ES2343595T3 - Comprimido multicapa que se disgrega por via oral. - Google Patents

Abstract

Comprimido multicapa que se disgrega por vía oral caracterizado porque comprende al menos dos capas diferenciadas, comprendiendo una de las mismas al menos un principio activo que fomenta la oxidación de opioides, preferiblemente acetaminofeno, y conteniendo la otra gránulos que incluyen un núcleo inerte que se recubre con al menos un opioide y al menos un aglutinante, en el que dicho recubrimiento de opioide se recubre con un recubrimiento intermedio que comprende un compuesto soluble en los líquidos gástricos, recubriéndose dicho recubrimiento intermedio con un recubrimiento enmascarador del sabor que comprende un polímero o copolímero que comprende unidades de (met)acrilato de dialquilaminoalquilo y opcionalmente un agente formador de poros.

Description

Comprimido multicapa que se disgrega por vía oral.

La presente invención se refiere a un comprimido multicapa que se disgrega por vía oral y al procedimiento para prepararlo.

Actualmente están disponibles en el mercado diversos comprimidos que se disgregan por vía oral. Estos comprimidos incluyen un agente disgregante y habitualmente un principio farmacéuticamente activo ("principio activo") y se disgregan o disuelven sin una acción de masticación en menos de tres minutos, habitualmente en menos de 60 segundos, al entrar en contacto con la saliva, formando una suspensión de pequeñas partículas que es fácil de tragar.

Una vez tragadas fácilmente, las partículas que contienen el agente activo liberan el mismo lo más preferiblemente en el estómago o en la parte superior del tracto gastrointestinal.

Este tipo de comprimido se describe, por ejemplo, en los documentos EP 548 356, EP 636 364, EP 1 003 484, EP 1 058 538, WO 98/46215, WO 00/06126, WO 00/27357 y WO 00/51568.

Las pequeñas partículas, también denominadas gránulos, contienen el agente activo, que pueden tener un sabor amargo o desagradable. En este caso, el agente activo o los gránulos pueden recubrirse con película, impidiendo así que se desarrolle un mal sabor en la boca. También puede proporcionarse un recubrimiento de este tipo para impedir que el agente activo se libere prematuramente en la boca o para garantizar la liberación retardada en el estómago.

Los comprimidos que se disgregan por vía oral son una vía conveniente para tragar principios activos puesto que no requieren, pero tampoco excluyen, la absorción de agua al mismo tiempo.

Debido a su facilidad de uso, el comprimido que se disgrega por vía oral es completamente adecuado para tratamiento ambulatorio, más particularmente para determinados pacientes y especialmente para los ancianos o niños pequeños, que tienen dificultades para tragar de manera que encuentran desagradable, o incluso imposible, ingerir comprimidos o cápsulas de gel, incluso con una ingesta simultánea de líquido.

A este respecto, se estima que el 50% de la población experimenta dificultades de este tipo, con la posible consecuencia de que no tomen el medicamento recetado y, por tanto, con un impacto importante sobre la eficacia del tratamiento (H. Seager, 1998, J. Pharm. Pharmacol. 50, 375-382).

Estas dificultades para tragar empeoran obviamente cuando es necesario tomar varios medicamentos a lo largo del día, multiplicando por tanto el número de administraciones.

Los comprimidos bucodispersables que comprenden combinaciones fijas de principios activos representarían así una solución de elección para mejorar el cumplimiento del paciente con los tratamientos a largo plazo, en el caso de patologías crónicas.

Por ejemplo, sería sumamente deseable proveer comprimidos que se disgregan por vía oral que incluyen tanto un opioide, tal como oxicodona, como acetaminofeno, con el fin de tratar dolor de moderado a intenso.

Comprimidos convencionales que incluyen una combinación de oxicodona con acetaminofeno los comercializa actualmente EDIDO PHARMACEUTICAL con la marca comercial Percocet.

Sin embargo, ha demostrado ser difícil la formulación de comprimidos que se disgregan por vía oral que incluyen tanto oxicodona como acetaminofeno, puesto que se ha descubierto que el acetaminofeno puede fomentar la degradación de un opiáceo tal como oxicodona mediante interacción directa, especialmente en condiciones húmedas condiciones o en presencia de humedad residual.

También se ha observado que la liberación de acetaminofeno se ralentizaba cuando se recubrieron cristales de acetaminofeno con clorhidrato de oxicodona en gránulos de sabor enmascarado dispersos en un comprimido que se disgrega por vía oral.

Para los fines de la presente invención, la expresión "comprimidos que se disgregan por vía oral" se refiere a un comprimido que se disgrega o se disuelve en la boca en menos de 60 segundos, preferiblemente en menos de 40 segundos al entrar en contacto con la saliva, sin masticar, formando así una suspensión que es fácil de tragar.

El tiempo de disgregación corresponde en este caso al tiempo entre el momento en que se pone el comprimido sobre la lengua y el momento en que se traga la suspensión que resulta de la disgregación o disolución del comprimido.

Por tanto, sigue habiendo una necesidad de comprimidos que se disgregan por vía oral en los que puede incluirse de manera estable un principio activo sensible a peróxido tal como oxicodona junto con acetaminofeno sin que experimente una degradación sustancial.

Los presentes inventores han descubierto que esta necesidad podría satisfacerse formulando acetaminofeno u otro principio activo que fomente la oxidación de opioides y un opioide tal como oxicodona en capas separadas del mismo comprimido multicapa que se disgrega por vía oral.

Un comprimido multicapa de este tipo ya se ha dado a conocer en el documento WO 2004/110411. Se compone de un comprimido bucodispersable que permite la combinación de diversos principios activos, sin tener los inconvenientes de no uniformidad de contenido. Este diseño de comprimido también permite formular juntos dos principios activos tales como clorhidrato de oxicodona (que es un opioide) y paracetamol (acetaminofeno) que son incompatibles entre sí.

Puesto que se sabe que el clorhidrato de oxicodona tiene un sabor amargo, siguiendo las enseñanzas del documento WO 2009/110411, será deseable aplicar directamente al mismo un recubrimiento enmascarador del sabor, habitualmente a base de un copolímero de acrilato vendido por RÖHM PHARMA POLYMERS (Degussa) como EUDRAGIT® E100.

