ES2343735T3 - Compuestos 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina sustituidos. - Google Patents
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Abstract
Compuestos 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina sustituidos de fórmula general I, **(Ver fórmula)** donde R1 representa un grupo -NR3R4 o un grupo -NR5R6; R2 representa un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado sustituido al menos de forma simple; un grupo cicloalifático saturado o insaturado, en caso dado sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro del anillo y que puede estar unido a través de un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno en caso dado sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro de la cadena; o un grupo arilo o heteroarilo en caso dado sustituido al menos de forma simple, que puede estar unido a través de un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno en caso dado sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro de la cadena; R3 representa hidrógeno; un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado sustituido al menos de forma simple; un grupo cicloalifático saturado o insaturado, en caso dado sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro del anillo y que puede estar unido a través de un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno en caso dado sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro de la cadena; o un grupo arilo o heteroarilo en caso dado sustituido al menos de forma simple, que puede estar unido a través de un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno en caso dado sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro de la cadena; R4 representa hidrógeno; un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado sustituido al menos de forma simple; un grupo cicloalifático saturado o insaturado, en caso dado sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro del anillo y que puede estar unido a través de un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno en caso dado sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro de la cadena; o un grupo arilo o heteroarilo en caso dado sustituido al menos de forma simple, que puede estar unido a través de un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno en caso dado sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro de la cadena; R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno que los porta como miembro del anillo, forman un grupo heterocíclico saturado, insaturado o aromático, en caso dado sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al menos otro heteroátomo como miembro del anillo; en caso dado en forma de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de sus racematos o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso opcionalmente en forma de las sales correspondientes, o en cada caso opcionalmente en forma de los solvatos correspondientes.
Description
Compuestos
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituidos.
La presente invención se refiere a compuestos de
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituidos, a procedimientos para su preparación, a medicamentos
que contienen estos compuestos y a la utilización de dichos
compuestos para la producción de medicamentos.
La depresión es un trastorno de la afectividad
que presenta en primer plano un síndrome depresivo, relacionándose
el concepto "depresivo" con la desazón o queriendo significar
tristeza. Los antidepresivos utilizados para su tratamiento también
son importantes adyuvantes para la terapia del dolor (Tzschentke, NA
and 5-HT Reuptake Inhibitors and \alpha_{2}
agonists, en Analgesics: From Chemistry and Pharmacology to Clinical
Application, pp. 265-284, Wiley 2002), en
particular en caso de estados de dolor crónico, ya que la carga
permanente de dolor puede conducir a un estado de ánimo depresivo
en el paciente. Esto es especialmente frecuente en caso de
pacientes con dolores cancerosos (Berard, Int. Med. J. 1996, 3/4,
257-259). Dado que hasta la fecha no existe ningún
analgésico con un componente activo antidepresivo clínicamente
relevante, los antidepresivos se han de añadir como medicación
adicional a la administración de analgésicos. Teniendo en cuenta que
los pacientes con dolor crónico con frecuencia requieren numerosos
medicamentos diferentes, la administración adicional del
antidepresivo constituye otra carga más para el organismo. Por este
motivo y con el fin de aumentar la aceptación, existe una gran
necesidad de un principio activo farmacológico que, además de su
efecto analgésico, también presente un componente antidepresivo
activo. La base para este efecto antidepresivo de un principio
activo farmacológico consiste en su efecto inhibidor de reabsorción
de la serotonina.
Por ello, un objetivo de la presente invención
consistía en proponer compuestos que fueran particularmente
adecuados como principios activos farmacéuticos en medicamentos,
preferiblemente en medicamentos para la terapia, preferentemente
simultánea, del dolor y la depresión. Además, los medicamentos han
de ser adecuados para la regulación de los receptores
5-HT, los receptores de noradrenalina, para el
tratamiento del abuso de alcohol y/o drogas y/o medicamentos, para
la profilaxis y/o el tratamiento de la dependencia del alcohol y/o
drogas y/o medicamentos, para la profilaxis y/o el tratamiento de
la inflamación, para la profilaxis y/o el tratamiento de estados
atímicos, para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos
alimentarios, preferentemente seleccionados de entre el grupo
consistente en bulimia, anorexia, obesidad y caquexia, para la
profilaxis y/o el tratamiento de la catalepsia, para aumentar la
vigilancia, para aumentar la libido o como ansiolítico.
Este objetivo se resolvió mediante los
compuestos
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituidos de la fórmula general I mostrada más abajo.
Sorprendentemente se ha comprobado que estos
compuestos presentan afinidad por los receptores
5-HT y los receptores de la noradrenalina y
conducen a la inhibición de la reabsorción de la noradrenalina
(noradrenalin-uptake) y a la inhibición de
la reabsorción de 5-hidroxitriptamina
(5-HT)
(5-hydroxytryptamin-(5-HT)-Uptake).
Por consiguiente, los compuestos
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituidos de la fórmula general I mostrada más abajo son
particularmente adecuados como principios activos farmacéuticos en
medicamentos, preferentemente para la profilaxis y/o el tratamiento
de la depresión, para el tratamiento del abuso de alcohol y/o
drogas y/o medicamentos, para la profilaxis y/o el tratamiento de la
dependencia del alcohol y/o drogas y/o medicamentos, para la
profilaxis y/o el tratamiento de la inflamación, para la profilaxis
y/o el tratamiento de estados atímicos, para la profilaxis y/o el
tratamiento de trastornos alimentarios, preferentemente
seleccionados de entre el grupo consistente en bulimia, anorexia,
obesidad y caquexia, para la profilaxis y/o el tratamiento de la
catalepsia, para aumentar la vigilancia, para aumentar la libido o
como ansiolítico. Los compuestos según la invención presentan
además un marcado efecto analgésico, por lo que los medicamentos
correspondientes también son particularmente adecuados para la
terapia simultánea del dolor y la depresión.
Por consiguiente, un objeto de la presente
invención son los compuestos
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituidos de fórmula general I,
en la
que
- R^{1}
- representa un grupo -NR^{3}R^{4} o un grupo -NR^{5}R^{6};
- R^{2}
- representa un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado sustituido al menos de forma simple; un grupo cicloalifático saturado o insaturado, en caso dado sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro del anillo y que puede estar unido a través de un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno en caso dado sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro de la cadena; o un grupo arilo o heteroarilo en caso dado sustituido al menos de forma simple, que puede estar unido a través de un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno en caso dado sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro de la cadena;
- R^{3}
- representa hidrógeno; un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado sustituido al menos de forma simple; un grupo cicloalifático saturado o insaturado, en caso dado sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro del anillo y que puede estar unido a través de un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno en caso dado sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro de la cadena; o un grupo arilo o heteroarilo en caso dado sustituido al menos de forma simple, que puede estar unido a través de un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno en caso dado sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro de la cadena;
- R^{4}
- representa hidrógeno; un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado sustituido al menos de forma simple; un grupo cicloalifático saturado o insaturado, en caso dado sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro del anillo y que puede estar unido a través de un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno en caso dado sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro de la cadena; o un grupo arilo o heteroarilo en caso dado sustituido al menos de forma simple, que puede estar unido a través de un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno en caso dado sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro de la cadena;
R^{5} y R^{6}, junto con el
átomo de nitrógeno que los porta como miembro del anillo, forman un
grupo heterocíclico saturado, insaturado o aromático, en caso dado
sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al
menos otro heteroátomo como miembro del
anillo;
en caso dado en forma de sus estereoisómeros
puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma
de sus racematos o en forma de mezclas de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier
proporción de mezcla, o en cada caso opcionalmente en forma de las
sales correspondientes, o en cada caso opcionalmente en forma de
los solvatos correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando uno de los grupos R^{1} a R^{6}
representa o presenta un grupo alifático, dicho grupo alifático -si
no se indica otra cosa- puede estar sustituido de forma simple o
múltiple, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó 5 veces, pudiendo seleccionarse
los sustituyentes, en cada caso independientemente entre sí,
preferentemente de entre el grupo consistente en F, Cl, Br,
alcoxi(C_{1-6}), hidroxilo, CN, CF_{3},
CHF_{3}, CH_{2}F, fenilo no sustituido y -NR^{a}R^{b},
pudiendo seleccionarse R^{a} y R^{b}, en cada caso
independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en H,
alquilo(C_{1-3}) y fenilo no
sustituido.
Los grupos alifáticos adecuados, que pueden
estar sustituidos de forma simple o múltiple, por ejemplo 1, 2, 3,
4 ó 5 veces, se pueden seleccionar por ejemplo de entre el grupo
consistente en metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo,
n-pentilo, 2,2-dimetilpropilo,
penta-1,3-dienilo,
n-hexilo, n-heptilo,
n-octilo, n-nonilo,
n-decilo, vinilo, etinilo, propenilo, propinilo,
butenilo y butinilo.
Cuando uno de los grupos R^{1} a R^{6}
representa o presenta un grupo cicloalifático, dicho grupo
cicloalifático -si no se indica otra cosa- puede estar sustituido
de forma simple o múltiple, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó 5 veces,
pudiendo seleccionarse los sustituyentes, en cada caso
independientemente entre sí, preferentemente de entre el grupo
consistente en F, Cl, Br, alcoxi(C_{1-6}),
alquilo(C_{1-6}), hidroxilo, CN, CF_{3},
CHF_{3}, CH_{2}F, fenilo no sustituido, -NR^{a}R^{b},
pudiendo seleccionarse R^{a} y R^{b}, en cada caso
independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en H,
alquilo(C_{1-3}) y fenilo no sustituido, y
un grupo fenilo o benzofuranilo en caso dado unido a través de un
grupo metileno, que puede estar sustituido de forma simple o
múltiple, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó 5 veces, con un sustituyente
seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CF_{3},
CHF_{2}, CH_{2}F, fenoxi, benciloxi, fenilo,
alcoxi(C_{1-4}),
alquilo(C_{1-4}) y
alquiltio(C_{1-4}).
Los grupos cicloalifáticos adecuados, que pueden
estar sustituidos de forma simple o múltiple, por ejemplo 1, 2, 3,
4 ó 5 veces, se pueden seleccionar por ejemplo de entre el grupo
consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo,
ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo.
\newpage
Cuando uno de los grupos R^{1} a R^{6}
representa o presenta un grupo arilo o heteroarilo, dicho grupo
arilo o heteroarilo -si no se indica otra cosa- puede estar
sustituido de forma simple o múltiple, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó 5
veces, pudiendo seleccionarse los sustituyentes, en cada caso
independientemente entre sí, preferentemente de entre el grupo
consistente en F, Cl, Br, alcoxi(C_{1-6}),
alquilo(C_{1-6}), hidroxilo, CN, CF_{3},
CHF_{3}, CH_{2}F, fenilo no sustituido, morfolinilo no
sustituido y -NR^{a}R^{b}, pudiendo seleccionarse R^{a} y
R^{b}, en cada caso independientemente entre sí, de entre el grupo
consistente en H, alquilo(C_{1-3}) y
fenilo no sustituido.
Grupos arilo adecuados, que pueden estar
sustituidos de forma simple o múltiple, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó 5
veces, son en particular fenilo y naftilo. Grupos heteroarilo
adecuados se pueden seleccionar en particular entre el grupo
consistente en piridilo, furanilo y tiofenilo.
Cuando los grupos R^{5} y R^{6}, junto con
el átomo de nitrógeno que los porta como miembro del anillo, forman
un grupo heterocíclico saturado, insaturado o aromático, que en caso
dado presenta al menos otro heteroátomo como miembro del anillo,
que está sustituido de forma simple o múltiple, por ejemplo 1, 2, 3,
4 ó 5 veces, los sustituyentes se pueden seleccionar
preferentemente de entre el grupo consistente en un grupo
alifático(C_{1-6}) lineal o ramificado,
saturado o insaturado, en caso dado sustituido al menos de forma
simple; un grupo cicloalifático de 5, 6 ó 7 miembros saturado o
insaturado, en caso dado sustituido al menos de forma simple, que en
caso dado contiene un heteroátomo como miembro del anillo, que
puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o
policíclico en caso dado sustituido al menos de forma simple, por
ejemplo 1, 2, 3, 4 ó 5 veces, y que en caso dado está unido a
través de un grupo alquileno(C_{1-6}),
alquenileno(C_{2-6}) o
alquinileno(C_{2-6}) en caso dado
sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al
menos un heteroátomo o al menos un grupo carbonilo-(C=O) como
miembro de la cadena; y un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6
miembros en caso dado sustituido al menos de forma simple, que
puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o
policíclico en caso dado sustituido al menos de forma simple, por
ejemplo 1, 2, 3, 4 ó 5 veces, y que en caso dado está unido a
través de un grupo alquileno(C_{1-6}),
alquenileno(C_{2-6}) o
alquinileno(C_{2-6}) en caso dado
sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al
menos un heteroátomo como miembro de la cadena. Si el heterociclo
formado con R^{5} y R^{6} presenta uno o más heteroátomos, por
ejemplo 1, 2 ó 3, éstos se pueden seleccionar preferentemente entre
el grupo consistente en oxígeno, nitrógeno y azufre.
En el sentido de la presente invención, por el
concepto "sistema de anillo monocíclico o policíclico" se
entienden grupos hidrocarburo monocíclicos o policíclicos que
pueden ser saturados, insaturados o aromáticos y que en caso dado
pueden presentar uno o más, por ejemplo 1, 2 ó 3, heteroátomos como
miembros del anillo. Un sistema de anillo monocíclico o policíclico
de este tipo puede estar condensado, es decir anillado o unido, con
un grupo arilo o un grupo heteroarilo.
En caso de presencia de un sistema de anillo
policíclico, los diferentes anillos pueden presentar un grado de
saturación diferente, es decir, ser saturados, insaturados o
aromáticos, en cada caso independientemente entre sí. Los
heteroátomos se pueden seleccionar en cada caso preferentemente de
entre el grupo consistente en oxígeno, nitrógeno y azufre. Cada uno
de los anillos del sistema de anillos tiene preferentemente 5 ó 6
miembros.
Cuando uno de los grupos R^{1} a R^{6}
presenta un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno, éstos pueden
ser en cada caso ramificados o no ramificados y en caso dado estar
sustituidos de forma simple o múltiple, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó 5
veces, pudiendo seleccionarse los sustituyentes, independientemente
entre sí, preferentemente de entre el grupo consistente en F, Cl,
Br, alcoxi(C_{1-6}), hidroxilo, CN,
CF_{3}, CHF_{3}, CH_{2}F, fenilo no sustituido y
-NR^{a}R^{b}, pudiendo seleccionarse R^{a} y R^{b}, en cada
caso independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en
H, alquilo(C_{1-3}) y fenilo no
sustituido.
Cuando uno de los grupos R^{1} a R^{6}
representa un grupo cicloalifático o un grupo heteroarilo que
presenta al menos un heteroátomo, o presenta un grupo alquileno,
alquenileno o alquinileno con al menos un heteroátomo como miembro
de la cadena, o cuando R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de
nitrógeno que los porta, forman un heterociclo que presenta uno o
más heteroátomos, los heteroátomos correspondientes se pueden
seleccionar preferentemente de entre el grupo consistente en
oxígeno, nitrógeno y azufre. Los grupos arriba mencionados pueden
presentar preferentemente 1, 2 ó 3 heteroátomos como miembros del
anillo o de la cadena, que se pueden seleccionar, en cada caso
independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en
oxígeno, nitrógeno y azufre.
Son preferentes los compuestos
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituidos de fórmula general I en los que
R^{2} representa un grupo
alifático(C_{1}-C_{10}) lineal o
ramificado, saturado o insaturado, en caso dado sustituido al menos
de forma simple; un grupo cicloalifático de tres a siete miembros,
saturado o insaturado, en caso dado sustituido al menos de forma
simple, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como
miembro del anillo y que puede estar unido a través de un grupo
alquileno(C_{1}-C_{10}),
alquenileno(C_{2}-C_{10}) o
alquinileno(C_{2}-C_{10}) en caso dado
sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al
menos un heteroátomo como miembro de la cadena; o un grupo arilo o
heteroarilo de cinco a doce miembros, en caso dado sustituido al
menos de forma simple, que puede estar unido a través de un grupo
alquileno(C_{1}-C_{10}),
alquenileno(C_{2}-C_{10}) o
alquinileno(C_{2}-C_{10}) en caso dado
sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al
menos un heteroátomo como miembro de la cadena;
\newpage
preferentemente representa un grupo
alquilo(C_{1}-C_{10}) lineal o
ramificado; un grupo
alquenilo(C_{2}-C_{10}) lineal o
ramificado; un grupo cicloalifático de cinco o seis miembros,
saturado o insaturado, en caso dado sustituido al menos de forma
simple, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como
miembro del anillo y que puede estar unido a través de un grupo
alquileno(C_{1}-C_{5}) o
alquenileno(C_{2}-C_{5}) en caso dado
sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al
menos un heteroátomo como miembro de la cadena; o un grupo fenilo,
1-naftilo, 2-naftilo,
2-furanilo (2-furilo),
3-furanilo (3-furilo),
2-tiofenilo (2-tienilo) o
3-tiofenilo (3-tienilo), que en cada
caso puede estar sustituido al menos de forma simple y/o estar
unido a través de un grupo
alquileno(C_{1}-C_{5}) o
alquenileno(C_{2}-C_{5}) en caso dado
sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al
menos un heteroátomo como miembro de la cadena;
de forma especialmente preferente representa un
grupo alquilo(C_{1}-C_{5}) lineal o
ramificado; un grupo
alquenilo(C_{2}-C_{5}) lineal o
ramificado; un grupo cicloalifático de seis miembros saturado o
insaturado, en caso dado sustituido al menos de forma simple, que
en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro del
anillo y que puede estar unido a través de un grupo
alquileno(C_{1}-C_{3}); o un grupo
fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo,
2-furanilo, 3-furanilo,
2-tiofenilo o 3-tiofenilo, que en
cada caso puede estar sustituido al menos de forma simple y/o estar
unido a través de un grupo
alquileno(C_{1}-C_{5}) o
alquenileno(C_{2}-C_{5}) en caso dado
sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al
menos un heteroátomo como miembro de la cadena;
y los demás grupos R^{1} y R^{3} a R^{6}
tienen en cada caso el significado arriba indicado,
en caso dado en forma de sus estereoisómeros
puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma
de sus racematos o en forma de mezclas de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier
proporción de mezcla, o en caso dado en forma de las sales
correspondientes, o en cada caso en forma de los solvatos
correspondientes.
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También son preferentes los compuestos
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituidos de fórmula general I en los que el grupo
R^{3} representa hidrógeno; un grupo
alifático(C_{1}-C_{10}) lineal o
ramificado, saturado o insaturado, en caso dado sustituido al menos
de forma simple; un grupo cicloalifático de tres a siete miembros,
saturado o insaturado, en caso dado sustituido al menos de forma
simple, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como
miembro del anillo y que puede estar unido a través de un grupo
alquileno(C_{1}-C_{10}),
alquenileno(C_{2}-C_{10}) o
alquinileno(C_{2}-C_{10}) en caso dado
sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al
menos un heteroátomo como miembro de la cadena; o un grupo arilo o
heteroarilo de cinco a doce miembros, en caso dado sustituido al
menos de forma simple, que puede estar unido a través de un grupo
alquileno(C_{1}-C_{10}),
alquenileno(C_{2}-C_{10}) o
alquinileno(C_{2}-C_{10}) en caso dado
sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al
menos un heteroátomo como miembro de la
cadena;
cadena;
preferentemente representa hidrógeno; un grupo
alquilo(C_{1}-C_{10}) lineal o
ramificado, en caso dado sustituido al menos de forma simple; un
grupo cicloalifático de cinco, seis o siete miembros, saturado o
insaturado, en caso dado sustituido al menos de forma simple, que
en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro del
anillo y que puede estar unido a través de un grupo
alquileno(C_{1}-C_{10}),
alquenileno(C_{2}-C_{10}) o
alquinileno(C_{2}-C_{10}) en caso dado
sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al
menos un heteroátomo como miembro de la cadena; o un grupo arilo o
heteroarilo de cinco a doce miembros, en caso dado sustituido al
menos de forma simple, que puede estar unido a través de un grupo
alquileno(C_{1}-C_{10}),
alquenileno(C_{2}-C_{10}) o
alquinileno(C_{2}-C_{10}) en caso dado
sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al
menos un heteroátomo como miembro de la
cadena;
cadena;
de forma especialmente preferente representa
hidrógeno; un grupo alquilo(C_{1-3}) lineal
o ramificado, en caso dado sustituido al menos de forma simple; un
grupo cicloalifático unido a través de un grupo
alquileno(C_{1-3}), seleccionado entre el
grupo consistente en
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o un grupo
cicloalifático
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representando el grupo R^{7} un
grupo fenilo o benzofuranilo unido a través de un grupo metileno,
que puede estar sustituido de forma simple o múltiple, igual o
diferente, con un sustituyente seleccionado de entre el grupo
consistente en F, Cl, Br, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, fenoxi,
benciloxi, fenilo, alcoxi(C_{1-4}) y
alquiltio(C_{1-4});
o el grupo R^{3} representa un grupo fenilo en
caso dado unido a través de un grupo metileno, que puede estar
sustituido de forma simple o múltiple, igual o diferente, con un
sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en
di-alquil(C_{1-3})amino,
metoxi(C_{1-3}) y morfolinilo;
y los demás grupos R^{1}, R^{2} y R^{4} a
R^{6} tienen en cada caso el significado arriba indicado,
en caso dado en forma de sus estereoisómeros
puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma
de sus racematos o en forma de mezclas de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier
proporción de mezcla, o en caso dado en forma de las sales
correspondientes, o en cada caso en forma de los solvatos
correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Son igualmente preferentes los compuestos
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituidos de fórmula general I en los que el grupo
R^{4} representa hidrógeno; un grupo
alifático(C_{1}-C_{10}) lineal o
ramificado, saturado o insaturado, en caso dado sustituido al menos
de forma simple; un grupo cicloalifático de tres a siete miembros,
saturado o insaturado, en caso dado sustituido al menos de forma
simple, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como
miembro del anillo y que puede estar unido a través de un grupo
alquileno(C_{1}-C_{10}),
alquenileno(C_{2}-C_{10}) o
alquinileno(C_{2}-C_{10}) en caso dado
sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al
menos un heteroátomo como miembro de la cadena; o un grupo arilo o
heteroarilo de cinco a doce miembros, en caso dado sustituido al
menos de forma simple, que puede estar unido a través de un grupo
alquileno(C_{1}-C_{10}),
alquenileno(C_{2}-C_{10}) o
alquinileno(C_{2}-C_{10}) en caso dado
sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al
menos un heteroátomo como miembro de la cadena;
preferentemente representa hidrógeno; un grupo
alquilo(C_{1}-C_{10}) lineal o
ramificado, en caso dado sustituido al menos de forma simple; un
grupo cicloalifático de cinco seis o siete miembros, saturado o
insaturado, en caso dado sustituido al menos de forma simple, que
en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro del
anillo y que puede estar unido a través de un grupo
alquileno(C_{1}-C_{10}),
alquenileno(C_{2}-C_{10}) o
alquinileno(C_{2}-C_{10}) en caso dado
sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al
menos un heteroátomo como miembro de la cadena; o un grupo arilo o
heteroarilo de cinco a doce miembros, en caso dado sustituido al
menos de forma simple, que puede estar unido a través de un grupo
alquileno(C_{1}-C_{10}),
alquenileno(C_{2}-C_{10}) o
alquinileno(C_{2}-C_{10}) en caso dado
sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al
menos un heteroátomo como miembro de la cadena;
de forma especialmente preferente representa un
grupo alquilo(C_{1-3}) lineal o ramificado,
en caso dado sustituido al menos de forma simple; un grupo
cicloalifático unido a través de un grupo
alquileno(C_{1-3}), seleccionado de entre
el grupo consistente en
o un grupo
cicloalifático
representando el grupo R^{7} un
grupo fenilo o benzofuranilo unido a través de un grupo metileno,
que puede estar sustituido de forma simple o múltiple, igual o
diferente, con un sustituyente seleccionado de entre el grupo
consistente en F, Cl, Br, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, fenoxi,
benciloxi, fenilo, alcoxi(C_{1-4}) o
alquiltio(C_{1-4});
o el grupo R^{4} representa un grupo fenilo en
caso dado unido a través de un grupo metileno, que puede estar
sustituido de forma simple o múltiple, igual o diferente, con un
sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en
di-alquil(C_{1-3})amino,
metoxi(C_{1-3}) y morfolinilo;
y los demás grupos R^{1} a R^{3}, R^{5} y
R^{6} tienen en cada caso el significado arriba indicado,
en caso dado en forma de sus estereoisómeros
puros, en particular de nenantiómeros o diastereoisómeros, en forma
de sus racematos o en forma de mezclas de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier
proporción de mezcla, o en caso dado en forma de las sales
correspondientes, o en cada caso en forma de los solvatos
correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, son preferentes los compuestos
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituidos de fórmula general I en los que R^{5} y R^{6},
junto con el átomo de nitrógeno que los porta como miembro del
anillo, forman un grupo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros
saturado, insaturado o aromático, en caso dado sustituido al menos
de forma simple, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo
como miembro del anillo;
preferentemente, junto con el átomo de nitrógeno
que los porta como miembro del anillo, forman un grupo seleccionado
de entre:
y
donde
X representa hidrógeno o un grupo
alquilo(C_{1-3}), preferentemente hidrógeno
o un grupo metilo;
R^{8}, R^{9} y R^{10} representan en cada
caso un grupo alifático(C_{1-6}) lineal o
ramificado, saturado o insaturado, en caso dado sustituido al menos
de forma simple; un grupo cicloalifático de 5, 6 ó 7 miembros
saturado o insaturado, en caso dado sustituido al menos de forma
simple, que en caso dado contiene un heteroátomo como miembro del
anillo, que puede estar condensado con un sistema de anillo
monocíclico o policíclico en caso dado sustituido al menos de forma
simple, y que en caso dado está unido a través de un grupo
alquileno(C_{1}-C_{6}),
alquenileno(C_{2}-C_{6}) o
alquinileno(C_{2}-C_{6}) en caso dado
sustituido al menos de forma simple, que presenta en caso dado al
menos un heteroátomo o en caso dado al menos un grupo carbonilo
-(C=O) como miembro de la cadena; o un grupo arilo o heteroarilo de
5 ó 6 miembros en caso dado sustituido al menos de forma simple,
que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o
policíclico en caso dado sustituido al menos de forma simple, y que
en caso dado está unido a través de un grupo
alquileno(C_{1}-C_{6}),
alquenileno(C_{2}-C_{6}) o
alquinileno(C_{2}-C_{6}) en caso dado
sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al
menos un heteroátomo como miembro de la cadena;
preferentemente
R^{8} representa un grupo
alquilo(C_{1-3}) en caso dado sustituido
por un grupo
di-alquil(C_{1-3})amino;
un grupo fenilo en caso dado sustituido al menos de forma simple;
un grupo naftilo en caso dado sustituido al menos de forma simple;
un grupo piridinilo en caso dado sustituido al menos de forma
simple; un grupo furanilo en caso dado sustituido al menos de forma
simple; un grupo tiofenilo en caso dado sustituido al menos de forma
simple; un grupo pirrolidinilo en caso dado sustituido al menos de
forma simple; un grupo benzo[1,3]-dioxolilo
en caso dado sustituido al menos de forma simple; o un grupo
benzofuranilo en caso dado sustituido al menos de forma simple;
pudiendo los grupos cíclicos estar unidos en cada caso a través de
un grupo alquileno(C_{1-3}) o
alquenileno(C_{2-3}) que en caso dado
presenta un grupo carbonilo -(C=O) como miembro de la cadena y/o
estar sustituidos de forma simple o múltiple, igual o diferente, con
un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en
-(C=O)-alquilo(C_{1-3}),
alcoxi(C_{1-3}),
alquilo(C_{1-3}), F, Cl, Br, -CN,
CF_{3}, CF_{2}H y CFH_{2};
R^{9} representa un grupo
alquilo(C_{1-3}) lineal o ramificado; y
R^{10} representa un grupo pirrolidinilo
unido a través de un grupo
alquileno(C_{1-2});
y los demás grupos R^{1} a R^{4} tienen en
cada caso el significado arriba indicado,
en caso dado en forma de sus estereoisómeros
puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma
de sus racematos o en forma de mezclas de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier
proporción de mezcla, o en caso dado en forma de las sales
correspondientes, o en cada caso en forma de los solvatos
correspondientes.
