ES2341789T3 - Composiciones oftalmicas y metodos de uso de las mismas. - Google Patents
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Abstract
Una composición oftálmica que comprende: (a) quetotifen o una sal de quetotifen a una concentración del 0,01% p/v al 0,05% p/v; (b) un agente de tonicidad no iónico a una concentración de manera que la composición tenga una osmolaridad de 400 a 875 mOsm/kg; y (c) agua.
Description
Composiciones oftálmicas y métodos de uso de las
mismas.
La invención se refiere generalmente a
composiciones oftálmicas que contienen quetotifen y/o una sal de
quetotifen y métodos de uso de las mismas.
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Para el tratamiento de la conjuntivitis alérgica
se conocen diversas composiciones oftálmicas. Por ejemplo, la
Patente de Estados Unidos Nº 6.274.626 se refiere a composiciones
que comprenden la antihistamina feniramina en combinación con
povidona para prevenir y tratar respuestas alérgicas oftálmicas. De
acuerdo con la Patente de Estados Unidos Nº 6.274.626 las
soluciones pueden contener tampones, diversos tensioactivos,
estabilizantes, agentes isotónicos y similares que ayudan haciendo
que las composiciones oftálmicas proporcionen mayor bienestar al
usuario. Las soluciones acuosas de la Patente de Estados Unidos Nº
6.274.626 se ajustan típicamente con agentes de tonicidad para
aproximarlas a la presión osmótica de los fluidos lacrimales
normales, que se indica que es equivalente a una solución de
cloruro de sodio al 0,9% o a una solución de glicerol al 2,5%. Para
las soluciones se prefiere una osmolaridad de aproximadamente 225 a
400 mOsm/kg, y más preferiblemente de 280 a 320 mOsm/kg. La Patente
de Estados Unidos Nº 6.274.626 también indica que el exceso de sal o
de otro agente de tonicidad puede dar como resultado la formación
de una solución hipertónica que causaría escozor e irritación
ocular.
También se conocen composiciones oftálmicas para
el tratamiento de la conjuntivitis alérgica que contienen
quetotifen. Por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Nº 6.774.137
y 6.777.429 se refieren a una composición oftálmica que comprende
quetotifen como un agente farmacéuticamente activo, que comprende
una sal de quetotifen a una concentración del 0,01% al 0,04%, un
agente de tonicidad no iónico en una cantidad tal que la tonicidad
total de la composición tiene una osmolaridad en el intervalo de 210
a 290 miliosmoles, opcionalmente un conservante, un ácido o una
base para llevar el pH a una acidez débil y agua. Las patentes
describen que la composición oftálmica puede usarse para el
tratamiento y la prevención provisional del picor de ojos debido a
la conjuntivitis alérgica. Las patentes también describen que el
glicerol es el agente de tonicidad no iónico preferido y que si se
usa glicerol, la concentración está preferiblemente en el intervalo
de 1,5 a 2,5%.
Un producto disponible en el mercado para la
prevención provisional del picor de ojos debido a la conjuntivitis
alérgica, es la solución oftálmica de fumarato de quetotifen
Zaditor^{TM}, que es una solución oftálmica estéril que contiene
fumarato de quetotifen al 0,0345% (equivalente a quetotifen al
0,025%), cloruro de benzalconio al 0,01%, glicerol, hidróxido de
sodio/ácido clorhídrico (para ajustar el pH) y agua purificada. El
producto tiene un pH de 4,4 a 5,8 y una osmolaridad de
210-300 mOsm/kg.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto, se proporciona una composición
oftálmica que comprende esencialmente (a) quetotifen o una sal de
quetotifen a una concentración del 0,01% al 0,05%; (b) un agente de
tonicidad no iónico a una concentración de manera que la
composición tiene una osmolaridad de 400 a 875 miliosmoles/kg; (c)
agua, y opcionalmente incluye un agente antienrojecimiento.
En otro aspecto, se proporciona una composición
oftálmica que comprende esencialmente (a) quetotifen o una sal de
quetotifen a una concentración del 0,01% al 0,05%; (b) glicerol a
una concentración del 3,5% al 7%; y (c) agua y opcionalmente
incluye un agente antienrojecimiento.
