limpio) e isotiocianato de 2-cloro-3-fluorofenilo (véase el Ejemplo 45, 400 mg, 1,94 mmol), formando la tiourea deseada (713 mg, 48%). EL-EM m/z 700,70 (M^{-}).
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b) N-(2-Cloro-3-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-[(4-N-9-fluorenilmetilformiato)piperazinaminosulfonilfenil]tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de feniltiourea protegida indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-(2-cloro-3-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[(4-N-9-fluorenilmetilformiato)piperazinaminosulfonilfenil]tiourea (713 mg, 1,02 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (765 mg, 5,1 mmol) e imidazol (139 mg, 2,04 mmol), formando el producto deseado (455 mg, 55%). IE-EM m/z 814,68 (M^{-}).
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c) N-(2-Cloro-3-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-[(4-N-9-fluorenilmetilformiato)piperazinaminosulfonilfenil]carbodiimida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de carbodiimida indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-(2-cloro-3-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-[(4-N-9-fluorenilmetilformiato)piperazinaminosulfonilfenil]tiourea (455 mg, 0,56 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0,1 ml, 1,12 mmol) y trietilamina (0,18 ml, 1,12 mmol), formando el producto deseado (537 mg, en bruto). H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,39 (s, 6H), 1,04 (s, 9H), 3,19 (m, 4H), 3,49 (m, 4H), 4,23 (t, 1H), 4,5 (d, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,01-7,41 (m, 9H), 7,55 (d, 1H), 7,74 (d, 1H).
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d) N-(2-Cloro-3-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperazinaminosulfonilfenil]cianoguanidina
Siguiendo el procedimiento general para la formación de cianoguanidina indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-(2-cloro-3-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-[(4-N-9-fluorenilmetilformiato)piperazinaminosulfonilfenil]carbodiimida (537 mg, 0,69 mmol), cianamida (116 mg, 2,76 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (107 mg, 0,83 mmol), seguido de destilación con fluoruro de cesio (126 mg, 0,83 mmol) y amino desprotegido con piperidina al 20% (6 ml) en THF (30 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos, formando el producto deseado (purificado por HPLC Gilson, 45 mg, 14%). CL-EM m/z 487,0. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 3,02 (t, 4H), 3,43 (t, 4H), 6,2 (d, 1H), 7,2-7,39 (m, 4H), 9,03 (s, 1H).
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Ejemplo de Referencia 30
Preparación de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-amino-piperidinaminosulfonilfenil)fenil]cianoguanidina a) [1-(2-terc-Butil-6-cloro-benzooxazol-7-sulfonil)-piperidin-4-il]-carbámico éster terc-butílico del ácido
Siguiendo el procedimiento general para la síntesis de sulfonilamidas indicado en el ejemplo 51, se hicieron reaccionar cloruro de 2-terc-butil-6-cloro-benzooxazol-7-sulfonilo (5,05 g, 16,4 mmol), trietilamina (4,57 ml, 32,8 mmol) y 4-N-Boc-aminopiperidina (3,288 g, 16,4 mmol) en THF (125 ml), proporcionando el compuesto del título (4,18 g, 54%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,98 (d, 1H, J = 8,48 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 8,47 Hz), 3,73 (d, 2H), 3,35 (s a, 2H), 2,92 (m, 2H), 1,75 (d, 2H), 1,35 (s, 10H).
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b) 6-Amino-2-(4-amino-piperidin-1-sulfonil)-3-cloro-fenol
Siguiendo el procedimiento general para la hidrólisis del benzooxazol en la anilina deseada indicado en el ejemplo 51, se hicieron reaccionar éster terc-butílico del ácido [1-(2-terc-butil-6-cloro-benzooxazol-7-sulfonil)-piperidin-4-il]-carbámico (4,18 g, 8,86 mmol), agua (5,5 ml) y H_{2}SO_{4} (5,5 ml) en 1,4-dioxano (55 ml), proporcionando el compuesto del título (2,03 g, 75%). CLEM m/z 306(M-H)^{+}.
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c) 6-Amino-3-cloro-2-[(4-N-9-fluorenilmetilformiato)piperidin-1-sulfonil)]-fenol
Siguiendo el procedimiento general para la protección de amino indicado en el ejemplo 51, se hicieron reaccionar 6-amino-3-cloro-2-(piperidin-1-sulfonil)-fenol (1,05 g, 3,43 mmol), carbonato sódico al 10% (9,1 ml) y cloroformiato de 9-fluorenilmetilo (887,4 mg, 3,43 mmol) en 1,4-dioxano (10,3 ml), proporcionando el compuesto del título (1,3 g, en bruto). CL-EM m/z 528,04(M^{+}).
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d) N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[(4-N-9-fluorenilmetilformiato)piperidinaminosulfonilfenil]tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de tiourea indicado en el ejemplo 12, se acoplaron 6-amino-3-cloro-2-[(4-N-9-fluorenilmetilformiato)piperidin-1-sulfonil)]-fenol (1,3' g, 2,42 mmol, no limpio) e isotiocianato de 2-bromofenilo (520 mg, 2,42 mmol), formando la tiourea deseada (700 mg, 39%). EL-EM m/z 739,07 (M^{-}).
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e) N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-[(4-N-9-fluorenilmetilformiato)piperidinaminosulfonilfenil]tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de feniltiourea protegida indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[(4-N-9-fluorenilmetilformiato)piperazinaminosulfonilfenil]tiourea (700 mg, 0,95 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (713 mg, 4,75 mmol) e imidazol (131 mg, 1,9 mmol), formando el producto deseado (400 mg, 50%). IE-EM m/z 854,52 (M^{-}).