Sin embargo, el solicitante también ha observado inesperadamente que el contenido en oxicodona tiende a disminuir con el tiempo en los comprimidos bucodispersables que contienen clorhidrato de oxicodona directamente recubiertos con EUDRAGIT® E100 y han demostrado que esto se debía a la degradación del clorhidrato de oxicodona, que se plantea como hipótesis que ha de ser debido a algunas interacciones entre los átomos de hidrógeno de la función amonio del clorhidrato de oxicodona y el átomo de nitrógeno de las aminas terciarias de las unidades de metacrilato de dimetilaminoetilo de EUDRAGIT E100, sin pretender limitarse a ninguna teoría.

Por tanto, sigue habiendo la necesidad de medios para el suministro por vía oral al tracto gastrointestinal de una forma estable y que no sea amarga de un opioide tal como oxicodona, en presencia de acetaminofeno, mientras que se impide la liberación prematura de los mismos en la boca.

Por tanto, se ha llevado a cabo una extensa investigación para limitar la degradación de oxicodona en comprimidos multicapa de disgregación rápida, que condujo a la presente invención.

Por tanto, la presente invención se refiere a un comprimido multicapa que se disgrega por vía oral que comprende al menos dos capas diferenciadas, comprendiendo una de las mismas al menos un principio activo que fomenta la oxidación de opioides, tal como acetaminofeno, y conteniendo la otra capa gránulos que contienen un núcleo inerte que se recubre con al menos un opioide y al menos un aglutinante, en el que dicho recubrimiento de opioide se recubre con un recubrimiento intermedio que comprende un compuesto soluble en los líquidos gástricos, recubriéndose dicho recubrimiento intermedio con un recubrimiento enmascarador del sabor que comprende un polímero o copolímero que comprende unidades de (met)acrilato de dialquilaminoalquilo y opcionalmente un agente formador de poros.

El número de capas en el comprimido multicapa que se disgrega por vía oral está limitado por el espesor resultante del comprimido, que debe ser aceptable para el paciente, y generalmente no excede de tres.

En una primera variante de la invención, el comprimido que se disgrega por vía oral es un comprimido bicapa que comprende al menos un principio activo en cada capa.

En una segunda variante de la invención, el comprimido que se disgrega por vía oral es un comprimido de tres capas. En este caso, las tres capas pueden contener cada una un principio activo o una de las capas puede contener sólo excipientes.

Ventajosamente, la capa que contiene sólo excipientes se inserta entre las dos capas que comprenden respectivamente el agente activo (tal como acetaminofeno) y un opioide.

El opioide puede elegirse del grupo que consiste en alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno etilmorfina, etonitaceno, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopón, morfina, mirofina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papavereto, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tramadol, mezclas de los mismos o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.

La expresión "farmacéuticamente aceptables" se usa en el presente documento para referirse a compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, según lo que se acepta comúnmente en el campo médico, adecuados para su uso en contacto con tejidos humanos o animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otra complicación o problema excesivos, para una razón riesgo/beneficio razonable.

La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" significa los derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto farmacéuticamente activo de base se convierte en su sal básica o ácida. Ejemplos de sales farmacéuticamente activas comprenden especialmente las sales de ácido orgánico o ácido mineral de residuos básicos tales como aminas; los derivados alcalinos o las sales orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables comprenden las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto de base, formadas, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o minerales no tóxicos. Por ejemplo, sales no tóxicas convencionales de este tipo comprenden las derivadas de ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfónico, ácido sulfámico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido bórico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como aminoácidos, ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido pamoico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido fenilacético, ácido glucónico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido sulfanílico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido fumárico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido oxálico, ácido isetiónico, glicerofosfórico, ácido pantoténico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tereftálico y similares.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto terapéutico de base que contiene una fracción ácida o básica, a través de procedimientos convencionales. En general, estas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido libre o base libre con una cantidad predeterminada de la base o el ácido apropiados en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de agua y disolvente
orgánico.

Generalmente se prefieren medios no acuosos. Se facilitan listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, pág. 1418.

Un opioide preferido es oxicodona, que puede usarse como tal o preferiblemente como una de sus sales, más preferiblemente como clorhidrato de oxicodona. El comprimido multicapa de esta invención puede comprender preferiblemente desde 1 hasta 20 mg y más preferiblemente desde 2,5 hasta 10 mg de clorhidrato de oxicodona.

"Opioide" se usará indistintamente en la siguiente descripción para designar o bien los compuestos de base o bien sus sales farmacéuticamente aceptables.

El agente activo que fomenta la oxidación de opioides es uno que, en condiciones de almacenamiento de 25ºC y humedad relativa del 60% o de 40ºC y humedad relativa del 75%, fomenta la oxidación de al menos un opioide tal como oxicodona cuando se combina con el mismo o cuando el opioide se recubre sobre el agente activo. Este principio activo es preferiblemente acetaminofeno. El comprimido multicapa de esta invención puede comprender preferiblemente desde 100 hasta 750 mg y más preferiblemente desde 250 hasta 500 mg de acetaminofeno.

El agente activo (tal como acetaminofeno) puede estar en forma de polvo o de microcristales, o en forma de gránulos obtenidos mediante granulación en seco, en húmedo o en caliente, o como alternativa en forma de gránulos obtenidos mediante recubrimiento sobre núcleos neutros, por ejemplo en un dispositivo de recubridora de lecho fluido, o mediante extrusión-esferoidización. El agente activo se usa en forma seca para granulación, y en forma de una disolución o suspensión en un disolvente acuoso u orgánico para recubrimiento sobre núcleos neutros.

Los núcleos neutros sobre los que se aplican por separado el opioide y opcionalmente el agente activo (tal como acetaminofeno) pueden consistir independientemente en cualquier excipiente química y farmacéuticamente inerte, existiendo en forma de material particulado, forma cristalina o amorfa, por ejemplo derivados de azúcar tales como lactosa, sacarosa, almidón hidrolizado (maltodextrinas) o celulosas. También pueden usarse mezclas tales como sacarosa y almidón, o mezclas a base de celulosa, para la preparación de núcleos neutros. Se prefiere un núcleo de azúcar en la presente invención. El tamaño de partícula unitario del núcleo neutro puede ser de entre 50 \mum y 500 \mum y preferiblemente de entre 90 \mum y 250 \mum.