En otro aspecto más, se proporciona una
composición oftálmica que comprende esencialmente (a) quetotifen o
una sal de quetotifen a una concentración del 0,01% al 0,05%; (b)
glicerol a una concentración superior al 3,5% de tal manera que la
composición tiene una osmolaridad de 400 a 875 miliosmoles/kg y (c)
agua, y opcionalmente incluye un agente antienrojecimiento.
En otro aspecto, se proporciona una composición
oftálmica que comprende (a) quetotifen o una sal de quetotifen a
una concentración del 0,01% al 0,05%; (b) un agente de tonicidad no
iónico a una concentración de manera que la composición tiene una
osmolaridad de 400 a 875 miliosmoles/kg y (c) agua.
En un aspecto adicional, se proporciona una
composición oftálmica que comprende (a) quetotifen o una sal de
quetotifen a una concentración del 0,01% al 0,05%; (b) glicerol a
una concentración del 3,5% al 7% y (c) agua.
En otro aspecto adicional, se proporciona una
composición oftálmica que comprende (a) quetotifen o una sal de
quetotifen a una concentración del 0,01% al 0,05%; (b) glicerol a
una concentración superior al 3,5% de manera que la composición
tiene una osmolaridad de 400 a 875 miliosmoles/kg y (c) agua.
En otro aspecto, se proporciona una composición
oftálmica para el tratamiento de la conjuntivitis alérgica que
comprende administrar a un sujeto, que padece o es susceptible de
padecer conjuntivitis alérgica, una cantidad eficaz de una
composición oftálmica que comprende (a) quetotifen o una sal de
quetotifen a una concentración del 0,01% al 0,05%; (b) un agente de
tonicidad no iónico a una concentración de manera que la composición
tiene una osmolaridad de 400 a 875 miliosmoles/kg y (c) agua.
En otro aspecto más, se proporciona una
composición oftálmica para el tratamiento de la conjuntivitis
alérgica que comprende administrar a un sujeto, que padece o es
susceptible de padecer conjuntivitis alérgica, una cantidad eficaz
de una composición oftálmica que comprende (a) quetotifen o una sal
de quetotifen a una concentración del 0,01% al 0,05%; (b) glicerol
a una concentración del 3,5% al 7% y (c) agua.
En un aspecto más, se proporciona una
composición oftálmica para el tratamiento de la conjuntivitis
alérgica que comprende administrar a un sujeto, que padece o es
susceptible de padecer conjuntivitis alérgica, una cantidad eficaz
de una composición oftálmica que comprende (a) quetotifen o una sal
de quetotifen a una concentración del 0,01% al 0,05%; (b) glicerol
a una concentración superior al 3,5% de manera que la composición
tiene una osmolaridad de 400 a 875 miliosmoles/kg y (c) agua.
En otro aspecto, se proporciona una composición
oftálmica para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco que
comprende administrar a un sujeto humano, que padece la enfermedad
del ojo seco, una cantidad eficaz de una composición oftálmica que
comprende (a) quetotifen o una sal de quetotifen a una concentración
del 0,01% al 0,05%; (b) un agente de tonicidad no iónico a una
concentración de manera que la composición tiene una osmolaridad de
400 a 875 miliosmoles/kg y (c) agua.
En otro aspecto adicional, se proporciona una
composición oftálmica para el tratamiento de la enfermedad del ojo
seco que comprende administrar a un sujeto humano, que padece la
enfermedad del ojo seco, una cantidad eficaz de una composición
oftálmica que comprende (a) quetotifen o una sal de quetotifen a una
concentración del 0,01% al 0,05%; (b) glicerol a una concentración
del 3,5% al 7% y (c) agua.
En un aspecto más, se proporciona una
composición oftálmica para el tratamiento de la enfermedad del ojo
seco que comprende administrar a un sujeto humano, que padece la
enfermedad del ojo seco, una cantidad eficaz de una composición
oftálmica que comprende (a) quetotifen o una sal de quetotifen a una
concentración del 0,01% al 0,05%; (b) glicerol a una concentración
superior al 3,5% de manera que la composición tiene una osmolaridad
de 400 a 875 miliosmoles/kg y (c) agua.
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La presente invención se refiere a composiciones
oftálmicas que contienen quetotifen y/o una sal de quetotifen así
como métodos de uso de las mismas.
