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ES2341351T3 - Compuestos de aminoheteroarilo enantiomericamente puros como inhibidores de proteina cinasas. - Google Patents

Compuestos de aminoheteroarilo enantiomericamente puros como inhibidores de proteina cinasas. Download PDF

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ES2341351T3
ES2341351T3 ES05779735T ES05779735T ES2341351T3 ES 2341351 T3 ES2341351 T3 ES 2341351T3 ES 05779735 T ES05779735 T ES 05779735T ES 05779735 T ES05779735 T ES 05779735T ES 2341351 T3 ES2341351 T3 ES 2341351T3
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Jerry J. Pfizer Global Reserch and Dev. MENG
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Abstract

Un compuesto enantioméricamente puro de fórmula 1 **(Ver fórmula)** en la que:Y es N o CR12;R1 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, arilo C6-12, heteroarilo de 5-12 miembros (en el que heteroarilo representa furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, dioxolano, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, isoxazol, isotiazol, oxadiazol, triazol, tiadiazol, pirano, piridina, piperidina, dioxano, morfolina, ditiano, tiomorfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, tritiano o azetidina), cicloalquilo C3-12, grupo heterocíclico de 3-12 miembros, -O(CR6R7)nR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -CN, -NO2, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, -C(=NR6)NR4R5, alquilo C1-6, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8; y cada hidrógeno de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3; R2 es hidrógeno; cada R3 es independientemente halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, grupo heterocíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4-OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nOR4, -(CR6R7)nC(O)NR4R5, -(CR6R7)nNCR4R5, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 o -C(O)NR4R5, cada hidrógeno de R3 está opcionalmente sustituido con R8, y los grupos R3 en átomos adyacentes pueden combinarse para formar un arilo C6-12, heteroarilo de 5-12 miembros, cicloalquilo C3-12 o grupo heterocíclico de 3-12 miembros; cada R4, R5, R6 y R7 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, grupo heterocíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros; o dos cualesquiera de R4, R5, R6 y R7 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden combinarse, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, para formar un grupo heteroalicíclico de 3 a 12 miembros o un grupo heteroarilo de 5-12 miembros que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S; o dos cualesquiera de R4, R5, R6 y R7 unidos al mismo átomo de carbono pueden combinarse para formar un cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, grupo heterocíclico de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros; y cada hidrógeno de R4, R5, R6 y R7 está opcionalmente sustituido con R8; cada R8 es independientemente halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, grupo heterocíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -NH2, -CN, -OH, -O-alquilo C1-12, -O-(CH2)ncicloalquilo C3-12, -O-(CH2)narilo C6-12, -O-(CH2)n(grupo heterocíclico de 3-12 miembros) o -O-(CH2)n(heteroarilo de 5-12 miembros); y cada hidrógeno de R8 está opcionalmente sustituido con R11; cada R11 es independientemente halógeno, alquilo C1-12, alcoxi C1-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, grupo heterocíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -O-alquilo C1-12, -O-(CH2)ncicloalquilo C3-12, -O-(CH2)narilo C6-12, -O-(CH2)n(grupo heterocíclico de 3-12 miembros), -O-(CH2)n(heteroarilo de 5-12 miembros) o -CN, y cada hidrógeno de R11 está opcionalmente sustituido con halógeno, -OH, -CN, -alquilo C1-12 que puede estar parcial o totalmente halogenado, -O-alquilo C1-12 que puede estar parcial o totalmente halogenado, -CO, -SO o -SO2; R12 es hidrógeno; cada m es independientemente 0, 1 ó 2; cada n es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4; cada p es independientemente 1 ó 2; o una sal hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Compuestos de aminoheteroarilo enantioméricamente puros como inhibidores de proteína cinasas.
Campo de la presente invención
La presente invención se refiere en general a compuestos químicos y procedimientos novedosos. Más particularmente, la presente invención proporciona compuestos de aminoheteroarilo enantioméricamente puros, particularmente aminopiridinas y aminopirazinas que tienen actividad de proteína tirosina cinasa y procedimientos para sintetizar y usar tales compuestos. Los compuestos preferidos son inhibidores de c-Met útiles para el tratamiento de crecimiento celular anormal, tal como cánceres.
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Antecedentes
El receptor (c-MET o HGFR) del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) receptor tisorina cinasa (RTK) se ha demostrado que está implicado en oncogénesis en muchos cánceres humanos, progresión tumoral con motilidad e invasión celular potenciada, así como metástasis (véase, por ejemplo, Ma, P.C., Maulik, G., Christensen, J. & Salgia, R. (2003b). Cancer Metastasis Rev, 22, 309-25; Maulik, G., Shrikhande, A., Kijima, T., Ma, P.C., Morrison, P.T. & Salgia, R. (2002b). Cytokine Growth Factor Rev, 13,41-59). c-MET (HGFR) se puede activar a través de sobreexpresión o mutaciones en diversos cánceres humanos incluyendo cáncer de células pequeñas de pulmón (SCLC) (Ma, P.C., Kijima, T., Maulik, G., Fox, E.A., Sattler, M., Griffin, J.D., Johnson, B.E. & Salgia, R. (2003a). Cancer Res, 63, 6272-6281).
c-MET es una tirosina cinasa receptora que está codificada por el proto-oncogen Met y transduce los efectos biológicos del factor del crecimiento de hepatocitos (HGF), que también se denomina factor de dispersión (SF). Jiang y col., Crit. Rev. Oncol. Hematol. 29: 209-248 (1999). c-MET y HGF se expresan en diversos tejidos, aunque su expresión normalmente está confinada principalmente a células de origen epitelial y mesenquimático, respectivamente. c-MET y HGF son necesarios para el desarrollo de mamífero normal y han demostrado ser importantes en la migración celular, proliferación y supervivencia celular, diferenciación morfogenética y organización de estructuras tubulares de 3 dimensiones (por ejemplo, células tubulares renales, formación glandular, etc.). Además de estos efectos sobre las células epiteliales, se ha informado que HGF/SF es un factor angiogénico y la señalización de c-MET en células endoteliales puede inducir muchas de las respuestas celulares necesarias para la angiogénesis (proliferación, motilidad, invasión).
El receptor de c-MET ha demostrado que se expresa en una diversidad de cánceres humanos. c-Met y su ligando, HGF, también han demostrado co-expresarse en niveles elevados en una diversidad de cánceres humanos (particularmente sarcomas). Sin embargo, debido a que receptor y ligando habitualmente son expresados por diferentes tipos celulares, la señalización de c-MET está más comúnmente regulada por interacciones tumor-estroma (tumor-huésped). Adicionalmente, la amplificación génica, mutación y reordenación de c-MET se han observado en un subgrupo de cánceres humanos. Las familias con mutaciones de línea germinal que activan cinasa de c-MET son propensas a tumores de riñón múltiples así como a tumores en otros tejidos. Diversos estudios han relacionado la expresión de c-MET y/o HGF/SF con el estado de progresión de enfermedad de diferentes tipos de cáncer (incluyendo cánceres de pulmón, colon, mamario, próstata, hígado, páncreas, cerebro, riñón, ovarios, estómago, piel y hueso). Además, la sobreexpresión de c-MET o HGF ha demostrado estar relacionada con pronóstico y resultado de la enfermedad malo en varios cánceres humanos principales incluyendo pulmón, hígado, gástrico y mamario. c-MET también ha estado implicado directamente en cánceres sin un régimen de tratamiento satisfactorio tal como cáncer pancreático, glioma y carcinoma hepatocelular.
Los ejemplos de inhibidores de c-MET (HGFR), su síntesis y uso, se pueden encontrar en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos con Nº de Serie 10/786.610, titulada "Aminoheteroaryl Compounds as Protein Kinase Inhibitors", presentada el 26 de febrero de 2004, y que corresponde a la Solicitud Internacional PCT/US2004/005495 del mismo título, presentada el 26 de febrero de 2004, cuyas descripciones se incorporan en este documento por referencia en sus totalidades.
Sería deseable tener inhibidores de c-MET (HGFR) novedosos y procedimientos para usar tales inhibidores para el tratamiento de crecimiento celular anormal, tal como cáncer.
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Sumario
En una realización, la presente invención proporciona un compuesto enantioméricamente puro de fórmula 1
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1 
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en la que:
Y, R^{1} y R^{2} son como se definen en la reivindicación 1.
o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
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En otro aspecto particular de esta realización, Y es N.
En otro aspecto particular de esta realización, Y es CR^{12}.
En otro aspecto particular de esta realización, Y es CR^{12} y R^{12} es H.
En otro aspecto particular de esta realización, y junto con cualquier otro aspecto particular no incoherente, R^{1} es un grupo furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, dioxolano, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, isoxazol, isotiazol, oxadiazol, triazol, tiadiazol, pirano, piridina, piperidina, dioxano, morfolina, ditiano, tiomorfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, tritiano o fenilo, y cada hidrógeno de R^{1} está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{3}.
En otro aspecto particular de esta realización, y junto con cualquier otro aspecto particular no incoherente. R^{1} es un grupo heteroarilo de anillo condensado, y cada hidrógeno de R^{1} está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{3}.
En otro aspecto particular de esta realización, y junto con cualquier otro aspecto particular no incoherente, R^{1} es hidrógeno.
En otro aspecto particular de esta realización, y junto con cualquier otro aspecto particular no incoherente, R^{1} es un halógeno.
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En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto enantioméricamente puro de fórmula 1a
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2
en la que:
Y es CH;
R^{1} es un grupo furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, dioxolano, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, isoxazol, isotiazol oxadiazol, triazol, tiadiazol, pirano, piridina, piperidina, dioxano, morfolina, ditiano, tiomorfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, tritiano, azitidino o fenilo; y cada hidrógeno de R^{1} está opcionalmente sustituido con R^{3};
cada R^{3} es independientemente halógeno, alquilo C_{1-12}, alquenilo C_{2-12}, alquinilo C_{2-12}, cicloalquilo C_{3-12}, arilo C_{6-12}, grupo heterocíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -S(O)_{m}R^{4}, -SO_{2}NR^{4}R^{5}, -S(O)_{2}OR^{4}, -NO_{2}, -NR^{4}R^{5}, -(CR^{6}R^{7})_{n}OR^{4}, -CN, -C(O)R^{4}, -OC(O)R^{4}, -O(CR^{6}R^{7})_{n}R^{4}, -NR^{4}C(O)R^{5}, -(CR^{6}R^{7})_{n}C(O)OR^{4}, -(CR^{6}R^{7})_{n}OR^{4}, -(CR^{5}R^{7})_{n}C(O)NR^{4}R^{5}, -(CR^{5}R^{7})_{n}NCR^{4}R^{5}, -C(=NR^{6})NR^{4}R^{5}, -NR^{4}C(O)NR^{5}R^{6}, -NR^{4}S(O)_{p}R^{5} o -C(O)NR^{4}R^{5}, cada hidrógeno de R^{3} está opcionalmente sustituido con R^{8}, y los grupos R^{3} en átomos adyacentes pueden combinarse para formar un arilo C_{5-12}, heteroarilo de 5-12 miembros, cicloalquilo C_{3-12} o grupo heterocíclico de 3-12 miembros;
cada R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-12}, alquenilo C_{2-12}, alquinilo C_{2-12}, cicloalquilo C_{3-12}, arilo C_{8-12}, grupo heterocíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros; o dos cualesquiera de R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} unidos al mismo nitrógeno a pueden combinarse, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, para formar un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S; o dos cualesquiera de R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} unidos al mismo átomo de carbono pueden combinarse para formar un cicloalquilo C_{3-12}, arilo C_{6-12}, grupo heterocíclico de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros; y cada hidrógeno de R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} está opcionalmente sustituido con R^{8};
cada R^{8} es independientemente halógeno, alquilo C_{1-12}, alquenilo C_{2-12}, alquinilo C_{2-12}, cicloalquilo C_{3-12}, arilo C_{6-12}, grupo heterocíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -NH_{2}, -CN, -OH, -O-alquilo C_{1-12}, -O-(CH_{2})_{n}cicloalquilo C_{3-12}, -O-(CH_{2})_{n}arilo C_{6-12}, -O-(CH_{2})_{n}(grupo heterocíclico de 3-12 miembros) o -O-(CH_{2})_{n}(heteroarilo de 5-12 miembros); y cada hidrógeno de R^{6} está opcionalmente sustituido con R^{11};
cada R^{11} es independientemente halógeno, alquilo C_{1-12}, alcoxi C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-12}, arilo C_{6-12}, grupo heterocíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -O-alquilo C_{1-12}, -O-(CH_{2})_{n}cicloalquilo C_{3-12}, -O-(CH_{2})_{n}arilo C_{6-12}, -O-(CH_{2})_{n}(grupo heterocíclico de 3-12 miembros), -O-(CH_{2})_{n}(heteroarilo de 5-12 miembros) o -CN, y cada hidrógeno de R^{11} está opcionalmente sustituido con halógeno, -OH, -CN, -alquilo C_{1-12} que puede estar parcial o totalmente halogenado, -O-alquilo C_{1-12} que puede estar parcial o totalmente halogenado, -CO, -SO o -SO_{2};
cada R^{13} es independientemente halógeno, alquilo C_{1-12}, alquenilo C_{2-12}, alquinilo C_{2-12}, cicloalquilo C_{3-12}, arilo C_{6-12}, grupo heterocíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -S(O)_{m}R^{4}, -SO_{2}NR^{4}R^{5}, -S(O)_{2}OR^{4}, -NO_{2}, -NR^{4}R^{5}, -(CR^{6}R^{7})_{n}OR^{4}, -CN, -C(O)R^{4}, -OC(O)R^{4}, -O(CR^{6}R^{7})_{n}R^{4}, -NR^{4}C(O)R^{5}, -(CR^{6}R^{7})_{n}C(O)OR^{4}, -(CR^{6}R^{7})_{n}OR^{4}, -(CR^{6}R^{7})_{n}C(O)NR^{4}R^{5}, -(CR^{6}R^{7})_{n}NCR^{4}R^{5}, -C(=NR^{6})NR^{4}R^{5}, -NR^{4}C(O)NR5R^{6}, -NR^{4}S(O)_{p}R^{5}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -(CR^{6}R^{7})_{n}(grupo heterocíclico de 3-12 miembros), -(CR^{6}R^{7})_{n}(cicloalquilo C_{3-12}), -(CR^{6}R^{7})_{n}(arilo C_{6-12}), -(CR^{6}R^{7})_{n}(heteroarilo de 5-12 miembros), -(CR^{8}R^{7})_{n}C(O)NR^{4}R^{5} o -(CR^{6}R^{7})_{n}C(O)R^{4}, los grupos R^{13} sobre átomos adyacentes pueden combinarse para formar un arilo C_{6-12}, heteroarilo de 5-12 miembros, cicloalquilo C_{3-12} o grupo heterocíclico de 3-12 miembros, y cada hidrógeno de R^{13} está opcionalmente sustituido con R^{3};
cada m es independientemente 0, 1 ó 2;
cada n es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4;
cada p es independientemente 1 ó 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
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En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto enantioméricamente puro seleccionado entre el grupo constituido por 5-Bromo-3-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-pirazin-2-ilamina; 5-yodo-3-[(R)1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-2-ilamina; 5-bromo-3-[1(R)-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-2-ilamina; ácido 4-{5-amino-6-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-pirazin-2-il}-benzoico; (4-{5-Amino-6-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-pirazin-2-il}-fenil)-piperazin-1-il-metanona; éster terc-butílico del ácido 4-(4-{5-amino-6-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-pirazin-2-il}-benzoil)-piperazina-1-carboxílico; 3-[(1R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]-5-[4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]piridin-2-amina; 4-{6-amino-5-[(1R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]piridin-3-il}-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilbenzamida; (4-{6-amino-5-[(1R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]piridin-3-il}fenil)metanol; 4-{6-amino-5-[(1R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]piridin-3-il}-N-[3-(dimetilamino)propil]-N-metilbenzamida; 4-(4-{6-amino-5-[(1R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]piridin-3-il}benzoil)plperazina-1-carboxilato de terc-butilo; 3-[(R)-1-(2,6-Dicloro-3-fluorofenil)-etoxi]-5-[1-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-piridin-3-ilamina; 1-[4-(4-{6-Amino-5-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-1-il)-piperidin-1-il]-2-hidroxietanona; 3-[(R)-1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina; 3-[(R)-1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina; 3-[(R)-1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)-pirazin-2-ilamina; 3-[(R)-1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(1H-pirazol-4-il)-pirazin-2-ilamina; 1-[4-(4-{5-Amino-6-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-pirazin-2-il}-pirazol-1-il)-piperidin-1-il]-2-hidroxietanona; 3-[(R)-1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-[1-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-pirazin-2-ilamina; 1-[4-(4-{5-Amino-6-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-pirazin-2-il}-pirazol-1-il)-piperidin-1-il]-2-dimetilaminoetanona; 3-[(R)-1-(2-Cloro-3,6-difluoro-fenil)-etoxi]-5-(1-plperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de los mismos.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de estas composiciones se describen a continuación.
Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen aquellos que tienen actividad inhibidora de c-Met definida por uno cualquiera o más de CI_{50}, Ki, o porcentaje de inhibición (%l). Un experto en la materia puede determinar fácilmente si un compuesto tiene tal actividad realizando el ensayo apropiado y las descripciones de tales ensayos se muestran en la sección de Ejemplos en este documento. En una realización, los compuestos particularmente preferidos tienen una Ki de c-MET de menos de 5 \muM o menos de 2 \muM, o menos de 1 \muM, o menos de 500 nM o menos de 200 nM o menos de 100 nM. En otra realización, los compuestos particularmente preferidos tienen una inhibición de c-MET a 1 \muM de al menos el 10% o al menos el 20% o al menos el 30% o al menos el 40% o al menos el 50% o al menos el 60% o al menos el 70% o al menos el 80% o al menos el 90%. Los procedimientos para medir la actividad de c-MET/HGFR se describen en los Ejemplos en este documento.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula 1 ó 1a para tratar crecimiento celular anormal en un mamífero. En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de este tipo para la preparación de un medicamento para tratar crecimiento celular anormal en un mamífero.
En una realización específica de cualquiera de los procedimientos inventivos descritos en este documento, el crecimiento celular anormal es cáncer, incluyendo, pero sin limitación, cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer ovárico, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer mamario, cáncer de uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cérvix, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula adrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñón o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central (SNC), linfoma de SNC primario, tumores del eje espinal, glioma del tallo cerebral, adenoma de la pituitaria o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. En otra realización de dicho procedimiento, dicho crecimiento celular anormal es una enfermedad proliferativa benigna, incluyendo, pero sin limitación psoriasis, hipertrofia prostática benigna o restenosis.
En realizaciones específicas adicionales de la presente invención descritas en este documento, los compuestos de la presente invención se administran en combinación con una cantidad de una o más sustancias seleccionadas entre agentes anti-tumorales, agentes antiangiogénesis, inhibidores de la transducción de señal y agentes antiproliferativos, cuyas cantidades son eficaces en conjunto para tratar dicho crecimiento anormal de células. Tales sustancias incluyen las que se describen en las Publicaciones PCT Nº WO 00/38715, WO 00/38716, WO 00/38717, WO 00/38718, WO 00/38719, WO 00/38730, WO 00/38665, WO 00/37107 y WO 00/38786, cuyas descripciones se incorporan en este documento por referencia en sus totalidades.
Los ejemplos de agentes anti-tumorales incluyen inhibidores mitóticos, por ejemplo derivados de alcaloides de vinca tales como vinblastina, vinorelbina, vindescina y vincristina; colchinas, alochochina, halicondrina, ácido N-benxoiltrimetil-metil éter colchicínico, dolastatina 10, maistansina, rizoxina, taxanos tales como taxol (paclitaxel), docetaxel (Taxotere), 2'-N-[3-(dimetilamino)propil]glutaramato (derivado de taxol), tiocholchicina, tritil cisteína, tenipósido, metotrexato, azatioprina, fluorouricilo, arabinósido de citocina, 2'2'-difluorodesoxicitidina (gemcitabina), adriamicina y mitamicina. Los agentes alquilantes, por ejemplo cisplatino, carboplatino oxiplatino, iproplatino, etil éster de N-acetil-DL-sarcosil-L leucina (Asatey o Asalex), ácido 1,4-ciclohexadieno-1,4-dicarbámico, 2,5-bis(1-azirdinil)-3,8-dioxo-, dietil éster (diaziquona), 1,4-bis (metanosulfoniloxi)butano (bisulfan o leucosulfan) clorozotocina, clomesona, cianomorfolinodoxorrubicina, ciclodisona, dianhidroglactitol, fluorodopan, hepsulfam, mitomicina C, hicanteonemitomicina C, mitozolamida, diclorhidrato de 1-(2-cloroetil)-4-(3-cloropropil)-piperazina, piperazinadiona, pipobroman, porfiromicina, mostaza de espirohidantoina, teroxirona, tetraplatino, tiotepa, trietilenomelamina, mostaza de nitrógeno uracilo, clorhidrato de bis(3-mesiloxipropil)amina, mitomicina, agentes nitrosoureas tales como ciclohexil-cloroetilnitrosourea, metilciclohexil-cloroetilnitrosourea 1-(2-cloroetil)-3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-nitrosourea bis(2-cloroetil)nitrosourea, procarbazina, dacarbazina, compuestos relacionados con mostaza de nitrógeno tales como mecloroetamina, ciclofosfamida, ifosamida, melfalan, clorambucilo, fosfato de estramustina sódico, estreptozocina y temozolamida. Anti-metabolitos de ADN, por ejemplo 5-fluorouracilo, citosina arabinosida, hidroxiurea, 2-[(3hidroxi-2-pirinodinil)metileno]-hidrazinacarbotioamida, desoxifluorouridina, 5-hidroxi-2-formilpiridina tiosemicarbazona, alfa-2'-desoxi-6-tioguanosina, glicinato de afidicolina, 5-azadesoxicitidina, beta-tioguanina desoxirribósido, ciclocitidina, guanazol, inosina glicodialdehído, macbecina II, pirazolimidazol, cladribina, pentostatina, tioguanina, mercaptopurina, bleomicina, 2-clorodesoxiadenosina, inhibidores de timidilato sintetasa tales como raltitrexed y pemetrexed disódico, clofarabina, floxuridina y fludarabina. Antimetabolitos de ONA/ARN, por ejemplo, L-alanosina, 5-azacitidina, acivicina, aminopterina y derivados de los mismos tales como ácido N-[2-cloro-5-[[(2,4-diamino-5-metil-6-quinazolinil)metil]amino]benzoil]-L-aspártico, ácido N-[4-[[(2,4-diamino-5-etil-6-quinazolinil)metil]amino]benzoil]-L-aspártico, ácido N-[2-cloro-4-[[(2,4-diaminopteridinil)metil]amino]benzoly]-L-aspártico, antifol de Baker soluble, lawsona de dicloroalilo, brequinar, ftoraf, dihidro-5-azacitidina, metotrexato, sal tetrasódica del ácido N-(fosfonoacetil)-L-aspártico, pirazofurano, trimetrexato, plicamicina, actinomicina D, criptoficina y análogos tales como criptoficina-52 o por ejemplo, uno de los anti-metabolitos preferidos descritos en la Solicitud de Patente Europea Nº 239362 tales como el ácido N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-thenoil)-L-glutámico, inhibidores del factor de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibióticos intercalantes, por ejemplo adriamicina y bleomicina; proteínas, por ejemplo interferón; y anti-hormonas, por ejemplo anti-estrógenos tales como Nolvadex^{TM} (tamoxifeno) o por ejemplo anti-andrógenos tales como Casodex^{TM} (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilida). Tal tratamiento conjunto se puede conseguir por medio de la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento.
Los agentes anti-angiogénesis incluyen inhibidores de MMP-2 (metaloproteinasa de matriz 2), inhibidores de MMP-9 (metaloproteinasa de matriz 9) e inhibidores de COX-II (ciclooxigenasa II). Los ejemplos de de inhibidores de COX-II útiles incluyen CELEBREX^{TM} (alecoxib), valdecoxib y rofecoxib. Los ejemplos de inhibidores de metaloproteinasa de matriz útiles se describen en los documentos WO 96/33172 (publicado el 24 de octubre de 1996), WO 96/27583 (publicado el 7 de marzo de 1996), Solicitud de Patente Europea Nº 97304971.1 (presentada el 8 de julio de 1997), Solicitud de Patente Europea Nº 99308617.2 (presentada el 29 de octubre de 1999), los documentos WO 98/07697 (publicado el 25 de febrero de 1998), WO 98/03516 (publicado el 29 de enero de 1998), WO 98/34918 (publicado el 13 de agosto de,1998), WO 98/34915 (publicado el 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicado el 6 de agosto de 1998), WO 98/30566 (publicado el 16 de julio de 1998), Publicación de Patente Europea 606.046 (publicada el 13 de julio de 1994), Publicación de Patente Europea 931.788 (publicada el 28 de julio de 1999), los documentos WO 90/05719 (publicado el 31 de mayo de 1990), WO 99/52910 (publicado el 21 de octubre de 1999), WO 99/52889 (publicado el 21 de octubre de 1999), WO 99/29667 (publicado el 17 de junio de 1999), Solicitud Internacional PCT Nº PCT/IB98/01113 (presentada el 21 de julio de 1998), Solicitud de Patente Europea Nº 99302232.1 (presentada el 25 de marzo de 1999), Solicitud de patente de Gran Bretaña número 9912961.1 (presentada el 3 de junio de 1999), Solicitud Provisional de los Estados Unidos Nº 60/148.464 (presentada el 12 de agosto de 1999), Patente de los Estados Unidos 5.863.949 (expedida el 26 de enero de 1999), Patente de los Estados Unidos 5.861.510 (expedida el 19 de enero de 1999) y Publicación de Patente Europea 780.386 (publicada el 25 de junio de 1997), las cuales se incorporan todas por referencia en este documento en su totalidad. Los inhibidores de MMP-2 y MMP-9 preferidos son aquellos que tienen poca o ninguna actividad inhibidora de MMP-1. Más preferiblemente, son aquellos que inhiben selectivamente MMP-2 y/o MMP-9 con relación a otras metaloproteinasas de matriz (es decir MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 y MMP-13).
Los ejemplos de inhibidores de MMP incluyen AG-3340, RO 32-3555, RS13-0830, y los siguientes compuestos: ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclopentil)-amino]-propiónico; hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3,2,1]octano-3-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3R)1-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclobutil)-amino]-propiónico; hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico; hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-3-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3R) 1-[4-(4-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-1-metil-etil)-amino]-propiónico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-amino]-propiónico; hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3,2,1]octano-3-carboxílico; hidroxiamida del ácido 3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3,2,1]octano-3-carboxílico; hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-furan-3-carboxílico; y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los ejemplos de inhibidores de transducción de señal incluyen agentes que pueden inhibir las respuestas de EGFR (receptor de factor de crecimiento epidérmico), tales como anticuerpos de EGFR, anticuerpos EGF y moléculas que son inhibidoras de EGFR; inhibidores de VEGF (factor de crecimiento entotelial vascular); e inhibidores de receptor erbB2, tales como moléculas orgánicas o anticuerpos que se unen al receptor erbB2, por ejemplo, HERCEPTIN^{TM} (Genentech, Inc. de South San Francisco, California, EE.UU.).
Los inhibidores de EGFR se describen en, por ejemplo, los documentos WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995), WO 98/14451 (publicado el 9 de abril de 1998), WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998) y Patente de los Estados Unidos 5.747.498 (expedida el 5 de mayo de 1998). Los agentes inhibidores de EGFR incluyen, pero sin limitación, los anticuerpos monoclonales C225 y anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated de Nueva York, Nueva York, EE.UU.), los compuestos ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer lngelheim), MDX-447 (Medarex Inc. de Annandale, Nueva Jersey, EE.UU.) y OLX-103 (Merck & Co. de Whitehouse Station, Nueva Jersey, EE.UU.), VRCTC-310 (Ventech Research) y toxina de fusión de EGF (Seragen Inc. de Hopkinton, Massachusetts).
Los inhibidores de VEGF, por ejemplo SU-5416 y SU-6668 (Sugen Inc. de South San Francisco, California, EE.UU.), también se pueden combinar o co-administrar con la composición. Los inhibidores de VEGF se describen en, por ejemplo el documento WO 99/24440 (publicado el 20 de mayo de 1999), Solicitud Internacional PCT PCT/IB99/00797 (presentada el 3 de mayo de 1999), en los documentos WO 95/21613 (publicado el 17 de agosto de 1995), WO 99/61422 (publicado el 2 de diciembre 1999), Patente de los Estados Unidos 5.834.504 (expedida el 10 noviembre de 1998), documento WO 98/50356 (publicado el 12 de noviembre de 1998), Patente de los Estados Unidos 5.883.113 (expedida el 16 de marzo de 1999), Patente de los Estados Unidos 5.886.020 (expedida el 23 de marzo de 1999), Patente de los Estados Unidos 5.792.783 (expedida el 11 de agosto 1998), documentos WO 99/10349 (publicado el 4 marzo de 1999), WO 97/32856 (publicado el 12 de septiembre de 1997), WO 97/22596 (publicado el 26 de junio de 1997), WO 98/54093 (publicado el 3 de diciembre de 1998), WO 98/02438 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 99/16755 (publicado el 8 de abril de 1999) y WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998), los cuales se incorporan en este documento por referencia en su totalidad. Otros ejemplos de algunos inhibidores de VEGF específicos son IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, Washington, EE.UU.); anticuerpo monoclonal anti-VEGF bevacizumab (Genentech, Inc. de South San Francisco, California); y angiozima, una ribozima sintética de Ribozyme (Boulder, Colorado) y Chiron (Emeryville, California).
Los inhibidores del receptor ErbB2, tales como GW-282974 (Glaxo Wellcome pic) y los anticuerpos monoclonales AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. de The Woodlands, Texas, EE.UU.) y 2B-1 (Chiron), se pueden administrar en combinación con la composición. Tales inhibidores de erbB2 incluyen aquellos descritos en los documentos WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 99/35146 (publicado el 15 de junio de 1999), WO 99/35132 (publicado el 15 de julio de 1999), WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 97/13760 (publicado el 17 de abril de 1997), WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995), Patente de los Estados Unidos 5.587.458 (expedida el 24 de diciembre de 1996) y Patente de los Estados Unidos 5.877.305 (expedida el 2 de marzo de 1999), cada uno de los cuales se incorpora en este documento por referencia en su totalidad. Los inhibidores de receptor ErbB2 útiles en la presente invención también se describen en la Solicitud Provisional de Estados Unidos Nº 60/117.341, presentada el 27 de enero de 1999 y en la Solicitud Provisional de Estados Unidos Nº 60/117.346, presentada el 27 de enero de 1999, las cuales ambas se incorporan por referencia en su totalidad en este documento.
Otros agentes antiproliferativos que se pueden usar incluyen inhibidores de la enzima farnesil proteína transferasa e inhibidores del receptor tirosina cinasa PDGFr, incluyendo los compuestos divulgados y revindicados en las siguientes solicitudes de Patente de los Estados Unidos: 09/221946 (presentada el 28 de diciembre de 1998); 09/454058 (presentada el 2 de diciembre de 1999); 09/501163 (presentada el 9 de febrero de 2000); 09/539930 (presentada el 31 de marzo de 2000); 09/202796 (presentada el 22 de mayo de 1997); 09/384339 (presentada el 26 de agosto de 1999); y 09/383755 (presentada el 26 de agosto de 1999); y los compuestos divulgados y revindicados en las siguientes solicitudes de patente provisional de Estados Unidos: 60/168207 (presentada el 30 de noviembre de 1999); 60/170119 (presentada el 10 de diciembre de 1999); 60/177718 (presentada el 21 de enero de 2000); 60/168217 (presentada el 30 de noviembre de 1999) y 60/200834 (presentada el 1 de mayo de 2000). Cada una de las solicitudes de patente y solicitudes de patente provisionales anteriores se incorporan en este documento por referencia en su totalidad.
Las composiciones de la presente invención también se pueden usar con otros agentes útiles para el tratamiento de crecimiento celular anormal o cáncer incluyendo, pero sin limitación, agentes capaces de potenciar respuestas inmune antitumorales, tales como anticuerpos de CTLA4 (antígeno linfocítico citotóxico 4) y otros agentes capaces de bloquear CTLA4; y agentes anti-proliferativos tales como otros inhibidores de farnesil proteína transferasa. Los anticuerpos de CTLA4 específicos que se pueden usar en la presente invención incluyen aquellos que se describen en la Solicitud Provisional de los Estados Unidos 60/113.647 (presentada el 23 de diciembre de 1998) que se incorpora en este documento por referencia en su totalidad.
Definiciones
A menos que se indique otra cosa, los siguientes términos usados en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones tienen los significados que se analizan a continuación. Las variables definidas en esta sección, tales como R, X, n y similares, se dan únicamente como referencia en esta sección, y no pretenden tener el mismo significado que cuando se usan fuera de esta sección de definiciones. Además, muchos de los grupos definidos en el presente documento pueden estar opcionalmente sustituidos. La lista que se encuentra en esta sección de definiciones de sustituyentes típicos es ejemplar y no pretende limitar los sustituyentes definidos en otra parte de esta memoria descriptiva y de las reivindicaciones.
"Alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo alifático, saturado, incluyendo grupos de cadena lineal y de cadena ramificada de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono, o de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono. "Alquilo inferior" se refiere específicamente a un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, terc-butilo, pentilo y similares. Alquilo puede estar sustituido o sin sustituir. Los grupos sustituyentes típicos incluyen cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, nitro, sililo, amino y -NR^{x}R^{y}, en el que R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, carbonilo, acetilo, sulfonilo, trifluorometanosulfonilo y, combinados, un anillo heteroalicíclico de cinco o seis miembros.