El recubrimiento de opioide puede aplicarse pulverizando una suspensión o disolución de opioide sobre los núcleos neutros, preferiblemente en un dispositivo de recubridora de lecho fluido. Preferiblemente, el opioide se usará como una suspensión en un medio hidroalcohólico. En efecto, se ha observado que el uso de un medio hidroalcohólico en lugar de un medio acuoso proporcionaba mayor estabilidad del opioide. El medio hidroalcohólico comprende ventajosamente agua y etanol, por ejemplo en una razón de etanol con respecto a agua que oscila desde aproximadamente 60:40 hasta aproximadamente 92:8 y más preferiblemente de aproximadamente 75:25. Los presentes inventores han descubierto que este disolvente reducía la degradación del opioide.

La capa de opioide también comprende un agente de aglutinación o aglutinante. Dicho aglutinante se usa convencionalmente en proporciones que pueden oscilar hasta el 95% en peso con relación al peso seco del recubrimiento, preferiblemente hasta el 50% en peso con relación al peso seco del recubrimiento de opioide.

Su función es aglutinar el agente activo al núcleo neutro sin pérdida de material, o "unir" el polvo o los microcristales de opioide y los demás excipientes, con el fin de proporcionar una capa homogénea de principio farmacéuticamente activo, distribuida uniformemente alrededor del núcleo neutro.

El aglutinante puede elegirse del grupo que consiste en polímeros a base de celulosa, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxietilcelulosa; polímeros acrílicos; poli(alcoholes vinílicos); ácido algínico o alginato de sodio; almidón o almidón pregelatinizado; sacarosa y derivados de la misma; goma guar; polietilenglicoles, y mezclas y copolímeros de los mismos, por ejemplo un copolímero de injerto de poli(alcohol vinílico) y polietilenglicol, tal como el vendido por BASF con el nombre comercial KOLLICOAT® IR.

La hidroxipropilmetilcelulosa (también denominada "HPMC" a continuación en el presente documento) es el aglutinante preferido según esta invención. Puede elegirse preferiblemente de aquellas para las que la viscosidad aparente (disolución acuosa al 2% p/p, a 20ºC, método según la USP) es de entre 2,4 y 18 mPa\cdots, e incluso más preferiblemente entre 2,4 y 5 mPa\cdots.

El aglutinante, cuando se disuelve en un disolvente hidroalcohólico, está presente ventajosamente en una proporción que puede oscilar hasta el 90%, preferiblemente de entre el 5% y el 60% y más preferiblemente de aproximadamente el 50% en peso con relación al peso de opioide.

Además, la capa de opioide también puede comprender uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, aparte del agente de aglutinación.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables presentes opcionalmente pueden elegirse de tensioactivos, agentes antiestáticos, lubricantes, y mezclas de los mismos.

El tensioactivo, que está presente opcionalmente en el recubrimiento de opioide, puede elegirse de agentes catiónicos, aniónicos, no iónicos o anfóteros, solos o como una mezcla.

El tensioactivo puede elegirse, por ejemplo, de compuestos tales como laurilsulfato de sodio, el monooleato, el monolaurato, el monopalmitato, el monoestearato, el trioleato, el triestearato o cualquiera otro éster de sorbitano polietoxilenado, preferiblemente Tween® 20, 40, 60 u 80, glicéridos de ácidos grasos polioxietilenados, siendo estos ácidos grasos saturados o insaturados y componiéndose de al menos 8 átomos de carbono, poloxámeros, tales como poloxámero 188, copolímeros de bloque de óxido de etileno/óxido de propileno, tales como Pluronic® F68 o F87, lecitina, alcohol estearílico, alcohol cetílico, colesterol, aceite de ricino polioxietilenado, éteres polioxietilenados de alcoholes grasos, tales como los productos Brij®, y estearatos polioxietilenados.

El tensioactivo está presente ventajosamente en una proporción que puede oscilar hasta el 20%, preferiblemente de entre el 0,1 y el 20% en peso con relación al peso seco total del recubrimiento.

El agente antiestático puede usarse en una proporción que puede oscilar hasta el 10% en peso, con relación al peso seco del recubrimiento aplicado alrededor del núcleo neutro. El agente antiestático pueden elegirse del grupo que consiste en: sílice coloidal y preferiblemente sílice precipitada, talco micronizado o no micronizado, y mezclas de los mismos.

El lubricante puede seleccionarse del grupo que comprende estearato de magnesio, zinc y calcio, ácido esteárico, talco, sílice pirogénica, estearilfumarato de sodio, polioxietilenglicol micronizado (Macrogol 6000 micronizado), leucina, benzoato de sodio, y mezclas de los mismos.

La capa que comprende el opioide se recubre adicionalmente mediante una capa de separación (también denominado "recubrimiento intermedio") entre la capa de recubrimiento que comprende el opioide y la capa polimérica enmascaradora del sabor, comprendiendo dicho recubrimiento intermedio al menos un compuesto soluble en los líquidos gástricos, es decir en condiciones sumamente ácidas (pH comprendido entre 1 y 3), preferiblemente un polímero que puede elegirse entre los polímeros o copolímeros de aglutinación mencionados anteriormente. Un ejemplo de un copolímero que puede usarse en el recubrimiento intermedio es un copolímero de injerto de poli(alcohol vinílico) y polietilenglicol, tal como el vendido por BASF con el nombre comercial KOLLICOAT® IR. Un polímero preferido es la hidroxipropilmetilcelulosa. El polímero o copolímero, incluido dentro del recubrimiento intermedio, actúa como una capa de separación para evitar el contacto directo entre la capa de opioide y el polímero enmascarador del sabor, y se disuelve rápidamente sin alterar la liberación del opioide. La capa de recubrimiento intermedio también puede comprender un agente antiestático tal como los enumerados previamente.

El recubrimiento intermedio está presente ventajosamente en una proporción que puede oscilar hasta el 50%, preferiblemente de entre el 5% y el 30% en peso con relación al peso de núcleos recubiertos con opioide.