Las soluciones oftálmicas acuosas convencionales
se ajustan típicamente con agentes de tonicidad para aproximarlas a
la presión osmótica de los fluidos lacrimales normales, que, como se
indica en la Patente de Estados Unidos Nº 6.274.626, es equivalente
a una solución de glicerol al 2,5%. Típicamente se piensa que el
exceso de agentes de tonicidad, como se indica en la Patente de
Estados Unidos Nº 6.274.626, dan como resultado la formación de una
solución hipertónica que causará escozor e irritación ocular. De
manera sorprendente, se ha descubierto que aumentando la
osmolaridad de y/o aumentando la concentración de glicerol en las
composiciones oftálmicas que contienen quetotifen (o una sal del
mismo) se obtiene un mayor bienestar, una sensación de frescor y/o
menor escozor, ardor o irritación debido a la composición
oftálmica.
Las composiciones oftálmicas de la presente
invención comprenden quetotifen o una sal de quetotifen, un agente
de tonicidad no iónico y agua. En algunas realizaciones, las
composiciones oftálmicas comprenden esencialmente quetotifen o una
sal de quetotifen, un agente de tonicidad no iónico y agua. Las
composiciones pueden incluir un conservante, pueden incluir un
ácido o base para ajustar el pH de la composición, pueden incluir un
tampón para conseguir (y mantener) el pH de las composiciones
deseado, y también puede incluir un agente antienrojecimiento para
aliviar el enrojecimiento en el ojo.
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El quetotifen o sal de quetotifen está presente
en la composición en una concentración del 0,01% al 0,05%,
preferiblemente del 0,01% al 0,04%, más preferiblemente del 0,02% al
0,03% (como se usa en este documento, "concentración" de un
componente de una composición oftálmica significa una concentración
basándose en la masa del componente por volumen total de la
composición (es decir, g/ml), y se expresa típicamente como un
porcentaje). Puede usarse cualquier sal de quetotifen oftálmicamente
aceptable, aunque se prefiere fumarato de quetotifen. El fumarato
de quetotifen se representa por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones el quetotifen o la sal
de quetotifen se proporciona a una concentración de manera que la
concentración de base de quetotifen en la composición es del 0,02%
al 0,03%, preferiblemente del 0,0225% al 0,0275%, más
preferiblemente del 0,025%. Las concentraciones de las sales de
quetotifen que producen dichas concentraciones de base de
quetotifen pueden calcularse fácilmente; por ejemplo, usando
fumarato de quetotifen a una concentración del 0,0345% en la
composición se proporciona una concentración de base de quetotifen
en la composición del 0,025%.
El agente de tonicidad no iónico preferido es el
glicerol, sin embargo pueden usarse otros agentes de tonicidad no
iónicos tales como, por ejemplo, urea, sorbitol, manitol,
propilenglicol y dextrosa. El algunas realizaciones, el agente de
tonicidad no iónico se proporciona a una concentración de manera que
la composición tiene una osmolaridad de 400 a 872 miliosmoles/kg
(mOsm/kg), preferiblemente de 425 a 825 mOsm/kg, más preferiblemente
de 425 a 775 mOsm/kg, más preferiblemente de 550 a 750 mOsm/kg,
incluso más preferiblemente de 600 a 725 mOsm/kg e incluso aún más
preferiblemente de 650 a 700 mOsm/kg. En otras realizaciones, el
glicerol se usa como el agente de tonicidad no iónico a una
concentración del 3,5% al 7%, preferiblemente del 4,5% al 7%, más
preferiblemente del 5% al 7%, incluso más preferiblemente del 5,5%
al 6,5% y aún incluso más preferiblemente del 5,75% al 6,25%. En
realizaciones adicionales, el glicerol se usa como el agente de
tonicidad no iónico a una concentración superior al 3,5%,
preferiblemente superior al 4,5%, más preferiblemente superior al 5%
e incluso más preferiblemente superior al 5,5%. En otras
realizaciones más, el glicerol se usa como agente de tonicidad no
iónico a una concentración superior al 3,5%, preferiblemente
superior al 4,5%, más preferiblemente superior al 5,5% incluso más
preferiblemente de 5% al 7% y aún incluso más preferiblemente del
5,5% al 6,5%, de manera que la composición tiene una osmolaridad de
400 a 875 mOsm/kg, preferiblemente de 425 a 825 mOsm/kg, más
preferiblemente de 425 a 775 mOsm/kg, más preferiblemente de 550 a
750 mOsm/kg, incluso más preferiblemente de 600 a 725 mOsm/kg y aún
incluso más preferiblemente de 650 a 700 mOms/kg.