\newpage
Son especialmente preferentes los compuestos
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituidos de fórmula general I,
donde
- R^{1}
- representa un grupo -NR^{3}R^{4} o un grupo -NR^{5}R^{6};
- R^{2}
- representa un grupo alquilo(C_{1-5}) lineal o ramificado; un grupo alquenilo(C_{2-5}) lineal o ramificado; un grupo ciclohexilo en caso dado unido a través de un grupo -(CH_{2}); un grupo 1- ó 2-naftilo en caso dado unido a través de un grupo -(CH_{2}) o -(CH=CH); un grupo 2- ó 3-furanilo en caso dado unido a través de un grupo -(CH_{2}) o -(CH=CH); un grupo 2- ó 3-tienilo en caso dado unido a través de un grupo -(CH_{2}) o -(CH=CH); o un grupo fenilo sustituido al menos de forma simple o no sustituido, en caso dado unido a través de un grupo -(CH_{2}), -(CH_{2})_{2}, -C(H)(CH_{3}) o (CH_{2})-O, pudiendo seleccionarse sus sustituyentes, independientemente entre sí, preferentemente de entre el grupo consistente en -F, -Cl, -Br, -OCH_{3}, -CO_{2}H_{5}, CH_{3} y C_{2}H_{5};
- R^{3}
- representa un grupo hidrógeno o metilo;
- R^{4}
- representa un grupo alquilo(C_{1-3}) lineal o ramificado, en caso dado sustituido al menos de forma simple; un grupo cicloalifático unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), seleccionado de entre el grupo consistente en
- \quad
- o un grupo cicloalifático
- \quad
- representando el grupo R^{7} un grupo fenilo o benzofuranilo unido a través de un grupo metileno, que puede estar sustituido de forma simple o múltiple, igual o diferente, con un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, fenoxi, benciloxi, fenilo, alcoxi(C_{1-4}) y alquiltio(C_{1-4});
- \quad
- o el grupo R^{4} representa un grupo fenilo en caso dado unido a través de un grupo metileno, que puede estar sustituido de forma simple o múltiple, igual o diferente, con un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en di-alquil(C_{1-3})amino, metoxi(C_{1-3}) y morfolinilo;
R^{5} y R^{6}, junto con el
átomo de nitrógeno que los porta, forman un grupo seleccionado de
entre el
siguiente
y
donde
- X
- representa un grupo hidrógeno o un grupo metilo;
- R^{8}
- representa un grupo alquilo(C_{1-3}) lineal o ramificado, en caso dado sustituido con un grupo dimetilamino; un grupo fenilo en caso dado sustituido al menos de forma simple; un grupo naftilo en caso dado sustituido al menos de forma simple; un grupo piridinilo en caso dado sustituido al menos de forma simple; un grupo furanilo en caso dado sustituido al menos de forma simple; un grupo tiofenilo en caso dado sustituido al menos de forma simple; un grupo pirrolidinilo en caso dado sustituido al menos de forma simple; un grupo benzo[1,3]-dioxolilo en caso dado sustituido al menos de forma simple; o un grupo benzofuranilo en caso dado sustituido al menos de forma simple; pudiendo los grupos cíclicos estar unidos en cada caso a través de un grupo alquileno(C_{1-3}) o alquenileno(C_{2-3}) que en caso dado presenta un grupo carbonilo -(C=O) como miembro de la cadena y/o estar sustituidos de forma simple o múltiple, igual o diferente, con un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en -(C=O)-alquilo(C_{1-3}), alcoxi(C_{1-3}), F, Cl, Br, -CN, CF_{3}, CF_{2}H y CFH_{2};
- R^{9}
- representa un grupo metilo o etilo; y
- R^{10}
- representa un grupo pirrolidinilo unido a través de un grupo -(CH_{2});
en caso dado en forma de sus estereoisómeros
puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma
de sus racematos o en forma de mezclas de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier
proporción de mezcla, o en caso dado en forma de las sales
correspondientes, o en cada caso en forma de los solvatos
correspondientes.
\newpage
También son objeto de la presente invención los
compuestos
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituidos de fórmula general I en la que
- R^{1}
- representa un grupo -NR^{3}R^{4} o un grupo -NR^{5}R^{6};
- R^{2}
- representa un grupo alifático(C_{1-10}) lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado sustituido; un grupo cicloalifático de 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 miembros, saturado o insaturado, en caso dado sustituido, que puede estar unido a través de un grupo alquileno(C_{1}-C_{5}), alquenileno(C_{2}-C_{5}) o alquinileno(C_{2}-C_{5}) lineal o ramificado, en caso dado sustituido, que en caso dado presenta 1 ó 2 heteroátomos como miembros de la cadena; o un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros, en caso dado sustituido, que puede estar unido a través de un grupo alquileno(C_{1}-C_{5}), alquenileno(C_{2}-C_{5}) o alquinileno(C_{2}-C_{5}) lineal o ramificado, en caso dado sustituido, que en caso dado presenta 1 ó 2 heteroátomos como miembros de la cadena;
- R^{3}
- representa un grupo hidrógeno; un grupo alifático(C_{1-10}) lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado sustituido; un grupo cicloalifático de 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 miembros, saturado o insaturado, en caso dado sustituido, que puede estar unido a través de un grupo alquileno(C_{1}-C_{5}), alquenileno(C_{2}-C_{5}) o alquinileno(C_{2}-C_{5}) lineal o ramificado, en caso dado sustituido, que en caso dado presenta 1 ó 2 heteroátomos como miembros de la cadena; o un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros, en caso dado sustituido, que puede estar unido a través de un grupo alquileno(C_{1}-C_{5}), alquenileno(C_{2}-C_{5}) o alquinileno(C_{2}-C_{5}) lineal o ramificado, en caso dado sustituido, que en caso dado presenta 1 ó 2 heteroátomos como miembros de la cadena;
- R^{4}
- representa un grupo hidrógeno; un grupo alifático(C_{1-10}) lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado sustituido; un grupo cicloalifático de 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 miembros, saturado o insaturado, en caso dado sustituido, que puede estar unido a través de un alquileno(C_{1}-C_{5}), alquenileno(C_{2}-C_{5}) o alquinileno(C_{2}-C_{5}) lineal o ramificado, en caso dado sustituido, que en caso dado presenta 1 ó 2 heteroátomos como miembros de la cadena; o un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros, en caso dado sustituido, que puede estar unido a través de un grupo alquileno(C_{1}-C_{5}), alquenileno(C_{2}-C_{5}) o alquinileno(C_{2}-C_{5}) lineal o ramificado, en caso dado sustituido, que en caso dado presenta 1 ó 2 heteroátomos como miembros de la cadena;
R^{5} y R^{6} junto con el
átomo de nitrógeno que los porta como miembro del anillo, forman un
grupo heterocicloalifático de 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 miembros, saturado
o insaturado, en caso dado sustituido, pudiendo el grupo
heterocicloalifático estar sustituido en cada caso con un grupo
R^{8} y en caso dado un grupo X o un grupo R^{9} o un grupo
R^{10} y/o presentar en cada caso 1, 2 ó 3 heteroátomos
adicionales seleccionados, independientemente entre sí, de entre el
grupo X consistente en oxígeno, nitrógeno y azufre como miembros del
anillo; representa un grupo
alifático(C_{1-10}) lineal o ramificado,
saturado o
insaturado;
R^{8}, R^{9} y R^{10}
representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo
alifático(C_{1-10}) lineal o ramificado,
saturado o insaturado, en caso dado sustituido; un grupo
cicloalifático de 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 miembros, saturado o
insaturado, en caso dado sustituido, que puede estar unido a través
de un grupo alquileno(C_{1}-C_{5}),
alquenileno(C_{2}-C_{5}) o
alquinileno(C_{2}-C_{5}) lineal o
ramificado, en caso dado sustituido, que en caso dado presenta 1 ó
2 heteroátomos como miembros de la cadena y/o en caso dado un grupo
carbonilo -(C=O) como miembro de la cadena, y/o estar condensado con
un sistema de anillo monocíclico o policíclico saturado, insaturado
o aromático, en caso dado sustituido; o un grupo arilo o heteroarilo
de 5 a 14 miembros, en caso dado sustituido, que puede estar unido
a través de un grupo
alquileno(C_{1}-C_{5}),
alquenileno(C_{2}-C_{5}) o
alquinileno(C_{2}-C_{5}) lineal o
ramificado, en caso dado sustituido, que en caso dado presenta 1 ó
2 heteroátomos como miembros de la cadena y/o en caso dado un grupo
carbonilo -(C=O) como miembro de la cadena, y/o estar condensado
con un sistema de anillo monocíclico o policíclico saturado o
insaturado, en caso dado
sustituido;
y
los grupos
alifáticos(C_{1-10}) arriba mencionados
pueden estar sustituidos en cada caso con 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, hidroxilo,
alcoxi(C_{1-6}), -NH_{2},
-NH-(alquilo(C_{1-3})),
-N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})),
-NH-fenilo,
-N(alquil(C_{1-3}))fenilo y
-N(fenilo)_{2}; los grupos cicloalifáticos arriba
mencionados pueden estar sustituidos en cada caso con 1, 2, 3, 4 ó
5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de
entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2},
-CH_{2}F, hidroxilo, alcoxi(C_{1-6}),
-NH_{2}, -NH-(alquilo(C_{1-3})),
-N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})),
-NH-fenilo,
-N(alquil(C_{1-3}))fenilo,
-N(fenilo)_{2}, -SH,
-alquiltio(C_{1-6}),
-alquilo(C_{1-6}),
-(CH_{2})-benzo[b]furanilo, fenoxi,
benciloxi, fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso
la parte cíclica de los grupos fenoxi, benciloxi, fenilo,
-(CH_{2})-benzo[b]furanilo y bencilo
con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente
entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br,
-alquilo(C_{1-4}), -CF_{3}, -CHF_{2},
-CH_{2}F, -alcoxi(C_{1-4}),
-alquiltio(C_{1-4}), fenoxi, fenilo y
benciloxi,
y los grupos cicloalifáticos arriba mencionados
pueden presentar en cada caso 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados,
independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en
oxígeno, nitrógeno y azufre;
\newpage
los grupos
alquileno(C_{1}-C_{5}),
alquenileno(C_{2}-C_{5}) o
alquinileno(C_{2}-C_{5}) anteriormente
mencionados pueden estar sustituidos en cada caso con 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, hidroxilo,
alcoxi(C_{1-6}), -NH_{2},
-NH-(alquilo(C_{1-3})),
-N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})),
-NH-fenilo,
-N(alquil(C_{1-3}))fenilo,
-N(fenilo)_{2} y fenilo, y
los grupos
alquileno(C_{1}-C_{5}),
alquenileno(C_{2}-C_{5}) o
alquinileno(C_{2}-C_{5}) anteriormente
mencionados pueden presentar en cada caso 1 ó 2 heteroátomos
seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo
consistente en oxígeno, nitrógeno y azufre;
los grupos arilo o heteroarilo arriba
mencionados pueden estar sustituidos en cada caso con 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2},
-CH_{2}F, hidroxilo, alcoxi(C_{1-6}),
-O-CF_{3}, -S-CF_{3}, -SH,
-alquiltio(C_{1-6}),
-alquilo(C_{1-6}), -NH_{2},
-NH-(alquilo(C_{1-3})),
-N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})),
-NH-fenilo,
-N(alquil(C_{1-3}))fenilo,
-N(fenilo)_{2}, fenoxi, benciloxi, fenilo, bencilo y
morfolinilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte
cíclica de los grupos fenoxi, benciloxi, fenilo y bencilo con 1, 2,
3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí,
de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, hidroxilo, -CF_{3},
-SF_{5}, -CN, -NO_{2},
-alcoxi(C_{1-6}),
-O-CF_{3}, -S-CF_{3}, fenilo y
benciloxi,
y los grupos heteroarilo arriba mencionados
pueden presentar en cada caso 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos
seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo
consistente en oxígeno, nitrógeno y azufre como miembros del
anillo;
y los anillos de los sistemas de anillo
monocíclicos o policíclicos arriba mencionados pueden estar
sustituidos en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2},
-CH_{2}F, hidroxilo, alcoxi(C_{1-6}),
-O-CF_{3}, -S-CF_{3}, -SH,
-alquiltio(C_{1-6}),
-alquilo(C_{1-6}), -NH_{2},
-NH-(alquilo(C_{1-3})),
-N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})),
-NH-fenilo,
-N(alquil(C_{1-3}))fenilo,
-N(fenilo)_{2}, fenoxi, benciloxi, fenilo, bencilo
y morfolinilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte
cíclica de los grupos fenoxi, benciloxi, fenilo y bencilo con 1, 2,
3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí,
de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, hidroxilo, -CF_{3},
-SF_{5}, -CN, -NO_{2},
-alcoxi(C_{1-6}),
-O-CF_{3}, -S-CF_{3}, fenilo y
benciloxi,
y los anillos de los sistemas de anillo
monocíclicos o policíclicos arriba mencionados tienen en cada caso
5, 6 ó 7 miembros y pueden presentar en cada caso 1, 2, 3, 4 ó 5
heteroátomos como miembros del anillo seleccionados,
independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en
oxígeno, nitrógeno y azufre;
en cada caso opcionalmente en forma de uno de
sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o
diastereoisómeros, en forma de sus racematos o en forma de mezcla
de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o
diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada
caso en forma de las sales correspondientes, o en cada caso en
forma de los solvatos correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
También son preferentes los compuestos
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituidos de fórmula general I en los que
R^{2} representa un grupo alquilo
seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo, sec-pentilo,
(1,1)-dimetilpropilo y n-hexilo,
pudiendo estar sustituido el grupo alquilo en cada caso con 1, 2, 3,
4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de
entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, hidroxilo,
alcoxi(C_{1-6}), -NH_{2},
-NH-(alquilo(C_{1-3})),
-N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})),
-NH-fenilo,
-N(alquil(C_{1-3}))fenilo y
-N(fenilo)_{2}; un grupo alquenilo seleccionado de
entre el grupo consistente en vinilo, 1-propenilo,
2-propenilo, 1-butenilo,
2-butenilo, 3-butenilo,
1-pentenilo, 2-pentenilo y
pent-1,3-dienilo, pudiendo estar
sustituido el grupo alquenilo en cada caso con 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, hidroxilo,
alcoxi(C_{1-6}), -NH_{2},
-NH-(alquilo(C_{1-3})),
-N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})),
-NH-fenilo,
-N(alquil(C_{1-3}))fenilo y
-N(fenilo)_{2}; un grupo
(hetero)cicloalifático seleccionado de entre el grupo
consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo,
cicloheptenilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
piperazinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, azepanilo,
diazepanilo y ditiolanilo, pudiendo el grupo
(hetero)cicloalifático estar unido en cada caso a través de
un grupo alquileno(C_{1-5}) lineal o
ramificado, no sustituido, y/o estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2},
-CH_{2}F, hidroxilo, -alcoxi(C_{1-6}),
-NH_{2}-NH-(alquilo(C_{1-3})),
-N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})),
-NH-fenilo,
-N(alquil(C_{1-3}))fenilo y
-N(fenilo)_{2}, -SH,
-alquiltio(C_{1-6}),
-alquilo(C_{1-6}),
-(CH_{2})-benzo[b]furanilo, fenoxi,
benciloxi, fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso
la parte cíclica de los grupos fenoxi, benciloxi, fenilo,
-(CH_{2})-benzo[b]furanilo y
bencilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados,
independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F,
Cl, Br, -alquilo(C_{1-4}), -CF_{3},
-CHF_{2}, -CH_{2}F, -alcoxi(C_{1-4}),
-alquiltio(C_{1-4}), fenoxi, fenilo y
benciloxi; o un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en
fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo,
pirazinilo, piranilo, triazolilo, piridinilo, imidazolilo, indolilo,
isoindolilo, benzo[b]furanilo,
benzo[b]tiofenilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indazolilo, quinazolinilo,
quinolinilo e isoquinolinilo, pudiendo estar unido el grupo en cada
caso a través de un grupo
alquileno(C_{1-5}) o
alquenileno(C_{2-5}) lineal o ramificado,
no sustituido, que en caso dado presenta un átomo de oxígeno como
miembro de la cadena, y/o estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2},
-CH_{2}F, hidroxilo, -alcoxi(C_{1-6}),
-O-CF_{3}, -S-CF_{3}, -SH,
-alquiltio(C_{1-6}),
-alquilo(C_{1-6}), -NH_{2},
-NH-(alquilo(C_{1-3})),
-N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})),
-NH-fenilo,
-N(alquil(C_{1-3}))fenilo y
-N(fenilo)_{2}, fenoxi, benciloxi, fenilo, bencilo y
morfolinilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte
cíclica de los grupos fenoxi, benciloxi, fenilo y bencilo con 1, 2,
3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí,
de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, hidroxilo, -CF_{3},
-SF_{5}, -CN, -NO_{2},
-alcoxi(C_{1-6}),
-O-CF_{3}, -S-CF_{3}, fenilo y
benciloxi;
preferentemente
R^{2} representa un grupo alquilo seleccionado
de entre el grupo consistente en metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo, sec-pentilo,
(1,1)-dimetilpropilo y n-hexilo; un
grupo alquenilo seleccionado de entre el grupo consistente en
vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo,
1-butenilo, 2-butenilo,
3-butenilo, 1-pentenilo,
2-pentenilo y
pent-1,3-dienilo; un grupo
cicloalifático seleccionado de entre el grupo consistente en
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo, que puede estar
unido a través de un grupo -(CH_{2}), -(CH_{2})_{2},
-CH(CH_{3}) o -(CH_{2})_{3} y/o estar sustituido
con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente
entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN,
-CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, hidroxilo,
-O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5},
-O-C_{3}H_{7}, -NH_{2},
-NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5},
-N-(CH_{3})_{2}, -N(C_{2}H_{5})_{2},
-N(CH_{3})(C_{2}H_{5}), -NH-fenilo,
-N(CH_{3})-fenilo,
-N(C_{2}H_{5})-fenilo,
-N(fenilo)_{2}, -SH, -S-CH_{3},
-S-C_{2}H_{5},
-S-C_{3}H_{7},
-S-C(CH_{3})_{3}, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo y terc-butilo; o un grupo
seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo,
1-naftilo, 2-naftilo,
2-furanilo, 3-furanilo,
2-tiofenilo o 3-tiofenilo, que puede
estar unido a través de un grupo -(CH_{2})-,
-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})-O-,
-CH(CH_{3})-, -(CH=CH)- o -(CH_{2})_{3}- y/o
estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados,
independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F,
Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, hidroxilo,
-O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5},
-O-C_{3}H_{7}, -O-CF_{3},
-S-CF_{3}, -SH, -S-CH_{3},
-S-C_{2}H_{5},
-S-C_{3}H_{7},
-S-C(CH_{3})_{3}, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, terc-butilo, -NH_{2},
-NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5},
-N-(CH_{3})_{2}, -N(C_{2}H_{5})_{2},
-N(CH_{3})(C_{2}H_{5}), -NH-fenilo,
-N(CH_{3})-fenilo,
-N(C_{2}H_{5})-fenilo,
-N(fenilo)_{2}, fenoxi, benciloxi, fenilo, bencilo y
morfolinilo;
de forma especialmente preferente
R^{2} representa un grupo alquilo
seleccionado de entre el grupo consistente en
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo, sec-pentilo y
(1,1)-dimetilpropilo; un grupo alquenilo
seleccionado de entre el grupo consistente en
1-pentenilo, 2-pentenilo y
pent-1,3-dienilo; un grupo
cicloalifático seleccionado de entre el grupo consistente en
ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, que está unido a través
de un grupo -(CH_{2}); o un grupo seleccionado de entre el grupo
consistente en fenilo, 1-naftilo,
2-naftilo, 2-furanilo,
3-furanilo, 2-tiofenilo o
3-tiofenilo, que puede estar unido a través de un
grupo -(CH_{2})-, -(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})-O-, -CH(CH_{3})-, -(CH=CH)* o
-(CH_{2})_{3}- y/o estar sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en F, Cl, Br, -O-CH_{3},
-O-C_{2}H_{5}, metilo, etilo,
n-propilo e isopropilo;
y en cada caso los demás grupos R^{1}, R^{3}
a R^{6}, X y R^{8} a R^{10} tienen el significado arriba
indicado,
en caso dado en forma de sus estereoisómeros
puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma
de sus racematos o en forma de mezclas de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier
proporción de mezcla, o en caso dado en forma de las sales
correspondientes, o en cada caso en forma de los solvatos
correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
También son preferentes los compuestos
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituidos de fórmula general I en los que
R^{3} representa un grupo hidrógeno; un grupo
alquilo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo, isobutilo,
terc-butilo, n-pentilo,
sec-pentilo, (1,1)-dimetilpropilo y
n-hexilo, pudiendo estar sustituido el grupo alquilo
en cada caso con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados,
independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl,
Br, -CN, -NO_{2}, hidroxilo,
alcoxi(C_{1-6}), -NH_{2},
-NH-(alquilo(C_{1-3})),
-N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})),
-NH-fenilo,
-N(alquil(C_{1-3}))fenilo y
-N(fenilo)_{2}-; un grupo alquenilo seleccionado de
entre el grupo consistente en vinilo, 1-propenilo,
2-propenilo, 1-butenilo,
2-butenilo, 3-butenilo,
1-pentenilo, 2-pentenilo y
pent-1,3-dienilo, pudiendo estar
sustituido el grupo alquenilo en cada caso con 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, hidroxilo,
alcoxi(C_{1-6}),
-NH_{2}-NH-(alquilo(C_{1-3})),
-N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})),
-NH-fenilo,
-N(alquil(C_{1-3}))fenilo y
-N(fenilo)_{2};
un grupo (hetero)cicloalifático seleccionado de entre el grupo consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, azepanilo, diazepanilo y ditiolanilo, pudiendo el grupo (hetero)cicloalifático estar unido en cada caso a través de un grupo alquileno(C_{1-5}) lineal o ramificado, no sustituido, y/o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, hidroxilo, -alcoxi(C_{1-6}), -NH_{2}, -NH-(alquilo(C_{1-3})), -N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})), -NH-fenilo, -N(alquil(C_{1-3}))fenilo y -N(fenilo)_{2}, -SH, -alquiltio(C_{1-6}), -alquilo(C_{1-6}), -(CH_{2})-benzo[b]furanilo, fenoxi, benciloxi, fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos fenoxi, benciloxi, fenilo, -(CH_{2})-benzo[b]furanilo y bencilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -alquilo(C_{1-4}), -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -alcoxi(C_{1-4}), -alquiltio(C_{1-4}), fenoxi, fenilo y benciloxi; o un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piranilo, triazolilo, piridinilo, imidazolilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indazolilo, quinazolinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, pudiendo estar unido el grupo en cada caso a través de un grupo alquileno(C_{1-5}) o alquenileno(C_{2-5}) lineal o ramificado, no sustituido, que en caso dado presenta un átomo de oxígeno como miembro de la cadena, y/o estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, hidroxilo, -alcoxi(C_{1-6}), -O-CF_{3}, -S-CF_{3}, -SH, -alquiltio(C_{1-6}), -alquilo(C_{1-6}), -NH_{2}, -NH-(alquilo(C_{1-3})), -N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})), -NH-fenilo, -N(alquil(C_{1-3}))fenilo y -N(fenilo)_{2}, fenoxi, benciloxi, fenilo, bencilo y morfolinilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos fenoxi, benciloxi, fenilo y bencilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, hidroxilo, -CF_{3}, -SF_{5}, -CN, -NO_{2}, -alcoxi(C_{1-6}), -O-CF_{3}, -S-CF_{3}, fenilo y benciloxi;
un grupo (hetero)cicloalifático seleccionado de entre el grupo consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, azepanilo, diazepanilo y ditiolanilo, pudiendo el grupo (hetero)cicloalifático estar unido en cada caso a través de un grupo alquileno(C_{1-5}) lineal o ramificado, no sustituido, y/o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, hidroxilo, -alcoxi(C_{1-6}), -NH_{2}, -NH-(alquilo(C_{1-3})), -N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})), -NH-fenilo, -N(alquil(C_{1-3}))fenilo y -N(fenilo)_{2}, -SH, -alquiltio(C_{1-6}), -alquilo(C_{1-6}), -(CH_{2})-benzo[b]furanilo, fenoxi, benciloxi, fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos fenoxi, benciloxi, fenilo, -(CH_{2})-benzo[b]furanilo y bencilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -alquilo(C_{1-4}), -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -alcoxi(C_{1-4}), -alquiltio(C_{1-4}), fenoxi, fenilo y benciloxi; o un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piranilo, triazolilo, piridinilo, imidazolilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indazolilo, quinazolinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, pudiendo estar unido el grupo en cada caso a través de un grupo alquileno(C_{1-5}) o alquenileno(C_{2-5}) lineal o ramificado, no sustituido, que en caso dado presenta un átomo de oxígeno como miembro de la cadena, y/o estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, hidroxilo, -alcoxi(C_{1-6}), -O-CF_{3}, -S-CF_{3}, -SH, -alquiltio(C_{1-6}), -alquilo(C_{1-6}), -NH_{2}, -NH-(alquilo(C_{1-3})), -N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})), -NH-fenilo, -N(alquil(C_{1-3}))fenilo y -N(fenilo)_{2}, fenoxi, benciloxi, fenilo, bencilo y morfolinilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos fenoxi, benciloxi, fenilo y bencilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, hidroxilo, -CF_{3}, -SF_{5}, -CN, -NO_{2}, -alcoxi(C_{1-6}), -O-CF_{3}, -S-CF_{3}, fenilo y benciloxi;
preferentemente
R^{3} representa un grupo hidrógeno; un grupo
alquilo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo,
etilo, n-propilo, n-butilo y
n-pentilo, pudiendo estar sustituido el grupo
alquilo en cada caso con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados,
independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en
NH_{2}, -NH-CH_{3},
-NH-C_{2}H_{5}, -N-(CH_{3})_{2},
-N(C_{2}H_{5})_{2},
-N(CH_{3})(C_{2}H_{5}), -NH-fenilo, -
N(CH_{3})-fenilo,
-N(C_{2}H_{5})-fenilo y
-N(fenilo)_{2}; un grupo seleccionado de entre el
grupo consistente en
que puede estar unido a través de
un grupo -(CH_{2})-, -(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})-O-, -CH(CH_{3})-, -(CH=CH)- o
-(CH_{2})_{3}- y/o estar sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en metilo, etilo y n-propilo;
el siguiente
grupo
que puede estar sustituido con un
sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en
-(CH_{2})-benzo[b]furanilo y
bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de
los grupos
-(CH_{2})-benzo[b]furanilo y
bencilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados,
independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F,
Cl, Br, -alquilo(C_{1-4}), -CF_{3},
-CHF_{2}, -CH_{2}F, -alcoxi(C_{1-4}),
-alquiltio(C_{1-4}), fenoxi, fenilo y
benciloxi; o un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en
fenilo y naftilo, pudiendo el grupo estar unido en cada caso a
través de un grupo -(CH_{2}), -(CH_{2})_{2} o
-(CH_{2})_{3} y/o estar sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en -alcoxi(C_{1-6}),
-alquilo(C_{1-6}), -NH_{2},
-NH-(alquilo(C_{1-3})),
-N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})),
-NH-fenilo,
-N(alquil(C_{1-3}))fenilo y
-N(fenilo)_{2} y
morfolinilo;
de forma especialmente preferente
R^{3} representa un grupo hidrógeno; un grupo
seleccionado entre el grupo consistente en metilo, etilo,
n-propilo,
-(CH_{2})-N(CH_{3})_{2},
-(CH_{2})-(CH_{2})-N(CH_{3})_{2},
-(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2})-N(CH_{3})_{2},
-(CH_{2})-(CH_{2})-N(C_{2}H_{5})_{2},
-(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2})-N(C_{2}H_{5})_{2},
-(CH_{2})-(CH_{2})-N(CH_{3})(fenilo) y
-(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2})-N(CH_{3})(fenilo);
un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en
que puede estar sustituido con un
grupo metilo; el siguiente
grupo
que puede estar sustituido en el
átomo de nitrógeno con un sustituyente seleccionado de entre el
grupo consistente en
-(CH_{2})-benzo[b]furanilo y
bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de
los grupos
-(CH_{2})-benzo[b]furanilo y bencilo
con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre
sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br,
-O-CH_{3}, -OC_{2}H_{5},
-O-C_{3}H_{7}, -S-CH_{3},
-S-C_{2}H_{5},
-S-C_{3}H_{7},
-S-C(CH_{3})_{3}, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
fenoxi y benciloxi; o un grupo seleccionado de entre el grupo
consistente en fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida en cada
caso la parte cíclica de los grupos fenilo y bencilo con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en -O-CH_{3},
-O-C_{2}H_{5},
-O-C_{3}H_{7}, -N-(CH_{3})_{2},
-N(C_{2}H_{5}) y
morfolinilo;
de forma totalmente preferente
R^{3} representa un grupo hidrógeno o un
grupo metilo;
y en cada caso los demás grupos R^{1},
R^{2}, R^{4} a R^{6}, X y R^{8} a R^{10} tienen el
significado arriba indicado,
en caso dado en forma de sus estereoisómeros
puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma
de sus racematos o en forma de mezclas de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier
proporción de mezcla, o en caso dado en forma de las sales
correspondientes, o en cada caso en forma de los solvatos
correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
También son preferentes los compuestos
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituidos de fórmula general I en los que
R^{4} representa un grupo hidrógeno; un grupo
alquilo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo, isobutilo,
terc-butilo, n-pentilo,
sec-pentilo, (1,1)-dimetilpropilo y
n-hexilo, pudiendo estar sustituido el grupo alquilo
en cada caso con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados,
independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl,
Br, -CN, -NO_{2}, hidroxilo,
alcoxi(C_{1-6}), -NH_{2},
-NH-(alquilo(C_{1-3})),
-N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})),
-NH-fenilo,
-N(alquil(C_{1-3}))fenilo y
-N(fenilo)_{2}; un grupo alquenilo seleccionado de
entre el grupo consistente en vinilo, 1-propenilo,
2-propenilo, 1-butenilo,
2-butenilo, 3-butenilo,
1-pentenilo, 2-pentenilo y
pent-1,3-dienilo, pudiendo estar
sustituido el grupo alquenilo en cada caso con 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, hidroxilo,
alcoxi(C_{1-6}), -NH_{2},
-NH-(alquilo(C_{1-3})),
-N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})),
-NH-fenilo,
-N(alquil(C_{1-3}))fenilo y
-N(fenilo)_{2}; un grupo
(hetero)cicloalifático seleccionado de entre el grupo
consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo,
cicloheptenilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
piperazinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, azepanilo,
diazepanilo y ditiolanilo, pudiendo el grupo
(hetero)cicloalifático estar unido en cada caso a través de
un grupo alquileno(C_{1-5}) lineal o
ramificado no sustituido, y/o estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2},
-CH_{2}F, hidroxilo, -alcoxi(C_{1-6}),
-NH_{2}, -NH-(alquilo(C_{1-3})),
-N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})),
-NH-fenilo,
-N(alquil(C_{1-3}))fenilo y
-N(fenilo)_{2}, -SH,
-alquiltio(C_{1-6}),
-alquilo(C_{1-6}),
-(CH_{2})-benzo[b]furanilo, fenoxi,
benciloxi, fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso
la parte cíclica de los grupos fenoxi, benciloxi, fenilo,
-(CH_{2})-benzo[b]furanilo y
bencilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados,
independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F,
Cl, Br, -alquilo(C_{1-4}), -CF_{3},
-CHF_{2}, -CH_{2}F, -alcoxi(C_{1-4}),
-alquiltio(C_{1-4}), fenoxi, fenilo y
benciloxi; o un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en
fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo,
pirazinilo, piranilo, triazolilo, piridinilo, imidazolilo, indolilo,
isoindolilo, benzo[b]furanilo,
benzo[b]tiofenilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indazolilo, quinazolinilo,
quinolinilo e isoquinolinilo, pudiendo estar unido el grupo en cada
caso a través de un grupo
alquileno(C_{1-5}) o
alquenileno(C_{2-5}) lineal o ramificado no