El recubrimiento intermedio puede aplicarse mediante medios convencionales, tales como en un dispositivo de recubridora de lecho fluido, pulverizando una disolución o una dispersión de aglutinante en un medio acuoso o preferiblemente hidroalcohólico sobre los núcleos recubiertos con el opioide. El medio hidroalcohólico comprende ventajosamente agua y etanol, por ejemplo en una razón de etanol con respecto a agua que oscila desde aproximadamente 60:40 hasta aproximadamente 92:8 y más preferiblemente de aproximadamente 85:15.

Naturalmente, el recubrimiento de opioide y el recubrimiento intermedio no incluyen cualquier polímero que comprende unidades de (met)acrilato de dialquilaminoalquilo.

Este recubrimiento intermedio se recubre a su vez mediante una capa de recubrimiento enmascarador del sabor que comprende un polímero o copolímero que comprende unidades de (met)acrilato de dialquilaminoalquilo, tales como unidades de metacrilato de dimetilaminoetilo. Este polímero puede ser, por ejemplo, un copolímero de metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de metilo y metacrilato de n-butilo, tal como el copolímero vendido por RÖHM PHARMA POLYMERS (Degussa) con los nombres comerciales EUDRAGIT® E100 y EPO.

El recubrimiento enmascarador del sabor incluye además preferiblemente un agente formador de poros que puede ser un polímero hidrófilo soluble en los líquidos gástricos, tales como hidroxipropilmetilcelulosa u otros polímeros usados como aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), polietilenglicoles, o un agente soluble, preferiblemente elegido del grupo de azúcares tales como sacarosa, lactosa o dextrosa, de polioles tales como manitol, sorbitol o lactitol, o de ácidos orgánicos y sus sales tales como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido succínico, o si no de ácidos inorgánicos tales como cloruro de sodio. Un agente formador de poros preferido es la hidroxipropilmetilcelulosa.

El agente formador de poros, que está presente en el recubrimiento enmascarador del sabor, puede usarse en una proporción que puede oscilar hasta el 50%, preferiblemente de entre el 5% y el 30% en peso con relación al peso seco total de componentes del recubrimiento enmascarador del sabor.

En efecto, se ha mostrado que la provisión de este agente formador de poros dentro del recubrimiento enmascarador del sabor mejoraba la velocidad de liberación del opioide desde el gránulo a un pH igual o superior a pH 5,5 tal como en el intestino, aumentando la permeabilidad del recubrimiento de película enmascarador del sabor e impidiendo así la ralentización de la liberación del opioide cuando los gránulos pasan directamente al intestino, lo que puede producirse de manera indeseable cuando el paciente que ingiere el gránulo presenta una digestión rápida y/o está estresado.

La cantidad de agente formador de poros en el recubrimiento enmascarador del sabor y la cantidad total de recubrimiento enmascarador del sabor con relación al peso total del gránulo de opioide con su recubrimiento intermedio ha de elegirse de modo que garantice una rápida disolución a un pH igual o superior a pH 5,5 y proporcione eficacia como enmascarador del sabor. La razón del recubrimiento enmascarador del sabor con respecto al peso seco total de los componentes que comprende el gránulo de opioide con su recubrimiento intermedio oscila desde aproximadamente 10:90 hasta aproximadamente 50:50 y más preferiblemente es de aproximadamente 20:80 (o del 25%).

La capa enmascaradora del sabor también puede comprender un agente antiestático, tal como los enumerados anteriormente.

Según esta invención, los gránulos de opioide descritos anteriormente se incluyen con el agente activo (tal como acetaminofeno) en capas separadas de un comprimido multicapa que se disgrega por vía oral.

El agente activo puede proporcionarse como cristales o como gránulos en los que puede recubrirse con un recubrimiento enmascarador del sabor. Los excipientes incluidos dentro de este recubrimiento enmascarador del sabor pueden ser los mismos que se enumeraron anteriormente. En este caso, el recubrimiento enmascarador del sabor de los gránulos de opioide y el recubrimiento enmascarador del sabor de los gránulos de principio activo pueden ser iguales o diferentes.

En una realización preferida, los cristales de principio activo (tal como acetaminofeno) se granulan con un aglutinante y los gránulos obtenidos se recubren con un recubrimiento enmascarador del sabor.

En una de las realizaciones más preferidas, los cristales de principio activo se recubren directamente con un recubrimiento enmascarador del sabor.

Cada una de las capas del comprimido según esta invención comprende habitualmente una mezcla de excipientes para la preparación de comprimidos. Esta mezcla comprende:

-

al menos un agente soluble y

-

al menos un agente disgregante y/o al menos un agente de hinchamiento.

El agente soluble pueden elegirse de azúcares tales como sacarosa, lactosa, fructosa, dextrosa o polioles que contienen menos de 13 átomos de carbono, tales como manitol, xilitol, sorbitol, maltitol, lactitol o eritritol, solos o como una mezcla. Preferiblemente, el sorbitol no se usa solo sino en una mezcla con al menos otro agente soluble.

El agente soluble se usa generalmente en una proporción de entre el 20% y el 90% en peso y preferiblemente entre el 30% y el 60% en peso, con relación al peso de cada capa del comprimido.

En el caso en el que sólo se usa un agente soluble, está en forma directamente compresible, siendo su diámetro medio de partícula de desde 100 \mum hasta 500 \mum. En el caso en el que se usa una mezcla de al menos dos agentes solubles, al menos uno está en forma de producto directamente compresible, estando el otro en forma de un polvo cuyo diámetro medio de partícula es inferior a 100 \mum.

Cada capa del comprimido puede comprender un agente soluble individual o una mezcla de al menos dos agentes solubles.

El comprimido puede comprender el mismo agente soluble en cada una de las capas o la misma mezcla de agentes solubles, pero la composición también puede variar de una capa a otra, no sólo en lo que respecta a la naturaleza del agente soluble y el tamaño de las partículas de los mismos, sino además, en el caso de a mezcla, a la razón de cada una de las fracciones.

En una primera realización ventajosa del comprimido de la invención, cada capa del comprimido contiene un agente soluble individual usado en su forma directamente compresible.

En una segunda realización ventajosa del comprimido de la invención, cada capa del comprimido contiene una mezcla que comprende un agente soluble en su forma directamente compresible y el mismo agente soluble en su forma de polvo, siendo las proporciones respectivas de la forma directamente compresible y del polvo de entre 99/1 y 20/80 y preferiblemente de entre 80/20 y 20/80, no siendo sorbitol dicho agente soluble.