Como se ha indicado anteriormente, las
composiciones pueden incluir un conservante. Cuando la composición
se envasa para unidades multidosis se prefiere un conservante, pero
si desea puede no estar en la composición (por ejemplo en unidades
monodosis de la composición). Con las composiciones puede usarse
cualquier conservante, pero se prefiere el cloruro de benzalconio.
Otros conservantes que pueden usarse incluyen conservante Polyquad
(Alcon); perborato (por ejemplo perborato de sodio de Ciba);
conservante Purite (dióxido de cloro estabilizado) (Allergan);
otros compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de
benzoxonio; sales alquil-mercurio del ácido
tiosalicílico tales como, por ejemplo, tiomersal, nitrato
fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico y borato fenilmercúrico;
parabenos tales como, por ejemplo, metilparabeno o propilparabeno;
alcoholes tales como, por ejemplo, clorobutanol, alcohol bencílico,
y fenil etanol; derivados de guanidina tales como, por ejemplo,
clorhexidina o polihexametileno biguadina y similares. Cuando se usa
un conservante en la composición, el conservante típicamente se
proporciona a una concentración del 0,005% al 0,02%, preferiblemente
del 0,01%, aunque pueden usarse otras concentraciones.
Las composiciones oftálmicas típicamente tiene
un pH de 4 a 6, preferiblemente de 4,4 a 5,8, aunque que las
composiciones también pueden tener un pH fuera de estos intervalos.
Puede usarse un tampón (por ejemplo, tampones que incluyen
citratos, fosfatos, boratos, bicarbonatos, sales de sodio, sales de
potasio, etc.; o un tampón con propiedades antimicrobianas
intrínsecas tales como un tampón de borato sódico/ácido bórico) para
conseguir (y mantener) el pH deseado de las composiciones y/o puede
añadirse un ácido o base para ajustar el pH de las composiciones
hasta el nivel deseado. Típicamente, solo se necesitarán pequeñas
cantidades de un ácido o una base para ajustar el pH de la
composición. El ácido o la base preferidos para ajustar el pH son el
ácido clorhídrico y el hidróxido de sodio. Cuando las composiciones
oftálmicas incluyen quetotifen o sal de quetotifen y un agente
antienrojecimiento (por ejemplo nafazolina) se prefiere que las
composiciones incluyan un tampón.
Las composiciones oftálmicas también pueden
incluir un agente antienrojecimiento para aliviar el enrojecimiento
en el ojo. El agente antienrojecimiento preferido es nafazolina o
una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, tal como por
ejemplo, clorhidrato de nafazolina. Otros agentes antienrojecimiento
que pueden usarse incluyen, pero sin limitación, tetrahidrozolina,
efedrina, fenilefrina, otros vasoconstrictores, combinaciones de
los mismos, así como sales oftálmicamente aceptables de los mismos
(por ejemplo, clorhidrato de tetrahidrozolina).
En algunas realizaciones, las composiciones
carecen o carecen sustancialmente de estabilizantes tales como
ácido etilen diamino tetraacético (EDTA) y sales del mismo, Dequest,
y Desferal (por ejemplo, como se usa en las composiciones descritas
en la Patente de Estados Unidos Nº 6.776.982 y 6.468.548); polímeros
que comprenden quitosan (por ejemplo, como se usa en las
composiciones descritas en la Solicitud de Patente de Estados Unidos
Nº 2003/0031718); compuestos de polisacáridos lineales tales como
compuestos de ácido hialurónico (por ejemplo, como se usa en las
composiciones descritas en la Publicación Internacional Nº WO
02/100437); polímeros/espesantes biocompatibles tales como
polímeros de polioxietileno-polioxipropileno y homo-
y co-polímeros del ácido acrílico (por ejemplo como
se usa en las composiciones descritas en la Publicación
Internacional Nº WO 02/100436); antioxidantes; y/o agentes activos
distintos a quetotifen. Preferiblemente, las composiciones que
comprenden esencialmente quetotifen o una sal de quetotifen, un
agente de tonicidad no iónico y agua carecen o carecen
sustancialmente de estos componentes.