sustituido, que en caso dado presenta un átomo de oxígeno como
miembro de la cadena, y/o estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2},
-CH_{2}F, hidroxilo, -alcoxi(C_{1-6}),
-O-CF_{3}, -S-CF_{3}, -SH,
-alquiltio(C_{1-6}),
-alquilo(C_{1-6}), -NH_{2},
-NH-(alquilo(C_{1-3})),
-N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})),
-NH-fenilo,
-N(alquil(C_{1-3}))fenilo y
-N(fenilo)_{2}, fenoxi, benciloxi, fenilo, bencilo y
morfolinilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte
cíclica de los grupos fenoxi, benciloxi, fenilo y bencilo con 1, 2,
3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí,
de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, hidroxilo, -CF_{3},
-SF_{5}, -CN, -NO_{2},
-alcoxi(C_{1-6}),
-O-CF_{3}, -S-CF_{3}, fenilo y
benciloxi;
preferentemente
R^{4} representa un grupo hidrógeno; un grupo
alquilo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo,
etilo, n-propilo, n-butilo y
n-pentilo, pudiendo estar sustituido el grupo
alquilo en cada caso con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados,
independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en
NH_{2}, -NH-CH_{3},
-NH-C_{2}H_{5}, -N-(CH_{3})_{2},
-N(C_{2}H_{5})_{2},
-N(CH_{3})(C_{2}H_{5}), -NH-fenilo, -
N(CH_{3})-fenilo,
-N(C_{2}H_{5})-fenilo y
-N(fenilo)_{2}; un grupo seleccionado de entre el
grupo consistente en
\vskip1.000000\baselineskip
que puede estar unido a través de
un grupo -(CH_{2}), -(CH_{2})_{2},
-(CH_{2})-O, -CH(CH_{3}), -(CH=CH) o
-(CH_{2})_{3} y/o estar sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en metilo, etilo y n-propilo;
el siguiente
grupo
que puede estar sustituido con un
sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en
-(CH_{2})-benzo[b]furanilo y
bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de
los grupos
-(CH_{2})-benzo[b]furanilo y
bencilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados,
independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F,
Cl, Br, -alquilo(C_{1-4}), -CF_{3},
-CHF_{2}, -CH_{2}F, -alcoxi(C_{1-4}),
-alquiltio(C_{1-4}), fenoxi, fenilo y
benciloxi; o un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en
fenilo y naftilo, pudiendo el grupo estar unido en cada caso a
través de un grupo -(CH_{2}), -(CH_{2})_{2} o
-(CH_{2})_{3} y/o estar sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en -alcoxi(C_{1-6}),
-alquilo(C_{1-6}), -NH_{2},
-NH-(alquilo(C_{1-3})),
-N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})),
-NH-fenilo,
-N(alquil(C_{1-3}))fenilo y
-N(fenilo)_{2} y
morfolinilo;
de forma especialmente preferente
R^{4} representa un grupo seleccionado de
entre el grupo consistente en metilo, etilo,
n-propilo, -(CH_{2})
-N(CH_{3})_{2}, -(CH_{2})-(CH_{2})-N(CH_{3})_{2}, -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2})-N(CH_{3})_{2}, -(CH_{2})-(CH_{2})-N(C_{2}H_{5})_{2}, -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2})-N(C_{2}H_{5})_{2}, -(CH_{2})-(CH_{2})-N(CH_{3})(fenilo) y -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2})-N(CH_{3})(fenilo); un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en
-N(CH_{3})_{2}, -(CH_{2})-(CH_{2})-N(CH_{3})_{2}, -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2})-N(CH_{3})_{2}, -(CH_{2})-(CH_{2})-N(C_{2}H_{5})_{2}, -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2})-N(C_{2}H_{5})_{2}, -(CH_{2})-(CH_{2})-N(CH_{3})(fenilo) y -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2})-N(CH_{3})(fenilo); un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en
que puede estar sustituido con un
grupo metilo; el siguiente
grupo
que puede estar sustituido en el
átomo de nitrógeno con un sustituyente seleccionado de entre el
grupo consistente en
-(CH_{2})-benzo[b]furanilo y
bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de
los grupos
-(CH_{2})-benzo[b]furanilo y bencilo
con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre
sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br,
-O-CH_{3}, -OC_{2}H_{5},
-O-C_{3}H_{7}, -S-CH_{3},
-S-C_{2}H_{5},
-S-C_{3}H_{7},
-S-C(CH_{3})_{3}, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
fenoxi y benciloxi; o un grupo seleccionado de entre el grupo
consistente en fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida la parte
cíclica de los grupos fenilo y bencilo con 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo
consistente en -O-CH_{3},
-O-C_{2}H_{5},
-O-C_{3}H_{7}, -N-(CH_{3})_{2},
-N(C_{2}H_{5}) y
morfolinilo;
y en cada caso los demás grupos R^{1} a
R^{3}, R^{5} y R^{6}, X y R^{8} a R^{10} tienen el
significado arriba indicado,
en caso dado en forma de sus estereoisómeros
puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma
de sus racematos o en forma de mezclas de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier
proporción de mezcla, o en caso dado en forma de las sales
correspondientes, o en cada caso en forma de los solvatos
correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
También son preferentes los compuestos
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituidos de fórmula general I en los que
R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de
nitrógeno que los porta como miembro del anillo, forman un grupo
heterocicloalifático seleccionado de entre el grupo consistente en
piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo,
azepanilo, diazepanilo y piperidinilo, pudiendo estar sustituidos
los grupos heterocicloalifáticos con un grupo R^{8} y en caso
dado un grupo X o un grupo R^{9} o un grupo R^{10};
de forma especialmente preferente
R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de
nitrógeno que los porta como miembro del anillo, forman uno de los
siguientes grupos
y en cada caso los demás grupos
R^{1} a R^{4}, X y R^{8} a R^{10} tienen el significado
arriba
indicado,
en caso dado en forma de sus estereoisómeros
puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma
de sus racematos o en forma de mezclas de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier
proporción de mezcla, o en caso dado en forma de las sales
correspondientes, o en cada caso en forma de los solvatos
correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
También son preferentes los compuestos
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituidos de fórmula general I en los que
X representa un grupo alquilo seleccionado de
entre el grupo consistente en metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo, sec-pentilo,
(1,1)-dimetilpropilo y n-hexilo;
preferentemente
X representa un grupo metilo;
y en cada caso los demás grupos R^{1} a
R^{6} y R^{8} a R^{10} tienen el significado arriba
indicado,
en caso dado en forma de sus estereoisómeros
puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma
de sus racematos o en forma de mezclas de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier
proporción de mezcla, o en caso dado en forma de las sales
correspondientes, o en cada caso en forma de los solvatos
correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
También son preferentes los compuestos
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituidos de fórmula general I en los que
R^{8}, R^{9} y R^{10} representan en cada
caso, independientemente entre sí, un grupo alquilo seleccionado de
entre el grupo consistente en metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo, sec-pentilo,
(1,1)-dimetilpropilo y n-hexilo,
pudiendo estar sustituido el grupo alquilo en cada caso con 1, 2,
3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí,
de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -NO_{2},
hidroxilo, alcoxi(C_{1-6}), -NH_{2},
-NH-(alquilo(C_{1-3})),
-N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})),
-NH-fenilo,
-N(alquil(C_{1-3}))fenilo y
-N(fenilo)_{2}; un grupo alquenilo seleccionado de
entre el grupo consistente en vinilo, 1-propenilo,
2-propenilo, 1-butenilo,
2-butenilo, 3-butenilo,
1-pentenilo, 2-pentenilo y
pent-1,3-dienilo, pudiendo estar
sustituido el grupo alquenilo en cada caso con 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, hidroxilo,
alcoxi(C_{1-6}), -NH_{2},
-NH-(alquilo(C_{1-3})),
-N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})),
-NH-fenilo,
-N(alquil(C_{1-3}))fenilo y
-N(fenilo)_{2}; un grupo
(hetero)cicloalifático seleccionado de entre el grupo
consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo,
imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo,
tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, azepanilo, diazepanilo y
ditiolanilo, pudiendo el grupo (hetero)cicloalifático estar
unido en cada caso a través de un grupo
alquileno(C_{1-5}) lineal o ramificado,
que en caso dado presenta un grupo carbonilo -(C=O) como miembro de
la cadena, y/o estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes
seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo
consistente en F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F,
hidroxilo, -alcoxi(C_{1-6}), -NH_{2},
--NH-(alquilo(C_{1-3})),
-N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})),
-NH-fenilo,
-N(alquil(C_{1-3}))fenilo y
-N(fenilo)_{2}, -SH,
-alquiltio(C_{1-6}),
-alquilo(C_{1-6}),
-(CH_{2})-benzo[b]furanilo, fenoxi,
benciloxi, fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso
la parte cíclica de los grupos fenoxi, benciloxi, fenilo,
-(CH_{2})-benzo[b]furanilo y
bencilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados,
independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F,
Cl, Br, -alquilo(C_{1-4}), -CF_{3},
-CHF_{2}, -CH_{2}F, -alcoxi(C_{1-4}),
-alquiltio(C_{1-4}), fenoxi, fenilo y
benciloxi; o un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en
fenilo, naftilo, (1,3)-benzodioxolilo,
(1,4)-benzodioxanilo, tiofenilo, furanilo,
pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piranilo, triazolilo, piridinilo,
imidazolilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo,
benzo[b]tiofenilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indazolilo, quinazolinilo,
quinolinilo e isoquinolinilo, pudiendo estar unido el grupo en cada
caso a través de un grupo
alquileno(C_{1-5}) o
alquenileno(C_{2-5}) lineal o ramificado,
que en caso dado está sustituido con un grupo fenilo y en caso dado
presenta un grupo carbonilo -(C=O) como miembro de la cadena, y/o
estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados,
independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F,
Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, hidroxilo,
-alcoxi(C_{1-6}),
-O-CF_{3}, -S-CF_{3}, -SH,
-alquiltio(C_{1-6}),
-alquilo(C_{1-6}),
-NH_{2}-NH-(alquilo(C_{1-3})),
-N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})),
-NH-fenilo,
-N(alquil(C_{1-3}))fenilo y
-N(fenilo)_{2}, fenoxi, benciloxi, fenilo, bencilo
y morfolinilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte
cíclica de los grupos fenoxi, benciloxi, fenilo y bencilo con 1, 2,
3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí,
de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, hidroxilo, -CF_{3},
-SF_{5}, -CN, -NO_{2},
-alcoxi(C_{1-6}),
-O-CF_{3}, -S-CF_{3}, fenilo y
benciloxi;
preferentemente
R^{8} representa un grupo alquilo
seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
terc-butilo y n-pentilo, pudiendo
estar sustituido el grupo alquilo en cada caso con 1 ó 2
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en NH_{2}, -NH-CH_{3},
-NH-C_{2}H_{5}, -N-(CH_{3})_{2},
-N(C_{2}H_{5})_{2},
-N(CH_{3})(C_{2}H_{5}), -NH-fenilo,
-N(CH_{3})-fenilo,
-N(C_{2}H_{5})-fenilo y
-N(fenilo)_{2}; un grupo cicloalifático seleccionado
de entre el grupo consistente en pirrolidinilo y piperidinilo, que
puede estar unido a través de un grupo -(C=O)- o -(CH_{2})-(C=O)-
y/o estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados,
independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F,
Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, hidroxilo,
-O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5},
-O-C_{3}H_{7}, -NH_{2},
-NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5},
-N-(CH_{3})_{2}, -N(C_{2}H_{5})_{2},
-N(CH_{3})(C_{2}H_{5}), -NH-fenilo,
-N(CH_{3})-fenilo,
-N(C_{2}H_{5})-fenilo,
-N(fenilo)_{2}, -SH, -S-CH_{3},
-S-C_{2}H_{5},
-S-C_{3}H_{7},
-S-C(CH_{3})_{3}, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo y terc-butilo; o un grupo
seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo,
1-naftilo, 2-naftilo,
2-furanilo, 3-furanilo,
2-tiofenilo, 3-tiofenilo,
1-piridinilo, 2-piridinilo,
3-piridinilo, benzo[b]furanilo,
(1,3)-benzodioxolilo y
(1,4)-benzodioxanilo, que puede estar unido a través
de un grupo -(C=O)-, -(CH_{2})-, -(CH_{2})_{2}-,
-CH(CH_{3})-, -(CH=CH)-, -(CH_{2})-(C=O)-,
-(CH_{2})-(CH=CH)- o -(CH_{2})_{3}- y/o estar
sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados,
independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F,
Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, hidroxilo,
-O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5},
-O-C_{3}H_{7}, -O-CF_{3},
-S-CF_{3}, -SH, -S-CH_{3},
-S-C_{2}H_{5},
-S-C_{3}H_{7},
-S-C(CH_{3})_{3}, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, terc-butilo, -NH_{2},
-NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5},
-N-(CH_{3})_{2}, -N(C_{2}H_{5})_{2},
-N(CH_{3})(C_{2}H_{5}), -NH-fenilo,
-N(CH_{3})-fenilo,
-N(C_{2}H_{5})-fenilo,
-N(fenilo)_{2}, fenoxi, benciloxi, fenilo, bencilo y
morfolinilo;
R^{9} representa un grupo alquilo
seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec- butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo, sec-pentilo,
(1,1)-dimetilpropilo y n-hexilo;
y
R^{10} representa un grupo cicloalifático
seleccionado de entre el grupo consistente en pirrolidinilo y
piperidinilo, que puede estar unido a través de un grupo
-(CH_{2})-, -(CH_{2})_{2}-, -CH(CH_{3})- o
-(CH_{2})_{3}- y/o estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2},
-CH_{2}F, hidroxilo, -OCH_{3},
-O-C_{2}H_{5},
-O-C_{3}H_{7}, -NH_{2},
-NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5},
-N-(CH_{3})_{2}, -
N(C_{2}H_{5})_{2},
-N(CH_{3})(C_{2}H_{5}), -NH-fenilo,
-N(CH_{3})-fenilo,
-N(C_{2}H_{5})-fenilo,
-N(fenilo)_{2}, -SH, -S-CH_{3},
-S-C_{2}H_{5},
-S-C_{3}H_{7},
-S-C(CH_{3})_{3}, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo y terc-butilo; o un grupo
seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo,
1-naftilo y 2-naftilo, que puede
estar unido a través de un grupo -(CH_{2})-,
-[(CH)fenilo]-, -(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{3}-, y/o estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2},
-CH_{2}F, hidroxilo, -O-CH_{3},
-OC_{2}H_{5}, -O-C_{3}H_{7},
-O-CF_{3}, -S-CF_{3}, -SH,
-S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5},
-S-C_{3}H_{7},
-S-C(CH_{3})_{3}, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, terc-butilo, -NH_{2},
-NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5},
-N-(CH_{3})_{2}, -N(C_{2}H_{5})_{2},
-N(CH_{3})(C_{2}H_{5}), -NH-fenilo,
-N(CH_{3})-fenilo,
-N(C_{2}H_{5})-fenilo,
-N(fenilo)_{2}, fenoxi, benciloxi, fenilo, bencilo
y morfolinilo;
de forma especialmente preferente
R^{8} representa un grupo seleccionado de
entre el grupo consistente en metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo y
-(CH_{2})-(CH_{2})-N(CH_{3})_{2};
un grupo pirrolidinilo unido a través de un grupo
-(CH_{2})-(C=O)-, o un grupo seleccionado de entre el grupo
consistente en fenilo, 1-naftilo,
2-naftilo, 2-tiofenilo,
3-tiofenilo, 1-piridinilo,
2-piridinilo, 3-piridinilo,
benzo[b]furanilo, (1,3)-benzodioxolilo
y (1,4)-benzodioxanilo, que puede estar unido a
través de un grupo -(C=O)-, -(CH_{2})-,
-(CH_{2})_{2}-, -CH(CH_{3})-, -(CH=CH)-, -(CH_{2})-(C=O)-, -(CH_{2})-(CH=CH)- o -(CH_{2})_{3}- y/o estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -O-CH_{3} y -O-C_{2}H_{5},
-(CH_{2})_{2}-, -CH(CH_{3})-, -(CH=CH)-, -(CH_{2})-(C=O)-, -(CH_{2})-(CH=CH)- o -(CH_{2})_{3}- y/o estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -O-CH_{3} y -O-C_{2}H_{5},
R^{9} representa un grupo metilo o etilo;
y
R^{10} representa un grupo pirrolidinilo
unido a través de un grupo -(CH_{2}), o un grupo benzihidrilo;
y en cada caso los demás grupos R^{1} a
R^{6} y X tienen el significado arriba indicado,
en caso dado en forma de sus estereoisómeros
puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma
de sus racematos o en forma de mezclas de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier
proporción de mezcla, o en caso dado en forma de las sales
correspondientes, o en cada caso en forma de los solvatos
correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Son especialmente preferentes los compuestos
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituidos de fórmula general I en los que
- R^{1}
- representa un grupo -NR^{3}R^{4} o un grupo -NR^{5}R^{6};
- R^{2}
- representa un grupo alquilo seleccionado de entre el grupo consistente en n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo y (1,1)-dimetilpropilo; un grupo alquenilo seleccionado de entre el grupo consistente en 1-pentenilo, 2-pentenilo y pent-1,3-dienilo; un grupo cicloalifático seleccionado de entre el grupo consistente en ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, que está unido a través de un grupo -(CH_{2}); o un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tiofenilo o 3-tiofenilo, que puede estar unido a través de un grupo -(CH_{2})-, -(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})-O-, -CH(CH_{3})-, -(CH=CH)- o -(CH_{2})_{3}- y/o estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo;
- R^{3}
- representa un grupo hidrógeno o un grupo metilo;
- R^{4}
- representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, -(CH_{2})- N(CH_{3})_{2}, -(CH_{2})-(CH_{2})-N(CH_{3})_{2}, -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2})-N(CH_{3})_{2}, -(CH_{2})-(CH_{2})-N(C_{2}H_{5})_{2}, -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2})-N(C_{2}H_{5})_{2}, -(CH_{2})-(CH_{2})-N(CH_{3})(fenilo) y -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2})-N(CH_{3})(fenilo); un grupo seleccionado entre el grupo consistente en
- \quad
- que puede estar sustituido con un grupo metilo; el siguiente grupo
- \quad
- que puede estar sustituido en el átomo de nitrógeno con un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en -(CH_{2})-benzo[b]furanilo y bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos -(CH_{2})-benzo[b]furanilo y bencilo con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -O-CH_{3}, -OC_{2}H_{5}, -O-C_{3}H_{7}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-C_{3}H_{7}, -S-C(CH_{3})_{3}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, fenoxi y benciloxi; o un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida la parte cíclica de los grupos fenilo y bencilo con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-C_{3}H_{7}, -N-(CH_{3})_{2}, -N(C_{2}H_{5}) y morfolinilo;
R^{5} y R^{6}, junto con el
átomo de nitrógeno que los une porta miembro del anillo, forman uno
de los siguientes
grupos
- X
- representa un grupo metilo;
- R^{8}
- representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y -(CH_{2})-(CH_{2})-N(CH_{3})_{2}, un grupo pirrolidinilo unido a través de un grupo -(CH_{2})-(C=O)-, o un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 1-piridinilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, benzo[b]furanilo, (1,3)-benzodioxolilo y (1,4)-benzodioxanilo, que puede estar unido a través de un grupo -(C=O)-, -(CH_{2})-, -(CH_{2})_{2}-, -CH(CH_{3})-, -(CH=CH)-, -(CH_{2})-(C=O)-, -(CH_{2})-(CH=CH)- o -(CH_{2})_{3}- y/o estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -O-CH_{3} y -O-C_{2}H_{5};
- R^{9}
- representa un grupo metilo o etilo; y
- R^{10}
- representa un grupo pirrolidinilo unido a través de un grupo -(CH_{2}), o un grupo benzihidrilo;
en caso dado opcionalmente en forma de sus
estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o
diastereoisómeros, en forma de sus racematos o en forma de mezclas
de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o
diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en caso
dado en forma de las sales correspondientes, o en cada caso en
forma de los solvatos correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Son totalmente preferentes los compuestos
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituidos de fórmula general I seleccionados de entre el grupo
consistente en:
2-ciclohexil-N-{4-[4-(2-dimetilaminoetil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}acetamida,
N-[4-(4-metil-[1,4]diazepan-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]-2-fenoxiacetamida,
(3-dimetilaminopropil)amida
de ácido
2-(2-fenilpropionilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
[4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]-amida
de ácido
naftaleno-2-carboxílico,
N-[4-(2-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]-2-tiofen-2-ilacetamida,
N-{4-[4-(7-metoxibenzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}-2-(2-metoxifenil)acetamida,
N-{4-[4-(4-metoxifenil)-3-metilpiperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}benzamida,
{4-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}amida
de ácido furano-2-carboxílico,
[1-(2,4,6-trimetoxibencil)pirrolidin-3-il]amida
de ácido
2-[(furan-2-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
N-[4-(4-isopropilpiperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]-2-fenilpropionamida,
3-furan-2-il-N-[4-(4-tiofen-3-ilmetil-piperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]acrilamida,
[1-(2-cloro-6-fluorobencil)pirrolidin-3-il]metil-amida
de ácido
2-(4-metoxi-benzoilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
[4-(4-piridin-4-ilpiperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]amida
de ácido hexanoico,
(3-morfolin-4-ilpropil)amida
de ácido
2-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
[1-(4-fenoxibencil)pirrolidin-3-il]amida
de ácido
2-(2-fenil-propionilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
(2-azepan-1-iletil)amida
de ácido
2-[(furan-3-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
[4-(4-benzofuran-2-ilmetil-piperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]amida
de ácido furano-3-carboxílico,
[3-(2-metilpiperidin-1-il)propil]amida
de ácido
2-hexanilamino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
(2-dimetilaminoetil)amida
de ácido
2-(2-fenil-propionilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
2-etoxi-N-[4-(4-fenetilpiperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]benzamida,
2-(4-fluorofenoxi)-N-[4-(4-fenilpiperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]acetamida,
\newpage
[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]amida
de ácido
2-(2-fenil-propionilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
[3-(2-metilpiperidin-1-il)propil]amida
de ácido
2-(3-furan-2-il-acriloilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-
carboxílico,
carboxílico,
(3-dimetilaminopropil)amida
de ácido
2-(3,3-dimetil-butirilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
N-{4-[4-(4-clorobencil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}-4-metoxibenzamida,
[4-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]amida
de ácido
naftaleno-2-carboxílico,
N-[4-(4-benzofuran-2-ilmetil-piperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]butiramida,
N-{4-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}benzamida,
(1-bifenil-4-ilmetil-pirrolidin-3-il)metilamida
de ácido
2-butirilamino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
(2-dimetilaminoetil)amida
de ácido
2-(2-fenoxi-acetilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
2-etoxi-N-[4-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]benzamida,
{4-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}amida
de ácido
naftaleno-2-carboxílico,
[1-(2-bromo-4,5-dimetoxibencil)pirrolidin-3-il]amida
de ácido
2-(2-fenil-propionilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
{4-[4-(2,4,6-trimetoxibencil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}amida
de ácido hexanoico,
[1-(2-terc-butilsulfanil-bencil)pirrolidin-3-il]amida
de ácido
2-(3,5-dimetil-benzoilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
[1-(2-benciloxibencil)pirrolidin-3-il]metilamida
de ácido
2-(2-fenil-propionilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
(1-bifenil-4-ilmetil-pirrolidin-3-il)metilamida
de ácido
2-hexa-2,4-dienoilamino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
(2-dietilaminoetil)amida
de ácido
2-(3-fenil-propionilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
(2-azepan-1-iletil)amida
de ácido
2-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
[1-(2-etoxibencil)pirrolidin-3-il]metilamida
de ácido
2-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
(1-benzofuran-2-ilmetil-pirrolidin-3-il)metilamida
de ácido
2-hexanilamino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
[3-(2-metilpiperidin-1-il)propil]amida
de ácido
2-(2-fenoxi-acetilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
(2-pirrolidin-1-iletil)amida
de ácido
2-[(naftalen-2-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
[1-(2-etoxibencil)pirrolidin-3-il]metilamida
de ácido
2-[2-(3,5-difluorofenil)-acetilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
4-dimetilamino-bencilamida
de ácido
2-[(naftalen-2-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]amida
de ácido
2-[2-(4-fluorofenoxi)acetilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
{4-[4-(2-cianofenil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}amida
de ácido furano-2-carboxílico,
(1-benzofuran-2-ilmetil-pirrolidin-3-il)metil-amida
de ácido
2-(3-fenil-propionilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
[1-(2,6-diclorobencil)pirrolidin-3-il]metil-amida
de ácido
2-hexa-2,4-dienoilamino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
[1-(5-bromo-2-etoxibencil)pirrolidin-3-il]amida
de ácido
2-[(furan-2-carbonil)-amino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
[1-(2-etoxibencil)pirrolidin-3-il]metil-amida
de ácido
2-(2-fenoxi-acetilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
{4-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}amida
de ácido hexanoico,
{4-[4-(2-fluorobencil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}amida
de ácido naftalen-2-carboxílico,
metil-[1-(2-trifluorometil-bencil)pirrolidin-3-il]-amida
de ácido
2-(2-fenoxi-acetilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
(1-bifenil-4-ilmetil-pirrolidin-3-il)metil-amida
de ácido
2-(3-fenil-propionilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
(1-benzofuran-2-ilmetil-pirrolidin-3-il)metil-amida
de ácido
2-[2-(2-metoxifenil)-acetilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
2-(3,5-difluorofenil)-N-[4-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]ace-
tamida,
tamida,
4-dimetilamino-bencilamida
de ácido
2-[(furan-2-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
{4-[4-(3-fluor-4-metoxibencil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}amida
de ácido hexanoico,
N-{4-[4-(4-metoxifenil)-3-metilpiperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}-2-fenil-propionamida,
[1-(2-cloro-6-fluorobencil)pirrolidin-3-il]metil-amida
de ácido
2-hexa-2,4-dienoilamino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
[1-(2,6-diclorobencil)pirrolidin-3-il]metil-amida
de ácido
2-[2-(3,5-difluorofenil)-acetilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
[1-(2-etoxibencil)pirrolidin-3-il]metil-amida
de ácido
2-[2-(4-fluorofenoxi)-acetilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
[4-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]amida
de ácido furano-3-carboxílico,
[4-(4-benzofuran-2-ilmetil-piperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]amida
de ácido hexanoico,
2-fenoxi-N-{4-[4-(1-feniletil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}acetamida,
[1-(2,6-diclorobencil)pirrolidin-3-il]metil-amida
de ácido
2-(2-ciclohexil-acetilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
[3-(metil-fenil-amino)propil]amida
de ácido
2-(2-ciclohexil-acetilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
[3-(metil-fenil-amino)propil]amida
de ácido
2-(2-etoxi-benzoilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
3-fenil-N-{4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-
il}propio-
namida,
namida,
[4-(4-fenetilpiperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]amida
de ácido furano-3-carboxílico,
3-fenil-N-{4-[4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}propionamida,
\newpage
[1-(2-benciloxibencil)pirrolidin-3-il]amida
de ácido
2-(3,3-dimetil-butirilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
2-(3,5-difluorofenil)-N-{4-[4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}
acetamida,
acetamida,
2-etoxi-N-{4-[4-(1-feniletil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}benzamida,
3-furan-2-il-N-{4-[4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}acrilamida,
N-{4-[4-(2-cianofenil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}-3-fenilpropionamida,
[1-(2-cloro-6-fluorobencil)pirrolidin-3-il]metil-amida
de ácido
2-(2-ciclohexil-acetilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-
benzotiazol-4-carboxílico,
benzotiazol-4-carboxílico,
N-{4-[4-(2-metoxinaftalen-1-ilmetil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}-3,3-dimetilbuti-
ramida,
ramida,
(2,5-dietoxi-4-morfolin-4-ilfenil)amida
de ácido
2-(3,3-dimetil-butirilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
N-{4-[4-(2-clorofenil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}-2-(4-fluorofenil)acetamida,
N-[4-(4-bencilpiperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]-3,3-dimetil-butiramida,
N-[4-(4-benzihidril-piperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]-2-(3,5-difluorofenil)acetamida,
N-[4-(4-benzihidril-piperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]-2-tiofen-2-il-acetamida,
N-{4-[4-(2-clorofenil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}-2-etoxi-benzamida,
3,3-dimetil-N-{4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}buti-
ramida,
ramida,
3,3-dimetil-N-{4-[4-(3-fenilalil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}butiramida,
N-[4-(4-benzihidril-piperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]-2-ciclohexil-acetamida
y
[4-(4-fenilpiperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]amida
de ácido furano-2-carboxílico;
en caso dado en forma de sus estereoisómeros
puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma
de sus racematos o en forma de mezclas de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier
proporción de mezcla, o en cada caso opcionalmente en forma de las
sales correspondientes, o en cada caso opcionalmente en forma de
los solvatos correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro objeto de la presente invención consiste en
un procedimiento para la preparación de los compuestos
4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-2-il-amina
sustituidos según la invención de la fórmula general I arriba
mostrada, de acuerdo con el cual al menos un compuesto de fórmula
II
en caso dado en forma de una sal,
se somete a reacción con al menos un reactivo de acilación de
fórmula general
III,
en la que R^{2} tiene el
significado arriba mencionado y A representa un grupo disociable del
grupo acilo R^{2}-(C=O), preferentemente -OH, -Cl o
-O-(C=O)-R^{2},
para transformarlo en un compuesto de fórmula
general IV,
que en caso dado se purifica y/o en
caso dado se aísla mediante métodos usuales, y en caso dado se
somete a la disociación del etil éster para transformarlo en un
compuesto de fórmula general
V
que en caso dado se purifica y/o en
caso dado se aísla mediante métodos usuales, y al menos un compuesto
de fórmula general IV y/o al menos un compuesto de fórmula general
V se somete a reacción con al menos un compuesto de fórmula general
R^{1}-H, en la que R^{1} tiene el significado
arriba mencionado, para obtener un compuesto según la invención de
la fórmula general I mostrada más arriba, que en caso dado se
purifica y/o en caso dado se aísla mediante métodos
usuales.
