ES2342086T3 - Preparacion de revestimientos hidrofilos usando un compuesto 1,3-dioxolano. - Google Patents
Preparacion de revestimientos hidrofilos usando un compuesto 1,3-dioxolano. Download PDFInfo
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Abstract
Un procedimiento para preparar un envase que comprende un medio de envasado que contiene un elemento de dispositivo médico de un sustrato polímero, teniendo dicho sustrato polímero en al menos una parte de su superficie un revestimiento hidrófilo, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de: (i) proporcionar un elemento de dispositivo médico que comprende un sustrato polímero seleccionado del grupo que consiste en poliuretano y poli(cloruro de vinilo), (ii) proporcionar una disolución de polímero que comprende 0,1-20% en peso de un polímero hidrófilo seleccionado del grupo que consiste en polivinilpirrolidona y poli(óxido de etileno), 0-10% en peso de aditivo(s), y el resto de un vehículo, comprendiendo dicho vehículo 50-100% en peso de un compuesto 1,3-dioxolano opcionalmente sustituido, con la condición de que el polímero hidrófilo no sea poli(óxido de etileno) cuando el sustrato polímero es poli(cloruro de vinilo), (iii) aplicar dicha disolución de polímero a la superficie de dicho sustrato polímero, formando así un revestimiento hidrófilo no reticulado en al menos una parte de la superficie del sustrato polímero, (iv) evaporar al menos una parte del vehículo, y (v) disponer dicho elemento de dispositivo médico que tiene el revestimiento de polímero hidrófilo no reticulado dentro de un medio de envasado, y sellar dicho medio de envasado.
Description
Preparación de revestimientos hidrófilos usando
un compuesto 1,3-dioxolano.
La presente invención se refiere a un
procedimiento simplificado para preparar revestimientos hidrófilos
no reticulados duraderos sobre elementos de dispositivos
médicos.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a
un procedimiento para preparar un envase que comprende un medio de
envasado que contiene un elemento del dispositivo médico de un
sustrato polímero, teniendo dicho sustrato polímero en al menos una
parte de su superficie un revestimiento hidrófilo.
Los dispositivos médicos de la naturaleza
descrita en el presente documento, tienen una superficie que tiene
una fricción baja cuando están húmedos, e incluyen instrumentos y
dispositivos médicos tales como catéteres, endoscopios y
laringoscopios, tubos para alimentación o drenaje o uso
endotraqueal, guías metálicas, preservativos, revestimientos de
barrera, p. ej. para guantes, vendajes de heridas, lentes de
contacto, implantes, conductos de sangre extracorpórea, membranas,
p. ej., para diálisis, filtros de sangre y dispositivos de ayuda a
la circulación.
La aplicación de revestimientos hidrófilos sobre
dispositivos médicos se ha convertido en un procedimiento muy
importante para mejorar la biocompatibilidad entre el tejido vivo y
el dispositivo médico. Otra propiedad importante de los
revestimientos hidrófilos es reducir la fricción y hacer que los
dispositivos biomédicos sean deslizantes cuando están húmedos. Los
dispositivos médicos tales como catéteres, guías metálicas,
endoscopios, etc., a menudo son deslizantes en contacto directo con
la superficie del tejido vivo cuando se usan. Los catéteres y las
guías metálicas, p. ej., se pueden introducir en los vasos
sanguíneos o un catéter para la cateterización de la vejiga se
introduce por la uretra y se retira más tarde después de vaciar la
vejiga cuando se lleva a cabo la cateterización o después de algún
tiempo cuando se lleva a cabo una cateterización más o menos
permanente. En ambas aplicaciones, el dispositivo médico se desliza
en contacto directo con una superficie fisiológica, las paredes de
los vasos sanguíneos o la mucosa de la uretra, respectivamente.
Son necesarios procedimientos mejorados, en
particular simplificados, para preparar dispositivos médicos.
La presente invención se basa en el
descubrimiento de que la preparación de envases que comprenden
dispositivos médicos que tienen un revestimiento de un polímero
hidrófilo no reticulado, se puede simplificar usando compuestos
1,3-dioxolano. El procedimiento de la invención se
simplifica comparado con la metodología convencional en la que se
reticula un polímero hidrófilo, y el procedimiento solo requiere
componentes aceptables para el medioambiente, es decir, no son
necesarios monómeros reactivos ni disolventes peligrosos ni
plastificantes, aunque dichos disolventes y plastificantes se
pueden usar en determinadas realizaciones. Otra ventaja del
procedimiento de la presente invención es que es posible el
revestimiento de las superficies interiores de los dispositivos
médicos, p. ej., catéteres, en cuanto que no se curan con luz
UV.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
un procedimiento para preparar un envase que comprende un medio de
envasado que contiene un elemento de dispositivo médico de un
sustrato polímero, teniendo dicho sustrato polímero en al menos una
parte de su superficie un revestimiento hidrófilo, comprendiendo
dicho procedimiento las etapas de:
(i) proporcionar un elemento de dispositivo
médico que comprende un sustrato polímero seleccionado del grupo
que consiste en poliuretano y poli(cloruro de vinilo),
(ii) proporcionar una disolución de polímero que
comprende 0,1-20% en peso de un polímero hidrófilo
seleccionado del grupo que consiste en polivinilpirrolidona y
poli(óxido de etileno), 0-10% en peso de
aditivo(s), y el resto de vehículo, comprendiendo dicho
vehículo 50-100% en peso de un compuesto
1,3-dioxolano opcionalmente sustituido, con la
condición de que el polímero hidrófilo no sea poli(óxido de etileno)
cuando el sustrato polímero es poli(cloruro de vinilo),
(iii) aplicar dicha disolución de polímero a la
superficie de dicho sustrato polímero, formando así un revestimiento
hidrófilo no reticulado en al menos una parte de la superficie del
sustrato polímero,
(iv) evaporar al menos una parte del vehículo,
y
(v) disponer dicho elemento de dispositivo
médico que tiene el revestimiento de polímero hidrófilo no
reticulado dentro de un medio de envasado, y sellar dicho medio de
envasado.