Como se ha indicado anteriormente, en algunas
realizaciones, la composición oftálmica comprende quetotifen o una
sal de quetotifen, un agente de tonicidad no iónico, agua y
opcionalmente incluyen un conservante, un agente antienrojecimiento
y/o un ácido o base para ajustar el pH de la composición. En otras
realizaciones, la composición oftálmica comprende esencialmente
quetotifen o una sal de quetotifen, un agente de tonicidad no
iónico y agua y opcionalmente incluye un conservante, un agente
antienrojecimiento y/o un ácido o una base para ajustar el pH de la
composición. En realizaciones adicionales, la composición comprende
quetotifen o una sal de quetotifen, un agente de tonicidad no
iónico y agua y opcionalmente incluye un conservante, un agente
antienrojecimiento y/o un ácido o una base para ajustar el pH de la
composición. Aún en otras realizaciones, la composición comprende
quetotifen o una sal de quetotifen, un agente de tonicidad no iónico
y agua. En otras realizaciones más la composición comprende
quetotifen o una sal de quetotifen, un agente de tonicidad no
iónico, un agente antienrojecimiento y agua.
En una realización particularmente preferida, la
composición oftálmica comprende esencialmente fumarato de
quetotifen a una concentración del 0,0345%, glicerol a una
concentración del 5,75% al 6,25%, cloruro de benzalconio a una
concentración del 0,01% y agua. El pH de dicha composición es
preferiblemente de 4,4 a 5,8 y la osmolaridad de dicha composición
es preferiblemente de 625 a 875 mOsm/kg, más preferiblemente de 650
a 750 mOsm/kg. Si se desea, dicha composición puede incluir un
agente antienrojecimiento tal como por ejemplo, nafazolina o
clorhidrato de nafazolina.
En otra realización, la composición oftálmica
comprende fumarato de quetotifen a una concentración del 0,0345%,
glicerol a una concentración del 5,75% al 6,25%, cloruro de
benzalconio a una concentración del 0,01% y agua. El pH de dicha
composición es preferiblemente de 4,4 a 5,4, la osmolaridad de dicha
composición es preferiblemente de 625 a 875 mOsm/kg, más
preferiblemente de 650 a 750 mOsm/kg. Si se desea, dicha composición
puede incluir un agente antienrojecimiento tal como por ejemplo,
nafazolina o clorhidrato de nafazolina.
Las composiciones oftálmicas son útiles para el
tratamiento y prevención provisional de las señales y síntomas de
la conjuntivitis alérgica incluyendo el picor y el enrojecimiento
ocular. En este documento se describen métodos para tratar
conjuntivitis alérgicas que comprenden administrar a un sujeto
humano, que padece o es susceptible de padecer una conjuntivitis
alérgica, una cantidad eficaz de una composición oftálmica.
Típicamente, las composiciones se administran
como gotas, aplicándose una gota de la composición dos veces al día
en un ojo del sujeto que padece o es susceptible de padecer
conjuntivitis alérgica, aunque dependiendo de factores múltiples
puede usarse mas o menos composición en dosis más o menos
frecuentes, incluyendo la constitución de la composición
particular.
Las composiciones oftálmicas también pueden ser
útiles para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco,
incluyendo la enfermedad inflamatoria del ojo seco. Los métodos de
tratamiento de la enfermedad del ojo seco comprenden administrar a
un sujeto humano que padece la enfermedad del ojo seco una cantidad
eficaz de una composición oftálmica descrita en este documento.
Las composiciones oftálmicas pueden formularse
como monodosis o multidosis, con o sin el uso de un conservante y
pueden prepararse mezclando los ingredientes. Las composiciones
pueden envasarse en formas de dosificación única o múltiple, tales
como frascos, tubos cerrados u otros recipientes fabricados con
materiales tales como vidrio o plástico. En algunas realizaciones,
el envasado de las composiciones oftálmicas puede realizarse sin
antioxidantes o sustancialmente sin antioxidantes (por ejemplo como
se usa en las composiciones descritas en las Patentes de Estados
Unidos Nº 6.455.547 y 6.576.649).
