ES2343935B1 - Intermedios utiles para la obtencion de 2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1h-benzimidazoles y procedimientos correspondientes. - Google Patents
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Abstract
Intermedios útiles para la obtención de
2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1H-benzimidazoles
y procedimientos correspondientes. Se describen nuevos compuestos
intermedios,
2-[[(4-cloro-3-metil-1-óxido)-2-piridinil]metil]tio-1-H-benci-
midazol de fórmula (I), y 2-[[(4-cloro-3-metil-1-óxido)-2-piridinil]metil]sulfinil-1-H-bencimidazol, útiles para obtener 2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1H-benzimidazoles. Se describe también un procedimiento para obtener los nuevos intermedios.
midazol de fórmula (I), y 2-[[(4-cloro-3-metil-1-óxido)-2-piridinil]metil]sulfinil-1-H-bencimidazol, útiles para obtener 2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1H-benzimidazoles. Se describe también un procedimiento para obtener los nuevos intermedios.
Description
Intermedios útiles para la obtención de
2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1H-benzimidazoles
y procedimientos correspondientes.
\global\parskip0.850000\baselineskip
La presente invención se refiere a los nuevos
compuestos de fórmula (I) y (II)
(I):
2-[[(4-Cloro-3-metil-1-óxido)-2-piridinil]metil]tio-1-H-bencimidazol
("4-Clorosulfuro-N-óxido")
(II):
2-[[(4-cloro-3-metil-1-óxido)-2-piridinil]metil]sulfinil-1-H-bencimidazol
("4-Clorosulfóxido-N-óxido")
útiles como intermedios para obtener
2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1H-benzimidazoles
y a un procedimiento para obtener dichos intermedios.
La preparación de
2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1H-benzimidazoles
es hoy ampliamente conocida a partir de la bibliografía general, y
en particular, a la generada por la divulgación a través de
patentes. Así, en la patente EP 174.726 se describe la obtención de
Lansoprazol a partir de N-óxido de
2,3-dimetil-4 nitropiridina (1) vía
el intermedio
2-clorometil-3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina
(2), que posteriormente es convertido al sulfuro (3) correspondiente
del Lansoprazol, el cual, es finalmente es oxidado a Lansoprazol,
contaminado con las impurezas "sulfona de lansoprazol" y
"N-óxido del lansoprazol"
La patente ES 2.063.705 describe la obtención de
Lansoprazol partiendo también del intermedio N-óxido de
2,3-dimetil-4 nitropiridina (1),
pero en este caso vía los intermedios
2-clorometil-3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-N-óxido
(4) o
2-clorometil-3-metil-4-nitropiridina-N-óxido
(5) para obtener por cualquiera de las dos vías el intermedio
"sulfuro-N-óxido" (6) correspondiente del Lansoprazol,
que posteriormente es reducido al correspondiente sulfuro del
Lansoprazol: finalmente, éste es oxidado a Lansoprazol. Según se
indica en dicho documento, el procedimiento es ventajoso debido a
que no se forma "N-óxido de lansoprazol" y a una
reducción importante en el contenido de la "sulfona de
lansoprazol"
\global\parskip1.000000\baselineskip
En ES 2.026.761 se obtiene Omeprazol a partir
del intermedio
2-clorometil-3,5-dimetil-4-nitropiridina-N-óxido
mediante "coupling" (acoplamiento o unión) con el
correspondiente mercaptobencimidazol para dar el correspondiente
"sulfuro-N-óxido" (7) en el que el grupo
4-nitro es sustituido por el grupo metoxi y
posteriormente es desoxigenado para dar el correspondiente sulfuro
como sal de carboxilato (8), que finalmente es oxidado a Omeprazol.
De manera similar, el Omeprazol es también obtenido es a partir de
2-clorometil-3,5dimetil-4-cloropiridina-N-óxido
(9), pero con desoxigenación previa al "coupling" con el
mercaptobenzoimidazol. En este caso no es obtenido el
correspondiente N-óxido sulfuro, sino el correspondiente
sulfuro, el cual se transforma en carboxilato y finalmente es
oxidado a Omeprazol.