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "dispositivo médico" debe
interpretarse en un sentido bastante amplio. Los ejemplos adecuados
de dispositivos médicos (incluyendo instrumentos) son catéteres
(tales como catéteres urinarios), endoscopios, laringoscopios,
tubos para alimentación, tubos para drenaje, guías metálicas,
preservativos, catéteres urinarios externos, revestimientos de
barrera, p. ej., para guantes, prótesis endovasculares y otros
implantes, conductos de sangre extracorpóreos, membranas, p. ej.,
para diálisis, filtros de sangre, dispositivos para ayudar a la
circulación, vendajes para el cuidado de heridas, bolsas urinarias y
bolsas para ostomía. Los más importantes son los catéteres,
endoscopios, laringoscopios, tubos para alimentación, tubos para
drenaje, guías metálicas y prótesis endovasculares y otros
implantes. Los dispositivos médicos particularmente interesantes
dentro del contexto de la presente invención son catéteres, tales
como catéteres urinarios.
Se pueden construir algunos dispositivos médicos
de uno o más elementos de dispositivo médico que, cuando se montan
o reordenan, representan el dispositivo médico listo para usar. La
referencia a un "elemento de dispositivo médico" significa el
dispositivo médico como tal (es decir, dispositivo médico de una
pieza) o una parte de un dispositivo médico "listo para
usar".
Los dispositivos médicos y los elementos de
dispositivos médicos pueden estar formados de una variedad de tipos
de materiales básicos, tales como plásticos, metales, vidrio,
compuestos cerámicos, etc. Los ejemplos típicos de materiales
plásticos para dispositivos médicos son polímeros tales como
poliuretanos y copolímeros del mismo, o
poliamida-poliéter en bloques tales como Peba^{TM}
u otros materiales polímeros incluyendo poli(cloruro de
vinilo), poliamida, silicona, copolímeros de bloques de
estireno-etileno/butileno-estireno
(SEBS), copolímeros de bloques de
estireno-isopreno-estireno (SIS),
copolímeros de bloques de
estireno-etileno/propileno-estireno
(SEPS), copolímeros de etileno-acetato de vinilo
(EVA), polietileno (PE), polietileno catalizado por metaloceno, y
copolímeros of etileno y propileno o mezclas de estos. Actualmente
muchos materiales relevantes son poliuretanos y copolímeros de los
mismos, así como poli(cloruro de vinilo).
En el presente contexto, el dispositivo médico
comprende al menos un elemento de dispositivo método de un sustrato
polímero seleccionado del grupo que consiste en poliuretano y
poli(cloruro de vinilo).
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Debe entenderse a partir de lo anterior, que el
sustrato polímero puede constituir el dispositivo médico entero o
puede constituir un elemento del dispositivo médico. El tipo de
sustrato polímero para usar en el contexto de la presente invención
se selecciona de poliuretanos y poli(cloruro de vinilo). Los
sustratos de poliuretanos disponibles en el comercio útiles son, p.
ej., Estane 58212 de Noveon, Texin 5590 de Bayer, y Elastollan 1100
de BASF. Un sustrato de poli(cloruro de vinilo) útil,
disponible en el comercio es XH 76294 de Norsk Hydro.
La superficie sobre la que se aplica el
revestimiento hidrófilo puede ser la superficie entera del sustrato
polímero o una superficie parcial. En algunas realizaciones, una
parte de la superficie está enmascarada con una película o similar
para así formar un patrón predeterminado del revestimiento hidrófilo
sobre la superficie.
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Los polímeros hidrófilos para usar en el
presente contexto son polivinilpirrolidona y poli(óxido de etileno),
con la condición de que el polímero hidrófilo no sea poli(óxido de
etileno) cuando el sustrato polímero es poli(cloruro de
vinilo). En muchas realizaciones preferidas, el polímero hidrófilo
es polivinilpirrolidona. Por lo tanto, la disolución de polímero
puede comprender uno o más polímeros hidrófilos de este tipo, es
decir homopolímeros así como copolímeros en los que una porción
principal, p. ej. 75% o más de las unidades de monómeros (en peso)
se seleccionan del grupo que consiste en unidades de
N-vinilpirrolidona y unidades de óxido de etileno.
Un copolímero hidrófilo se puede obtener, p. ej. por adición de
monómeros de naturaleza vinílica o acrílica a
N-vinilpirrolidona para así obtener copolímeros de
polivinilpirrolidona, p. ej. copolímeros de
polivinilpirrolidona-acetato de vinilo.
Cuando se usa la polivinilpirrolidona
(poli(N-vinil-2-pirrolidona),
PVP) pura, se pueden seleccionar diferentes longitudes de cadena
que dan distintas características al revestimiento. Normalmente,
dichos polímeros de polivinilpirrolidona tienen un peso molecular
medio en número de aproximadamente 100.000. Como ejemplo, se puede
seleccionar PVP K-90 con un PM de 1.570.000 o PVP
K-120 con un PM de 3.470.000, pero también se pueden
usar otros tipos de PVP con otros pesos moleculares.
En una realización, el sustrato polímero es
poliuretano y el polímero hidrófilo es polivinilpirrolidona. En
otra realización, el sustrato polímero es poli(cloruro de
vinilo) y el polímero hidrófilo es polivinilpirrolidona.
Cuando el polímero hidrófilo es la
polivinilpirrolidona, el peso molecular del mismo es preferiblemente
al menos 50.000 tal como al menos 100.000, en particular al menos
500.000.
En otra realización, el sustrato polímero es
poliuretano y el polímero hidrófilo es poli(óxido de etileno).
Cuando el polímero hidrófilo es el poli(óxido de
etileno), el peso molecular del mismo es al menos 100.000, tal como
al menos 250.000, en particular al menos 500.000.
El o los polímeros hidrófilos constituyen el
0,1-20%, preferiblemente 0,2-15%,
tal como 0,3-10% en peso de la disolución de
polímero.