La invención se explicará adicionalmente por los
siguientes ejemplos ilustrativos.
Se prepararon tres formulaciones diferentes de
las composiciones oftálmicas descritas en este documento con
concentraciones de glicerol del 4%, 5% y 6%. Para ensayar como un
producto comparativo, se obtuvo un producto de fumarato de
quetotifen comercializado por Novartis Ophthalmics, Inc. (East
Hanover, NJ) con el nombre Zaditor^{TM}. La información
concerniente a las composiciones oftálmicas que se prepararon y el
producto comparativo de fumarato de quetotifen (como se indica en
la información prescriptiva) se indica en la siguiente Tabla I.
Se realizaron ensayos en doble ciego para
comparar el nivel de bienestar de las diferentes soluciones. En el
primer ensayo, el producto comparativo fumarato de quetotifen (es
decir Zaditor^{TM}) se ensayó frente a la composición de glicerol
al 4%. Cada sujeto humano recibió al azar una gota de una de las dos
composiciones en el ojo derecho y recibió una gota de la otra
composición en el ojo izquierdo, pero no se informó a los sujetos
acerca de la identidad de las composiciones. Posteriormente los
sujetos indicaron con que ojo sentían mayor bienestar. El ensayo
comparativo ciego dio como resultado que más sujetos indicaban que
sentían mayor bienestar con la composición de glicerol al 4% que
con el producto comparativo fumarato de quetotifen.
En el segundo ensayo, la composición de glicerol
al 4% se ensayó frente a la composición de glicerol al 6%. Cada uno
de los seis sujetos humanos recibió al azar una gota de una de las
dos composiciones en el ojo derecho y recibieron una gota de la
otra composición en el ojo izquierdo, pero no se informó a los
sujetos acerca de la identidad de las composiciones. Después de
recibir cada gota, el sujeto indicó el bienestar del ojo receptor
de la gota, en una escala de 1-10, siendo 10 la
puntuación de mayor bienestar. A continuación, en la Tabla II se
indican los resultados del segundo ensayo, que demuestran que la
composición de glicerol al 6% ofrecía mayor bienestar que la
composición de glicerol al 4%.
En conclusión, los resultados indican que la
composición de glicerol al 4%, que tenía una osmolaridad de 454
mOsm/kg, proporcionaba mayor bienestar en el ojo humano que el
producto comparativo quetotifen, que tenía un osmolaridad indicada
en la información prescriptiva correspondiente de
210-300 mOsm/kg. Los resultados también indicaron
que la composición de glicerol al 6%, que tenía una osmolaridad de
689 mOsm/kg, proporcionaba mayor bienestar en el ojo humano que la
composición de glicerol al 4%, que tenía una osmolaridad de 454
mOsm/kg.
\vskip1.000000\baselineskip
Se comparó una formulación de una composición
oftálmica que tenía glicerol al 6% con el producto fumarato de
quetotifen comercializado por Novartis Ophthalmics, Inc. (East
Hanover, NJ) con el nombre Zaditor^{TM} (descrito como el
producto comparativo en la Tabla I anterior). La formulación (NFKF)
de la composición oftálmica comprendía glicerol al 6%, fumarato de
quetotifen al 0,345% (quetotifen al 0,025%), cloruro de benzalconio,
NaOH y/o HCl para ajustar el pH, y agua. La formulación NFKF y el
producto Zaditor se ensayaron en un modelo de exposición alergénica
conjuntival (CAC) como se describe más adelante.
El estudio implicó cuatro visitas durante un
periodo de cinco semanas.
Durante la Visita 1 (Día -21 \pm 3), se
realizó una CAC en cada sujeto para determinar (mediante
dosificación) una dosis apropiada del alérgeno para inducir una
reacción alérgica ocular moderada. Se instilaron bilateralmente
dosis progresivamente concentradas de alérgeno a intervalos de diez
minutos hasta producir una reacción alérgica ocular positiva.