"Cicloalquilo" se refiere a un anillo monocíclico de 3 a 8 miembros, con todos carbonos, a un anillo bicíclico condensado de 5 miembros/6 miembros con todos carbonos o de 6 miembros/6 miembros con todos carbonos, o a un anillo condensado multicíclico (un sistema de anillos "condensados" significa que cada anillo del sistema comparte un par de átomos de carbono adyacentes con cada uno de los demás anillos del sistema de anillos) en el que uno o más de los anillos pueden contener uno o más dobles enlaces pero ninguno de los anillos tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. Algunos ejemplos, sin limitación, de grupos cicloalquilo, son ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexadieno, adamantano, cicloheptano, cicloheptatrieno y similares. Un grupo cicloalquilo puede estar sustituido o sin sustituir. Los grupos sustituyentes típicos incluyen alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo, tiocarbonilo, C-carboxi, O-carboxi, O-carbamilo, N-carbamilo, C-amido, N-amido, nitro, amino y -NR^{x}R^{y}, con R^{x} y R^{y} como se han definido anteriormente. Los ejemplos ilustrativos de cicloalquilo se obtienen a partir de, pero sin limitación, los siguientes:
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"Alquenilo" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido en el presente documento, que consta de al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitación, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-, 2- o 3-butenilo, y similares.
"Alquinilo" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido en el presente documento, que consta de al menos dos átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitación, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-, 2- o 3-butinilo, y similares.
"Arilo" se refiere a grupos policíclicos de anillo monocíclico o de anillo condensado con todos los miembros carbono de 6 a 12 átomos de carbono que tienen un sistema de electrones pi completamente conjugado. Algunos ejemplos, sin limitación, de grupos arilo, son fenilo, naftalenilo y antracenilo. El grupo arilo puede estar sustituido o sin sustituir. Los sustituyentes típicos incluyen halo, trihalometilo, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, C-carboxi, O-carboxi, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, sulfinilo, sulfonilo, amino y -NR^{x}R^{y}, con R^{x} y R^{y} como se han definido anteriormente.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo de anillo monocíclico o condensado de 5 a 12 átomos en el anillo que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S, siendo los átomos restantes del anillo C, y, además, que tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. Algunos ejemplos, sin limitación, de grupos heteroarilo sin sustituir son pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, purina, tetrazol, triazina y carbazol. El grupo heteroarilo puede estar sustituido o sin sustituir. Los sustituyentes típicos incluyen alquilo, cicloalquilo, halo, trihalometilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, sulfonamida, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, amino y -NR^{x}R^{y} con R^{x} y R^{y} como se han definido anteriormente.
Un heteroarilo farmacéuticamente aceptable es uno que es lo suficientemente estable para unirse a un compuesto de la presente invención, formularse en una composición farmacéutica y posteriormente administrarse a un paciente que lo necesita.
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Los ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos típicos incluyen, pero sin limitación:
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Los ejemplos de grupos heteroarilo de anillo condensado adecuados incluyen, pero sin limitación:
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"Heteroalicíclico" o "heterociclo" se refiere a un grupo de anillo monocíclico o condensado que tiene en el anillo o anillos de 3 a 12 átomos en el anillo, en el que uno o dos átomos del anillo son heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)_{n} (donde n es 0, 1 ó 2), siendo los átomos restantes del anillo C. Los anillos también pueden tener uno o más dobles enlaces. Sin embargo, los anillos no tienen un sistema de electrones pi completamente conjugado. Los ejemplos de grupos heteroalicíclicos saturados adecuados incluyen, pero sin limitación:
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Los ejemplos de grupos heteroalicíclicos parcialmente insaturados adecuados incluyen, pero sin limitación:
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El grupo heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con carboxi, éster hidroxi o mono o dialquilamino.
"Hidroxi" se refiere a un grupo -OH.
"Alcoxi" se refiere a un grupo -O-(alquilo) o a un grupo -O-(cicloalquilo sustituido). Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y similares.
"Haloalcoxi" se refiere a un grupo -O-(haloalquilo). Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitación, trifluorometoxi, tribromometoxi y similares.
"Ariloxi" se refiere a un grupo -O-arilo o a un grupo -O-heteroarilo, como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitación, fenoxi, piridiniloxi, furaniloxi, tieniloxi, pirimidiniloxi, piraziniloxi y similares, y derivados de los mismos.
"Mercapto" se refiere a un grupo -SH.
"Alquiltio" se refiere a un grupo -S-(alquilo) o a un grupo -S-(cicloalquilo sin sustituir). Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitación, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, ciclohexiltio y similares.
"Ariltio" se refiere a un grupo -S-arilo o a un grupo -S-heteroarilo, como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitación, feniltio, piridiniltio, furaniltio, tieniltio, pirimidiniltio y similares, y derivados de los mismos.
"Acilo" o "carbonilo" se refiere a un grupo -C(O)R'', en el que R'' se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, trihalometilo, cicloalquilo sin sustituir, arilo opcionalmente sustituido con uno o más, preferiblemente uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo inferior, trihalometilo, alcoxi inferior, halo y grupos -NR^{x}R^{y}, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) opcionalmente sustituido con uno o más, preferiblemente uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo inferior, trihaloalquilo, alcoxi inferior, halo y grupos-NR^{x}R^{y} y un grupo heteroalicíclico (unido a través de un carbono del anillo) opcionalmente sustituido con uno o más, preferiblemente uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo inferior, trihaloalquilo, alcoxi inferior, halo y grupos -NR^{x}R^{y}. Los grupos acilo representativos incluyen, pero sin limitación, acetilo, trifluoroacetilo, benzoílo y similares.
"Aldehído" se refiere a un grupo acilo en el que R'' es hidrógeno.
"Tioacilo" o "tiocarbonilo" se refiere a un grupo -C(S)R'', con R'' como se ha definido anteriormente.
Un grupo "tiocarbonilo" se refiere a un grupo -C(S)R'', con R'' como se ha definido anteriormente.
Un grupo "C-carboxi" se refiere a un grupo -C(O)OR'', con R'' como se ha definido anteriormente.
Un grupo "O-carboxi" se refiere a un grupo -OC(O)R'', con R'' como se ha definido anteriormente.
"Éster" se refiere a un grupo -C(O)OR'' con Rº como se ha definido en el presente documento con la excepción de que R'' no puede ser hidrógeno.
Un grupo "Acetilo" se refiere a un grupo -C(O)CH_{3}.
Un grupo "Halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor o cloro.
Un grupo "Trihalometilo" se refiere a un grupo metilo que tiene tres sustituyentes halo, tales como un grupo trifluorometilo.
"Ciano" se refiere a un grupo -C\equivN.
Un grupo "sulfinilo" se refiere a un grupo -S(O)R'' en el que, además de ser como se ha definido anteriormente, R'' también puede ser un grupo hidroxi.
Un grupo "sulfonilo" se refiere a un grupo -S(O)_{2}R'' en el que, además de ser como se ha definido anteriormente, R'' también puede ser un grupo hidroxi.
"S-sulfonamido" se refiere a un grupo -S(O)_{2}NR^{x}R^{y}, con R^{x} y R^{y} como se han definido anteriormente.
"N-sulfonamido" se refiere a un grupo -NR^{x}S(O)_{2}R^{y}, con R^{x} y R^{y} como se han definido anteriormente.
Un grupo "O-carbamilo" se refiere a un grupo -OC(O)NR^{x}R^{y} con R^{x} y R^{y} como se han definido anteriormente.
"N-carbamilo" se refiere a un grupo R^{y}OC(O)NR^{x}-, con R^{x} y R^{y} como se han definido anteriormente.
"O-tiocarbamilo" se refiere a un grupo -OC(S)NR^{x}R^{y} con R^{x} y R^{y} como se han definido anteriormente.
"N-tiocarbamilo" se refiere a un grupo R^{y}OC(S)NR^{x}-, con R^{x} y R^{y} como se han definido anteriormente.
"Amino" se refiere a un grupo -NR^{x}R^{y}, donde R^{x} y R^{y} son los dos hidrógeno.
"C-amido" se refiere a un grupo -C(O)NR^{x}R^{y} con R^{x} y R^{y} como se han definido anteriormente.
"N-amido" se refiere a un grupo R^{x}C(O)NR^{y}-, con R^{x} y R^{y} como se han definido anteriormente.
"Nitro" se refiere a un grupo -NO_{2}.
"Haloalquilo" significa un alquilo, preferiblemente alquilo inferior, que está sustituido con uno o más átomos de halo iguales o diferentes, por ejemplo, -CH_{2}Cl, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CCl_{3} y similares.
"Hidroxialquilo" significa un alquilo, preferiblemente alquilo inferior, que está sustituido con uno, dos o tres grupos hidroxi; por ejemplo, hidroximetilo, 1 ó 2-hidroxietilo, 1,2-, 1,3- o 2,3-dihidroxipropilo, y similares.
"Aralquilo" significa alquilo, preferiblemente alquilo inferior, que está sustituido con un grupo arilo como se ha definido anteriormente; por ejemplo, -CH_{2}fenilo, -(CH_{2})_{2}fenilo, -(CH_{2})_{3}fenilo, CH_{3}CH(CH_{3})CH_{2}fenilo y similares, y derivados de los mismos.
Un grupo "Heteroaralquilo" significa alquilo, preferiblemente alquilo inferior, que está sustituido con un grupo heteroarilo; por ejemplo, -CH_{2}piridinilo, -(CH_{2})_{2}pirimidinilo, -(CH_{2})_{3}imidazolilo y similares, y derivados de los mismos.
"Monoalquilamino" significa un radical -NHR en el que R es un grupo alquilo o cicloalquilo sin sustituir; por ejemplo, metilamino, (1-metiletil)amino, ciclohexilamino y similares.
"Dialquilamino" significa un radical -NRR en el que cada R es independientemente un grupo alquilo o cicloalquilo sin sustituir; dimetilamino, dietilamino, (1-metiletil)-etilamino, ciclohexilmetilamino, ciclopentilmetilamino y similares. "Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrita posteriormente puede suceder pero no es necesario que suceda, y que la descripción incluye casos en los que el evento o circunstancia sucede y casos en los que no. Por ejemplo, "grupo heterociclo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo" significa que el alquilo puede estar presente pero no es necesario que lo esté, y la descripción incluye situaciones en las que el grupo heterociclo está sustituido con un grupo alquilo y situaciones en las que el grupo heterociclo no está sustituido con el grupo alquilo.
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Una "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de uno o más de los compuestos descritos en el presente documento, o sales farmacéuticamente/farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos o profármacos de los mismos, con otros componentes químicos, tales como vehículos y excipientes fisiológicamente/farmacéuticamente aceptables. El propósito de una composición farmacéutica es facilitar la administración de un compuesto a un organismo.
Como se usa en el presente documento, un "vehículo fisiológicamente/farmacéuticamente aceptable" se refiere a un vehículo o diluyente que no provoca irritación significativa a un organismo y no anula la actividad biológica ni las propiedades del compuesto administrado.
Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia inerte añadida a una composición farmacéutica para facilitar adicionalmente la administración de un compuesto. Los ejemplos, sin limitación, de excipientes, incluyen carbonato cálcico, fosfato cálcico, diversos azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles.
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Como se usa en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que mantienen la eficacia biológica y las propiedades del compuesto precursor. Estas sales incluyen:
(i)
sales de adición de ácidos, que pueden obtenerse por reacción de la base libre del compuesto de partida con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico y similares, o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido (D) o (L) málico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico y similares; o
(2)
sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto de partida se reemplaza por un ión metálico, por ejemplo, un ión de metal alcalino, un ión de metal alcalinotérreo, o un ión de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares.
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"PK" se refiere a proteína tirosina cinasa receptora (RTK), tirosina cinasa no receptora o "celular" (CTK) y serina-treonina cinasas (STK).
"Modulación" o "modular" se refiere a alteración de la actividad catalítica de RTK, CTK y STK. En particular, modular se refiere a la activación de la actividad catalítica de RTK, CTK y STK, preferiblemente la activación o inhibición de la actividad catalítica de RTK, CTK y STK, dependiendo de la concentración del compuesto o sal al que la RTK, CTK o STK está expuesta o, más preferiblemente, la inhibición de la actividad catalítica de RTK, CTK y STK.
"Actividad catalítica" se refiere al índice de fosforilación de tirosina bajo la influencia, directa o indirecta, de RTK y/o CTK o la fosforilación de serina y treonina bajo la influencia, directa o indirecta de STK.
"Contactar" se refiere a unir un compuesto de esta invención y una PK diana de una manera tal que el compuesto puede influir sobre la actividad catalítica de la PK, directamente, es decir, interacionando con la propia cinasa o indirectamente, es decir, interaccionando con otra molécula de la que depende la actividad catalítica de la cinasa. Tal "contacto" se puede conseguir "in vitro", es decir, en un tubo de ensayo, una placa de petri o similares. En un tubo de ensayo, contactar puede implicar sólo un compuesto y una PK de interés o puede implicar células enteras. Las células también se pueden mantener o cultivar en placas de cultivo celular y ponerse en contacto con un compuesto de ese entorno. En este contexto, la capacidad de un compuesto particular de influir sobre un trastorno relacionado con PK es decir, la CI_{50} del compuesto, definida más adelante, se puede determinar antes del uso de los compuestos in vivo con organismos vivos más complejos se intenta. Para células fuera del organismo, existen múltiples procedimientos y son bien conocidos por los expertos en la materia, para poner las PK en contacto con los compuestos incluyendo, pero sin limitación, microinyección celular directa y numerosas técnicas de transporte transmembrana.
"In vitro" se refiere a procedimientos realizados en un entorno artificial tal como, por ejemplo, sin limitación, en un tubo de ensayo o medio de cultivo.
"In vivo" se refiere a procedimientos realizados dentro de un organismo vivo tal como, sin limitación, un ratón, rata o conejo.
"Trastorno relacionado con PK", "trastorno activado por PK", y "actividad PK anormal" se refieren a una afección caracterizada por actividad catalítica de PK inapropiada, es decir, excesiva o, más comúnmente, escasa, donde la PK particular puede ser una RTK, una CTK o una STK. La actividad catalítica inapropiada puede surgir como el resultado de: (1) expresión de PK en células que normalmente no expresan PK, (2) expresión de PK aumentada que conduce a proliferación, diferenciación, y/o crecimiento celular indeseado o, (3) expresión de PK disminuida que conduce a reducciones indeseadas en la proliferación, diferenciación o crecimiento celular. El exceso de actividad de una PK se refiere a la amplificación del gen que codifica una PK particular o la producción de un nivel de actividad de PK que puede estar relacionada con un trastorno de proliferación, diferenciación y/o crecimiento celular (es decir, a medida que el nivel de la PK aumenta, la gravedad de uno o más de los síntomas del trastorno celular aumentan). La actividad escasa es por, supuesto, lo contrario, en la que la gravedad de uno o más síntomas de un trastorno celular aumenta a medida que el nivel de la actividad de PK disminuye.
"Trata", "tratar" y "tratamiento" se refieren a un procedimiento para aliviar o anular un trastorno celular mediado por PK y/o sus síntomas relacionados. Con respecto particularmente al cáncer, estos términos simplemente significan que la expectativa de vida de un individuo afectado con un cáncer estará aumentada o que uno o más de los síntomas de la enfermedad se reducirán.
"Organismo" se refiere a cualquier entidad viva que comprende al menos una célula. Un organismo vivo puede ser tan sencillo, por ejemplo, como una célula eucariota única o tan complejo como un mamífero, incluyendo un ser humano.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a aquella cantidad del compuesto que se está administrando que aliviará hasta algún grado uno o más de los síntomas del trastorno que se está tratando. Con referencia al tratamiento del cáncer, una cantidad terapéuticamente eficaz se refiere a aquella cantidad que tiene al menos uno de los siguientes efectos:
(1)
reducción del tamaño del tumor;
(2)
inhibición (es decir, ralentización hasta algún grado, preferiblemente parada) de metástasis tumoral;
(3)
inhibición hasta algún grado (es decir, ralentización hasta algún grado, preferiblemente parada) del crecimiento tumoral, y
(4)
alivio hasta algún grado (o, preferiblemente, eliminación) de uno o más de los síntomas asociados con el cáncer.
"Supervisar" se refiere a observar o detectar el efecto de poner en contacto un compuesto con una célula que expresa una PK particular. El efecto observado o detectado puede ser un cambio en el fenotipo celular, en la actividad catalítica de una PK o un cambio en la interacción de una PK con un compañero de unión natural. Las técnicas para observar o detectar tales efectos se conocen bien en el campo. El efecto se selecciona entre un cambio o una ausencia de cambio en un fenotipo celular, un cambio o ausencia de cambio en la actividad catalítica de dicha proteína cinasa o un cambio o ausencia de cambio en la interacción de dicha proteína cinasa con un compañero de unión natural en un aspecto final de esta invención.
"Fenotipo celular" se refiere al aspecto exterior de una célula o tejido o la función biológica de la célula o tejido. Los ejemplos, sin limitación, de un fenotipo celular son tamaño celular, crecimiento celular, proliferación celular, diferenciación celular, supervivencia celular, apoptosis y captación de nutrientes y uso. Tales características fenotípicas se pueden medir por técnicas bien conocidas en el campo.
"Compañero de unión natural" se refiere a un polipéptido que se une a una PK particular en una célula. Los compañeros de unión naturales pueden jugar un papel en la propagación de una señal en un procedimiento de transducción de señal mediado por PK. Un cambio en la interacción del compañero de unión natural con la PK puede manifestarse como una concentración aumentada o disminuida del complejo PK/compañero de unión natural y, como resultado, en un cambio observable en la capacidad de la PK de mediar la transducción de señal.
Como se usa en este documento, las expresiones "ópticamente puro", "enantioméricamente puro", "enantiómero puro" y "enantiómero ópticamente puro" se refieren a una composición que comprenden un enantiómero de un compuesto y está sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Un compuesto ópticamente puro típico, comprende más de aproximadamente el 80% en peso de un enantiómero del compuesto y menos de aproximadamente el 20% en peso en peso del enantiómero opuesto del compuesto, más preferiblemente más de aproximadamente el 90% en peso de un enantiómero del compuesto y menos de aproximadamente el 10% en peso del enantiómero opuesto del compuesto, aún más preferiblemente más de aproximadamente el 95% en peso de un enantiómero del compuesto y menos de aproximadamente el 5% en peso del enantiómero opuesto del compuesto y más preferiblemente más de aproximadamente el 97% en peso de un enantiómero del compuesto y menos de aproximadamente el 3% en peso del enantiómero opuesto del compuesto.
Descripción detallada
En la sección de Ejemplos en el presente documento pueden encontrarse esquemas generales para sintetizar los compuestos de la presente invención.
Algunos de los procedimientos generales se muestran con respecto a la síntesis de compuestos en los que el resto 1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)-etoxi es el isómero (R) puro, y algunos se muestran con respecto a compuestos en los que dicho resto es una mezcla racémica. Debe entenderse que los procedimientos del presente documento pueden usarse para producir compuestos racémicos o isómeros (R) enantioméricamente puros mediante la elección del material de partida racémico o enantioméricamente puro correspondiente.
Los procedimientos mostrados en el presente documento pueden usarse para producir una gran diversidad de compuestos enantioméricamente puros por selección del material de partida enantioméricamente puro adecuado. Además de los compuestos mostrados en el presente documento, la presente invención también proporciona compuestos enantioméricamente puros correspondientes a los compuestos de 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-2-ilamina y 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-pirazin-2-ilamina mostrados en la Solicitud de Patente de Estados Unidos con Nº de Serie 10/786.610 (PCT/US2004/005495); en la Solicitud de Estados Unidos con Nº de Serie por asignar, número de expediente PC 32546, presentada el 26 de agosto de 2004 y titulada "Pyrazolo-Substituted Aminoheteroaryl Compounds as Protein Kinase Inhibitors"; y en la Solicitud de Estados Unidos con Nº de Serie por asignar, número de expediente PC 32548, presentada el 26 de agosto de 2004 y titulada "Aminoheteroaryl Compounds as Protein Kinase Inhibitors". Las divulgaciones de estos documentos se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad.
A menos que se indique otra cosa, todas las referencias en el presente documento a los compuestos de la presente invención incluyen referencias a sales, solvatos, hidratos y complejos de los mismos, y a solvatos, hidratos y complejos de sales de los mismos, incluyendo polimorfos, estereoisómeros y versiones marcadas con isótopos de los mismos.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácidos y de bases (incluyendo disales). Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc.
Para una revisión sobre sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002), cuya divulgación se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad.
Una sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la presente invención puede prepararse fácilmente mezclando juntas soluciones del compuesto y el ácido o base deseada, según sea apropiado. La sal puede precipitar de la solución y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. El grado de ionización de la sal puede variar de completamente ionizad a casi no ionizada.
Los compuestos de la presente invención pueden existir tanto en formas no solvatadas como solvatadas. El término "solvato" se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la presente invención y una o más moléculas de disolventes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando el disolvente es agua. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la presente invención incluyen hidratos y solvatos en los que el disolvente de cristalización puede estar sustituido con isótopos, por ejemplo D_{2}O, d_{6}-acetona y d_{6}-DMSO.
También se incluyen dentro del alcance de la presente invención complejos tales como clatratos, complejos de inclusión fármaco-huésped en el que, al contrario que en los solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el huésped están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También se incluyen complejos del fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados o no ionizados. Para una revisión de estos complejos, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 por Haleblian (agosto de 1975), cuya divulgación se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad.
También están dentro del alcance de la presente invención polimorfos, profármacos e isómeros (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) de los compuestos de la presente invención.
Los derivados de compuestos de la presente invención pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos pero, cuando se administran a un paciente, pueden convertirse en los compuestos de la presente invención, por ejemplo, por escisión hidrolítica. Estos derivados se denominan "profármacos". Puede encontrarse información adicional sobre el uso de profármacos en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi y W Stella) y "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association), cuyas divulgaciones se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad.
Los profármacos de acuerdo con la presente invención pueden producirse, por ejemplo, reemplazando funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de la presente invención por ciertos restos conocidos por los expertos en la materia como "pro-restos" como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" por H Bundgaard (Elsevier, 1985), cuya divulgación se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad.
Algunos ejemplos de profármacos de acuerdo con la presente invención incluyen:
(i)
cuando el compuesto contiene una funcionalidad ácido carboxílico (-COOH), un éster del mismo, por ejemplo, reemplazo del hidrógeno por alquilo (C_{1}-C_{8});
(ii)
cuando el compuesto contiene una funcionalidad alcohol (-OH), un éster del mismo, por ejemplo, reemplazo del hidrógeno por alcanoiloximetilo (C_{1}-C_{8}); y
(iii)
cuando el compuesto contiene una funcionalidad amino primaria o secundaria (-NH_{2} o -NHR donde R \neq H), una amida del mismo, por ejemplo, reemplazo de uno o los dos hidrógenos por alcanoílo (C_{1}-C_{10}).
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Pueden encontrarse otros ejemplos de grupos de reemplazo de acuerdo con los ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profármacos en las referencias mencionadas anteriormente.
Finalmente, algunos compuestos de la presente invención pueden actuar por sí mismos como profármacos de otros de los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto de la presente invención contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles isómeros geométricos cis/trans (o Z/E). Cuando el compuesto contiene, por ejemplo, un grupo ceto u oxima o un resto aromático, puede producirse isomería tautomérica ("tautomería"). Un solo compuesto puede mostrar más de un tipo de isomería.
Dentro del alcance de la presente invención se incluyen todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de la presente invención, incluyendo compuestos que muestran más de un tipo de isomería, y mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen sales de adición de ácidos o de bases en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina, o racémico, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina.
Los isómeros cis/trans pueden separarse por técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la materia, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada.
Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o del racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida quiral a alta presión (HPLC).
Como alternativa, el racemato (o un precursor racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso de que el compuesto contenga un resto ácido o básico, un ácido o base tal como ácido tartárico o 1-feniletilamina. La mezcla diastereomérica resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o los dos diastereoisómeros convertirse en el enantiómero o enantiómeros puros correspondientes por medios bien conocidos por un experto en la materia.
Los compuestos quirales de la presente invención (y precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, sobre una resina asimétrica con una fase móvil que consta de un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene isopropanol del 0 al 50%, típicamente del 2 al 20%, y del 0 al 5% de una alquilamina, típicamente dietilamina al 0,1%. La concentración del eluato produce la mezcla enriquecida.
Los conglomerados estereoisoméricos pueden separarse por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia; véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" por E L Eliel (Wiley, Nueva York, 1994), cuya divulgación se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad.
La presente invención también incluye compuestos marcados con isótopos de la presente invención, en los que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos adecuados para la inclusión en los compuestos de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como ^{2}H y ^{3}H, carbono, tales como ^{11}C, ^{13}C y ^{14}C, cloro, tales como ^{36}Cl, flúor, tales como ^{18}F, yodo, tales como ^{123}l y ^{125}l, nitrógeno, tales como ^{13}N y ^{15}N, oxígeno, tales como ^{15}O,^{17}O y ^{18}O, fósforo, tales como ^{32}P, y azufre, tales como ^{35}S. Ciertos compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos radiactivos tritio, ^{3}H, y carbono-14,^{14}C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y simples medios de detección. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, ^{2}H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semi-vida in vivo o menos requisitos de dosificación, y por lo tanto puede preferirse en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como ^{11}C, ^{18}F, ^{15}O y ^{13}N, puede ser útil en estudios de Tomografía de Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor en el sustrato.
Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención pueden prepararse por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o por procesos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado con isótopos apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado en otras circunstancias.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la presente invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar sustituido con isótopos, por ejemplo D_{2}O, d_{6}-acetona y d_{6}-DMSO.
Los compuestos de la presente invención deseados para el uso farmacéutico pueden administrarse en forma de productos cristalinos o amorfos, o mezclas de los mismos. Pueden obtenerse, por ejemplo, en forma de lechos sólidos, polvos o películas por procedimientos tales como precipitación, cristalización, liofilización, secado por pulverización o secado evaporativo. Para este propósito, puede usarse secado por microondas o radiofrecuencia.
Los compuestos pueden administrarse solos o junto con uno o más de otros compuestos de la presente invención, o junto con uno o más de otros profármacos (o en forma de una combinación de los mismos). Generalmente, se administrarán en forma de una formulación junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en el presente documento para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto o compuestos de la presente invención. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como la vía de administración particular, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y la estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la dosificación de compuestos de la presente invención y procedimientos para su preparación serán muy evidentes para los expertos en la materia. Dichas composiciones y procedimientos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19ª Edición (Mack Publishing Company, 1995), cuya divulgación se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad.
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Administración Oral
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral. La administración oral puede implicar deglución, de forma que el compuesto entre al tracto gastrointestinal o se puede emplear administración bucal o sublingual mediante la cual el compuesto entra al torrente sanguíneo directamente desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen partículas, líquidos o polvos, grageas (incluyendo llenas de líquido), masticables, multi y nanopartículas, geles, solución sólida, liposoma, películas (incluyendo muco-adhesivas), óvulos, pulverizaciones y formulaciones líquidas.
Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones se pueden usar como cargas en cápsulas suaves o duras y típicamente incluyen un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado y uno o más agentes emulsificantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también se pueden preparar mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de una bolsita.
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en formas farmacéuticas de disolución rápida y disgregación rápida tales como las que se describen en Expert Opinion en Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 por Liang y Chen (2001), cuya divulgación se incorpora en este documento por referencia en su totalidad.
Para formas farmacéuticas de comprimido, dependiendo de la dosis, el fármaco puede formar desde el 1% p hasta el 80% p de la forma farmacéutica, más típicamente desde el 5% p hasta el 60% p de la forma farmacéutica. Además del fármaco, los comprimidos generalmente contienen un disgregante. Los ejemplos de disgregante incluyen glicolato de almidón sódico, carboximetil celulosa sódica, carboximetil celulosa de calcio, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metil celulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato de sodio. En general, el disgregante comprenderá del 1% p al 25% p, preferiblemente del 5% p al 20% p de la forma farmacéutica.
Generalmente se usan aglutinantes para impartir cualidades de cohesión a una formulación de comprimido. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas natural y sintética, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropil celulosa e hidroxipropil metilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secada por pulverización, anhidra y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato de calcio dibásico dihidrato.
Los comprimidos también pueden incluir opcionalmente agentes tensioactivos tales como lauril sulfato de sodio y polisorbato 80 y emolientes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos típicamente lo están en cantidades desde el 0,2% p al 5% p del comprimido y los emolientes típicamente desde el 0,2% p al 1% p del comprimido.
Los comprimidos generalmente también contienen lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearil fumarato de sodio y mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato de sodio. Los lubricantes generalmente están presentes en cantidades del 0,25% p al 10% p y preferiblemente del 0,5% p al 3% p del comprimido.
Otros ingredientes convencionales incluyen antioxidantes, colorantes, agentes saporíferos, conservantes y agentes enmascarantes del sabor.
Los comprimidos ejemplares contienen hasta aproximadamente el 80% p del fármaco, desde aproximadamente el 10% p hasta aproximadamente el 90% p de aglutinante, desde aproximadamente el 0% p a aproximadamente el 85% p de diluyente, desde aproximadamente el 2% p hasta aproximadamente el 10% p de disgregante y desde aproximadamente el 0,25% p hasta aproximadamente el 10% de lubricante.
Las mezclas de comprimidos se pueden comprimir directamente o mediante rodillos para formar comprimidos. Las mezclas de comprimidos o porciones de las mezclas se pueden someter a granulación húmeda, seca o fundida, coagulación por fusión o extruirse antes de preparar los comprimidos como alternativa. La formulación final puede incluir una o más capas y puede estar revestida o no revestida; o encapsulada.
La formulación de comprimidos se describe con detalle en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablats, Vol. 1", by H. Lieberman y L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X), cuya divulgación se incorpora en este documento por referencia en su totalidad.
Las formulaciones sólidas para administración oral se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsátil, controlada, dirigida y programada.
Las formulaciones de liberación modificada adecuadas se describen en la Patente de los Estados Unidos Nº 6.106.864. Los detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y revestidas se pueden encontrar en Verma y col, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). El uso de goma de mascar para conseguir liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298. Las divulgaciones de estas referencias se incorporan en este documento por referencia en sus totalidades.
Administración Parenteral
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar directamente al torrente sanguíneo, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para administración parenteral incluyen intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracranial, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo micro agujas), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales típicamente son soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes de tamponamiento (preferiblemente a un pH de 3 a 9), pero, para algunas aplicaciones, las mismas se pueden formular de forma más adecuada como una solución no acuosa estéril o como una forma seca para usarse junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril sin pirógeno.
La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, mediante liofilización, se puede conseguir fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por lo expertos en la materia.
La solubilidad de los compuestos de la presente invención usados en la preparación de soluciones parenterales se puede aumentar mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes potenciadores de la solubilidad.
Las formulaciones para administración parenteral se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsátil, controlada, dirigida y programada. Por tanto, los compuestos de la presente invención se pueden formular como un sólido, semisólido o líquido tixotrópico para administración como un depósito implantado que proporciona liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de tales formulaciones incluyen endoprótesis vasculares revestidas con fármaco y microesferas de PGLA.
Administración Tópica
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por vía tópica a la piel o mucosa, es decir, por vía dérmica o transdérmica. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen, geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, ungüentos, polvos de uso externo, apósitos, espumas, películas, parches dérmicos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También se pueden usar liposomas. Los vehículos típicos líquidos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. También se pueden incorporar potenciadores de penetración: véase, por ejemplo, J. Pharm Sci, 88 (10). 955-958 por Finnin y Morgan (Octubre 1999). Otros medios de administración tópica incluyen administración por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja (por ejemplo, Powderject^{TM}, Bioject^{TM}, etc.). Las divulgaciones de estas referencias se incorporan en este documento por referencia en sus totalidades.
Las formulaciones para administración tópica se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsátil, controlada, dirigida y programada.
Administración Inhalada/Intranasal
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por vía intranasal o por inhalación, típicamente en forma de un polvo seco (solo, como una mezcla, por ejemplo, en una combinación seca con lactosa o como una partícula de componente mezclado, por ejemplo, mezclados con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo seco o como una pulverización en aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una niebla fina) o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede incluir un agente bioadhesivo, por ejemplo, chitosán o ciclodextrina.
El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión del compuesto o los compuestos de la presente invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o prolongar la liberación del agente activo, un propulsor o propulsores como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico o un ácido oligoláctico.
Antes del uso en una formulación en polvo seco o suspensión, el producto de fármaco se microniza hasta un tamaño adecuado para administración por inhalación (típicamente menos de 5 micrómetros). Esto se puede conseguir mediante cualquier procedimiento de trituración apropiado, tal como molienda por chorro en espiral, molienda por chorro en lecho fluido, procesamiento fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogenización a alta presión o secado por pulverización.
Las cápsulas (hechas, por ejemplo, a partir de gelatina o HPMC), blísteres y cartuchos para uso en un inhalador o un insuflador se pueden formular para contener una mezcla en polvo del compuesto de la presente invención, una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento tal como I-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en forma de monohidrato, preferiblemente el último. Otros excipientes adecuados incluyente dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.
Una formulación de solución adecuada para uso en un atomizador que usa eletrohidrodinámica para producir una niebla fina puede contener de 1 \mug a 20 mg del compuesto de la presente invención por accionamiento y el volumen de accionamiento puede variar de 1 \mul a 100 \mul. Una formalización típica incluye un compuesto de la presente invención, propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro de sodio. Los disolventes alternativos que se pueden usar en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
Se pueden añadir sabores adecuados, tales como mentol y levomentol o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sódica a esas formulaciones de la presente invención pretendidas para administración inhalada/intranasal.
Las formulaciones para administración inhalada/intranasal se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, ácido poli(DL-láctico-coglicólico (PGLA). Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsátil, controlada, dirigida y programada.
En el caso de inhaladores y aerosoles de polvo seco, la unidad de dosificación se determina por medio de una válvula que suministra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la presente invención típicamente se disponen para administrar una dosis medida o "descarga" que contiene una cantidad deseada del compuesto de la presente invención. La dosis diaria global se puede administrar en una dosis única o, más habitualmente, como dosis divididas durante todo el día.