Cuando el polímero hidrófilo es la
polivinilpirrolidona, la polivinilpirrolidona normalmente constituye
1-20%, preferiblemente 2-15%, tal
como 3-10%, en peso de la disolución de
polímero.
Cuando el polímero hidrófilo es el poli(óxido de
etileno), el poli(óxido de etileno) constituye normalmente
0,1-10%, preferiblemente 0,2-5%, tal
como 0,3%-3% en peso de la disolución de polímero.
Un constituyente importante del vehículo de la
disolución de polímero es el o los compuestos
1,3-dixolano opcionalmente sustituidos, que
constituyen 50-100%, tal como
55-100% en peso del vehículo. En algunas
realizaciones interesantes, el compuesto
1,3-dioxolano es sustancialmente el único
constituyente vehículo.
Aparte del 1,3-dioxolano (el
compuesto 1,3-dioxolano no sustituido), se pueden
usar una serie de derivados sustituidos con buenos resultados. Los
ejemplos de derivados sustituidos son
2-dimetilamino-1,3-dioxolano,
2-metil-1,3-dioxolano,
4-metil-1,3-dioxolano
y
2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-1,3-dioxolano.
Se considera que se pueden sintetizar fácilmente otros derivados
incluyendo uno o varios anillos de 1,3-dioxolano a
partir de los compuestos de (poli)carbonilo adecuados y
alquilenglicoles en condiciones ácidas, y se considera además que
dichos compuesto pueden ser buenos disolventes para los polímeros
hidrófilos y pueden producir revestimientos hidrófilos estables.
Sin embargo, los compuestos 1,3-dioxolano útiles en
el contexto de la presente invención preferiblemente tienen un peso
molecular menor que 300 g/mol.
Dicho esto, el 1,3-dioxolano es
actualmente, de lejos, el compuesto más preferido debido a su
disponibilidad y precio comercial moderado. Normalmente, se usa un
solo compuesto 1,3-dioxolano, sin embargo, se
considera que se pueden usar dos o más compuestos
1,3-dioxolano en combinación.
El vehículo también puede incluir otros
disolventes y plastificantes en combinación con el o los compuestos
1,3-dioxolano.
Los compuestos ilustrativos de los disolventes
son 1,4-dioxano y otros éteres, acetona,
etilmetilcetona y otras cetonas, dimetilsulfóxido y otros
sulfóxidos, dimetilformamida y otras amidas,
N-metil-2-pirrolidona
y otras lactamas, etanol y otros alcoholes, glicoles, éteres
glicólicos, ésteres glicólicos, otros ésteres, aminas, compuestos
heterocíclicos, morfolina y derivados, derivados de urea alquilada,
nitrilos líquidos, nitroalcanos, halogenoalcanos tales como cloruro
de metileno, halogenoarenos, fosfato de trimetilo, alcanofosfonatos
de dialquilo y otros disolventes orgánicos comúnmente conocidos. Los
disolventes preferidos se pueden usar solos o en combinación.
Los ejemplos ilustrativos de plastificantes son
acetil-citrato de trietilo, dimetilsulfona,
carbonato de etileno, diacetato de glicerol, triacetato de
glicerol, hexametilfosforamida, isoforona, salicilato de metilo,
N-acetilmorfolina, carbonato de propileno,
quinolina, sulfolano, citrato de trietilo, fosfato de trietilo y
ésteres de fosfato superiores, ftalatos (p. ej., ftalato de
dioctilo), Santicizer y adipatos (p. ej., adipato de dioctilo).
Los disolventes y plastificantes actualmente
preferidos se seleccionan de etanol,
N-metil-2-pirrolidona,
dimetilsulfóxido, acetona, dimetilformamida,
1,4-dioxano, cloruro de metileno,
acetil-citrato de trietilo, carbonato de propileno,
sulfolano, diacetato de glicerol, triacetato de glicerol y citrato
de trietilo (Citrofol A1).
Normalmente, el o los disolvente y/o
plastificantes constituyen 0-49,9%, p. ej.,
0-44,8% en peso de la disolución de polímero.
Se pueden incluir uno o más aditivos en la
disolución de polímero con el fin de mejorar la producción del
dispositivo médico o el rendimiento del revestimiento hidrófilo. Los
aditivos pueden estar presentes en una cantidad total de
0-10% en peso, p. ej., 0-5% en peso
de la disolución de polímero.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, la disolución de polímero
consiste en:
0,1-20% en peso del polímero
hidrófilo,
55-100% en peso de uno más
compuestos 1,3-dioxolano,
0-10% en peso de
aditivo(s), y
0-44,9% en peso de
disolvente(s) y/o plastificante(s).
\newpage
En una realización preferida, la disolución de
polímero consiste en:
1-20% en peso de
polivinilpirrolidona como el polímero hidrófilo,
55-100% en peso de un compuesto
1,3-dioxolano, en particular
1,3-dioxolano,
0-10% en peso de
aditivo(s),
0-44% en peso de
disolvente(s)/plastificante(s) seleccionados del grupo
que consiste en etanol,
N-metil-2-pirrolidona,
dimetilsulfóxido, acetona, isobutilmetilcetona, dimetilformamida,
1,4-dioxano, cloruro de metileno,
acetil-citrato de trietilo, carbonato de propileno,
sulfolano, diacetato de glicerol, triacetato de glicerol y citrato
de trietilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida, la disolución de
polímero consiste en:
0,1-10% en peso de poli(óxido de
etileno) como el polímero hidrófilo,
55-100% en peso de un compuesto
1,3-dioxolano, en particular
1,3-dioxolano,
0-10% en peso de
aditivo(s),
0-44,9% en peso de
disolvente(s)/plastificante(s) seleccionados del grupo
que consiste en etanol,
N-metil-2-pirrolidona,
dimetilsulfóxido, acetona, isobutilmetilcetona, dimetilformamida,
1,4-dioxano, cloruro de metileno,
acetil-citrato de trietilo, carbonato de propileno,
sulfolano, diacetato de glicerol, triacetato de glicerol y citrato
de trietilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas realizaciones interesantes de lo
anterior, el sustrato polímero es poliuretano. En realizaciones
interesantes adicionales, el polímero hidrófilo es
polivinilpirrolidona. En particular, el polímero sustrato es
poliuretano y el polímero hidrófilo es polivinilpirrolidona.