Durante la Visita 2 (Día -14 \pm 3), para
confirmar y reproducir la reacción alérgica ocular, se administró
bilateralmente a los sujetos una gota de la solución alergénica del
mismo tipo y dosis que la que produjo una reacción positiva en la
Visita 1. El sujeto realizó la valoración del picor a los 3, 5 y 7
minutos posteriores a la exposición del alérgeno. El investigador
clasificó las valoraciones del enrojecimiento (hiperemia) a los 7,
15 y 20 minutos posteriores a la exposición. Los sujetos que no
reaccionaron positivamente en ambos ojos en al menos dos de los
tres momentos dentro del intervalo de 20 minutos suspendieron el
estudio.
En la Visita 3 (Día 0 \pm 3), los sujetos que
cumplían los criterios de inclusión/exclusión se asignaron al azar
a ojo a uno de los siguientes grupos de tratamiento:
- NFKF/NFKF (n=30)
- Zaditor/ Zaditor (n=30)
- NFKF/Vehículo (placebo) (n=20)
- Zaditor/ Vehículo (placebo) (n=20).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el esquema de asignación al azar,
los sujetos recibieron tratamiento previo con la medicación del
estudio (NFKF, Zaditor, placebo) en cada ojo. Ocho horas después de
instilar el fármaco cada sujeto recibió bilateralmente una gota de
la solución alergénica, del mismo alérgeno y dosis que la que
produjo una reacción positiva en las Visitas 1 y 2. El sujeto
realizó la valoración del picor a los 3, 5 y 7 minutos posteriores
a la exposición del alérgeno. El investigador clasificó las
valoraciones de hiperemia (conjuntival, ciliar y episcleral) a los
7, 15 y 20 minutos posteriores a la exposición.
En la Visita 4 (Día 14\pm 3), de acuerdo con
el esquema de asignación al azar, los sujetos recibieron un
tratamiento previo con la medicación del estudio (NFKF, Zaditor,
placebo) en cada ojo. Quince (15) minutos después de instilar el
fármaco se administró bilateralmente a cada sujeto una gota de la
solución alergénica del mismo alérgeno y dosis que la que produjo
una reacción positiva en las Visitas 1 y 2. El sujeto realizó la
valoración del picor a los 3, 5 y 7 minutos posteriores a la
exposición del alérgeno. El investigador clasificó las valoraciones
de hiperemia (conjuntival, ciliar y episcleral) a los 7, 15 y 20
minutos posteriores a la exposición.
A continuación en las Tablas III y IV,
respectivamente se presentan resúmenes estadísticos de las
puntuaciones de picor ocular en las Visitas 3 y 4 por el grupo de
tratamiento (NFKF, Zaditor, o placebo). Los resúmenes estadísticos
de las puntuaciones de enrojecimiento conjuntival en las Visitas 3 y
4 por el grupo de tratamiento se presentan a continuación en las
Tablas V y VI, respectivamente. Los resúmenes estadísticos de las
puntuaciones de enrojecimiento ciliar en las Visitas 3 y 4 por el
grupo de tratamiento se presentan a continuación en las Tablas VII
y VIII, respectivamente. Los resúmenes estadísticos de las
puntuaciones de enrojecimiento episcleral en las Visitas 3 y 4 por
el grupo de tratamiento se presentan a continuación en las Tablas IX
y X, respectivamente.
El picor se evaluó en una escala de 0 a 4,
permitiendo puntuaciones de incremento medio, donde 0 indica sin
picor y 4 indica picor grave. El enrojecimiento conjuntival, ciliar
y episcleral se evaluó en una escala de 0 a 4, permitiendo
puntuaciones de incremento medio, donde 0 indica sin enrojecimiento
y 4 indica enrojecimiento grave.
Cada una de las Tablas III-IX
incluye diversas comparaciones de NFKF y Zaditor frente al placebo a
diferentes momentos. Cada Tabla III y IV también incluye
comparaciones de NFKF frente a Zaditor a diferentes momentos. Las
comparaciones incluyen diferencias entre los valores medios para los
grupos comparados así como valores p (calculados usando el ensayo
Exacto de Fisher).
Como se muestra en las Tablas III y IV, las
comparaciones de NFKF frente a Zaditor muestran bioequivalencia de
NFKF frente a Zaditor con respecto a la reducción del picor ocular.