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f) N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-[(4-N-9-fluorenilmetilformiato)piperidinaminosulfonilfenil]carbodiimida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de carbodiimida indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-[(4-N-9-fluorenilmetilformiato)piperidinaminosulfonilfenil]tiourea (374 mg, 0,57 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0,1 ml, 1,12 mmol) y trietilamina (0,18 ml, 1,12 mmol), formando el producto deseado (374 mg, en bruto). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,38 (s, 6H), 1,03 (s, 9H), 1,49 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,89 (t, 2H), 3,72 (m, 2H), 4,2 (t, 1H), 4,4 (d, 2H), 4,73 (d, 1H), 7,06-7,34 (m, 8H), 7,41 (t, 2H), 7,61 (t, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,76 (d, 2H).
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g) N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperidinaminosulfonilfenil]cianoguanidina
Siguiendo el procedimiento general para la formación de cianoguanidina indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-[(4-N-9-fluorenilmetilformiato)piperidinaminosulfonilfenil]carbodiimida (400 mg, 0,65 mmol), cianamida (108 mg, 2,6 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (99 mg, 0,78 mmol), seguido de destilación con fluoruro de cesio (123 mg, 0,78 mmol) y amino desprotegido con piperidina al 20% (4 ml) en THF (20 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos, formando el producto deseado (purificado por HPLC Gilson, 105 mg, 41%). CL-EM m/z 527,2. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,43 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,66 (d, 2H), 6,09 (d, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,64 (d, 1H).
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Ejemplo de Referencia 31
Preparación de N-(2-bromofenil)-N'-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(R)-3-aminopirrolidin] aminosulfonilfenil)fenil}cianogua- nidina a) Éster terc-butílico del ácido [(R)-1-(2-terc-butil-6-cloro-benzooxazol-7-sulfonil)-pirrolidin-3-il]-carbámico
Siguiendo el procedimiento general para la síntesis de sulfonilamidas indicado en el ejemplo 51, se hicieron reaccionar cloruro de 2-terc-butil-6-cloro-benzooxazol-7-sulfonilo (3,0 g, 9,74 mmol), trietilamina (1,63 ml, 11,7 mmol) y éster terc-butílico del ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbámico (2,18 g, 11,7 mmol) en THF (30 ml), proporcionando el compuesto del título (3,0 g, 67%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,77 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,67 (m a, 1H), 4,22 (m a, 1H), 3,66 (m a, 2H), 3,52 (m a, 1H), 3,41 (m a, 1H), 2,19 (m a, 1H), 1,90 (m a, 1H), 1,48 (s, 9H).
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b) 6-Amino-2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-sulfonil)-3-cloro-fenol
Siguiendo el procedimiento general para la hidrólisis del benzooxazol en la anilina deseada indicado en el ejemplo 51, se hicieron reaccionar éster terc-butílico del ácido [(R)-1-(2-terc-butil-6-clorobenzooxazol-7-sulfonil)-pirrolidin-3-il]-carbámico (2,0 g, 4,31 mmol), agua (3,6 ml) y H_{2}SO_{4} (3,6 ml) en 1,4-dioxano (60 ml), proporcionando el compuesto del título (1,2 g, 94%). CLEM m/z 292(M-H)^{+}.
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c) 6-Amino-3-cloro-2-[(R)-3-N-9-fluorenilmetilformiato)pirrolidina-1-sulfonil)]-fenol
Siguiendo el procedimiento general para la protección de amino indicado en el ejemplo 51, se hicieron reaccionar 6-amino-2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-sulfonil)-3-cloro-fenol (907 mg, 3,1 mmol), carbonato sódico al 10% (7,5 ml) y cloroformiato de 9-fluorenilmetilo (802 mg, 3,1 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml), proporcionando el compuesto del título (1,7 g, en bruto). CLEM m/z 514,2 (M^{+}).
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d) N-(2-Bromofenil)-N'-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(R)-3-N-9-fluorenilmetilformiato)pirrolidona]aminosulfonilfenil}tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de tiourea indicado en el ejemplo 12, se acoplaron 6-amino-3-cloro-2-[(R)-3-N-9-fluorenilmetilformiato)pirrolidin]-1-sulfonil)]-fenol (800 mg, 1,56 mmol, no limpio) e isotiocianato de 2-bromofenilo (333 mg, 1,56 mmol), formando la tiourea deseada (405 mg, 36%). EL-EM m/z 727,01 (M^{-}).
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e) N-(2-Bromofenil)-N'-{4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-[(R)-3-N-9-fluorenilmetilformiato)pirrolidin]aminosulfonilfenil}tiourea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de feniltiourea protegida indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-(2-bromofenil)-N'-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(R)-3-N-9-fluorenilmetilformiato)pirrolidin]aminosulfonilfenil}tiourea (405 mg, 0,56 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (420 mg, 2,8 mmol) e imidazol (76 mg, 1,12 mmol), formando el producto deseado (293 mg, 63%). IE-EM m/z 841,2 (M^{+}).
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f) N-(2-Bromofenil)-N'-(4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-[(R)-3-N-9-fluorenilmetilformiato)pirrolidin]aminosulfonilfenil}carbodiimida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de carbodiimida indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-(2-bromofenil)-N'-{4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-[(R)-3-N-9-fluorenilmetilformiato)pirrolidin]aminosulfonilfenil}tiourea (293 mg, 0,35 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0,05 ml, 0,7 mmol) y trietilamina (0,1 ml, 0,7 mmol), formando el producto deseado (293 mg, en bruto). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,39 (s, 6H), 1,05 (s, 9H), 1,90 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,39 (m, 3H), 3,48 (m, 1H), 4,2 (t, 1H), 4,4 (d, 2H), 5,06 (d, 1H), 7,16-7,43 (m, 10H), 7,59 (d, 1H), 7,7 (d, 1H).
