ES2342274T3 - Reduccion estereoespecifica de sapogen-3-onas. - Google Patents

Abstract

Método para preparar de manera estereoespecífica una 3β-hidroxi-5β-H-sapogenina esteroidea o un derivado de la misma, que comprende reducir una 3-ceto-5β-H-sapogenina esteroidea usando un agente reductor que comprende un organoborano seleccionado de un trialquil o triarilborohidruro de metal alcalino, y en el que la 3β-hidroxi-5β-H-sapogenina esteroidea o un derivado de la misma es un compuesto de fórmula general: **(Ver fórmula)** en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son, independientemente entre sí, H, alquilo C1-4, OH u OR, en el que R = arilo C6-12 o alquilo C1-4, o R5 y R6 pueden representar juntos un grupo =O (carbonilo) o carbonilo protegido, R10 representa β-OH, un grupo de azúcar con enlace β-O o cualquier grupo éster orgánico β, en el que el agente reductor es el reactivo de organoborano en el que los grupos orgánicos contienen más de dos átomos de carbono y la sapogenina obtenida es predominantemente una 3β-hidroxi,5β-H-sapogenina.

Description

Reducción estereoespecífica de sapogen-3-onas.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a la síntesis estereoespecífica de 3-hidroxi-5\beta-H-sapogeninas esteroideas y sus derivados.

Antecedentes de la invención

Se ha mostrado que ciertas sapogeninas y sus derivados (más particularmente, sapogeninas que presentan un átomo de hidrógeno 5\beta, y más particularmente compuestos que presentan un grupo 3-hidroxilo y un átomo de hidrógeno 5\beta, tales como sarsasapogenina, episarsasapogenina, esmilagenina y epismilagenina) tienen utilidad en el tratamiento del deterioro cognitivo y otros estados. Tal actividad se describe, por ejemplo, en los documentos WO-99/48482, WO-99/48507, WO-01/49703, WO-02/079221 y WO-01/23406, las descripciones de los cuales se incorporan al presente documento como referencia. El esquema para nombrar el sistema de anillo y las posiciones de los carbonos usado en el presente documento es tal como se proporciona en estas publicaciones anteriores.

La bibliografía describe métodos para la síntesis de 3-hidroxi-esteroides y 3-hidroxi-sapogeninas esteroideas. Por ejemplo, se ha efectuado la síntesis de 3\beta-hidroxi-5\alpha-H-esteroides a partir de los 3-ceto-5\alpha-H-esteroides correspondientes con borohidruro de sodio en tetrahidrofurano y metanol o mediante el uso de hidruro de aluminio y litio en dietil éter (Helv. Chim. Acta, 66, 192-217 (1983)).

La patente estadounidense n.º 3.875.195 (1975), cuya descripción se incorpora al presente documento como referencia, describe la reducción catalítica de 3-ceto-5\beta-H-esteroides para dar 3\beta-hidroxi-5\beta-H-esteroides en un ácido carboxílico inferior con níquel Raney e hidrógeno a presión. Estos investigadores observan que la reducción de Meerwein-Ponndorf-Verley (MPV) conduce a mezclas de 3\alpha- y 3\beta-hidroxi-esteroides en partes iguales. Está descrito que la separación de tales mezclas es difícil.

Desde la introducción de la familia de agentes reductores de trialquilborohidruro altamente impedidos, comúnmente conocidos como Selectrides®, que comenzó a principios de la década de 1970 (Brown et al., J. Am. Chem. Soc. 94, 7159-7161 (1972)), han aparecido varias publicaciones en las que se han aplicado estos agentes reductores a ciertos métodos sintéticos de esterol. Por ejemplo, en Steroids, 36, 299-303 (1980), Steroids, 45, 39-51 (1985), J. Chem. Soc. Commun. 1239-1240 (1982), Tetrahedron, 40, 851-854 (1984), Helv. Chim. Acta, 66, 192-217 (1983), patente estadounidense n.º 6.150.336 (2000) y Tetrahedron, 45, 3717-3730 (1989), cuyas descripciones se incorporan al presente documento como referencia, se describen las reducciones estereoespecíficas de selectride de ciertos 3-ceto-5\beta y 3-ceto-5\alpha-esteroides para dar sus 3\beta-OH, 5\beta-H y 3\alpha-OH, 5\alpha-H-esteroles respectivos.

En relación con las sapogeninas esteroideas, la técnica describe la síntesis de esmilagenina mediante la reducción de esmilagenona con isopropóxido de aluminio en alcohol isopropílico, la reducción de MPV (Marker et al., J. Amer. Chem. Soc., 62, 2525 (1940)). Marker ha descrito la reducción de MPV de sarsasapogenona para dar una mezcla de sarsasapogenina y episarsasapogenina (Marker y Rohrmann, J. Amer. Chem. Soc., 61, 943 (1939)). Las descripciones de estas publicaciones se incorporan al presente documento como referencia.

La técnica también ha descrito ciertas hidrogenaciones catalíticas, tal como se muestra a modo de ejemplo mediante la preparación de Blunden de epitigogenina a partir de tigogenona usando la hidrogenación sobre un catalizador de Adams (óxido de platino (IV)) en ácido acético glacial que contiene ácido clorhídrico al 2% (J. Nat. Prod. 42, 478-482 (1979); Onderstepoort J. Vet. Res., 61, 351-359 (1994)). Marker ha descrito la hidrogenación de sarsasapogenona usando el catalizador de Adams en etanol para dar episarsasapogenina (Marker y Rohrmann, J. Amer. Chem. Soc., 61, 943 (1939)). La técnica también ha descrito la reducción con borohidruro de sodio, tal como se muestra a modo de ejemplo mediante la preparación de Miles de episarsasapogenina a partir de sarsasapogenona usando borohidruro de sodio (J. Agric. Food Chem., 41, 914-917 (1993)). La técnica también ha descrito la reducción con hidruro de litio y aluminio, tal como se muestra a modo de ejemplo mediante la preparación de Djerassi de epismilagenina a partir de esmilagenona (J. Am. Chem. Soc., 74, 422-424, (1952)) y la preparación de Lajis de episarsasapogenina a partir de sarsasapogenona (Steroids, 58, 387-389 (1993)). Las descripciones de estas publicaciones se incorporan al presente documento como referencia.