A este respecto, el agente soluble es preferiblemente una mezcla de manitol en forma de un polvo con un tamaño medio de partícula inferior a 100 \mum, preferiblemente manitol 60 y manitol directamente compresible con un tamaño medio de partícula de desde 100 hasta 500 \mum, tal como manitol 300.

En una tercera realización ventajosa del comprimido de la invención, el comprimido contiene el mismo agente soluble o la misma mezcla de agentes solubles en cada una de las capas de las que se compone.

El agente disgregante puede seleccionarse del grupo que comprende especialmente carboximetilcelulosa sódica reticulada indicada en la técnica mediante los términos croscarmelosa, polivinilpirrolidonas reticuladas, indicadas en la técnica mediante el término crospovidonas, y mezclas de las mismas.

El agente disgregante puede usarse en una proporción de entre el 1% y el 20% en peso y preferiblemente entre el 5% y el 15% en peso, en el caso de una mezcla, siendo el disgregante de entre el 0,5% y el 15% en peso y preferiblemente de entre el 5% y el 10% en peso, con relación al peso de cada capa del comprimido.

Se prefiere la crospovidona para un uso en esta invención. En efecto, se ha observado que la crospovidona tenía un efecto de estabilización sobre la degradación de un opioide tal como clorhidrato de oxicodona, cuando los comprimidos bucodispersables se almacenan en bajo una atmósfera seca y caliente tal como calor seco a 60 u 80ºC en cavidades de blíster de aluminio/aluminio. En estas condiciones, la crospovidona atrapa y secuestra el agua residual de de los gránulos. Sin embargo estas condiciones de almacenamiento no son convencionales. Los comprimidos según la invención más bien se almacenan generalmente en envases sellados tales como blísteres que se almacenan en condiciones de temperatura/humedad ambientales o convencionales según las directrices de la ICH. Realmente, en condiciones húmedas tales como 40ºC/HR del 75%, la crospovidona se hincha con agua y favorece la captación de agua en el comprimido que fomenta la difusión de los peróxidos residuales en la matriz. Con el fin de evitar este inconveniente, los comprimidos pueden incluir ventajosamente un agente antioxidante de modo que se proteja mejor el opioide frente a la degradación que podría producirse en condiciones húmedas como resultado de la degradación de crospovidona.

Preferiblemente, dicho antioxidante está presente sólo en la capa de opioide.

Los ejemplos de antioxidantes adecuados incluyen ácido ascórbico y sus sales y ésteres, tales como ascorbato de sodio y palmitato de ascorbilo; y tocoferol y sus ésteres tales como acetato de tocoferol.

Habitualmente, el antioxidante está presente en desde el 0,2 hasta el 1% en peso con relación al peso total de la capa que comprende el opioide. También puede expresarse como una razón con respecto a la crospovidona usada. A este respecto, se prefiere que el antioxidante represente desde el 1 hasta el 5% del peso de la crospovidona usada en la capa que comprende el opioide.

En particular, se ha descubierto que el palmitato de ascorbilo impedía de manera eficaz la degradación de crospovidona en condiciones húmedas y por tanto, protegía al opioide frente a la oxidación. La cantidad de palmitato de ascorbilo que puede incluirse en los comprimidos según esta invención puede oscilar desde el 0,2 hasta el 1% en peso con relación al peso total de la capa que comprende el opioide. También puede expresarse como una razón con respecto a la crospovidona usada. A este respecto, se prefiere que el palmitato de ascorbilo represente desde el 1 hasta 5% del peso de la crospovidona usada en la capa que comprende el opioide.

El agente de hinchamiento puede seleccionarse del grupo que consiste en celulosa microcristalina, almidones, almidones modificados, tales como carboximetilalmidón o glicolato sódico de almidón, ácido algínico o alginato de sodio, y mezclas de los mismos.

El agente de hinchamiento se usa generalmente en una proporción de entre el 1% y 15% en peso, con relación al peso de cada capa del comprimido.

Además de los excipientes mencionados anteriormente, cada capa del comprimido que se disgrega por vía oral de la invención puede comprender opcionalmente un lubricante, un agente de permeabilización, un agente antiestático, un diluyente insoluble en agua, un aglutinante, un edulcorante, un aromatizante, un colorante y adyuvantes.

El lubricante puede seleccionarse del grupo que comprende estearato de magnesio, ácido esteárico, estearilfumarato de sodio, polioxietilenglicoles, benzoato de sodio, un aceite farmacéuticamente aceptable, preferiblemente dimeticona o parafina líquida, y mezclas de los mismos.

El lubricante se usa generalmente en una proporción que puede ser de hasta el 2%, preferiblemente de entre el 0,02% y el 2% en peso y más preferiblemente de entre el 0,5% y el 1,5% en peso, con relación al peso de cada capa del comprimido.

En una primera variante, todo el lubricante se incorpora en la mezcla de excipientes para la preparación de comprimidos. En una segunda variante, a fracción de este lubricante se pulveriza sobre las paredes del troquel y los punzones en el momento de la compresión, estando dicha fracción de lubricante en forma de un polvo o un líquido.

Las cantidades de lubricante opcionalmente usadas en la fase interna y/o externa se ajustan cuidadosamente de modo que se evita que un exceso afecte adversamente a la cohesión de las capas en el momento de la compresión
final.

El agente de permeabilización puede seleccionarse del grupo que comprende especialmente sílices con gran afinidad por disolventes acuosos, tales como la sílice precipitada más comúnmente conocida con el nombre comercial Syloid®, maltodextrinas y \beta-ciclodextrinas, y mezclas de las mismas.

El agente de permeabilización se usa generalmente en una proporción que puede ser de hasta el 5% en peso, calculado con relación al peso de cada capa del comprimido.

El agente antiestático puede seleccionarse del grupo que consiste en talco micronizado o no micronizado, sílice coloidal (Aerosil®200), sílice tratada (Aerosil®R972) o sílice precipitada (Syloid®FP244) y mezclas de los mismos.

El agente antiestático se usa generalmente en una proporción que pude ser de hasta el 5% en peso, con relación al peso de cada capa del comprimido.