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g) N-(2-Bromofenil)-N'-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(R)-3-aminopirrolidin]aminosulfonilfenil}cianoguanidina
Siguiendo el procedimiento general para la formación de cianoguanidina indicado en el ejemplo 12, se hicieron reaccionar N-(2-bromofenil)-N'-{4-cloro-2-terc-butildimetilsililoxi-3-[(R)-3-N-9-fluorenilmetilformiato)pirrolidin]aminosulfonilfenil}carbodiimida (293 mg, 0,36 mmol), cianamida (61 mg, 1,44 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (56 mg, 0,43 mmol), seguido de destilación con fluoruro de cesio (66 mg, 0,43 mmol) y amino desprotegido con piperidina al 20% (4 ml) en THF (20 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos, formando el producto deseado (purificado por HPLC Gilson, 53 mg, 25%). CL-EM m/z 513,2. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,6 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,95 (t, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,7 (t, 2H), 8,32 (s, 1H).
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Método de tratamiento
Los compuestos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos pueden usarse en la fabricación de una medicina para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier patología en un ser humano, u otro mamífero, que está agravada o causada por la producción excesiva o no regulada de citosina IL-8 por las células de dicho mamífero, tales como, pero sin limitación, monocitos y/o macrófagos, u otras quimiocinas que se unen al receptor IL-8 \alpha o \beta, también denominados receptores de tipo I o de tipo II.
Por consiguiente, la presente invención proporciona la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por quimiocina, en la que la quimiocina es una que se une a un receptor IL-8 \alpha o \beta y en la que: el medicamento comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En particular, las quimiocinas son IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78.
Los compuestos de la invención se administran en una cantidad suficiente para inhibir la función de las citocinas, en particular IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78, de tal manera que se regulan biológicamente por disminución a niveles normales de función fisiológica, o en algunos casos a niveles por debajo de lo normal, para mejorar la patología. Los niveles anómalos de IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78, por ejemplo en el contexto de la presente invención, constituyen: (i) niveles de IL-8 libre mayores o iguales a 1 picogramo por ml; (ii) cualquier célula asociada a IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 por encima de los niveles fisiológicos normales; o (iii) la presencia de IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 por encima de los niveles basales en células o tejidos en los que se producen IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78, respectivamente.
En general, los compuestos de la invención han de mostrado tener una t_{1/2} mayor y una biodisponibilidad oral mejorada sobre los compuestos descritos en los documentos WO 96/25157 y WO 97/29743, cuyas divulgaciones se incorporan en el presente documento por referencia.
Existen muchas patologías en las que la producción excesiva o no regulada de IL-8 está implicada en el agravamiento y/o causa de la enfermedad. Las enfermedades mediadas por quimiocinas incluyen psoriasis, dermatitis atópica, osteoartritis, artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de insuficiencia respiratoria en el adulto, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, ictus, choque séptico, esclerosis múltiple, choque endotóxico, septicemia gram negativa, síndrome de choque tóxico, lesión por reperfusión cardíaca y renal, glomerulonefritis, trombosis, reacción injerto contra huésped, enfermedad de Alzheimer, rechazos de aloinjerto, malaria, reestenosis, angiogénesis, aterosclerosis, osteoporosis, gingivitis y liberación de células madre hematopoyéticas no deseadas y enfermedades causadas por virus respiratorios, herpes virus y virus de la hepatitis, meningitis, fibrosis quística, parto prematuro, tos, prurito, disfunción multiorgánica, traumatismo, esguinces, torceduras, contusiones, artritis psoriática, herpes, encefalitis, vasculitis del SNC, lesión cerebral traumática, tumores del SNC, hemorragia subaracnoidea, traumatismo post-quirúrgico, neumonitis intersticial, hipersensibilidad, artritis inducida por cristales, pancreatitis aguda y crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrotizante, sinusitis crónica, uveítis, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas y duodenales, enfermedad celíaca, esofagitis, glositis, obstrucción de las vías respiratorias, hipersensibilidad de las vías respiratorias, bronquitis obliterante con neumonía organizante, bronquiectasia, bronquiolitis, bronquiolitis obliterante, bronquitis crónica, cor pulmonale, disnea, enfisema, hipercapnea, hiperinflación, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción quirúrgica del volumen pulmonar, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia ventricular derecha, sarcoidosis, enfermedad de las vías respiratorias inferiores, desajuste ventilación-perfusión, jadeo, resfriados y lupus.
Estas enfermedades se caracterizan principalmente por la infiltración masiva de neutrófilos, infiltración de células T o crecimiento neovascular, y están asociadas con la producción aumentada de IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 que es responsable de la quimiotaxis de neutrófilos en el sitio inflamatorio o el crecimiento de direccional de las células endoteliales. A diferencia de otras citocinas inflamatorias (IL-1, TNF e IL-6), IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 tienen la propiedad única de promover la quimiotaxis de neutrófilos, liberación enzimática incluyendo, pero sin limitación, la liberación de elastasa, así como la producción y activación de superóxido. Las \alpha-quimiocinas, pero particularmente, IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78, que funcionan a través del receptor de IL-8 de tipo I o II, pueden promover la neovascularización de tumores promoviendo el crecimiento direccional de las células endoteliales. Por lo tanto, la inhibición de la quimiotaxis o la activación inducida por IL-8 conduciría a una reducción directa de la infiltración de neutrófilos.
La pruebas recientes también implican la función de las quimiocinas en el tratamiento de infecciones por VIH, Littleman y col., Nature 381, pp. 661 (1996) y Koup y col., Nature 381, pp. 667 (1996).