En la patente WO 98/40378 son obtenidos
distintos "prazoles" a través de intermedios cíclicos:
2-ciclohexil-1,2,4-tiadiazol(4,5-a)bencimidazol-3(2H)-ona-1-óxido
(10) que se hace reaccionar con la correspondiente
piridina-N-óxido (11) convenientemente sustituida paras dar
los correspondientes sulfóxidos-N-óxidos, los cuales son
finalmente N-desoxigenados para dar los correspondientes
sulfóxidos (12) como productos finales. La patente centra sus
ejemplos en la obtención de Omeprazol, Lansoprazol y Timoprazol,
inhibidores gástricos ya conocidos.
En el documento CA 2.608.608 se describe la
desoxigenación selectiva del "sulfóxido-N-óxido" (14) de
diversos "prazoles" de los que se parte, para obtener los
correspondientes "sulfóxidos" (15) como único estado de
oxidación.
obtener los correspondientes prazoles.
En la patente ES 2.060.541 se obtiene
Lansoprazol a través de la síntesis previa del intermedio sulfóxido:
2-(((3-metil-4-cloro-2-piridil)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
(16), en el que posteriormente el grupo 4-cloro es
sustituido por el grupo 2,2,2-trifluoroetoxi para
dar el correspondiente Lansoprazol. El uso del intermedio indicado
tiene como objeto obtener Lansoprazol con un contenido bajo en las
impurezas "N-óxido de lansoprazol" y "sulfona de
lansoprazol".
Se demuestra así la necesidad y el interés en la
investigación de sulfóxidos y N-óxidos como intermedios en
la síntesis de "prazoles".
En relación con las cuestiones, problemas y
temas anteriormente planteados, los autores de la presente solicitud
de patente, tras un intenso esfuerzo de investigación en este campo,
han obtenido y dan a conocer, por primera vez, dos intermedios
útiles para la síntesis de "prazoles" mediante sustituciones,
reducciones u oxidaciones convenientes, dependiendo del interés por
obtención de productos finales y por la pureza relacionada con los
productos de oxidación.
El objeto de esta invención es, dar a conocer
compuestos intermedios obtenidos y descritos por primera vez en esta
patente con la estructura siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
(I):
2-[[(4-cloro-3-metil-1-óxido)-2-piridinil]metil]tio-1-H-bencimidazol
("4-Clorosulfuro-N-óxido")
(II):
2-[[(4-cloro-3-metil-1-óxido)-2-piridinil]metil]sulfinil-1-H-bencimidazol
("4-Clorosulfóxido-N-óxido")
\vskip1.000000\baselineskip
así como un procedimiento para obtener dichos
compuestos.
Los compuestos descritos son útiles como
intermedios para obtener
2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1H-benzimidazoles.
Un objeto adicional de la invención lo
constituye el hecho de que el procedimiento es fácilmente
industrializable.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención da a conocer por primera
vez los compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
(I):
2-[[(4-cloro-3-metil-1-óxido)-2-piridinil]metil]tio-1-H-bencimidazol
("4-Clorosulfuro-N-óxido")
(II):
2-[[(4-cloro-3-metil-1-óxido)-2-piridinil]metil]sulfinil-1-H-bencimidazol
("4-Clorosulfóxido-N-óxido")
\vskip1.000000\baselineskip
Dichos productos pueden obtenerse conforme al
esquema de reacción siguiente:
El "dicloro" de partida puede obtenerse por
el procedimiento descrito en la patente ES 2.060.541. La oxidación
posterior permite obtener el "dicloro-N-óxido".
Como agentes oxidantes pueden utilizarse ácido
peracético, ácido metacloroperoxibenzoico (m-CPB), oxone y
H_{2}O_{2} catalizador en un disolvente clorado. El agente
oxidante preferido es el m-CPB y los disolventes clorados
preferidos son el cloroformo y el diclorometano.
El compuesto (I) de interés:
"4-clorosulfuro-N-óxido", objeto de la
invención, se obtiene a partir del
"dicloro-N-óxido", mediante "coupling" con
2-mercaptobencimidazol en medio alcalino en un
disolvente polar y a una temperatura de reacción comprendida entre 0
y 40ºC.
Como agente alcalino puede emplearse un
hidróxido alcalino. Preferiblemente NaOH y como disolvente mezclas
hidroalcohólicas, preferiblemente MeOH/H_{2}O. La temperatura de
reacción preferible es de 25 a 35ºC.
El compuesto (II):
"4-clorosulfuro-N-óxido" es aislado del
medio de reacción mediante filtración o centrifugación.