En las patentes estadounidenses n.º^{s} 5.703.052 (1997), 5.807.834 (1998) y 5.939.398 (1999), cuyas descripciones se incorporan al presente documento como referencia, describen métodos para la síntesis de 3\alpha-hidroxi-5\alpha-H-sapogeninas usando K-Selectride® a bajas temperaturas.

El documento WO-02/079221 (publicado el 10 de octubre de 2002), describe en el ejemplo 6, una síntesis de episarsasapogenina mediante la reducción de sarsasapogenona usando tri-terc-butoxialuminohidruro de litio. Sin embargo, esta publicación no es técnica anterior en todos los países.

La presente invención busca proporcionar una síntesis estereoespecífica mejorada de 3\beta-hidroxi,5\beta-H sapogeninas definidas y descritas en dichas publicaciones WO-99/48482, WO-99/48507, WO-01/49703, WO-02/079221 y WO-01/23406, así como sus derivados tales como, por ejemplo, las saponinas correspondientes y otras formas fisiológicamente aceptables que son sales y ésteres, que pueden servir como profármacos.

En una realización más preferida, la presente invención busca proporcionar una síntesis estereoespecífica eficiente de sarsasapogenina y esmilagenina.

Breve descripción de la invención

La presente invención proporciona en un primer aspecto un método para preparar de manera estereoespecífica una 3\beta-hidroxi-5\beta-H-sapogenina esteroidea o un derivado de la misma, que comprende reducir una 3-ceto-5\beta-H-sapogenina esteroidea usando un agente reductor que comprende un organoborano impedido o un hidruro de organoaluminio.

La 3\beta-hidroxi-5\beta-H-sapogenina esteroidea formada inicialmente mediante dicha reducción estereoespecífica, puede convertirse luego en una forma derivada deseada, por ejemplo, usando técnicas de derivatización bien conocidas en la técnica. Dicha conversión puede tener lugar in situ o en un sistema de reacción diferente, y puede ser simultánea con la reducción o posterior a la misma.

La expresión "organoborano impedido" tal como se usa en el presente documento se refiere a agentes reductores de trialquil o triarilborohidruro de metal alcalino, tales como, por ejemplo, tri-sec-butilborohidruro de litio, trisiamilborohidruro de litio o trifenilborohidruro de litio, o a los agentes reductores correspondientes con litio sustituido por potasio o sodio. Preferiblemente, los grupos alquilo contienen desde 3 hasta 7 átomos de carbono. Preferiblemente, los grupos arilo contienen desde 6 hasta 12 átomos de carbono y pueden estar sustituidos con alquilo. Tales agentes reductores se denominan algunas veces colectivamente agentes reductores "Selectride", aunque debe entenderse que tal como se usa en el presente documento el término "Selectride" no pretende limitar la invención a un agente reductor obtenido de cualquier fabricante o fuente particular, y pueden usarse tales agentes reductores de cualquier fabricante o fuente. Para una discusión más detallada, véase "Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis", por J. Seyden-Penne (VCH Publishers, Inc). Los organoboranos impedidos preferidos para su uso en la presente invención son tri-sec-butilborohidruro de litio (L-Selectride), tri-sec-butilborohidruro de potasio (K-Selectride), tri-sec-butilborohidruro de sodio (N-Selectride), trisiamilborohidruro de litio (LS-Selectride), trisiamilborohidruro de potasio (KS-Selectride), trifenilborohidruro de potasio y trifenilborohidruro de litio.

Mediante la selección apropiada del agente reductor, el método permite que se prepare una gama de 3\beta-hidroxi,5\beta-H-sapogeninas sustancial o al menos predominantemente en forma estereoisoméricamente pura con un rendimiento global bueno o excelente (por ejemplo, por encima de aproximadamente el 80% de conversión) a partir de un material de partida disponible comercialmente o preparado fácilmente, evitando generalmente la difícil separación de las mezclas de isómeros.

El uso de los agentes reductores de organoborano impedido no se ha aplicado anteriormente a las 3-ceto-5\beta-H-sapogeninas esteroideas. La preparación de Miles (J Agric. Food Chem., 41, 914-917 (1993)) de episarsasapogenina utilizó borohidruro de sodio como reactivo reductor, aún cuando se conocía el reactivo más selectivo LTBA en el momento en que fue descrito este trabajo.

Como el agente reductor es relativamente un organoborano altamente impedido (grupos orgánicos de más de dos átomos de carbono), la sapogenina obtenida es predominantemente una 3\beta-hidroxi,5\beta-H-sapogenina.

La expresión 3-ceto,5\beta-H-sapogenina se usa en el presente documento por conveniencia, para referirse al material de partida para la reducción, y no implica necesariamente la saturación o la ausencia de grupos ceto en otras partes de la molécula, por ejemplo, fuera del anillo A, siempre que, si es necesario, cualquier sitio reactivo de manera no deseable en otras partes de la molécula esté protegido adecuadamente. El material de partida 3-ceto,5\beta-H-sapogenina puede ser diferente del producto final deseado en partes de la molécula distintas de la posición 3 en el anillo A; en este caso, la(s) conversión/conversiones necesaria(s) se realizarán de una manera conocida por los expertos en esta técnica, como parte de la ruta sintética global que conduce al producto final deseado.

El material de partida 3-ceto,5\beta-H-sapogenina esteroidea puede prepararse adecuadamente mediante la oxidación de la 3-OH-sapogenina correspondiente. Por ejemplo, se ha preparado sarsasapogenona mediante la oxidación con dicromato de piridinio tal como se describe por Miles (J. Agric Food Chem., 41, 914-917 (1993)), la oxidación de Jones tal como se describe por Blunden (J. Nat. Prod., 42, 478-482 (1979)) y en el documento WO-98/07741, cuyas descripciones se incorporan al presente documento como referencia. Se ha producido esmilagenona a partir de diosgenona (preparado en sí mediante la oxidación de diosgenina) utilizando la reducción del doble enlace de la cetona \alpha,\beta-insaturada [Marker et al., J. Am. Chem. Soc. 2525 (1940), Irismetov & Goryaev, Izv. Akad. Nauk Kaz. SSR, Ser. Khim., 2, 47-52 (1981)].