Además, la disolución de polímero también puede
incluir polímeros distintos de polivinilpirrolidona y poli(óxido de
etileno). En dichos casos, la cantidad de dicho polímero adicional
no debe superar el doble de la cantidad total de
polivinilpirrolidona y/o poli(óxido de etileno), preferiblemente la
cantidad de dicho polímero adicional no debe superar la cantidad
total de la polivinilpirrolidona y/o el poli(óxido de etileno).
En una realización interesante, la disolución de
polímero comprende polivinilpirrolidona y poliuretano (como el
polímero adicional) en una relación en peso relativa en el intervalo
de 99:1 a 1:2, tal como en el intervalo de 5:1 a 2:3.
Por lo tanto, en una realización adicional, la
disolución de polímero consiste en:
1-20% en peso de
polivinilpirrolidona como el polímero hidrófilo,
0,05-10% en peso de poliuretano
como el polímero adicional, en el que la relación relativa entre la
polivinilpirrolidona y el poliuretano está en el intervalo de 5:1 a
2:3,
55-100% en peso de un compuesto
1,3-dioxolano, en particular
1,3-dioxolano,
0-10% en peso de
aditivo(s),
0-43,95% en peso de
disolvente(s)/plastificante(s).
\vskip1.000000\baselineskip
Debido al hecho de que el revestimiento
hidrófilo presenta sus propiedades ventajosas cuando está en su
forma no reticulada, se prefiere que la disolución de polímero
carezca de cualquier agente de reticulación.
El procedimiento de la invención proporciona un
envase que comprende un elemento de dispositivo médico de un
sustrato polímero, que tiene en al menos una parte de la superficie
del mismo un revestimiento hidrófilo no reticulado. El
procedimiento comprende las siguientes etapas (i)-(v) que se
discutirán en lo sucesivo.
\vskip1.000000\baselineskip
En la primera etapa del procedimiento de la
invención, se proporciona un elemento de dispositivo médico que
comprende un sustrato polímero seleccionado del grupo que consiste
en poliuretano y poli(cloruro de vinilo). La superficie del
sustrato polímero puede ser la superficie nativa del elemento del
dispositivo médico, o puede ser superficie tratada para así
facilitar la unión fuerte del revestimiento hidrófilo al sustrato
polímero. La superficie del sustrato polímero puede ser la
superficie física completa o una fracción de la misma. Para muchos
dispositivos médicos, solo es necesario revestir la parte de la
superficie del sustrato polímero que entra en contacto directo con
la superficie del tejido vivo cuando se usa. Por lo tanto, la etapa
de proporcionar un sustrato polímero que tiene la superficie de
sustrato polímero será evidente para el experto en la materia.
\vskip1.000000\baselineskip
En una segunda etapa del procedimiento, se
proporciona una disolución de polímero. La disolución de polímero
comprende 0,1-20% en peso de un polímero hidrófilo
seleccionado de los grupos que consisten en polivinilpirrolidona y
poli(óxido de etileno), 0-10% en peso de
aditivo(s), y el resto de un vehículo, comprendiendo dicho
vehículo 50-100% en peso de un compuesto
1,3-dioxolano opcionalmente sustituido, con la
condición de que el polímero hidrófilo no sea poli(óxido de
etileno) cuando el sustrato polímero es poli(cloruro de
vinilo). La selección de la disolución de polímero es crucial para
el procedimiento de la invención. La elección del polímero
hidrófilo, el compuesto 1,3-dioxolano, y
cualesquiera disolvente(s)/plastificante(s) y aditivos
se han descrito antes. La disolución se puede preparar mezclando
los componentes del vehículo con el polímero hidrófilo con el fin
de obtener la disolución de polímero. El orden de mezclamiento no es
particularmente crítico siempre que se obtenga una disolución
homogénea (y posiblemente transparente). Por lo tanto, la etapa de
preparación real de la disolución de polímero será evidente para el
experto en la materia en vista de las directrices anteriores con
respecto a la elección de los componentes del vehículo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una tercera etapa del procedimiento, la
disolución de polímero se aplica al sustrato polímero, de manera
que se forme un revestimiento hidrófilo no reticulado en al menos
una parte de la superficie del mismo. La aplicación de la
disolución de polímero a dicha superficie del sustrato polímero se
lleva a cabo siguiendo procedimientos convencionales tales como
revestimiento por inmersión, revestimiento por pulverización,
aplicación mediante brochas, rodillos, etc., como será evidente
para el experto en la materia. Con respecto al procedimiento de
producción, se prefiere llevar a cabo la aplicación del polímero a
la superficie del sustrato polímero por inmersión del dispositivo
médico (o la superficie relevante del mismo) en la disolución de
polímero.
En una realización preferida, la disolución de
polímero se aplica a la superficie del sustrato polímero en una
sola etapa de aplicación, tal como en un procedimiento de una
inmersión.
En otra realización preferida, la disolución de
polímero se aplica a la superficie del sustrato polímero en 2 ó 3
etapas de aplicación individuales, en particular en 2 etapas de
aplicación individuales, tal como en un procedimiento de 2
inmersiones.
Normalmente, el procedimiento de inmersión tiene
lugar mediante inmersión del elemento del dispositivo médico en la
disolución de polímero y después sacándolo a una velocidad de
0,2-10 cm por segundo, a una temperatura en el
intervalo de 0-100ºC, tal como a 1-3
cm por segundo a temperatura ambiente.
Para todas las realizaciones, se entenderá que
el sustrato polímero se puede imprimar en una o más etapas
precedentes y que dicha o dichas etapas precedentes se pueden llevar
a cabo además de la o las etapas de aplicación antes mencionadas
(p. ej., procedimiento de una inmersión o procedimiento de dos
inmersiones) de aplicación de la disolución de polímero. Como se ha
mencionado antes, la capa de imprimación se puede formar a partir
de una disolución diluida de la disolución de polímero.