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis del compuesto de la fórmula general
II mostrada más arriba, en caso dado en forma de una sal
correspondiente, se puede llevar a cabo mediante métodos usuales
conocidos por los especialistas, por ejemplo mediante la reacción
de 2-oxociclohexanoato de etilo con un halógeno,
preferentemente bromo o cloro, bajo condiciones usuales conocidas
por los especialistas, para obtener el
3-halo-2-oxociclohexanoato
de etilo correspondientemente sustituido. La reacción tiene lugar
preferentemente en un disolvente adecuado, por ejemplo cloroformo, a
una temperatura \leq 30ºC, en caso dado bajo atmósfera de gas
inerte, por ejemplo nitrógeno.
\newpage
A continuación, el
3-halo-2-oxociclohexanoato
de etilo así obtenido, preferentemente 3-bromo- o
3-cloro-2-oxociclohexanoato
de etilo, se puede someter a reacción con tiourea mediante
procedimientos usuales conocidos por los especialistas, para
obtener el
2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxilato
de etilo de fórmula general II, en caso dado en forma de una sal,
preferentemente en forma de bromhidrato o clorhidrato. La reacción
se lleva a cabo preferentemente en un disolvente adecuado, por
ejemplo etanol, a una temperatura \leq 30ºC, en caso dado bajo
atmósfera de gas inerte, por ejemplo nitrógeno.
La reacción del
2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxilato
de etilo de fórmula general II, o de una sal correspondiente, con
un reactivo de acilación de fórmula general III se puede llevar a
cabo bajo condiciones usuales conocidas por los especialistas.
Preferentemente, el
2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxilato
de etilo se puede transformar en el compuesto correspondiente de
fórmula general IV mediante acilación con un ácido carboxílico
correspondiente, en presencia de un medio deshidratante, por
ejemplo sulfato de sodio o de magnesio, óxido de fósforo, o en
presencia de reactivos de acoplamiento, por ejemplo
1,1'-carbonildiimidazol o
diciclohexilcarbodiimida.
También preferentemente, la acilación del
2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxilato
de etilo se puede llevar a cabo con un cloruro de ácido carboxílico
correspondiente o con un anhídrido de ácido carboxílico
correspondiente, preferiblemente en presencia de al menos una base.
Como bases son adecuadas las bases inorgánicas y/o las bases
orgánicas usuales, por ejemplo diisopropiletilamina, trietilamina o
dietilamina. La acilación con el cloruro de ácido carboxílico
correspondiente se lleva a cabo preferentemente en un disolvente
adecuado, por ejemplo cloruro de metileno, a una temperatura \leq
30ºC.
Los
2-[(acil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxilatos
de etilo de fórmula general IV se pueden transformar directamente
en los compuestos
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il-amina
sustituidos de fórmula general I según la invención
correspondientes bajo formación de amida con aminas primarias o
secundarias correspondientemente sustituidas de fórmula general
R^{1}-H, en la que R^{1} tiene el significado
arriba mencionado, bajo condiciones usuales conocidas por los
especialistas.
Alternativamente (y ésta es la variante
preferente del procedimiento según la invención) el
2-[(acil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxilato
de etilo correspondientemente sustituido se puede someter en primer
lugar a una disociación de éster bajo condiciones usuales conocidas
por los especialistas. Preferentemente, la disociación de éster se
puede llevar a cabo en presencia de una base inorgánica acuosa, por
ejemplo hidróxido sódico (NaOH), hidróxido potásico (KOH) o
hidróxido de litio (LiOH), a una temperatura \leq 30ºC, en caso
dado bajo atmósfera de gas inerte, con lo que se obtiene el
compuesto ácido
2-[(acil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico
correspondiente de fórmula general V.
A continuación, el compuesto ácido
2-[(acil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico
de fórmula general V así obtenido se puede someter a reacción bajo
condiciones usuales conocidas por los especialistas, por ejemplo en
presencia de medios deshidratantes, como sulfato de sodio o sulfato
de magnesio, óxido de fósforo, o en presencia de reactivos de
acoplamiento, por ejemplo 1,1'-carbonildiimidazol o
diciclohexilcarbodiimida, bajo formación de amida con aminas
primarias o secundarias correspondientemente sustituidas de fórmula
general R^{1}-H, en la que R^{1} tiene el
significado arriba mencionado, para obtener un compuesto
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il-amina
sustituido de fórmula general I según la invención. La reacción se
lleva a cabo preferentemente en un disolvente adecuado, por ejemplo
cloruro de metileno, a una temperatura \leq 30ºC.
Los eductos, reactivos y disolventes utilizados
en las reacciones arriba descritas se pueden adquirir en cada caso
en el mercado o se pueden preparar mediante procedimientos usuales
conocidos por los especialistas.
Si así se requiere o desea, los productos
intermedios correspondientes de las reacciones arriba descritas, al
igual que los compuestos
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituidos según la invención de la fórmula general I mostrada más
arriba, se pueden purificar y/o aislar en cada caso mediante
procedimientos usuales, habituales para los especialistas, por
ejemplo mediante procedimientos cromatográficos, recristalización,
extracción, lavado o combinaciones de al menos dos de estos
procedimientos.
Cuando, después de su preparación, los
compuestos
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituidos según la invención de la fórmula general I mostrada más
arriba se obtienen en forma de una mezcla de sus estereoisómeros,
por ejemplo en forma de sus racematos u otras mezclas de sus
diferentes enantiómeros y/o diastereoisómeros, éstos se pueden
separar y en caso dado aislar mediante procedimientos usuales
conocidos por los especialistas. Como ejemplos se mencionan:
procedimientos de separación cromatográficos, en particular
procedimientos de cromatografía líquida bajo presión normal o
presión elevada, preferentemente procedimientos MPLC y HPLC, y
procedimientos de cristalización fraccionada. En este contexto se
pueden separar entre sí principalmente enantiómeros individuales,
por ejemplo de sales diastereoisoméricas formadas, mediante HPLC en
fase quiral o mediante cristalización con ácidos quirales, por
ejemplo ácido (+)-tartárico, ácido
(-)-tartárico o ácido
(+)-10-canforsulfónico.
Los compuestos
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituidos según la invención de la fórmula general I mostrada más
arriba, y en caso dado también los estereoisómeros correspondientes,
también se pueden obtener en caso dado en forma de las sales
correspondientes, preferentemente en forma de sus sales
fisiológicamente compatibles, mediante procedimientos usuales
conocidos por los especialistas, pudiendo presentar el medicamento
según la invención una o más sales fisiológicamente compatibles de
uno o más de estos compuestos.
Las sales correspondientes de los compuestos
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituidos según la invención de la fórmula general I mostrada más
arriba se pueden obtener, por ejemplo, mediante reacción con uno o
más ácidos inorgánicos u orgánicos, seleccionados preferentemente de
entre el grupo consistente en ácido perclórico, ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido
fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido
tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido
cítrico, ácido glutámico, ácido sacárico, ácido
ciclohexanosulfámidico, aspartamo, ácido monometilsebácico,
5-oxoprolina, ácido
hexano-1-sulfónico, ácido
nicotínico, ácido 2-aminobenzoico, ácido
3-aminobenzoico o ácido
4-aminobenzoico, ácido
2,4,6-trimetilbenzoico, ácido
\alpha-lipoico, acetilglicina, ácido hipúrico,
ácido fosfórico, ácido maleico, ácido malónico y ácido
aspártico.
Los compuestos
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituidos según la invención de la fórmula general I mostrada más
arriba, y en caso dado también los estereoisómeros correspondientes
y en cada caso sus sales fisiológicamente compatibles, también se
pueden obtener en caso dado en forma de sus solvatos, en particular
en forma de sus hidratos, mediante procedimientos usuales conocidos
por los especialistas.
Sorprendentemente se ha comprobado que estos
compuestos
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituidos según la invención presentan afinidad por los
receptores de 5HT y de noradrenalina y conducen a la inhibición de
la reabsorción de noradrenalina y a la inhibición de la reabsorción
de 5-hidroxitriptamina-(5-HT).
Los compuestos
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituidos según la invención de la fórmula general I mostrada más
arriba, y en caso dado también los estereoisómeros correspondientes
y en cada caso las sales y solvatos correspondientes, son
toxicológicamente inocuos y, por consiguiente, son adecuados como
principios activos farmacéuticos en medicamentos.
Por consiguiente, otro objeto de la presente
invención consiste en un medicamento que contiene al menos un
compuesto
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituido de fórmula general I, en caso dado en forma de su
estereoisómero puro, en particular de enantiómero o
diastereoisómero, en forma de su racemato o en forma de mezclas de
estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o
diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en caso
dado en forma de una sal correspondiente, o en cada caso en forma de
un solvato correspondiente.
Preferentemente, el medicamento según la
invención es adecuado para la regulación de la reabsorción de la
noradrenalina (noradrenalin-uptake), para la
regulación de la reabsorción de 5-hidroxitriptófano
(5-HT-Uptake), para el
tratamiento del abuso de alcohol y/o drogas y/o medicamentos, para
la profilaxis y/o el tratamiento de la dependencia del alcohol y/o
drogas y/o medicamentos, para la profilaxis y/o el tratamiento de la
inflamación, para la profilaxis y/o el tratamiento de la depresión,
para la profilaxis y/o el tratamiento de estados atímicos, para la
profilaxis y/o el tratamiento de trastornos alimentarios,
preferentemente seleccionados de entre el grupo consistente en
bulimia, anorexia, obesidad y caquexia, para la profilaxis y/o el
tratamiento de la catalepsia, para aumentar la vigilancia, para
aumentar la libido o como ansiolíticos. Los compuestos según la
invención presentan además un marcado efecto analgésico, de modo
que el medicamento según la invención también es extraordinariamente
adecuado en particular para el tratamiento simultáneo del dolor y
la depresión.
Otro objeto de la presente invención consiste en
la utilización de al menos un compuesto
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituido de fórmula general I, en caso dado en forma de su
estereoisómero puro, en particular de enantiómero o
diastereoisómero, en forma de su racemato o en forma de mezclas de
estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o
diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en caso dado
en forma de una sal correspondiente, o en cada caso en forma de un
solvato correspondiente, para producir un medicamento para la
regulación de la reabsorción de la noradrenalina
(noradrenalin-uptake), para la regulación de
la reabsorción de 5-hidroxitriptófano
(5-HT-Uptake), para el
tratamiento del abuso de alcohol y/o drogas y/o medicamentos, para
la profilaxis y/o el tratamiento de la dependencia del alcohol y/o
drogas y/o medicamentos, para la profilaxis y/o el tratamiento de
la inflamación, para la profilaxis y/o el tratamiento de la
depresión, para el tratamiento del dolor, para el tratamiento de
estados atímicos, para la profilaxis y/o el tratamiento de
trastornos alimentarios seleccionados de entre el grupo consistente
en bulimia, anorexia, obesidad y caquexia, para la profilaxis y/o el
tratamiento de la catalepsia, para aumentar la vigilancia, para
aumentar la libido o como ansiolítico. Es especialmente preferente
la utilización de al menos un compuesto
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituido de fórmula general I, en caso dado en forma de su
estereoisómero puro, en particular de enantiómero o
diastereoisómero, en forma de su racemato o en forma de mezclas de
estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o
diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en caso
dado en forma de una sal correspondiente, o en cada caso en forma
de un solvato correspondiente, para producir un medicamento para el
tratamiento simultáneo del dolor y la depresión.
El medicamento según la invención se puede
presentar y administrar en forma de medicamento líquido, semisólido
o sólido, por ejemplo en forma de soluciones para inyección, gotas,
jugos, jarabes, pulverizaciones, suspensiones, pastillas, parches,
cápsulas, apósitos, supositorios, pomadas, cremas, lociones, geles,
emulsiones, aerosoles, o en forma multiparticulada, por ejemplo en
forma de pellets o granulados, en caso dado comprimidos en
pastillas, rellenados en cápsulas o suspendidos en un líquido.
Además de uno o más de uno o más de los
compuestos
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituidos de la fórmula general I mostrada más arriba utilizados
en el medicamento según la invención, en caso dado en forma de su
estereoisómero puro, en particular de enantiómero o
diastereoisómero, en forma de su racemato o en forma de mezclas de
estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros,
en cualquier proporción de mezcla, o en caso dado en forma de una
sal correspondiente, o en cada caso en forma de un solvato
correspondiente, el medicamento según la invención también contiene
normalmente otras sustancias auxiliares farmacéuticas
fisiológicamente compatibles, que se pueden seleccionar
preferentemente de entre el grupo consistente en materiales
vehículo, sustancias de carga, disolventes, diluyentes, agentes
tensioactivos, colorantes, conservantes, disgregantes, deslizantes,
lubricantes, sustancias aromáticas y aglutinantes.
La selección de las sustancias auxiliares
fisiológicamente compatibles y de la cantidad a utilizar de las
mismas depende de la forma de administración del medicamento, es
decir, por vía oral, subcutánea, parenteral, intravenosa,
intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal,
rectal o local, por ejemplo sobre infecciones en la piel, las
mucosas y los ojos. Para la administración oral son adecuados
preferentemente los preparados en forma de pastillas, grageas,
cápsulas, granulados, pellets, gotas, jugos y jarabes; para la
administración parenteral, tópica y por inhalación las soluciones,
suspensiones, preparados secos de fácil reconstitución y los
aerosoles.
Los compuestos
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituidos utilizados en el medicamento según la invención en un
depósito, en forma disuelta o en un parche, en caso dado añadiendo
agentes promotores de la penetración en la piel, son preparados
adecuados para la administración percutánea.
Los preparados administrables por vía oral o
percutánea también pueden liberar los compuestos
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituidos correspondientes de forma retardada.
La cantidad de compuesto
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituido correspondiente que se ha de administrar a los pacientes
es variable y depende por ejemplo del peso o la edad del paciente y
también del tipo de administración, la indicación y la gravedad de
la enfermedad. Normalmente se administran entre 0,005 y 500 mg/kg,
preferentemente entre 0,05 y 50 mg/kg de peso corporal del paciente,
de al menos un compuesto
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituido.
A continuación se describen los métodos
farmacológicos para determinar la eficacia analgésica y también para
determinar la inhibición de la reabsorción de la noradrenalina o de
5-HT mediante los compuestos
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituidos según la invención.
El análisis del efecto analgésico se lleva a
cabo en ratones mediante el ensayo Writhing inducido por
fenilquinona, modificado tal como se describe en la publicación de
I.C. Hendershot y J. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther. 125,
237-240. La descripción correspondiente se incorpora
aquí como referencia y sirve como parte de esta exposición.
Para ello se utilizan ratones NMRI macho con un
peso de 25 a 30 g. Se forman grupos de 10 animales por dosis de
sustancia que, 10 minutos después de la administración intravenosa
de las sustancias de ensayo, reciben una administración vía
intraperitoneal de 0,3 ml/ratón de una solución acuosa de
fenilquinona al 0,02% (Phenylbenzochinon, firma Sigma, Deisenhofen;
preparación de la solución mediante adición de un 5% de etanol y
conservación en baño de agua a 45ºC). Los animales se introducen
individualmente en jaulas de observación. Mediante un contador de
pulsador se cuenta la cantidad de movimientos de extensión inducidos
por dolor (denominados reacciones Writhing = presión del cuerpo con
extensión de las extremidades traseras) de 5 a 20 minutos después de
la administración de fenilquinona. Como control se utilizan
animales a los que sólo se les administra una solución fisiológica
de sal común. Todas las sustancias se analizan en la dosis estándar
de 10 mg/kg. La inhibición porcentual (% inhibición) de la reacción
Writhing por medio de una sustancia se calcula de acuerdo con la
siguiente fórmula:
Para algunas sustancias se calculan los valores
ED_{50} con un margen de confianza de un 95% de la reacción
Writhing mediante análisis de regresión a partir de la disminución
de las reacciones Writhing dependiente de la dosis en comparación
con grupos de control de fenilquinona analizados paralelamente
(programa de evaluación Martens EDV Service, Eckental).
\newpage
Para poder realizar estudios in vitro se
aislaron sinaptosomas frescos de áreas cerebrales de rata, tal como
se describe en la publicación "The isolation of nerve endings from
brain" de E.G. Gray y V.P. Whittaker, J. Anatomy 96, páginas
79-88, 1962. La descripción correspondiente se
incorpora aquí como referencia y sirve como parte de la presente
exposición.
El tejido (hipotálamo para determinar la
inhibición de la reabsorción de noradrenalina y médula y puente de
Varolio para determinar la inhibición de la reabsorción de 5HT) se
homogeneizó en sacarosa 0,32M enfriada con hielo (100 mg de
tejido/1 ml) en un homogeneizador de vidrio con émbolo de teflón
utilizando cinco impactos ascendentes y descendentes completos a
840 revoluciones por minuto.
El homogeneizado se centrifugó durante 10
minutos a 4ºC y 1.000 g. Después de una centrifugación posterior a
17.000 g durante 55 minutos se obtuvieron los sinaptosomas (fracción
P_{2}), que se resuspendieron en glucosa 0,32M (0,5 mU/100 mg del
peso original).
La reabsorción se midió en cada caso en una
placa de microtitulación de 96 pocillos. Se utilizó un volumen de
250 \mul y la incubación se llevó a cabo a temperatura ambiente
(aproximadamente 20-25ºC) bajo atmósfera de
O_{2}.
El tiempo de incubación fue de 7,5 minutos en el
caso de [^{3}H]-NA y de 5 minutos en el caso de
[^{3}H]-5-HT. A continuación, las
96 muestras se filtraron a través de una placa de microtitulación
Unifilter GF/B® (Packard) y se lavaron con 200 ml de tampón
incubado con ayuda de un "Brabdel Cell-Harvester
MPXRI-96T". La placa Unifiltre GF/B se secó
durante 1 hora a 55ºC. A continuación, la placa se cerró con un
sello Back® (Packard) y se añadieron 35 \mul de líquido de
centelleo por pocillo (Ultima Gold®, Packard). Después de cerrar la
placa con un sello Topl® (Packard) y tras ajustar el equilibrio
(aproximadamente 5 horas), se midió la radiactividad en un "Trilux
1450 Microbeta" (Wallac).
Para el transportador de NA se obtuvieron los
siguientes datos característicos:
- Reabsorción de NA:
- Km = 0,32 \pm 0,11 \muM
La cantidad de proteína utilizada en la
determinación arriba descrita correspondió a los valores dados a
conocer en la literatura, por ejemplo tal como se describe en
"Protein measurement with the folin phenol reagent", Lowry y
col., J. Biol. Chem., 193, 265-275, 1951.
La literatura también ofrece descripciones
detalladas de métodos correspondientes, por ejemplo en M.Ch. Frink,
H.-H. Hennies, W. Engelberger, M. Haurand y B. Witffert (1996)
Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1029-1036.
Las descripciones correspondientes se incorporan aquí como
referencia y sirven como parte de la presente exposición.
La invención se explica a continuación por medio
de ejemplos. Estos ejemplos se dan únicamente a modo ilustrativo y
no limitan la idea general de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución de
2-oxociclohexanoato de etilo (50 g, 0,29 mol) en
CHCl_{3} (150 ml) se añadió lentamente gota a gota, a lo largo de
45 minutos, bromo (47 g, 0,29 mol) a 0ºC bajo nitrógeno como gas
inerte, y la solución se agitó durante 6 horas a 0ºC y a
continuación 16 horas a temperatura ambiente. A continuación se
introdujo aire en la solución de reacción durante 2 horas. La fase
orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}
(2 x 15 ml) y una disolución acuosa saturada de NaCl (3 x 20 ml).
Después de secar la fase orgánica con Na_{2}SO_{4} y filtrarla,
se retiró el disolvente. Se obtuvo el producto
3-bromo-2-oxociclohexanoato
de etilo con un rendimiento de 72,6 g (correspondientes a un 99%
del valor teórico).
Etapa
2
A una mezcla de
3-bromo-2-oxociclohexanoato
de etilo (50 g, 0,20 mol) y tiourea (15,3 g, 0,20 mol) se añadió
etanol (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a
temperatura ambiente bajo nitrógeno como gas inerte. Después de
retirar el disolvente, se añadió éter (100 ml) al residuo. Después
de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, la suspensión se
filtró y el sólido se secó en vacío. Se obtuvo el producto
bromhidrato de
2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxilato
de etilo con un rendimiento de 58,6 g (correspondientes a un 95%
del valor teórico).