Finalmente, el compuesto (II):
"4-clorosulfóxido-N-óxido", también de
interés y también objeto de la patente, se obtiene por oxidación del
compuesto anterior:
"4-clorosulfuro-N-óxido" en un
disolvente apropiado. Como agente oxidante puede utilizarse ácido
metacloroperoxibenzoico, hidroperóxido de
t-butilo/catalizador, oxone, hipoclorito sódico y
H_{2}O_{2}/catalizador. Preferiblemente H_{2}O_{2} en un
disolvente alcohólico de bajo peso molecular, entre los que se
selecciona metanol.
Como catalizador son preferidas las sales de
vanadio.
La temperatura de reacción se mantiene en el
intervalo que va de 20ºC a 30ºC.
El intermedio:
"4-clorosulfóxido-N-óxido" es aislado
del medio de reacción mediante centrifugación o filtración.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se aportan ejemplos concretos que
describen la obtención de los intermedios I y II según el
procedimiento general expuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
A un litro de solución acuosa de clorhidrato de
4-Cloro-2-clorometil-3-metilpiridina
(concentración aproximada de 200 mg/ml y preparada según Patente ES
2.060.541) se añade carbonato sódico hasta obtener un pH básico.
Entonces se extrae con porciones de 500 ml de
Cl_{3}CH hasta agotar toda la
4-Cloro-2-clorometil-3-metilpiridina
de la fase acuosa.
Se reúnen todas las extracciones clorofórmicas y
con agitación, se añaden porciones de 40 g en 40 g de ácido
m-cloroperoxibenzoico, hasta que por cromatografía de capa
fina (TLC) se observa la conversión total de la piridina en N-óxido
de piridina.
La fase clorofórmica se extrae con solución
saturada de carbonato sódico, se seca y se concentra al vacío,
obteniéndose 194 g de sólido cristalino.
Se utiliza para el siguiente paso sin más
purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
En un reactor se añaden 44 g de NaOH y 2000 ml
de agua. Una vez disuelto, se añaden 165 g de
1-mercaptobencimidazol y finalmente 1000 ml de
metanol.
Por otra parte, se preparan 191 g de N-óxido -
de
4-cloro-2-clorometil-3-metilpiridina
en 1000 ml de etanol. Entonces se añade esta solución lentamente al
reactor, manteniéndose el pH por encima de 12 (por adición
simultánea de sosa al 30%) y la temperatura por debajo de 40ºC.
Acabada la adición, se deja el pH entre 12 y
12,5 y se agita 2 horas a temperatura ambiente.
Finalmente se filtra y se lava con H_{2}O/MeOH
2/1 frío.
El producto filtrado se recristaliza de Metanol,
obteniéndose 269 g de un sólido beige.
IR (KBr) = 1427 cm^{-1} (NO^{-})
^{1}H RMN (DMSO d_{6}) = 2,50 (s, 3H), 3,28
(banda ancha, 1H), 4,80 (s, 2H), 7,11 (m, 2H), 7,43 (banda ancha,
2H), 7,52 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 7 Hz, 1H) ppm.
A una mezcla de 10 l de metanol, 1,5 l de
cloroformo y 10 ml de ácido acético se añaden 400 g del Compuesto I
y 25 g de acetilacetonato de vanadio y se agita la suspensión. Por
otra parte se prepara una solución de agua oxigenada añadiendo a 2 l
de agua, 600 ml de agua oxigenada al 33%. Esta solución se añade a
la suspensión del producto, lentamente y manteniendo la temperatura
entre 20º y 25ºC. Cada cierto tiempo, se para la adición, se toma
muestra y se analiza por HPLC. Si resta producto de partida se
continúa la adición, tomando nuevas muestras hasta que aquel es
inferior al 3%.
Se agita 10 minutos y se filtra el crudo de
reacción, lavando con MeOH/H_{2}O 1:1 frío. El producto resultante
se seca al vacío, obteniéndose 325 g de un sólido amarillento.
IR (KBr) = 1434 cm^{-1} (NO^{-}), 1058
cm^{-1} (SO).
^{1}H RMN (DMSO d_{6}) = 2,24 (s, 3H), 3,28
(banda ancha, 1H), 4,95 (dd, J = 13,5 Hz, 2H), 7,32 (banda ancha,
2H), 7,59 (d, J=7 Hz, 1H), 7,56 - 7,80 (banda ancha, 2H), 8,27 (d, J
= 7 Hz, 1H) ppm.