Las evidencias actuales también indican el uso de inhibidores de IL-8 para el tratamiento de la aterosclerosis. La primera referencia, Boisvert y col, J. Clin. Invest, 1998, 101:353-363 muestra, a través del trasplante de médula ósea, que la ausencia de receptores de IL-8 en células madre (y, por lo tanto, en monocitos/macrófagos) conduce a una reducción en el desarrollo de placas ateroscleróticas en ratones que carecen del receptor LDL. Las referencias de soporte adicionales son: Apostolopoulos, y col., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1996, 16:1007-1012; Liu, y col., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol, 1997, 17:317-323; Rus, y col., Atherosclerosis. 1996, 127:263-271; Wang y col., J. Biol. Chem. 1996, 271:8837-8842; Yue, y col., Eur. J. Pharmacol. 1993, 240:81-84; Koch, y col., Am. J. Pathol., 1993, 142:1423-1431; Lee, y col., Immunol. Lett., 1996, 53, 109-113; y Terkeltaub y col., Arterioscler. Thromb., 1994, 14:47-53.
La presente invención también proporciona un medio para tratar, en un entorno agudo, así como para prevenir, en aquellos individuos que se considera que son susceptibles a, lesiones del SNC por los compuestos antagonistas del receptor de quimiocina de la invención.
Las lesiones del SNC, como se definen en el presente documento, incluyen tanto el traumatismo craneal abierto como el penetrante, tal como por cirugía, o una lesión de traumatismo craneal cerrada, tal como por una lesión en la región craneal. Dentro de esta definición también se incluye el ictus isquémico, particularmente en el área cefálica.
El ictus isquémico puede definirse como un trastorno neurológico focal que proviene de un suministro sanguíneo insuficiente a un área craneal particular, normalmente como consecuencia de un coágulo, trombo o cierre ateromatoso local de los vasos sanguíneos. La función de las citocinas inflamatorias en este área ha sido reciente y la presente invención proporciona un medio para el tratamiento potencial de estas lesiones. Para una lesión aguda de este tipo ha estado disponible un tratamiento relativamente escaso.
TNF-\alpha es una citocina con acciones proinflamatorias, incluyendo la expresión de moléculas de adhesión a leucocitos endoteliales. Los leucocitos se infiltran en el interior de lesiones cerebrales isquémicas y, por lo tanto, los compuestos, que inhiben o disminuyen los niveles de TNF, serían útiles en el tratamiento de una lesión cerebral isquémica. Véase Liu y col., Stroke, Vol. 25,, Nº 7, pp. 1481-88 (1994) cuya divulgación se incorpora en el presente documento por referencia.
Se describen modelos de lesiones craneales cerradas y tratamiento con agentes 5-LO/CO mixtos en Shohami y col., J. of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology, Vol. 3, Nº 2, pp. 99-107 (1992), cuya divulgación se incorpora en el presente documento por referencia. Se observó que el tratamiento, que reduce la formación de edema, mejora el resultado funcional en estos animales tratados.
Los compuestos de la invención se administran en una cantidad suficiente para inhibir IL-8, uniéndose a los receptores IL-8 alfa o beta, a partir de la unión a estos receptores, tal como se manifiesta mediante una reducción de la quimiotaxis y activación de neutrófilos. El descubrimiento de que los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de la unión a IL-8 se basa en los efectos de los compuestos de fórmula (I) en los ensayos de unión a receptor in vitro que se describen en el presente documento. Los compuestos de fórmula (I) han demostrado ser indicadores de los receptores de IL-8 de tipo II.
Como se usa en el presente documento, la expresión "enfermedad o patología mediada por IL-8" se refiere a todas y cada una de las patologías en las que IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 desempeñan una función, ya sea por la propia producción de IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 o porque IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 provocan la liberación de otra monocina, tal como, pero sin limitación, IL-8, IL-6 o TNF. Por lo tanto, una patología en la que, por ejemplo, IL-1 es un componente principal, y cuya producción o acción se agrava o secreta en respuesta a IL-8, se consideraría una patología mediada por IL-8.
Como se usa en el presente documento, la expresión "enfermedad o patología mediada por quimiocinas" se refiere a todas y cada una de las patologías en las que una quimiocina que se une a un receptor IL-8 \alpha o \beta desempeña una función, tal como, pero sin limitación, IL-8, GRO-\alpha, GRO-\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78. Esto incluiría una patología en la que IL-8 desempeña una función, tanto mediante la propia producción de IL-8 como porque IL-8 provoca la liberación de otra monocina, tal como, pero sin limitación, IL-1, IL-6 o TNF\alpha. Por lo tanto, una patología en la que, por ejemplo, IL-1 es un componente principal y cuya producción o acción se agrava o se secreta en respuesta a IL-8, se consideraría una patología mediada por IL-8.
Como se usa en el presente documento, el término "citosina" se refiere a cualquier polipéptido secretado que influye en las funciones de las células, y es una molécula que modula la interacción entre las células en la respuesta inmune, inflamatoria o hematopoyética. Una citocina incluye, pero sin limitación, monocinas y linfocinas, independientemente de qué células las produzca. Por ejemplo, generalmente se hace referencia a una monocina como producida o secretada por una célula mononuclear tal como un macrófago y/o monocito. Sin embargo, muchas otras células también producen monocinas, tales como linfocitos citolíticos naturales, fibroblastos, basófilos, neutrófilos, células endoteliales, astrocitos cerebrales, células estromales de la médula ósea, queratinocitos epidérmicos y linfocitos B. Generalmente, se hace referencia a linfocinas como producidas por células linfocíticas. Los ejemplos de citocinas incluyen, pero sin limitación, interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8), factor alfa de necrosis tumoral (TNF-\alpha) y factor beta de necrosis tumoral (TNF-\beta).