\newpage
Etapa
3
A una solución de bromhidrato de
2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxilato
de etilo (5,0 g, 16,3 mmol) en piridina (50 ml) se añadió
lentamente gota a gota a 0ºC a lo largo de 30 minutos el cloruro de
ácido carboxílico correspondiente (16,1 mmol) disuelto en
CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Después de agitar la mezcla durante 1
hora a 0ºC y a continuación a lo largo de la noche a temperatura
ambiente, se añadió CH_{2}Cl_{2} (300 ml) y HCl 3M (300 ml). La
fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (300 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron
mediante Na_{2}SO_{4}. Después de llevar a cabo una filtración
y retirar el disolvente se obtuvo el
2-[(acil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxilato
de etilo correspondiente.
Etapa
4
Al
2-[(acil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxilato
de etilo correspondiente (16 mmol) y NaOH (163 mmol) se añadió agua
(20 ml) y metanol (80 ml) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente bajo nitrógeno como gas inerte hasta que se completó la
reacción. Después de retirar el metanol, se añadió HCl 1M (250 ml)
y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml). Después de secar las
fases orgánicas reunidas mediante Na_{2}SO_{4} y llevar a cabo
una filtración se obtuvo el ácido
2-[(acil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico
correspondiente.
Etapa
5
A una solución de ácido
2-[(acil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico
correspondiente (100 \mumol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se añadió
1,1'-carbonildiimidazol (CDI, 110 \mumol) y la
mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de
enfriar la suspensión a 0ºC, se añadió la amina correspondiente
(100 \mumol) disuelta en CH_{2}Cl_{2} (2 ml). Después de
agitar la mezcla durante 30 minutos a 0ºC y a lo largo de la noche
a temperatura ambiente, se añadió agua (1 ml). Después de
filtración, separación de la fase orgánica y secado, se retiró el
disolvente y el residuo así obtenido se purificó mediante HPLC
preparatoria, con lo que se obtuvo el compuesto de
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituido según la invención correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapas 1 y
2
La preparación de bromhidrato de
2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxilato
de etilo tuvo lugar de acuerdo con las instrucciones generales
arriba descritas.
\newpage
Etapa
3
A una solución de bromhidrato de
2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxilato
de etilo (0,92 g, 0,3 mol) en acetonitrilo (25 ml) se añadió
trietilamina (Et_{3}N, 0,41 g, 0,4 mol). Después de enfriar la
mezcla a 0ºC, se añadió lentamente cloruro de
terc-butilacetilo (0,55 g, 0,4 mol) y a continuación
se agitó a lo largo de la noche a temperatura ambiente. Después de
retirar el disolvente y llevar a cabo una purificación por
cromatografía en columna se obtuvo
2-(3,3-dimetil-butirilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxilato
de etilo con un rendimiento de 185 mg (correspondientes a un 19%
del valor teórico).
Etapa
4
A una mezcla de
2-(3,3-dimetil-butirilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxilato
de etilo (185 mg, 0,57 mmol) y NaOH (27 mg, 0,675 mmol) se añadió
agua (2 ml) y metanol (8 ml) y se agitó a temperatura ambiente bajo
nitrógeno como gas inerte. Para completar la reacción se añadió de
nuevo NaOH (200 mg, 5 mmol) y se agitó durante otras 24 horas a
temperatura ambiente. Después de retirar el MeOH, se añadió HCl 2M
(10 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml). Después de
secar las fases orgánicas reunidas mediante Na_{2}SO_{4} y
llevar a cabo una filtración, se obtuvo el producto ácido
2-(3,3-dimetil-butirilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico
con un rendimiento de 144 mg (correspondientes a un 85% del valor
teórico).
Etapa
5
A una solución de ácido
2-(3,3-dimetil-butirilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico
(144 mg, 0,486 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadió
1,1'-carbonildiimidazol (CDI, 87 mg, 0,537 \mumol)
y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente.
Después de enfriar la suspensión a 0ºC, se añadió gota a gota a lo
largo de 10 minutos
N,N-dimetil-1,3-propanodiamina
(51 mg, 0,50 mmol) disuelta en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Después de
agitar la mezcla durante 1 hora a 0ºC y a lo largo de la noche a
temperatura ambiente, se añadieron unas pocas gotas de agua y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Después de secar la fase
orgánica mediante Na_{2}SO_{4} y llevar a cabo una filtración,
se retiró el disolvente y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna. Se obtuvo el producto
(3-dimetilamino-propil)amida
de ácido
2-(3,3-dimetil-butirilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico
con un rendimiento de 125 mg (correspondientes a un 68% del valor
teórico).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapas 1 y
2
La preparación de bromhidrato de
2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxilato
de etilo tuvo lugar de acuerdo con las instrucciones generales
arriba descritas.
Etapa
3
A una solución de bromhidrato de
2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxilato
de etilo (5,0 g, 16,3 mmol) en piridina (50 ml) se añadió
lentamente gota a gota, a 0ºC, a lo largo de 30 minutos, cloruro de
2-furanoílo (2,1 g, 16,1 mmol) disuelto en
CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Después de agitar la mezcla durante 1 hora
a 0ºC y a continuación a lo largo de la noche a temperatura
ambiente, se añadió CH_{2}Cl_{2} (300 ml) y HCl 3M (300 ml). La
fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (300 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron
mediante Na_{2}SO_{4}. Después de llevar a cabo una filtración y
retirar el disolvente se obtuvo el producto crudo
2-[(furan-2-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxilato
de etilo con un rendimiento de 5,3 g.
Etapa
4
A una mezcla de
2-[(furan-2-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxilato
de etilo (5,3 g, 16
mmol) y NaOH (6,5 g, 163 mmol) se añadió agua (20 ml) y metanol (80 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno como gas inerte hasta que se completó la reacción. Después de retirar el metanol, se añadió HCl 1M (250 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml). Después de secar las fases orgánicas reunidas mediante Na_{2}SO_{4} y llevar a cabo una filtración, se obtuvo el producto ácido 2-[(furan-2-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico a partir de bromhidrato de 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxilato de etilo con un rendimiento de 3,8 g (correspondientes a un 81% del valor teórico).
mmol) y NaOH (6,5 g, 163 mmol) se añadió agua (20 ml) y metanol (80 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno como gas inerte hasta que se completó la reacción. Después de retirar el metanol, se añadió HCl 1M (250 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml). Después de secar las fases orgánicas reunidas mediante Na_{2}SO_{4} y llevar a cabo una filtración, se obtuvo el producto ácido 2-[(furan-2-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico a partir de bromhidrato de 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxilato de etilo con un rendimiento de 3,8 g (correspondientes a un 81% del valor teórico).
Etapa
5
A una solución de ácido
2-[(furan-2-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico
(0,5 g, 1,7
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (CDI, 0,31 g, 1,9 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de enfriar la suspensión a 0ºC, se añadió gota a gota a lo largo de 5 minutos N-fenilpiperazina (0,28 g, 1,73 mmol) disuelta en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Después de agitar la mezcla durante 30 minutos a 0ºC y a lo largo de la noche a temperatura ambiente, se añadieron unas pocas gotas de agua. Después de llevar a cabo un secado mediante Na_{2}SO_{4} y una filtración, se retiró el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna. Se obtuvo el producto [4-(4-fenilpiperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]amida de ácido furano-2-carboxílico con un rendimiento de 514 mg (correspondientes a un 69% del valor teórico).
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (CDI, 0,31 g, 1,9 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de enfriar la suspensión a 0ºC, se añadió gota a gota a lo largo de 5 minutos N-fenilpiperazina (0,28 g, 1,73 mmol) disuelta en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Después de agitar la mezcla durante 30 minutos a 0ºC y a lo largo de la noche a temperatura ambiente, se añadieron unas pocas gotas de agua. Después de llevar a cabo un secado mediante Na_{2}SO_{4} y una filtración, se retiró el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna. Se obtuvo el producto [4-(4-fenilpiperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]amida de ácido furano-2-carboxílico con un rendimiento de 514 mg (correspondientes a un 69% del valor teórico).
\vskip1.000000\baselineskip
- ac.
- Acuoso
- DCM
- Diclorometano
- DIPEA
- Diisopropiletilamina
- DMF
- Dimetilformamida
- EDCI
- N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida
- EtOAc
- Acetato de etilo
- EtOH
- Etanol
- sat.
- Saturado
- HOAt
- 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
- MeOH
- Metanol
- TA
- Temperatura ambiente
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una solución de
1-(fenilmetil)-3-pirrolidinona (A)
(7,18 g, 41 mmol) y pirocarbonato de
di-terc-butilo
(BOC-anhídrido) (8,94 g, 41 mmol) en ETOH absoluto
(100 ml) se sometió a burbujeo de nitrógeno. Después se añadió una
suspensión de paladio/carbono (10%, 4,36 g, 4,1 mmol) en EtOH
absoluto (50 ml). La mezcla de reacción se sometió a una atmósfera
de hidrógeno en un balón (1 atm) y se agitó a lo largo de la noche a
TA. Después de llevar a cabo una filtración a través de Celite y
retirar el disolvente en vacío, se obtuvo el producto crudo, que se
purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}, EtOAc/heptano
1:2). Se obtuvieron 5,98 g (correspondientes a un 79% del valor
teórico) del producto B deseado.
Etapa
2
El compuesto B (5,95 g, 32 mmol) se disolvió en
DCN (100 ml) bajo atmósfera de nitrógeno y se añadió
N-metilbencil-amina (4,28 g, 35
mmol). Después se añadió lentamente a 0ºC triacetoxiborohidruro de
sodio (10,2 g, 48 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2
horas a TA. A continuación se añadió DCM (250 ml) y una disolución
acuosa saturada de NaHCO_{3} (250 ml). Las fases se separaron y
la fase acuosa se extrajo por agitación con DCM (250 ml). Las fases
orgánicas reunidas se secaron mediante Na_{2}SO_{4} y el
disolvente se retiró en vacío. Se obtuvieron 9,72 g (100% del valor
teórico) del producto C deseado.
Etapa
3
Una solución del compuesto C (9,7 g, 32 mmol) en
150 ml de EtOH absoluto se sometió a burbujeo de nitrógeno. Después
se añadió una suspensión de paladio/carbono (10%, 3,42 g, 3,2 mmol)
en EtOH absoluto (50 ml). La mezcla de reacción se sometió a una
atmósfera de hidrógeno en un balón (1 atm) y se agitó a lo largo de
la noche a TA. Después de llevar a cabo una filtración a través de
Celite y retirar el disolvente en vacío, se obtuvieron 6,74 g
(correspondientes a un 100% del valor teórico) del producto D
deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución de ácido ciclohexilacético (2,31
g, 16,24 mmol) en DCM (10 ml) se añadió cloruro de oxalilo (3,10 g,
24,42 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante dos horas a TA
bajo atmósfera de nitrógeno. Después se retiró el disolvente en
vacío, se añadió tolueno (50 ml) y de nuevo se retiró el disolvente.
El residuo se disolvió en DCM (50 ml) y la solución resultante se
añadió lentamente gota a gota a una solución de bromhidrato de
2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxilato
de etilo (E) (5,0 g, 16,3 mmol) en piridina (25 ml) bajo atmósfera
de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante una hora a 0ºC
y a continuación a lo largo de la noche a TA. Después se añadió DCM
(300 ml) y una disolución de ácido clorhídrico (3N en agua), se
separaron las fases y la fase acuosa se extrajo por agitación con
DCM (300 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron mediante
Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retiró en vacío. Después de
someter el residuo a una purificación por cromatografía en columna
(SiO_{2}, EtOH/heptano 1:2) se obtuvieron 4,9 g (86% del valor
teórico) del producto deseado:
2-(2-ciclohexil-acetilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxilato
de etilo (F).
Etapa
2
A una mezcla de
2-(2-ciclohexil-acetilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxilato
de etilo (F) (4,9 g, 14 mmol) y NaOH (5,6 g, 0,14 mol) se añadió
agua (20 ml) y MeOH (80 ml) y la mezcla se agitó a TA bajo
nitrógeno como gas inerte hasta que se completó la reacción. Después
de retirar el MeOH se añadió una disolución de ácido clorhídrico 2N
en agua (250 ml) y DCM (250 ml). Después se separaron las fases y la
fase acuosa se extrajo varias veces con DCM. Después de secar las
fases orgánicas reunidas mediante Na_{2}SO_{4} y llevar a cabo
una filtración, se obtuvo el producto ácido
2-(2-ciclohexil-acetilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico
(G) con un rendimiento de 3,9 g (correspondientes a un 87% del
valor teórico).
\newpage
Etapa
3
A una solución de la amina D (678 mg, 3,4 mmol)
en DCM (15 ml) se añadió el ácido carboxílico ácido
2-(2-ciclohexil-acetilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico
(G) (1201 mg, 3,7 mmol). Después se añadió a 0ºC EDCI (713 mg, 3,7
mmol) y HOAt (69 mg, 0,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó
durante una hora a 0ºC y a continuación a TA a lo largo de la noche.
Luego se retiró el disolvente en vacío y, después de purificar el
residuo por cromatografía en columna (SiO_{2}, DCM/MeOH 97:3
\rightarrow 95:5), se obtuvieron 1,59 g del producto H deseado
(93% del valor teórico).
Etapa
4
A una solución de H (836 mg, 1,66 mmol) en DCM
(20 ml) se añadió lentamente ácido trifluoroacético (8,0 ml, 108
mmol) a TA. Una hora después se retiró el disolvente en vacío. El
residuo se recogió tres veces en tolueno y en cada caso se retiró
de nuevo el disolvente en vacío. El compuesto así obtenido,
(1-pirrolidin-3-il)metil-amida
de ácido
2-(2-ciclohexil-acetilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico
(I), se utilizó en la etapa 5 sin ninguna purificación
adicional.
Etapa
5
El compuesto
(1-pirrolidin-3-il)metil-amida
de ácido
2-(2-ciclohexil-acetilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico
(I) (1,66 mmol) se disolvió en DCM (15 ml) bajo atmósfera de
nitrógeno. Después se añadió 2,6-diclorobenzaldehído
(320 mg, 1,82 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (530 mg, 2,48
mmol). La mezcla de reacción se agitó a lo largo de la noche a TA
bajo atmósfera de nitrógeno. Después de retirar el disolvente en
vacío y llevar a cabo una purificación por cromatografía en columna
(SiO_{2}, DCM/MeOH 95:5), se obtuvieron 623 mg (1,11 mmol, 67%
del valor teórico) del producto deseado:
[1-(2,6-diclorobencil)pirrolidin-3-il]metil-amida
de ácido
2-(2-ciclohexil)acetilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico
(K).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto B (1,5 g, 8,1 mmol) se disolvió en
DCM (25 ml) bajo atmósfera de nitrógeno y se añadió bencilamina
(955 mg, 8,91 mmol). Después se añadió lentamente
triacetoxiborohidruro de sodio (2,58 g, 12,17 mmol) a 0ºC y la
mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a TA. A continuación
se añadió DCM (250 ml) y una disolución acuosa saturada de
NaHCO_{3}. Luego se separaron las fases y la fase acuosa se
extrajo por agitación con DCM (250 ml). Las fases orgánicas
reunidas se secaron mediante Na_{2}SO_{4} y el disolvente se
retiró en vacío. Se obtuvieron 1,8 g (80% del valor teórico) del
producto L deseado.
Etapa
2
Por una solución del compuesto L (1,8 g, 6,5
mmol) en 50 ml de EtOH absoluto se hizo pasar nitrógeno durante 20
minutos, luego se añadió paladio/carbono (10%, 347 mg, 0,33 mmol) y
se hizo pasar de nuevo nitrógeno a través de la mezcla de reacción
durante 10 minutos. La mezcla de reacción se sometió a una atmósfera
de hidrógeno en un balón (1 atm) y se agitó a lo largo de la noche
a TA. Luego se hizo pasar nitrógeno a través de la mezcla de
reacción durante 30 minutos. Después de llevar a cabo una filtración
a través de Celite, lavar la torta de filtrado con DCM y retirar el
disolvente en vacío, se obtuvieron 1,45 g (correspondientes a un
100% del valor teórico) del producto M deseado, que se utilizó en
la siguiente reacción sin ninguna purificación adicional.
El compuesto ácido
2-[(furan-2-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico
(N) se obtuvo tal como se describe en la síntesis del Ejemplo 89,
etapa 4.
Etapa
1
A una solución de la amina M (727 mg, 3,90 mmol)
en DCM seco (5 ml) y DMF seca (5 ml) se añadió el ácido carboxílico
ácido
2-[(furan-2-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico
(N) (1,14 g, 3,9 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno como gas inerte.
Después se añadió EDCI (822 mg, 4,29 mmol) y HOAt (53 mg, 0,38 mmol)
a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC y a
continuación a TA a lo largo de la noche. El disolvente se retiró
en vacío. El residuo se recogió varias veces en tolueno y el
disolvente se retiró de nuevo en vacío. Después de purificación por
cromatografía en columna del residuo (SiO_{2}, DCM/MeOH 95:5) se
obtuvieron 550 mg del producto O deseado (37% del valor
teórico).
Etapa
2
A una solución de O (311 mg, 0,68 mmol) en DCM
(5 ml) se añadió lentamente ácido trifluoroacético (5,0 ml, 67
mmol) a TA bajo nitrógeno como gas inerte. Una hora después se
retiró el disolvente en vacío. El residuo se recogió tres veces en
tolueno y en cada caso se retiró de nuevo el disolvente en vacío. El
compuesto
(1-pirrolidin-3-il)amida
de ácido
2-[(furan-2-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico
(P) así obtenido se utilizó en la etapa 3 sin ninguna purificación
adicional.
Etapa
3
El compuesto
(1-pirrolidin-3-il)amida
de ácido
2-[(furan-2-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico
(P) (0,67 mmol) se disolvió en DCM (40 ml) bajo atmósfera de
nitrógeno. Después se añadió
2,4,6-trimetoxibenzaldehído (159 mg, 0,81 mmol) y
triacetoxiborohidruro de sodio (215 mg, 1,01 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a TA a lo largo de la noche bajo atmósfera de
nitrógeno. Después de llevar a cabo una filtración, retirar el
disolvente en vacío y realizar una purificación por cromatografía en
columna (SiO_{2}, DCM/MeOH 95:5), se obtuvieron 233 mg (61% del
valor teórico) del producto deseado:
[1-(2,4,6-trimetoxibencil)pirrolidin-3-il]amida
de ácido
2-[(furan-2-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico
(Q).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se mezcló bromhidrato de
2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxilato
de etilo (E) (5,0 g, 16,3 mmol), ácido
2-fenilpropiónico (2,44 g, 16,25 mmol) y DIPEA (2,31
g, 17,87 mmol) con DCM (100 ml). La mezcla de reacción se enfrió a
0ºC y se añadió HOAt (0,22 g, 17,87 mmol) y EDCI (3,43 g, 17,91
mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 30 minutos
a 0ºC y a continuación a TA a lo largo de la noche bajo atmósfera de
nitrógeno. Después se añadió una solución 0,5N de ácido clorhídrico
en agua (100 ml) y la fase acuosa se extrajo con DCM (100 ml).
Después de secar las fases orgánicas reunidas mediante
Na_{2}SO_{4} y retirar el disolvente en vacío y después de
llevar a cabo una purificación cromatográfica del residuo
(SiO_{2}, EtOAc/heptano 1:1) se obtuvieron 4,95 g del producto
2-(2-fenil-propionilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxilato
de etilo (R) (85% del valor teórico).
\newpage
Etapa
2
A una mezcla de
2-(2-fenil-propionilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxilato
de etilo (R) (4,95 g, 13,8 mmol) y NaOH (5,52 g, 0,138 mmol) se
añadió agua (20 ml) y MeOH (80 ml) y la mezcla se agitó a TA bajo
nitrógeno como gas inerte hasta que se completó la reacción. Después
de retirar el MeOH, se añadió una disolución 2N de ácido
clorhídrico en agua (250 ml) y DCM (250 ml). Las fases se separaron
y la fase acuosa se extrajo varias veces con DCM (en total 200 ml).
Después de secar las fases orgánicas reunidas mediante
Na_{2}SO_{4} y llevar a cabo una filtración, se obtuvo el
producto ácido
2-(2-fenil-propionilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico
(S) con un rendimiento de 4,6 g (correspondientes a un 100% del
valor teórico).
Etapa
3
A una solución de la amina M (603 mg, 3,2 mmol)
en DCM seco (15 ml) se añadió el ácido carboxílico ácido
2-(2-fenil-propionilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico
(S) (1.173 mg, 3,5 mmol) bajo nitrógeno como gas inerte. Después se
añadió a 0ºC EDCI (682 mg, 3,56 mmol) y HOAt (66 mg, 0,5 mmol). La
mezcla de reacción se agitó durante una hora a 0ºC y a continuación
a TA a lo largo de la noche. Luego se retiró el disolvente en vacío
y, después de purificar el residuo mediante cromatografía en
columna (SiO_{2}, DCM/MeOH 98:2 y óxido de aluminio, EtOAc/heptano
1:2), se obtuvieron 520 mg del producto T deseado (32% del valor
teórico).
Etapa
4
A una solución del compuesto T (516 mg, 1,03
mmol) en DCM (15 ml) se añadió lentamente ácido trifluoroacético
(5,0 ml, 67 mmol) a TA bajo nitrógeno como gas inerte. El residuo se
recogió tres veces en tolueno y en cada caso se retiró de nuevo el
disolvente en vacío. Después de purificar el residuo por
cromatografía en columna (SiO_{2}, DCM/MeOH 95:5 \rightarrow
9:1, en cada caso con un 10% en volumen de trietilamina) se
obtuvieron 268 mg (65% del valor teórico) del producto deseado:
(1-pirrolidin-3-il)amida
de ácido
2-(2-fenil-propionilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico
(U).
Etapa
5
El compuesto
(1-pirrolidin-3-il)amida
de ácido
2-(2-fenil-propionilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico
(U) (268 mg, 0,67 mmol) se disolvió en DCM (10 ml) bajo atmósfera
de nitrógeno. Después se añadió 4-fenoxibenzaldehído
(157 mg, 0,79 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (214 mg, 1,01
mmol). La mezcla de reacción se agitó a lo largo de la noche a TA
bajo atmósfera de nitrógeno. Después de llevar a cabo una
filtración, retirar el disolvente en vacío y realizar una
purificación por cromatografía en columna (SiO_{2}, DCM/MeOH 95:5
con un 10% en volumen de trietilamina y a continuación SiO_{2},
DCM/MeOH 96:4) se obtuvieron 210 mg (54% del valor teórico) del
producto deseado:
[1-(4-fenoxibencil)pirrolidin-3-il]amida
de ácido
2-(2-fenil-propionilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico
(V).