Administración Rectal/Intravaginal
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de un supositorio, supositorio vaginal o enema. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, pero se pueden usar diversas alternativas según sea apropiado.
Las formulaciones para administración rectal/vaginal se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsátil, controlada, dirigida y programada.
Administración Ocular
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar directamente al ojo u oído, típicamente en forma de gotas de una suspensión micronizada o solución en solución salina estéril e isotónica con pH ajustado. Otras formulaciones útiles para la administración ocular y aural incluyen ungüentos, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbible, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistemas de partículas o vesiculares, tal como niosomas o liposomas. Se puede incorporar un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, alcohol polivinílico, ácido hialunórico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxetilcelulosa o metilcelulosa o un polímero de heteropolisacárido, por ejemplo, goma de gelano junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Tales formulaciones también se pueden suministrar mediante iontoforesis.
Las formulaciones para administración ocular/aural se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsátil, controlada, dirigida o programada.
Otras tecnologías
Los compuestos de la presente invención se pueden combinar con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y derivados adecuados de las mismas o polímeros que contienen polietilenglicol, para mejorar su solubilidad, el índice de disolución, el enmascaramiento del sabor, la biodisponibilidad y/o estabilidad para uso en cualquiera de los modos de administración mencionados anteriormente.
Los complejos de fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, se ha observado que son generalmente útiles para la mayoría de las formas farmacéuticas y vías de administración. Se pueden usar complejos tanto de inclusión como de no inclusión. Como una alternativa a la formación de complejos directa con el fármaco, se puede usar la ciclodextrina como un aditivo auxiliar, es decir, como un vehículo, diluyente o solubilizante. Con estos propósitos se usan más comúnmente alfa, beta y gamma ciclodextrinas, ejemplos de las cuales se pueden encontrar en las Publicaciones PCT Nº WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148, cuyas divulgaciones se incorporan en este documento por referencia en sus totalidades.
Dosis
La cantidad del compuesto activo administrada dependerá del sujeto que se esté tratando, la gravedad del trastorno o afección, el índice de administración, la disposición del compuesto y el juicio del médico tratante. Sin embargo, una dosis eficaz típicamente está en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 35 mg/kg/día, en dosis únicas o divididas. Para un ser humano de 70 kg, esto representaría aproximadamente 0,07 a aproximadamente 7000 mg/día, preferiblemente aproximadamente 0,7 a aproximadamente 2500 mg/día. En algunos casos, los niveles de dosis por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos se pueden usar dosis incluso más grandes sin provocar ningún efecto secundario dañino, dividiendo tales dosis más grandes típicamente en varias dosis más pequeñas para administración a lo largo del
día.
Kit de Piezas
En vista de que puede ser deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, con el propósito de tratar una enfermedad o afección particular, está dentro del alcance de la presente invención que dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de acuerdo con la presente invención, se pueden combinar convenientemente en forma de un kit adecuado para coadministración de las composiciones. Por tanto, el kit de la presente invención incluye dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de la presente invención y medios para conservar por separado dichas composiciones, tales como un recipiente, botella dividida o paquete de aluminio dividido. Un ejemplo de un kit de este tipo es el envase de blíster familiar usado para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.
El kit de la presente invención es particularmente adecuado para administrar diferentes formas farmacéuticas, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas en diferentes intervalos de dosis o para valorar las composiciones separadas una frente a la otra. Para ayudar al cumplimiento de la terapia por parte del paciente, el kit típicamente incluye direcciones para administración y puede estar provisto de un recordatorio.
Ejemplos
En los siguientes ejemplos, "Et" significa etilo, "Ac" significa acetilo, "Me" significa metilo, "Ms" significa metanosulfonilo (CH_{3}SO_{2}), "iPr" significa isopropilo, "HATU" significa hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, "Ph" significa fenilo, "Boc" significa terc-butoxicarbonilo, "EtOAc" significa acetato de etilo, "HOAc" significa ácido acético, "NEt_{3}" o "Et_{3}N" significa trietilamina, "THF" significa tetrahidrofurano, "DIC" significa diisopropilcarbodiimida, "HOBt" significa hidroxi benzotriazol, "MeOH" significa metanol, "i-ProAc" significa isopropil acetato, "KOAc" significa acetato potásico, "DMSO" significa dimetilsulfóxido, "AcCl^{TM}" significa cloruro de acetilo, "CDCl_{3}" significa cloroformo deuterado, "MTBE" significa metil t-butil éter, "DMF" significa dimetil formamida, "Ac_{2}O" significa anhídrido acético, "Me_{3}SOI" significa yoduro de trimetilsulfoxonio, "DMAP" significa 4-dimetilaminopiridina. "dppf" significa difenilfosfino ferroceno, "DME" significa éter dimetílico de etilenglicol, HOBT significa 1-hidroxibenzotriazol, EDC significa 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida.
Los siguientes ejemplos se dan para ilustrar la presente invención. Sin embargo, debe entenderse que la presente invención no está limitada a las condiciones o detalles específicos descritos en estos ejemplos.
Los reactivos pueden sintetizarse como se muestra en el presente documento, o están disponibles en fuentes comerciales (por ejemplo, Aldrich, Milwaukee, Wl; Acros, Morris Plains, NJ; Biosynth International, Naperville, It; Frontier Scientific, Logan, UT; TCI America, Portland, OR; Combi-Blocks, San Diego, CA; Matrix Scientific, Columbia, SC; Acros, Morris Plains, NJ; Alfa Aesar, Ward Hill, MA; Apollo Scientific, UK; etc.) o pueden sintetizarse por procedimientos conocidos en la técnica.
La síntesis de diversos reactivos específicos se muestra en la Solicitud de Patente de Estados Unidos con Nº de Serie 10/786,610, titulada "Aminoheteroaryl Compounds as Protein Kinase Inhibitors", presentada el 26 de febrero de 2004, y la solicitud internacional correspondiente PCT/US2004/005495 del mismo título, presentada el 26 de febrero de 2004. Otros reactivos pueden sintetizarse adaptando los procedimientos de ese documento, y un experto en la materia puede adaptar esos procedimientos para producir los compuestos deseados. Además, estas referencias contienen procedimientos generales y ejemplos específicos para la preparación de un gran número de compuestos de heteroarilamino, y un experto en la materia puede adaptar fácilmente estos procedimientos y ejemplos a la preparación de compuestos de la presente invención. Las divulgaciones de estas referencias se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad.
Cuando se hace referencia a un procedimiento sintético general o ejemplar, un experto en la materia puede determinar fácilmente los reactivos apropiados, si no se indican, por extrapolación de los procedimientos generales o ejemplares. Algunos de los procedimientos generales se dan como ejemplos para preparar compuestos específicos. Un experto en la materia puede adaptar fácilmente estos procedimientos a la síntesis de otros compuestos. Debe entenderse que los grupos R mostrados en los procedimientos generales pretenden ser genéricos y no limitantes, y no corresponden a las definiciones de grupos R que se encuentran en otra parte de este documento. Cada uno de estos grupos R representa uno o más restos químicos que pueden ser iguales o diferentes de otros restos químicos también representados por el mismo símbolo R. Un experto en la materia puede apreciar fácilmente el intervalo de grupos R adecuados en las síntesis ejemplares. Además, la representación de una posición no sustituida en las estructuras mostradas o referidas en los procedimientos generales es por conveniencia y no excluye la sustitución como se describe en cualquier otra parte el presente documento. Para los grupos específicos que pueden estar presentes, en forma de grupos R en los procedimientos generales o en forma de sustituyentes opcionales no mostrados, debe hacerse referencia a las descripciones que se encuentran en el resto de este documento, incluyendo las reivindicaciones, resumen y descripción detallada.
Algunos de los procedimientos generales se muestran con respecto a la síntesis de compuestos en los que el resto 1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)-etoxi es el isómero (R) puro, y algunos se muestran con respecto a compuestos en los que dicho resto es una mezcla racémica. Debe apreciarse que los procedimientos del presente documento pueden usarse para producir compuestos racémicos o isómeros (R) enantioméricamente puros por elección del material de partida racémico o enantioméricamente puro correspondiente.
Los procedimientos mostrados en el presente documento pueden usarse para producir una gran diversidad de compuestos enantioméricamente puros por selección del material de partida enantioméricamente puro adecuado. Además de los compuestos mostrados en el presente documento, la presente invención también proporciona compuestos enantioméricamente puros correspondientes a los compuestos de 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-2-ilamina y 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-pirazin-2-ilamina mostrados en la Solicitud de Patente de Estados Unidos con Nº de Serie 10/786.610 (PCT/US2004/005495); en la Solicitud de Estados Unidos con Nº de Serie por asignar, número de expediente PC 32546, presentada el 26 de agosto de 2004 y titulada "Pirazolo-Substituted Aminoheteroaryl Compounds as Protein Kinase Inhibitors"; y en la Solicitud de Estados Unidos con Nº de Serie por asignar, número de expediente PC 32548, presentada el 26 de agosto de 2004 y titulada "Aminoheteroaryl Compounds as Protein Kinase Inhibitors". Las divulgaciones de estos documentos se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad.
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Selección de Materiales de Partida 5-bromo-3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi-1-piridin-2-ilamina (racemato)
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1. Se agitó 2,6-dicloro-3-fluoroacetofenona (15 g, 0,072 mol) en THF (150 ml, 0,5 M) a 0ºC usando un baño de hielo durante 10 min. Se añadió lentamente hidruro de litio y aluminio (2,75 g, 0,072 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota agua (3 ml) seguido de la adición lenta de NaOH al 15% (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadieron NaOH al 15% (9 ml) y MgSO_{4} y la mezcla se filtró para retirar los sólidos. Los sólidos se lavaron con THF (50 ml) y el filtrado se concentró, dando 1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etanol (14,8 g, rendimiento del 95%) en forma de un aceite de color amarillo. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,45 (d, 3H), 5,42 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,42 (m, 1H).
2. A una solución en agitación de trifenil fosfina (8,2 g, 0,03 mol) y DEAD (13,65 ml de una solución al 40% en tolueno) en THF (200 ml) a 0ºC se le añadió una solución de 1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)-etanol (4,55 g, 0,021 mol) y 3-hidroxi-nitropiridina (3,35 g, 0,023 mol) en THF (200 ml). La solución de color naranja brillante resultante se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas, momento en el que todos los materiales de partida se habían consumido. El disolvente se retiró y el material en bruto se cargó en seco sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (20:80), produciendo 3-(2,6-dicloro-3-fluoro-benciloxi)-2-nitro-piridina (6,21 g, 0,021 mol, al 98%) en forma de un sólido de color rosa. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,8-1,85 (d,3H), 6,0-6,15 (c, 1H), 7,0-7,1 (t, 1H), 7,2-7,21 (d, 1H), 7,25-7,5 (m, 2H), 8,0-8,05 (d, 1H).
3. En una mezcla en agitación de AcOH (650 ml) y EtOH (500 ml) se suspendieron 3-(2,6-dicloro-3-fluoro-benciloxi)-2-nitro-piridina (9,43 g, 0,028 mol) y pedacitos de hierro (15,7 g, 0,28 mol). La reacción se calentó lentamente a reflujo y se dejó en agitación durante 1 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron éter dietílico (500 ml) y agua (500 ml). La solución se neutralizó cuidadosamente mediante la adición de carbonato sódico. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO_{3} sat. (2 x 100 ml), H_{2}O (2 x 100 ml) y salmuera (1 x 100 ml), después se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a sequedad al vacío, produciendo 3-(2,6-dicloro-3-fluoro-benciloxi)-piridin-2-ilamina (9,04 g, 0,027 mol, al 99%) en forma de un sólido de color rosa claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,8-1,85 (d, 3H), 4,9-5,2 (s a, 2H), 6,7-6,84 (c, 1H), 7,0-7,1 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,6-7,7 (m, 1H).
4. Una solución en agitación de 3-(2,6-dicloro-3-fluoro-benciloxi)-piridin-2-ilamina (9,07 g, 0,03 mol) en acetonitrilo se enfrió a 0ºC usando un baño de hielo. A esta solución se le añadió en porciones N-bromosuccinimida (NBS) (5,33 g, 0,03 mol). La reacción se agitó a 0ºC durante 15 min. La reacción se concentró a sequedad al vacío. El aceite de color oscuro resultante se disolvió en EtOAc (500 ml) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Después, los disolventes se retiraron al vacío, produciendo 5-bromo-3-(2,6-dicloro-3-fluoro-benciloxi)-piridin-2-ilamina (5,8 g, 0,015 mol, al 51%) en forma de un sólido cristalino de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,85-1,95 (d, 3H), 4,7-5,0 (s a, 2H), 5,9-6,01 (c, 1H), 6,8-6,95 (d, 1H), 7,01-7,2 (t, 1H), 7,4-7,45 (m, 1H), 7,8-7,85
(d, 1H).
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5-yodo-3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi-1-piridin-2-ilamina (racemato) 
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A una solución de 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-2-ilamina (10,0 g, 33,2 mmol) en acetonitrilo (600 ml) y ácido acético (120 ml) se le añadió N-yodosuccinimida (11,2 g, 49,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y la reacción se interrumpió con una solución de Na_{2}S_{2}O_{5}. Después de la evaporación, el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con una solución 2 N de NaOH y salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El producto en bruto se purificó sobre una columna de gel de sílice, proporcionando 5-yodo-3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-2-ilamina (7,1 g, rendimiento del 50%). EM m/z 427 [M+1]. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,74 (d, J = 6,57 Hz, 3 H) 5,91-5,99 (m, 3 H) 6,82 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 7,46 (t, J = 8,72 Hz, 1 H) 7,56 (dd, J = 8,97, 4,93 Hz, 1 H) 7,62 (d, J = 1,52 Hz, 1 H).
5-bromo-3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-pirazin-2-ilamina (racemato)
14
1. Se agitó 2,6-dicloro-3-fluoroacetofenona (15 g, 0,072 mol) en THF (150 ml, 0,5 M) a 0ºC usando un baño de hielo durante 10 min. Se añadió lentamente hidruro de litio y aluminio (de Aldrich, 2,75 g, 0,072 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota agua (3 ml) seguido de la adición lenta de NaOH al 15% (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadieron NaOH al 15% (9 ml) y MgSO_{4} y la mezcla se filtró para retirar los sólidos. Los sólidos se lavaron con THF (50 ml) y el filtrado se concentró, dando 1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etanol (14,8 g, rendimiento del 95%) en forma de un aceite de color amarillo. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,45 (d, 3H), 5,42 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,42 (m, 1H).
2. Se preparó 5-bromo-3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-pirazin-2-ilamina siguiendo el procedimiento 2 a continuación, a partir de 1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etanol y 3,5-dibromo-pirazin-2-ilamina. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,74 (d, 3H), 6,40 (m, 1H), 6,52 (s a, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,56 (s, 1H); EM m/z 382 (M+1).
Materiales de Partida Enantioméricamente Puros
PLE es una enzima producida por Roche y comercializada a través de Biocatalytics Inc. en forma de una preparación de esterasa en bruto de hígado de cerdo, conocida comúnmente como PLE-AS (adquirida de Biocatalytics como ICR-123, comercializada como una suspensión en sulfato de amonio). La enzima se clasifica en el registro CAS como una "hidrolasa de éster carboxílico, Nº CAS 9016-18-6". El número de clasificación enzimática correspondiente es EC 3.1.1.1. Se sabe que la enzima tiene una amplia especificidad de sustrato hacia la hidrólisis de una gran diversidad de ésteres. La actividad de lipasa se determina usando un procedimiento basado en la hidrólisis de butirato de etilo en un valorador de pH. 1 LU (unidad de lipasa) es la cantidad de enzima que libera 1 \mumol de ácido butírico total por minuto a 22ºC, pH 8,2. La preparación indicada en el presente documento (PLE-AS, en forma de una suspensión) se distribuye normalmente como un líquido de color pardo-verde opaco con una actividad declarada de >45 LU/mg (contenido de proteínas de aproximadamente 40 mg/ml).
(1S)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etanol
El (1S)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etanol, mostrado como compuesto (S-1) en los siguientes esquemas, se preparó por una combinación de hidrólisis enzimática de acetato de 1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etilo racémico, esterificación e hidrólisis química con inversión de acuerdo con el Esquema B. El acetato de 1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etilo racémico (compuesto A2) se preparó de acuerdo con el Esquema A.
Esquema A
15
1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etanol (A1): se añadió borohidruro sódico (90 mg, 2,4 mmol) a una solución de 2',6'-dicloro-3'-fluoro-acetofenona (Aldrich, Nº de catálogo 52.294-5) (207 mg, 1 mmol) en 2 ml de CH_{3}OH anhidro. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se evaporó, dando un residuo oleoso incoloro. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con EtOAc al 0\rightarrow10% en hexanos), dando el compuesto A1 en forma de un aceite incoloro (180 mg; 0,88 mmol; rendimiento del 86,5%); EM (IQPA) (M-H)^{-} 208; ^{1}H RMN (400 MHz, cloroformo-D) \delta ppm 1,64 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 3,02 (d, J = 9,85 Hz, 1 H) 6,97-7,07 (m, 1 H) 7,19-7,33 (m, 1 H).
acetato de 1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etilo (A2): Se añadieron secuencialmente anhídrido acético (1,42 ml, 15 mmol) y piridina (1,7 ml, 21 mmol) a una solución del compuesto A1 (2,2 g, 10,5 mmol) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y después se evaporó, dando un residuo oleoso de color amarillento. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con EtOAc al 7\rightarrow9% en hexanos), dando el compuesto A2 en forma de un aceite incoloro (2,26 g; 9,0 mmol; rendimiento del 85,6%); ^{1}H RMN (400 MHz, cloroformo-D) \delta ppm 1,88 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 2,31 (s, 3 H) 6,62 (c, J = 6,62 Hz, 1 H) 7,25 (t, J = 6,46 Hz, 1 H) 7,49 (dd, J = 8,84, 5,05 Hz, 1 H).
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Esquema B
16 
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A un matraz con camisa calefactora de 50 ml equipado con un electrodo de pH, un agitador situado en la parte superior y una línea de adición de base (NaOH 1 M) se le añadieron 12 ml de tampón fosfato potásico 100 mM pH 7,0 y 0,13 ml de suspensión PLE AS. Después, se añadió gota a gota el compuesto A2 (0,13 g, 0,5 mmol, 1,00 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, manteniendo el pH de la reacción constante a 7,0 usando NaOH 1 M. Tanto la conversión como el ee de la reacción se controlaron por RP-HPLC, y se interrumpió después de que se consumiera el 50% del material de partida (aproximadamente 17 horas en estas condiciones). Después, la mezcla se extrajo tres veces con 10 ml de acetato de etilo, recuperando el éster y el alcohol en forma de una mezcla de R-1 y S2.
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,06 ml, 0,6 mmol) a una solución de una mezcla de R-1 y S-2 (0,48 mmol) en 4 ml de piridina en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después se evaporó, obteniendo un aceite. A la mezcla se le añadió agua (20 ml) y después se añadió EtOAc (20 ml x 2) para extraer la solución acuosa. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron, se filtraron y se evaporaron, dando una mezcla de R-3 y S-2. Esta mezcla se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. ^{1}H RMN (400 MHz, cloroformo-D) \delta ppm 1,66 (d, J = 7,1 Hz, 3 H) 1,84 (d, J = 7,1 Hz, 3 H) 2,09 (s, 3 H) 2,92 (s, 3 H) 6,39 (c, J = 7,0 Hz, 1 H) 6,46 (c, J = 6,6 Hz, 1 H) 6,98-7,07 (m, 1 H) 7,07-7,17 (m, 1 H) 7,23-7,30 (m, 1 H) 7,34 (dd, J = 8,8, 4,80 Hz, 1 H).
Se añadió acetato potásico (0,027 g, 0,28 mmol) a una mezcla de R-3 y 3-2 (0,48 mmol) en 4 ml de DMF en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 12 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua (20 ml) y se añadió EtOAc (20 ml x 2) para extraer la solución acuosa. La fase orgánica combinada se secó, se filtró y se evaporó, dando un aceite de S-2 (72 mg, rendimiento del 61% en dos etapas). Quiralidad ee: 97,6%. ^{1}H RMN (400 MHz, cloroformo-D) \delta ppm 1,66 (d, J = 7,1 Hz, 3 H) 2,09 (s, 3 H) 8,39 (c, J = 8,8 Hz, 1 H) 7,02 (t, J = 8,5 Hz, 1 H) 7,22-7,30 (m, 1H).
Se añadió lentamente metóxido sódico (19 mmol; 0,5 M en metanol) al compuesto S-2 (4,64 g, 18,8 mmol) en atmósfera de nitrógeno a 0ºC. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se evaporó y se añadió H_{2}O (100 ml). La mezcla de reacción enfriada se neutralizó con una solución tampón de acetato sódico-ácido acético a pH 7. Se añadió acetato de etilo (100 ml x 2) para extraer la solución acuosa. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron, obteniendo un sólido de color blanco (4,36 g, rendimiento del 94,9%); CFS-EM: ee del 97%. ^{1}H RMN (400 MHz, cloroformo-D) \delta ppm 1,65 (d, J = 6,6 Hz, 3 H) 5,58 (c, J = 6,9 Hz, 1 H) 8,96-7,10 (m, 1 H) 7,22-7,36 (m, 1 H).
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3-[(1R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxil-2-nitropiridina
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Se añadieron secuencialmente 3-hidroxi-2-nitropiridina (175 mg, 1,21 mmol) y trifenilfosfina (440 mg, 1,85 mmol) a una solución en agitación de (1S)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etanol (229,8 mg, 1,1 mmol) en THF (10 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 h y después se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0,34 ml. 1,65 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó durante 12 h más. La mezcla de reacción se evaporó al vacío, dando un aceite. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con EtOAc al 20\rightarrow25% en hexanos), dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (321,5 mg; 0,97 mmol; rendimiento del 88,3%); EM (IQPA) (M+H)^{+} 331; CFS-EM: 99,5% de ee. ^{1}H RMN (400 MHz, cloroformo-D) \delta ppm 1,85 (d, J = 6,6 Hz, 3 H) 6,10 (c, J = 6,6 Hz, 1 H) 7,04-7,13 (m, 1 H) 7,21 (dd, J = 8,5, 1,14 Hz, 1 H) 7,30 (dd, J = 9,0, 4,9 Hz, 1 H) 7,37 (dd, J = 8,8, 4,6 Hz, 1 H) 8,04 (dd, J = 4,8, 1,3 Hz, 1 H).
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3-[(1R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxilpiridin-2-amina
18
Se añadió hierro (385 mg) a una solución en agitación de 3-[(1R)-1-(2,6-dicloro-3-fluomfenil)etoxi]-2-nitropiridina (321 mg, 0,97 mmol) en una mezcla de EtOH (2 ml) y HCl 2 M (0,2 ml) a 0ºC. La solución resultante se calentó a 85ºC durante 2 h. A la mezcla de reacción enfriada se le añadió celite (0,5 g). Esta mezcla se filtró sobre un lecho de celite y se evaporó, dando el compuesto del título en forma de un aceite oscuro. EM (IQPA) (M+H)^{+} 301.
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5-bromo-3-[1(R)-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-2-ilamina
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El isómero R enantioméricamente puro se preparó como se ha descrito anteriormente para el racemato, pero usando los materiales de partida enantioméricamente puros descritos anteriormente. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,74 (d, 3H), 6,40 (m, 1H), 6,52 (s a, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,56 (s, 1H); EM m/z 382 (M+1).
5-yodo-3-[(R)1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxil-piridin-2-ilamina
20
Se añadieron secuencialmente ácido periódico (60 mg, 0,24 mmol), yodo (130 mg, 0,5 mmol) y ácido sulfúrico (0,03 ml) a una solución en agitación de 3-[(1R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxilpiridin-2-amina (0,97 mmol) en una mezcla de ácido acético (3 ml) y H_{2}O (0,5 ml). La solución resultante se calentó a 80ºC durante 5 h. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con Na_{2}SO_{3} (80 mg) y se basificó con Na_{2}CO_{3} saturado (2 x 100 ml) a pH 7. Se añadió CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml) para extraer la solución acuosa. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, después se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con EtOAc al 35\rightarrow40% en hexanos), dando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (254 mg; 0,6 mmol; rendimiento del 61,6%); EM (IQPA) (M+H)^{+} 426. ^{1}H RMN (400 MHz, cloroformo-D) \delta ppm 1,81 (d, J = 6,8 Hz, 3 H) 4,86 (s, 2 H) 5,98 (c, J = 6,57 Hz, 1 H) 6,96 (d, J = 1,5 Hz, 1 H) 7,08 (dd, J = 9,0, 8,0 Hz, 1H) 7,31 (dd, J = 8,8, 4,8 Hz, 1 H) 7,78 (d, J = 1,8 Hz, 1 H).
5-bromo-3-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi-1-pirazin-2-ilamina
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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento 2, a partir de (1S)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etanol. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 7,53 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,39 (t, 1H), 6,48 (s, 2H), 6,41 (c, 1H), 1,74 (d, 3H); CLEM: 381 [M+1]; c-Met Ki: 0,796 \muM.
Esquema General I para la Síntesis de 5-Aril-3-(Benciloxi-Sustituido)-Piridin-2-ilamina (6)
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Procedimiento General 1 para la Síntesis de 5-Bromo-3-(Benciloxi Sustituido)-Piridin-2-ilamina (5)
1. Preparación de 3-(benciloxi-sustituido)-2-nitro-piridina (3): A una solución en agitación de Cs_{2}CO_{3} (1,0 equivalente molar) en DMF (0,2 M) en atmósfera de N_{2} que contenía 3-hidroxi-4-nitro-piridina (Aldrich, 1,0 equivalente molar) se le añadió bromuro de bencilo sustituido (1,0 equivalente molar). La mezcla se agitó durante 6 h a temperatura ambiente. Después, la reacción se diluyó con EtOAc y se repartió con H_{2}O. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Después, las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a sequedad al vacío, produciendo 3-(benciloxi-sustituido)-2-nitro-piridina (3) en forma de un sólido.
2. Preparación de 3-(benciloxi-sustituido)-piridin-2-ilamina (4): En una mezcla en agitación de AcOH y EtCH (1,3:1) se suspendió 3-(benciloxi-sustituido-2-nitro-piridina (1,0 equivalente molar, 1 M) y pedacitos de hierro (1,0 equivalente molar). La reacción se calentó lentamente a reflujo y se dejó en agitación durante 1 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se filtró a través de una capa de celite. El filtrado resultante se neutralizó con NH_{4}OH conc. y después se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO_{3} saturado, H_{2}O y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a sequedad al vacío, produciendo 3-(benciloxi-sustituido)-piridin-2-ilamina (4) en forma de un sólido.
3. Preparación de 5-bromo-3-(benciloxi-sustituido)-piridin-2-ilamina (5): Una solución en agitación de 3-(benciloxi-sustituido)-piridin-2-ilamina (4) (1,0 equivalente molar) en acetonitrilo se enfrió a 0ºC usando un baño de hielo. A esta solución se le añadió en porciones N-bromosuccinimida (Aldrich, 1,0 equivalente molar). La reacción se agitó a 0ºC durante 15 min. La reacción se concentró a sequedad al vacío. El aceite de color oscuro resultante se disolvió en EtOAc y se repartió con H_{2}O. Después, el producto orgánico se lavó dos veces con NaHCO_{3} saturado y una vez con salmuera. A la fase orgánica se le añadió carbón activado y se calentó a reflujo. Después, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una capa de celite. Después, el producto orgánico se concentró a sequedad al vacío, dando un tercio del volumen original. Después, los sólidos se retiraron por filtración, produciendo 5-bromo-3-(benciloxi-sustituido)-piridin-2-ilamina (5) en forma de un sólido.
Esquema General II para la Síntesis de 5-Aril-3-(Benciloxi-Sustituido)-Pirazin-2-ilamina
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Procedimiento General 2 para la Síntesis de 5-Bromo-3-(Benciloxi-Sustituido)-Pirazin-2-ilamina
24
A una solución enfriada con hielo de alcohol bencílico sustituido (1,0 molar equivalente) y tetrahidrofurano anhidro (0,14 M) se le añadió lentamente hidruro sódico (1,0 equivalente molar) en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 30 minutos, se añadió gota a gota a una velocidad rápida mediante un embudo de adición 3,5-dibromopirazin-2-ilamina (1,0 equivalente molar) en tetrahidrofurano (0,56 M). Una vez que la adición se completó, el baño de hielo se retiró y la reacción se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno y se supervisó por HPLC de fase inversa. Después de 18 h, el análisis por HPLC mostró que la mayor parte de la 3,5-di-bromopirazin-2-ilamina de partida se había consumido y la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó usando una elución de gel de sílice con 1:1 de acetato de etilo/diclorometano, produciendo la 5-bromo-3-(benciloxi-sustituido)-pirazin-2-ilamina en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 60-90%.
Procedimiento General 3 para la Síntesis de 5-Aril-3-(Benciloxi-Sustituido)-Piridin-2-ilamina y 5-Aril-3-(Benciloxi-Sustituido)-Pirazin-2-ilamina
25
Una mezcla de 5-bromo-3-(benciloxi-sustituido)-piridin-2-ilamina o 5-bromo-3-(benciloxi-sustituido)-pirazin-2-ilamina (1 equivalente molar), ácido aril borónico o éster (1,2 equivalentes molares), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio II (0,03 equivalentes molares) y carbonato sódico (3,0 equivalentes molares) en éter dimetílico de etilenglicol y agua (10:0,5, 0,03 M) se desgasificó, se cargó tres veces con nitrógeno y después se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante una noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se purificó sobre una columna de gel de sílice, produciendo 5-aril-3-(benciloxi-sustituido)-piridin-2-ilamina o 5-aril-3-(benciloxi-sustituido)-pirazin-2-ilamina.
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Procedimiento General 4 para la Reacción de Amidación de ácido 6-amino-5-(benciloxi-sustituido)-piridin-3-il]-benzoico
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A una solución de ácido 6-amino-5-(benciloxi-sustituido)-piridin-3-il]-benzoico (1 equivalente molar), 1-hidroxi-benzotriazol hidrato (HOBT, 1,2 equivalentes molares) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC, 1,2 equivalentes molares) en DMF (0,2 M) se le añadió amina (1,2 equivalentes molares). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se diluyó con EtOAc y se repartió con H_{2}O. El producto orgánico se separó y el producto acuoso se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinan, se lavan con NaHCO_{3} saturado y se concentran a sequedad al vacío. El material se purifica usando cromatografía en columna (gel de sílice, de 99:1 a 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH). Las fracciones que contenían el producto se concentraron al vacío, produciendo el producto de amida.
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Procedimiento general 5 para la preparación de 3-(benciloxi-sustituido)-5-(3-dialquilaminometil-1H-indol-5-il)-piridin-2-ilamina
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A una solución de benzotriazol (1,0 molar equivalente) en diclorometano (0,2 M) se le añadió amina (1,0 molar equivalente). La reacción se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente después de lo cual se añadió formaldehído (al 37% en peso, 1,0 equivalente molar) y la reacción se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Una vez que el análisis por TLC (acetato de etilo al 10%:diclorometano) mostró el consumo del benzotriazol de partida, la reacción se secó con sulfato de magnesio anhidro (10 g), se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó con una columna sobre gel de sílice eluyendo con 1:1 de acetato de etilo:diclorometano, produciendo el producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
A una solución del intermedio de aminometilbenzotriazol (1,0 equivalentes molares) en diclorometano (0,43 M) se le añadió cloruro de aluminio (2,0 molar equivalente) seguido de 3-(2,6-dicloro-beniloxi)-5-(1H-indol-5-il)-piridina-2-ilamin (1,1 equivalentes molares). La reacción se tapó y se calentó con agitación a 40ºC durante 3-4 h. Después, la reacción se retiró del calor y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con hidróxido sódico (0,2 M) y cloroformo, se cerró de nuevo y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente para disolver el residuo en el vial. El cloroformo se retiró por extracción del producto acuoso, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó con una columna sobre gel de sílice, eluyendo en primer lugar con 1:1 de acetato de etilo:diclorometano, para eluir las impurezas menos polares, y después eluyendo el producto con 90:9:1 de cloroformo:metanol:hidróxido de amonio. (Rendimientos al 10-67%).
Procedimiento General 6 para la síntesis de 3-(benciloxi-sustituido)-5-fenil-piridin-2-ilamina usando 3-(3-metoxi-benciloxi)-5-fenil-piridin-2-ilamina 
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A una solución de 3-benciloxi-5-fenil-piridin-2-ilamina (Ejemplo 1-87, 3,27 g, 11,8 mmol) en metanol (30 ml) se le añadió Pd(OH)_{2} (2,5 g, 2,37 mmol). La mezcla se desgasificó, se cargó tres veces con hidrógeno y después se agitó en atmósfera de globo de hidrógeno durante 5 h. La reacción se filtró a través de una capa de celite, se lavó con metanol y se condensó. Después de secar a alto vacío, se obtuvo 2-amino-5-fenil-piridin-3-ol (2,04 g, rendimiento del 93%). EM m/z 187 [M+1].
A una solución de 2-amino-5-fenil-piridin-3-ol (2,04 g, 10,95 mmol) en THF (anhidro, 30 ml) se le añadió lentamente NaH (1,31 g, 32,85 mmol). La mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 20 minutos y después se añadió cloruro de tritilo (3,66 g, 13,14 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche en atmósfera de nitrógeno. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la filtración y la condensación, el producto en bruto se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc-Hexano (1:10), proporcionando 5-fenil-2-(tritil-amino)-piridin-3-ol (1,09 g, rendimiento del 23%). EM m/z 427 [M+1].