En una realización preferida de la invención, se prepara el material de partida 3-ceto,5\beta-H-sapogenina esteroidea mediante la hidrogenación catalítica heterogénea de una \Delta^{4},3-ceto-sapogenina esteroidea correspondiente, por ejemplo, diosgenona. La hidrogenación catalítica heterogénea convierte la \Delta^{4},3-ceto-sapogenina esteroidea predominantemente en el producto 5\beta-H,3-cetona correspondiente, por ejemplo, esmilagenona, que luego se reduce según el primer aspecto de la presente invención.

La hidrogenación catalítica heterogénea puede realizarse adecuadamente usando hidrógeno y un catalizador de paladio en un disolvente orgánico. Preferiblemente, el catalizador de paladio se presenta en un soporte tal como, por ejemplo, sulfato de bario, carbonato de calcio, grafito o carbón. Preferiblemente, se usa el paladio en una forma reducida previamente.

Cuando la diosgenona es el material de partida y la hidrogenación catalítica va seguida por la reducción de la esmilagenona usando un agente reductor de organoborano impedido, el producto obtenido es esmilagenina.

De forma global, la presente invención proporciona un procedimiento para la síntesis de sapogeninas esteroideas útiles, por ejemplo, esmilagenina o epismilagenina, a partir de materiales fácilmente disponibles, por ejemplo, diosgenina, utilizando reducciones selectivas para controlar la estereoquímica, tal como se representa para estos compuestos específicos a continuación en el esquema 1:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

Los métodos de la presente invención pueden usarse para la preparación de una 3\beta-hidroxi 5\beta-H-sapogenina esteroidea, tal como sarsasapogenina y esmilagenina. Profármacos y otras formas fisiológicamente aceptables de las sapogeninas (es decir, ésteres y sales, véase anteriormente) pueden prepararse a partir de los 3-OH-compuestos de manera convencional, tal como se describe en más detalle a continuación.

\newpage

Descripción detallada de la invención Los productos finales de sapogenina

El método de la presente invención se usa para preparar productos finales de sapogenina seleccionados de compuestos de fórmula general:

\vskip1.000000\baselineskip

2

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son, independientemente entre sí, H, alquilo C_{1-4}, OH u OR (en el que R = arilo C_{6-12} o alquilo C_{1-4}), o R_{5} y R_{6} pueden representar juntos un grupo =O (carbonilo) o carbonilo protegido,

la estereoquímica en el centro de carbono 3 (es decir, el carbono del anillo A al que está unido el grupo R_{10}) puede ser o bien R o bien S, y

R_{10} puede ser \beta-OH, un grupo de azúcar con enlace \beta-O o cualquier grupo éster orgánico \beta (que incluye ésteres alifáticos y de aminoácidos).

Excepto cuando se específica en la fórmula anterior usando el convenio de cuñas y línea de trazos, y excepto siempre que la estereoespecificidad sea una característica de la invención, la estereoquímica en la fórmula no está especificada y están incluidos todos los estereoisómeros y mezclas de isómeros.

La expresión "sales fisiológicamente aceptables" significa las sales de adición de ácido inorgánico y orgánico, y las sales de adición de base, relativamente no tóxicas, de compuestos de la presente invención. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado. Véase, por ejemplo, S. M. Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 66: págs. 1-19 (1977), que se incorpora al presente documento como referencia.

La expresión "éster orgánico" tal como se usa en el presente documento se refiere a cualquier éster que puede formarse mediante la reacción del compuesto en el que R_{10} es OH con un ácido orgánico de formación de éster o un derivado activado del mismo. El ácido orgánico puede ser, por ejemplo, un ácido carboxílico alifático o un aminoácido. Sin limitación, el grupo éster orgánico puede seleccionarse, por ejemplo, de: catilato (etoxicarboniloxilo), acetato, succinato, propionato, n-butirato, i-butirato, valerato, isovalerato, n-caproato, iso-caproato, dietilacetato, octanoato, decanoato, laurato, miristato, palmitato, estearato, benzoato, fenilacetato, fenilpropionato, cinamato, ftalilo, glicinato, alaninato, valinato, fenilalaninato, isoleucinato, metioninato, argininato, aspartato, cisteinato, glutaminato, histidinato, lisinato, prolinato, serinato, treoninato, triptofanato, tirosinato, fumerato, maleato, grupo alifático sustituido, por ejemplo, cloroacetato, metoxiacetato, grupos éster de aminoácido protegido, por ejemplo, Boc-aminoglicinato (Boc=t-butoxicarbonilo), Boc-aminovalinato, CBZ-aminoglicinato (CBZ=benciloxicarbonilo), CBZ-aminoalinato, y grupos éster aromático sustituidos, por ejemplo, p-bromobenzoiloxilo, m-bromobenzoiloxilo, p-metoxibenzoiloxilo, clorobenzoato tal como p-clorobenzoiloxilo, diclorobenzoato tal como 2,4-diclorobenzoiloxilo, nitrobenzoato tal como p-nitrobenzoiloxilo o 3,5-dinitrobenzoiloxilo, etc.

La expresión "azúcar" tal como se usa en el presente documento se refiere particularmente a un mono-, di- o tri-sacárido y formas aciladas del mismo. Sin limitación, un azúcar de este tipo puede ser, por ejemplo, una mono-aldosa o cetosa que tiene 5 ó 6 átomos de carbono, preferiblemente en forma de furanosa o piranosa ciclada, o bien como el anómero \alpha o bien como el anómero \beta y que tienen isomería óptica D o L. Los ejemplos de azúcares adecuados incluyen glucosa, manosa, fructosa, galactosa, maltosa, celobiosa, sacarosa, ramnosa, xilosa, arabinosa, fucosa, quinovosa, apiosa, lactosa, galactosa-glucosa, glucosa-arabinosa, fucosa-glucosa, ramnosa-glucosa, glucosa-glucosa-glucosa, glucosa-ramnosa, manosa-glucosa, glucosa-(ramnosa)-glucosa, glucosa-(ramnosa)-ramnosa, glucosa-(glucosa)-glucosa, galactosa-(ramnosa)-galactosa y derivados acilados, (por ejemplo, acetilados), de los mismos.