El diluyente insoluble en agua puede seleccionarse de fosfato de dicalcio, fosfato de tricalcio y una celulosa microcristalina.

Su función es mejorar la acción del agente disgregante aumentando la carga insoluble en el comprimido. Se usa en una proporción que puede ser de hasta el 20% en peso y preferiblemente de menos del 10% en peso, con relación al peso de cada capa del comprimido.

El aglutinante se usa generalmente en forma seca y puede ser un almidón, un azúcar, polivinilpirrolidona o carboximetilcelulosa, solos o como una mezcla.

El edulcorante puede seleccionarse del grupo que comprende especialmente aspartamo, acesulfamo de potasio, sacarinato de sodio, neohesperidina dihidrochalcona, sucralosa y glicirricinato de monoamonio, y mezclas de los mismos.

Los aromatizantes y colorantes son los habitualmente usados en farmacia para la preparación de comprimidos.

En una realización particularmente preferida, cada capa tiene un color diferente que el de la capa a la que está unida, de manera que la estructura en capas del comprimido es inmediatamente visible.

También puede añadirse adyuvantes a la mezcla, y pueden elegirse del grupo que comprende aceleradores de la disgregación, por ejemplo aminoácidos o proteínas, agentes de ajuste del pH, sistemas para producir efervescencia, especialmente generadores de dióxido de carbono del tipo usado como agentes de ajuste del pH, o tensioactivos.

En una capa que comprende una sustancia farmacéuticamente activa, la proporción de la mezcla de excipientes en relación con la sustancia activa recubierta o no recubierta es habitualmente entre 0,4 y 10 y preferiblemente entre 1 y 5 partes en peso.

En una realización ventajosa del comprimido de la invención, cada capa del comprimido comprende los mismos excipientes, de modo que la disgregación del comprimido de la invención produce una sensación en la boca que es idéntica a la producida por un comprimido que se disgrega por vía oral "monocapa" de la misma composición cualitativa, y de modo que el paciente no percibe ninguna diferencia en la velocidad de disgregación entre las diversas capas de las que está compuesto el comprimido.

La composición cuantitativa de cada capa se ajusta para tener en cuenta el contenido de cada sustancia activa.

La proporción de masa máxima tolerada entre la capa más gruesa y la capa más fina es de 10/1.

En el caso en el que la proporción de dosis entre la sustancia activa más fuertemente dosificada y la sustancia activa más ligeramente dosificada es mayor de 10, la cantidad de diluyente se ajusta de manera que la proporción en peso entre las capas se lleva de nuevo a un valor de 10. En este caso, el diluyente es preferiblemente un agente soluble, más preferiblemente un agente soluble en una forma directamente compresible.

Los comprimidos pueden tener un diámetro de entre 6 mm y 18 mm.

Pueden tener una forma redonda, ovalada u oblonga, pueden tener una superficie plana, cóncava o convexa, y opcionalmente pueden tener un grabado. Se usan ventajosamente punzones de forma biconvexa o de forma en hendidura.

Los comprimidos tienen generalmente un peso de entre 0,1 gramos y 2,0 gramos.

La invención también se refiere al procedimiento para preparar los comprimidos multicapa descritos anteriormente.

El procedimiento según la invención comprende las siguientes etapas:

1. preparar partículas opcionalmente recubiertas de un principio activo que fomenta la degradación de opioides, tal como acetaminofeno;

2. preparar gránulos que comprenden un recubrimiento de opioide aplicado sobre un núcleo neutro, comprendiendo el recubrimiento de opioide un opioide y al menos un aglutinante y recubriéndose con un recubrimiento intermedio que comprende un compuesto soluble en los líquidos gástricos, recubriéndose dicho recubrimiento intermedio a su vez con un recubrimiento enmascarador del sabor que comprende un polímero o un copolímero que comprende unidades de (met)acrilato de dialquilaminoalquilo y opcionalmente un agente formador de poros;

3. preparar al menos dos mezclas secas que comprenden cada una excipientes para la preparación de comprimidos, conteniendo uno de los mismos dichas partículas de principio activo y conteniendo la otra capa los gránulos anteriores;

4. comprimir previamente al menos una de las mezclas en polvo obtenidas anteriormente;

5. aplicar otra mezcla a la mezcla anterior;

6. opcionalmente comprimir previamente;

7. finalmente comprimir las capas formadas previamente obtenidas anteriormente,

repitiéndose posiblemente las etapas 5 y 6 al menos una vez dependiendo del número de capas del comprimido.

En el caso de un comprimido bicapa, el procedimiento según la invención comprende las siguientes etapas 4 a 7:

-

comprimir previamente una de las mezclas anteriores de modo que se forma previamente la capa inferior del comprimido,

-

aplicar la segunda mezcla a la capa formada previamente,

-

opcionalmente, comprimir previamente la segunda mezcla de modo que se forma previamente la capa superior del comprimido,

-

finalmente comprimir.

En cualquier caso, la etapa 2 comprende preferiblemente aplicar el recubrimiento de opioide pulverizando una suspensión del opioide en un medio hidroalcohólico sobre núcleos neutros, puesto que esta realización proporciona una mayor estabilidad del opioide.

Además, en una realización preferida, la preparación de cada mezcla comprende a su vez dos etapas, consistiendo la primera etapa en mezclar la sustancia activa recubierta o no recubierta con todos los excipientes para la preparación de comprimidos excepto el lubricante, seguida por una segunda etapa en la que el lubricante se añade total o parcialmente a la primera mezcla, pulverizándose entonces opcionalmente la parte restante sobre los punzones y/o sobre la cara interna de los troqueles.

Cuando todo el lubricante se pulveriza sobre los punzones y/o sobre la cara interna de los troqueles, obviamente se omite entonces la segunda etapa de mezclado.

Las etapas de compresión previa y compresión se realizan en una máquina de preparación de comprimidos rotativa o una alternativa.

Por un lado, la compresión previa pretende formar previamente la capa empaquetando el lecho de polvo en el troquel, y en segundo lugar eliminar el gas de dicho lecho de polvo, reorganizando las partículas, de modo que se evite la aparición de grietas en el momento de la compresión final, surgiendo posiblemente estas grietas o bien entre las capas, debido a la falta de adhesión, o bien dentro de la propia capa.