A una solución de 5-fenil-2-(tritil-amino)-piridin-3-ol (100 mg, 0,24 mmol) en THF (3 ml) se le añadió CS_{2}CO_{3} (79 mg, 0,24 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y después se añadió bromuro de 3-metoxibencilo (0,037 ml, 0,26 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se diluyó con diclorometano (5 ml) y se filtró para retirar las sales. Los disolventes se evaporaron y el residuo se disolvió en ácido trifluoroacético al 10% en diclorometano (2 ml). La reacción se agitó durante 2 h y se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con NaHCO_{3} sat. y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la filtración y la concentración, el producto en bruto se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con metanoldiclorometano (gradiente del 3% al 15%), proporcionando 3-(3-metoxi-benciloxi)-5-fenil-piridin-2-ilamina en forma de un sólido de color blanco (43,5 mg, rendimiento del 60%).
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Procedimiento General 7 para la Síntesis de 3-(benciloxi-sustituido)-5-Aril-piridin-2-ilamina usando 5-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-3-(3-nitro-benciloxi)-piridin-2-ilamina 
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A una solución de 2-amino-5-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-piridin-3-ol (preparada de acuerdo con los procedimientos para 2-amino-5-fenil-piridin-3-ol en el Ejemplo 1-88 de la Solicitud de Patente de Estados Unidos con Nº de Serie 10/786.610 (PCT/US2004/005495) (45,5 mg, 0,14 mmol) en DMF (3 ml) a 0ºC se le añadió NaH (al 60% en aceite) (5,6 mg, 0,14 mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 20 min. Después, se añadió 1-bromometil-3-nitro-benceno y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h y a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió HCl acuoso 1 N frío (0,1 ml) y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó con cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH = 100:3:0,3), dando 5-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-3-(3-nitro-benciloxi)-piridin-2-ilamina en forma de un sólido de color amarillo (44 mg, al 68%).
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Procedimiento General 8 para la Síntesis de {4-[6-Amino-5-(benciloxi-sustituido)-piridin-3-il]-fenil}-[(2R)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona usando {4-[6-amino-5-(4-fluoro-2-trifluorometil-benciloxi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2R)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona 
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1. Se preparó ácido 6-amino-5-benciloxi-nicotínico de acuerdo con el procedimento 3 a partir de 3-benciloxi-5-bromo-piridin-2-ilamina y ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico. EM m/z 321 (M+1).
2. Se preparó [4-(6-amino-5-benciloxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona siguiendo el procedimiento 4 usando ácido 6-amino-5-benciloxi-nicotínico y (2R)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina (preparada en el Ejemplo 1-39 de la Solicitud de Patente de Estados Unidos con Nº de Serie 10/786.610 (PCT/US2004/005495)). EM m/z457 (M+1).
3. A una solución de [4-(6-amino-5-benciloxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona (2,28 g, 5,00 mmol) en metanol (25 ml) se le añadió Pd al 10%/C (100 mg). La mezcla se desgasificó y se cargó tres veces con hidrógeno y después se agitó en atmósfera de globo de hidrógeno durante una noche. La reacción se filtró a través de un lecho corto de celite, se lavó con metanol y se condensó. Después de secar a alto vacío, se obtuvo [4-(6-amino-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona (1,74 g, rendimiento del 95%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,79 (s, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,46 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,52 (m, 4H), 1,96 (m, 2H), 1,84 (m, 3H), 1,64 (m, 4H); EM m/z 367
(M+1).
4. A una solución en agitación de [4-(6-amino-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona (100 mg, 0,27 mmol) en DMF anhidra (15 ml) en atmósfera de N_{2} que contenía, a 0ºC, hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 11 mg, 0,49 mmol) se le añadió. La mezcla se dejó en agitación a 0ºC durante 30 min. Se añadió 1-(bromometil)-4-fluoro-2-(trifluorometil)benceno (0,046 ml, 0,27 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se diluyó con EtOAc y se repartió con H_{2}O. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con H_{2}O (1 x 15 ml) y salmuera (1 x 15 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, se concentraron y se purificaron sobre una columna de gel de sílice, produciendo {4-[6-amino-5-(4-fluoro-2-trifluorometil-benciloxi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2R)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona en forma de cristales de color blanquecino.
Procedimiento General 9 para la Síntesis de [6-amino-5-(benciloxi-sustituido)-piridin-3-il]-fenil-amida del ácido 2-dialquilamino-etanosulfónico usando {4-[6-amino-5-(2-cloro-3,6-difluoro-benciloxi)-piridin-3-il]-fenil}-amida del ácido 2-dietilamino-etanosulfónico 
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1. A una solución de 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilamina (5 g, 22,8 mmol) en diclorometano (120 ml) se le añadió N-metil morfolina (7,5 ml, 68,4 mmol). Esta mezcla se enfrió a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Después, se añadió gota a gota cloruro de 2-cloroetanosulfonilo (2,5 ml, 23,9 mmol) en diclorometano (60 ml) con agitación. Una vez que se completó la adición, el matraz se agitó a 0ºC durante 1 h y después a temperatura ambiente mientras se supervisaba por TLC (1:1 de acetato de etilo:hexanos) y se tiñó con ninhidrina. Después de 4 h de agitación, todavía quedaba un poco de éster borónico de partida y se añadieron gota a gota 0,2 equivalentes más (0,5 ml) de cloruro de 2-cloroetanosulfonilo en diclorometano (25 ml) a temperatura ambiente. Después de 1 h, el borónico éster se había consumido como se mostró por TLC y el volumen de reacción total se redujo a la mitad por evaporación rotatoria. Los contenidos se diluyeron con acetato de etilo (200 ml), se lavaron con salmuera al 50% (2 x 100 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó usando gel de sílice (120 g) y eluyendo con acetato de etilo al 10% y diclorometano, produciendo [4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-amida del ácido etanosulfónico en forma de un sólido de color blanco (6,2 g, 20,2 mmol, rendimiento del 89%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz), \delta 7,76 (d, J = 8,4, 2H), 7,12 (d, J = 8,45, 2H) 6,65 (s, 1H), 6,55 (dd, J = 9,77, 6,7, 1H), 6,31 (d, J = 16,54, 1H), 5,96 (d, J = 9,8, 1H), 1,33 (s, 12H).
2. A una solución de [4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-amida del ácido etanosulfónico (0,500 g, 1,6 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió dietilamina (0,707 g, 4,0 mmol) en metanol (5 ml), la reacción se agitó a temperatura ambiente y se supervisó por TLC (1:1 de acetato de etilo:hexanos). Después de 2 h, la reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). Después, el acetato de etilo se lavó con salmuera al 50% (1 x 50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó usando una columna de gel de sílice de 10 g rellenada previamente, eluyendo con 1:1 de acetato de etilo: diclorometano, proporcionando [4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-amida del ácido 2-dietilamino-etanosulfónico en forma de un sólido de color blanco (0,346 g, 0,90 mmol, al 56%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,78 (d, J = 6,65, 2H) 7,15 (d, J = 6,66, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 2,55 (c, J = 7,15, 7,16 4H), 1,34 (s, 12H), 1,05 (t, J = 7,19, 6H).
3. Se preparó {4-[6-amino-5-(2-cloro-3,6-difluoro-benciloxi)-piridin-3-il]-fenil}-amida del acido 2-dietilamino-etanosulfónico siguiendo el procedimiento de general de acoplamiento de Suzuki 3 a partir de 5-bromo-3-(2-cloro-3,6-difluoro-benciloxi)-piridin-2-ilamina y [4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-amida del ácido 2-dietilamino-etanosulfónico preparado en la parte 2 en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del
60%.
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Procedimiento General 10
1: Se disolvió 4-(4,4,5,6-tetrametil 1,3,2 dioxaboralan-2-il)anilina (3 g, 0,013 mol) en diclorometano (350 ml) en el que se añadieron piridina (1,02 g, 0,013 mol) y cloroformiato de 4-nitrofenilo. La reacción se agitó durante 13 h, en la que el análisis por TLC mostró el consumo de todos los materiales de partida. La solución se lavó con NaHCO_{3} saturado (3 x 50 ml), agua (3 x 50 ml) y salmuera (3 x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retiró, produciendo un sólido cristalino de color blanco, fenil éster del ácido [4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-carbámico, 4,45 g, al 91%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,4 (s, 12H), 7,1 (s a, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 8,3 (d, 2H).
32
2: Se disolvió fenil éster del ácido [4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-carbámico (500 mg, 1,3 mmol) en diclorometano anhidro (0,5 ml) y trietilamina (0,187 ml, 1,3 mmol). A esta solución en agitación se le añadió 1-metil piperazina (o cualquier otra amina) (0,144 ml, 1,3 mmol). La solución se volvió de color amarillo de forma instantánea y el análisis por TLC mostró el consumo de todo el material de partida. La reacción se lavó con agua (3 x 500 ml), bicarbonato sódico saturado (2 x 200 ml) y se secó antes de la retirada de los disolventes al vacío. Los ésteres borónicos se usaron sin purificación.
3: A una mezcla de 2,1 ml de DME y 2,8 ml de Na_{2}CO_{3} 2 N se le añadieron 100 mg de la estructura de bromuro, 1 equivalente del ácido borónico y el 5% en mol de Pd(PPh_{3})_{4}. La reacción se agitó y se calentó a 80ºC durante una noche en un vial dos dracmas. La mezcla en bruto se filtró a través de celite y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con NaHCO_{3} (1 x 100 ml) seguido de agua (1 x 100 ml) y después con salmuera saturada (1 x 100 ml). La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se disolvió en hexano y se purificó por cromatografía en columna.
Procedimiento General 11
33
1: A una solución de 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-2-ilamina (10,0 g, 33,2 mmol) en acetonitrilo (600 ml) y ácido acético (120 ml) se le añadió N-yodosuccinimida (11,2 g, 49,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y la reacción se interrumpió con una solución de Na_{2}S_{2}O_{5}. Después de la evaporación, el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con una solución 2 N de NaOH y salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El producto en bruto se purificó sobre una columna de gel de sílice, proporcionando 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-yodo-piridin-2-ilamina (7,1 g, rendimiento del 50%). EM m/z427 [M+1].
2: A una solución de 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-yodo-piridin-2-ilamina (7,1 g, 16,6 mmol) y éster terc-butílico del ácido prop-2-inil-carbámico (3,1 g, 20,0 mmol) en THF (60 ml) y Et_{3}N (60 ml) se le añadieron CuI (63 mg, 0,3 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (384 mg, 0,3 mmol). La mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno y se supervisó por TLC hasta que la reacción se completó. La mezcla se extrajo con EtOAc y se lavó con agua. El producto en bruto se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20-40% en hexanos, proporcionando éster terc-butílico del ácido (3-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-prop-2-inil)-carbámico (2,2 g, rendimiento del 29%).
3: La solución de éster terc-butílico del ácido (3-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-prop-2-inil)-carbámico en TFA al 25% en diclorometano se agitó durante 2 h, después se lavó con NaOH 2 N, dos veces con agua y salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la filtración y la evaporación, se obtuvo 5-(3-amino-prop-1-inil)-3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-2-ilamina con un rendimiento del 93%.
4: A una solución de 5-(3-amino-prop-1-inil)-3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-2-ilamina (0,282 mmol, 1 equiv.) y cloroformiato de 4-nitrofenilo (1 equiv.) en diclorometano anhidro (10 ml) se le añadió piridina (1 equiv.). La reacción se agitó durante 4 h en atmósfera de nitrógeno y después se añadieron la amina seleccionada (1 equiv.) y trietilamina (1 equiv.). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 minutos y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua. La fase orgánica se evaporó y se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con metanol al 0-20% en diclorometano sobre columnas de sílice rellenadas previamente. Los rendimientos finales variaron entre el 24% y el 71%.
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Procedimiento General 12
34
1: A una solución de 5-(3-amino-prop-1-inil)-3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-2-ilamina (preparada en el procedimiento 11) (400 mg, 1,1 mmol) en diclorometano (17 ml) se le añadió cloruro de cloroacetilo (153 mg, 1,4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente con exploración por TLC de la finalización de la reacción. Después de la finalización, el disolvente se evaporó para conseguir el producto en bruto.
2: A una solución de N-(3-{6-Amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-prop-2-inil)-2-cloro-acetamida (1 equiv.) en acetonitrilo (5 equiv.) se le añadió la amina individual (5 equiv.). La mezcla se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante una noche. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con metanol al 1-10% en diclorometano, proporcionando el producto con rendimientos que variaron del 47% al 97%.
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Procedimiento General 13
35
1. A una solución en agitación de 2-amino-3-benciloxipiridina (42,0 g, 0,21 mol) en CH_{3}CN (600 ml) a 0ºC se le añadió N-bromosuccinimida (37,1 g, 0,21 mol) durante 30 minutos. La mezcla se agitó durante 0,5 h, después de lo cual la reacción se diluyó con EtOAc (900 ml) y se repartió con H_{2}O (900 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a sequedad al vacío, produciendo 3-benciloxi-5-bromo-piridin-2-ilamina (31,0 g, 0,11 mol, al 53%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 4,63-4,78 (s a, 2H), 5,04 (s, 2H), 7,07 (d, 1H, J, 1,8 Hz), 7,33-7,42 (m, 5H), 7,73 (d, 1H, J, 1,8 Hz).
2. A una mezcla en agitación de 3-benciloxi-5-bromo-piridin-2-ilamina (31,0 g, 0,11 mol) en una mezcla de DME (600 ml) y H_{2}O (600 ml) se le añadieron ácido 4-carboximetilborónico (29,9 g, 0,11 mol), Pd(PPh_{3})_{4} (6,4 g, 5,55 mmol) y Na_{2}CO_{3} (82,0 g, 0,78 mol). La reacción se calentó lentamente a reflujo y se dejó en agitación durante 3 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (1,5 l) y se repartió con H_{2}O (700 ml). La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado (700 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, de 1:1 a 4:1 de EtOAc:hexanos) y las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron al vacío, produciendo éster metílico del ácido 4-(6-amino-5-benciloxi-piridin-3-il)-benzoico (29,4 g, 0,086 mol, al 79%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 3,92 (s, 3H), 4,82-4,94 (s a, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,22 (d, 1H, J, 1,8 Hz), 7,33-7,42 (m, 5H), 7,54 (d, 2H, J, 8,6), 7,98 (d, 1H, J, 1,8 Hz), 8,06(d, 2H, J, 8,6 Hz).
3. A una solución en agitación de éster metílico del ácido 4-(6-amino-5-benciloxi-piridin-3-il)-benzoico (10,0 g, 0,03 mol) en EtOH:H_{2}O (95:5, 600 ml) se le añadió Pd/C (15,9 g, 0,015 mol) (la reacción se desgasificó al vacío). La solución se dejó en agitación en atmósfera de H_{2} durante 22 h. La solución se filtró a través de celite y el celite se lavó con EtOH. El filtrado se concentró al vacío, produciendo éster metílico del ácido 4-(6-amino-5-hidroxi-piridin-3-il)-benzoico (2,3 g, 9,3 mmol, al 31%). ^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 3,90 (s, 3H), 7,21 (d, 1H, J, 1,9 Hz), 7,62 (d, 2H, J, 8,5 Hz), 7,76 (d, 1H, J, 1,9 Hz), 8,04(d, 2H, J, 8,5 Hz).
4. A una solución en agitación de éster metílico del ácido 4-(6-amino-5-hidroxi-piridin-3-il)-benzoico (2,3 g, 9,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (180 ml) se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (3,2 ml, 0,019 mol), cloruro de 4-metil-bencenosulfonilo (2,66 g, 0,014 mol) y PS-DMAP (cantidad catalítica). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h y después se filtró para retirar la resina. La resina se lavó con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml), las fracciones combinadas se lavaron con ácido cítrico al 10% (100 ml), NaCl saturado (100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de CH_{2}Cl_{2} al 100% a 95:5 de CH_{2}Cl_{2}:MeOH) y las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío, produciendo éster metílico del ácido 4-[6-amino-5-(tolueno-4-sulfoniloxi)-piridin-3-il]-benzoico (3,3 g, 8,2 mmol, al 88%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,47 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,81-4,88 (s a, 2H), 7,36-7,44 (m, 5H), 7,81 (d, 2H, J, 8,3 Hz), 8,05 (d, 2H, J, 8,4 Hz), 8,19-8,27 (s a, 1H).
5. A una solución en agitación de 1-(3-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-etanol (2,0 g, 9,6 mmol) en DMF anhidra (500 ml) a 0ºC en atmósfera de N_{2} se le añadió NaH (0,38 g, 9,6 mmol). La reacción se dejó en agitación durante 0,5 h. A la mezcla de reacción se le añadió una solución de éster metílico del ácido 4-[6-amino-5-(tolueno-4-sulfoniloxi)-piridin-3-il]-benzoico (3,8 g, 9,6 mmol) en DMF anhidra (30 ml) que se dejó que alcanzara lentamente la temperatura ambiente y se agitó durante 21 h a esta temperatura. La reacción se diluyó con EtOAc (500 ml) y H_{2}O (100 ml). La fase orgánica se retiró por separación y el producto acuoso se extrajo adicionalmente con EtOAc (1 x 200 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 100 ml), se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron a sequedad al vacío. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, de 40:60 a 70:30 de EtOAc:hexanos) y las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron al vacío, produciendo éster metílico del ácido 4-{6-amino-5-[1-(3-fluoro-2-trifluorometilfenil)-etoxil-piridin-3-il}-benzoico (1,4 g, 3,2 mmol, al 34%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,73 (d, 3H, J, 6,2 Hz), 3,91 (s, 3H), 4,87-4,64 (s a, 2H), 5,81 (c, 1H, J, 6,1, 6,3 Hz), 6,92 (d, 1H, J, 1,8 Hz), 7,38 (d, 2H, J, 8,5 Hz), 7,46-7,66 (m, 3H), 7,93 (d, 1H, J, 1,8 Hz), 8,02 (d, 2H, J, 8,5 Hz).
6. A una solución en agitación de éster metílico del ácido 4-{6-amino-5-[1-(3-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-benzoico (1,4 g, 3,2 mmol) en IPA caliente (72 ml) se le añadió H_{2}O (38 ml) que contenía LiOH (0,68 g, 16,2 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 3,5 h. La reacción se neutralizó, se diluyó con EtOAc (200 ml) y se extrajo tras la refrigeración. La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío, produciendo ácido 4-{6-amino-5-[1-(3-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-benzoico (1,2 g, 2,8 mmol, al 88%).^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 1,75 (d, 3H, J, 6,2 Hz), 4,88-4,93 (m, 1H), 7,01 (d, 1H, J, 1,8 Hz), 7,39 (d, 2H, J, 8,3 Hz), 7,52-7,67 (m, 3H), 7,80 (d, 1H, J, 1,8 Hz), 7,97 (d, 2H, J, 8,3 Hz).
7. Preparación de compuestos de amida: A un vial 7,4 ml se le añadieron una solución en agitación de ácido 4-{6-amino-5-[1-(3-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-benzoico (50 mg, 0,12 mmol), EDC (27,0 mg, 0,13 mmol) y HOSt (18,0 mg, 0,13 mmol) en DMF (2 ml) que contenía NHR_{1}R_{2} (0,12 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después, la reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y se repartió con H_{2}O. El producto orgánico se separó, se lavó con NaCl saturado (1 x 2 ml) y NaHCO_{3} saturado (1 x 2 ml). El producto orgánico se concentró a sequedad al vacío. El material se purificó usando cromatografía en columna (gel de sílice, de 99:1 a 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH). Las fracciones que contenían el producto se concentraron al vacío, produciendo compuestos de amida.
Procedimiento General 14 
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1: A una mezcla de clorhidrato de 1-(2-cloroetil)pirrolidina (200 mg, 1,18 mmol) y 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-pirazol (229 mg, 1,19 mmol) en DMF (6 ml) se le añadió CS_{2}CO_{3}. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, a la mezcla se le añadió agua (10 ml). El producto se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Después, los extractos combinados se lavaron con salmuera (5 x 10 ml) para retirar el DMF, después se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron (142 mg, rendimiento del 41%).
2: A una mezcla de 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-yodo-piridin-2-ilamina (200 mg, 0,468 mmol), pinacol borónico éster (1,2 equiv.), Na_{2}CO_{3} (149 mg, 1,41 mmol) en agua (1,25 ml), y dimetil etil glicol (3,75 ml, 0,1 M) se le añadió Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (16 mg, 0,020 mmol) en un recipiente de reacción para microondas. El sistema se desgasificó y se cargó con nitrógeno. La mezcla se agitó a 160ºC en un aparato de microondas durante 15 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente seguido de la adición de agua (10 ml). El producto se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa con TFA al 0,1% en agua y acetonitrilo.
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Procedimiento General 15 
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37 
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1: A una solución de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona (13,6 g, 100 mmol) en acetonitrilo (600 ml) y ácido acético (120 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (21,4 g, 120 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y la reacción se interrumpió con una solución de Na_{2}S_{2}O_{5}. Después de la evaporación, el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con una solución 2 N de NaOH y salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El producto en bruto se purificó sobre una columna de gel de sílice, proporcionando 6-bromo-3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona (11,5 g, rendimiento del 55%).
2: Se suspendió 6-bromo-3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona (21,5 g, 100 mmol) en una solución de NaOH (2 N, 250 ml, 500 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche y se obtuvo una solución transparente. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de reacción se neutralizó a pH-7. Se liberó mucha cantidad de CO_{2} y también se observó el precipitado. El producto se filtró, se lavó con agua y se secó a alto vacío, proporcionando 2-amino-5-bromo-piridin-3-ol en forma de un sólido de color blanquecino (17,8 g, rendimiento del 98%).
3: A una solución de 2-amino-5-bromo-piridin-3-ol (358 mg, 1,89 mmol) en DMF (8 ml) se le añadió CS_{2}CO_{3} (620 mg, 1,89 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió lentamente el compuesto de bromo (0,9 equiv.) en DMF (5 ml). La solución de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno durante cinco h y después se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó tres veces con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. El producto en bruto se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (4:1), proporcionando el producto con un rendimiento del 70%-80%.
Procedimiento General 16 usando el Ejemplo 1-488 de la Solicitud de Patente de Estados Unidos con Nº de Serie 10/786.610 (PCT/US2004/005495)
38
1. A una solución de 3-benciloxi-5-bromo-piridin-2-ilamina (1 g, 3,58 mmol) en dimetilsulfóxido (7 ml) se le añadieron secuencialmente bis(pinacolato)diborano (1,0 g, 3,94 mmol), acetato potásico (1,05 g, 10,7 mmol) y complejo de [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferrocina]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (146 mg, 0,18 mmol). La mezcla se calentó a 80ºC durante 16 h y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con agua (2 x 50 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración al vacío produjo el boronato en bruto en forma de un sólido de color pardo (1,13 g, al 97%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,32 (s, 12 H), 5,08 (s, 2H), 5,44 (s a, 2H), 7,33-7,42 (m, 6H), 8,03 (s, 1H).
2. Un recipiente de reacción de 18 ml se cargó con la 3-benciloxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ilamina en bruto (161 mg, 0,49 mmol), dimetoxietano (3 ml) y 2-bromopiridina (117 mg, 0,74 mmol). A esta solución se le añadieron complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocina]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (20 mg, 0,05 mmol) y una solución 2 M de carbonato de cesio en agua (0,75 ml, 1,5 mmol). El reactor se calentó a 80ºC durante 66 h en atmósfera de nitrógeno y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml). La fase orgánica se lavó con más cantidad de agua (5 ml) y se diluyó con dimetilformamida (5 ml). A la solución orgánica se le añadió ácido sulfónico unido a polímero (0,5 g, 2,1 mmol) y la mezcla resultante se agitó suavemente durante 2 h. La resina se filtró y se lavó con dimetilformamida, metanol y cloruro de metileno (3 x 5 ml cada disolvente). Después, el polímero se hizo reaccionar con amoniaco 2 M en metanol durante 1 h. La resina se filtró y se lavó con más cantidad de amoniaco 2 M en metanol (2 x 5 ml) y los filtrados combinados se concentraron al vacío. La purificación del producto en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida produjo 52,2 mg de producto en forma de un sólido de color castaño (rendimiento del 38%).
Procedimiento General 17
39
1. A la solución de 3-(2-cloro-3,6-difluoro-benciloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ilamina (procedimiento 16) (10,0 g, 24,3 mmol) en alcohol t-butílico (50 ml) se le añadió anhídrido de boc (5,83 g, 26,7 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió más cantidad de anhídrido de boc (2,25 g, 10,3 mmol) y la reacción se agitó de nuevo durante una noche. El material se concentró, dando un aceite viscoso de color negro y se usó tal cual.
2. El éster borónico en bruto (valor teórico 24,3 mmol) en THF (150 ml) se añadió a una solución de bicarbonato sódico (16,3 g, 194 mmol) en agua (150 ml) y acetona (23 ml). La mezcla se enfrió a 2ºC y se añadió lentamente oxona (13,5 g, 21,9 mmol), manteniendo la temperatura por debajo de 8ºC. Después de que se completara la adición, la reacción se agitó durante 5 minutos y después se inactivó con bisulfito sódico (14,2 g) en agua (28 ml). Se añadió acetato de etilo (200 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se neutralizó con HCl 6 N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (250 ml) y salmuera (250 ml), se secaron (Na_{2}SO_{r}) y se concentraron, dando un aceite de color negro en bruto. La cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) dio el producto en forma de una espuma de color pardo claro (4,78 g, al 49,0%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,48 (s, 9H), 1,74 (d, 3H), 5,75 (c, 1H), 6,61 (d, 1H), 76,89 (dt, 1H), 6,94-7,04 (m, 2H), 7,26 (d, 1H), 8,19 (s a, 1H). EM m/z 401 (M+H)^{+}.
3. A carbonato de cesio en un vial 7,4 ml se le añadió éster terc-butílico del ácido [3-(2-cloro-3,6-difluoro-benciloxi)-5-hidroxi-piridin-2-il]-carbámico (100 mg, 0,25 mmol) en DMF anhidra (1 ml) seguido de bromuro de bencilo (89,2 \mul, 0,75 mmol). El vial se tapó y se agitó a 90ºC durante una noche. La reacción se filtró a través de un tubo de 5 ml Chem-Elut prehumedecido con agua (3,5 ml) y se eluyó con 1:1 de acetato de etilo:cloruro de metileno. Después de la concentración parcial, se añadió HCl 4 N en dioxano (1-2 ml) y la solución se concentró. La cromatografía de fase inversa (agua:acetonitrilo, TFA al 0,05%) seguido de liofilización, dio el producto deseado en forma de un sólido amorfo de color blanquecino (25,3 mg, al 20,0%) y el producto de la bis-adición en forma de una sólido amorfo de color castaño (35,2 mg, al 23,7%).
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Procedimiento General 18
40
Se añadió borohidruro sódico (1,5 equivalentes molares) a una solución de cetona (3,89 mmol) en 10 ml de etanol en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Después, la mezcla se puso en un baño de hielo y se inactivó con HCl acuoso diluido. El etanol se evaporó y se añadió EtOAc para extraer la solución acuosa. La fase de EtOAc se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El Na_{2}SO_{4} se retiró por filtración y el filtrado se evaporó, dando un residuo oleoso, el compuesto A5. El residuo se usó sin purificación adicional.
Se añadió 3-hidroxi-2-nitropiridina (1,1 equivalentes molares) y trifenilfosfina (1,5 equivalentes molares) a una solución del compuesto A5 (1,1 mmol) en 10 ml de THF. Después, la mezcla de reacción se puso en un baño de hielo y se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (1,5 equivalentes molares). El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El disolvente se evaporó, dando un residuo oleoso de color amarillo. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo EtOAc en hexanos), dando el compuesto A1.
Se añadió HCl 2 M (0,2 ml) a una solución del compuesto A1 (0,97 mmol) en 2 ml de etanol. Después, la mezcla se puso en un baño de hielo y se añadió lentamente polvo de Fe (365 mg). La reacción se calentó a 85ºC durante 1 h y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió Celite (0,5 g) para agitar y la mezcla resultante se filtró a través de un lecho de celite y se aclaró con etanol. El filtrado se evaporó, dando un residuo oleoso de color pardo, el compuesto A2. El residuo se usó sin purificación adicional.
Se añadieron ácido peryódico (0,25 equivalentes molares), yodo (0,5 equivalentes molares), H_{2}O (0,5 ml) y ácido sulfúrico concentrado (0,03 ml) a una solución del compuesto A2 en 3 ml de ácido acético. La mezcla de reacción se calentó a 85ºC durante 5 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se basificó con Na_{2}CO_{3} ac. saturado a un pH de 3-4. Se añadió acetato de etilo para extraer la solución acuosa. La capa de EtOAc se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El Na_{2}SO_{4} se retiró por filtración y el filtrado se evaporó, dando un residuo oleoso de color pardo. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con EtOAc y hexanos), dando el producto deseado, el compuesto A3.
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Procedimiento General 19
41
Se añadió éster borónico o ácido borónico (1,3 equivalentes molares) a una solución del compuesto A3 (0,47 mmol) en 5 ml de DME. La mezcla se purgó varias veces con nitrógeno y después se añadió diclorobis(trifenilfosfino)paladio (II) (0,05 equivalentes molares). A la mezcla de reacción se le añadieron carbonato sódico (3 equivalentes molares) en 1 ml de H_{2}O y la solución resultante calentó a 85ºC durante 12 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua para interrumpir la reacción. Después, se añadió EtOAc para extraer la solución acuosa. La capa de EtOAc se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El Na_{2}SO_{4} se retira por filtración y el filtrado se evaporó, dando un residuo oleoso de color pardo oscuro. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con CH_{3}OH, CH_{2}Cl_{2}, EtOAc y hexanos), dando el producto deseado, el compuesto A4.
Procedimiento General 20 
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42 
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Se preparó el compuesto A6 usando el procedimiento general 19. Se añadieron pentafluoruro de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio fósforo (HATU) (1,1 equivalentes molares), diisopropiletil amina (5 equivalentes molares) y amina (1,3 equivalentes molares) a una solución del compuesto A6 (0,17 mmol) en 3 ml de DMF en atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 12 h. A la mezcla de reacción se le añadió NaHCO_{3} saturado para interrumpir la reacción. Después, se añadió EtOAc para extraer la solución acuosa. La capa de EtOAc se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El Na_{2}SO_{4} se retiró por filtración y el filtrado se evaporó, dando un residuo oleoso de color pardo. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con EtOAc y hexanos), dando el producto de amida deseado, el compuesto A7, en forma de un aceite de color amarillo.
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Procedimiento General 21 
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43 
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Se añadió ácido (16 equivalentes molares o menos) al compuesto A7 (0,13 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente o se calentó a 60ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con CH_{3}OH, EtOAc y CH_{2}Cl_{2}), dando el producto de amida deseado, el compuesto A8, en forma de un sólido de color blanquecino.
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Procedimiento General 22 
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44 
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Se preparó el compuesto A9 usando el procedimiento general 19. Se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (3 equivalentes molares) y 4-(dimetilamino)piridina (0,14 equivalentes molares) a una solución del compuesto A9 (3 mmol) en 20 ml de DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua para interrumpir la reacción. Después, se añadió EtAOc para extraer la solución acuosa. La capa de EtOAc se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El Na_{2}SO_{4} se retiró por filtración y el filtrado se evaporó, dando un residuo oleoso de color pardo-amarillo. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 25\rightarrow30% en hexanos), dando el producto deseado, el compuesto A10 en forma de un aceite amarillento (rendimiento del 87,8%). Se burbujeó ozono a través de una solución del compuesto A10 en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} a -78ºC y se añadió sulfuro de dimetilo para interrumpir la reacción. A la mezcla de reacción se le añadió cloruro sódico saturado y se añadió EtOAc para extraer la solución acuosa. La capa combinada de EtOAc se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El Na_{2}SO_{4} se retiró por filtración y el filtrado se evaporó, dando un residuo oleoso de color amarillo. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 35\rightarrow40% en hexanos), dando el producto deseado, el compuesto A11 en forma de un aceite amarillento (rendimiento del 58,4%).
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Procedimiento General 23: Aminación Reductora 
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45 
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Se añadieron sal clorhidrato de amina (1,2 equivalentes molares) y acetato sódico (2 equivalentes molares con respecto a la sal clorhidrato de amina) a una solución del compuesto A11 (0,45 mmol) en 4 ml de CH_{3}OH en atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción se le añadió un tamiz molecular (0,5 g) y después se añadió cianoborohidruro sódico (2 equivalentes molares). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se evaporó y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo CH_{3}OH, EtOAc y CH_{2}Cl_{2}), dando el producto deseado, el compuesto A12 en forma de un aceite (rendimiento del 52,6%). Se añadió ácido (16 equivalentes molares o menos) al compuesto A12 (0,17 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente o se calentó a 60ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con CH_{3}OH, EtOAc y CH_{2}Cl_{2}), dando el producto deseado, el compuesto A13.
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Procedimiento General 24 
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46 
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Se añadieron O-fenildiaminas (1,2 equivalentes molares) y bisulfito sódico (2,1 equivalentes molares) a una solución del compuesto A11 (0,41 mmol) en 5 ml de DMA. La solución resultante se calentó a 110ºC durante 12 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua para interrumpir la reacción. Después, se añadió EtAOc para extraer la solución acuosa. La capa de EtOAc se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El Na_{2}SO_{4} se retiró por filtración y el filtrado se evaporó, dando un residuo oleoso de color pardo-amarillo. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con EtOAc en hexanos), dando el producto deseado, el compuesto A14. Se añadió ácido (16 equivalentes molares o menos) al compuesto A14 (0,16 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente o se calentó a 60ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con CH_{3}OH, EtOAc y CH_{2}Cl_{2}), dando el producto de amida deseado, el compuesto A15.
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Procedimiento General 25
47
Se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (3 equivalentes molares), 4-(dimetilamino)piridina (0,14 equivalentes molares) a una solución del compuesto A3b (2 mmol) en 10 ml de DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua para interrumpir la reacción. Después, se añadió EtAOc para extraer la solución acuosa. La capa de EtOAc se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El Na_{2}SO_{4} se retiró por filtración y el filtrado se evaporó, dando un residuo oleoso de color pardo-amarillo (compuesto a16). El residuo se usa sin purificación adicional.