Como se usa en el presente documento, el término "quimiocina" se refiere a cualquier polipéptido secretado que influye en las funciones de las células, y es una molécula que modula las interacciones entre las células en la respuesta inmune inflamatoria o hematopoyética, similar al término "citosina" anterior. Una quimiocina se secreta principalmente a través de las membranas celulares y produce la quimiotaxis y activación de glóbulos blancos específicos y leucocitos, neutrófilos, monocitos, macrófagos, células T, células B, células endoteliales y células del músculo liso. Los ejemplos de quimiocinas incluyen, pero sin limitación, IL-8, GRO-\alpha, GRO-\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78, IP-10, MIP-1\alpha, MIP-\beta, PF4 y MCP-1, 2 y 3.
Los presentes compuestos también son útiles en la normalización de recuentos leucocitarios así como en la normalización de los niveles de quimiocinas circulantes.
Con objeto de usar un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en terapia, normalmente éste se formulará en una composición farmacéutica de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional. La presente invención, por lo tanto, también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad no tóxica eficaz de un compuesto de la invención y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y composiciones farmacéuticas que los incorporan, pueden administrarse convenientemente mediante cualquiera de las vías usadas convencionalmente para la administración de fármacos, por ejemplo, vía oral, vía tópica, vía parenteral o por inhalación. Los compuestos de la invención pueden administrarse en formas farmacéuticas convencionales preparadas combinando un compuesto de la invención con vehículos farmacéuticos convencionales de acuerdo con procedimientos convencionales. Los compuestos de la invención también pueden administrarse en dosificaciones convencionales en combinación con un compuesto secundario farmacéuticamente activo conocido. Estos procedimientos pueden implicar mezclar, granular y comprimir o disolver los ingredientes según sea apropiado para la preparación deseada. Deberá apreciarse que la forma y naturaleza del vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable se dictamina por la cantidad de principio activo con el que va a combinarse, la vía de administración y otras variables bien conocidas. El vehículo o vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no nocivos para el receptor de la misma.
El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, tanto un sólido como un líquido. Son ejemplos de vehículos sólidos lactosa, alabastro, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Los ejemplos de diluyentes líquidos incluyen jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y similares. Análogamente, el vehículo o diluyente puede incluir material de temporización bien conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera.
Pueden emplearse una amplia diversidad de formas farmacéuticas. Por lo tanto, si se usa un vehículo sólido, la preparación puede comprimirse, colocarse en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o gránulo o en forma de un trocisco o pastilla para chupar. La cantidad de vehículo sólido variará ampliamente, pero preferentemente será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Cuando se usa un vehículo líquido, la preparación estará en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, líquido inyectable estéril, tal como una ampolla, o suspensión líquida no acuosa.
Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía tópica, es decir, por administración no sistémica. Esto incluye aplicación de un compuesto de la invención por fuera de la epidermis o de la cavidad bucal y la infusión de dicho compuesto en el oído, ojo y nariz, de manera que el compuesto no entre significativamente en el torrente sanguíneo. Por le contrario, la administración sistémica se refiere a administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuada para la penetración a través de la piel hacia el sitio de inflamación tales como linimentos, lociones, cremas, pomadas o pastas y gotas adecuadas para la administración ocular, ótica o nasal. El principio activo puede comprender, para la administración tópica, del 0,001% al 10% p/p, por ejemplo del 1% al 2% en peso de la formulación. Sin embargo, puede comprender a lo sumo el 10% p/p, pero preferentemente comprenderá menos del 5% p/p, más preferentemente del 0,1% al 1% p/p de la formulación.
Las lociones de acuerdo con la presente invención incluyen las adecuadas para la aplicación dérmica u ocular. Una loción ocular puede comprender una solución acuosa estéril que contiene opcionalmente un bactericida y puede prepararse por procedimientos similares a los empleados para la preparación de gotas. Las lociones o linimentos para la aplicación dérmica también puede incluir un agente para acelerar el secado y enfriar la piel, tal como un alcohol o acetona, y/o un humectante tal como glicerol o un aceite tal como aceite de ricino o aceite de cacahuete.
Las cremas, pomadas o pastas de acuerdo con la presente invención son formulaciones semisólidas del principio activo para la aplicación externa. Éstas pueden fabricarse mezclando el principio activo en forma de polvo o finamente dividido solo o en solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, usando una maquinaria adecuada, con una base oleosa o no oleosa. La base puede comprender hidrocarburos tales como parafina dura, blanda o líquida, glicerol, cera de abejas, un jabón metálico; un mucílago; un aceite de origen natural tal como aceite de almendra, de almidón, de cacahuete, de ricino o de oliva; grasa de lana o sus derivados, o un ácido graso tal como ácido esteárico u oleico junto con un alcohol tal como propilenglicol, o un macrogel. La formulación puede incorporar cualquier agente tensioactivo adecuado, tal como un tensioactivo aniónico, catiónico o no iónico, tal como éster de sorbitán o un derivado de polioxietileno del mismo. También pueden incluirse agentes de suspensión tales como gomas naturales, derivados de celulosa o materiales inorgánicos tales como sílices y otros ingredientes tales como lanolina.
Las gotas de acuerdo con la presente invención pueden comprender soluciones oleosas o acuosas estériles o suspensiones y pueden prepararse disolviendo el principio activo en una solución acuosa adecuada de un agente bactericida y/o funguicida y/o cualquier otro conservante adecuado y preferentemente incluyen un agente tensoactivo. Después, la solución resultante puede aclararse por filtración y transferirse a un recipiente adecuado que después se cierra herméticamente y se esteriliza mediante autoclave o manteniéndolo a 90-100ºC durante media hora. Como alternativa, la solución puede esterilizarse por filtración y transferirse al recipiente por una técnica aséptica. Son ejemplos de agentes bactericidas y fungicidas adecuados para su inclusión en las gotas nitrato o acetato fenilmercúrico (0,002%), cloruro de benzalconio (0,01%) y acetato de clorhexidina (0,01%). Los disolventes adecuados para la preparación de una solución oleosa incluyen glicerol, alcohol diluido y propilenglicol.
Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía parenteral, es decir, por administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, intranasal, intrarectal, intravaginal o intraperitoneal. En general, se prefieren las formas de administración parenteral subcutánea e intramuscular. Las formas farmacéuticas apropiadas para dicha administración pueden prepararse por técnicas convencionales. Los compuestos de la invención también pueden administrarse por inhalación, es decir, por administración intranasal e inhalación oral. Las formas farmacéuticas apropiadas para dicha administración, tales como una formulación en aerosol o un inhalador de dosis medida, pueden prepararse por técnicas convencionales.
Para todos los procedimientos de uso desvelados en el presente documento para los compuestos de la invención, el régimen de dosificación diario oral será preferentemente de aproximadamente de 0,01 a aproximadamente 80 mg/kg del peso corporal total. El régimen de dosificación parenteral diario será de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 80 mg/kg del peso total corporal. El régimen de dosificación tópica diario será preferentemente de 0,1 mg a 150 mg, administrado de una a cuatro, preferentemente dos o tres, veces al día. El régimen de dosificación por inhalación diario preferentemente será de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg por día. Un experto en la materia reconocerá también que la cantidad óptima y el espaciado de las dosificaciones individuales de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se determinará por la naturaleza y grado de la afección a tratar, forma, vía y lugar de administración, y el paciente particular a tratar, y que dichos valores óptimos pueden determinarse por técnicas convencionales. Un experto en la materia también apreciará que el ciclo de tratamiento óptimo, es decir, el número de dosis de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, suministrado por día para un número de días definido, puede determinarse por los expertos en la materia usando ensayos de determinación de ciclos de tratamiento convencionales.
A continuación se describirá la invención en relación con los siguientes ejemplos biológicos que son simplemente ilustrativos y no se consideran como una limitación del ámbito de la presente invención.
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Ejemplos biológicos
Los efectos inhibidores de las quimiocinas IL-8 y GRO-\alpha de los compuestos de la presente invención se determinan mediante los siguientes ensayos in vitro:
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Ensayos de Unión al Receptor
Se obtiene [^{125}I] IL-8 (recombinante humana) en Amersham Corp., Arlington Heights, IL, con actividad específica 2000 Ci/mmol. Se obtiene GRO-\alpha en NEN-New England Nuclear. El resto de los productos químicos son de calidad analítica. Se expresaron individualmente niveles elevados de receptores IL-8 de tipo \alpha y \beta humano recombinante en células de ovario de hámster chino como se ha descrito anteriormente (Holmes y col, Science, 1991, 253, 1278). Las membranas de ovario de hámster chino se homogeneizaron de acuerdo con un protocolo descrito anteriormente (Haour, y col, J. Biol. Chem., 249 págs. 2195-2205 (1974)). A excepción de que el tampón de homogeneización se cambió a Tris-HCl 10 mM, MgSO_{4} 1 mM, EDTA 0,5 mm (ácido etilendiaminotetraacético), PMSF (fluoruro de \alpha-toluenosulfonilo) 1 mM, leupeptina 0,5 mg/l, pH 7,5. La concentración de proteína de membrana se determinó usando un kit de micro-ensayo Pierce Co. usando albúmina de suero bovino como patrón. Todos los ensayos se realizaron en un formato de microplaca de 96 pocillos. Cada mezcla de reacción contiene membranas de ^{125}I IL-8 (0,25 nM) o ^{125}I GRO-\alpha y 0,5 \mug/ml de IL-8R\alpha o 1,0 \mug/ml de IL-8R\beta en tampones Bis-Trispropano 20 mM y Tris HCl 0,4 mM, pH 8,0, que contiene MgSO_{4} 1,2 mM, EDTA 0,1 mM, Na 25 mM y CHAPS al 0,03%. Además, se añade el fármaco o compuesto de interés que se había disuelto previamente en DMSO para alcanzar una concentración final de entre 0,01 nM y 100 um. El ensayo comienza por la adición de ^{125}I-IL-8. Después de 1 hora a temperatura ambiente, la placa se recoge usando un colector Tomtec de 96 pocillos sobre una tira de filtro de fibra de vidrio bloqueada con polietilenimina al 0,1%/BSA al 0,5% y se lava 3 veces con NaCl 25 mM, TrisHCl 10 mM, MgSO_{4} 1 mM, EDTA 0,5 mM, CHAPS al 0,03%, pH 7,4. Después, el filtro se seca y se realiza el recuento sobre el contador de escintilación líquido Betaplate. En el presente documento, el receptor recombinante IL-8R\alpha o de tipo I también se denomina receptor no permisivo y el receptor recombinante IL-8R\beta o de tipo II se denomina receptor permisivo.
Los compuestos representativos de Fórmula (I), Ejemplos 1 a 12, han demostrado actividad inhibitoria positiva en este ensayo a niveles CI_{50} <30 uM.