Por lo tanto, en una realización preferida, la
aplicación de la disolución de polímero (una o dos inmersiones, en
particular una inmersión) a la superficie del sustrato polímero
(etapa (iii)) está precedida por una etapa de imprimación en la que
se aplica una disolución diluida de la disolución de polímero (p.
ej., usando un factor de dilución 0,2-7, y
normalmente diluida con un disolvente o una mezcla de disolventes,
lo más normal tetrahidrofurano o etanol) a la superficie del
sustrato polímero en una o más etapas (en particular en una etapa).
En particular, ambas etapas de aplicación (la etapa de imprimación y
la etapa (iii)) implican la inmersión de la superficie del sustrato
polímero en la disolución de imprimación y la disolución de
polímero, respectivamente. Más preferido, la etapa de imprimación y
la etapa (iii) se llevan a cabo cada una mediante una inmersión de
la superficie del sustrato polímero (o la parte relevante de la
misma) en la disolución relevante (es decir, la disolución de
imprimación y la disolución de polímero, respectivamente).
En algunas realizaciones, la disolución de
polímero se aplica a la superficie entera (exterior) del sustrato
polímero, y en algunas otras realizaciones, solo en una parte de la
superficie. En las realizaciones más relevantes, el revestimiento
se establece en al menos una parte de la superficie (preferiblemente
la superficie entera) del dispositivo médico que, durante el uso
adecuado, se pone en contacto directo con partes del cuerpo de la
persona para la que está dirigida el dispositivo médico.
En una realización alternativa, la disolución de
polímero se aplica a la superficie interior del elemento del
dispositivo médico, p. ej., la superficie interior de un tubo, un
catéter, etc. Esta realización proporciona la ventaja de que se
evitan la unión de microbios y la formación de biopelículas, y por
consiguiente, se elimina la incrustación.
Con el fin de asegurar que se reviste solo una
parte de la superficie del sustrato, se puede enmascarar una parte
de la superficie del elemento del dispositivo médico.
\vskip1.000000\baselineskip
En una cuarta etapa del procedimiento, el
vehículo (es decir, el compuesto 1,3-dioxolano y
cualquier disolvente(s) y/o plastificante(s)), o al
menos una parte del mismo, se evapora de la disolución de polímero
presente en dicha superficie del sustrato polímero. El objetivo es
eliminar los componentes volátiles de la disolución de polímero y
asegurar que el o los polímeros hidrófilos permanecen anclados o
insertados de forma adecuada en el sustrato polímero. Los
componentes volátiles se pueden eliminar por evaporación pasiva,
guiando una corriente de aire sobre la superficie del sustrato
polímero, o aplicando una presión reducida sobre la superficie del
sustrato polímero. El secado normalmente tiene lugar a una
temperatura en el intervalo de 20-100ºC durante
1-60 min, tal como a 70ºC durante 30 min. Además,
puede ser necesario o conveniente aumentar la temperatura del
sustrato polímero o del aire que rodea el sustrato polímero para
acelerar el procedimiento de evaporación. Preferiblemente, el
procedimiento de evaporación se facilita mediante el secado del
sustrato polímero con la disolución de polímero a una temperatura
en el intervalo de 25-100ºC, dependiendo de la
estabilidad térmica del sustrato polímero. Normalmente, el polímero
sustrato (p. ej., un dispositivo médico) se seca en un horno.
\vskip1.000000\baselineskip
En una quinta y última etapa del procedimiento
de la invención, el elemento del dispositivo médico que tiene el
revestimiento de polímero hidrófilo no reticulado se dispone en un
medio de envasado, y después el medio de envasado se sella. Una
característica importante de la invención es el hecho de que el
revestimiento hidrófilo no está reticulado antes del sellado, es
decir, el medio de envasado contiene el elemento del dispositivo
médico que tiene un revestimiento de un polímero hidrófilo no
reticulado.
Por la expresión "medio de envasado" se
entiende una estructura dirigida a encerrar otros objetos, líquidos,
etc. para así proteger dichos objetos, líquidos, etc. del exterior
del medio de envasado.
El medio de envasado se puede preparar a partir
de materiales como plásticos tales como poli(cloruro de
vinilo) (PVC), polietileno (PE), polipropileno (PP),
poli(difluoruro de vinilideno) (PVDF), politetrafluoroetileno
(PTFE), caucho, tal como p. ej. caucho sintético de monómero de
etileno-propileno-dieno (EPDM),
fluoroelastómero FKM, y papel revestido con dichos polímeros y
cauchos. El polietileno es un material actualmente preferido. El
material puede ser un material de multicapas, p. ej., una lámina de
3 capas que consiste en poli(tereftalato de etileno)
(PET)/aluminio/polietileno (PE), en el que el polietileno es la capa
interior que está en contacto directo con el elemento del
dispositivo médico.
El medio de envasado preferiblemente es
impermeable a gases. La expresión "impermeable a gases" debe
entenderse en el contexto que significa cualquier material que sea
suficientemente estanco frente a la difusión durante un periodo
superior a la vida en anaquel recomendada del conjunto que podría
ser de hasta 5 años, normalmente aproximadamente 36 meses o
más.
Se pueden considerar muchos diseños del medio de
envasado, y son ejemplos de medio de envasado particularmente
adecuados para catéteres urinarios, p. ej., los descritos en los
documentos EP 0923398 y WO 03/092779. En algunas realizaciones, el
medio de envasado por sí mismo forma parte del dispositivo médico,
es decir, el medio de envasado es por sí mismo un elemento del
dispositivo médico.