Se añadieron bis(pinacolato)diboro (1,2 equivalentes molares) y acetato potásico (3,4 equivalentes molares) a una solución del compuesto a16 en 4 ml de DMSO. La mezcla se purgó varias veces con nitrógeno y después se añadió diclorobis (trifenilfosfino)paladio (II) (0,05 equivalentes molares). La solución resultante se calentó a 80ºC durante 12 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua para interrumpir la reacción. Después, se añadió EtAOc para extraer la solución acuosa. La capa de EtOAc se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El Na_{2}SO_{4} se retiró por filtración y el filtrado se evaporó, dando un residuo oleoso de color pardo oscuro. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 30% en hexanos), dando el producto deseado, el compuesto A17 (rendimiento del 76%). Se añadió HCl (5 equivalentes molares) a una solución del compuesto A17 (0,43 mmol) en 4 ml de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla resultante se calentó a 50ºC durante 12 h. A la mezcla de reacción se le añadió NaHCO_{3} saturado para neutralizar la reacción. Después, se añadió EtAOc para extraer la solución acuosa. La capa de EtOAc se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El Na_{2}SO_{4} se retiró por filtración y el filtrado se evaporó, dando el producto deseado (compuesto A18) en forma de un sólido de color amarillo (rendimiento del 75%).
Procedimiento General 26
48
Se añadió el compuesto A17 (1,3 equivalentes molares) a una solución de haluro de arilo (0,36 mmol) en 3 ml de DME. La mezcla se purgó varias veces con nitrógeno y después se añadió diclorobis(trifenilfosfino)paladio (II) (0,05 equivalentes molares). A la mezcla de reacción se le añadió carbonato sódico (3 equivalentes molares) en 0,8 ml de H_{2}O y la solución resultante se calentó a 85ºC durante 12 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua para interrumpir la reacción. Después, se añadió EtAOc para extraer la solución acuosa. La capa de EtOAc se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El Na_{2}SO_{4} se retiró por filtración y el filtrado se evaporó, dando un residuo oleoso de color pardo oscuro. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con EtOAc en hexanos), dando el producto deseado, el compuesto A19 (rendimiento del 74,4%). Se añadió HCl (5 equivalentes molares) a una solución del compuesto A19 (0,26 mmol) en 10 ml de alcohol isopropílico. La mezcla resultante se calentó a 50ºC durante 12 h. El disolvente se evaporó, dando el producto deseado, el compuesto A20.
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Procedimiento General 27 
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49
Se añadió el compuesto A18 (1,3 equivalentes molares) a una solución de haluro de arilo (0,21 mmol) en 3 ml de DME. La mezcla se purgó varias veces con nitrógeno y después se añadió diclorobis(trifenilfosfino)paladio (II) (0,05 equivalentes molares). A la mezcla de reacción se le añadió carbonato sódico (3 equivalentes molares) en 0,6 ml de H_{2}O y la solución resultante se calentó a 85ºC durante 12 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua para interrumpir la reacción. Después, se añadió EtAOc para extraer la solución acuosa. La capa de EtOAc se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El Na_{2}SO_{4} se retiró por filtración y el filtrado se evaporó, dando un residuo oleoso de color pardo oscuro. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con CH_{3}OH, CH_{2}Cl_{2}, EtOAc y hexanos), dando el producto deseado, el compuesto A21.
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Procedimiento General 28 
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50
Se añadieron amina (1,5 equivalentes molares) y K_{2}CO_{3} (1,5 equivalentes molares) a una solución de haluro de 4-halobencilo (1,0 equivalente molar) en 2 ml de tolueno. La mezcla resultante se sometió a microondas usando un sintetizador Smith (150ºC, 1 h). A la mezcla de reacción se le añadió agua para interrumpir la reacción. Después, se añadió EtAOc para extraer la solución acuosa. La capa de EtOAc se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El Na_{2}SO_{4} se retiró por filtración y el filtrado se evaporó, dando el producto deseado, el compuesto A23. El residuo se usó en el procedimiento 11 sin purificación adicional para sintetizar el compuesto A22.
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Procedimiento General 29 
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51
Se añadieron amina (1,2 equivalentes molares) y diisopropilamina (5 equivalentes molares) a una solución de cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (0,77 mmol) en 5 ml de CHCl_{3} en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua para interrumpir la reacción. Después, se añadió EtAOc para extraer la solución acuosa. La capa de EtOAc se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El Na_{2}SO_{4} se retiró por filtración y el filtrado se evaporó, dando el producto deseado, el compuesto A25. El residuo se usó en el procedimiento 11 sin purificación adicional para sintetizar el compuesto A24.
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Procedimiento General 30
52
Se añadió éster borónico o ácido borónico (1,2 equivalentes molares) a una solución de 1-cloro-4-yodobenceno (0,84 mmol) en 10 ml de (DME) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se purgó varias veces con nitrógeno y después se añadió diclorobis(trifenilfosfino)paladio (II) (0,05 equivalentes molares). A la mezcla de reacción se le añadió carbonato sódico (3 equivalentes molares) en 1,8 ml de H_{2}O y la solución resultante se calentó a 85ºC durante 12 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua para interrumpir la reacción. Después, se añadió EtAOc para extraer la solución acuosa. La capa de EtOAc se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El Na_{2}SO_{4} se retiró por filtración y el filtrado se evaporó, dando un residuo oleoso de color pardo oscuro. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con CH_{3}OH, CH_{2}Cl_{2}, EtOAc y hexanos), dando el producto deseado, el compuesto A27. El compuesto A27 se usó en el procedimiento 11 para sintetizar el compuesto A26.
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Procedimiento General 31 para la Separación Quiral de Racematos
La muestra racémica se purificó usando cromatografía preparativa de fluidos supercríticos CFS-EM. Condiciones de purificación ejemplares: columna ChiralpakAD-H, 250 x 21 mm, 5 micrómetros, columna de 100 A (Columna Nº: ADHOCJ-C1003); temperatura de la columna 35ºC; fase móvil: CO_{2} modificado con metanol al 35% (con isopropilamina al 0,1%); caudal preparativo: 52 ml/min; presión isobárica a 120 bar.
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Procedimiento General 32: usando (4-{6-Amino-5-[1-(3-trifluorometil-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-fenil)-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-metanona
53
A una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-[4-(6-amino-5-hidroxi-piridin-3-il)-benzoil]-2,6-dimetil-piperazina-1-carboxílico (100 mg, 0,23 mmol) y 1-(1-bromo-etil)-3-trifluorometil-benceno (64 mg, 0,25 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió NaH (12 mg, 0,47 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó durante una noche. El análisis por CLEM mostró que la reacción se había completado y se retiraron la DMF y el agua. Al residuo se le añadió TFA (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se retiró TFA seguido de la adición de metanol. El residuo se purificó por HPLC prep., produciendo (4-{6-amino-5-[1-(3-trifluorometil-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-fenil)-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-metanona (30 mg, rendimiento del 25,7%).
Procedimiento General 33: usando (4-{6-amino-5-[1-(2-trifluorometil-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-fenil)-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-metanona
54
A una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-[4-(6-amino-5-hidroxi-piridin-3-il)-benzoil]-2,6-dimetil-piperazina-1-carboxílico (50 mg, 0,12 mmol) y 1-(1-bromo-etil)-2-trifluorometil-benceno (32 mg, 0,12 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió Cs_{2}CO_{3} 2 M (0,18 ml, 0,35 mmol) seguido de agua (0,5 ml), la mezcla se agitó durante una noche, después se calentó a 70ºC durante 8 h y el análisis CLEM mostró que la reacción se había completado. La DMF y el agua se retiraron. Al residuo se le añadió TFA (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El TFA se retiró, seguido de la adición de metanol. El residuo se purificó por HPLC prep., produciendo (4-{6-amino-5-[1-(2-trifluorometil-fenil)-etoxil-piridin-3-il}-fenil)-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-metanona (20 mg, rendimiento del 34,2%).
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Procedimiento General 34: usando {4-[6-amino-5-(2-metil-benciloxi)-piridin-3-il]-fenil}-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-metanona
55
A una mezcla de éster terc-butílico del ácido (2R,6S)-4-[4-(6-amino-5-hidroxi-piridin-3-il)-benzoil]-2,6-dimetil-piperazina-1-carboxílico (100 mg, 0,23 mmol) y 1-bromometil-2-metil-benceno (47 mg, 0,25 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió Cs_{2}CO_{3} 2 M (0,35 ml, 0,7 mmol) seguido de agua (0,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El análisis por CLEM mostró que la reacción se había completado, la DMF se retiró seguido de la adición de HCl 4 N en dioxano (2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Los volátiles se retiraron seguido de la adición de metanol. Esta solución se purificó por HPLC prep., produciendo {4-[6-amino-5-(2-metil-benciloxi)-piridin-3-il]-fenil}-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-metanona (47 mg, rendimiento del 46,6%).
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Procedimiento General 35: usando (6-amino-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dichtoro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-fenil)-metanona
56
A una mezcla de éster terc-butílico del ácido [3-(4-yodo-benzoil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-carbámico (100 mg, 0,234 mmol) y 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ilamina (100 mg, 0,234 mmol) en DME (2 ml) se le añadieron Pd(dppf)_{2}Cl_{2}.CH_{2}Cl_{2} (10 mg, 0,012 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (351 mg, 0,702 mmol). La mezcla se burbujeó con nitrógeno durante 10 min y después se sometió a microondas a 150ºC durante 30 min. El análisis por CLEM comprobó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción en bruto se diluyó con acetato de etilo seguido de lavados con agua y salmuera. La solución se secó sobre MgSO_{4}. La purificación por HPLC prep. produjo un sólido. El sólido se agitó con HCl 4 N/dioxano (3 ml) durante 3 h a temperatura ambiente. La retirada de los volátiles condujo a un residuo que se purificó por HPLC prep., produciendo (6-amino-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-fenil)-metanona (30 mg, rendimiento del 26%).
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Procedimiento General 36: usando 5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-6'-(2-morfolin-4-il-etoxi)-[3.3']bipiri- dinil-6-ilamina 
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57 
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A una mezcla de 6'-amino-5'-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-[3.3']bipiridinil-6-ol (78 mg, 0,20 mmol), trifenilfosfina (63 mg, 0,24 mmol) y 2-morfolin-4-il-etanol (0,026 ml, 0,22 mmol) se le añadió DEAD (0,034 ml, 0,22 mmol). Después de agitar durante una noche, se añadió más PPh_{3} (63 mg, 0,24 mmol) y más DEAD (0,034 ml, 0,22 mmol). Después de varias horas, se añadió más alcohol (0,026 ml, 0,22 mmol). Después de varias horas más, se añadió más PPh_{3} (63 mg, 0,24 mmol) y más DEAD (0,034 ml, 0,22 mmol). Después de agitar durante una noche, la mezcla se repartió entre diclorometano y salmuera semisaturada. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano y metanol, produciendo 5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-6'-(2-morfolin-4-il-etoxi)-[3.3']bipiridinil-6-ilamina (53 mg, al 53%).
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Procedimiento General 37: usando el Ejemplo 1-650 de la Solicitud de Patente de Estados Unidos con Nº de Serie 10/786.610 (PCT/US2004/005495) 
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58 
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3-(2,6-Dicloro-3-fluoro-benciloxi)-5-tiazol-2-il-piridin-2-ilamina: A un tubo para microondas equipado con una barra de agitación se le añadió el material de partida de yodo-piridilo (300 mg, 0,702 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (40 mg, al 5% en mol) y tetrahidrofurano (anhidro, 6 ml). El vial se tapó y se purgó con nitrógeno durante 5 minutos. Después, se añadió cloruro de 2-tiazolilcinc (0,5 M en THF, 1,4 mmol, 2,8 ml) mediante una jeringa. El vial se calentó a 120ºC en el microondas durante 10 minutos. El análisis por TLC (1:1 de acetato de etilo:cloruro de metileno) mostró una cantidad más grande de material de partida restante. Se añadió más cantidad de bromuro de 2-tiazolilcinc (0,5 M en THF, 500 \mul) y el vial se calentó a 120ºC en el microondas durante 20 minutos. El análisis por TLC (1:1 de acetato de etilo:cloruro de metileno) mostró que aún quedaba una gran cantidad de material de partida. Se añadió más cantidad de bromuro de 2-tiazolilcinc (0,5 M en THF, 500 \mul) y el vial se calentó a 120ºC en el microondas durante 60 minutos. El análisis por TLC (1:1 de acetato de etilo:cloruro de metileno) todavía mostraba una gran cantidad de material de partida restante pero también se había vuelto muy turbio. Los contenidos del vial se vertieron en una solución sat. de NH_{4}Cl (10 ml) y esta solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Las fases de acetato de etilo combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se cargó sobre una columna de gel de sílice de 10 g rellenada previamente y se usó 1:1 de acetato de etilo:cloruro de metileno para eluir el producto deseado (40 mg, al 15%).
Procedimiento General 38: usando el Ejemplo 1-652 de la Solicitud de Patente de Estados Unidos con Nº de Serie 10/786.610 (PCT/US2004/005495)
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3-[1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-piridin-2-ilamina: Se disolvió N-metil imidazol (92 mg, 1,1 mmol) en tetrahidrofurano (anhidro, 4 ml) en un matraz de fondo redondo de 50 ml. El matraz se enfrió con un baño de hielo seco/acetona en atmósfera de nitrógeno. Se añadió mediante una jeringa en porciones de 100 \mul N-butil litio (2,5 M, 562 \mul, 1,4 mmol) durante 5 minutos. La reacción se agitó a -70ºC durante 30 minutos. Se añadió cloruro de cinc sólido (anhidro, 383 mg, 2,8 mmol) y la reacción se agitó durante 15 minutos. Después, el baño de hielo se retiró y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Una vez que todo el cloruro de cinc estaba en la solución y la reacción estaba a temperatura ambiente, se añadió estructura de yodo (400 mg, 0,936 mmol) en tetrahidrofurano (anhidro, 4 ml) seguido de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (108 mg, al 10% en mol) y la reacción se calentó a reflujo. La reacción se controló por CL/EM hasta que toda la estructura de yodo de partida se consumió. La reacción se dejó enfriar y después se diluyó con una solución sat. de NH_{4}Cl (20 ml). Esta solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las fases de acetato de etilo combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se cargó sobre una columna de gel de sílice de 10 g rellenada previamente y se usó metanol al 10%:acetato de etilo para eluir el producto deseado (25 mg, al 7%).
Procedimiento General 39: usando Ejemplo 1-657 de la Solicitud de Patente de Estados Unidos con Nº de Serie 10/786.610 (PCT/US2004/005495)
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En 6-amino-5-[1-(2,8-dlcloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-niootinonitrilo (400 mg, 1,23 mmol) en 70 ml de metanol seco a 0ºC se burbujeó gas HCl durante 3 minutos. Se agitó durante una noche a 3ºC. Se retiraron los volatiles y se lavaron los sólidos con éter dietílico, produciendo cuantitativamente el imidato. A 200 mg del imidato en 4 ml de metanol a 0ºC se le añadió metilamina 2 N en THF (837 \mul). Se dejó en agitación a ARC durante aproximadamente 1 h y después se dejó calentar durante una noche. Los volátiles se retiraron y el residuo se cromatografió con metanol al 10-20%/diclorometano para producir 70 mg de producto.
Procedimiento General 40
61
1. Ácido 6-nitro-5-hidroxinicotínico (82): A una solución de ácido 5-hidroxinicotínico (B1) (7,0 g, 50 mmol) en H_{2}SO_{4} concentrado se le añadieron 9 ml de HNO_{3} fumante (al 90%) (9 ml). La mezcla de reacción se agitó a 55-60ºC en un tubo cerrado herméticamente durante cuatro días. Después, la mezcla se vertió en hielo y el pH se ajustó a 3 con NaOH al 50%. Se añadió MgSO_{4} para saturar la mezcla acuosa, que después se extrajo con alcohol isopropílico (4 x 45 ml). Después de la retirada de alcohol isopropílico a presión reducida, se obtuvieron 5,93 g (rendimiento del 64%) del producto B2 en forma de un sólido de color amarillo. EM (IQPA), (M+H)^{+} 185. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,01 (d, 1H, Ar-H), 8,41 (d, 1H, Ar-H).
2. 2,6-Diclorobencil-6-nitro-5-[(2,6-diclorobencil)oxi]nicotinato (B3): Se disolvieron ácido 6-nitro-5-hidroxinicotínico (B2) (3,4 g, 18,5 mmol), bromuro de 2,8-diclorobencilo (8,88 g, 37 mmol), DIPEA (5,5 g, 42,5 mmol) en DMF (25 ml) en un matraz de fondo redondo de 250 ml y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 h y después se concentró a presión reducida. La mezcla resultante se vertió en hielo y se filtró. El sólido recogido se secó a presión reducida, dando 4,25 g (rendimiento del 46%) del producto B3. EM (IQPA) (M+H)^{+} 503. ^{1}H RMN (DMSO-d8) \delta 5,47 (s, 2H, ArCH_{2}O), 5,71 (s, 2H, ArCH_{2}O), 7,24-7,43 (m, 6H, Ar-H). 8,26(d, 1H, Ar-H), 8,66(d, 1H, Ar-H).
3. Se agitó 2,6-diclorobencil-6-amino-5-[(2,6-diclorobencil)oxi]nicotinato (B4): Una mezcla de 2,6-diclorobencil-6-nitro-5-[(2,6-diclorobencil)oxi]nicotinato (B3) (5,5 g, 10,96 mmol), polvo de hierro (0,92 g, 16,43 mmol), ácido acético glacial (20 ml) y metanol (17 ml) a 85ºC durante tres h. La mezcla de reacción se concentró a casi sequedad y se añadió hidróxido de amonio (al 30%) para neutralizar la mezcla. Se añadió una cantidad mínima de DMF para disolver la mezcla de reacción, que se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (eluyente: EtOAc-EtOH, 9:1), dando 4,5 g (al 87%) del producto B4 en forma de un sólido de color amarillo pálido. EM (IQPA) (M+H)^{+} 473.
4. Ácido 6-amino-5-[(2,6-dlclorobencil)oxi]nicotínico (B5): Una mezcla de 2,6-diclorobencil-6-amino-5-[(2,8-diclorobencil)oxi]nicotinato (B4) (3,5 g, 7,4 mmol), hidróxido de litio (0,41 g, 17 mmol), agua (22 ml) y metanol (30 ml) se agitó y se calentó a reflujo a 85ºC durante 5 h. La mezcla se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en agua, se extrajo con una mezcla de Et_{2}O/hexano (1:1, 4 x 25 ml), se neutralizó con HCl 1 N, formando una precipitacion de color blanco, que se filtró y se secó a presión reducida, proporcionando 1,83 gramos (al 79%) del producto B5 en forma de un sólido de color blanco. EM (IQPA) (M+H)^{+} 313. ^{1}H RMN (DMSO-d8) \delta 5,26 (s. 2H, ArCH_{2}O). 6,37 (s, 2H, NH_{2}), 7,43-7,48 (t, 1H, Ar-H), 7,54 (s, 2H, Ar-H), 7,58 (s, 1H, Ar-H), 8,18 (s, 1H, Ar-H).
62
A un conjunto de 400 \mul de una solución 0,2 M de aminas diferentes en DMF en una placa de 96 pocillos se le añadieron 400 \mul (0,2 M en DMF) de ácido 4-[6-amino-5-(2,8-dicloro-3-fluoro-benciloxi)-piridin-3-il]-benzoico, 80 \mul de trietilamina (1 M en DMF) y 160 \mul de HATU (0,5 M en DMF) y las reacciones se agitaron a 70ºC durante 2 h. El disolvente se retiró usando el aparato SpeedVac y las mezclas de reacción en bruto se disolvieron en DMSO y se transfirieron usando un manipulador líquido en una placa de 1 ml de 96 pocillos, dando una concentración teórica final de -10 mM. Las reacciones se analizaron y la identificación positiva del producto se hizo usando CL/EM. La solución madre se diluyó en 50 nM y se ensayó por el porcentaje de inhibición de c-MET en 50 nM.
Procedimiento General 41
63
A un conjunto de 400 \mul de una solución 0,2 M de aminas diferentes en DMF en una placa de 96 pocillos se le añadieron 400 \mul (0,2 M en DMF) de ácido 6-amino-5[(2,6-diclorobencil)oxi]nicotínico, 80 \mul de trietilamina (1 M en DMF) y 160 \mul de HATU (0,5 M en DMF) y las reacciones se agitaron a 70ºC durante 2 h. El disolvente se retiró usando el aparato SpeedVac y las mezclas de reacción en bruto se disolvieron de nuevo en DMSO y se transfirieron usando un manipulador líquido en una placa de 1 ml de 98 pocillos, dando una concentración teórica final de -10 mM. Las reacciones se analizaron y la identificación del producto positivo se hizo usando CL/EM. La solución madre se diluyó en 1 \muM y se ensayó.
Procedimiento General 42 usando 2-{4-(6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxil-piridin-3-il}-pirazol-1-il)-N-(3-dlmetilamino-propil)-isobutiramida 
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64 
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A una solución de 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (5 g, 25,77 mmol) y éster metílico del ácido 2-bromo-2-metil-propiónico (12,6 g, 27,06 mmol) en DMF (85 ml) se le añadió Cs_{2}CO_{3} (12,6 g, 38,65 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC en un baño de aceite durante una noche. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua y acetato de etilo. La solución combinada de acetato de etilo se lavó con agua cinco veces, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró, dando el producto éster metílico del ácido 2-metil-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-il]propiónico (4,776 g, rendimiento del 63%).
A una solución de 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-yodo-piridin-2-ilamina (6,363 g, 14,901 mmol) y éster metílico del ácido 2-metil-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-il]propiónico (4,6 g, 15,64 mmol) en DME (27 ml) se le añadió una solución de CsF (6,79 g, 44,7 mmol) en agua (9,3 ml). La mezcla de reacción se desgasificó 3 veces con N_{2}. Se añadió Pd(dppf)CH_{2}Cl_{2} y la mezcla de reacción se desgasificó 3 veces con N_{2}. La reacción se calentó a 120ºC en el microondas (posteriormente se añadió Pd en intervalos de 30 minutos hasta que la reacción se completó). Se añadió agua y la reacción se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró, dando éster metílico del ácido 2-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-1-il)-2-metil-propiónico. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con un gradiente de EtOAc al 25%-50%/hexanos, proporcionando éster metílico del ácido 2-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-1-il)-2-metil-propiónico (1,46 g, rendimiento del 21%) con un F_{r} de 0,11 (EtOAc al 50%/hexanos).
A una solución del éster metílico (2,92 g, 6,25 mmol) en MeOH (31 ml) se le añadio una solución de LiOH (450 mg, 18,76 mmol) en agua (6,25 ml). La reacción se calentó a 60ºC hasta que el análisis por CLEM mostró la hidrólisis completa (aproximadamente 45 minutos). El MeOH se retiró al vacío y se añadieron MeOH (2,5 ml) y agua (1 ml). El pH se ajustó a pH 5 con HCl 1 N, en el que producto se retiró por precipitacion. El producto de ácido 2-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-1-il)-2-metil-propiónico se obtuvo después de la filtración (2,825 g, cuant.).
A una solución de ácido 2-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-1-il)-2-metil-propiónico (1,00 g, 2,20 mmol) en DMF (5,5 ml) se le añadieron HOBT (300 mg, 2,20 mmol), EDC (633 mg, 3,30 mmol) y N,N-dimetil-propano-1,3-diamina (225 mg, 2,20 mmol). La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después, la reacción se purificó por HPLC prep. en C-18 de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua con ácido acético al 0,1%, produciendo 2-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-1-il)-N-(3-dimetilamino-propil)-isobutiramida (170 mg, rendimiento del 14%).
Procedimiento General 43 usando 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(3-metil-pirazol-1-il)-piridin-2-ilamina
65
A una solución en agitación de 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-yodo-piridin-2-ilamina (100 mg, 023 mmol) y 3-metil-1H-pirazol (59 mg, 0,70 mmol) en DMSO (1 ml) se le añadieron K_{3}PO_{4} (101 mg, 0,47 mmol), dodecano (0,015 ml, 0,05 mmol), ciclohexanodiamina (0,009 ml, 0,07 mmol) y yoduro de cobre (Cul) (14 mg, 0,07 mmol). La solución se burbujeó con nitrógeno durante 5 minutos, después se sometió a radiación con microondas a 150ºC durante 2 horas, el análisis por CLEM comprobó que la reacción se había completado y la mezcla se purificó por HPLC prep., dejando 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(3-metil-pirazol-1-il)-piridin-2-ilamina (30 mg), rendimiento del 34,2%.
Procedimiento General 44
66
Se disolvió 2,5-dibromopiridina (1 equiv. molar) en tolueno anhidro (0,085 M) y se enfrió a -78ºC. Se añadió lentamente n-BuLi (1,2 equiv. molar) durante 5 minutos y después la mezcla resultante se dejó en agitación a -78ºC. Después de 2 h, se añadió R_{1}COR_{2} (1,3 equiv. molar) y la solución se mantuvo a -78ºC. Después de 1 h, se añadió NH_{4}Cl acuoso saturado y la solución se calentó a temperatura ambiente. El producto se extrajo con EtOAc (3 x) y los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna (EtOAc al 10%/Hexanos-EtOAc al 100%), produciendo el producto en bruto. Se usó directamente en el Procedimiento General 27, produciendo el producto 25.
Procedimiento General 45
67
A una solución de 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-2-ilamina (1,8 g, 6,04 mmol), cianuro de cinc, al 98% (2,07 g, 12,07 mmol) y 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno, al 97% (0,4 g, 0,712 mmol) en DMF (48 ml) se le añadió complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (ll) con diclorometano (1:1) (0,25 g, 0,30 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 150ºC durante una noche en atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con 4:1:4 de NH_{4}Cl/NH_{4}OH al 28%/H_{2}O saturado (2 x 28 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La mezcla en bruto se purificó con una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente lineal de EtOAc al 25%-50%/hexanos, proporcionando 2-[1-(2-amino-piridin-3-iloxi)-etil]-3-cloro-4-dimetilamino-benzonitrilo en forma de un sólido de color amarillo (rendimiento del 37%) y 2-[1-(2-ami-no-piridin-3-iloxi)-etil]-4-dimetilamino-isoftalonitrilo en forma de un sólido de color pardo oscuro (rendimiento del 33%).
Procedimiento General 46
68
A una mezcla de 4-bromo-imidazol (995 mg, 6,77 mmol), hidróxido potásico (380 mg, 6,77 mmol), carbonato potásico (936 mg, 6,77 mmol) y bromuro de tetra-n-butil amonio (109 mg, 0,339 mmol) en diclorometano (7 ml) se le añadió bromoacetato de terc-butilo (0,50 ml, 3,4 mmol). Después de agitar durante una noche la reacción se filtró. El filtrado se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano y acetato de etilo, produciendo éster terc-butílico del ácido (4-bromo-imidazol-1-il)-acético (696 mg, al 79%).
Procedimiento General 47
69
Se añadió una solución 4 M de ácido clorhídrico en dioxano (0,22 ml, 0,89 mmol) a una solución de éster terc-butílico del ácido (4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-imidazol-1-il)-acético (86 mg, 0,18 mmol) en diclorometano (2 ml). Después de agitar durante dos días, la reacción se concentró por evaporación rotatoria y el residuo se disolvió en una cantidad mínima de metanol. Esta solución se añadió gota a gota a éter y la mezcla resultante se dejó en reposo durante una noche. La mezcla se filtró y el precipitado se lavó con éter y se secó al aire, dando ácido (4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-imidazol-1-il)-acético (83 mg, al 93%).
Procedimiento General 48
70
Una mezcla de 4-bromo-imidazol (217 mg, 1,48 mmol) y carbonato de cesio (875 mg, 2,69 mmol) en dimetilformamida (5 ml) se agitó durante 30 minutos. Se añadió clorhidrato de 4-(2-cloro-etil)-morfolina (250 mg, 1,34 mmol) y la mezcla se calentó a 50ºC. Después de calentar durante una noche, la reacción se concentró por evaporación rotatoria. El residuo se suspendió en una mezcla de diclorometano y metanol y se filtró. El filtrado se concentró por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano y metanol, produciendo 4-[2-(4-bromo-imidazol-1-il)-etil]-morfolina (148 mg, al 42%).
Procedimiento General 49
71
Se añadió isoxazol (0,64 ml, 10 mmol) a una solución de N-yodosuccinimida (2,3 g, 10 mmol) en ácido trifluoroacético (20 ml). Después de agitar durante una noche, a la reacción se le añadieron agua (50 ml), hexanos (50 ml) y bisulfito sódico. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró por evaporación rotatoria, dando 4-yodo-isoxazol (218 mg, al 11%).
Procedimiento General 50
72
Se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) a una solución de 6'-bromo-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-[3.3']bipiridinil-6-il-bis-(terc-butoxicarbonil)-amina (1,3 g, 2,0 mmol) en diclorometano (15 ml). Después de 3 horas, se añadieron porciones iguales de agua y bicarbonato sódico acuoso saturado. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron por evaporación rotatoria, dando 6'-bromo-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-[3.3']bipiridinil-6-ilamina (968 mg, al 106%).
Un tubo se cargó con 6'-bromo-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-[3.3']bipiridinil-6-ilamina (92 mg, 0,20 mmol), 4-pirrolidin-1-il-piperidina (0,62 g, 4,0 mmol) y N-metilpirrolidinona (0,8 ml). El tubo se cerró herméticamente y la mezcla se calentó a 80ºC durante una noche. La temperatura se aumentó a 100ºC durante 5,5 horas y después el calentamiento paró. La reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano, metanol e hidróxido de amonio, produciendo 5''-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-4-pirrolidin-1-il-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2',5',3'']terpiridin-6''-ilamina (53 mg, al 50%).
Procedimiento General 51
73
Se añadió hidruro sódico (56 mg, 2,3 mmol) a una solución de piperidin-4-ol (214 mg, 2,11 mmol) en DMSO (8 ml). Después de agitar durante 30 minutos, se añadió 2,5-dibromopiridina. Después de agitar durante 24 horas, se añadió hidruro sódico (56 mg, 2,3 mmol). Después de agitar durante 24 horas más, la reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano, metanol e hidróxido de amonio, produciendo 5-bromo-2-(piperidin-4-iloxi)-piridina (316 mg, al 58%).
Procedimiento General 52
74
Un tubo se cargó con 2,5-dibromopiridina (0,24 g, 1,0 mmol), éster terc-butílico del ácido 4-amino-piperidina-1-carboxílico (0,22 g, 1,1 mmol), di-isopropiletilamina (0,19 ml, 1,1 mmol) y N-metilpirrolidinona (1,0 ml). El tubo se cerró herméticamente y la mezcla se calentó a 80ºC durante una noche. La temperatura se elevó a 120ºC y se calentó durante una noche. La reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo y hexanos, produciendo éster terc-butílico del ácido 4-(5-bromo-piridin-2-ilamino)-piperidina-1-carboxílico (36 mg, al 10%).
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Procedimiento General 53
75
Éster terc-butílico del ácido 4-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-etoxi-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-benzoil)-piperazina-1-carboxílico: A 4 ml de DMSO se le añadieron 0,124 ml de etanol seguido de 32 mg de NaH. Después de agitar durante 30 minutos, se añadieron 250 mg de éster terc-butílico del ácido 4-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)-etoxi]-piridin-3-il}-benzoil)-piperazina-1-carboxílico y la reacción se calentó a 40ºC. Después de tres horas, la reacción se enfrió y se vertió en agua para precipitar. Después de la neutralización a pH 6, se aislaron 200 mg de un sólido de color castaño, al 77%.
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Procedimiento General 54
76
(4-{6-Amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-hidroxi-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-fenil)-piperazin-1-il-metanona: A 140 mg de éster terc-butílico del ácido 4-[4-(6-amino-5-{1-[2,6-dicloro-3-(2,4,6-trimetoxi-benciloxi)-fenil]-etoxi}-piridin-3-il)-benzoil]-piperazina-1-carboxílico (del procedimiento general 53) se le añadió 1 ml de TFA, la solución se volvió inmediatamente de color rojizo seguido de la adición de 100 \mul de trietil silano 3 segundos más tarde. La solución se volvió de color amarillo. Después de agitar durante cuatro horas, se añadieron 5 ml de tolueno y el disolvente se retiró al vacío. La cromatografía con MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2} al NH_{4}OH del 0,5% al 1%/MeOH del 9,5 al 9%/CH_{2}Cl_{2} al 90% condujo a 65 mg de un sólido de color blanco, rendimiento del 62%.
Procedimiento General 55 
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77 
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2-(4-bromo-2-metoxifenoxi)etanol (8a): se añadió carbonato potásico (1,4 g, 10 mmol) a una solución de carbonato de etileno (1,8 g, 20 mmol) y 4-bromo-2-metoxifenol (1,05 g, 5 mmol) en 5 ml de tolueno en atmósfera inerte. La reacción se calentó a 115ºC durante 12 h. A la mezcla de reacción se le añadieron agua (50 ml) y acetato de etilo (2 x 100 ml) para agitar. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron, se filtraron y se evaporaron para conseguir un residuo oleoso de color amarillo. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con EtOAc al 40\rightarrow45% en hexanos), dando el compuesto 8a en forma de un aceite de color pardo claro-amarillo (1 g; 4,13 mmol; rendimiento del 82,6%); EM (IQPA) (M+H)^{+} 248, ^{1}H RMN (400 MHz, cloroformo-D) \delta ppm 2,83 (t, J = 6,3 Hz, 1 H) 3,84 (s, 3H) 3,89-4,01 (m, 2 H) 4,03-4,13 (m, 2 H) 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 6,99 (d, 1 H) 7,02 (d, 1 H).