En un comprimido cuyas capas no tienen la misma masa relativa y/o magnitud de espesor, la primera capa formada previamente es la de espesor o masa más grande.

Las tensiones ejercidas durante la etapa de compresión previa pueden oscilar entre 0,5 y 15 kN y son generalmente de 5 a 10 veces inferiores a las tensiones ejercidas durante la compresión final.

Las tensiones ejercidas durante la etapa de compresión pueden oscilar entre 5 kN y 50 kN y preferiblemente entre 5 kN y 15 kN.

Las fuerzas de compresión aplicadas a los lechos de polvo se ajustan según dos modos posibles, consistiendo el primero en ajustar la fuerza de compresión como función de las variaciones medidas por la máquina respecto a las alturas del lecho de polvo en el troquel, y el segundo consiste en ajustar el volumen de llenado como función de la presión medida ejercida por los punzones.

La dureza de estos comprimidos es preferiblemente entre 10 y 100 N y más preferiblemente entre 10 y 60 N, medida según el método de la Farmacopea Europea (2.9.8).

La dureza del comprimido multicapa se adapta de modo que se obtiene una friabilidad, medida según el método de la farmacopea europea, de menos del 2% y preferiblemente de menos del 1%, y de modo que se permite un tiempo de disgregación del comprimido en la boca bajo la acción de la saliva de menos de o igual a 60 segundos y preferiblemente de menos de o igual a 40 segundos.

Puesto que el comprimido de la invención contiene un opioide y posiblemente también otro principio activo (tal como acetaminofeno) en forma recubierta, la compresión debe realizarse habitualmente de modo que se mantenga un perfil de disolución idéntico entre las partículas de sustancia activa recubierta antes y tras la compresión, significando necesariamente el término "idéntico" que no difieren en más del 15% como valor absoluto en relación con el porcentaje de sustancia activa liberada a cada tiempo de muestreo en las mismas condiciones de disolución in vitro.

Los comprimidos disgregantes multicapa según esta invención pueden usarse para aliviar el dolor de moderado a grave y preferiblemente en la gestión del dolor episódico, en particular dolor por cáncer episódico, mediante administración oral, generalmente a pacientes que son tolerantes al tratamiento con opioides. Dolor episódico significa un recrudecimiento transitorio del dolor de intensidad moderada a grave que se produce en un entorno de dolor por lo demás controlado. Pacientes considerados tolerantes a opioides son los que toman al menos 60 mg de morfina/día, al menos 25 \mug de fentanilo transdérmico/hora, al menos 30 mg de oxicodona al día, al menos 8 mg de hidromorfona oral al día o una dosis equianalgésica de otro opioide durante una semana o más tiempo.

Por tanto, esta invención se refiere también al uso de los comprimidos mencionados anteriormente para la fabricación de un medicamento analgésico para administración oral, destinado en particular a reducir el dolor episódico. Se refiere también a un método para reducir el dolor que comprende la administración oral de un comprimido tal como se describió anteriormente.

La invención se entenderá más claramente por medio de los siguientes ejemplos que se facilitan meramente para el fin de ilustrar realizaciones ventajosas de la invención, y en ningún modo constituyen una limitación de la misma.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplos

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 1

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación de gránulos que atrapan oxicodona

Se introdujeron núcleos neutros en un procesador de lecho fluido y se pulverizó una suspensión de clorhidrato de oxicodona e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) como aglutinante en un disolvente de agua y etanol sobre los núcleos neutros. La composición de los microgránulos de oxicodona se facilita en la tabla 1. La cantidad de oxicodona atrapada en los microgránulos era del 9,78% (97,8 mg/g). Se aplicó entonces un recubrimiento intermedio a los microgránulos de oxicodona. El recubrimiento intermedio contenía HPMC y dióxido de silicio (como antiestático) en un disolvente de agua/etanol tal como se muestra en la tabla 2. Tras secar, se introdujeron de nuevo los gránulos en el procesador de lecho fluido y se recubrieron con un recubrimiento enmascarador del sabor de polímero acrílico Eudragit E100, HPMC y dióxido de silicio en un disolvente de agua/etanol tal como se muestra en la tabla 3. En una última etapa, antes de descargar los gránulos de oxicodona de sabor enmascarado, se pulverizó una disolución antiestática compuesta por una suspensión de dióxido de silicio en etanol en el interior del procesador de lecho fluido. La composición se facilita en la tabla 4. La cantidad de oxicodona atrapada en los gránulos finales era del 6,5% (65,0 mg/g).

TABLA 1

1

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 2

\vskip1.000000\baselineskip

2

TABLA 3

3

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 4

4

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 2 Preparación de comprimidos de múltiples capas que se disgregan por vía oral

Este ejemplo describe la preparación de comprimidos bicapa de oxicodona y acetaminofeno.

Se preparan gránulos de oxicodona de sabor enmascarado según ejemplo el 1 (contenido en oxicodona: 65,0 mg/g). Se preparan cristales de paracetamol recubiertos, con un 6% de recubrimiento enmascarador del sabor, en una recubridora de lecho fluido según la formulación facilitada en la tabla 5 (contenido en APAP: 940,00 mg/g).

TABLA 5 Composición de los cristales de paracetamol recubiertos

5

Entonces se preparan comprimidos bicapa, que tienen la composición facilitada en la tabla 6.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 6 Composición de los comprimidos bicapa (5 mg de oxicodona/325 mg de acetaminofeno)

6

7

Se prepara la combinación de oxicodona tal como sigue. Se combinan la crospovidona, Avicel PH102, aspartamo, dióxido de silicona, palmitato de ascorbilo, el aroma y el colorante en una mezcladora cúbica durante 20 min. a 10 rpm. Se añaden los gránulos recubiertos de oxicodona, manitol 60 y manitol 300 a esta combinación y se combinan en una misma mezcladora cúbica durante 5 min. a 10 rpm. Se añade el estearato de magnesio y la combinación final es durante 2 min. a 10 rpm.

El colorante puede sustituirse por manitol con el fin de que no se distinga la capa de opioide de la otra capa.

Se prepara la combinación de acetaminofeno tal como sigue. Se combinan la crospovidona, Avicel PH102, aspartamo, dióxido de silicona y el aroma en una mezcladora cúbica durante 20 min. a 10 rpm. Se añaden los cristales de acetaminofeno, manitol 60 y manitol 300 a esta combinación y se combinan en una misma mezcladora cúbica durante 5 min. a 10 rpm. Se añade el estearato de magnesio y la combinación final es durante 2 min. a 10 rpm.