\global\parskip0.900000\baselineskip

El primer aspecto de la invención

La 3-ceto,5\beta-H-sapogenina esteroidea, el material de partida para la etapa que da como resultado la preparación de la sapogenina deseada según el primer aspecto de la presente invención, preferiblemente corresponde a la sapogenina deseada en todos los puntos de la molécula excepto el grupo de la posición 3. Sin embargo, si es necesario o deseable, pueden aplicarse grupos protectores adecuados para la reducción, y posteriormente eliminarse para producir la sapogenina deseada.

La expresión "grupos protectores" usada en el presente documento se refiere a grupos que se usan para proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo, grupos hidroxilo o carboxilo, cuando éstos se desean en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Pueden usarse grupos protectores convencionales según la práctica convencional, por ejemplo véase T. W. Green y P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991; J. F. W McOmie en "Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum Press, 1973.

Se han descubierto varios reactivos para efectuar selectividad para dar o bien esmilagenina o bien epismilagenina, tal como se muestra a continuación en la tabla 1 (los porcentajes de selectividad se refieren a los componentes en el producto bruto). Sorprendentemente, se ha encontrado que el uso de K-, L- o N-Selectride® (tri-sec-butilborohidruro de potasio, litio o sodio) o el trifenilborohidruro correspondiente conduce a la formación del 3\beta-hidroxilo, por ejemplo, esmilagenina, de una manera altamente estereoselectiva. El uso del agente reductor trietilborohidruro de litio menos impedido conduce a la formación del 3\alpha-hidroxilo, por ejemplo, epismilagenina, de una manera altamente estereoselectiva.

En la reducción estereoselectiva de las 3-ceto,5\beta-H-sapogeninas esteroideas según la presente invención, se ha encontrado que es posible obtener en el producto final una razón molar del 3-hidroxi-esteroide predominante obtenido con respecto al 3-epímero alternativo, de al menos aproximadamente 10:1, con ejemplos de al menos aproximadamente 15:1.

TABLA 1 Selectividad en la reducción de esmilagenona

3

\global\parskip1.000000\baselineskip

Sorprendentemente, se ha encontrado, que bajas temperaturas (por ejemplo, alrededor de -78ºC) no son esenciales para el método de la presente invención. En general, puede llevarse a cabo la reducción a temperaturas de desde -100ºC hasta 25ºC, preferiblemente desde -40ºC hasta 25ºC, lo más preferiblemente a aproximadamente de -10ºC a 10ºC, y adecuadamente en un disolvente seleccionado de tetrahidrofurano (THF), 2-metiltetrahidrofurano (MTHF), tolueno, 1,4-dioxano, terc-butil metil éter y mezclas de estos disolventes, lo más preferiblemente THF.

En una realización preferida, el material de partida 3-ceto,5\beta-H-sapogenina esteroidea, por ejemplo, esmilagenona, se prepara mediante la hidrogenación catalítica heterogénea de una \Delta^{4},3-ceto-sapogenina esteroidea correspondiente, por ejemplo, diosgenona.

Esta \Delta^{4},3-ceto-sapogenina esteroidea, por ejemplo, diosgenona, se prepara en sí preferiblemente mediante una oxidación de la \Delta^{5},3-hidroxi-sapogenina esteroidea correspondiente, por ejemplo, diosgenina, para dar la cetona \alpha\beta-insaturada. Se observará que la reducción directa de diosgenina usando paladio sobre carbono como catalizador da predominantemente el producto 5\alpha, tigogenina.

Marker (Marker et al., J. Am. Chem. Soc., 62, 2525 (1940)) ha mostrado que puede lograrse la reducción de diosgenona para dar esmilagenona con el catalizador sulfato de bario-paladio en una disolución de éter bajo hidrógeno. La baja concentración (500 volúmenes; los volúmenes de procesamiento normales están en el intervalo de 5-30 volúmenes) y la alta carga del catalizador (1000%; las cargas normales del catalizador están en el intervalo del 1-20%) hacen al procedimiento tal como se describe inviable y poco rentable para el trabajo a gran escala. Una consideración adicional es que el éter es inadecuado para el trabajo a gran escala por motivos de seguridad.

Otros investigadores, han investigado también la reducción de diosgenona a esmilagenona. Djerassi redujo diosgenona (10 g) en etanol (450 ml) sobre Pd al 10%-C reducido previamente (0,8 g) a presión atmosférica. Se aisló la esmilagenona bruta mediante la precipitación con agua y se recristalizó en cloroformo/metanol proporcionando esmilagenona pura (7,2 g, 72%) con un punto de fusión de 179-183ºC. El rendimiento no cambió cuando se llevó a cabo la reacción en presencia de hidróxido de potasio (3 g). Una muestra analíticamente pura fundía a 186-188ºC (Djerassi, Yashin y Rosenkranz, J. Am. Chem. Soc., 74, 422 (1952)). Este procedimiento se ve afectado por una baja dilución debida a la baja solubilidad de diosgenona en etanol.

En la series del pregnano, Suvorov ha encontrado que la piridina tiene un efecto marcado tras el resultado de tales reacciones de hidrogenación. Normalmente, en este trabajo, el catalizador de elección fue paladio al 10% sobre carbonato de calcio (Pd-CaCO_{3}). En tales casos se encontró que la selectividad era marcadamente superior para aquellas reacciones realizadas en disolventes alcohólicos, incluso con la adición de cáustico (Suvorov y Yaroslavtseva, Steroids, 1270 (1961)). El tratamiento final empleado en este estudio implicaba la extinción sobre ácido clorhídrico diluido y la extracción del producto en cloroformo. Se lavó el extracto orgánico con ácido clorhídrico diluido, disolución acuosa de bicarbonato de sodio al 8% y agua hasta dar neutro en el tornasol. Tales métodos conducen a la producción de grandes cantidades de residuos acuosos que contienen piridina y disolventes halogenados que requieren eliminación, aumentando el coste del procesamiento.