4-bromo-1-(2-cloroetoxi)-2-metoxibenceno (8b): se añadió cloruro de tionilo (0,3 ml) a la solución del compuesto 1 en 1 ml de piridina en un baño de hielo. La reacción se agitó en el baño de hielo durante 10 minutos y después se calentó a 100ºC durante 2 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con HCl diluido (1 M). Se añadió CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml) para extraer la solución acuosa. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}O_{4} y después se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con EtOAc al 10\rightarrow15% en hexanos), dando el compuesto 8b en forma de un aceite incoloro (485 mg; 1,84 mmol; rendimiento del 50,3%); EM (IQPA) (M+H)^{+} 264. ^{1}H RMN (400 MHz, cloroformo-D) \delta ppm 3,81 (t, J = 6,2 Hz. 2H) 3,85 (s, 3 H) 4,23 (t, J = 6,2 Hz, 2 H) 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1 H).
Compuesto 9: Los compuestos de fórmula 9 pueden formarse mediante el siguiente procedimiento ejemplar: Se añadió el Compuesto A18 (1,3 equivalentes molares) a una solución de haluro de arilo (0,51 mmol) en 7 ml de DME. La mezcla se purgó varias veces con nitrógeno y después se añadió diclorobis(trifenilphsophino)paladio (II) (0,05 equivalentes molares). A la mezcla de reacción se le añadió carbonato sódico (3 equivalentes molares) en 1,5 ml de H_{2}O y la solución resultante se calentó a 85ºC durante 12 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua (20 ml) para interrumpir la reacción. Después, se añadió EtOAc (50 ml x 2) para extraer la solución acuosa. La capa de EtOAc se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El Na_{2}SO_{4} se retiró por filtración y el filtrado se evaporó, dando un residuo oleoso de color pardo oscuro. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con CH_{3}OH, CH_{2}Cl_{2}, EtOAc y hexanos), dando el producto deseado, el compuesto 9.
Compuesto 10: Los compuestos de fórmula 10 pueden formarse siguiendo el siguiente procedimiento ejemplar: Se añadió amina (7 equivalentes molares) a una solución del compuesto 9 (0,17 mmol) en 3 ml de 2-metoxietanol. La solución resultante se calentó a 85ºC durante 12 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua (20 ml) para interrumpir la reacción. Después, se añadió EtOAc (50 ml x 2) para extraer la solución acuosa. La fase de EtOAc se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El Na_{2}SO_{4} se retiró por filtración y el filtrado se evaporó, dando un residuo oleoso de color pardo claro. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con CH_{3}OH, CH_{2}Cl_{2}, EtOAc y hexanos), dando el producto deseado, el compuesto 10.
Procedimiento General 56
78
Compuesto 14: Los compuestos de fórmula 14 pueden formarse mediante el siguiente procedimiento ejemplar: Se añadió hexametildisilazida de litio (1,2 equivalentes molares; 1 M en THF) a una solución de alcohol (1 mmol) en 2 ml de THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 30 min y después se añadió 5-bromo-2-cloropirimidina (1 equivalente molar). La solución resultante se calentó a 75ºC durante 12 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua (20 ml) para interrumpir la reacción. Después, se añadió EtOAc (50 ml x 2) para extraer la solución acuosa. La capa de EtOAc se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El Na_{2}SO_{4} se retiró por filtración y el filtrado se evaporó, dando un residuo oleoso. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con EtOAc en hexanos), dando el producto deseado, el compuesto 14.
Compuesto 11: Se añadió el compuesto A18 (1,3 equivalentes molares) a una solución de 5-bromo-2-cloropirimidina o el compuesto 14 (1 mmol) en 24 ml de DME. La mezcla se purgó varias veces con nitrógeno y después se añadió diclorobis (trifenilfosfino)paladio (II) (0,05 equivalentes molares). A la mezcla de reacción se le añadió carbonato sódico (3 equivalentes molares) en 3 ml de H_{2}O y la solución resultante se calentó a 85ºC durante 12 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua (50 ml) para interrumpir la reacción. Después, se añadió EtOAc (100 ml x 2) para extraer la solución acuosa. La capa de EtOAc se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El Na_{2}SO_{4} se retiró por filtración y el filtrado se evaporó, dando un residuo oleoso de color pardo oscuro. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con EtOAc al 40\rightarrow55% en hexanos), dando el compuesto 11.
Compuesto 12: Se añadió amina (2 equivalentes molares) a una solución del compuesto 11 en 3 ml de n-butanol. La mezcla de reacción se irradió en un microondas a 120ºC durante 30 min. La mezcla resultante se vertió en una mezcla de H_{2}O y EtOAc (100 ml; v:v:1:1). La fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó, dando un residuo oleoso de color pardo claro. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con CH_{3}OH, CH_{2}Cl_{2}, EtOAc y hexanos), dando el producto deseado, el compuesto 12.
Compuesto 13: Se añadió ácido (16 equivalentes molares o menos) al compuesto 12 (0,14 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente o se calentó a 60ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con CH_{3}OH, EtOAc y CH_{2}Cl_{2}), dando el producto de amida deseado, el compuesto 13, en forma de un sólido de color amarillento a blanco.
Procedimiento General 57
79
Compuestos 15: Se añadieron hidruro sódico (1,3 equivalentes molares) y RX (1,1 equivalentes molares) a una solución de 2-amino-5-bromopiridina (0,84 mmol) en 3 ml de DMF. La mezcla de reacción se irradió por microondas a 100ºC durante 20 min. La mezcla resultante se vertió en una mezcla de H_{2}O y EtOAc (100 ml; v:v:1:1). La fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó, dando un residuo oleoso de color pardo claro. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con CH_{3}OH, CH_{2}Cl_{2}, EtOAc y hexanos), dando el producto deseado, el compuesto 15.
Compuesto 16: Se añadió el compuesto A18 (1,3 equivalentes molares) a una solución del compuesto 15 (0,25 mmol) en 5 ml de DME. La mezcla se purgó varias veces con nitrógeno y después se añadió diclorobis(trifenilfosfino)paladio (II) (0,05 equivalentes molares). A la mezcla de reacción se le añadió carbonato sódico (3 equivalentes molares) en 0,8 ml de H_{2}O y la solución resultante se calentó a 85ºC durante 12 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua (50 ml) para interrumpir la reacción. Después, se le añadió EtOAc (100 ml x 2) para extraer la solución acuosa. La capa de EtOAc se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El Na_{2}SO_{4} se retiró por filtración y el filtrado se evaporó, dando un residuo oleoso de color pardo oscuro. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con CH_{3}OH, CH_{2}Cl_{2}, EtOAc y hexanos), dando el producto deseado, el compuesto 16.
Compuesto 17: Se añadió ácido (16 equivalentes molares o menos) al compuesto 16 (0,114 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente o se calentó a 60ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con CH_{3}OH, EtOAc y CH_{2}Cl_{2}), dando el producto de amida deseado, el compuesto 17, en forma de un sólido de color amarillento a blanco.
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Procedimiento General 58 
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80 
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Se disolvió ácido 1-(t-butoxicarbonil)azetidina-3-carboxílico (1-1) (AXL016917, 1000 mg, 4,97 mmol) en MeOH (5 ml)/Tolueno (20 ml) y después se enfrió a 0ºC. Después, se añadió gota a gota TMSCHNN (trimetilsilildiazometano) (7,45 mmol) durante 15 minutos observándose una pequeña formación de burbujas. El color comenzó a volverse transparente y lentamente se volvió amarillo. La solución se agitó durante 10 minutos a 0ºC y después se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, la solución se concentró y se bombeó para retirar el tolueno, produciendo 1,055 g de 3-metil azetidina-1,3-dicarboxilato de 1-t-butilo (1-2) que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación (rendimiento del 99% en bruto).
Se disolvió 3-metil azetidina-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butil (1055 mg, 4,90 mmol) en THF (17 ml) y después se enfrió a 0ºC. Se añadieron secuencialmente MeOH (0,397 ml, 9,80 mmol) y LiBH_{4} (14,7 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente durante 3 h. Después, se añadieron tartrato sódico potásico tetrahidrato al 10% (Sal de Rochelle) (30 ml) y EtOAc (30 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La fase orgánica se separó, después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, produciendo 674 mg de 3-(hidroximetil)azetidina-1-carboxilato de t-butilo (1-3) en forma de un producto en bruto (aceite transparente). El producto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Se disolvió 3-(hidroximetil)azetidina-1-carboxilato de t-butilo (674 mg, 3,60 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (13 ml, 0,25 M) y después se añadieron secuencialmente Et_{3}N (1,0 ml, 7,20 mmol), DMAP (44 mg, 0,360 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,31 ml, 3,96 mmol) a 0ºC con añadiendo lentamente MsCl. La solución se calentó a ta durante 1 h. Después de 15 h, se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado (50 ml), después el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron y se purificaron por cromatografía ultrarrápida (Biotage Horizon-EtOAc al 10%/hexanos-EtOAc al 100%), produciendo 962 mg de (1-4) en forma de un aceite (cuantitativo).
Se combinó NaH (al 95%, 96 mg, 3,99 mmol) en DMF (10 ml) en atmósfera de N_{2} a ta. Después, se añadió 4-bromopirazol (533 mg, 3,63 mmol) y la mezcla se agitó a ta. Después de 30 minutos, se añadió (1-4) y la solución se calentó a 95ºC. Después de 2 h, se añadió NH_{4}Cl acuoso saturado (50 ml) y después EtOAc (50 ml). El extracto orgánico se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentro y después se realizó a través de un lecho corto de gel de sílice con EtOAc al 50%/hexanos, produciendo 846 mg de (1-5) en bruto que se usó directamente en la siguiente etapa (rendimiento al 74% en bruto).
Se combinaron (1-5) (846 mg, 2,68 mmol), (1-6) (815 mg, 3,21 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno)dicloropaladio (108 mg, 0,133 mmol) y KOAc (893 mg, 9,10 mmol) en DMSO (10 ml, se purgó con N_{2} durante 10 minutos) y después la solución se calentó a 80ºC. Después de 16 h, la solución se filtró a través de Celite y después se añadieron H_{2}O (50 ml) y EtOAc (50 ml). La fase orgánica se extrajo, se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y después se pasó a través de un lecho de sílice con EtOAc al 50%/Hexano. El disolvente se concentró, produciendo 1,22 g de (1-7) en bruto que se usó directamente en la siguiente etapa.
El éster borónico (1-7) (4144 mg, 11,4 mmol), (1-8) (2890 mg, 7,60 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (ll) (534 mg, 0,760 mmol), DME (40 ml, desgasificado durante 30 minutos con N_{2}) y Na_{2}CO_{3} 1 N (40 ml, desgasificado durante 30 minutos con N_{2}) se combinaron y se calentaron a 80ºC. Después de 16 h, la reacción se enfrió a ta y se añadió EtOAc (80 ml). La solución se filtró a través de celite y después se añadió agua (80 ml). La fase orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida, produciendo 1486 mg de (1-9) en forma de un sólido de color castaño (al 36%).
Se preparó 1 gramo de la resina de intercambio iónico DOWEX 50WX2-400 lavando con H_{2}O (500 ml), 1:1 de H_{2}O/MeOH, MeOH (5 x 250 ml), CH_{2}Cl_{2} (500 ml) y hexanos (500 ml). Después, la resina DOWEX se secó en un horno de vacío a 40ºC durante 1 día. Se disolvió (1-9) en MeOH y después se añadió la resina DOWEX (588 mg, 1,096 mmol). La solución se agitó a ta durante 2 h. Después, la solución se filtró, la resina se lavó con MeOH (3 x 200 ml) y el lavado se desechó. Después, la resina se lavó con NH_{3} 3,5 M/MeOH y se recogió. Después, la solución se concentró, produciendo 374 mg de (1-10) en forma de sólido gomoso (al 78%).
Para formar los compuestos de fórmula (1-11), pueden seguirse los siguientes procedimientos ejemplares. Se disuelve 1 equivalente molar de (1-10) en DMF o CH_{2}Cl_{2} y después se añade base (3 equivalentes molares) y/o reactivo de acoplamiento (1,5 equivalentes molares). A la solución se le añade X-R (1,1 equivalentes molares), en la que X es, por ejemplo, Cl, Br, I, OMs, COCl, CO, COOH, etileno o carbonato y R es un grupo deseado tal como los que se muestran en los ejemplos en el presente documento o grupo similares. La solución resultante se agita a ta durante 4 h. Se añadieron H_{2}O y EtOAc y la fase orgánica se extrajo, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El producto en bruto puede purificarse por HPLC preparativa u otros procedimientos bien conocidos en la técnica, produciendo el producto
(1-11).
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(Esquema pasa a página siguiente)
Procedimiento General 59 
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81 
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3-Azetidinol (2-2): Una mezcla de reacción de sal HCl de N-benzhidrilazetidin-3-ol (2,76 g, 10,0 mmol) con hidróxido de paladio, Pd al 20% (base seca) sobre C (400 mg) en 50 ml de MeOH se hidrogenó a 379,21 kPa (55 psi) durante 48 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de Celite y se lavó bien con con MeOH. El filtrado se concentró al vacío a temperatura ambiente en un baño de agua. El residuo se trató con éter (3 x 30 ml) y el disolvente se decantó. El sólido se secó al aire, dando 571 mg del producto de sal HCl (2-2) en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 52%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 3,33 (s, 1 H) 3,63-3,80 (m, 2 H) 3,93-4,09 (m, 2 H) 4,40-4,58 (m, 1 H) 6,18 (d, J = 6,32 Hz, 1 H).
Éster terc-butílico del ácido 3-hidroxi-azetidina-1-carboxílico (3-3): A una solución agitada fría (baño a 0ºC) del compuesto (2-2) (570 mg, 5,20 mmol) en 10 ml de EtOH se le añadieron Et_{3}N (1,8 ml, 13,0 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,702 g, 7,38 mmol). La mezcla resultante de la solución transparente se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc (200 ml) y una solución 0,5 N de ácido cítrico (30 ml) y salmuera (30 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y después se concentró al vacío, dando 899 mg (2-3) en forma de un aceite transparente (al 52%). ^{1}H RMN (400 MHz, cloroformo-D) \delta ppm 1,42 (s, 9 H) 3,78 (dd, J = 9,47, 4,42 Hz, 2 H) 4,13 (dd, J = 9,35, 6,57 Hz, 2 H) 4,49-4,63 (m, 1 H).
Éster terc-butílico del ácido 3-metanosulfoniloxi-azetidina-1-carboxílico (2-4): A una solución del compuesto (2-3) (466 mg; 2,69 mmol) con Et_{3}N (0,75 ml; 5,38 mmol) y 4-(dimetilamino)-piridina (33 mg, 0,269 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,25 ml 3,23 mmol). La mezcla resultante de la solución de color pardo se agitó a 0ºC a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO_{3} y después se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y una solución saturada de NaHCO_{3} (50 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), después se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice, eluyendo con hexano:EtOAc/1:1; el filtrado se concentró al vacío, dando 614 mg (2-4) en forma de un aceite de color amarillo (rendimiento del 91%). ^{1}H RMN (400 MHz, cloroformo-D) \delta ppm 1,43 (s, 9 H) 3,05 (s, 3 H) 4,08 (dd, J = 10,36, 4,29 Hz, 2 H) 4,26 (dd, J = 10,36, 6,82 Hz, 2 H) 5,11-5,26 (m, 1 H).
1-(Éster terc-butílico del ácido 3-azetidina-1-carboxílico)-4-bromoprazol (2-6): un tubo para microondas de 5 ml se cargó con el compuesto (2-4) (304 mg, 1,21 mmol); 4-bromopirazol (2-5, 178 mg, 1,21 mmol) y NaH al 60% en aceite mineral (73 mg, 1,82 mmol) con 2 ml de DMF. La mezcla resultante se sometió a microondas a 110ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (200 ml) y una solución saturada de NaHCO_{3} (2 x 50 ml); salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y después se concentró al vacío, produciendo 360 mg de (2-6) en forma de un aceite de color amarillo (al 98%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,36-1,43 (m, 9 H) 4,08 (s, 2 H) 4,18-4,31 (m, 2 H) 5,12-5,22 (m, 1 H) 7,67 (s, 1 H) 8,14 (s, 1 H).
3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3-dioxoborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (2-8): Una mezcla de reacción del compuesto (2-6) (225 mg, 0,74 mmol) y bis(pinacolate)diboro (2-7, 227 mg, 0,89 mmol) con KOAc (247 mg, 2,52 mmol) en 3 ml de DMSO se purgó con N_{2} durante 15 minutos y después se añadió PdCl_{2}(dppf)_{2}CH_{2}Cl_{2} (30 mg, 2,52 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80ºC en atmósfera de N_{2} durante una noche. Después de que se enfriara a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de un lecho corto de Celite y se lavó bien con EtOAc. El filtrado se extrajo con H_{2}O (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y después se concentró al vacío. Después, el residuo se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice, eluyendo con hexano:EtOAc/3:2. El filtrado se concentró al vacío, dando 250 mg de (2-8) en forma de un aceite transparente (rendimiento del 97%). ^{1}H RMN (400 MHz, cloroformo-D) \delta ppm 1,18-1,27 (m, 9 H) 1,28-1,34 (m, 6 H) 1,41-1,49 (m, 6 H) 4,22-4,33 (m, 2 H) 4,36 (t, J = 8,59 Hz, 2 H) 4,98-5,13 (m, 1 H) 7,83 (s, 2 H).
3-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]piridin-3-il}-1H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (2-10): Una mezcla de reacción del compuesto (2-6) (459 mg; 1,31 mmol) y 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]-5-yodopiridin-2-amina (2-9) (374 mg; 0,88 mmol) en 13 ml de etilenglicol dimetiléter, anhidro (DME) se purgó con N_{2} durante 15 minutos y después se añadió Pd(ll)(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (46 mg, 0,07 mmol) y se continuó para purgar con N_{2} durante 15 minutos más. Se añadió otra solución 1,0 N de Na_{2}CO_{3} (3,9 ml; 3,9 mmol) después de purgar con N_{2} durante 15 minutos. La mezcla resultante se agitó a 85ºC en atmósfera de N_{2} durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de Celite y se lavó bien con MeOH. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc (200 ml) y una solución saturada de NaHCO_{3} (2 x 50 ml); salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y después se concentró al vacío. El residuo se purificó por un sistema Biotage (25 M, CH_{2}Cl_{2} al 100%; de CH_{2}Cl_{2} al 100% a CH_{2}Cl_{2} al 90% con MeOH al 10%) para recoger la fracción deseada, produciendo 421 mg de (2-10) en forma de una grasa de color pardo (rendimiento del 92%).^{1}H RMN (400 MHz, cloroformo-D) \delta ppm 1,17-1,26 (m, 9 H) 1,80-1,87 (m, 3 H) 4,04-4,18 (m, 2 H) 4,20-4,33 (m, 2 H) 4,34-4,41 (m, 1 H) 4,79 (s, 2 H) 5,02 (d, J = 7,58 Hz, 1 H) 7,04 (t, J = 8,46 Hz, 1 H) 7,33-7,41 (m, 1H) 7,44-7,52 (m, 1 H) 7,53-7,58 (m, 1 H) 7,59-7,65 (m, 1 H) 7,72-7,78 (m, 1 H); CLEM calc. para C_{24}H_{26}Cl_{2}FN_{5}O_{3} (M+H) 523, encontrado 523.
5-(1-Azetidin-3-il-1H-pirazol-4-il)-3-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]iridin-2-amina (2-11): Una mezcla de reacción del compuesto (2-10) (421 mg; 0,81 mmol) con HCl 4,0 M en dioxano (2,0 ml; 8,1 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} se agitó a temperatura ambiente durante 2,0 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se trató con EtOAc. El sólido precipitado se retiró por filtración, se lavó bien con EtOAc y hexano y después se secó al vacío, dando 275 mg de (2-11) en forma de un sólido de color arena de sal HCl (rendimiento del 81%).^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,79-1,89 (m, 3 H) 3,56 (s, 1 H) 4,35 (s, 4 H) 5,40 (s, 1 H) 6,23 (d, J = 6,57 Hz, 2 H) 7,09 (s, 1 H) 7,40-7,54 (m, 1 H) 7,59 (dd, J = 8,84, 5,05 Hz, 1 H) 7,73-7,83 (m, 1 H) 7,86 (s, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 9,20 (s, 1 H). CLEM calc. para C_{19}H_{18}Cl_{2}FN_{5}O (M+H) 423, encontrado 423.
Los compuestos de fórmula 2-12 pueden prepararse mediante el siguiente procedimiento ejemplar: A una mezcla de reacción del compuesto (2-11) (1,0 equiv.) con Et_{3}N (2,0 equiv.) en 2,0 ml de DMF a temperatura ambiente se le añadió bromuro de alquilo (1,1 equiv.). La mezcla resultante se agita en atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se reparte entre EtOAc (200 ml) y una solución saturada de NaHCO_{3} (2 x 50 ml); salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y después se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante el sistema Dionex (MeCN del 5% al 95%:H_{2}O con tampón HOAc al 0,1%) para recoger la fracción deseada, produciendo (2-12).
Como alternativa, los compuestos de fórmula 2-12 pueden prepararse mediante el siguiente procedimiento ejemplar: A una solución de la reacción de alquil amina (1,0 equiv.) con iPr_{2}EtN (diisopropiletilamina) (3,0 equiv.) en 2,0 ml de DMF se le añadió HATU (1,5 equiv.). Después de agitar durante 30 minutos, se añadió el compuesto (2-11) (1,0 equiv.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (200 ml), una solución saturada de NaHCO_{3} (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante el sistema Dionex (MeCN del 5% al 95%:H_{2}O con HOAc al 0,1%) para recoger el producto deseado, produciendo (2-12).
Procedimiento General 60 
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82 
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1-Oxa-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de terc-butilo (3-2): Una solución de metiluro de dimetilsulfoxonio se preparó en atmosfera de N_{2} a partir de una dispersion de NaH al 60% en aceite mineral (440 mg; 11,0 mmol) y yoduro de trimetilsulfoxonio (2,421 g; 11,0 mmol) en 5 ml de DMSO anhidro. Se añadió gota a gota otra solucion de 1-Boc-4-oxo-1-piperldincarboxilato (3-1, 1,993 g; 10,0 mmol) en 5 ml de DMSO. La mezcla resultante se agitó a 55ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción enfriada se vertió en hielo-H_{2}O y se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (50 ml); salmuera (50 ml), después se secaron (Na_{2}SO_{4}) y despues se concentraron al vacío, dando 1,4791 g de (3-2) en forma de un aceite de color amarillo (rendimiento del 69%). ^{1}H RMN (400 MHz, cloroformo-D) \delta ppm 1,37-1,52 (m, 11 H) 1,71-1,84 (m, 2 H) 2,63-2,72 (m, 2 H) 3,35-3,49 (m, 2 H) 3,62-3,78 (m, 2 H).
4-Hidroxi-4-{[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]metil}piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (3-4): Una mezcla de reacción del compuesto (3-2) (214 mg; 1,0 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (3-3,194 mg; 1,0 mmol) con una dispersion de NaH al 60% en aceite mineral (60 mg; 1,5 mmol) en 3 ml de DMF se agitó a 90ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (200 ml) y una solución saturada de NaHCO_{3} (50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío, dando 361 mg de (3-4) en forma de una grasa de color amarillo (rendimiento del 89%). ^{1}H RMN (400 MHz, cloroformo-D) \delta ppm 1,21-1,34 (m, 12 H) 1,39-1,50 (m, 9H) 1,56-1,78 (m, 4H)3,14(s, 2 H) 3,72-3,91 (m, J = 32,34 Hz, 2 H) 4,05 (s, 2 H) 7,65 (s, 1 H) 7,80 (s, 1 H) 8,00 (s, 1 H). CLEM calc. para C_{20}H_{34}BN_{3}O_{5} (M+H) 408, encontrado 408, pureza por HPLC del 85%.
4-[(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]piridin-3-il}-1H-pirazol-1-il)metil]-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (3-6): Una mezcla de reacción del compuesto (3-4) (361 mg; 0,89 mmol) y 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]-5-yodopiridin-2-amina (3-5) (378 mg; 0,89 mmol) en 9,0 ml de etilenglicol dimetiléter, anhidro (DME) se purgó con N_{2} durante 15 minutos, despues se añadió Pd(ll)(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (32 mg, 0,05 mmol) y la purga con N_{2} continuó durante 15 minutos más. Se añadió otra solución 1,0 N de Na_{2}CO_{3} (3,9 ml; 3,9 mmol) después de la purga con N_{2} durante 15 minutos. La mezcla resultante se agitó a 85ºC en atmósfera de N_{2} durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de Celite y se lavó bien con MeOH. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc (200 ml) y una solución saturada de NaHCO_{3} (2 x 50 ml); salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y después se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante el sistema Dionex (MeCN del 25% al 95%:H_{2}O con tampon HOAc al 0,1%) para recoger la fracción deseada, produciendo 147 mg de (3-6) en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 28%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,34-1,39 (m, 9 H) 1,70-1,77 (m, 2 H) 1,79 (d, J = 6,57 Hz, 3 H) 3,06 (d, J = 12,63 Hz, 2 H) 3,62 (s, 2 H) 4,03 (s, 2 H) 4,79 (s, 1 H) 5,66 (s, 2 H) 6,08 (d, J = 6,82 Hz, 1 H) 6,86 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 7,44 (t, J = 8,72 Hz, 1 H) 7,51-7,58 (m, 2 H) 7,58-7,65 (m, 2 H) 7,73 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 7,78 (s, 1 H). CLEM calc. para C_{27}H_{32}Cl_{2}FN_{5}O_{4} (M+H) 581, encontrado 581, pureza por HPLC del 87%.
4-[(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]piridin-3-il}-1H-pirazol-1-il) metil]piperidin-4-ol (3-7): Una mezcla de reacción del compuesto (3-6) (145 mg; 0,25 mmol) con HCl 4,0 M en dioxano (2,0 ml; 8,1 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} se agitó a temperatura ambiente durante 2,0 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante el sistema Dionex (MeCN del 5% al 95%:H_{2}O con tampon HOAc al 0,1%) para recoger la fracción deseada, produciendo 76 mg de (3-7) en forma de una grasa de color amarillo (rendimiento del 63%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,41-1,55 (m, 2 H) 1,59-1,71 (m, 2 H) 1,81 (d, J = 6,57 Hz, 3 H) 2,88-3,00 (m, 2 H) 3,02-3,14 (m, 2 H) 4,08 (s, 2 H) 5,17 (s, 2 H) 6,14-6,27 (m, J = 6,57 Hz, 1 H) 7,05 (s, 1 H) 7,40-7,49 (m, J = 8,72, 8,72 Hz, 1 H) 7,51-7,60 (m, J = 9,09, 4,80 Hz, 1 H) 7,63 (s, 1 H) 7,76 (s, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 8,51 (s, 1 H) 8,81 (s, 1 H). CLEM calc. para C_{22}H_{24}Cl_{2}FN_{5}O_{2} (M+H) 481, encontrado 481, pureza por HPLC de 98%. Anal. (C_{22}H_{24}Cl_{2}FN_{5}O_{2}x2.2HOAcx2.3H_{2}O) C, H, N.
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Procedimiento General 61 
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83 
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2-[(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)metil]ciclopropanocarboxilato de etilo (4-3): A una solucion de la reacción de 2-(hidroximetil)ciclopropanocarboxilato de etilo (4-1) (577 mg; 4,0 mmol) con Et_{3}N (1,1 ml; 8,0 mmol) y DMAP (49 mg; 0,4 mmol) en 12 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,4 ml; 4,8 mmol). La mezcla resultante de color pardo se agitó a 0ºC a temperatura ambiente en atmósfera de N_{2} durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO_{3} y después se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y una solución saturada de NaHCO_{3} (50 ml); salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y después se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice, eluyendo con hexano:EtOAc/1:1. El filtrado se concentró al vacío, dando 880 mg de 2-{[(metilsulfonil)oxi]metil}ciclopropanocarboxilato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (rendimiento del 99%). ^{1}H RMN (400 MHz, cloroformo-D) \delta ppm 0,91-1,02 (m, 1 H) 1,26 (c, J = 6,99 Hz, 3 H) 1,29-1,36 (m, 1 H) 1,63-1,74 (m, 1 H) 1,79-1,92 (m, 1 H) 3,02 (s, 3 H) 3,99-4,24 (m, 4 H).
Se formó una mezcla de reacción de 2-{[(metilsulfonil)oxi]metil}ciclopropanocarboxilato de etilo (880 mg; 4,0 mmol), 4-bromopirazol (4-2, 588 mg, 4,0 mmol) y NaH al 60% en aceite mineral (240 mg, 6,0 mmol) con 3,0 ml de DMF. La mezcla resultante se agitó a 90ºC en atmósfera de N_{2} durante cuatro horas. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (200 ml) y una solución saturada de NaHCO_{3} (2 x 50 ml); salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y después se concentró al vacío, produciendo 812 mg de (4-3) en forma de un aceite de color amarillo (al 74%). ^{1}H RMN (400 MHz, cloroformo-D) \delta ppm 0,85 (dd, J = 7,96, 3,16 Hz, 1 H) 0,88-0,98 (m, 1 H) 1,18-1,29 (m, 3 H) 1,56-1,71 (m, 1 H) 1,79-1,94 (m, 1 H) 3,96-4,08 (m, 2 H) 4,07-4,17 (m, 2 H) 7,45 (d, J = 3,79 Hz, 2 H). CLEM calc. para C_{10}H_{13}BrN_{2}O_{2} (M+H) 274, encontrado 274, pureza por HPLC del 95%.
2-{[4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3-dioxoborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]metil}ciclopropanocarboxilato de etilo (4-4): Una mezcla de reacción del compuesto (4-3) (812 mg, 2,97 mmol) y bis(pinacolato)diboro (906 mg, 3,57 mmol) con KOAc (991 mg, 10,10 mmol) en 10,0 ml de DMSO se purgó con N_{2} durante 15 minutos y después se añadió PdCl_{2}(dppf)_{2}CH_{2}Cl_{2} (122 mg, 0,15 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80ºC en atmósfera de N_{2} durante una noche. Después de refrigerar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de un lecho corto de Celite y se lavó bien con EtOAc. El filtrado se extrajo con H_{2}O (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y después se concentró al vacío. Despues, el residuo se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice, eluyendo con hexano:EtOAc/3:1. El filtrado se concentró al vacío, dando 945 mg de (44) en forma de un aceite de color amarillo (rendimiento del 98%). ^{1}H RMN (400 MHz, cloroformo-D) \delta ppm 0,85 (dd, J = 7,83, 3,03 Hz, 1 H) 0,90-0,96 (m, 1 H) 1,20-1,24 (m, 3 H) 1,29-1,34 (m, 12 H) 1,62-1,71 (m, 1 H) 1,84-1,97 (m, 1 H) 3,96-4,07 (m, 1 H) 4,06-4,14 (m, 2 H) 4,15-4,23 (m, J = 14,27, 6,44 Hz, 1 H) 7,73 (s, 1 H) 7,77 (s, 1 H).
2-[(4-{6-Amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]piridin-3-il}-1H-pirazol-1-il)metil]ciclopropanocarboxilato de etilo (4-6): Una mezcla de reacción del compuesto (4-4) (643 mg; 2,01 mmol) y 3-[1-(2,6-cloro-3-fluorofenil)etoxi]-5-yodopiridin-2-amina (4-5) (572 mg; 1,34 mmol) en 20,0 ml de etilenglicol dimetiléter, anhidro (DME) se purgó con N_{2} durante 15 minutos, después se añadió Pd(ll)(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (71 mg, 0,1 mmol) y la purga con N_{2} continuó durante 15 minutos más. Se añadió otra solución 1,0 N de Na_{2}CO_{3} (6,0 ml; 6,0 mmol) después del purgado con N_{2} durante 15 minutos. La mezcla resultante se agitó a 85ºC en atmósfera de N_{2} durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de Celite y se lavó bien con MeOH. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc (200 ml) y una solución saturada de NaHCO_{3} (2 x 50 ml); salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y después se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante el sistema Biotage (CH_{2}Cl_{2} 25 M al 100%; CH_{2}Cl_{2} al 100% a CH_{2}Cl_{2} al 90%:MeOH al 10%) para recoger la fracción deseada, produciendo 600 mg de (4-6) en forma de una grasa de color pardo (rendimiento del 91%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 0,96-1,10 (m, 2 H) 1,15 (t, J = 7,07 Hz, 2 H) 1,74 (s, 3 H) 1,79 (d, J = 6,57 Hz, 3 H) 3,95-4,14 (m, 4 H) 5,66 (s, 2 H) 6,08 (d, J = 6,57 Hz, 1 H) 6,88 (s, 1 H) 7,43 (t, J = 8,72 Hz, 1 H) 7,49-7,62 (m, 2 H) 7,73 (s, 1 H) 7,88 (s, 1 H). CLEM calc. para C_{23}H_{23}Cl_{2}FN_{4}O_{3} (M+H) 494, encontrado 494, pureza por HPLC del 95%.
Ácido 2-[(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]piridin-3-il}-1H-pirazol-1-il)metil]ciclopropano-carboxílico (4-7): A una solución de la reacción del compuesto (4-6) (377 mg, 0,76 mmol) en 5,0 ml de MeOH a temperatura ambiente en atmósfera de N_{2} se le añadió otra solución 2,0 N de NaOH (2) (1,5 ml, 3,04 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para retirar la mayor parte del MeOH y se acidificó por HCl 2 M a pH 4,0. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 200 ml); las fases orgánicas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío, dando 324 mg de (4-7) en forma de un sólido de color amarillo. (rendimiento del 92%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 0,92-1,04 (m, 2 H) 1,57-1,72 (m, 2 H) 1,76-1,90 (m, 3 H) 3,98-4,18 (m, 2 H) 6,46 (s, 2 H) 6,89-7,02 (m, 1 H) 7,29-7,52 (m, 2 H) 7,52-7,63 (m, 2 H) 7,73 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 7,94 (s, 1 H) 12,19 (s, 1 H). CLEM calc. para C_{21}H_{19}Cl_{2}FN_{4}O_{3} (M-H) 463, encontrado 463, pureza por HPLC del 87%.