Los siguientes ejemplos de compuestos
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il-amina
sustituidos se obtuvieron correspondientemente de acuerdo con las
instrucciones de preparación generales arriba descritas:
- 1)
- 2-ciclohexil-N-{4-[4-(2-dimetilamino-etil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}ace- tamida,
- 2)
- N-[4-(4-metil-[1,4]diazepan-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]-2-fenoxi-acetamida,
- 3)
- (3-dimetilamino-propil)amida de ácido 2-(2-fenil-propionilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
- 4)
- [4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]amida de ácido naftalen-2-carboxílico,
- 5)
- N-[4-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]-2-tiofen-2-il-ace- tamida,
- 6)
- N-{4-[4-(7-metoxibenzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}-2-(2-metoxifenil)acetamida,
- 7)
- N-{4-[4-(4-metoxifenil)-3-metilpiperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}benzamida,
- 8)
- {4-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}amida de ácido furano-2-carboxílico,
- 9)
- [1-(2,4,6-trimetoxibencil)pirrolidin-3-il]amida de ácido 2-[(furan-2-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro- benzotiazol-4-carboxílico,
- 10)
- N-[4-(4-isopropilpiperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]-2-fenilpropionamida,
- 11)
- 3-furan-2-il-N-[4-(4-tiofen-3-ilmetil-piperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]acrilamida,
- 12)
- [1-(2-cloro-6-fluorobencil)pirrolidin-3-il]metil-amida de ácido 2-(4-metoxi-benzoilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
- 13)
- [4-(4-piridin-4-ilpiperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]amida de ácido hexanoico,
- 14)
- (3-morfolin-4-ilpropil)amida de ácido 2-(2-tiofen-2-ilacetilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
- 15)
- [1-(4-fenoxibencil)pirrolidin-3-il]amida de ácido 2-(2-fenil-propionilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
- 16)
- (2-azepan-1-iletil)amida de ácido 2-[(furan-3-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
- 17)
- [4-(4-benzofuran-2-ilmetil-piperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]amida de ácido furano-3-carboxílico,
- 18)
- [3-(2-metilpiperidin-1-il)propil]amida de ácido 2-hexanilamino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
- 19)
- (2-dimetilamino-etil)amida de ácido 2-(2-fenil-propionilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
- 20)
- 2-etoxi-N-[4-(4-fenetilpiperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]benzamida,
- 21)
- 2-(4-fluorofenoxi)-N-[4-(4-fenilpiperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]acetamida,
- 22)
- [2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]amida de ácido 2-(2-fenil-propionilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
- 23)
- [3-(2-metilpiperidin-1-il)propil]amida de ácido 2-(3-furan-2-il-acriloilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
- 24)
- (3-dimetilamino-propil)amida de ácido 2-(3,3-dimetil-butirilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
- 25)
- N-{4-[4-(4-clorobencil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}-4-metoxibenzamida,
- 26)
- [4-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]amida de ácido naftaleno-2-carboxílico,
- 27)
- N-[4-(4-benzofuran-2-ilmetil-piperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]butiramida,
- 28)
- N-{4-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}benzamida,
- 29)
- (1-bifenil-4-ilmetil-pirrolidin-3-il)metil-amida de ácido 2-butirilamino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4- carboxílico,
- 30)
- (2-dimetilamino-etil)amida de ácido 2-(2-fenoxi-acetilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
- 31)
- 2-etoxi-N-[4-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]benzamida,
- 32)
- {4-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}amida de ácido naftaleno-2-carboxílico,
- 33)
- [1-(2-bromo-4,5-dimetoxibencil)pirrolidin-3-il]amida de ácido 2-(2-fenil-propionilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
- 34)
- {4-[4-(2,4,6-trimetoxibencil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}amida de ácido hexanoico,
- 35)
- [1-(2-terc-butilsulfanil-bencil)pirrolidin-3-il]amida de ácido 2-(3,5-dimetil-benzoilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
\newpage
- 36)
- [1-(2-benciloxibencil)pirrolidin-3-il]metil-amida de ácido 2-(2-fenil-propionilamino)-4,5,6,7-tetrahidro- benzotiazol-4-carboxílico,
- 37)
- (1-bifenil-4-ilmetil-pirrolidin-3-il)metil-amida de ácido 2-hexa-2,4-dienoilamino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
- 38)
- (2-dietilaminoetil)amida de ácido 2-(3-fenil-propionilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
- 39)
- (2-azepan-1-iletil)amida de ácido 2-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
- 40)
- [1-(2-etoxibencil)pirrolidin-3-il]metil-amida de ácido 2-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
- 41)
- (1-benzofuran-2-ilmetil-pirrolidin-3-il)metilamida de ácido 2-hexanilamino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
- 42)
- [3-(2-metilpiperidin-1-il)propil]amida de ácido 2-(2-fenoxi-acetilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
- 43)
- (2-pirrolidin-1-iletil)amida de ácido 2-[(naftalen-2-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
- 44)
- [1-(2-etoxibencil)pirrolidin-3-il]metil-amida de ácido 2-[2-(3,5-difluorofenil)acetilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
- 45)
- 4-dimetilamino-bencilamida de ácido 2-[(naftalen-2-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
- 46)
- [2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]amida de ácido 2-[2-(4-fluorofenoxi)acetilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
- 47)
- {4-[4-(2-cianofenil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}amida de ácido furano-2-carboxílico,
- 48)
- (1-benzofuran-2-ilmetil-pirrolidin-3-il)metil-amida de ácido 2-(3-fenil-propionilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
- 49)
- [1-(2,6-diclorobencil)pirrolidin-3-il]metil-amida de ácido 2-hexa-2,4-dienoilamino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
- 50)
- [1-(5-bromo-2-etoxibencil)pirrolidin-3-il]amida de ácido 2-[(furan-2-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
- 51)
- [1-(2-etoxibencil)pirrolidin-3-il]metil-amida de ácido 2-(2-fenoxi-acetilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
- 52)
- {4-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}amida de ácido hexanoico,
- 53)
- {4-[4-(2-fluorobencil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}amida de ácido naftaleno-2-carboxílico,
- 54)
- metil-[1-(2-trifluorometilbencil)pirrolidin-3-il]-amida de ácido 2-(2-fenoxi-acetilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
- 55)
- (1-bifenil-4-ilmetil-pirrolidin-3-il)metil-amida de ácido 2-(3-fenil-propionilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
- 56)
- (1-benzofuran-2-ilmetil-pirrolidin-3-il)metil-amida de ácido 2-[2-(2-metoxifenil)acetilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
- 57)
- 2-(3,5-difluorofenil)-N-[4-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]acetamida,
- 58)
- 4-dimetilamino-bencilamida de ácido 2-[(furan-2-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
- 59)
- {4-[4-(3-fluor-4-metoxibencil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}amida de ácido hexanoico,
- 60)
- N-{4-[4-(4-metoxifenil)-3-metilpiperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}-2-fenilpropionamida,
- 61)
- [1-(2-cloro-6-fluorobencil)pirrolidin-3-il]metil-amida de ácido 2-hexa-2,4-dienoilamino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
- 62)
- [1-(2,6-diclorobencil)pirrolidin-3-il]metil-amida de ácido 2-[2-(3,5-difluorofenil)acetilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
- 63)
- [1-(2-etoxibencil)pirrolidin-3-il]metil-amida de ácido 2-[2-(4-fluorofenoxi)-acetilamino]-4,5,6,7-tetra- hidro-benzotiazol-4-carboxílico,
- 64)
- [4-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]amida de ácido furano-3-carboxílico,
- 65)
- [4-(4-benzofuran-2-ilmetil-piperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]amida de ácido hexanoico,
- 66)
- 2-fenoxi-N-{4-[4-(1-feniletil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}acetamida,
- 67)
- [1-(2,6-diclorobencil)pirrolidin-3-il]metil-amida de ácido 2-(2-ciclohexil-acetilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
- 68)
- [3-(metil-fenil-amino)propil]amida de ácido 2-(2-ciclohexilacetilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
- 69)
- [3-(metil-fenil-amino)propil]amida de ácido 2-(2-etoxibenzoilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
- 70)
- 3-fenil-N-{4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2- il} propionamida,
- 71)
- [4-(4-fenetilpiperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]amida de ácido furano-3-carboxílico,
- 72)
- 3-fenil-N-{4-[4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}propio- namida,
- 73)
- [1-(2-benciloxibencil)pirrolidin-3-il]amida de ácido 2-(3,3-dimetil-butirilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
- 74)
- 2-(3,5-difluorofenil)-N-{4-[4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol- 2-il}acetamida,
- 75)
- 2-etoxi-N-{4-[4-(1-feniletil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}benzamida,
- 76)
- 3-furan-2-il-N-{4-[4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}acril- amida,
- 77)
- N-{4-[4-(2-cianofenil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}-3-fenilpropionamida,
- 78)
- [1-(2-cloro-6-fluorobencil)pirrolidin-3-il]metil-amida de ácido 2-(2-ciclohexilacetilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
- 79)
- N-{4-[4-(2-metoxinaftalen-1-ilmetil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}-3,3-dime- tilbutiramida,
- 80)
- (2,5-dietoxi-4-morfolin-4-ilfenil)amida de ácido 2-(3,3-dimetilbutirilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzoti- azol-4-carboxílico,
- 81)
- N-{4-[4-(2-clorofenil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}-2-(4-fluorofenil)aceta- mida,
- 82)
- N-[4-(4-bencilpiperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]-3,3-dimetilbutiramida,
- 83)
- N-[4-(4-benzihidrilpiperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]-2-(3,5-difluorofenil)aceta- mida,
- 84)
- N-[4-(4-benzihidrilpiperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]-2-tiofen-2-il-acetamida,
- 85)
- N-{4-[4-(2-clorofenil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}-2-etoxibenzamida,
- 86)
- 3,3-dimetil-N-{4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il} butiramida,
- 87)
- 3,3-dimetil-N-{4-[4-(3-fenilalil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}butiramida,
- 88)
- N-[4-(4-benzihidrilpiperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]-2-ciclohexilacetamida,
- 89)
- [4-(4-fenilpiperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]amida de ácido furano-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
La siguiente Tabla I muestra los cloruros de
ácido carboxílico y aminas utilizados en cada caso para la
preparación de los compuestos según la invención de acuerdo con los
ejemplos 1-88.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El efecto analgésico de los compuestos
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituidos según la invención se determinó tal como se describe
más arriba. La siguiente Tabla II muestra los datos correspondientes
del compuesto según la invención de acuerdo con el ejemplo 89:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la invención muestran un
buen o muy buen efecto analgésico.
\vskip1.000000\baselineskip
La inhibición de la reabsorción de noradrenalina
y la inhibición de la reabsorción de 5-HT mediante
los compuestos
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituidos de fórmula general I según la invención se determinó
tal como se describe más arriba. Los compuestos según la invención
muestran una buena o muy buena inhibición de la reabsorción de NA y
5-HT.
\newpage
La siguiente Tabla III muestra los valores de
algunos compuestos según la invención:
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (33)
1. Compuestos
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituidos de fórmula general I,
donde
R^{1} representa un grupo -NR^{3}R^{4} o
un grupo -NR^{5}R^{6};
R^{2} representa un grupo alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, en caso dado sustituido al menos
de forma simple; un grupo cicloalifático saturado o insaturado, en
caso dado sustituido al menos de forma simple, que en caso dado
presenta al menos un heteroátomo como miembro del anillo y que puede
estar unido a través de un grupo alquileno, alquenileno o
alquinileno en caso dado sustituido al menos de forma simple, que
en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro de la
cadena; o un grupo arilo o heteroarilo en caso dado sustituido al
menos de forma simple, que puede estar unido a través de un grupo
alquileno, alquenileno o alquinileno en caso dado sustituido al
menos de forma simple, que en caso dado presenta al menos un
heteroátomo como miembro de la cadena;
R^{3} representa hidrógeno; un grupo
alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado
sustituido al menos de forma simple; un grupo cicloalifático
saturado o insaturado, en caso dado sustituido al menos de forma
simple, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como
miembro del anillo y que puede estar unido a través de un grupo
alquileno, alquenileno o alquinileno en caso dado sustituido al
menos de forma simple, que en caso dado presenta al menos un
heteroátomo como miembro de la cadena; o un grupo arilo o
heteroarilo en caso dado sustituido al menos de forma simple, que
puede estar unido a través de un grupo alquileno, alquenileno o
alquinileno en caso dado sustituido al menos de forma simple, que en
caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro de la
cadena;
R^{4} representa hidrógeno; un grupo
alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado
sustituido al menos de forma simple; un grupo cicloalifático
saturado o insaturado, en caso dado sustituido al menos de forma
simple, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como
miembro del anillo y que puede estar unido a través de un grupo
alquileno, alquenileno o alquinileno en caso dado sustituido al
menos de forma simple, que en caso dado presenta al menos un
heteroátomo como miembro de la cadena; o un grupo arilo o
heteroarilo en caso dado sustituido al menos de forma simple, que
puede estar unido a través de un grupo alquileno, alquenileno o
alquinileno en caso dado sustituido al menos de forma simple, que en
caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro de la
cadena;
R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de
nitrógeno que los porta como miembro del anillo, forman un grupo
heterocíclico saturado, insaturado o aromático, en caso dado
sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al
menos otro heteroátomo como miembro del anillo;
en caso dado en forma de sus estereoisómeros
puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma
de sus racematos o en forma de mezclas de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier
proporción de mezcla, o en cada caso opcionalmente en forma de las
sales correspondientes, o en cada caso opcionalmente en forma de
los solvatos correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados porque R^{2} R^{2} representa un grupo
alifático(C_{1}-C_{10}) lineal o
ramificado, saturado o insaturado, en caso dado sustituido al menos
de forma simple; un grupo cicloalifático de tres a siete miembros,
saturado o insaturado, en caso dado sustituido al menos de forma
simple, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como
miembro del anillo y que puede estar unido a través de un grupo
alquileno(C_{1}-C_{10}),
alquenileno(C_{2}-C_{10}) o
alquinileno(C_{2}-C_{10}) en caso dado
sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al
menos un heteroátomo como miembro de la cadena; o un grupo arilo o
heteroarilo de cinco a doce miembros, en caso dado sustituido al
menos de forma simple, que puede estar unido a través de un grupo
alquileno(C_{1}-C_{10}),
alquenileno(C_{2}-C_{10}) o
alquinileno(C_{2}-C_{10}) en caso dado
sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al
menos un heteroátomo como miembro de la cadena;
preferentemente representa un grupo
alquilo(C_{1}-C_{10}) lineal o
ramificado; un grupo
alquenilo(C_{2}-C_{10}) lineal o
ramificado; un grupo cicloalifático de cinco o seis miembros,
saturado o insaturado, en caso dado sustituido al menos de forma
simple, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como
miembro del anillo y que puede estar unido a través de un grupo
alquileno(C_{1}-C_{5}) o
alquenileno(C_{2}-C_{5}) en caso dado
sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al
menos un heteroátomo como miembro de la cadena; o un grupo fenilo,
1-naftilo, 2-naftilo,
2-furanilo (2-furilo),
3-furanilo (3-furilo),
2-tiofenilo (2-tienilo) o
3-tiofenilo (3-tienilo), que en cada
caso puede estar sustituido al menos de forma simple y/o estar
unido a través de un grupo
alquileno(C_{1}-C_{5}) o
alquenileno(C_{2}-C_{5}) en caso dado
sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al
menos un heteroátomo como miembro de la cadena;
de forma especialmente preferente representa un
grupo alquilo(C_{1}-C_{5}) lineal o
ramificado; un grupo
alquenilo(C_{2}-C_{5}) lineal o
ramificado; un grupo cicloalifático de seis miembros saturado o
insaturado, en caso dado sustituido al menos de forma simple, que
en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro del
anillo y que puede estar unido a través de un grupo
alquileno(C_{1}-C_{3}); o un grupo
fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo,
2-furanilo, 3-furanilo,
2-tiofenilo o 3-tiofenilo, que en
cada caso puede estar sustituido al menos de forma simple y/o estar
unido a través de un grupo
alquileno(C_{1}-C_{5}) o
alquenileno(C_{2}-C_{5}) en caso dado
sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al
menos un heteroátomo como miembro de la cadena.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizados porque el grupo R^{3} representa hidrógeno;
un grupo alifático(C_{1}-C_{10}) lineal o
ramificado, saturado o insaturado, en caso dado sustituido al menos
de forma simple; un grupo cicloalifático de tres a siete miembros,
saturado o insaturado, en caso dado sustituido al menos de forma
simple, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como
miembro del anillo y que puede estar unido a través de un grupo
alquileno(C_{1}-C_{10}),
alquenileno(C_{2}-C_{10}) o
alquinileno(C_{2}-C_{10}) en caso dado
sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al
menos un heteroátomo como miembro de la cadena; o un grupo arilo o
heteroarilo de cinco a doce miembros, en caso dado sustituido al
menos de forma simple, que puede estar unido a través de un grupo
alquileno(C_{1}-C_{10}),
alquenileno(C_{2}-C_{10}) o
alquinileno(C_{2}-C_{10}) en caso dado
sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al
menos un heteroátomo como miembro de la cadena;
preferentemente representa hidrógeno; un grupo
alquilo(C_{1}-C_{10}) lineal o
ramificado, en caso dado sustituido al menos de forma simple; un
grupo cicloalifático de cinco, seis o siete miembros, saturado o
insaturado, en caso dado sustituido al menos de forma simple, que
en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro del
anillo y que puede estar unido a través de un grupo
alquileno(C_{1}-C_{10}),
alquenileno(C_{2}-C_{10}) o
alquinileno(C_{2}-C_{10}) en caso dado
sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al
menos un heteroátomo como miembro de la cadena; o un grupo arilo o
heteroarilo de cinco a doce miembros, en caso dado sustituido al
menos de forma simple, que puede estar unido a través de un grupo
alquileno(C_{1}-C_{10}),
alquenileno(C_{2}-C_{10}) o
alquinileno(C_{2}-C_{10}) en caso dado
sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al
menos un heteroátomo como miembro de la cadena;
de forma especialmente preferente representa
hidrógeno; un grupo alquilo(C_{1-3}) lineal
o ramificado, en caso dado sustituido al menos de forma simple; un
grupo cicloalifático unido a través de un grupo
alquileno(C_{1-3}), seleccionado entre el
grupo consistente en
o un grupo
cicloalifático
representando el grupo R^{7} un
grupo fenilo o benzofuranilo unido a través de un grupo metileno,
que puede estar sustituido de forma simple o múltiple, igual o
diferente, con un sustituyente seleccionado de entre el grupo
consistente en F, Cl, Br, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, fenoxi,
benciloxi, fenilo, alcoxi(C_{1-4}) y
alquiltio(C_{1-4}); o el grupo R^{3}
representa un grupo fenilo en caso dado unido a través de un grupo
metileno, que puede estar sustituido de forma simple o múltiple,
igual o diferente, con un sustituyente seleccionado de entre el
grupo consistente en
di-alquil(C_{1-3})amino,
metoxi(C_{1-3}) y
morfolinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 3, caracterizados porque el grupo R^{4} representa
hidrógeno; un grupo
alifático(C_{1}-C_{10}) lineal o
ramificado, saturado o insaturado, en caso dado sustituido al menos
de forma simple; un grupo cicloalifático de tres a siete miembros,
saturado o insaturado, en caso dado sustituido al menos de forma
simple, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como
miembro del anillo y que puede estar unido a través de un grupo
alquileno(C_{1}-C_{10}),
alquenileno(C_{2}-C_{10}) o
alquinileno(C_{2}-C_{10}) en caso dado
sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al
menos un heteroátomo como miembro de la cadena; o un grupo arilo o
heteroarilo de cinco a doce miembros, en caso dado sustituido al
menos de forma simple, que puede estar unido a través de un grupo
alquileno(C_{1}-C_{10}),
alquenileno(C_{2}-C_{10}) o
alquinileno(C_{2}-C_{10}) en caso dado
sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al
menos un heteroátomo como miembro de la cadena;
preferentemente representa hidrógeno; un grupo
alquilo(C_{1}-C_{10}) lineal o
ramificado, en caso dado sustituido al menos de forma simple; un
grupo cicloalifático de cinco seis o siete miembros, saturado o
insaturado, en caso dado sustituido al menos de forma simple, que
en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro del
anillo y que puede estar unido a través de un grupo
alquileno(C_{1}-C_{10}),
alquenileno(C_{2}-C_{10}) o
alquinileno(C_{2}-C_{10}) en caso dado
sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al
menos un heteroátomo como miembro de la cadena; o un grupo arilo o
heteroarilo de cinco a doce miembros, en caso dado sustituido al
menos de forma simple, que puede estar unido a través de un grupo
alquileno(C_{1}-C_{10}),
alquenileno(C_{2}-C_{10}) o
alquinileno(C_{2}-C_{10}) en caso dado
sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al
menos un heteroátomo como miembro de la cadena;
de forma especialmente preferente representa un
grupo alquilo(C_{1-3}) lineal o ramificado,
en caso dado sustituido al menos de forma simple; un grupo
cicloalifático unido a través de un grupo
alquileno(C_{1-3}), seleccionado de entre
el grupo consistente en
o un grupo
cicloalifático
representando el grupo R^{7} un
grupo fenilo o benzofuranilo unido a través de un grupo metileno,
que puede estar sustituido de forma simple o múltiple, igual o
diferente, con un sustituyente seleccionado de entre el grupo
consistente en F, Cl, Br, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, fenoxi,
benciloxi, fenilo, alcoxi(C_{1-4}) o
alquiltio(C_{1-4}); o el grupo R^{4}
representa un grupo fenilo en caso dado unido a través de un grupo
metileno, que puede estar sustituido de forma simple o múltiple,
igual o diferente, con un sustituyente seleccionado de entre el
grupo consistente en
di-alquil(C_{1-3})amino,
metoxi(C_{1-3}) y
morfolinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 4, caracterizado porque R^{5} y R^{6}, junto con el
átomo de nitrógeno que los porta como miembro del anillo, forman un
grupo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros saturado, insaturado o
aromático, en caso dado sustituido al menos de forma simple, que en
caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro del
anillo;
preferentemente, junto con el átomo de nitrógeno
que los porta como miembro del anillo, forman un grupo seleccionado
de entre:
y
donde
X representa hidrógeno o un grupo
alquilo(C_{1-3}), preferentemente hidrógeno
o un grupo metilo;
R^{8}, R^{9} y R^{10} representan en cada
caso un grupo alifático(C_{1-6}) lineal o
ramificado, saturado o insaturado, en caso dado sustituido al menos
de forma simple; un grupo cicloalifático de 5, 6 ó 7 miembros
saturado o insaturado, en caso dado sustituido al menos de forma
simple, que en caso dado contiene un heteroátomo como miembro del
anillo, que puede estar condensado con un sistema de anillo
monocíclico o policíclico en caso dado sustituido al menos de forma
simple, y que en caso dado está unido a través de un grupo
alquileno(C_{1}-C_{6}),
alquenileno(C_{2}-C_{6}) o
alquinileno(C_{2}-C_{6}) en caso dado
sustituido al menos de forma simple, que presenta en caso dado al
menos un heteroátomo o en caso dado al menos un grupo carbonilo
-(C=O) como miembro de la cadena; o un grupo arilo o heteroarilo de
5 ó 6 miembros en caso dado sustituido al menos de forma simple,
que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o
policíclico en caso dado sustituido al menos de forma simple, y que
en caso dado está unido a través de un grupo
alquileno(C_{1}-C_{6}),
alquenileno(C_{2}-C_{6}) o
alquinileno(C_{2}-C_{6}) en caso dado
sustituido al menos de forma simple, que en caso dado presenta al
menos un heteroátomo como miembro de la cadena.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuestos según la reivindicación 5,
caracterizados porque
X representa un grupo hidrógeno o un grupo
metilo;
R^{8} representa un grupo
alquilo(C_{1-3}) en caso dado sustituido
con un grupo
di(alquil(C_{1-3}))amino; un grupo
fenilo en caso dado sustituido al menos de forma simple; un grupo
naftilo en caso dado sustituido al menos de forma simple; un grupo
piridinilo en caso dado sustituido al menos de forma simple; un
grupo furanilo en caso dado sustituido al menos de forma simple; un
grupo tioenilo en caso dado sustituido al menos de forma simple; un
grupo pirrolidinilo en caso dado sustituido al menos de forma
simple; un grupo benzo[1,3]dioxolilo en caso dado
sustituido al menos de forma simple; o un grupo benzofuranilo en
caso dado sustituido al menos de forma simple; pudiendo los grupos
cíclicos estar unidos en cada caso a través de un grupo
alquileno(C_{1-3}) o
alquenileno(C_{2-3}) que en caso dado
presenta un grupo carbonilo -(C=O) como miembro de la cadena y/o
estar sustituidos de forma simple o múltiple, igual o diferente, con
un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en
-(C=O)-alquilo(C_{1-3}),
alcoxi(C_{1-3}), F, Cl, Br, -CN, CF_{3},
CF_{2}H y CFH_{2};
R^{9} representa un grupo
alquilo(C_{1-3}) lineal o en caso dado
ramificado;
R^{10} representa un grupo pirrolidinilo
unido a través de un grupo
alquileno(C_{1-2}).