En algunos casos, el elemento del dispositivo
médico se dispone en el medio de envasado en forma húmeda, es
decir, en una forma hinchada, mediante hinchamiento del
revestimiento hidrófilo con un medio de hinchamiento antes de
disponerlo dentro del medio de envasado, o disponiendo el
dispositivo médico en el medio de envasado junto con un medio de
hinchamiento. Un medio de hinchamiento adecuado es, p. ej., agua o
una disolución acuosa que comprende sales, tampones y/o agentes de
aumento de la osmolalidad, y posiblemente también variantes de bajo
peso molecular del polímero hidrófilo. Con respecto a los resultados
proporcionados en la sección experimental, se prefiere que el
dispositivo médico se esterilice en forma seca. En el caso en el que
el dispositivo médico se prepare a partir de la combinación de
polivinilpirrolidona y poliuretano en un sustrato de poliuretano,
el dispositivo médico se puede esterilizar ventajosamente en forma
húmeda, en particular hinchado con un medio de hinchamiento que
comprende sal y 1-10% de una polivinilpirrolidona de
bajo peso molecular.
Después de sellado del medio de envasado, el
envase después se puede esterilizar y enviar como cualquier
dispositivo médico convencional.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento definido en el presente
documento es particularmente útil para preparar un elemento de
dispositivo médico que comprende un sustrato polímero seleccionado
del grupo que consiste en poliuretano y poli(cloruro de
vinilo), en el que dicho sustrato polímero tiene en al menos una
parte del mismo un revestimiento de un polímero hidrófilo no
reticulado seleccionado del grupo que consiste en
polivinilpirrolidona y poli(óxido de etileno), con la condición de
que el polímero hidrófilo no sea poli(óxido de etileno) cuando el
sustrato polímero es poli(cloruro de vinilo), y en el que
dicho revestimiento hidrófilo tiene una estabilidad del
revestimiento muy satisfactoria, y posiblemente también un tiempo
de secado bastante largo.
En una realización, el elemento del dispositivo
médico comprende un sustrato de poliuretano, teniendo dicho
sustrato polímero en al menos una parte del mismo un revestimiento
de polivinilpirrolidona no reticulada, en el que la estabilidad del
revestimiento de dicho revestimiento, cuando se determina en el
"Ensayo de estabilidad del revestimiento" definido en el
presente documento, es al menos 3, tal como al menos 4, en
particular 5. En esta realización, se prefiere que la
polivinilpirrolidona tenga un peso molecular de al menos 50.000, tal
como al menos 100.000, en particular al menos 250.000.
En otra realización, el elemento del dispositivo
médico comprende un sustrato de poliuretano, teniendo dicho
sustrato polímero en al menos una parte del mismo un revestimiento
de poli(óxido de etileno) no reticulado, en el que la estabilidad
del revestimiento de dicho revestimiento, cuando se determina en el
"Ensayo de estabilidad del revestimiento" definido en el
presente documento, es al menos 3, tal como al menos 4, en
particular 5. En esta realización, se prefiere que el poli(óxido de
etileno) tenga un peso molecular de al menos 100.000, tal como al
menos 250.000, en particular al menos 500.000.
En otra realización más, el elemento del
dispositivo médico comprende un sustrato de poli(cloruro de
vinilo), teniendo dicho sustrato polímero en al menos una parte del
mismo un revestimiento de polivinilpirrolidona no reticulada, en el
que la estabilidad del revestimiento de dicho revestimiento, cuando
se determina en el "Ensayo de estabilidad del revestimiento"
definido en el presente documento, es al menos 3, tal como al menos
4, en particular 5.
En esta realización, se prefiere que la
polivinilpirrolidona tenga un peso molecular de al menos 50.000, tal
como al menos 100.000, en particular al menos 250.000.
En las realizaciones anteriores, se prefiere
además que el tiempo de secado de dicho revestimiento, cuando se
determina en el "Ensayo de tiempo de secado" definido en el
presente documento, sea al menos 3 minutos, tal como al menos 5
minutos, en particular al menos 7 minutos.
La invención se ilustra más con los siguientes
ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
El 1,3-dioxolano era de
Fluka.
El 1,4-dioxano era de
Riedel-De Haën.
El
2-metil-1,3-dioxolano;
4-metil-1,3-dioxolano,
2-dimetilamino-1,3-dioxolano
y
2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-1,3-dioxolano
eran de Sigma-Aldrich.
La acetona y el etanol eran de VWR
International.
HydroSlip y Hydromed TP eran de Cardiotech.
La isobutilmetilcetona y el cloruro de metileno
eran de Merck.
Poliox 308 (peso molecular (PM) = 8,0 MDa),
WSR-301 (PM = 4,0 MDa), y WSR N-3000
(PM = 0,4 MDa) eran de Union Carbide.
El carbonato de propileno era de J.T. Baker.
PVP C-15, K-25,
K-29/32, K-90 y
K-120 eran de ISP.
El sulfolano era de Aldrich.
Tecogel 500 y Tecogel 2000 (tipo de bajo y alto
peso molecular) eran de Thermedics.
El citrato de trietilo (Citrofol A1) era de
Jungbunzlauer.
\newpage
Se sumergieron catéteres urinarios masculinos
CH12 (diámetro 3,8 mm) hechos de PVC o poliuretano (PU) Estane
58212, en los líquidos de revestimiento y se retiraron a 2 cm/s.
Después de secado a 70ºC durante 30 min, ya estaban listos para
usar. Los catéteres se hincharon en agua corriente durante al menos
30 segundos antes de medir la fricción, tiempo de secado y
estabilidad del revestimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
La parte deslizante de un catéter hinchado se
puso de forma horizontal entre un bloque pulido inferior y uno
superior de acero inoxidable, de modo que el bloque superior ejercía
su fuerza gravitacional completa sobre el catéter. La masa y
longitud del bloque de acero inoxidable era 266 g y 34 mm,
respectivamente. Los bloques de acero se movían hacia atrás y hacia
delante mediante un motor, y se midió continuamente la fuerza de
empujar y tirar mediante una célula de carga unida al conector del
catéter. Se hizo la media de la fuerza inicial de empujar/tirar, y
la fuerza de fricción descrita era la media de las determinaciones
en 3 catéteres separados. Un buen catéter debe tener una fuerza de
fricción pequeña.