2-[(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]piridin-3-il}-1H-pirazol-1-il)metil]-N-metilciclo-propanocarboxamida (4-8) (R = Me, R' = H): A una solución de la reacción de (4-7) (1,0 equiv.) con iPr_{2}EtN (2,0 equiv.) en 1,0 ml de DMF se le añadió HATU (1,5 equiv.). Después de agitar durante 30 minutos, se añadió alquilamina (1,1 equiv.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (200 ml) y una solución saturada de NaHCO_{3} (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío. La muestra se liberó de la base mediante el reparto entre EtOAc (200 ml) y una solución saturada de NaHCO_{3} (50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se trató con 1,0 ml de H_{2}O y se liofilizó, produciendo (4-8).
Procedimiento General 62 
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84 
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A una solución de 5-bromo-3-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-2-ilamina (12,83 g, 33,76 mmol) en DMF anhidra (100 ml) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (21,25 g, 97,35 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,793 g, 6,49 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas en atmósfera de nitrógeno. A la mezcla se le añadió una solución saturada de NaHCO_{3} (300 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 250 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (5 x 100 ml), NaHCO_{3} sat. y salmuera y después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la filtración, la evaporación y el secado a alto vacío, se obtuvo 5-bromo-3-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)-etoxi]-piridin-2-ilamina protegida con di-boc en forma de un sólido espumoso de color blanquecino (19,59 g, rendimiento del 100%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 8,18 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,48 (t, 1H), 6,25 (c, 1H), 1,75 (d, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,19 (s, 9H).
A una solución de la 5-bromo-3-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-2-ilamina protegica con di-boc (19,58 g, 33,76 mmol) en DMSO (68 ml) se le añadieron acetato potásico (11,26 g, 114,78 mmol) y bis(pinacolato)diboro (10,29 g, 40,51 mmol). La mezcla se desgasificó, se cargó tres veces con nitrógeno y despues se añadió Pd(dppf) Cl_{2}.CH_{2}Cl_{2} (1,38 g, 1,69 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó, se cargó tres veces con nitrógeno y después se agitó en un baño de aceite a 80ºC en atmósfera de nitrógeno durante 12 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se filtró a través de un lecho corto de celite que se lavó con acetato de etilo. La solución combinada de acetato de etilo (700 ml) se lavó con agua (5 x 100 ml) y salmuera (100 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la filtración y la concentración, el residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc/Hexano (al 0%-50%), proporcionando 3-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ilamina protegida con di-boc en forma de un sólido espumoso (20,59 g, rendimiento del 97%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 8,20 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,47 (t, 1H), 6,20 (c, 1H), 1,73 (d,3H), 1,50-1,13 (m, 30H).
A una solución de 3-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorafenil)-etoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ilamina di-boc-protegida (20,34 g, 32,42 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (80 ml) se le añadió una solución de HCl seco en dioxano (4 N, 40,5 ml, 162 mmol). La solución de reacción se agitó en un baño de aceite a 40ºC en atmósfera de nitrógeno durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (400 ml), después se lavó cuidadosamente pero rápidamente con NaHCO_{3} saturado hasta que la fase acuosa se hizo básica (pH>8). La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la filtración, la evaporación y el secado a alto vacío, se obtuvo 3-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(4,4,5,5-tetrame-thyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ilamina en forma de un sólido espumoso de color blanquecino (13,48 g, rendimiento del 97%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 8,01 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,12 (c, 1H), 5,08 (s a, 2H), 1,81 (d, 3H), 1,30 (s, 6H), 1,28 (s, 6H).
A una solución en agitación de 3-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ilamina (4,2711 g, 10,0 mmol) y éster terc-butílico del ácido 4-(4-bromo-pirazol-1-il)-piperidina-1-carboxílico (véase el procedimiento 11) (3,9628 g, 12,0 mmol) en DME (40 ml) se le añadió una solución de Na_{2}CO_{3} (3,1787 g, 30,0 mmol) en agua (10 ml). La solución se desgasificó y se cargó tres veces con nitrógeno. A la solución se le añadió Pd (PPh_{3})_{2}Cl_{2} (351 mg, 0,50 mmol). La solución de reacción se desgasificó y se cargó tres veces de nuevo con nitrógeno. La solución de reacción se agitó en un baño de aceite a 87ºC durante aproximadamente 16 horas (o hasta el consumo del pinacol ester de borano), se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (200 ml). La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y se lavó con EtOAc. La solución de EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El producto en bruto se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con el sistema de EtOAc/hexano (EtOAc al 0% a EtOAc al 100%), produciendo éster terc-butílico del ácido 4-(4-{6-amino-5-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-1-il)-piperidina-1-carboxílico (3,4167 g, rendimiento del 65%, pureza al ~95%) con un a Fr de 0,15 (EtOAc al 50%/Hexanos). EM m/e550 (M+1)^{+}.
A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-(4-{6-amino-5-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-1-il)-piperidina-1-carboxílico (566,7 mg, 1,03 mmol) en metanol (5 ml) or diclorometano (30 ml) se le añadió HCl 4 N/dioxano (15 ml). La solución se agitó durante aproximadamente 1 hora o hasta que la desprotección se completó. Los disolventes se evaporaron y el residuo se disolvió en metanol y se purificó por HPLC preparativa C-18 de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua con ácido acéitoco al 0,1% del 5% al 30% con un gradiente lineal. Después de la liofilización, se obtuvo acetato de 3-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina en forma de un sólido de color blanco (410 mg, rendimiento del 78%, pureza al 100% por HPLC del, 96,4% de ee). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 7,84 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,37 (t, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,02 (c, 1H), 5,57 (s a, 2H), 4,09 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,73 (d, 3H), 1,70 (m, 2H). EM m/e 450 (M+1)^{+}.
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Procedimiento General 63 
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85 
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A una suspensión de 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina como la sal HCl (procedimiento 6) (150 mg, 0,288 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se le añadió NEt_{3} (0,121 ml, 0,863 mmol) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se enfrió a 0ºC, se añadió clorocarbonilmetil éster del ácido acético y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se controló por CL-EM y después de la conversión completa en el producto deseado se añadió agua (2 ml). La reacción se extrajo con EtOAc (4 x 10 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró, dando un rendimiento cuantitativo de 2-[4-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil éster del ácido acético (164 mg, cuant.).
A una solución de2-[4-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil éster del ácido acético (164 mg, 0,298 mmol) en MeOH (4 ml) se le añadió LiOH (7 mg, 0,298 mmol) disuelto en 1 ml de agua. La reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente en cuyo análisis por CL-EM se mostró la conversión completa en la 1-[4-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-1-il)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-etanona. El producto se purificó por HPLC preparativa C-18 de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua que tiene ácido acético al 0,1% del 10% al 40%.
Procedimiento General 64 
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86
Un matraz de 100 ml con una barra de agitación se secó en un horno y se enfrió en atmósfera seca de nitrógeno. El matraz se equipó con un tapón de jeringa de goma. El matraz se sumergió en un baño de hielo-agua en atmósfera de nitrógeno y se introdujeron 1,6 ml (1,6 mmol) de una solución 1,0 M de borano en THF. Después, se introdujo acido 2-(4-{5-Amino-6-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-pirazin-2-il}-pirazol-1-il)-2-metil-propiónico (procedimiento 5) (0,1 g, 0,221 mmol) en THF anhidro (1,0 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 5 horas, se añadió lentamente HCl 6 N (1,1 ml) y después se introdujeron H_{2}O (1,1 ml) y MeOH (7,4 ml). La mezcla de reacción se agitó continuamente durante una noche. La mayor parte de los disolventes se evaporaron al vacío y después se usó una solución 1 N de NaOH para ajustar el pH a 11. Se añadió agua y la solución se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la filtración y la concentración, el producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua que contenía ácido acético al 0,1% del 10% al 60%. Después de la liofilización de las fracciones puras, se obtuvo acetato de 2-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-1-il)-2-metil-propan-1-ol en forma de un sólido de color blanco (21 mg, rendimiento del 22%).
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Procedimiento General 65 
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87
A una solución en agitación de éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico (7,94 g, 39,45 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml), enfriada a 0ºC, se le añadió lentamente NEt_{3} (5,54 ml, 39,45 mmol) seguido de cloruro de metano sulfonilo (3,06 ml, 39,45 mmol) y DMAP (48 mg, 0,39 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla se le añadió agua (30 ml). La extracción con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml) seguido del secado (Na_{2}SO_{4}) y la retirada del disolvente al vacío produjo éster terc-butílico del ácido 4-metanosulfoniloxi-piperidina-1-carboxílico en forma de un sólido de color blanco (11,00 g, rendimiento del >99%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 4,89 (m, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 1,95 (m,2H), 1,83 (m,2H), 1,46 (s, 9H).
A una solución en agitación de 4-bromo-pirazol (10,44 g, 71,03 mmol) en DMF anhidra (96 ml), enfraida a 0ºC, se le añadió lentamente NaH (al 60% en aceite mineral) (3,13 g, 78,133 mmol). La solución se agitó durante 1 hora a 0ºC. Se añadió lentamente éster terc-butílico del ácido 4-metanosulfoniloxi-piperidina-1-carboxílico (19,82 g, 71,03 mmol) y la reacción se calentó a 100ºC durante una noche o hasta el consumo del pirazol por RMN. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (20 ml) seguido de la extracción con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con NaCl acuoso saturado (4 x 20 ml), se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron, produciendo éster terc-butílico del ácido 4-(4-bromo-pirazol-1-il)-piperidina-1-carboxílico en forma de un aceite de color naranja. El aceite se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10%/hexanos a EtOAc al 25%/hexanos, proporcionando éster terc-butílico del ácido 4-(4-bromo-pirazol-1-il)-piperidina-1-carboxílico en forma de un sólido de color blanco (10,55 g, rendimiento del 45%) con un Fr = 0,4 (EtOAc al 25%/hexanos, usando yodo como tinte). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,46 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 4,23 (m, 3H), 2,88 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-(4-bromo-pirazol-1-il)-piperidina-1-carboxílico (500 mg, 1,515 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se le añadió TFA (3 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que el análisis por CLEM indicó la finalización de la reacción. Los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se disolvió en MeOH (15 ml). El pH de la solución se ajustó a 9 con resina de hidróxido, produciendo 4-(4-bromo-pirazol-1-il)-piperi-
dina.
A una solución de 4-(4-bromo-pirazol-1-il)-piperidina (375 mg, 1,63 mmol) en DMF (3,26 ml) se le añadió NEt_{3} (230 (xL, 1,63 mmol) y se agitó durante 5 minutos. SE añadió yoduro de metilo (Mel) (1,63 ml, 1 M de MeI en DMF, recién preparado) y la reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió agua y la solución se extrajo con EtOAc (4 x 10 ml). La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, se concentró y se secó al vacío, produciendo 4-(4-bromo-pirazol-1-il)-1-metil-piperidina (251 mg, rendimiento del 63%).
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Procedimiento General 66 
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88 
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A una solución de 3-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(1H-pirazol-4-il)-pirazin-2-ilamina (295 mg, 0,80 mmol) en DMF anhidra (4 ml) se le añadió NaH (al 60% en aceite mineral, 30,7 mg, 0,80 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 0,5 h y después se introdujo éster terc-butílico del ácido 4-metanosulfoniloxi-piperidina-1-carboxílico (223,5 mg, 0,80 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite a 90ºC durante 0,5 h en atmósfera de nitrógeno y se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió lentamente agua, que se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El producto en bruto se purificó sobre una columna de gel de sílice, proporcionando éster terc-butílico del ácido 4-(4-{5-amino-6-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-pirazin-2-il}-pirazol-1-il)-piperidina-1-carboxílico en forma de un sólido de color blanco (265 mg, rendimiento del 59%).
A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-(4-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-pirazin-2-il}-pirazol-1-il)-piperidina-1-carboxílico (265 mg, 0,48 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se le añadió HCl 4 N/dioxano (4 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después de la evaporación, el residuo se disolvió en metanol (2,5 ml) y se purificó por HPLC preparativa en C-18 de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua que contenía ácido acético al 0,1% con un gradiente lineal del 10%-40%. Después de la liofilización, se obtuvo acetato de 3-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)-pirazin-2-ilamina en forma de un sólido de color blanco (125 mg, rendimiento del 51%).
Procedimiento General 67
89
Se añadió pentafluoruro de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio fósforo (HATU) (66 mg, 0,17 mmol) a una solución de ácido 2-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-1-il)-propiónico (69 mg, 0,16 mmol), trietilamina (0,024 ml, 0,17 mmol) y 3-dimetilamino-propilamina (0,022 ml, 0,17 mmol) en 1,6 ml de DMF. Después de agitar durante 3 horas, la reacción se concentró por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano, metanol e hidróxido de amonio, produciendo 2-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-pyidin-3-il}-pirazol-1-il)-N-(3-dimetil-amino-propil)-propionamida. (41 mg, al 50%).
Procedimiento General 68
90
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (0,48 ml, 3,1 mmol) a una solución a 0ºC de trifenilfosfina (0,80 g, 3,1 mmol) en THF (20 ml). Después de agitar durante 5 minutos, se añadió 4-bromo-pirazol (0,30 mg, 2,0 mmol). Después de 5 minutos más de agitación, se añadió éster terc-butílico del ácido (2-hidroxietil)-metil-carbámico (0,45 g, 2,6 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La reacción se enfrió a 0ºC y se filtró. El filtrado se concentró por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano y acetato de etilo, produciendo éster terc-butílico del ácido [2-(4-bromo-pirazol-1-il)-etil]-metil-carbámico (541 mg, al 87%).
Procedimiento General 69
91
Se añadió hidruro sódico (0,12 g, 4,9 mmol) a una solución de 4-bromo-4H-pirazol (0,60 g, 4,1 mmol) en DMF (10 ml). Después de agitar durante 10 minutos, se añadió una solución de éster metílico del ácido 2-cloro-propiónico en DMF (4 ml). Después de agitar durante 4 horas, la reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo y hexanos, produciendo éster metílico del ácido 2-(4-bromo-pirazol-1-il)-propiónico (733 mg, al 77%).
Procedimiento General 70
92
Se añadió una solución de LiOH (34 mg, 1,4 mmol) en agua (0,4 ml) a una solución de éster metílico del ácido 2-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-1-il)-propionico (70 mg, 0,15 mmol) en una mezcla de THF (1,5 ml) y MeOH (0,4 ml). Después de agitar durante una noche, la reacción se repartió entre diclorometano y salmuera semisaturada. Se añadió una pequeña cantidad de etanol y el pH se ajustó a 7 con HCl 1 M. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron por evaporación rotatoria, dando ácido 2-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-1-il)-propiónico (69 mg, al 100%).
Procedimiento General 71
93
A una solución en agitación de éster metílico del ácido 4-(3-{6-Amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-1-il)-pirrolidina-2-carboxílico (105 mg, 0,21 mmol) en THF (5 ml) se le añadió CH_{3}NH_{2} 2 M en THF (1,06 ml, 2,12 mmol), la mezcla se agitó, se calentó a 55ºC durante 18 horas, el análisis por CLEM comprobó que la reacción se había completado, se retiró THF y el residuo se purificó por HPLC prep., dejando metilamida del ácido 4-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-1-il)-pirrolidina-2-carboxílico (30 mg), rendimiento del 28,6%.
Procedimiento General 72
94
4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (21-1): Se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (7,2 equivalentes molares), 4-(dimetilamino)piridina (0,84 equivalentes molares) a una solución de 4,4,5,5-tetrametil-2-(1H-pirazol-4-il)-1,3,2-dioxaborolano (6 mmol) en 40 ml de DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua para interrumpir la reacción. Después, se añadió EtOAc para extraer la solución acuosa. La capa de EtOAc se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El Na_{2}SO_{4} se retiró por filtración y el filtrado se evaporó, dando un residuo oleoso de color pardo-amarillo como el compuesto 21-1 (1,32 g; 4,56 mmol; al 76%). ^{1}H RMN (400 MHz, cloroformo-D) \delta ppm 1,32 (s, 12 H) 1,63 (s, 9 H) 7,91 (s, 1 H) 8,37 (s, 1 H). El residuo se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
El compuesto 21-3, se mostró con el ejemplo específico de 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]-5-(1 H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (21-3a):
95
Se añadió el compuesto 21-1 (1,0 molar equivalente) a una solución del compuesto 21-2a (Compuesto 21-2, con R sustituyentes, dando 2,6-dicloro-3-fluorofenil) (1,92 mmol) en 20 ml de DME. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos y después se añadió diclorobis(trifenilfosfino)paladio (II) (0,05 equivalentes molares). A la mezcla de reacción se le añadió carbonato sódico (3 equivalentes molares) en 4 ml de H_{2}O y la solución resultante se calentó a 85ºC durante 12 h. Las bases alternativas usadas fueron CsF y Cs_{2}CO_{3} con 1 ó 2 equivalentes de éster borónico y a temperatura ambiente (CsF) o a 80ºC (todos). A la mezcla de reacción se le añadió agua para interrumpir la reacción. Después, se añadió EtOAc (150 ml x 2) para extraer la solución acuosa. La capa de EtOAc se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El Na_{2}SO_{4} se retiró por filtración y el filtrado se evaporó, dando un residuo oleoso de color pardo oscuro. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con eluyendo con MeOH al 0\rightarrow10% en acetato de etilo), dando el producto deseado, el compuesto 21-3a (2,05 g, rendimiento del 53,6%). ^{1}H RMN (400 MHz, cloroformo-D) \delta ppm 1,60 (s, 1 H) 1,84 (d, J = 6,57 Hz, 3 H) 5,07 (s, 2 H) 6,06 (c, J = 6,57 Hz, 1 H) 6,89 (d, J = 1,11 Hz, 1 H) 6,96-7,06 (m, 1 H) 7,22-7,33 (m, 1 H) 7,67 (s, 2 H) 7,80 (d, J = 1,52 Hz, 1 H).
Para preparar los compuestos de fórmula 21-4, pueden usarse el siguiente procedimiento ejemplar: se añadió hidruro sódico (1,2 equivalentes molares) a una solución del compuesto 21-3 (0,87 mmol) en 10 ml de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 30 min y después se añadió el compuesto 21-6 (1 equivalente molar). La solución resultante se calentó a 85-90ºC durante 12 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua (20 ml) para interrumpir la reacción. Después se añadió EtOAc (50 ml x 2) para extraer la solución acuosa. La capa de EtOAc se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El Na_{2}SO_{4} se retiró por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con EtOAc en hexanos), dando el producto deseado, el compuesto 21-4 (rendimiento del 20-50%).
Procedimiento General 73
96
L = Br, Cl, COOH, COCl, OMs, carbonato de etileno, aldehído.
Los compuestos de fórmula 22-3 pueden prepararse mediante el siguiente procedimiento ejemplar: Se añadió el compuesto 22-2 (1,2 equivalentes molares) a una solución del compuesto 22-1 (0,24 mmol) y base (3-5 equivalentes molares) y/o reactivo de acoplamiento (1 equivalente molar) en 5 ml de DMF. La mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 12 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua (20 ml) para interrumpir la reacción. Después se añadió EtOAc (50 ml x 2) para extraer la solución acuosa. La capa de EtOAc se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El Na_{2}SO_{4} se retira por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con CH_{3}OH, CH_{2}Cl_{2}, EtOAc y hexanos), dando el producto deseado, el compuesto 22-3.
Procedimiento General 74
El siguiente procedimento puede usarse para preparar derivados de piperidina-pirazol-2-aminopiridina.
97 
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4-(4-yodo-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (23-1 a)
Se añadió en porciones NaH (1,2 equiv., 0,68 mmol) a una solución en agitación de 4-yodopirazol (0,57 mmol) en DMF (2 l) a 4ºC. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a 4ºC y después se añadió el compuesto 23-4 (1,1 equiv., 0,63 mmol). La mezcla resultante se calentó a 100ºC durante 12 h. La reacción se interrumpió con H_{2}O y se extrajo varias veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron, produciendo un aceite de color naranja. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 5% en pentano), dando el compuesto 23-1 a en forma de un sólido de color blanco (140 g, al 66%).
4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (23-1 b)
Se añadieron secuencialmente bis(pinacolato)diboro (1,4 equiv., 134 g, 0,52 mol) y acetato potásico (4 equiv., 145 g, 1,48 mol) a una solución del compuesto 23-1a (140 g, 0,37 mol) en 1, 5 l de DMSO. La mezcla se purgó varias veces con nitrógeno y después se añadió diclorobis(trifenilfosfino)paladio (II) (0,05 equiv., 12,9 g, 0,018 mol). La mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con NaCl saturado (500 ml x 2), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 5% en hexanos), dando el compuesto 23-1b en forma de un sólido de color blanco (55 g, al 40%).
Se añadió el compuesto 23-2 (1,0 molar equivalente) a una solución del compuesto 23-1 b (1,3 equivalentes molares) en 15 ml de DME. La mezcla se purgó varias veces con nitrógeno y después se añadió diclorobis(trifenilfosfino)paladio (II) (0,05 equivalentes molares). A la mezcla de reacción se le añadió carbonato de cesio (3 equivalentes molares) en 4 ml de H_{2}O y la solución resultante se calentó a 85ºC durante 12 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua (10 ml) para interrumpir la reacción. Después, se añadió EtOAc (150 ml x 2) para extraer la solución acuosa. La fase de EtOAc se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El Na_{2}SO_{4} se retiró por filtración y el filtrado se evaporó, dando un residuo oleoso de color pardo oscuro. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con eluyendo con EtOAc al 75\rightarrow100% en hexanos), dando el compuesto 23-3a (rendimiento del 61%).
Se añadió clorhidrato (19 equiv., 12 mmol) a una solución del compuesto 23-3a (0,63 mmol) en MeOH (4 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El disolvente se evaporó y se añadió H_{2}O (10 ml). Se añadió NaHCO_{3} (ac). saturado para neutralizar la solución a pH 7. Se añadió acetato de etilo (100 ml x 2) para extraer la solución acuosa. La fase orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó, dando el compuesto 23-5a en forma de un residuo sólido (0,6 mmol, rendimiento del 95%).
Los compuestos de fórmula 23-7 pueden formarse de acuerdo con el siguiente procedimiento general: Se añadió el compuesto 23-8 (1,2 equivalentes molares) a una solución del compuesto 23-5a (0,24 mmol) y base (3-5 equivalentes molares) y/o reactivo de acoplamiento (1 equivalente molar) en 5 ml de DMF. La mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 12 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua (20 ml) para interrumpir la reacción. Después se añadió EtOAc (50 ml x 2) para extraer la solución acuosa. La capa de EtOAc se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El Na_{2}SO_{4} se retiró por filtración y el filtrado se evaporó, dando un aceite residue. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con CH_{3}OH, CH_{2}Cl_{2}, EtOAc y hexanos), dando el producto deseado, el compuesto 23-7a.
Procedimiento General 75
98
Pueden prepararse compuestos 3-metoxi a partir de los compuestos 3-fluoro correspondientes mediante el siguiente procedimiento general. A 4 ml de DMSO se le añadieron 0,124 ml de etanol seguido de 32 mg de NaH. Después de agitar durante 30 minutos, se añadieron 250 mg de 24-1 y la reacción se calentó a 40ºC. Después de tres horas la reacción se enfrió y se vertió en agua para precipitar. Después de la neutralización a pH 6, el producto 24-2 se aisló.
Procedimiento General 76
99
A una solución en agitación de 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-[1-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]-piridin-2-ilamina (150 mg, 0,31 mmol) en THF (3 ml) y H_{2}O (2 ml) se le añadió TFA (2 ml) a 0ºC, la mezcla se agitó, se calentó a temperatura ambiente, después se calentó a 50ºC durante 5 horas, el análisis por CLEM comprobó que la reacción se había completado, se retiró THF y el residuo se purificó por HPLC prep., dejando3-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-1-il)-propano-1,2-diol (102 mg), rendimiento del 74,2%.
Procedimiento General 77
100
A una solución en agitación de 4-bromo-1H-pirazol en DMF se le añadió hidruro sódico a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 minutos, se añadió [1,3]dioxolan-2-ona, la mezcla se agitó y se calentó lentamente a temperatura ambiente. La reacción se controló por TLC. Después de que se hiciera la reacción, se añadió EtOAc, se lavó con NaHCO_{3} saturado, agua y salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por gel de sílice, eluyentes EtOAc y DCM al 10%, dando 0,22 g de 2-(4-bromo-pirazol-1-il)-etanol 0,22 g, rendimiento del 34%. ^{1}H RMN (400 MHz, cloroformo-D) \delta ppm 7,49 (s, 1 H) 7,46 (s, 1 H) 4,18-4,23 (m, 2 H) 3,93-3,98 (m, 2 H) 3,09 (s, 1 H).
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Ejemplo 1
5-Bromo-3-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-pirazin-2-ilamina
101
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento 2 a partir de (1S)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etanol. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 7,53 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,39 (t, 1H), 6,48 (s, 2H), 6,41 (c, 1H), 1,74 (d, 3H); CLEM: 381 [M+1]; c-Met Ki: 0,796 \muM.
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Ejemplo 2
Ácido 4-{5-amino-6-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-pirain-2-il}-benzoico
102
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento 3. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,16 (s, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,37 (t, 1H), 6,64 (s, 2H), 6,53 (c, 1H), 1,78 (d, 3H); CLEM: 422 [M+1]; c-Met Ki: 0,154 \muM.
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Ejemplo 3
(4-{5-Amino-6-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-pirain-2-il}-fenil)-piperazin-1-il-metanona 
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103 
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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento 4. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,11 (s, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,31 (d, 2H), 6,55 (m, 3H), 3,51 (a, 2H), 3,32 (a, 2H), 2,67 (a, 4H), 1,77 (d, 3H); CLEM: 490 [M+1]; c-Met Ki: 0,027 \muM.
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Ejemplo 4
Éster terc-butílico del ácido 4-(4-{5-amino-6-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-pirazin-2-il}-benzoil)-piperazina-1-carboxílico 
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104 
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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento 16 seguido del 20. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,12 (s, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,33 (t, 3H), 6,55 (m, 3H), 3,51 (a, 2H), 3,39 (m, 3H), 3,32 (a, 3H), 1,77 (d, 3H), 1,40 (s, 9H); CLEM: 590 [M+1]; c-Met Ki: 0,335 \muM.
\newpage
Ejemplo 5
3-[(1R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]-5-[4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]piridin-2-amina 
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105 
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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento 20 seguido del 21 en forma de una mezcla racémica con el enantiómero S correspondiente del Ejemplo 119 seguido de separacion por cromatografía quiral. El compuesto del título también se preparó en forma de un compuesto enantioméricamente puro partiendo del material de partida quiral. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,83 (d, J = 6,57 Hz, 3 H) 3,35 (s, 4 H) 3,69 (s, 4 H) 6,24 (c, J = 6,57 Hz, 1 H) 6,91-7,08 (m, 2 H) 7,10 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 7,46 (t, J = 8,72 Hz, 1 H) 7,50 (s, 4 H) 7,58 (dd, J = 8,97, 4,93 Hz, 1 H) 7,91 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 9,35 (s, 2 H); CLEM: 490 [M+1]; c-Met Ki: 0,01 \muM.
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Ejemplo 6
4-{6-amino-5-[(1R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxilpyidin-3-il}-N-[2-(dimetilamino)etil1-N-metil-benzamida 
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106 
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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento 20. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,80 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 1,97 (s, 3 H) 2,19 (s, 3 H) 2,30-2,42 (m, J = 1,77 Hz, 2 H) 2,93 (s, 3 H) 3,22-3,29 (m, 1 H) 3,44-3,61 (m, 1 H) 5,95 (s, 2 H) 6,14 (c, J = 6,57 Hz, 1 H) 6,98 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 7,30-7,39 (m, 2 H) 7,40-7,47 (m, 3 H) 7,51-7,62 (m, 1 H) 7,87 (d, J = 1,77 Hz, 1 H); CLEM: 506 [M+1]; c-Met Ki: 0,01 \muM.
\newpage
Ejemplo 7
(4-{6-amino-5-[(1R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]piridin-3-il}fenil)metanol
107
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento 27. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,84 (d, J = 6,57 Hz, 3 H) 4,49 (d, J = 5,81 Hz, 2 H) 5,20 (t, J = 5,81 Hz, 1 H) 6,25 (c, J = 6,57 Hz, 1 H) 6,46-6,88 (m, 2 H) 7,04 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 7,34 (s, 4 H) 7,46 (t, J = 8,72 Hz, 1 H) 7,59 (dd, J = 8,97, 4,93 Hz, 1 H) 7,76 (d, J = 1,52 Hz, 1 H); CLEM: 408 [M+1]; c-Met Ki: 0,051 \muM.
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Ejemplo 8
4-{6-amino-S-[(1R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]piridin-3-il}-N-[3 (dimetilamino)propil]-N-metilbenzamida
108
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento 27. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,60-1,73 (m, 2 H) 1,80 (d, J = 6,57 Hz, 3 H) 1,94 (s, 3 H) 2,13 (s, 3 H) 2,20-2,29 (m, 2 H) 2,92 (s, 3 H) 3,36-3,50 (m, 2 H) 5,96 (s, 2 H) 6,14 (c, J = 6,57 Hz, 1 H) 6,98 (s, 1 H) 7,37 (s, 2 H) 7,40-7,51 (m, 3 H) 7,55 (dd, J = 8,84, 4,80 Hz, 1 H) 7,86 (d, J = 1,77 Hz, 1 H); CLEM: 520 [M+1]; c-Met Ki: 0,01 \muM.
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Ejemplo 9
4-(4-{6-amino-5-[(1R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]piridin-3-il}benzoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
109
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento 20. ^{1}H RMN (400 MHz, cloroformo-D) \delta ppm 1,46 (s, 9 H) 1,86 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 3,30-3,89 (m, 8 H) 4,90 (s, 2 H) 6,11 (c, J = 6,57 Hz, 1 H) 6,98 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 7,01-7,10 (m, 1 H) 7,30 (dd, J = 8,97, 4,93 Hz, 1 H) 7,35-7,43 (m, 4 H) 7,88 (d, J = 1,77 Hz, 1 H); CLEM: 590 [M+1]; c-Met Ki: 0,03 \muM.
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Ejemplo 10
3-[(R)-1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-[1-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-piridin-2-ilamina 
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110 
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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento 62 usando 3-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)-etoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ilamina y 4-(4-bromo-pirazol-1-il)-1-metil-piperidina (preparada de acuerdo con el procedimiento general 11. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,65 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,08 (m, 1H), 5,50 (s a, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,20 (m, 4H), 2,07 (s, 3H), 1,86 (d, J 8 Hz, 3H); CLEM: 464 [M+1]; c-Met Ki: 0,01 \muM.
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Ejemplo 11
1-[4-(4-{6-Amino-5-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-1-il)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-etanona 
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111 
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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento 63. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,72 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,08 (m, 1H), 5,00 (s a, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,223 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,86 (d, J 8 Hz, 3H); CLEM: 508 [M+1]; c-Met Ki: 0,004 \muM.
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Ejemplo 12
3-[(R)-1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(1-pipeidin-4-il-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina 
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112 
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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento 62 usando 3-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)-etoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ilamina y 4-(4-bromo-pirazol-1-il)-1-ciclopentil-piperidina (preparada de acuerdo con el procedimiento general 11 usando bromociclopentano como reactivo de alquilación). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,73 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,08 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,86 (d, J 8 Hz, 3H), 1,73 (m, 2H); CLEM: 435 [M+1]; c-Met Ki: 0,02 \muM.
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Ejemplo 13
3-[(R)-1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina 
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113 
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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento 62. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,69 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,07 (m, 1H), 5,25 (s a, 2H), 4,30 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,86 (d, J 8 Hz, 3H); CLEM: 450 [M+1]; c-Met Ki: 0,003 \muM.
\newpage
Ejemplo 14
3-[(R)-1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)-pirazin-2-ilamina 
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114 
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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento 66. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 7,86 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,37 (t, 1H), 6,46 (c, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,85 (s, 2H), 1,75 (d, 3H), 1,67 (dd, 1H); CLEM: 451 [M+1]; c-Met Ki: 0,010 \muM.
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Ejemplo 15
3-[(R)-1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(1H-pirazol-4-il)-pirazin-2-ilamina 
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115 
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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento 3 usando 5-bromo-3-[(fi)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-pirazin-2-ilamina y éster terc-butílico del ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-carboxílico. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 12,81 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,36 (t, 1H), 6,48 (c, 1H), 6,12 (s, 2H), 1,75 (d, 3H); CLEM: 368 [M+1]; c-Met Ki: 0,065 \muM.
\newpage
Ejemplo 16
1-[4-(4-{5-Amino-6-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-pirazin-2-il}-pirazol-1-il)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-etanona 
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116 
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El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos 62 y 63, usando 5-bromo-3-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-pirazin-2-ilamina como material de partida. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 7,91 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,64(s, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,36 (t, 1H), 6,46 (c, 1H), 6,15 (s, 2H), 4,57 (a, 1H), 4,40 (m, 2H), 4,12 (a, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,43 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 1,75 (d, 3H); CLEM: 509 [M+1]; c-Met Ki: 0,015 \muM.
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Ejemplo 17
3-[(R)-1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-[1-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-pirazin-2-ilamina 
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117 
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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento 62 usando 5-bromo-3-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-pirazin-2-ilamina y 4-(4-bromo-pirazol-1-il)-1-methy-piperidina (preparada de acuerdo con el procedimiento general 11). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 7,88 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,36 (t, 1H), 6,46 (c, 1H), 6,15 (s, 2H), 4,02 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,00 (m, 4H), 1,85 (m, 3H), 1,75 (d, 3H); CLEM: 465 [M+1]; c-Met Ki: 0,03 \muM.