Irismetov demostró que puede lograrse la alta selectividad en la reducción de diosgenona para dar esmilagenona. En este trabajo se hidrogenó diosgenona (1 g) sobre Pd al 5%-CaCO_{3} (1 g) en piridina (30 ml) a presión atmosférica. Tras la filtración para eliminar el catalizador y la evaporación del disolvente, se cristalizó el residuo en alcohol para dar un sólido que fundió a 209-211ºC. No se facilita el rendimiento (Irismetov y Goryayev, Izv. Akad. Nauk Kaz. SSR, Ser. Khim., 2, 47 (1982)). Para la producción a gran escala, este trabajo se ve afectado por altas cargas del catalizador (100%) y soluciones diluidas. La piridina es un disolvente nocivo y se usa más generalmente en cantidades estequiométricas como eliminador de ácido en un trabajo a gran escala.

La patente estadounidense n.º 736.818 reivindica la reducción de 3-ceto-\Delta^{4}-esteroides para dar 5\beta-H-esteroides con un catalizador de paladio, en presencia de una base inorgánica y un medio anhidro. El disolvente preferido es metanol y la base preferida es hidróxido de potasio. Diosgenona no se muestra a modo de ejemplo. Se encontró que la diosgenona es escasamente soluble en alcoholes (específicamente etanol), lo que haría a este procedimiento muy diluido. Un método de este tipo requiere también un procedimiento de tratamiento final extractivo.

La patente estadounidense n.º 763.301 hace referencia a la utilidad del álcali (es decir, hidróxido de sodio o de potasio) para aumentar la cantidad de producto 5\beta-H en la reducción de 3-ceto-\Delta^{4}-esteroides. Esta patente reivindica específicamente la utilidad de la trietilamina en este contexto. De los disolventes elegidos se mencionan etanol, éter, acetato de etilo y metilciclohexano, siendo 1,4-dioxano el disolvente preferido.

Se ha realizado el sorprendente descubrimiento de que el uso de paladio sobre un soporte tal como sulfato de bario (Pd-BaSO_{4}) o carbonato de calcio (Pd-CaCO_{3}) en un disolvente adecuado proporciona un procedimiento económico y reproducible a escala. Específicamente, se han descubierto procedimientos que funcionan a concentraciones viables comercialmente usando cargas bajas del catalizador. Además, se ha encontrado sorprendentemente que las formas reducidas de estos catalizadores son más selectivas que las formas no reducidas tal como se muestra a continuación en la tabla 2.

TABLA 2 Estudios de selección general

4

También son catalizadores adecuados para el procedimiento Pd al 5%/grafito (Johnson Matthey tipo 450) y Pd al 10%/C (Johnson Matthey tipo 39).

Pueden seleccionarse los disolventes adecuados de tetrahidrofurano (THF), 2-metiltetrahidrofurano, tolueno, 1,4-dioxano, acetato de etilo, metil-iso-butilcetona, lo más preferiblemente THF. Se encuentra que estos disolventes son ventajosos con respecto a la piridina. Con estos disolventes, puede hacerse funcionar el procedimiento a una concentración de 1 volumen a 50 volúmenes, preferiblemente de 3-30 volúmenes y lo más preferiblemente a 3-10 volúmenes. La carga del catalizador está en el intervalo del 1 al 25%, preferiblemente del 1 al 10% y lo más preferiblemente del 1-5%.

Sorprendentemente, se ha descubierto que el aumento en la presión daba como resultado una selectividad inferior para el procedimiento. Preferiblemente, se hace funcionar la reacción a 1-5 bar de hidrógeno y lo más preferiblemente a 1-2 bar de hidrógeno.

También se encontró que la temperatura aumentada reducía la selectividad. La reacción se hace funcionar preferiblemente a 15-75ºC, preferiblemente a 20-50ºC y lo más preferiblemente a 20-30ºC.

El THF ofrecía una solubilidad mejorada de diosgenona en comparación con etanol y otros posibles disolventes de sustitución de éter tales como dietoximetano y terc-butil metil éter. Esto proporciona un rendimiento superior y un procedimiento más económico. Este procedimiento proporcionaba un tratamiento final sencillo en comparación con el sistema de etanol/hidróxido de sodio acuoso.

El tratamiento final consistía en la concentración de la mezcla de reacción y el aislamiento de la esmilagenona. Opcionalmente, puede reciclarse el disolvente.

Varios disolventes fueron eficaces para obtener la purificación de la esmilagenona, incluyendo ciclohexano, 2-butanona, acetona, 2-propanol y metanol; ejemplos de éstos se muestran a continuación en la tabla 3.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 3 Recristalización de la esmilagenona bruta

\vskip1.000000\baselineskip

5

Un aspecto preferido de la invención es tomar una disolución de esmilagenona en THF desde la hidrogenación directamente hacia la reducción según el primer aspecto de la presente invención. Esto evita la necesidad de tratamiento final, aislamiento y secado de la esmilagenona intermedia, lo que proporciona ahorro en el tiempo y el uso del equipo y por tanto, mejoras esperadas en los costes de fabricación. Sorprendentemente, se ha encontrado que las impurezas generadas por este procedimiento (principalmente epitigogenina y epismilagenina) pueden eliminarse mediante la recristalización de la esmilagenina bruta.

\vskip1.000000\baselineskip

Recuperación del compuesto obtenido

El compuesto preparado según cada aspecto de la presente invención puede recuperarse a partir de la mezcla de reacción mediante medios convencionales. Por ejemplo, los compuestos pueden recuperarse separando por destilación el disolvente de la mezcla de reacción o, si es necesario después de separar por destilación el disolvente de la mezcla de reacción, vertir el residuo en agua seguido por la extracción con un disolvente orgánico inmiscible con agua y separando por destilación el disolvente del extracto. Adicionalmente, si se desea, el producto puede purificarse mediante diversas técnicas bien conocidas, tales como recristalización, re-precipitación o las diversas técnicas de cromatografía, notablemente cromatografía en columna o cromatografía en capa fina preparativa.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplos

Los siguientes ejemplos ilustran, sin limitación, la síntesis de esmilagenina, utilizando reducciones selectivas para controlar la estereoquímica. Los ejemplos comparativos ilustran también la conversión estereoespecífica de 3\alpha-hidroxi,5\beta-H-sapogeninas en 3\beta-hidroxi,5\beta-H-sapogeninas y derivados de las mismas, y la síntesis de episarsasapogenina y epismilagenina.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 1 Síntesis de esmilagenina a partir de esmilagenona con L-Selectride® a -10ºC