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 6, caracterizados porque
R^{1} representa un grupo -NR^{3}R^{4} o
un grupo -NR^{5}R^{6};
R^{2} representa un grupo
alquilo(C_{1-5}) lineal o ramificado; un
grupo alquenilo(C_{2-5}) lineal o
ramificado; un grupo ciclohexilo en caso dado unido a través de un
grupo -(CH_{2}); un grupo 1- ó 2-naftilo en caso
dado unido a través de un grupo -(CH_{2}) o -(CH=CH); un grupo 2-
ó 3-furanilo en caso dado unido a través de un
grupo -(CH_{2}) o -(CH=CH); un grupo 2- ó
3-tienilo en caso dado unido a través de un grupo
-(CH_{2}) o -(CH=CH); o un grupo fenilo sustituido al menos de
forma simple o no sustituido, en caso dado unido a través de un
grupo -(CH_{2}), -(CH_{2})_{2}, -C(H)(CH_{3})
o (CH_{2})-O, pudiendo seleccionarse sus
sustituyentes, independientemente entre sí, preferentemente de entre
el grupo consistente en -F, -Cl, -Br, -OCH_{3}, -CO_{2}H_{5},
CH_{3} y C_{2}H_{5};
R^{3} representa un grupo hidrógeno o
metilo;
R^{4} representa un grupo
alquilo(C_{1-3}) lineal o ramificado, en
caso dado sustituido al menos de forma simple; un grupo
cicloalifático unido a través de un grupo
alquileno(C_{1-3}), seleccionado de entre
el grupo consistente en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un grupo
cicloalifático
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
representando el grupo R^{7} un
grupo fenilo o benzofuranilo unido a través de un grupo metileno,
que puede estar sustituido de forma simple o múltiple, igual o
diferente, con un sustituyente seleccionado de entre el grupo
consistente en F, Cl, Br, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, fenoxi,
benciloxi, fenilo, alcoxi(C_{1-4}) y
alquiltio(C_{1-4});
o el grupo R^{4} representa un grupo fenilo en
caso dado unido a través de un grupo metileno, que puede estar
sustituido de forma simple o múltiple, igual o diferente, con un
sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en
di-alquil(C_{1-3})amino,
metoxi(C_{1-3}) y morfolinilo;
R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de
nitrógeno que los porta, forman un grupo seleccionado de entre el
siguiente
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- X
- representa un grupo hidrógeno o un grupo metilo;
- R^{8}
- representa un grupo alquilo(C_{1-3}) lineal o ramificado, en caso dado sustituido con un grupo dimetilamino; un grupo fenilo en caso dado sustituido al menos de forma simple; un grupo naftilo en caso dado sustituido al menos de forma simple; un grupo piridinilo en caso dado sustituido al menos de forma simple; un grupo furanilo en caso dado sustituido al menos de forma simple; un grupo tiofenilo en caso dado sustituido al menos de forma simple; un grupo pirrolidinilo en caso dado sustituido al menos de forma simple; un grupo benzo[1,3]-dioxolilo en caso dado sustituido al menos de forma simple; o un grupo benzofuranilo en caso dado sustituido al menos de forma simple; pudiendo los grupos cíclicos estar unidos en cada caso a través de un grupo alquileno(C_{1-3}) o alquenileno(C_{2-3}) que en caso dado presenta un grupo carbonilo -(C=O) como miembro de la cadena y/o estar sustituidos de forma simple o múltiple, igual o diferente, con un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en -(C=O)-alquilo(C_{1-3}), alcoxi(C_{1-3}), F, Cl, Br, -CN, CF_{3}, CF_{2}H y CFH_{2};
- R^{9}
- representa un grupo metilo o etilo; y
- R^{10}
- representa un grupo pirrolidinilo unido a través de un grupo -(CH_{2}).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
8. Compuestos según una o más de las
reivindicaciones 1-7, caracterizados
porque
R^{1} representa un grupo -NR^{3}R^{4} o
un grupo -NR^{5}R^{6};
R^{2} representa un grupo
alifático(C_{1-10}) lineal o ramificado,
saturado o insaturado, en caso dado sustituido; un grupo
cicloalifático de 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 miembros, saturado o
insaturado, en caso dado sustituido, que puede estar unido a través
de un grupo alquileno(C_{1}-C_{5}),
alquenileno(C_{2}-C_{5}) o
alquinileno(C_{2}-C_{5}) lineal o
ramificado, en caso dado sustituido, que en caso dado presenta 1 ó
2 heteroátomos como miembros de la cadena; o un grupo arilo o
heteroarilo de 5 a 14 miembros, en caso dado sustituido, que puede
estar unido a través de un grupo
alquileno(C_{1}-C_{5}),
alquenileno(C_{2}-C_{5}) o
alquinileno(C_{2}-C_{5}) lineal o
ramificado, en caso dado sustituido, que en caso dado presenta 1 ó
2 heteroátomos como miembros de la cadena;
R^{3} representa un grupo hidrógeno; un grupo
alifático(C_{1-10}) lineal o ramificado,
saturado o insaturado, en caso dado sustituido; un grupo
cicloalifático de 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 miembros, saturado o
insaturado, en caso dado sustituido, que puede estar unido a través
de un grupo alquileno(C_{1}-C_{5}),
alquenileno(C_{2}-C_{5}) o
alquinileno(C_{2}-C_{5}) lineal o
ramificado, en caso dado sustituido, que en caso dado presenta 1 ó
2 heteroátomos como miembros de la cadena; o un grupo arilo o
heteroarilo de 5 a 14 miembros, en caso dado sustituido, que puede
estar unido a través de un grupo
alquileno(C_{1}-C_{5}),
alquenileno(C_{2}-C_{5}) o
alquinileno(C_{2}-C_{5}) lineal o
ramificado, en caso dado sustituido, que en caso dado presenta 1 ó
2 heteroátomos como miembros de la cadena;
R^{4} representa un grupo hidrógeno; un grupo
alifático(C_{1-10}) lineal o ramificado,
saturado o insaturado, en caso dado sustituido; un grupo
cicloalifático de 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 miembros, saturado o
insaturado, en caso dado sustituido, que puede estar unido a través
de un alquileno(C_{1}-C_{5}),
alquenileno(C_{2}-C_{5}) o
alquinileno(C_{2}-C_{5}) lineal o
ramificado, en caso dado sustituido, que en caso dado presenta 1 ó
2 heteroátomos como miembros de la cadena; o un grupo arilo o
heteroarilo de 5 a 14 miembros, en caso dado sustituido, que puede
estar unido a través de un grupo
alquileno(C_{1}-C_{5}),
alquenileno(C_{2}-C_{5}) o
alquinileno(C_{2}-C_{5}) lineal o
ramificado, en caso dado sustituido, que en caso dado presenta 1 ó
2 heteroátomos como miembros de la cadena;
R^{5} y R^{6} junto con el átomo de
nitrógeno que los porta como miembro del anillo, forman un grupo
heterocicloalifático de 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 miembros, saturado o
insaturado, en caso dado sustituido, pudiendo el grupo
heterocicloalifático estar sustituido en cada caso con un grupo
R^{8} y en caso dado un grupo X o un grupo R^{9} o un grupo
R^{10} y/o presentar en cada caso 1, 2 ó 3 heteroátomos
adicionales seleccionados, independientemente entre sí, de entre el
grupo X consistente en oxígeno, nitrógeno y azufre como miembros del
anillo; representa un grupo
alifático(C_{1-10}) lineal o ramificado,
saturado o insaturado;
R^{8}, R^{9} y R^{10} representan en cada
caso, independientemente entre sí, un grupo
alifático(C_{1-10}) lineal o ramificado,
saturado o insaturado, en caso dado sustituido; un grupo
cicloalifático de 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 miembros, saturado o
insaturado, en caso dado sustituido, que puede estar unido a través
de un grupo alquileno(C_{1}-C_{5}),
alquenileno(C_{2}-C_{5}) o
alquinileno(C_{2}-C_{5}) lineal o
ramificado, en caso dado sustituido, que en caso dado presenta 1 ó
2 heteroátomos como miembros de la cadena y/o en caso dado un grupo
carbonilo -(C=O) como miembro de la cadena, y/o estar condensado con
un sistema de anillo monocíclico o policíclico saturado, insaturado
o aromático, en caso dado sustituido; o un grupo arilo o heteroarilo
de 5 a 14 miembros, en caso dado sustituido, que puede estar unido
a través de un grupo
alquileno(C_{1}-C_{5}),
alquenileno(C_{2}-C_{5}) o
alquinileno(C_{2}-C_{5}) lineal o
ramificado, en caso dado sustituido, que en caso dado presenta 1 ó
2 heteroátomos como miembros de la cadena y/o en caso dado un grupo
carbonilo -(C=O) como miembro de la cadena, y/o estar condensado
con un sistema de anillo monocíclico o policíclico saturado o
insaturado, en caso dado sustituido; y
los grupos
alifáticos(C_{1-10}) arriba mencionados
pueden estar sustituidos en cada caso con 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, hidroxilo,
alcoxi(C_{1-6}), -NH_{2},
-NH-(alquilo(C_{1-3})),
-N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})),
-NH-fenilo,
-N(alquil(C_{1-3}))fenilo y
-N(fenilo)_{2}; los grupos cicloalifáticos arriba
mencionados pueden estar sustituidos en cada caso con 1, 2, 3, 4 ó
5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de
entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2},
-CH_{2}F, hidroxilo, alcoxi(C_{1-6}),
-NH_{2}, -NH-(alquilo(C_{1-3})),
-N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})),
-NH-fenilo,
-N(alquil(C_{1-3}))fenilo,
-N(fenilo)_{2}, -SH,
-alquiltio(C_{1-6}),
-alquilo(C_{1-6}),
-(CH_{2})-benzo[b]furanilo, fenoxi,
benciloxi, fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso
la parte cíclica de los grupos fenoxi, benciloxi, fenilo,
-(CH_{2})-benzo[b]furanilo y bencilo
con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente
entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br,
-alquilo(C_{1-4}), -CF_{3}, -CHF_{2},
-CH_{2}F, -alcoxi(C_{1-4}),
-alquiltio(C_{1-4}), fenoxi, fenilo y
benciloxi,
y los grupos cicloalifáticos arriba mencionados
pueden presentar en cada caso 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados,
independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en
oxígeno, nitrógeno y azufre;
los grupos
alquileno(C_{1}-C_{5}),
alquenileno(C_{2}-C_{5}) o
alquinileno(C_{2}-C_{5}) anteriormente
mencionados pueden estar sustituidos en cada caso con 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, hidroxilo,
alcoxi(C_{1-6}), -NH_{2},
-NH-(alquilo(C_{1-3})),
-N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})),
-NH-fenilo,
-N(alquil(C_{1-3}))fenilo,
-N(fenilo)_{2} y fenilo, y
los grupos
alquileno(C_{1}-C_{5}),
alquenileno(C_{2}-C_{5}) o
alquinileno(C_{2}-C_{5}) anteriormente
mencionados pueden presentar en cada caso 1 ó 2 heteroátomos
seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo
consistente en oxígeno, nitrógeno y azufre;
\global\parskip1.000000\baselineskip
los grupos arilo o heteroarilo arriba
mencionados pueden estar sustituidos en cada caso con 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2},
-CH_{2}F, hidroxilo, alcoxi(C_{1-6}),
-O-CF_{3}, -S-CF_{3}, -SH,
-alquiltio(C_{1-6}),
-alquilo(C_{1-6}), -NH_{2},
-NH-(alquilo(C_{1-3})),
-N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})),
-NH-fenilo,
-N(alquil(C_{1-3}))fenilo,
-N(fenilo)_{2}, fenoxi, benciloxi, fenilo, bencilo y
morfolinilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte
cíclica de los grupos fenoxi, benciloxi, fenilo y bencilo con 1, 2,
3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí,
de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, hidroxilo, -CF_{3},
-SF_{5}, -CN, -NO_{2},
-alcoxi(C_{1-6}),
-O-CF_{3}, -S-CF_{3}, fenilo y
benciloxi,
y los grupos heteroarilo arriba mencionados
pueden presentar en cada caso 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos
seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo
consistente en oxígeno, nitrógeno y azufre como miembros del
anillo;
y los anillos de los sistemas de anillo
monocíclicos o policíclicos arriba mencionados pueden estar
sustituidos en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2},
-CH_{2}F, hidroxilo, alcoxi(C_{1-6}),
-O-CF_{3}, -S-CF_{3}, -SH,
-alquiltio(C_{1-6}),
-alquilo(C_{1-6}), -NH_{2},
-NH-(alquilo(C_{1-3})),
-N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})),
-NH-fenilo,
-N(alquil(C_{1-3}))fenilo,
-N(fenilo)_{2}, fenoxi, benciloxi, fenilo, bencilo
y morfolinilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte
cíclica de los grupos fenoxi, benciloxi, fenilo y bencilo con 1, 2,
3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí,
de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, hidroxilo, -CF_{3},
-SF_{5}, -CN, -NO_{2},
-alcoxi(C_{1-6}),
-O-CF_{3}, -S-CF_{3}, fenilo y
benciloxi,
y los anillos de los sistemas de anillo
monocíclicos o policíclicos arriba mencionados tienen en cada caso
5, 6 ó 7 miembros y pueden presentar en cada caso 1, 2, 3, 4 ó 5
heteroátomos como miembros del anillo seleccionados,
independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en
oxígeno, nitrógeno y azufre;
en cada caso opcionalmente en forma de uno de
sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o
diastereoisómeros, en forma de sus racematos o en forma de mezcla
de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o
diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada
caso en forma de las sales correspondientes, o en cada caso en
forma de los solvatos correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuestos según una o más de las
reivindicaciones 1-8, caracterizados porque
el grupo
R^{2} representa un grupo alquilo
seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo, sec-pentilo,
(1,1)-dimetilpropilo y n-hexilo,
pudiendo estar sustituido el grupo alquilo en cada caso con 1, 2, 3,
4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de
entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, hidroxilo,
alcoxi(C_{1-6}), -NH_{2},
-NH-(alquilo(C_{1-3})),
-N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})),
-NH-fenilo,
-N(alquil(C_{1-3}))fenilo y
-N(fenilo)_{2}; un grupo alquenilo seleccionado de
entre el grupo consistente en vinilo, 1-propenilo,
2-propenilo, 1-butenilo,
2-butenilo, 3-butenilo,
1-pentenilo, 2-pentenilo y
pent-1,3-dienilo, pudiendo estar
sustituido el grupo alquenilo en cada caso con 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, hidroxilo,
alcoxi(C_{1-6}), -NH_{2},
-NH-(alquilo(C_{1-3})),
-N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})),
-NH-fenilo,
-N(alquil(C_{1-3}))fenilo y
-N(fenilo)_{2}; un grupo
(hetero)cicloalifático seleccionado de entre el grupo
consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo,
cicloheptenilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
piperazinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, azepanilo,
diazepanilo y ditiolanilo, pudiendo el grupo
(hetero)cicloalifático estar unido en cada caso a través de
un grupo alquileno(C_{1-5}) lineal o
ramificado, no sustituido, y/o estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2},
-CH_{2}F, hidroxilo, -alcoxi(C_{1-6}),
-NH_{2}-NH-(alquilo(C_{1-3})),
-N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})),
-NH-fenilo,
-N(alquil(C_{1-3}))fenilo y
-N(fenilo)_{2}, -SH,
-alquiltio(C_{1-6}),
-alquilo(C_{1-6}),
-(CH_{2})-benzo[b]furanilo, fenoxi,
benciloxi, fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso
la parte cíclica de los grupos fenoxi, benciloxi, fenilo,
-(CH_{2})-benzo[b]furanilo y
bencilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados,
independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F,
Cl, Br, -alquilo(C_{1-4}), -CF_{3},
-CHF_{2}, -CH_{2}F, -alcoxi(C_{1-4}),
-alquiltio(C_{1-4}), fenoxi, fenilo y
benciloxi; o un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en
fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo,
pirazinilo, piranilo, triazolilo, piridinilo, imidazolilo, indolilo,
isoindolilo, benzo[b]furanilo,
benzo[b]tiofenilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indazolilo, quinazolinilo,
quinolinilo e isoquinolinilo, pudiendo estar unido el grupo en cada
caso a través de un grupo
alquileno(C_{1-5}) o
alquenileno(C_{2-5}) lineal o ramificado,
no sustituido, que en caso dado presenta un átomo de oxígeno como
miembro de la cadena, y/o estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2},
-CH_{2}F, hidroxilo, -alcoxi(C_{1-6}),
-O-CF_{3}, -S-CF_{3}, -SH,
-alquiltio(C_{1-6}),
-alquilo(C_{1-6}), -NH_{2},
-NH-(alquilo(C_{1-3})),
-N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})),
-NH-fenilo,
-N(alquil(C_{1-3}))fenilo y
-N(fenilo)_{2}, fenoxi, benciloxi, fenilo, bencilo y
morfolinilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte
cíclica de los grupos fenoxi, benciloxi, fenilo y bencilo con 1, 2,
3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí,
de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, hidroxilo, -CF_{3},
-SF_{5}, -CN, -NO_{2},
-alcoxi(C_{1-6}),
-O-CF_{3}, -S-CF_{3}, fenilo y
benciloxi;
preferentemente
\newpage
R^{2} representa un grupo alquilo seleccionado
de entre el grupo consistente en metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo, sec-pentilo,
(1,1)-dimetilpropilo y n-hexilo; un
grupo alquenilo seleccionado de entre el grupo consistente en
vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo,
1-butenilo, 2-butenilo,
3-butenilo, 1-pentenilo,
2-pentenilo y
pent-1,3-dienilo; un grupo
cicloalifático seleccionado de entre el grupo consistente en
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo, que puede estar
unido a través de un grupo -(CH_{2}), -(CH_{2})_{2},
-CH(CH_{3}) o -(CH_{2})_{3} y/o estar sustituido
con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente
entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN,
-CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, hidroxilo,
-O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5},
-O-C_{3}H_{7}, -NH_{2},
-NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5},
-N-(CH_{3})_{2}, -N(C_{2}H_{5})_{2},
-N(CH_{3})(C_{2}H_{5}), -NH-fenilo,
-N(CH_{3})-fenilo,
-N(C_{2}H_{5})-fenilo,
-N(fenilo)_{2}, -SH, -S-CH_{3},
-S-C_{2}H_{5},
-S-C_{3}H_{7},
-S-C(CH_{3})_{3}, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo y terc-butilo; o un grupo
seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo,
1-naftilo, 2-naftilo,
2-furanilo, 3-furanilo,
2-tiofenilo o 3-tiofenilo, que puede
estar unido a través de un grupo -(CH_{2})-,
-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})-O-,
-CH(CH_{3})-, -(CH=CH)- o -(CH_{2})_{3}- y/o
estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados,
independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F,
Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, hidroxilo,
-O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5},
-O-C_{3}H_{7}, -O-CF_{3},
-S-CF_{3}, -SH, -S-CH_{3},
-S-C_{2}H_{5},
-S-C_{3}H_{7},
-S-C(CH_{3})_{3}, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, terc-butilo, -NH_{2},
-NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5},
-N-(CH_{3})_{2}, -N(C_{2}H_{5})_{2},
-N(CH_{3})(C_{2}H_{5}), -NH-fenilo,
-N(CH_{3})-fenilo,
-N(C_{2}H_{5})-fenilo,
-N(fenilo)_{2}, fenoxi, benciloxi, fenilo, bencilo y
morfolinilo;
de forma especialmente preferente
R^{2} representa un grupo alquilo
seleccionado de entre el grupo consistente en
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo, sec-pentilo y
(1,1)-dimetilpropilo; un grupo alquenilo
seleccionado de entre el grupo consistente en
1-pentenilo, 2-pentenilo y
pent-1,3-dienilo; un grupo
cicloalifático seleccionado de entre el grupo consistente en
ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, que está unido a través
de un grupo -(CH_{2}); o un grupo seleccionado de entre el grupo
consistente en fenilo, 1-naftilo,
2-naftilo, 2-furanilo,
3-furanilo, 2-tiofenilo o
3-tiofenilo, que puede estar unido a través de un
grupo -(CH_{2})-, -(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})-O-, -CH(CH_{3})-, -(CH=CH)* o
-(CH_{2})_{3}- y/o estar sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en F, Cl, Br, -O-CH_{3},
-O-C_{2}H_{5}, metilo, etilo,
n-propilo e isopropilo.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuestos según una o más de las
reivindicaciones 1-9, caracterizados porque
el grupo
R^{3} representa un grupo hidrógeno; un grupo
alquilo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo, isobutilo,
terc-butilo, n-pentilo,
sec-pentilo, (1,1)-dimetilpropilo y
n-hexilo, pudiendo estar sustituido el grupo alquilo
en cada caso con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados,
independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl,
Br, -CN, -NO_{2}, hidroxilo,
alcoxi(C_{1-6}), -NH_{2},
-NH-(alquilo(C_{1-3})),
-N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})),
-NH-fenilo,
-N(alquil(C_{1-3}))fenilo y
-N(fenilo)_{2}-; un grupo alquenilo seleccionado de
entre el grupo consistente en vinilo, 1-propenilo,
2-propenilo, 1-butenilo,
2-butenilo, 3-butenilo,
1-pentenilo, 2-pentenilo y
pent-1,3-dienilo, pudiendo estar
sustituido el grupo alquenilo en cada caso con 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, hidroxilo,
alcoxi(C_{1-6}),
-NH_{2}-NH-(alquilo(C_{1-3})),
-N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})),
-NH-fenilo,
-N(alquil(C_{1-3}))fenilo y
-N(fenilo)_{2}; un grupo
(hetero)cicloalifático seleccionado de entre el grupo
consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo,
cicloheptenilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
piperazinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, azepanilo,
diazepanilo y ditiolanilo, pudiendo el grupo
(hetero)cicloalifático estar unido en cada caso a través de
un grupo alquileno(C_{1-5}) lineal o
ramificado, no sustituido, y/o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2},
-CH_{2}F, hidroxilo, -alcoxi(C_{1-6}),
-NH_{2}, -NH-(alquilo(C_{1-3})),
-N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})),
-NH-fenilo,
-N(alquil(C_{1-3}))fenilo y
-N(fenilo)_{2}, -SH,
-alquiltio(C_{1-6}),
-alquilo(C_{1-6}),
-(CH_{2})-benzo[b]furanilo, fenoxi,
benciloxi, fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso
la parte cíclica de los grupos fenoxi, benciloxi, fenilo,
-(CH_{2})-benzo[b]furanilo y bencilo
con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente
entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br,
-alquilo(C_{1-4}), -CF_{3}, -CHF_{2},
-CH_{2}F, -alcoxi(C_{1-4}),
-alquiltio(C_{1-4}), fenoxi, fenilo y
benciloxi; o un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en
fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo,
pirazinilo, piranilo, triazolilo, piridinilo, imidazolilo, indolilo,
isoindolilo, benzo[b]furanilo,
benzo[b]tiofenilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indazolilo, quinazolinilo,
quinolinilo e isoquinolinilo, pudiendo estar unido el grupo en cada
caso a través de un grupo
alquileno(C_{1-5}) o
alquenileno(C_{2-5}) lineal o ramificado,
no sustituido, que en caso dado presenta un átomo de oxígeno como
miembro de la cadena, y/o estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2},
-CH_{2}F, hidroxilo, -alcoxi(C_{1-6}),
-O-CF_{3}, -S-CF_{3}, -SH,
-alquiltio(C_{1-6}),
-alquilo(C_{1-6}), -NH_{2},
-NH-(alquilo(C_{1-3})),
-N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})),
-NH-fenilo,
-N(alquil(C_{1-3}))fenilo y
-N(fenilo)_{2}, fenoxi, benciloxi, fenilo, bencilo y
morfolinilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte
cíclica de los grupos fenoxi, benciloxi, fenilo y bencilo con 1, 2,
3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí,
de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, hidroxilo, -CF_{3},
-SF_{5}, -CN, -NO_{2},
-alcoxi(C_{1-6}),
-O-CF_{3}, -S-CF_{3}, fenilo y
benciloxi;
preferentemente
R^{3} representa un grupo hidrógeno; un grupo
alquilo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo,
etilo, n-propilo, n-butilo y
n-pentilo, pudiendo estar sustituido el grupo
alquilo en cada caso con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados,
independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en
NH_{2}, -NH-CH_{3},
-NH-C_{2}H_{5}, -N-(CH_{3})_{2},
-N(C_{2}H_{5})_{2},
-N(CH_{3})(C_{2}H_{5}), -NH-fenilo, -
N(CH_{3})-fenilo,
-N(C_{2}H_{5})-fenilo y
-N(fenilo)_{2}; un grupo seleccionado de entre el
grupo consistente en
que puede estar unido a través de
un grupo -(CH_{2})-, -(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})-O-, -CH(CH_{3})-, -(CH=CH)- o
-(CH_{2})_{3}- y/o estar sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en metilo, etilo y n-propilo;
el siguiente
grupo
que puede estar sustituido con un
sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en
-(CH_{2})-benzo[b]furanilo y
bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de
los grupos
-(CH_{2})-benzo[b]furanilo y
bencilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados,
independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F,
Cl, Br, -alquilo(C_{1-4}), -CF_{3},
-CHF_{2}, -CH_{2}F, -alcoxi(C_{1-4}),
-alquiltio(C_{1-4}), fenoxi, fenilo y
benciloxi; o un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en
fenilo y naftilo, pudiendo el grupo estar unido en cada caso a
través de un grupo -(CH_{2}), -(CH_{2})_{2} o
-(CH_{2})_{3} y/o estar sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en -alcoxi(C_{1-6}),
-alquilo(C_{1-6}), -NH_{2},
-NH-(alquilo(C_{1-3})),
-N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})),
-NH-fenilo,
-N(alquil(C_{1-3}))fenilo y
-N(fenilo)_{2} y
morfolinilo;
de forma especialmente preferente
R^{3} representa un grupo hidrógeno; un grupo
seleccionado entre el grupo consistente en metilo, etilo,
n-propilo,
-(CH_{2})-N(CH_{3})_{2},
-(CH_{2})-(CH_{2})-N(CH_{3})_{2},
-(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2})-N(CH_{3})_{2},
-(CH_{2})-(CH_{2})-N(C_{2}H_{5})_{2},
-(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2})-N(C_{2}H_{5})_{2},
-(CH_{2})-(CH_{2})-N(CH_{3})(fenilo) y
-(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2})-N(CH_{3})(fenilo);
un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
que puede estar sustituido con un
grupo metilo; el siguiente
grupo
que puede estar sustituido en el
átomo de nitrógeno con un sustituyente seleccionado de entre el
grupo consistente en
-(CH_{2})-benzo[b]furanilo y
bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de
los grupos
-(CH_{2})-benzo[b]furanilo y bencilo
con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre
sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br,
-O-CH_{3}, -OC_{2}H_{5},
-O-C_{3}H_{7}, -S-CH_{3},
-S-C_{2}H_{5},
-S-C_{3}H_{7},
-S-C(CH_{3})_{3}, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
fenoxi y benciloxi; o un grupo seleccionado de entre el grupo
consistente en fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida en cada
caso la parte cíclica de los grupos fenilo y bencilo con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en -O-CH_{3},
-O-C_{2}H_{5},
-O-C_{3}H_{7}, -N-(CH_{3})_{2},
-N(C_{2}H_{5}) y
morfolinilo;
de forma totalmente preferente
R^{3} representa un grupo hidrógeno o un
grupo metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuestos según una o más de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque el grupo
R^{4} representa un grupo hidrógeno; un grupo
alquilo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo, isobutilo,
terc-butilo, n-pentilo,
sec-pentilo, (1,1)-dimetilpropilo y
n-hexilo, pudiendo estar sustituido el grupo alquilo
en cada caso con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados,
independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl,
Br, -CN, -NO_{2}, hidroxilo,
alcoxi(C_{1-6}), -NH_{2},
-NH-(alquilo(C_{1-3})),
-N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})),
-NH-fenilo,
-N(alquil(C_{1-3}))fenilo y
-N(fenilo)_{2}; un grupo alquenilo seleccionado de
entre el grupo consistente en vinilo, 1-propenilo,
2-propenilo, 1-butenilo,
2-butenilo, 3-butenilo,
1-pentenilo, 2-pentenilo y
pent-1,3-dienilo, pudiendo estar
sustituido el grupo alquenilo en cada caso con 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, hidroxilo,
alcoxi(C_{1-6}), -NH_{2},
-NH-(alquilo(C_{1-3})),
-N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})),
-NH-fenilo,
-N(alquil(C_{1-3}))fenilo y
-N(fenilo)_{2}; un grupo
(hetero)cicloalifático seleccionado de entre el grupo
consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo,
cicloheptenilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
piperazinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, azepanilo,
diazepanilo y ditiolanilo, pudiendo el grupo
(hetero)cicloalifático estar unido en cada caso a través de
un grupo alquileno(C_{1-5}) lineal o
ramificado no sustituido, y/o estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2},
-CH_{2}F, hidroxilo, -alcoxi(C_{1-6}),
-NH_{2}, --NH-(alquilo(C_{1-3})),
-N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})),
-NH-fenilo,
-N(alquil(C_{1-3}))fenilo y
-N(fenilo)_{2}, -SH,
-alquiltio(C_{1-6}),
-alquilo(C_{1-6}),
-(CH_{2})-benzo[b]furanilo, fenoxi,
benciloxi, fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso
la parte cíclica de los grupos fenoxi, benciloxi, fenilo,
-(CH_{2})-benzo[b]furanilo y
bencilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados,
independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F,
Cl, Br, -alquilo(C_{1-4}), -CF_{3},
-CHF_{2}, -CH_{2}F, -alcoxi(C_{1-4}),
-alquiltio(C_{1-4}), fenoxi, fenilo y
benciloxi; o un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en
fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo,
pirazinilo, piranilo, triazolilo, piridinilo, imidazolilo, indolilo,
isoindolilo, benzo[b]furanilo,
benzo[b]tiofenilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indazolilo, quinazolinilo,
quinolinilo e isoquinolinilo, pudiendo estar unido el grupo en cada
caso a través de un grupo
alquileno(C_{1-5}) o
alquenileno(C_{2-5}) lineal o ramificado no
sustituido, que en caso dado presenta un átomo de oxígeno como
miembro de la cadena, y/o estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2},
-CH_{2}F, hidroxilo, -alcoxi(C_{1-6}),
-O-CF_{3}, -S-CF_{3}, -SH,
-alquiltio(C_{1-6}),
-alquilo(C_{1-6}), -NH_{2},
-NH-(alquilo(C_{1-3})),
-N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})),
-NH-fenilo,
-N(alquil(C_{1-3}))fenilo y
-N(fenilo)_{2}, fenoxi, benciloxi, fenilo, bencilo y
morfolinilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte
cíclica de los grupos fenoxi, benciloxi, fenilo y bencilo con 1, 2,
3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí,
de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, hidroxilo, -CF_{3},
-SF_{5}, -CN, -NO_{2},
-alcoxi(C_{1-6}),
-O-CF_{3}, -S-CF_{3}, fenilo y
benciloxi;
preferentemente
R^{4} representa un grupo hidrógeno; un grupo
alquilo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo,
etilo, n-propilo, n-butilo y
n-pentilo, pudiendo estar sustituido el grupo
alquilo en cada caso con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados,
independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en
NH_{2}, -NH-CH_{3},
-NH-C_{2}H_{5}, -N-(CH_{3})_{2},
-N(C_{2}H_{5})_{2},
-N(CH_{3})(C_{2}H_{5}), -NH-fenilo, -
N(CH_{3})-fenilo,
-N(C_{2}H_{5})-fenilo y
-N(fenilo)_{2}; un grupo seleccionado de entre el
grupo consistente en
que puede estar unido a través de
un grupo -(CH_{2}), -(CH_{2})_{2},
-(CH_{2})-O, -CH(CH_{3}), -(CH=CH) o
-(CH_{2})_{3} y/o estar sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en metilo, etilo y n-propilo;
el siguiente
grupo
que puede estar sustituido con un
sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en
-(CH_{2})-benzo[b]furanilo y
bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de
los grupos
-(CH_{2})-benzo[b]furanilo y
bencilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados,
independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F,
Cl, Br, -alquilo(C_{1-4}), -CF_{3},
-CHF_{2}, -CH_{2}F, -alcoxi(C_{1-4}),
-alquiltio(C_{1-4}), fenoxi, fenilo y
benciloxi; o un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en
fenilo y naftilo, pudiendo el grupo estar unido en cada caso a
través de un grupo -(CH_{2}), -(CH_{2})_{2} o
-(CH_{2})_{3} y/o estar sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en -alcoxi(C_{1-6}),
-alquilo(C_{1-6}), -NH_{2},
-NH-(alquilo(C_{1-3})),
-N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})),
-NH-fenilo,
-N(alquil(C_{1-3}))fenilo y
-N(fenilo)_{2} y
morfolinilo;
de forma especialmente
preferente
R^{4} representa un grupo
seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo,
n-propilo, -(CH_{2})-