\vskip1.000000\baselineskip
Se retiraron 5 catéteres del medio de
hinchamiento al mismo tiempo y se suspendieron en vertical por el
conector en un andamio, con la parte deslizante y los ojos
apuntando hacia abajo. La medición se hizo en condiciones normales
de laboratorio, y no se intentó controlar la humedad del aire de
alrededor. En 5 puntos de medición de tiempo predeterminados
(normalmente 1, 3, 5, 7 y 9 minutos) se clasificó la deslizabilidad
de los catéteres en una escala de 0-5 haciendo
correr dos dedos sobre los catéteres desde arriba hasta abajo: 5 =
perfectamente deslizante, 4 = un poco seco pero todavía deslizante
todo a lo largo, 3 = sequedad apreciable pero todavía deslizante
todo a lo largo, 2 = sequedad significativa con algunas manchas
secas, 1 = casi completamente seco, 0 = completamente seco. Se
ensayó cada catéter solo una vez y después se descartó. La
clasificación de los catéteres disminuyó inevitablemente con el
tiempo, y el tiempo de secado se definió como el último tiempo que
el catéter puntuaba 3 o más. Por ejemplo, si un catéter puntuó (5,
5, 3, 2, 1) después de (1, 3, 5, 7, 9) minutos, el tiempo de secado
era 5 minutos. Si el tiempo de secado era mayor que 9 minutos,
entonces se indicó 11 minutos. Si el tiempo de secado era menor que
1 minuto, entonces se indicó 0 minutos. Es deseable un tiempo de
secado largo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se retiró un catéter del medio de hinchamiento y
se insertó en el paso del catéter un tubo de jeringa metálica tan
largo como el catéter para dar rigidez. Después, el catéter se
sometió a múltiples frotamientos con los dedos, primero al aire y
después en agua templada, para ver si el revestimiento se podía
quitar frotando en unos pocos minutos. Los catéteres se puntuaron
en una escala de 0-5: 5 = el revestimiento era
estable durante más de 1 minuto, 4 = el revestimiento era estable
durante 30 a 60 segundos, 3 = el revestimiento era estable durante
15-30 segundos, 2 = el revestimiento era estable
durante 5 a 15 segundos, 1 = el revestimiento se podía quitar con
uno o dos golpes con los dedos, 0 = no hay revestimiento sobre el
sustrato. Es deseable una puntuación alta.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sumergieron catéteres de PU en disoluciones
que contenían concentraciones iguales de polímeros con diferentes
pesos moleculares. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
El tiempo de secado aumentó y la fricción
disminuyó en casi todos los casos cuando se aumentó el peso
molecular del polímero. Por lo tanto, los polímeros más largos
dieron mejores revestimientos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sumergieron catéteres de PU en disoluciones
con diferentes concentraciones del mismo polímero. Los resultados
se muestran en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En todos los casos, el tiempo de secado aumentó
con el aumento de la concentración de polímero, es decir, una capa
de polímero gruesa protegía mejor frente a la evaporación de agua
que una fina. Además, en todos los casos la fricción disminuyó con
el aumento de la concentración de polímero.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sumergieron catéteres de PU en disoluciones
con diferentes disolventes además de 1,3-dioxolano.
Los resultados se muestran en la Tabla 3.
Los datos se ordenaron en cada grupo por la
fricción creciente. En general, los revestimientos con fricción
baja se obtuvieron cuando se añadieron sulfolano o
1,4-dioxano, o cuando se usó
1,3-dioxano solo. Los revestimientos resultantes de
la adición de acetona y cloruro de metileno en general tenían una
fricción algo más alta que los revestimientos con
1,3-dioxano puro. Los revestimientos con carbonato
de propileno, isobutilmetilcetona y etanol, en general dieron
revestimientos con fricciones incluso mayores.
Con Polyox 308 al 0,3%, el revestimiento con
1,3-dioxolano puro era completamente estable
(inmersión nº 21), incluso aunque el tiempo de secado y la fricción
no eran particularmente buenos. Por lo tanto, el
1,3-dioxolano puro era un buen disolvente para la
fabricación de revestimientos hidrófilos.
El
4-metil-1,3-dioxolano
y el
2-metil-1,3-dioxolano
puros dieron revestimientos con buenos tiempos de secado y
fricciones, que aunque salen los últimos, no eran mucho mayores que
las fricciones de los otros disolventes en el grupo con
WSR-301 al 1%. Por lo tanto, estos dos derivados del
1,3-dioxolano dieron revestimientos con buenas
propiedades. El
2-dimetilamino-1,3-dioxolano
puro dio una fricción baja y un tiempo de secado alto con PVP
K-120 al 6% y también era un disolvente muy
interesante. No se midieron el tiempo de secado y la fricción para
PVP K-120 al 6% en
2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-1,3-dioxolano
puro, pero el revestimiento era muy estable y tenía una fricción
baja durante los frotamientos con los dedos bajo agua corriente (no
se muestran los datos), por lo tanto este también era un disolvente
útil.
\vskip1.000000\baselineskip
Se revistieron catéteres de PU con la disolución
de inmersión nº 4 y se sometieron a irradiación con haz de
electrones de 50 kGy (irradiación \beta) para ver cómo afectaba
esta a la calidad del revestimiento. Los resultados se muestran en
la tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La fricción del revestimiento aumentó algo tras
la esterilización en seco pero todavía era aceptable, pero el
revestimiento no aguantó la esterilización en húmedo en agua salina
isotónica con PVP C-15 al 6% añadido.
\vskip1.000000\baselineskip
Las propiedades de los catéteres de PVC
revestidos con diferentes disoluciones de inmersión se muestran en
la Tabla 5.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Aquí solo se incluyeron los resultados con PVP
K-120 y PVP K-90, porque todos los
revestimientos con poli(óxido de etileno) y PVP
K-29/32 eran inestables (no se muestran los
datos).