Se disolvió esmilagenona (657 g) en tetrahidrofurano (4000 ml) y se purgó la disolución con nitrógeno y se enfrió para proporcionar una temperatura interna de aproximadamente -10ºC. Se añadió L-Selectride® (2400 ml 1 M en THF) durante aproximadamente 50 minutos y se agitó durante 90 minutos. Se añadió lentamente una disolución de ácido cítrico (600 g) en agua (2000 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 0ºC. Se permitió que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Se separó y se extrajo la fase acuosa con diclorometano (2000 ml) y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano (1500 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (4000 ml) y se secaron sobre MgSO_{4}. Se evaporaron los extractos orgánicos hasta sequedad para producir esmilagenina.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 2 Síntesis de esmilagenina a partir de esmilagenona con K-Selectride® a -15ºC

Se añadió K-Selectride® (1600 ml; 1 M en THF) a una disolución de esmilagenona (500 g) en THF (3500 ml) a aproximadamente -15ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a esta temperatura durante 30 minutos y se extinguió con ácido cítrico acuoso (393 g en 1300 ml de agua), manteniendo la temperatura interna a aproximadamente 0ºC. Se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y se evaporó el THF a presión atmosférica hasta que precipitó un sólido. Se separó por filtración el sólido y se secó en la bomba.

Se disolvió el sólido en diclorometano (DCM) (6000 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó dando un sólido blanco, que se recristalizó en alcohol isopropílico (IPA) (5000 ml) proporcionando esmilagenina.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 3 Síntesis de esmilagenina a partir de esmilagenona con N-Selectride® a -78ºC

Se añadió N-Selectride® (0,64 ml, 1 M en THF) a una disolución de esmilagenona (206 mg) en THF (10 ml) durante 10 minutos a -78ºC. Se agitó la mezcla y se extinguió con ácido cítrico acuoso al 10% (2 g en 20 ml de agua) y se extrajo el producto en DCM (2 x 50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó dando un aceite incoloro. Se llevó el aceite a acetona (20 ml) y se añadió agua (50 ml). Se recogió el precipitado mediante filtración y se secó proporcionando esmilagenina (200 mg; al 97%).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 4 Síntesis de esmilagenona a partir de diosgenona

Se disolvió diosgenona (500 g) en tetrahidrofurano (THF) (2500 ml) a 40-45ºC y se inertizó con nitrógeno. Se añadió Pd al 5%-BaSo_{4} (reducido) (100 g); se purgó el matraz con hidrógeno y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante aproximadamente 6 horas. Se enfrió el matraz hasta temperatura ambiente y se eliminó el catalizador mediante filtración a través de un lecho de Celite (50 g). Se evaporó el disolvente produciendo la esmilagenona bruta como un residuo sólido.

Se repitió este procedimiento y se combinaron los dos lotes (902,8 g) y se resuspendieron en ciclohexano (2260 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante aproximadamente 30 minutos. Se recogió el sólido mediante filtración y se secó en un horno de vacío a aproximadamente 40ºC durante la noche produciendo esmilagenona purificada (749,1 g; 75%).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 5 Síntesis de esmilagenona a partir de diosgenona

Se disolvió diosgenona (700 g) en tetrahidrofurano (THF) (4500 ml) y se inertizó con nitrógeno. Se trató la mezcla con carbón activo (35 g) y se hidrogenó sobre Pd al 5%-BaSO_{4} (reducido) (35 g) a 25ºC y 2,5 bar de hidrógeno. Se eliminó el catalizador mediante filtración y se concentró la mezcla hasta aproximadamente un cuarto del volumen. Se añadió agua (3000 ml) durante aproximadamente 30 minutos y se filtró el sólido resultante. Se lavó el sólido con metanol (560 ml) y se secó a vacío a 40-50ºC proporcionando esmilagenona (630 g, 90%).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 6 Resumen de las reacciones de hidrogenación y de reducción

Se disolvió diosgenona (500 g) en tetrahidrofurano (2500 ml) y se inertizó con nitrógeno. Se añadió Pd al 5%-BaSO_{4} (reducido) (100 g); se purgó el matraz con hidrógeno y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante aproximadamente 5 horas. Se eliminó el catalizador mediante la filtración a través de un lecho de Celite (20 g). Se lavó el residuo con tetrahidrofurano (1000 ml) y la disolución se usó directamente en la siguiente fase.

Se añadió K-Selectride® (1600 ml; 1 M en tetrahidrofurano) a la disolución de esmilagenona (500 g) en tetrahidrofurano desde arriba a aproximadamente -15ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a esta temperatura durante 30 minutos y se extinguió con ácido cítrico acuoso (393 g en 1300 ml de agua), manteniendo la temperatura interna a aproximadamente 0ºC. Se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y se evaporó el tetrahidrofurano a presión atmosférica hasta que precipitó un sólido. Se separó por filtración el sólido y se secó en la bomba.

Se disolvió el sólido en diclorometano (6000 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó dando un sólido blanco, que se recristalizó en 2-propanol (5000 ml). Se recristalizó adicionalmente el sólido en acetona (5000 ml). Se recristalizó adicionalmente el sólido en acetona (3500 ml). Se secó el sólido a 80ºC en un horno de vacío proporcionando la esmilagenina pura (154,5 g).

p.f. 184,7-187,0ºC; [\alpha]D^{20} = -73,3º; IR \nu_{máx} 3456, 2928, 1451, 1376, 1050, 979, 896 cm^{-1}; ESI-EM m/z 417
[M+1]^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): entre otros \delta 4,39 (1H, q a, J = 8 Hz), 4,10 (1H, s a), 3,46 (1H, dd a, J = 11 Hz), 3,39 (1H, t, J = 11 Hz), 0,98 (3H, s), 0,97 (3H, d, J = 7 Hz), 0,79 (3H, d, J = 7 Hz), 0,76 (3H, s) ppm; ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 126 MHz): \delta 14,47; 16,43; 17,10; 20,83; 23,86; 26,48; 26,50; 27,75; 28,73; 29,89; 30,24; 31,32; 31,73; 33,46; 35,21; 35,21; 36,45; 39,78; 40,24; 40,63; 41,54; 56,41; 62,19; 66,79; 66,98; 80,87; 109,20 ppm; C 77,94%; H 10,75% (valor teórico para C_{27}H_{44}O_{3}: C 77,84%; H 10,64%).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 7 Resumen de las reacciones de hidrogenación y de reducción