Etapa de compresión

Máquina de preparación de comprimidos: FETTE 3090 de doble capa

Tamaño y forma del comprimido: 15 mm, plano

Se llena la matriz de compresión en primer lugar con la combinación de acetaminofeno. Se aplica una compresión previa (fuerza de compresión previa: 0,5 kN) y se elige el volumen de compresión para tener una capa de combinación de acetaminofeno de aproximadamente 700,0 mg. Entonces se vierte la combinación coloreada de oxicodona en la matriz de compresión para tener una masa de combinación de oxicodona de 176,0 mg para una concentración de 5 mg. Se aplica una fuerza de compresión para obtener comprimidos con una dureza de 50 a 60 N. Usando la misma combinación de oxicodona y simplemente variando el peso de la capa que comprende oxicodona (tabla 7), es posible obtener comprimidos bicapa de sabor enmascarado que se disgregan por vía oral según la presente invención.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 7 Composición de comprimidos bicapa que se disgregan por vía oral que comprenden 325 mg de acetaminofeno y de 2,5 a 10 mg de clorhidrato de oxicodona

8

Claims (24)

1. Comprimido multicapa que se disgrega por vía oral caracterizado porque comprende al menos dos capas diferenciadas, comprendiendo una de las mismas al menos un principio activo que fomenta la oxidación de opioides, preferiblemente acetaminofeno, y conteniendo la otra gránulos que incluyen un núcleo inerte que se recubre con al menos un opioide y al menos un aglutinante, en el que dicho recubrimiento de opioide se recubre con un recubrimiento intermedio que comprende un compuesto soluble en los líquidos gástricos, recubriéndose dicho recubrimiento intermedio con un recubrimiento enmascarador del sabor que comprende un polímero o copolímero que comprende unidades de (met)acrilato de dialquilaminoalquilo y opcionalmente un agente formador de poros.

2. Comprimido multicapa que se disgrega por vía oral según la reivindicación 1, caracterizado porque comprende 2 ó 3 capas.

3. Comprimido multicapa que se disgrega por vía oral según la reivindicación 2, caracterizado porque comprende tres capas, en el que se inserta una capa que sólo contiene excipientes entre las dos capas que comprenden respectivamente acetaminofeno y el opioide.

4. Comprimido multicapa que se disgrega por vía oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el opioide es oxicodona o sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. Comprimido multicapa que se disgrega por vía oral según la reivindicación 4, caracterizado porque el opioide es clorhidrato de oxicodona.

6. Comprimido multicapa que se disgrega por vía oral según la reivindicación 5, caracterizado porque comprende desde 1 mg hasta 20 mg de clorhidrato de oxicodona.

7. Comprimido multicapa que se disgrega por vía oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque comprende desde 100 mg hasta 750 mg de acetaminofeno.

8. Comprimido multicapa que se disgrega por vía oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el núcleo neutro es un núcleo de azúcar.

9. Comprimido multicapa que se disgrega por vía oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque dicho aglutinante se elige del grupo que consiste en: polímeros a base de celulosa, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxietilcelulosa; polímeros acrílicos; poli(alcoholes vinílicos); ácido algínico o alginato de sodio; almidón o almidón pregelatinizado; sacarosas y derivados de las mismas; goma guar; polietilenglicoles, y mezclas y copolímeros de los mismos.

10. Comprimido multicapa que se disgrega por vía oral según la reivindicación 9, caracterizado porque el aglutinante es hidroxipropilmetilcelulosa.

11. Comprimido que se disgrega por vía oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el compuesto soluble en los líquidos gástricos es hidroxipropilmetilcelulosa.

12. Comprimido multicapa que se disgrega por vía oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque el polímero o copolímero que comprende unidades de (met)acrilato de dialquilaminoalquilo es un copolímero de metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de metilo y metacrilato de n-butilo.

13. Comprimido multicapa que se disgrega por vía oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque cada capa comprende una mezcla de excipientes que comprende:

-

al menos un agente soluble, y

-

al menos un agente disgregante y/o al menos un agente de hinchamiento.

14. Comprimido multicapa que se disgrega por vía oral según la reivindicación 13, caracterizado porque el agente disgregante es crospovidona.

15. Comprimido multicapa que se disgrega por vía oral según la reivindicación 13 o 14, caracterizado porque dichos excipientes en la capa de opioide comprenden además un agente antioxidante.

16. Comprimido multicapa que se disgrega por vía oral según la reivindicación 15, caracterizado porque dicho agente antioxidante es palmitato de ascorbilo.

17. Procedimiento para preparar el comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que comprende las siguientes etapas:

1. preparar partículas opcionalmente recubiertas de un principio activo que fomenta la degradación de opioides, tal como acetaminofeno;

2. preparar gránulos que comprenden un recubrimiento de opioide aplicado sobre un núcleo neutro, comprendiendo el recubrimiento de opioide un opioide y al menos un aglutinante y recubriéndose con un recubrimiento intermedio que comprende un compuesto soluble en los líquidos gástricos, recubriéndose dicho recubrimiento intermedio a su vez con un recubrimiento enmascarador del sabor que comprende un polímero un copolímero que comprende unidades de (met)acrilato de dialquilaminoalquilo y opcionalmente un agente formador de poros;

3. preparar al menos dos mezclas secas que comprenden cada una excipientes para la preparación de comprimidos, conteniendo uno de los mismos dichas partículas de principio activo y conteniendo la otra capa los gránulos anteriores

4. comprimir previamente al menos una de las mezclas en polvo obtenidas anteriormente;

5. aplicar otra mezcla a la mezcla anterior;

6. opcionalmente comprimir previamente;

7. finalmente comprimir las capas formadas previamente obtenidas anteriormente,

repitiéndose posiblemente las etapas 5 y 6 al menos una vez dependiendo del número de capas del comprimido.

18. Procedimiento según la reivindicación 17, caracterizado porque la etapa 2 comprende aplicar el recubrimiento de opioide pulverizando una suspensión del opioide en un medio hidroalcohólico sobre el núcleo neutro.