N(CH_{3})_{2}, -(CH_{2})-(CH_{2})-N(CH_{3})_{2}, -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2})-N(CH_{3})_{2}, -(CH_{2})-(CH_{2})-N(C_{2}H_{5})_{2}, -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2})-
N(C_{2}H_{5})_{2}, -(CH_{2})-(CH_{2})-N(CH_{3})(fenilo) y -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2})-N(CH_{3})(fenilo); un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en
N(CH_{3})_{2}, -(CH_{2})-(CH_{2})-N(CH_{3})_{2}, -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2})-N(CH_{3})_{2}, -(CH_{2})-(CH_{2})-N(C_{2}H_{5})_{2}, -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2})-
N(C_{2}H_{5})_{2}, -(CH_{2})-(CH_{2})-N(CH_{3})(fenilo) y -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2})-N(CH_{3})(fenilo); un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en
que puede estar sustituido con un
grupo metilo; el siguiente
grupo
que puede estar sustituido en el
átomo de nitrógeno con un sustituyente seleccionado de entre el
grupo consistente en
-(CH_{2})-benzo[b]furanilo y
bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de
los grupos
-(CH_{2})-benzo[b]furanilo y bencilo
con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre
sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br,
-O-CH_{3}, -OC_{2}H_{5},
-O-C_{3}H_{7}, -S-CH_{3},
-S-C_{2}H_{5},
-S-C_{3}H_{7},
-S-C(CH_{3})_{3}, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
fenoxi y benciloxi; o un grupo seleccionado de entre el grupo
consistente en fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida la parte
cíclica de los grupos fenilo y bencilo con 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo
consistente en -O-CH_{3},
-O-C_{2}H_{5},
-O-C_{3}H_{7}, -N-(CH_{3})_{2},
-N(C_{2}H_{5}) y
morfolinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Compuestos según una o más de las
reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque R^{5} y
R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno que los porta como miembro
del anillo, forman un grupo heterocicloalifático seleccionado de
entre el grupo consistente en piperazinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, pirrolidinilo, azepanilo, diazepanilo y
piperidinilo, pudiendo estar sustituidos los grupos
heterocicloalifáticos con un grupo R^{8} y en caso dado un grupo
X o un grupo R^{9} o un grupo R^{10};
de forma especialmente preferente R^{5} y
R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno que los porta como miembro
del anillo, forman uno de los siguientes grupos
13. Compuestos según una o más de las
reivindicaciones 1 a 12, caracterizados porque el grupo X
representa un grupo alquilo seleccionado de entre el grupo
consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo, isobutilo,
terc-butilo, n-pentilo,
sec-pentilo, (1,1)-dimetilpropilo y
n-hexilo;
preferentemente X representa un grupo
metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Compuestos según una o más de las
reivindicaciones 1 a 13, caracterizados porque los grupos
R^{8}, R^{9} y R^{10} representan en cada
caso, independientemente entre sí, un grupo alquilo seleccionado de
entre el grupo consistente en metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo, sec-pentilo,
(1,1)-dimetilpropilo y n-hexilo,
pudiendo estar sustituido el grupo alquilo en cada caso con 1, 2,
3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí,
de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -NO_{2},
hidroxilo, alcoxi(C_{1-6}), -NH_{2},
-NH-(alquilo(C_{1-3})),
-N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})),
-NH-fenilo,
-N(alquil(C_{1-3}))fenilo y
-N(fenilo)_{2}; un grupo alquenilo seleccionado de
entre el grupo consistente en vinilo, 1-propenilo,
2-propenilo, 1-butenilo,
2-butenilo, 3-butenilo,
1-pentenilo, 2-pentenilo y
pent-1,3-dienilo, pudiendo estar
sustituido el grupo alquenilo en cada caso con 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, hidroxilo,
alcoxi(C_{1-6}), -NH_{2},
-NH-(alquilo(C_{1-3})),
-N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})),
-NH-fenilo,
-N(alquil(C_{1-3}))fenilo y
-N(fenilo)_{2}; un grupo
(hetero)cicloalifático seleccionado de entre el grupo
consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo,
imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo,
tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, azepanilo, diazepanilo y
ditiolanilo, pudiendo el grupo (hetero)cicloalifático estar
unido en cada caso a través de un grupo
alquileno(C_{1-5}) lineal o ramificado,
que en caso dado presenta un grupo carbonilo -(C=O) como miembro de
la cadena, y/o estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes
seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo
consistente en F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F,
hidroxilo, -alcoxi(C_{1-6}), -NH_{2},
--NH-(alquilo(C_{1-3})),
-N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})),
-NH-fenilo,
-N(alquil(C_{1-3}))fenilo y
-N(fenilo)_{2}, -SH,
-alquiltio(C_{1-6}),
-alquilo(C_{1-6}),
-(CH_{2})-benzo[b]furanilo, fenoxi,
benciloxi, fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso
la parte cíclica de los grupos fenoxi, benciloxi, fenilo,
-(CH_{2})-benzo[b]furanilo y
bencilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados,
independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F,
Cl, Br, -alquilo(C_{1-4}), -CF_{3},
-CHF_{2}, -CH_{2}F, -alcoxi(C_{1-4}),
-alquiltio(C_{1-4}), fenoxi, fenilo y
benciloxi; o un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en
fenilo, naftilo, (1,3)-benzodioxolilo,
(1,4)-benzodioxanilo, tiofenilo, furanilo,
pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piranilo, triazolilo, piridinilo,
imidazolilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo,
benzo[b]tiofenilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indazolilo, quinazolinilo,
quinolinilo e isoquinolinilo, pudiendo estar unido el grupo en cada
caso a través de un grupo
alquileno(C_{1-5}) o
alquenileno(C_{2-5}) lineal o ramificado,
que en caso dado está sustituido con un grupo fenilo y en caso dado
presenta un grupo carbonilo -(C=O) como miembro de la cadena, y/o
estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados,
independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F,
Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, hidroxilo,
-alcoxi(C_{1-6}),
-O-CF_{3}, -S-CF_{3}, -SH,
-alquiltio(C_{1-6}),
-alquilo(C_{1-6}),
-NH_{2}-NH-(alquilo(C_{1-3})),
-N(alquil(C_{1-3}))(alquilo(C_{1-3})),
-NH-fenilo,
-N(alquil(C_{1-3}))fenilo y
-N(fenilo)_{2}, fenoxi, benciloxi, fenilo, bencilo
y morfolinilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte
cíclica de los grupos fenoxi, benciloxi, fenilo y bencilo con 1, 2,
3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí,
de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, hidroxilo, -CF_{3},
-SF_{5}, -CN, -NO_{2},
-alcoxi(C_{1-6}),
-O-CF_{3}, -S-CF_{3}, fenilo y
benciloxi;
preferentemente
R^{8} representa un grupo alquilo
seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
terc-butilo y n-pentilo, pudiendo
estar sustituido el grupo alquilo en cada caso con 1 ó 2
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en NH_{2}, -NH-CH_{3},
-NH-C_{2}H_{5}, -N-(CH_{3})_{2},
-N(C_{2}H_{5})_{2},
-N(CH_{3})(C_{2}H_{5}), -NH-fenilo,
-N(CH_{3})-fenilo,
-N(C_{2}H_{5})-fenilo y
-N(fenilo)_{2}; un grupo cicloalifático seleccionado
de entre el grupo consistente en pirrolidinilo y piperidinilo, que
puede estar unido a través de un grupo -(C=O)- o -(CH_{2})-(C=O)-
y/o estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados,
independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F,
Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, hidroxilo,
-O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5},
-O-C_{3}H_{7}, -NH_{2},
-NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5},
-N-(CH_{3})_{2}, -N(C_{2}H_{5})_{2},
-N(CH_{3})(C_{2}H_{5}), -NH-fenilo,
-N(CH_{3})-fenilo,
-N(C_{2}H_{5})-fenilo,
-N(fenilo)_{2}, -SH, -S-CH_{3},
-S-C_{2}H_{5},
-S-C_{3}H_{7},
-S-C(CH_{3})_{3}, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo y terc-butilo; o un grupo
seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo,
1-naftilo, 2-naftilo,
2-furanilo, 3-furanilo,
2-tiofenilo, 3-tiofenilo,
1-piridinilo, 2-piridinilo,
3-piridinilo, benzo[b]furanilo,
(1,3)-benzodioxolilo y
(1,4)-benzodioxanilo, que puede estar unido a través
de un grupo -(C=O)-, -(CH_{2})-, -(CH_{2})_{2}-,
-CH(CH_{3})-, -(CH=CH)-, -(CH_{2})-(C=O)-,
-(CH_{2})-(CH=CH)- o -(CH_{2})_{3}- y/o estar
sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados,
independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F,
Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, hidroxilo,
-O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5},
-O-C_{3}H_{7}, -O-CF_{3},
-S-CF_{3}, -SH, -S-CH_{3},
-S-C_{2}H_{5},
-S-C_{3}H_{7},
-S-C(CH_{3})_{3}, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, terc-butilo, -NH_{2},
-NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5},
-N-(CH_{3})_{2}, -N(C_{2}H_{5})_{2},
-N(CH_{3})(C_{2}H_{5}), -NH-fenilo,
-N(CH_{3})-fenilo,
-N(C_{2}H_{5})-fenilo,
-N(fenilo)_{2}, fenoxi, benciloxi, fenilo, bencilo y
morfolinilo;
R^{9} representa un grupo alquilo
seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec- butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo, sec-pentilo,
(1,1)-dimetilpropilo y n-hexilo;
y
R^{10} representa un grupo cicloalifático
seleccionado de entre el grupo consistente en pirrolidinilo y
piperidinilo, que puede estar unido a través de un grupo
-(CH_{2})-, -(CH_{2})_{2}-, -CH(CH_{3})- o
-(CH_{2})_{3}- y/o estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2},
-CH_{2}F, hidroxilo, -OCH_{3},
-O-C_{2}H_{5},
-O-C_{3}H_{7}, -NH_{2},
-NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5},
-N-(CH_{3})_{2}, -
N(C_{2}H_{5})_{2},
-N(CH_{3})(C_{2}H_{5}), -NH-fenilo,
-N(CH_{3})-fenilo,
-N(C_{2}H_{5})-fenilo,
-N(fenilo)_{2}, -SH, -S-CH_{3},
-S-C_{2}H_{5},
-S-C_{3}H_{7},
-S-C(CH_{3})_{3}, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo y terc-butilo; o un grupo
seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo,
1-naftilo y 2-naftilo, que puede
estar unido a través de un grupo -(CH_{2})-,
-[(CH)fenilo]-, -(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{3}-, y/o estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2},
-CH_{2}F, hidroxilo, -O-CH_{3},
-OC_{2}H_{5}, -O-C_{3}H_{7},
-O-CF_{3}, -S-CF_{3}, -SH,
-S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5},
-S-C_{3}H_{7},
-S-C(CH_{3})_{3}, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, terc-butilo, -NH_{2},
-NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5},
-N-(CH_{3})_{2}, -N(C_{2}H_{5})_{2},
-N(CH_{3})(C_{2}H_{5}), -NH-fenilo,
-N(CH_{3})-fenilo,
-N(C_{2}H_{5})-fenilo,
-N(fenilo)_{2}, fenoxi, benciloxi, fenilo, bencilo
y morfolinilo;
de forma especialmente preferente
R^{8} representa un grupo seleccionado de
entre el grupo consistente en metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo y
-(CH_{2})-(CH_{2})-N(CH_{3})_{2};
un grupo pirrolidinilo unido a través de un grupo
-(CH_{2})-(C=O)-, o un grupo seleccionado de entre el grupo
consistente en fenilo, 1-naftilo,
2-naftilo, 2-tiofenilo,
3-tiofenilo, 1-piridinilo,
2-piridinilo, 3-piridinilo,
benzo[b]furanilo, (1,3)-benzodioxolilo
y (1,4)-benzodioxanilo, que puede estar unido a
través de un grupo -(C=O)-, -(CH_{2})-,
-(CH_{2})_{2}-, -CH(CH_{3})-, -(CH=CH)-, -(CH_{2})-(C=O)-, -(CH_{2})-(CH=CH)- o -(CH_{2})_{3}- y/o estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -O-CH_{3} y -O-C_{2}H_{5},
-(CH_{2})_{2}-, -CH(CH_{3})-, -(CH=CH)-, -(CH_{2})-(C=O)-, -(CH_{2})-(CH=CH)- o -(CH_{2})_{3}- y/o estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -O-CH_{3} y -O-C_{2}H_{5},
R^{9} representa un grupo metilo o etilo;
y
R^{10} representa un grupo pirrolidinilo
unido a través de un grupo -(CH_{2}), o un grupo benzihidrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Compuestos según una o más de las
reivindicaciones 1 a 14, caracterizados porque
R^{1} representa un grupo -NR^{3}R^{4} o
un grupo -NR^{5}R^{6};
R^{2} representa un grupo alquilo seleccionado
de entre el grupo consistente en n-propilo,
isopropilo, n-butilo, sec-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo,
sec-pentilo y (1,1)-dimetilpropilo;
un grupo alquenilo seleccionado de entre el grupo consistente en
1-pentenilo, 2-pentenilo y
pent-1,3-dienilo; un grupo
cicloalifático seleccionado de entre el grupo consistente en
ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, que está unido a través de
un grupo -(CH_{2}); o un grupo seleccionado de entre el grupo
consistente en fenilo, 1-naftilo,
2-naftilo, 2-furanilo,
3-furanilo, 2-tiofenilo o
3-tiofenilo, que puede estar unido a través de un
grupo -(CH_{2})-, -(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})-O-, -CH(CH_{3})-, -(CH=CH)- o
-(CH_{2})_{3}- y/o estar sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en F, Cl, Br, -O-CH_{3},
-O-C_{2}H_{5}, metilo, etilo,
n-propilo e isopropilo;
R^{3} representa un grupo hidrógeno o un grupo
metilo;
R^{4} representa un grupo seleccionado de
entre el grupo consistente en metilo, etilo,
n-propilo, -(CH_{2})-
N(CH_{3})_{2}, -(CH_{2})-(CH_{2})-N(CH_{3})_{2}, -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2})-N(CH_{3})_{2}, -(CH_{2})-(CH_{2})-N(C_{2}H_{5})_{2}, -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2})-
N(C_{2}H_{5})_{2}, -(CH_{2})-(CH_{2})-N(CH_{3})(fenilo) y -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2})-N(CH_{3})(fenilo); un grupo seleccionado entre el grupo consistente en
N(CH_{3})_{2}, -(CH_{2})-(CH_{2})-N(CH_{3})_{2}, -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2})-N(CH_{3})_{2}, -(CH_{2})-(CH_{2})-N(C_{2}H_{5})_{2}, -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2})-
N(C_{2}H_{5})_{2}, -(CH_{2})-(CH_{2})-N(CH_{3})(fenilo) y -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2})-N(CH_{3})(fenilo); un grupo seleccionado entre el grupo consistente en
que puede estar sustituido con un
grupo metilo; el siguiente
grupo
que puede estar sustituido en el
átomo de nitrógeno con un sustituyente seleccionado de entre el
grupo consistente en
-(CH_{2})-benzo[b]furanilo y
bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de
los grupos
-(CH_{2})-benzo[b]furanilo y bencilo
con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre
sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br,
-O-CH_{3}, -OC_{2}H_{5},
-O-C_{3}H_{7}, -S-CH_{3},
-S-C_{2}H_{5},
-S-C_{3}H_{7},
-S-C(CH_{3})_{3}, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
fenoxi y benciloxi; o un grupo seleccionado de entre el grupo
consistente en fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida la parte
cíclica de los grupos fenilo y bencilo con 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo
consistente en -O-CH_{3},
-O-C_{2}H_{5},
-O-C_{3}H_{7}, -N-(CH_{3})_{2},
-N(C_{2}H_{5}) y
morfolinilo;
R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de
nitrógeno que los une porta miembro del anillo, forman uno de los
siguientes grupos
X representa un grupo metilo;
\newpage
R^{8} representa un grupo seleccionado de
entre el grupo consistente en metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo y
-(CH_{2})-(CH_{2})-N(CH_{3})_{2},
un grupo pirrolidinilo unido a través de un grupo
-(CH_{2})-(C=O)-, o un grupo seleccionado de entre el grupo
consistente en fenilo, 1-naftilo,
2-naftilo, 2-tiofenilo,
3-tiofenilo, 1-piridinilo,
2-piridinilo, 3-piridinilo,
benzo[b]furanilo, (1,3)-benzodioxolilo
y (1,4)-benzodioxanilo, que puede estar unido a
través de un grupo -(C=O)-,
-(CH_{2})-, -(CH_{2})_{2}-, -CH(CH_{3})-, -(CH=CH)-, -(CH_{2})-(C=O)-, -(CH_{2})-(CH=CH)- o -(CH_{2})_{3}- y/o estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -O-CH_{3} y -O-C_{2}H_{5};
-(CH_{2})-, -(CH_{2})_{2}-, -CH(CH_{3})-, -(CH=CH)-, -(CH_{2})-(C=O)-, -(CH_{2})-(CH=CH)- o -(CH_{2})_{3}- y/o estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -O-CH_{3} y -O-C_{2}H_{5};
R^{9} representa un grupo metilo o etilo;
y
R^{10} representa un grupo pirrolidinilo unido
a través de un grupo -(CH_{2}), o un grupo benzihidrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Compuestos según una o más de las
reivindicaciones 1 a 15 seleccionados de entre el grupo consistente
en
2-ciclohexil-N-{4-[4-(2-dimetilaminoetil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}acetamida,
N-[4-(4-metil-[1,4]diazepan-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]-2-fenoxiacetamida,
(3-dimetilaminopropil)amida
de ácido
2-(2-fenilpropionilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
[4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]-amida
de ácido
naftaleno-2-carboxílico,
N-[4-(2-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]-2-tiofen-2-ilacetamida,
N-{4-[4-(7-metoxibenzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}-2-(2-metoxifenil)acetamida,
N-{4-[4-(4-metoxifenil)-3-metilpiperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}benzamida,
{4-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}amida
de ácido furano-2-carboxílico,
[1-(2,4,6-trimetoxibencil)pirrolidin-3-il]amida
de ácido
2-[(furan-2-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
N-[4-(4-isopropilpiperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]-2-fenilpropionamida,
3-furan-2-il-N-[4-(4-tiofen-3-ilmetil-piperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]acrilamida,
[1-(2-cloro-6-fluorobencil)pirrolidin-3-il]metil-amida
de ácido
2-(4-metoxi-benzoilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
[4-(4-piridin-4-ilpiperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]amida
de ácido hexanoico,
(3-morfolin-4-ilpropil)amida
de ácido
2-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
[1-(4-fenoxibencil)pirrolidin-3-il]amida
de ácido
2-(2-fenil-propionilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
(2-azepan-1-iletil)amida
de ácido
2-[(furan-3-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
[4-(4-benzofuran-2-ilmetil-piperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]amida
de ácido furano-3-carboxílico,
[3-(2-metilpiperidin-1-il)propil]amida
de ácido
2-hexanilamino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
(2-dimetilaminoetil)amida
de ácido
2-(2-fenil-propionilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
2-etoxi-N-[4-(4-fenetilpiperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]benzamida,
2-(4-fluorofenoxi)-N-[4-(4-fenilpiperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]acetamida,
[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]amida
de ácido
2-(2-fenil-propionilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
[3-(2-metilpiperidin-1-il)propil]amida
de ácido
2-(3-furan-2-il-acriloilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-
carboxílico,
carboxílico,
(3-dimetilaminopropil)amida
de ácido
2-(3,3-dimetil-butirilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
N-{4-[4-(4-clorobencil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}-4-metoxibenzamida,
[4-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]amida
de ácido
naftaleno-2-carboxílico,
N-[4-(4-benzofuran-2-ilmetil-piperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]butiramida,
N-{4-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}benzamida,
(1-bifenil-4-ilmetil-pirrolidin-3-il)metilamida
de ácido
2-butirilamino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
(2-dimetilaminoetil)amida
de ácido
2-(2-fenoxi-acetilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
2-etoxi-N-[4-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]benzamida,
{4-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}amida
de ácido
naftaleno-2-carboxílico,
[1-(2-bromo-4,5-dimetoxibencil)pirrolidin-3-il]amida
de ácido
2-(2-fenil-propionilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
{4-[4-(2,4,6-trimetoxibencil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}amida
de ácido hexanoico,
[1-(2-terc-butilsulfanil-bencil)pirrolidin-3-il]amida
de ácido
2-(3,5-dimetil-benzoilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
[1-(2-benciloxibencil)pirrolidin-3-il]metilamida
de ácido
2-(2-fenil-propionilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
(1-bifenil-4-ilmetil-pirrolidin-3-il)metilamida
de ácido
2-hexa-2,4-dienoilamino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
(2-dietilaminoetil)amida
de ácido
2-(3-fenil-propionilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
(2-azepan-1-iletil)amida
de ácido
2-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
[1-(2-etoxibencil)pirrolidin-3-il]metilamida
de ácido
2-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
(1-benzofuran-2-ilmetil-pirrolidin-3-il)metilamida
de ácido
2-hexanilamino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
[3-(2-metilpiperidin-1-il)propil]amida
de ácido
2-(2-fenoxi-acetilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
(2-pirrolidin-1-iletil)amida
de ácido
2-[(naftalen-2-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
[1-(2-etoxibencil)pirrolidin-3-il]metilamida
de ácido
2-[2-(3,5-difluorofenil)-acetilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
4-dimetilamino-bencilamida
de ácido
2-[(naftalen-2-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]amida
de ácido
2-[2-(4-fluorofenoxi)acetilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
{4-[4-(2-cianofenil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}amida
de ácido furano-2-carboxílico,
(1-benzofuran-2-ilmetil-pirrolidin-3-il)metil-amida
de ácido
2-(3-fenil-propionilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
[1-(2,6-diclorobencil)pirrolidin-3-il]metil-amida
de ácido
2-hexa-2,4-dienoilamino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
[1-(5-bromo-2-etoxibencil)pirrolidin-3-il]amida
de ácido
2-[(furan-2-carbonil)-amino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
[1-(2-etoxibencil)pirrolidin-3-il]metil-amida
de ácido
2-(2-fenoxi-acetilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
{4-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}amida
de ácido hexanoico,
{4-[4-(2-fluorobencil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}amida
de ácido naftalen-2-carboxílico,
metil-[1-(2-trifluorometil-bencil)pirrolidin-3-il]-amida
de ácido
2-(2-fenoxi-acetilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
(1-bifenil-4-ilmetil-pirrolidin-3-il)metil-amida
de ácido
2-(3-fenil-propionilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
(1-benzofuran-2-ilmetil-pirrolidin-3-il)metil-amida
de ácido
2-[2-(2-metoxifenil)-acetilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
2-(3,5-difluorofenil)-N-[4-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]aceta-
mida,
mida,
4-dimetilamino-bencilamida
de ácido
2-[(furan-2-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
{4-[4-(3-fluor-4-metoxibencil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}amida
de ácido hexanoico,
N-{4-[4-(4-metoxifenil)-3-metilpiperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}-2-fenil-propionamida,
[1-(2-cloro-6-fluorobencil)pirrolidin-3-il]metil-amida
de ácido
2-hexa-2,4-dienoilamino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
[1-(2,6-diclorobencil)pirrolidin-3-il]metil-amida
de ácido
2-[2-(3,5-difluorofenil)-acetilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
[1-(2-etoxibencil)pirrolidin-3-il]metil-amida
de ácido
2-[2-(4-fluorofenoxi)-acetilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
[4-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]amida
de ácido furano-3-carboxílico,
[4-(4-benzofuran-2-ilmetil-piperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]amida
de ácido hexanoico,
2-fenoxi-N-{4-[4-(1-feniletil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}acetamida,
[1-(2,6-diclorobencil)pirrolidin-3-il]metil-amida
de ácido
2-(2-ciclohexil-acetilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
[3-(metil-fenil-amino)propil]amida
de ácido
2-(2-ciclohexil-acetilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
[3-(metil-fenil-amino)propil]amida
de ácido
2-(2-etoxi-benzoilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
3-fenil-N-{4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}propio-
namida,
namida,
[4-(4-fenetilpiperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]amida
de ácido furano-3-carboxílico,
3-fenil-N-{4-[4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}propionamida,
[1-(2-benciloxibencil)pirrolidin-3-il]amida
de ácido
2-(3,3-dimetil-butirilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
2-(3,5-difluorofenil)-N-{4-[4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}
acetamida,
acetamida,
2-etoxi-N-{4-[4-(1-feniletil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}benzamida,
3-furan-2-il-N-{4-[4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}acrilamida,
N-{4-[4-(2-cianofenil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}-3-fenilpropionamida,
[1-(2-cloro-6-fluorobencil)pirrolidin-3-il]metil-amida
de ácido
2-(2-ciclohexil-acetilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-
benzotiazol-4-carboxílico,
benzotiazol-4-carboxílico,
N-{4-[4-(2-metoxinaftalen-1-ilmetil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}-3,3-dimetilbu-
tiramida,
tiramida,
(2,5-dietoxi-4-morfolin-4-ilfenil)amida
de ácido
2-(3,3-dimetil-butirilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico,
N-{4-[4-(2-clorofenil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}-2-(4-fluorofenil)acetamida,
N-[4-(4-bencilpiperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]-3,3-dimetil-butiramida,
N-[4-(4-benzihidril-piperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]-2-(3,5-difluorofenil)acetamida,
N-[4-(4-benzihidril-piperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]-2-tiofen-2-il-acetamida,
N-{4-[4-(2-clorofenil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}-2-etoxi-benzamida,
3,3-dimetil-N-{4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}bu-
tiramida,
tiramida,
3,3-dimetil-N-{4-[4-(3-fenilalil)piperazin-1-carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il}butiramida,
N-[4-(4-benzihidril-piperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]-2-ciclohexil-acetamida
y
[4-(4-fenilpiperazin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]amida
de ácido furano-2-carboxílico;
en caso dado en forma de sus estereoisómeros
puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma
de sus racematos o en forma de mezclas de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier
proporción de mezcla, o en cada caso opcionalmente en forma de las
sales correspondientes, o en cada caso opcionalmente en forma de
los solvatos correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Procedimiento para la preparación de los
compuestos
4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-2-il-amina
sustituidos según una o más de las reivindicaciones 1 a 16,
caracterizado porque al menos un compuesto de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en caso dado en forma de sal, se
somete a reacción con al menos un reactivo de acilación de fórmula
general
III,
en la que R^{2} tiene el
significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 16 y A
representa un grupo disociable del grupo acilo R^{2}-(C=O),
preferentemente -OH, -Cl u
-O-(C=O)-R^{2},
para transformarse en un compuesto de fórmula
general IV,
que en caso dado se purifica y/o en
caso dado se aísla, y en caso dado se somete a disociación el etil
éster para transformarlo en un compuesto de fórmula general
V
que en caso dado se purifica y/o en
caso dado se aísla, y al menos un compuesto de fórmula general IV
y/o al menos un compuesto de fórmula general V se somete a reacción
con al menos un compuesto de fórmula general
R^{1}-H, en la que R^{1} tiene el significado
según una o más de las reivindicaciones 1 a 16, para obtener un
compuesto de fórmula general I según la reivindicación 1, que en
caso dado se purifica y/o en caso dado se
aísla.
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18. Medicamento que contiene al menos un
compuesto
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 16 y en caso dado
una o más sustancias auxiliares farmacéuticamente compatibles.
19. Medicamento según la reivindicación 18 para
la regulación de la reabsorción de la noradrenalina
(noradrenalin-uptake), para la regulación de
la reabsorción de 5-hidroxitriptófano
(5-HT-Uptake), para el
tratamiento del dolor, para el tratamiento del abuso de alcohol y/o
drogas y/o medicamentos, para la profilaxis y/o el tratamiento de
la dependencia del alcohol y/o drogas y/o medicamentos, para la
profilaxis y/o el tratamiento de la inflamación, para la profilaxis
y/o el tratamiento de la depresión, para la profilaxis y/o el
tratamiento de estados atímicos, para la profilaxis y/o el
tratamiento de trastornos alimentarios, preferentemente
seleccionados de entre el grupo consistente en bulimia, anorexia,
obesidad y caquexia, para la profilaxis y/o el tratamiento de la
catalepsia, para aumentar la vigilancia, para aumentar la libido o
como ansiolítico.
20. Utilización de al menos un compuesto
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 16 para producir
un medicamento para la regulación de la reabsorción de noradrenalina
(noradrenalin-uptake).
21. Utilización de al menos un compuesto
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 16 para producir
un medicamento para la regulación de la reabsorción de
5-hidroxitriptófano
(5-HT-Uptake).
22. Utilización de al menos un compuesto
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 16 para producir
un medicamento para el tratamiento del dolor.
23. Utilización de al menos un compuesto
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 16 para producir
un medicamento para el tratamiento del abuso de alcohol y/o abuso
de drogas y/o abuso de medicamentos.
24. Utilización de al menos un compuesto
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 16 para producir
un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la
dependencia del alcohol y/o dependencia de drogas y/o dependencia
de medicamentos.
25. Utilización de al menos un compuesto
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 16 para producir
un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la
inflamación.
26. Utilización de al menos un compuesto
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 16 para producir
un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la
depresión.
27. Utilización de al menos un compuesto
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 16 para producir
un medicamento para el tratamiento de estados atímicos.
28. Utilización de al menos un compuesto
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 16 para producir
un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos
alimentarios, preferentemente seleccionados de entre el grupo
consistente en bulimia, anorexia, obesidad y caquexia.
29. Utilización de al menos un compuesto
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 16 para producir
un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la
catalepsia.
30. Utilización de al menos un compuesto
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 16 para producir
un medicamento para aumentar la vigilancia.
31. Utilización de al menos un compuesto
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 16 para producir
un medicamento para aumentar la libido.
32. Utilización de al menos un compuesto
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 16 para producir
un medicamento ansiolítico.
33. Utilización de al menos un compuesto
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina
sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 16 para producir
un medicamento para el tratamiento simultáneo del dolor y la
depresión.
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