Se añadió L-Selectride® (527 ml; 1 M en tetrahidrofurano) a una disolución de esmilagenona (156 g) en tetrahidrofurano (obtenida mediante la hidrogenación de diosgenona) a aproximadamente -10ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a esta temperatura durante 30 minutos, se permitió que se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se extinguió la mezcla mediante la adición de una mezcla de ácido cítrico acuoso (311 g en 3800 ml de agua) y diclorometano (2200 ml), manteniendo la temperatura interna por debajo de 30ºC. Se separó la fase acuosa y se volvió a extraer con diclorometano (400 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con ácido cítrico acuoso (160 g en 2200 ml de agua) y se destilaron hasta un volumen bajo. Se añadió 2-propanol (3000 ml) y se redestiló la mezcla hasta aproximadamente ½ volumen. Se añadió 2-propanol (1500 ml) adicional y se destiló la mezcla hasta aproximadamente ½ volumen. Se calentó la mezcla a reflujo y se permitió que se enfriara. Posteriormente, se enfrió la mezcla hasta 0-10ºC y se filtró. Se secó el sólido en un horno de vacío a 60-65ºC proporcionando esmilagenina. El rendimiento es de 94,0 g.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo comparativo 8

Reducción de esmilagenona para dar epismilagenina

Se añadió gota a gota tri-terc-butoxialuminiohidruro de litio (1 M en tetrahidrofurano, 99 ml) a una disolución de esmilagenona (32,0 g, 77,2 mmoles) en tetrahidrofurano (800 ml) a una velocidad tal que se mantuvo una temperatura de 14-16ºC. Una vez se completó la adición, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante unas dos horas adicionales. Se extinguió el agente reductor restante mediante la adición cuidadosa de una disolución de cloruro de amonio (30 g en 400 ml de agua). Se filtró la mezcla y se lavó el sólido con diclorometano (300 ml). Se evaporaron los filtrados combinados y se repartió el residuo entre diclorometano (300 ml) y agua (300 ml). Se extrajo adicionalmente la fase acuosa con diclorometano (2 x 300 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO_{4}) y se evaporaron proporcionando un sólido blanco (25,7 g). Se recristalizó el sólido en acetona (1250 ml) y se secó el sólido resultante (19,0 g) en un horno de vacío a 40ºC durante la noche. Se purificó adicionalmente el sólido calentando una suspensión en acetona (1425 ml). Se secó el sólido resultante en un horno de vacío a 40ºC durante la noche. Finalmente, se purificó el sólido mediante recristalización en 2-propanol (300 ml) y se filtró en caliente la disolución para eliminar cualquier producto inorgánico. Se enfrió el filtrado, se filtró y se secó el sólido a 60ºC en un horno de vacío durante la noche proporcionando epismilagenina (9,0 g).

p.f 223-227ºC; [\alpha]D^{25} = -64º(c = 5 g l^{-1}, CHCl_{3}); IR \nu_{máx} (KBr) 3392, 2937, 1451, 1369, 1051, 982, 864 cm^{-1}; ESI-EM m/z 417 [M+1)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): entre otros \delta 4,40 (1H, q a, J = 8 Hz), 3,62 (1H, septete, J = 10, 10, 5, 5 Hz), 3,48 (1H, dd a, J = 11 Hz), 3,37 (1H, t, J = 11 Hz), 0,97 (3H, d, J = 7 Hz), 0,95 (3H, s), 0,79 (3H, d, J = 7 Hz), 0,75 (3H, s) ppm; ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 75 MHz) entre otros: \delta 14,91; 16,85; 17,55; 20,99; 23,78; 27,08; 27,49; 30,68; 31,75; 32,18; 35,09; 35,75; 35,85; 40,62; 40,91; 41,04; 41,99; 42,39; 56,74; 62,59; 67,23; 72,10; 81,30; 109,64 ppm; C 77,77%; H 10,59% (valor teórico para C_{27}H_{44}O_{3}: C 77,84%; H 10,64%).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo comparativo 9

Síntesis de benzoato de esmilagenina a partir de epismilagenina

Se añadió una disolución de azodicarboxilato de diisopropilo (0,81 g, 4,0 mmoles) en THF seco (2 ml) a una disolución con agitación de epismilagenina (0,83 g, 2,0 mmoles), trifenilfosfina (1,05 g, 4,0 mmoles) y ácido benzoico (0,49 g, 4,0 mmoles) en THF seco (20 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente y se monitorizó mediante CCF. Tras 2 horas todo el material de partida se había consumido. Se eliminó el disolvente a vacío, se disolvió el jarabe residual en éter (30 ml) y se lavó la disolución con hidrogenocarbonato de sodio saturado acuoso (25 ml). Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se pasó por un lecho de sílice corto, lavándose el lecho con éter. Se concentraron los lavados combinados y el filtrado a vacío proporcionando benzoato de esmilagenina como un sólido blanco.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo comparativo 10

Síntesis de benzoato de sarsasapogenina a partir de episarsasapogenina

Se añadió una disolución de azodicarboxilato de diisopropilo (0,81 g, 4,0 mmoles) en THF seco (2 ml) a una disolución con agitación de episarsasapogenina (0,83 g, 2,0 mmoles), trifenilfosfina (1,05 g, 4,0 mmoles) y ácido benzoico (0,49 g, 4,0 mmoles) en THF seco (20 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente y se monitorizó mediante CCF. Tras 2 horas todo el material de partida se había consumido. Se eliminó el disolvente a vacío, se disolvió el jarabe residual en éter (30 ml) y se lavó la disolución con hidrogenocarbonato de sodio saturado acuoso (25 ml). Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se pasó por un lecho de sílice corto, lavándose el lecho con éter. Los lavados combinados y el filtrado se concentraron a vacío proporcionando benzoato de sarsasapogenina como un sólido blanco.