El PVP K-120 al 6% en
1,3-dioxolano puro dio revestimientos estables muy
buenos, tanto antes como después de almacenamiento en agua. Los
revestimientos con carbonato de propileno, cloruro de metileno y
sulfolano añadidos también eran estables y casi igual de buenos,
mientras que la adición de acetona hizo los revestimientos
ligeramente inestables. Los revestimientos con PVP
K-90 al 6% en 1,3-dioxolano puro o
con carbonato de propileno o cloruro de metileno añadidos, eran
razonablemente estables. Por lo tanto, se observó el mismo efecto
del peso moléculas del polímero para el PVC y el PU, pero deben
usarse diferentes disolventes adicionales para el PU y el PVC, y el
poli(óxido de etileno) no podía usarse para revestir PVC con este
procedimiento de inmersión.
Después de almacenamiento en agua caliente
durante 67 h, el tiempo de secado de los catéteres de PVC disminuyó,
pero los revestimientos eran estables. A diferencia de esto, todos
los catéteres de PU revestidos perdieron su revestimiento durante
el almacenamiento en las mismas condiciones, de modo que los
revestimientos de catéteres de PVC eran inherentemente más estables
en agua que los revestimientos de catéteres de PU.
\vskip1.000000\baselineskip
Las propiedades de dichos catéteres se muestran
en la Tabla 6. En todos los casos, se usó irradiación \beta de 50
kGy para la esterilización.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
En general, la estabilización en seco no afectó
a los catéteres tanto como la esterilización en húmedo en NaCl al
0,9%. Sin embargo, la presencia de PVP C-15 al 6% en
el agua salina mejoró tanto el tiempo de secado como la fricción y
por lo tanto sería ventajoso para la fabricación de un catéter
húmedo.
El revestimiento que contenía poliuretano
HydroSlip al 4% y PVP K-90 al 5% (inmersión nº 27)
tenía las mejores propiedades generales de los catéteres revestidos
de PU: Fricción baja y un tiempo de secado largo antes y después de
esterilización. La presencia de Citrofol A1 como plastificante para
el poliuretano dañó los catéteres durante la esterilización en
húmedo (inmersión nº 28), pero la adición de Hydromed TP al 0,95%
adicional superó prácticamente el efecto perjudicial de Citrofol A1
después de la esterilización en húmedo (inmersión nº 29). Sin
embargo, se obtuvo un revestimiento pobre cuando el PVP
K-90 se sustituyó por PVP K-25
(inmersión nº 30). Por otra parte, Hydromed TP dio resultados casi
igualmente buenos con PVP K-90 (inmersión nº 31) y
con PVP K-25 (inmersión nº 32). La versión de alto
peso molecular de Tecogel 2000 (inmersión nº 33) dio revestimientos
con mejores tiempos de secado que el Tecogel 2000 de bajo peso
molecular (inmersión nº 34), en concordancia con las observaciones
descritas antes para los revestimientos sin PU que contienen solo
PVP o poli(óxido de etileno). Ninguno de los poliuretanos puros (es
decir, sin PVP) era muy bueno, como se ilustra con el Tecogel 2000
de bajo peso molecular puro (inmersión nº 35; no se muestran otros
datos). Finalmente, el revestimiento de una mezcla de Tecogel 500
con PVP K-25 y Citrofol A1 (inmersión nº 36) era
casi tan bueno como la correspondiente inmersión nº 33 con Tecogel
2000.
Además, la inmersión nº 36 era mejor que la
inmersión nº 37 con PVP K-90 al 5%, Tecogel 500 al
4% y etanol al 13,65%, por lo tanto el PVP K-25 a
veces funcionaba mejor con poliuretanos que con PVP
K-90. En conclusión, algunos poliuretanos se
podrían usar ventajosamente para fortalecer el revestimiento de PVP
durante la esterilización \beta en húmedo, puesto que el PVP solo
no aguantaba este tratamiento (véase el ejemplo 4 anterior).
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el autor
de la solicitud es sólo para la conveniencia del lector. No forma
parte del documento de patente europea. Aunque se ha tenido mucho
cuidado al recopilar las referencias, no se pueden excluir errores
u omisiones y la EPO rechaza cualquier responsabilidad en este
aspecto.
\bullet EP 0923398 A \hskip2cm \bullet WO
03092779 A
Claims (6)
1. Un procedimiento para preparar un envase que
comprende un medio de envasado que contiene un elemento de
dispositivo médico de un sustrato polímero, teniendo dicho sustrato
polímero en al menos una parte de su superficie un revestimiento
hidrófilo, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
(i) proporcionar un elemento de dispositivo
médico que comprende un sustrato polímero seleccionado del grupo
que consiste en poliuretano y poli(cloruro de vinilo),
(ii) proporcionar una disolución de polímero que
comprende 0,1-20% en peso de un polímero hidrófilo
seleccionado del grupo que consiste en polivinilpirrolidona y
poli(óxido de etileno), 0-10% en peso de
aditivo(s), y el resto de un vehículo, comprendiendo dicho
vehículo 50-100% en peso de un compuesto
1,3-dioxolano opcionalmente sustituido, con la
condición de que el polímero hidrófilo no sea poli(óxido de etileno)
cuando el sustrato polímero es poli(cloruro de vinilo),
(iii) aplicar dicha disolución de polímero a la
superficie de dicho sustrato polímero, formando así un revestimiento
hidrófilo no reticulado en al menos una parte de la superficie del
sustrato polímero,
(iv) evaporar al menos una parte del vehículo,
y
(v) disponer dicho elemento de dispositivo
médico que tiene el revestimiento de polímero hidrófilo no
reticulado dentro de un medio de envasado, y sellar dicho medio de
envasado.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el sustrato polímero es poliuretano y el
polímero hidrófilo es polivinilpirrolidona.
3. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el sustrato polímero es
poli(cloruro de vinilo) y el polímero hidrófilo es
polivinilpirrolidona.
4. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el sustrato polímero es poliuretano y el
polímero hidrófilo es poli(óxido de etileno).
5. El procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho
compuesto 1,3-dioxolano opcionalmente sustituido
tiene un peso molecular como máximo de 300 g/mol.
6. El procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho
compuesto 1,3-dioxolano opcionalmente sustituido es
el 1,3-dioxolano.
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