Ensayo de quimiotaxis
La propiedades inhibidoras in vitro de estos compuestos se determinan en el ensayo de quimiotaxis de neutrófilos que se describe en Current Protocols in Immunology, vol. I, Supl. 1, Unidad 6.12.3, cuya divulgación se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad. Se aislaron neutrófilos procedentes de sangre humana como se describe en Current Protocols Immunology Vol. I, Supl. 1, Unidad 7.23.1, cuya divulgación se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad. Los quimioatrayentes IL-8, GRO-\alpha, GRO-\beta, GRO-\gamma y NAP-2 se colocan en la cámara inferior de una cámara de 48 multipocillos (Neuro Probe, Cabin John, MD) a una concentración entre 0,1 y 100 nM. Las dos cámaras están separadas por un filtro de policarbonato 5 uM. Cuando se ensayan los compuestos de la presente invención, se mezclan con las células (0,001-1000 nM) justo antes de la adición de las células a la cámara superior. Se permite que se desarrolle la incubación entre aproximadamente 45 y 90 minutos a aproximadamente 37ºC en una incubadora humidificada con CO_{2} al 5%. Al final del periodo de incubación, la membrana de policarbonato se retira y se lava la parte superior, y después la membrana se tiñe usando el protocolo de tinción Diff Quick (Baxter Products, McGaw Park, IL, USA). Las células que se desplazan quimiotácticamente a la quimiocina se recuentan visualmente usando un microscopio. En general, se realiza el recuento de cuatro campos para cada muestra y se realiza el promedio de estas cantidades para proporcionar el número promedio de células que han migrado. Cada muestra se ensaya por triplicado en cada compuesto repetido al menos cuatro veces. A determinadas células (células de control positivas) no se les añade compuesto, estas células representan la máxima respuesta quimiotáctica de las células. En el caso en el que se desea un control negativo (no estimulado), no se añade quimiocina en la parte inferior de la cámara. La diferencia entre el control positivo y negativo representa la actividad quimiotáctica de las células.
Ensayo de Liberación de Elastasa
Los compuestos de la presente invención se ensayaron para determinar su capacidad de prevenir la liberación de Elastasa de neutrófilos humanos. Se aíslan neutrófilos a partir de sangre humana como se describe en Current Protocols in Immunology Vol. I, Sup. 1 Unidad 7.23.1. Se colocan 0,88 x 10^{6} células de PMN suspendidas en Solución de Ringer (NaCl 118, KCl 4,56, NaHCO_{3} 25, KH_{2}PO_{4} 1,03, Glucosa 11,1, HEPES 5 mM, pH 7,4) en cada pocillo de una placa de 96 pocillos en un volumen de 50 ul. A esta placa se le añade el compuesto de ensayo (0,001-1000 nM) en un volumen de 50 ul, Citocalasina B en un volumen de 50 ul (20 ug/ml) y tampón de Ringer en un volumen de 50 ul. Estas células se dejan calentar (37ºC, 5% de CO_{2}, HR del 95%) durante 5 minutos antes de que se añada IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma o NAP-2 a una concentración final de 0,01 - 1000 nM. Se deja que la reacción se desarrolle durante 45 minutos antes de centrifugar la placa de 96 pocillos (800 xg 5 min) y se retiran 100 ul del sobrenadante. Este sobrenadante se añade a una segunda placa de 96 pocillos seguido de un sustrato de elastasa artificial (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Nova Biochem La Jolla, CA) a una concentración final de 6 ug/ml disuelto en solución salina tamponada con fosfato. Inmediatamente, la placa se coloca en un lector de fluorescencia de placas de 96 pocillos (Cytofluor 2350, Millipore, Bedford, MA) y los datos se recogen a intervalos de 3 minutos de acuerdo con el procedimiento de Nakajima y col J. Biol. Chem. 254 4027 (1979). La cantidad de Elastasa liberada de los PMN se calcula midiendo la velocidad de degradación de MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC.
TNF-\alpha en Ensayo de Lesión Cerebral Traumática
El presente ensayo proporciona el examen de la expresión del ARNm del factor de necrosis tumoral en regiones cerebrales específicas, después de la lesión cerebral traumática (TBI) por percusión lateral por fluido inducida experimentalmente en ratas. Se anestesiaron ratas Sprague-Dawley adultas (n=42) con pentobarbital sódico (60 mg/kg, i.p.) y se sometieron a lesión cerebral por percusión lateral por fluido de gravedad moderada (2,4 atm.) centrada sobre la corteza temporoparietal izquierda (n=18), o a tratamiento "simulado" (anestesia y cirugía sin lesión n=18). Los animales se sacrifican por decapitación 1,6 y 24 horas después de la lesión, los cerebros se retiran y se preparan muestras de tejido de la corteza parietal izquierda (LC) (lesionada), área correspondiente en la corteza contralateral derecha (RC), corteza adyacente a la corteza parietal lesionada (LA), área adyacente correspondiente a la corteza derecha (RA), hipocampo izquierdo (LH), e hipocampo derecho (RH). Se aísla el ARN total, se realiza la hibridación por transferencia de Northern y se cuantifica con respecto a un ARN de control positivo de TNF-\alpha (macrófago = 100%). Se observa un aumento pronunciado de la expresión de ARNm de TNF-\alpha en LH (104\pm17% de control positivo, p<0,05 en comparación con el simulado), LC (105\pm21%, p<0,05) y LA (69%\pm8%, p<0,01) en el hemisferio traumatizado 1 hora después de la lesión. Se observa un aumento en la expresión de ARNm de TNF-\alpha en LH (46\pm8%, p<0,05), LC (30\pm3%, p<0,01) y LA (32\pm3%, p<0,01) a las 6 horas, que se soluciona 24 horas después de la lesión. En el hemisferio contralateral, la expresión de ARNm de TNF-\alpha está aumentada en RH (46\pm2%, p<0,01), RC (4\pm3%) y RA (22\pm8%) después de 1 hora y en RH (28\pm11%), RC (7\pm5%) y RA (26\pm6%, p<0,05) después de 6 horas, pero no 24 horas después de la lesión. En animales simulados (cirugía sin lesión) o no tratados no se observan cambios coherentes en la expresión de ARNm de TNF-\alpha en ninguna de las 6 áreas cerebrales en ningún hemisferio en ningún momento. Estos resultados indican que después de la lesión cerebral por percusión por fluido parasagital, la expresión temporal de ARNm de TNF-\alpha está modificada en regiones cerebrales específicas, incluyendo las del hemisferio no traumatizado. Como TNF-\alpha puede inducir el factor de crecimiento nervioso (NGF) y estimular la liberación de otras citocinas a partir de astrocitos activados, esta modificación post-traumática en la expresión génica de TNF-\alpha desempeña una función importante en la respuesta aguda y regenerativa al traumatismo del SNC.