p.f. 173-175ºC; ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,77 (3H, s, 18-CH_{3}), 1,00 (3H, d, J = 6,7 Hz, 21-CH_{3}), 1,04 (3H, s, 19-CH_{3}), 1,08 (3H, d, J = 7,0 Hz, 27-CH_{3}), 1,1-2,1 (27H, multiplete complejo, alifático), 3,31 (1H, d a, J = 10,9 Hz, 26-OCHH), 3,96 (1H, dd a, J = 10,9, 2,0 Hz, 26-OCHH), 4,42 (1H, m, 16-OCH), 5,34 (1H, s a, H-3), 7,44 (2H, t a, J = 7,6 Hz, aromático H), 7,55 (1H, t a, J = 7,6 Hz, H aromático), 8,05 (1H, d a, J = 7,6 Hz, H aromático) ppm; ^{13}C RMN (125,6 MHz, CDCl_{3}): \delta 14,56; 16,28; 16,71; 21,17; 24,28; 25,41; 26,01; 26,19; 26,69; 27,31; 31,02; 31,33; 31,98; 35,37; 35,57; 37,92; 40,28; 40,48; 40,91; 42,36; 56,63 (C-14); 62,33 (C-17); 65,36 (C-26); 71,54 (C-3); 81,22 (C-16); 109,94 (C-22); 128,54 (C aromático); 129,73 (C aromático); 131,39 (C aromático); 132,9 (C aromático); 166,13 (carbonilo) ppm.

\newpage

Ejemplo comparativo 11

Síntesis de episarsasapogenina a partir de sarsasapogenona

Se añadió una disolución de tri-terc-butoxialuminohidruro de litio en THF (1 M, 41,71 kg) (durante aproximadamente 2 horas) a una disolución con agitación de sarsasapogenona (17,38 kg) en THF seco (aproximadamente 70 kg) a de -23 a -30ºC bajo nitrógeno seco. Se lavó la línea de procedimiento con THF y se agitó la mezcla a de -23 a -30ºC durante aproximadamente 3 horas. Se extinguió cuidadosamente la disolución resultante con una disolución de sulfato de sodio acuoso (5,67 kg en 28,67 kg de agua). Se eliminaron las sales inorgánicas mediante filtración y se lavaron con THF (184 kg). Se añadió agua (63,18 kg) y se eliminó la mayor parte del THF mediante destilación. Se añadió agua adicional (126,44 kg) y se aisló el producto mediante filtración. Se lavó el producto con agua (2 x 17,38 kg) y acetona (4 x 13,73 kg). Se secó el producto a 35-40ºC proporcionando episarsasapogenina (14,48 kg).

Claims (18)

1. Método para preparar de manera estereoespecífica una 3\beta-hidroxi-5\beta-H-sapogenina esteroidea o un derivado de la misma, que comprende reducir una 3-ceto-5\beta-H-sapogenina esteroidea usando un agente reductor que comprende un organoborano seleccionado de un trialquil o triarilborohidruro de metal alcalino, y en el que la 3\beta-hidroxi-5\beta-H-sapogenina esteroidea o un derivado de la misma es un compuesto de fórmula general:

\vskip1.000000\baselineskip

7

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son, independientemente entre sí, H, alquilo C_{1-4}, OH u OR, en el que R = arilo C_{6-12} o alquilo C_{1-4}, o R_{5} y R_{6} pueden representar juntos un grupo =O (carbonilo) o carbonilo protegido,

R_{10} representa \beta-OH, un grupo de azúcar con enlace \beta-O o cualquier grupo éster orgánico \beta,

en el que el agente reductor es el reactivo de organoborano en el que los grupos orgánicos contienen más de dos átomos de carbono y la sapogenina obtenida es predominantemente una 3\beta-hidroxi,5\beta-H-sapogenina.

\vskip1.000000\baselineskip

2. Método según la reivindicación 1, en el que el organoborano se selecciona de tri-sec-butilborohidruro de litio, tri-sec-butilborohidruro de potasio, tri-sec-butilborohidruro de sodio, trisiamilborohidruro de litio, trisiamilborohidruro de potasio, trifenilborohidruro de potasio y trifenilborohidruro de litio.

3. Método según la reivindicación 2, en el que el organoborano es tri-sec-butilborohidruro de litio.

4. Método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la razón molar de la sapogenina predominante obtenida con respecto al 3-epímero alternativo, es de al menos aproximadamente 10:1.

5. Método según la reivindicación 4, en el que la razón es de al menos aproximadamente 15:1.

6. Método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, cuando se realiza en un disolvente orgánico seleccionado de tetrahidrofurano, tolueno, terc-butil metil éter, dietoximetano, 1,4-dioxano, 2-metiltetrahidrofurano y cualquier mezcla de los mismos.

7. Método según la reivindicación 6, en el que el disolvente orgánico consiste esencialmente en tetrahidrofurano.

8. Método según la reivindicación 6, en el que el disolvente orgánico consiste esencialmente en tolueno.

9. Método según la reivindicación 6, en el que el disolvente orgánico consiste esencialmente en 1,4-dioxano.

10. Método según la reivindicación 6, en el que el disolvente orgánico consiste esencialmente en 2-metiltetrahidrofurano.

11. Método según la reivindicación 1, en el que la sapogenina se selecciona de sarsasapogenina, esmilagenina y ésteres de las mismas.

12. Método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el material de partida 3-ceto,5\beta-H-sapogenina esteroidea se prepara mediante la hidrogenación catalítica heterogénea de una \Delta^{4},3-ceto-sapogenina esteroidea correspondiente para convertir la \Delta^{4},3-ceto-sapogenina esteroidea al menos predominantemente en dicha 5\beta-H,3-cetona.

13. Método según la reivindicación 12, en el que la hidrogenación catalítica heterogénea se realiza usando hidrógeno y un catalizador de paladio en un disolvente orgánico.

14. Método según la reivindicación 13, en el que el catalizador de paladio está presente en un soporte.

15. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en el que la \Delta^{4},3-ceto-sapogenina esteroidea es diosgenona.

16. Método según la reivindicación 15, en el que la diosgenona se obtiene mediante la oxidación de diosgenina.

17. Método para la síntesis de esmilagenina según la reivindicación 1, que comprende la hidrogenación catalítica de diosgenona seguida por la reducción de la 3-ceto,5\beta-H-sapogenina esteroidea resultante usando un organoborano seleccionado de un trialquil o triarilborohidruro de metal alcalino.

18. Método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que una sapogenina formada inicialmente se convierte posteriormente en un éster o una sal de la misma.