Claims (10)
1. Un compuesto del grupo formado por los
compuestos de fórmula (I) y (II):
(I):
2-[[(4-cloro-3-metil-1-óxido)-2-piridinil]metil]tio-1-H-bencimidazol
(II):
2-[[(4-cloro-3-metil-1-óxido)-2-piridinil]metil]sulfinil-1-H-bencimidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento para la obtención de un
compuesto de fórmula (II)
(II):
2-[[(4-cloro-3-metil-1-óxido)-2-piridinil]metil]sulfinil-1-H-bencimidazol
caracterizado porque se obtiene a partir
de un compuesto de fórmula (I)
(I):
2-[[(4-cloro-3-metil-1-óxido)-2-piridinil]metil]tio-1-H-bencimidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque dicho compuesto de fórmula (II) se
obtiene mediante la oxidación de dicho compuesto de fórmula (I).
4. Procedimiento según la reivindicación 3,
caracterizado porque dicha oxidación es con H_{2}O_{2} y
un catalizador de vanadio en un disolvente alcohólico,
preferiblemente metano, y a una temperatura de entre 20ºC y
30ºC.
5. Procedimiento para la obtención de un
compuesto de fórmula (I)
(I):
2-[[(4-cloro-3-metil-1-óxido)-2-piridinil]metil]tio-1-H-bencimidazol
caracterizado porque se obtiene a partir
de un compuesto de fórmula (nn)
\vskip1.000000\baselineskip
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque dicho compuesto de fórmula (I) se
obtiene por reacción de dicho compuesto de fórmula (III) con
2-mercaptobencimidazol en un medio alcalino y en un
disolvente mezcla de agua y disolventes hidróxilicos de bajo peso
molecular.
7. Procedimiento según la reivindicación 6,
caracterizado porque el agente alcalino de dicho medio
alcalino es un hidróxido alcalino, preferiblemente hidróxido sódico,
y el disolvente es una mezcla de agua y metanol.
8. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 6 ó 7, caracterizado porque la temperatura
de reacción se mantiene entre 0ºC y 40ºC.
9. Procedimiento de obtención de un
2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1H-bencimidazol
caracterizado porque comprende el uso de un compuesto del
grupo formado por los compuestos de fórmula (I) y (II):
(I):
2-[[(4-cloro-3-metil-1-óxido)-2-piridinil]metil]tio-1-H-bencimidazol
(II):
2-[[(4-cloro-3-metil-1-óxido)-2-piridinil]metil]sulfinil-1-H-bencimidazol
en una de sus etapas intermedias.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Uso de un compuesto del grupo formado por
los compuestos de fórmula (I) y (II):
(I):
2-[[(4-cloro-3-metil-1-óxido)-2-piridinil]metil]tio-1-H-bencimidazol
(II):
2-[[(4-cloro-3-metil-1-óxido)-2-piridinil]metil]sulfinil-1-H-bencimidazol
para la obtención de un
2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1H-bencimidazol.
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|---|---|---|---|
| ES200803720A ES2343935B1 (es) | 2008-12-29 | 2008-12-29 | Intermedios utiles para la obtencion de 2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1h-benzimidazoles y procedimientos correspondientes. |
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|---|---|
| ES2343935A1 ES2343935A1 (es) | 2010-08-12 |
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| ES2026761A6 (es) * | 1990-10-31 | 1992-05-01 | Genesis Para La Investigacion | Procedimiento de obtencion del omeprazol. |
| ES2063705B1 (es) * | 1993-06-14 | 1995-07-16 | S A L V A T Lab Sa | Intermedio para la sintesis de lansoprazol y su procedimiento de obtencion. |
| ES2060541B1 (es) * | 1993-02-26 | 1995-11-16 | Vinas Lab | Nuevo procedimiento para la sintesis de un derivado de 2-(2-piridilmetilsufinil) bencimidazol, y nuevos productos intermedios obtenidos con el mismo. |
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| CA2608608A1 (en) * | 2006-10-30 | 2008-04-30 | Dipharma Francis S.R.L. | A process for the preparation of pyridine-methylsulfinyl compounds |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK171989B1 (da) * | 1987-08-04 | 1997-09-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazoler |
-
2008
- 2008-12-29 ES ES200803720A patent/ES2343935B1/es active Active
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|---|---|
| ES2343935A1 (es) | 2010-08-12 |
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