Modelo de lesión de SNC para ARNm de IL-1\beta
Este ensayo caracteriza la expresión regional de ARNm de interleucina-1\beta (IL-1\beta) en regiones cerebrales específicas después de la lesión cerebral traumática (TBI) por percusión lateral por fluido experimental en ratas. Se anestesian ratas Sprague-Dawley Adultas (n=42) con pentobarbital sódico (60 mg/kg, i.p.) y se someten a lesión cerebral de percusión lateral por fluido de gravedad moderada (2,4 atm.) centrada sobre la corteza temporoparietal izquierda (n=18), o a tratamiento "simulado" (anestesia y cirugía sin lesión). Los animales se sacrifican 1,6 y 24 horas después de la cirugía, los cerebros se retiran y se preparan muestras de tejidos de la corteza parietal (LC) izquierda (lesionada), área correspondiente en la corteza derecha contralateral (RC), corteza adyacente a la corteza parietal lesionada (LA), área adyacente correspondiente a la corteza derecha (RA), hipocampo izquierdo (LH), e hipocampo derecho (RH). Se aísla ARN total, se realiza la hibridación por transferencia de Northern y la cantidad de ARNm de IL-1\beta en tejido cerebral se presenta en forma de radiactividad relativa en porcentaje de ARN de macrófagos positivos de IL-1\beta que se cargaron en el mismo gel. 1 hora después de la lesión cerebral, se observa un aumento pronunciado y significativo en la expresión de ARNm de IL-1\beta en LC (20,0\pm0,7% de control positivo, n=6, p<0,05 en comparación con el animal simulado), LH (24,5\pm0,9%, p<0,05) y LA (21,5\pm3,1%, p<0,05) en el hemisferio lesionado, que se mantiene elevado hasta 6 horas después de la cirugía en la LC (4,0\pm0,4%, n=6, p<0,05) y LH (5,0\pm1,3%, p<0,05). En animales simulados o no tratados, no se observa ninguna expresión de ARNm de IL-1\beta en ninguna de las áreas cerebrales respectivas. Estos resultados indican que después de TBI, la expresión temporal de ARNm de IL-1\beta se estimula regionalmente en regiones cerebrales específicas. Estos cambios regionales en citocinas, tales como IL-1\beta, desempeñan una función en el post-traumatismo.

Claims (5)

1. Un compuesto seleccionado el grupo constituido por:
N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]cianoguanidina;
N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)cianoguanidina;
N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(+)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]cianoguanidina;
N-(2,3-diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(+)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]cianoguanidina;
N-fenil-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(+)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]cianoguanidina;
N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[R-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]cianoguanidina;
N-(2,3-diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[R-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]cianoguanidina;
N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-isoxazolidinilaminosulfonilfenil]cianoguanidina;
N-(2,3-diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-isoxazolidinilaminosulfonilfenil]cianoguanidina;
N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-tetrahidroisoxacilaminosulfonil)fenil]cianoguanidina;
N-(2,3-diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-tetrahidroisoxacilaminosulfonil)fenil]cianoguanidina;
N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N'',N''-dimetilaminosulfonil]fenil]-N'-(2-bromofenil)propilguanidina;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
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2. N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]cianoguanidina o su sal farmacéuticamente aceptable.
3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
4. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo constituido por psoriasis, dermatitis atópica, osteoartritis, artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de insuficiencia respiratoria en el adulto, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, ictus, choque séptico, esclerosis múltiple, choque endotóxico, septicemia gram negativa, síndrome de choque tóxico, lesión por reperfusión cardíaca y renal, glomerulonefritis, trombosis, reacción injerto contra huésped, enfermedad de Alzheimer, rechazos de aloinjerto, malaria, reestenosis, angiogénesis, aterosclerosis, osteoporosis, gingivitis y liberación de células madre hematopoyéticas no deseadas y enfermedades causadas por virus respiratorios, herpes virus y virus de la hepatitis, meningitis, fibrosis quística, parto prematuro, tos, prurito, disfunción multiorgánica, traumatismo, esguinces, torceduras, contusiones, artritis psoriática, herpes, encefalitis, vasculitis del SNC, lesión cerebral traumática, tumores del SNC, hemorragia subaracnoidea, traumatismo post-quirúrgico, neumonitis intersticial, hipersensibilidad, artritis inducida por cristales, pancreatitis aguda y crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrotizante, sinusitis crónica, uveítis, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas y duodenales, enfermedad celíaca, esofagitis, glositis, obstrucción de las vías respiratorias, hipersensibilidad de las vías respiratorias, bronquitis obliterante con neumonía organizante, bronquiectasia, bronquiolitis, bronquiolitis obliterante, bronquitis crónica, cor pulmonale, disnea, enfisema, hipercapnea, hiperinflación, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción quirúrgica del volumen pulmonar, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia ventricular derecha, sarcoidosis, enfermedad de las vías respiratorias inferiores, desajuste ventilación-perfusión, jadeo, resfriados y lupus.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para su uso en terapia.
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