Las comparaciones de NFKF y Zaditor frente al placebo en las Tablas
III y IV muestran que la reducción del picor ocular debida a ambas
formulaciones era estadísticamente significativa a cada momento
medido.
Como se indica en cada una de las Tablas
V-X, la formulación NFKF que tiene glicerol al 6% y
quetotifen al 0,025% mostraron inesperadamente mejores puntuaciones
de enrojecimiento que el producto de quetotifen Zaditor. Las
comparaciones de NFKF y Zaditor frente a placebo con respecto a la
reducción del enrojecimiento en las Tablas V-X
mostraron más ejemplos de estadística significativa con respecto a
NFKF que Zaditor.
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Claims (23)
1. Una composición oftálmica que comprende:
- (a)
- quetotifen o una sal de quetotifen a una concentración del 0,01% p/v al 0,05% p/v;
- (b)
- un agente de tonicidad no iónico a una concentración de manera que la composición tenga una osmolaridad de 400 a 875 mOsm/kg; y
- (c)
- agua.
\vskip1.000000\baselineskip
2. La composición de la reivindicación 1, en la
que el agente de tonicidad no iónico es glicerol.
3. La composición de la reivindicación 2, en la
que la composición oftálmica comprende glicerol a una concentración
del 3,5% p/v al 7% p/v.
4. La composición de la reivindicación 3, en la
que la concentración de glicerol es del 4,5% p/v al 7% p/v.
5. La composición de la reivindicación 3, en la
que la concentración de glicerol es del 5,75% p/v al 6,25% p/v.
6. La composición de la reivindicación 3, en la
que la composición comprende esencialmente fumarato de quetotifen a
una concentración del 0,03% p/v al 0,04% p/v, glicerol a una
concentración del 5,75% p/v al 6,25% p/v y agua.
7. La composición de una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la composición tiene una
osmolaridad de 425 a 775 mOsm/kg.
8. La composición de una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la composición tiene una
osmolaridad de 550 a 750 mOsm/kg.
9. La composición de una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la composición tiene una
osmolaridad de 600 a 725 mOsm/kg.
10. La composición de una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la composición tiene una
osmolaridad de 650 a 700 mOsm/kg.
11. La composición de la reivindicación 2, en la
que la composición oftálmica comprende glicerol a una concentración
superior al 3,5% p/v de manera que la composición tiene una
osmolaridad de 400 a 875 mOsm/kg.
12. La composición de la reivindicación 11, en
la que la concentración de glicerol es superior al 4,5% p/v.
13. La composición de la reivindicación 11, en
la que la concentración de glicerol es superior al 5,5% p/v.
14. La composición de la reivindicación 3 u 11,
en la que la concentración de glicerol es del 5% p/v al 7% p/v.
15. La composición de la reivindicación 3 u 11,
en la que la concentración de glicerol es del 5,5% p/v al 6,5%
p/v.
16. La composición de la reivindicación 11, en
la que la composición comprende esencialmente fumarato de quetotifen
a una concentración del 0,03% p/v al 0,04% p/v, glicerol a una
concentración del 5,5% p/v al 6,5% p/v de manera que la composición
tiene una osmolaridad de 650 a 700 mOsm/kg y agua.
17. La composición de una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente un agente
antienrojecimiento.
18. La composición de la reivindicación 17, en
la que:
- la concentración de fumarato de quetotifen es del 0,0345% p/v;
- la concentración de glicerol es del 5,75% p/v al 6,25% p/v;
- la composición incluye cloruro de benzalconio a una concentración del 0,01% p/v; y
- el pH de la composición es de 4,4 a 5,8.
\newpage
19. La composición de una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el quetotifen o sal de
quetotifen es fumarato de quetotifen.
20. La composición de la reivindicación 19, en
la que la concentración de fumarato de quetotifen es del 0,03% p/v
al 0,04% p/v.
21. La composición de una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la concentración de
quetotifen o sal de quetotifen es de manera que la concentración de
base de quetotifen en la composición es del 0,02% p/v al 0,03%
p/v.
22. Una composición oftálmica de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores para tratar la
conjuntivitis alérgica.
23. Una composición oftálmica de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para tratar la enfermedad
del ojo seco.
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