\newpage
Ejemplo 18
1-[4-(4-{5-Amino-6-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-pirazin-2-il}-pirazol-1-il)-piperidin-1-il]-2-dimetilamino-etanona 
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118 
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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento 63 usando 3-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)-etoxi]-5-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)-pirazin-2-ilamina acoplada con ácido dimetilamino-acético en presencia de HOBt/EDC/trietilamina en DMF como se ha descrito en el procedimiento 5 usando 5-bromo-3-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-pirazin-2-ilamina como material de partida. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 7,90 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,36 (t, 1H), 6,47 (c, 1H), 6,15 (s, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,19 (s, 6H), 2,01 (m, 2H), 1,88 (s, 1H), 1,75 (d, 3H); CLEM: 536 [M+1]; c-Met Ki: 0,015 \muM.
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Ejemplo 19
3-[(R)-1-(2-Cloro-3,6-difluoro-fenil)-etoxi]-5-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina 
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119 
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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento 62 usando 5-bromo-3-[(R)-1-(2-cloro-3,6-difluoro-fenil)-etoxi]-piridin-2-ilamino como material de partida (de acuerdo con los procedimientos para la síntesis de 5-bromo-3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-2-ilamina a partir de (S)-1-(2-cloro-3,6-difluoro-fenil)-etanol, obtenido en SynChem, Inc). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 7,88 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,88 (m, 1H), 5,48 (s a, 2H), 4,08 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,80 (m, 4H), 1,67 (m, 4H); CLEM: 434 [M+1 ]; c-Met Ki: 0,09 \muM.
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Ejemplos Biológicos
Se apreciará que, en cualquier serie de compuestos dada, se observará una variedad de actividades biológicas. En sus aspectos actualmente preferidos, esta invención se refiere a compuestos novedosos capaces de modular, regular y/o inhibir la actividad de proteína cinasa. Los siguientes ensayos se pueden emplear para seleccionar aquellos compuestos que demuestran el grado óptimo de la actividad deseada.
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Procedimientos de Ensayo
El siguiente ensayo in vitro se puede usar para determinar el nivel de actividad y el efecto de los diferentes compuestos de la presente invención sobre una o más de las PK. Ensayos similares se pueden diseñar a lo largo de las mismas líneas para cualquier PK usando técnicas bien conocidas en el campo. Una referencia bibliográfica se proporciona (Technikova-Dobrova Z, Sardanelli AM, Papa S FEBS Letts. 1991 Nov. 4; 292: 69-72).
El procedimiento general es el siguiente: los compuestos y los reactivos de ensayo cinasa se introducen en los pocillos de ensayo. El ensayo se inicia mediante la adición de la enzima cinasa. Los inhibidores enzimáticos reducen la actividad medida de la enzima.
En el ensayo espectrofotométrico acoplado continuo la producción dependiente del tiempo de ADP por la cinasa se determina mediante análisis de la velocidad de consumo de NADH por medición de la reducción en la absorbancia a 340 nm. A medida que la PK produce ADP el mismo se vuelve a convertir en ATP por reacción con fosfoenol piruvato y piruvato cinasa. También se produce piruvato en esta reacción. El piruvato posteriormente se convierte en lactato por reacción con lactato deshidrogenasa, que convierte simultáneamente NADH en NAD. NADH tiene una absorbancia medible a 340 nm mientras que NAD no la tiene.
El protocolo actualmente preferido para conducir los experimentos espectrofotométricos acoplados continuos para PK específicas se proporciona más adelante. Sin embargo, la adaptación de este protocolo para determinar la actividad de compuestos frente a otras RTK, así como frente a CTK y STK, está dentro del alcance del conocimiento de los expertos en la materia.
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Ensayo Espectrofotométrico acoplado continuo de HGFR
Este ensayo analiza la actividad tirosina cinasa de HGFR sobre el péptido de sustrato Met-2, un péptido obtenido a partir del bucle de activación del HGFR.
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Materiales y Reactivos
1. Enzima HGFR de Upstate (Met, activa) Nº de Cat. 14-526
2. Péptido Met-2 (Bucle de Activación de HGFR) Ac-ARDMYDKEYYSVHNK (PM = 1960). Disolver en HEPES 200 mM, pH 7,5 en solución madre 10 mM.
3. PEP 1 M (fosfo-enol-piruvato) en HEPES 200 mM, pH 7,5
4. NADH 100 mM (B-Nicotinamida Adenina Dinucleótido, Forma Reducida) en HEPES 200 mM, pH 7,5
5. MgCl_{2} 4 M (Cloruro de Magnesio) en H_{2}Odd
6. DTT 1 M (Ditiotreitol) en HEPES 200 mM, pH 7,5
7. 15 Unidades/ml de LDH (Deshidrogenasa Láctica)
8. 15 Unidades/ml de PK (Piruvato Cinasa)
9. NaCl 5 M disuelto en H_{2}Odd
10. Solución de Tween-20 (Grado de Proteína) al 10%
11. Tampón HEPES 1 M: sal sódica (N-[2-Hidroxetil]piperazina-N-[ácido 2-etanosulfónico). Disolver en H_{2}Odd, ajustar pH a 7,5, llevar volumen a 1 l. Filtrar a 0,1 \mum.
12. Agua de Calidad de HPLC; Burdick y Jackson Nº 365-4, 1 X 4 litros (o equivalente)
13. DMSO al 100% (SIGMA)
14. Costar Nº 3880 - placas de media área de fondo plano transparente negras para determinación de K_{i} y % de inhibición.
15. Costar Nº 3359 - placas de polipropileno de 96 pocillos, de fondo redondo para diluciones en serie
16. Costar Nº 3635 - placas de fondo plano transparentes placa UV para % de inhibición
17. Beckman DU-650 con soportes para microcelda
18. Cubeta de microcelda de 4 posiciones Beckman
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Procedimiento
Preparación de Tampón de Dilución (TD) para Enzima (Para prep de 30 ml)
1. La concentración final de TD es DTT 2 mM, NaCl_{2} 25 mM, MgCl_{2} 5 mM, Tween-20 al 0,01% y tampón HEPES 50 mM, pH 7,5.
2. Preparar HEPES 50 mM añadiendo 1,5 ml de HEPES 1 M en 28,1 ml de H_{2}Odd. Añadir el resto de los reactivos. En un vial cónico de 50 ml, añadir 60 \mul de DTT 1 M, 150 \mul de NaCl_{2} 5 M, 150 \mul de MgCl_{2} 1 M y 30 \mul de Tween-20 al 10% para dar un volumen total de 30 ml.
3. Someter a agitación vorticial durante 5-10 segundos.
4. Extraer alícuota de TD a 1 ml/tubo y etiquetar los tubos como "TD HGFR"
5. Nota: Esto se puede preparar y almacenar con antelación.
6. Congelar las alícuotas no usadas en tubos de microcentrífuga en un congelador a -20ºC.
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Preparación de Compuestos
1. Para la placa de dilución de compuesto, añadir 4 \mul de solución madre 10 mM en la columna 1 de la placa y llevar el volumen a 100 \mul con DMSO al 100%.
2. Establecer el procedimiento de dilución Precision 2000. Una concentración final de 200 \muM de compuesto en DMSO al 50%, HEPES 100 mM (dilución en serie 1:2).
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Preparación de Tampón Enzimático Acoplado
1. Concentración final en ensayo:
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120 
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2. Para un tampón de reacción de 10 ml añadir 10 \mul de PEP 1 M, 33 \mul de NADH 100 mM, 50 \mul de MgCl_{2} 4 M, 20 \mul de DTT 1 M, 6 \mul de ATP 500 mM y 500 \mul de péptido Met-2 10 mM en tampón HEPES 100 mM pH 7,5 y se agita vorticialmente/mezcla.
3. Añadir enzimas de acoplamiento, LDH y PK, en la mezcla de reacción. Mezclar mediante inversión suave.
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Muestras de desarrollo
1. Ajustes de espectrofotómetro:
121
2. Añadir 85 \mul de mezcla de reacción de CE en cada pocillo de la placa de ensayo.
3. Añadir 5 \mul de compuesto diluido en un pocillo de la placa de ensayo.
4. Añadir 5 \mul de DMSO al 50% para control negativo en la última columna de la placa de ensayo.
5. Mezclar con pipeteador multicanal o agitador orbital.
6. Preincubar durante 10 minutos a 37ºC.
7. Añadir 10 \mul de HGFR 500 nM a cada pocillo de la placa de ensayo; la concentración de HGFR final es 50 nM en un volumen final total de 100 \mul.
8. Medir la actividad durante 10 minutos a \lambda = 340 nm y 37ºC.
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Los siguientes ensayos in vitro se pueden usar para determinar el nivel de actividad y el efecto de los diferentes compuestos de la presente invención sobre una o más de las PK. Se pueden diseñar ensayos similares a lo largo de las mismas líneas para cualquier PK usando técnicas bien conocidas en el campo.
Varios de los ensayos descritos en este documento se realizan en un formato de ELISA (Ensayo de Sándwich Inmunoabsorbente Ligado a Enzima) (Voller, y col., 1980, "Enzime-Linked Immunoabsorbent Assay", Manual of Clinical Immunology, 2º ed., Rose y Friedman, Am. Soc. of Microbiology, D.C. págs. 359-371). El procedimiento general es el siguiente: un compuesto se introduce en células que expresan la cinasa de ensayo, bien naturalmente o de manera recombinante, durante un periodo de tiempo seleccionado después del cual, si la cinasa de ensayo es un receptor, se añade un ligando que se conoce que activa el receptor. Las células se lisan y el lisado se transfiere a los pocillos de una placa de ELISA revestida previamente con un anticuerpo específico que reconoce el sustrato de la reacción de fosforilación enzimática. Los componentes que no formen parte del sustrato del lisado celular se lavan y la cantidad de fosforilación en el sustrato se detecta con un anticuerpo que reconoce específicamente fosfotirosina en comparación con células de control que no se han puesto en contacto con un compuesto de
ensayo.
Los protocolos actualmente preferidos para conducir los experimentos de ELISA para PK específicas se proporcionan más adelante. Sin embargo, la adaptación de estos protocolos para determinar la actividad de compuestos frente a otras RTK, así como CTK y STK, está dentro del alcance del conocimiento de los expertos en la materia.
Otros ensayos descritos en este documento miden la cantidad de ADN preparado en respuesta a la activación de una cinasa de ensayo, que es una medida general de una respuesta proliferativa. El procedimiento general de este ensayo es el siguiente: un compuesto se introduce en células que expresan la cinasa de ensayo, bien naturalmente o de manera recombinante, durante un periodo de tiempo seleccionado después del cual, si la cinasa de ensayo es un receptor, se añade un ligando que se conoce que activa el receptor. Después de incubación durante al menos una noche se añade un reactivo de marcación de ADN tal como 5-bromodesoxiuridina (BrdU) o H^{3}-timidina. La cantidad de ADN marcado se detecta con un anticuerpo anti-BrdU o midiendo la radiactividad y se compara con células de control que no se han puesto en contacto con un compuesto de ensayo.
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Ensayo de Transfosforilación de MET
Este ensayo se usa para medir los niveles de fosfotirosina en un sustrato poli(ácido glutámico; tirosina, 4:1) como un medio para identificar agonistas/antagonistas de la transfosforilación de met del sustrato.
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Materiales y Reactivos
1. Placas ELISA de 96 pocillos Coming, Coming Nº de Catálogo 25806-96.
2. Poli(glu-tyr), 4:1, Sigma, Nº de Cat.; P 0275
3. PBS, Gibco Nº de Catálogo 450-1300EB
4. HEPES 50 mM
5. Tampón de Bloqueo: Disolver 25 g de Albúmina Sérica Bovina, Sigma Nº de Cat. A-7888, en 500 ml de PBS, filtrar a través de un filtro de 4 \mum.
6. Proteína de fusión GST purificada que contiene el dominio cinasa Met, SUGEN, Inc.
7. Tampón TBST.
8. DMSO acuoso al 10% (MilliQue H_{2}O).
9. Adenosina-5'-trifosfato acuoso 10 mM (H_{2}Od), Sigma Nº de Cat. A-5394.
10. Tampón de Dilución de Cinasa 2X: para 100 ml, mezclar 10 ml de HEPES 1 M a pH 7,5 con 0,4 ml de BSA/PBS al 5%, 0,2 ml de ortovanadato de sodio 0,1 M y 1 ml de cloruro de sodio 5 M en 88,4 ml de H_{2}Od.
11. Mezcla de Reacción de ATP 4X: para 10 ml, mezclar 0,4 ml de cloruro de manganeso 1 M y 0,02 ml de ATP 0,1 M en 9,56 ml de H_{2}Od.
12. Mezcla de Controles Negativos 4X: para 10 ml, mezclar 0,4 ml de cloruro de manganeso 1 M en 9,6 ml de H_{2}Od.
13. Placas de polipropileno de fondo en V de 96 pocillos NUNC, Applied Scientific Nº de Catálogo S-72092.
14. EDTA 500 mM.
15. Tampón de Dilución de Anticuerpo: para 100 ml, mezclar 10 ml de BSA/PBS al 5%, 0,5 ml de Leche Instantánea Camation® al 5% en PBS y 0,1 ml de ortovanadato de sodio 0,1 M en 88,4 ml de TBST.
16. Anticuerpo antifosfotirosina policlonal de conejo, SUGEN, Inc.
17. Anticuerpo conjugado a peroxidasa de rábano picante anti-conejo de cabra, Biosource, Inc.
18. Solución de ABTS: para 1 l, mezclar 19,21 g de ácido cítrico, 35,49 g de Na_{2}HPO_{4} y 500 mg de ABTS con H_{2}Od suficiente para preparar 1 l.
19. ABTS/H_{2}O_{2}: mezclar 15 ml de solución ABST con 2 \mul de H_{2}O_{2} cinco minutos antes del uso.
20. HCl 0,2 M.
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Procedimiento
1. Revestir placas de ELISA con 2 \mug de Poli(Glu-Tyr) en 100 \mul de PBS, mantener durante una noche a 4ºC.
2. Bloquear placa con 150 \mul de BSA/PBS al 5% durante 60 min.
3. Lavar la placa dos veces con PBS y después una vez con tampón Hepes 50 mM pH 7,4.
4. Añadir 50 \mul de la cinasa diluida a todos los pocillos. (La cinasa purificada se diluye con Tampón de Dilución de Cinasa. La concentración final debería ser 10 ng/pocillo).
5. Añadir 25 \mul del compuesto de ensayo (en DMSO al 4%) o DMSO en solitario (al 4% en H_{2}Od) para los controles de la placa.
6. Incubar la mezcla de cinasa/compuesto durante 15 minutos.
7. Añadir 25 \mul de MnCl_{2} 40 mM a los pocillos de control negativo.
8. Añadir 25 \mul de mezcla de ATP/MnCl_{2} a todos los demás pocillos (excepto los controles negativos). Incubar durante 5 min.
9. Añadir 25 \mul de EDTA 500 mM para detener la reacción.
10. Lavar la placa 3x con TBST.
11. Añadir 100 \mul de anti-Ptyr policlonal de conejo diluido 1:10.000 en Tampón de Dilución de Anticuerpo a cada pocillo. Incubar, con agitación, a temperatura ambiente durante una hora.
12. Lavar la placa 3x con TBST.
13. Diluir anticuerpo anti-conejo conjugado con HRP Biosource 1:6.000 en tampón de Dilución de Anticuerpo. Añadir 100 \mul por pocillo e incubar a temperatura ambiente, con agitación, durante una hora.
14. Lavar la placa 1X con PBS.
15. Añadir 100 \mul de solución de ABTS/H_{2}O_{2} a cada pocillo.
16. Si es necesario, detener el desarrollo de la reacción con la adición de 100 \mul de HCl 0,2 M por pocillo.
17. Leer placa en lector de ELISA Dynatech MR7000 con el filtro de ensayo a 410 nM y el filtro de referencia a 630 nM.
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Ensayos de incorporación de BrdU
Los siguientes ensayos usan células modificadas por ingeniería genética para expresar un receptor seleccionado y después evaluar el efecto de un compuesto de interés sobre la actividad de síntesis de ADN inducida por ligando determinando la incorporación de BrdU en el ADN. Los siguientes materiales, los reactivos y procedimientos son generales para cada uno de los ensayos de incorporación de BrdU siguientes. Se indican variaciones en ensayos específicos.
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Materiales y Reactivos Generales
1. El ligando apropiado.
2. Las células modificadas por ingeniería genética apropiadas.
3. Reactivo de Marcaje de BrdU: 10 mM, en PBS, pH 7,4 (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN).
4. FxDenat: solución de fijación (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN).
5. Anti-BrdU-POD: anticuerpo monoclonal de ratón conjugado con peroxidasa (Chemicon, Temecula, CA).
6. Solución de Sustrato TMB: tetrametilbencidina (TMB, listo para usar, Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN).
7. Solución de Lavado de PBS: PBS 1X, pH 7,4.
8. Albúmina Bovina (BSA), polvo de fracción V (Sigma Chemical Co., EE.UU.).
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Procedimiento General
1. Se siembran células a 8000 células/pocillo en CS al 10%, Gln 2 mM en DMEM, en una placa de 96 pocillos. Las células se incuban durante una noche a 37ºC en CO_{2} al 5%.
2. Después de 24 horas, las células se lavan con PBS y después se someten a privación de suero en medio sin suero (CS al 0% DMEM con BSA al 0,1%) durante 24 horas.
3. El día 3, se añaden el ligando apropiado y el compuesto de ensayo a las células simultáneamente. Los pocillos de control negativos reciben DMEM sin suero con BSA al 0,1% únicamente; las células de control positivo reciben el ligando pero no reciben compuesto de ensayo. Los compuestos de ensayo se preparan en DMEM sin suero con ligando en una placa de 96 pocillos y se diluyen en serie para 7 concentraciones de ensayo.
4. Después de 18 horas de activación de ligando, se añade reactivo de marcaje BrdU diluido (1:100 en DMEM, BSA al 0,1%) y las células se incuban con BrdU (la concentración final es 10 \muM) durante 1,5 horas.
5. Después de la incubación con reactivo de marcaje, el medio se retira decantando y golpeando suavemente la placa invertida sobre una toalla de papel. Se añade solución FixDenat (50 \mul/pocillo) y las placas se incuban a temperatura ambiente durante 45 minutos en un agitador de placa.
6. La solución FixDenat se retira decantando y golpeando suavemente la placa invertida sobre una toalla de papel. Se añade leche (leche deshidratada al 5% en PBS, 200 \mul/pocillo) como una solución de bloqueo y la placa se incuba durante 30 minutos a temperatura ambiente en un agitador de placa.
7. La solución de bloqueo se retira decantando y los pocillos se lavan una vez con PBS. Se añade solución Anti-BrdU-POD (dilución 1:200 en PBS, BSA al 1%, 50 \mul/pocillo) y la placa se incuba durante 90 minutos a temperatura ambiente en un agitador de placa.
8. El conjunto de anticuerpo se retira decantando y enjuagando los pocillos 5 veces con PBS, y la placa se seca invirtiéndola y dándole golpes suaves sobre una toalla de papel.
9. Se añade solución de sustrato TMB (100 \mul/pocillo) y se incuba durante 20 minutos a temperatura ambiente en un agitador de placa hasta que el desarrollo de color sea suficiente para la detección fotométrica.
10. La absorbancia de las muestras se mide a 410 nm (en modo de "longitud de onda doble" con un filtro leyendo a 490 nm, como una longitud de onda de referencia) en un lector de placa de ELISA Dynatech.
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Ensayo de Incorporación de BrdU Inducida por HGF Materiales y Reactivos
1. HGF humano recombinante (Nº de Cat. 249-HG, R&D Systems, Inc. EE.UU.).
2. Células BxPC-3 (ATCC CRL-1687).
Los Materiales y Reactivos restantes son como anteriormente.
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Procedimiento
1. Se siembran células a 9000 células/pocillo en RPMI con FBS al 10% en una placa de 96 pocillos. Las células se incuban durante una noche a 37ºC en CO_{2} al 5%.
2. Después de 24 horas, las células se lavan con PBS y después se someten a privación de suero en 100 \mul de medio sin suero (RPMI con BSA al 0,1%) durante 24 horas.
3. El día 3, se añaden 25 \mul que contienen ligando (preparado a 1 \mug/ml en RPMI con BSA al 0,1%; concentración de HGF final es 200 ng/ml) y compuestos de ensayo a las células. Los pocillos de control negativo reciben 25 \mul de RPMI sin suero con BSA al 0,1% únicamente; las células de control positivo reciben el ligando (HGF), pero no compuesto de ensayo. Los compuestos de ensayo se preparan a 5 veces su concentración final en RPMI sin suero con ligando en una placa de 96 pocillos y se diluyen en serie para proporcionar 7 concentraciones de ensayo. Típicamente, la concentración final más alta del compuesto de ensayo es 100 \muM y se usan diluciones 1:3 (es decir, el intervalo de concentración de compuesto de ensayo final es 0,137-100 \muM).
4. Después de 18 horas de activación con ligando, se añaden 12,5 \mul de reactivo de marcaje BrdU diluido (1:100 en RPMI, BSA al 0,1%) a cada pocillo y las células se incuban con BrdU (la concentración final es 10 \muM) durante 1 hora.
5. Igual al Procedimiento General.
6. Igual al Procedimiento General.
7. La solución de bloqueo se retira decantando y los pocillos se lavan una vez con PBS. Se añade solución anti-BrdU-POD (dilución 1:100 en PBS, BSA al 1%) (100 \mul/pocillo) y la placa se incuba durante 90 minutos a temperatura ambiente en un agitador de placa.
8. Igual al Procedimiento General.
9. Igual al Procedimiento General.
10. Igual al Procedimiento General.
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Ensayo de Autofosforilación de HGFR Celular
En este ensayo se usaron células A549 (ATCC). Las células se sembraron en el medio de cultivo (RPMI + FBS al 10%) en placas de 96 pocillos y se cultivaron durante una noche a 37ºC para fijación. Las células se expusieron al medio de inanición (RPMI + BSA al 0,05%). Se añadieron diluciones de los inhibidores a las placas y se incubaron a 37ºC durante 1 hora. Después las células se estimularon añadiendo 40 ng/ml de HGF durante 15 minutos. Las células se lavaron una vez con Na_{3}VO_{4} 1 mM en HBSS y después se lisaron. Los lisados se diluyeron con Na_{3}VO_{4} 1 mM en HBSS y se transfirieron a una placa de 96 pocillos revestida con anti-conejo de cabra (Pierce) que se había pre-revestido con anticuerpo anti-HGFR (Zymed Laboratories). Las placas se incubaron durante una noche a 4ºC y se lavaron con Tween 20 al 1% en PBS siete veces. HRP-PY20 (Santa Cruz) se diluyó y se añadió a las placas durante una incubación de 30 minutos. Las placas después se lavaron nuevamente y se añadió sustrato de peroxidasa TMB (Kirkegaard & Perry) y se incubaron durante 10 minutos. Después la reacción se detuvo añadiendo H_{2}SO_{4} 0,09 N. Las placas se midieron a DO-450 nm usando un espectrofotómetro. Los valores de CI_{50} se calcularon mediante ajuste de la curva usando un análisis de cuatro parámetros.
Los compuestos de la presente invención se midieron para determinar la actividad de inhibición de HGFR; los datos se muestran en cada Ejemplo. Los datos de Ki se obtuvieron usando el Ensayo Espectrofotométrico Acoplado Continuo de HGFR y se obtuvieron los datos de CI_{50} usando el ensayo de Autofosforilación de HGFR Celular, ambos de los cuales se han descrito anteriormente.
Aunque la presente invención se ha ilustrado con referencia a realizaciones específicas y preferidas, los expertos en la materia reconocerán que se pueden realizar variaciones y modificaciones a través de experimentos de rutina y práctica de la presente invención. Por tanto, la presente invención tiene por objeto no estar limitada por la descripción anterior, sino estar definida por las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes.
Todas las referencias citadas en este documento, incluyendo cualquier documento de prioridad, se incorporan por referencia en este documento en su totalidad.

Claims (9)

1. Un compuesto enantioméricamente puro de fórmula 1
122
en la que:
Y es N o CR^{12};
R^{1} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, arilo C_{6-12}, heteroarilo de 5-12 miembros (en el que heteroarilo representa furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, dioxolano, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, isoxazol, isotiazol, oxadiazol, triazol, tiadiazol, pirano, piridina, piperidina, dioxano, morfolina, ditiano, tiomorfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, tritiano o azetidina), cicloalquilo C_{3-12}, grupo heterocíclico de 3-12 miembros, -O(CR^{6}R^{7})_{n}R^{4}, -C(O)R^{4}, -C(O)OR^{4}, -CN, -NO_{2}, -S(O)_{m}R^{4}, -SO_{2}NR4R^{5}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -NR^{4}C(O)R^{5}, -C(=NR^{6})NR^{4}R^{5}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8} y alquinilo C_{2-8}; y cada hidrógeno de R^{1} está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{3};
R^{2} es hidrógeno;
cada R^{3} es independientemente halógeno, alquilo C_{1-12}, alquenilo C_{2-12}, alquinilo C_{2-12}, cicloalquilo C_{3-12}, arilo C_{6-12}, grupo heterocíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -S(O)_{m}R^{4}, -SO_{2}NR^{4}R^{5}, -S(O)_{2}OR^{4}, -NO_{2}, -NR^{4}R^{5}, -(CR^{6}R^{7})_{n}OR^{4}, -CN, -C(O)R^{4}-OC(O)R^{4}, -O(CR^{6}R^{7})_{n}R^{4}, -NR^{4}C(O)R^{5}, -(CR^{6}R^{7})_{n}C(O)OR^{4}, -(CR^{6}R^{7})_{n}OR^{4}, -(CR^{6}R^{7})_{n}C(O)NR^{4}R^{5}, -(CR^{6}R^{7})_{n}NCR^{4}R^{5}, -C(=NR^{6})NR^{4}R^{5}, -NR^{4}C(O)NR^{5}R^{6}, -NR^{4}S(O)_{p}R^{5} o -C(O)NR^{4}R^{5}, cada hidrógeno de R^{3} está opcionalmente sustituido con R^{8}, y los grupos R^{3} en átomos adyacentes pueden combinarse para formar un arilo C_{6-12}, heteroarilo de 5-12 miembros, cicloalquilo C_{3-12} o grupo heterocíclico de 3-12 miembros;
cada R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-12}, alquenilo C_{2-12}, alquinilo C_{2-12}, cicloalquilo C_{3-12}, arilo C_{6-12}, grupo heterocíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros; o dos cualesquiera de R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden combinarse, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, para formar un grupo heteroalicíclico de 3 a 12 miembros o un grupo heteroarilo de 5-12 miembros que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S; o dos cualesquiera de R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} unidos al mismo átomo de carbono pueden combinarse para formar un cicloalquilo C_{3-12}, arilo C_{6-12}, grupo heterocíclico de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros; y cada hidrógeno de R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} está opcionalmente sustituido con R^{8};
cada R^{8} es independientemente halógeno, alquilo C_{1-12}, alquenilo C_{2-12}, alquinilo C_{2-12}, cicloalquilo C_{3-12}, arilo C_{6-12}, grupo heterocíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -NH_{2}, -CN, -OH, -O-alquilo C_{1-12}, -O-(CH_{2})_{n}cicloalquilo C_{3-12}, -O-(CH_{2})_{n}arilo C_{6-12}, -O-(CH_{2})_{n}(grupo heterocíclico de 3-12 miembros) o -O-(CH_{2})_{n}(heteroarilo de 5-12 miembros); y cada hidrógeno de R^{8} está opcionalmente sustituido con R^{11};
cada R^{11} es independientemente halógeno, alquilo C_{1-12}, alcoxi C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-12}, arilo C_{6-12}, grupo heterocíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -O-alquilo C_{1-12}, -O-(CH_{2})_{n}cicloalquilo C_{3-12}, -O-(CH_{2})_{n}arilo C_{6-12}, -O-(CH_{2})_{n}(grupo heterocíclico de 3-12 miembros), -O-(CH_{2})_{n}(heteroarilo de 5-12 miembros) o -CN, y cada hidrógeno de R^{11} está opcionalmente sustituido con halógeno, -OH, -CN, -alquilo C_{1-12} que puede estar parcial o totalmente halogenado, -O-alquilo C_{1-12} que puede estar parcial o totalmente halogenado, -CO, -SO o -SO_{2};
R^{12} es hidrógeno;
cada m es independientemente 0, 1 ó 2;
cada n es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4;
cada p es independientemente 1 ó 2;
o una sal hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
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2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula 1a
123
en la que:
Y es CH;
R^{1} es un grupo furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, dioxolano, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, isoxazol, isotiazol, oxadiazol, triazol, tiadiazol, pirano, piridina, piperidina, dioxano, morfolina, ditiano, tiomorfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, tritiano, azitidino o fenilo; y cada hidrógeno de R^{1} está opcionalmente sustituido con R^{3};
cada R^{3} es independientemente halógeno, alquilo C_{1-12}, alquenilo C_{2-12}, alquinilo C_{2-12}, cicloalquilo C_{3-12}, arilo C_{6-12}, grupo heterocíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -S(O)_{m}R^{4}, -SO_{2}NR^{4}R^{5}, -S(O)_{2}OR^{4}, -NO_{2}, -NR^{4}R^{5}, -(CR^{6}R^{7})_{n}OR^{4}, -CN, -C(O)R^{4}, -OC(O)R^{4}, -O(CR^{6}R^{7})_{n}R^{4}, -NR^{4}C(O)R^{5}, -(CR^{6}R^{7})_{n}C(O)OR^{4}, -(CR^{6}R^{7})_{n}OR^{4}, -(CR^{6}R^{7})_{n}C(O)NR^{4}R^{5}, -(CR^{6}R^{7})_{n}NCR^{4}R^{5}, -C(=NR^{6})NR^{4}R^{5}, -NR^{4}C(O)NR^{5}R^{6}, -NR^{4}S(O)_{p}R^{5} o C(O)NR^{4}R^{5}, cada hidrógeno de R^{3} está opcionalmente sustituido con R^{8}, y los grupos R^{3} en átomos adyacentes pueden combinarse para formar un arilo C_{6-12}, heteroarilo de 5-12 miembros, cicloalquilo C_{3-12} o grupo heterocíclico de 3-12 miembros; cada R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-12}, alquenilo C_{2-12}, alquinilo C_{2-12}, cicloalquilo C_{3-12}, arilo C_{6-12}, grupo heterocíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros; o dos cualesquiera de R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden combinarse, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, para formar un grupo heteroalicíclico de 3 a 12 miembros o un grupo heteroarilo de 5-12 miembros que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S; o dos cualesquiera de R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} unidos al mismo átomo de carbono pueden combinarse para formar un cicloalquilo C_{3-12}, arilo C_{6-12}, grupo heterocíclico de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros; y cada hidrógeno de R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} está opcionalmente sustituido con R^{8};
cada R^{8} es independientemente halógeno, alquilo C_{1-12}, alquenilo C_{2-12}, alquinilo C_{2-12}, cicloalquilo C_{3-12}, arilo C_{6-12}, grupo heterocíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -NH_{2}, -CN, -OH, -O-alquilo C_{1-12}, -O-(CH_{2})_{n}cicloalquilo C_{3-12}, -O-(CH_{2})_{n}arilo C_{6-12}, -O-(CH_{2})_{n}(grupo heterocíclico de 3-12 miembros) o -O-(CH_{2})_{n}(heteroarilo de 5-12 miembros); y cada hidrógeno de R^{8} está opcionalmente sustituido con R^{11};
cada R^{11} es independientemente halógeno, alquilo C_{1-12}, alcoxi C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-12}, arilo C_{6-12}, grupo heterocíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -O-alquilo C_{1-12}, -O-(CH_{2})_{n}cicloalquilo C_{3-12}, -O-(CH_{2})_{n}arilo C_{6-12}, -O-(CH_{2})_{n}(grupo heterocíclico de 3-12 miembros), -O-(CH_{2})_{n}(heteroarilo de 5-12 miembros) o -CN, y cada hidrógeno de R^{11} está opcionalmente sustituido con halógeno, -OH, -CN, -alquilo C_{1-12} que puede estar parcial o totalmente halogenado, -O-alquilo C_{1-12} que puede estar parcial o totalmente halogenado, -CO, -SO o -SO_{2};
cada m es independientemente 0,1 ó 2;
cada n es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4;
cada p es independientemente 1 ó 2;
o una sal hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
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3. Un compuesto enantioméricamente puro seleccionado entre el grupo constituido por 5-Bromo-3-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-pirazin-2-ilamina; 5-yodo-3-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-2-ilamina; 5-bromo-3-[1(R)-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-2-ilamina; Ácido 4-{5-amino-6-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-pirazin-2-il}-benzoico; (4-{5-Amino-6-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-pirazin-2-il}-fenil)-piperazin-1-il-metanona; Éster terc-butílico del ácido 4-(4-{5-amino-6-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-pirazin-2-il}-benzoil)-piperazina-1-carboxílico; 3-[(1R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]-5-[4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]piridin-2-amina; 4-{6-amino-5-[(1R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]piridin-3-il}-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilbenzamida; (4-{6-amino-5-[(1R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]piridin-3-il}fenil)metanol; 4-{6-amino-5-[(1R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]piridin-3-il}-N-[3-(dimetil-amino)propil]-N-metilbenzamida; 4-(4-{6-amino-5-[(1R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]piridin-3-il}benzoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo; 3-[(R)-1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-[1-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-piridin-2-ilamina; 1-[4-(4-{6-Amino-5-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-1-il)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-etanona; 3-[(R)-1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina; 3-[(R)-1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina; 3-[(R)-1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)-pirazin-2-ilamina; 3-[(R)-1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(1H-pirazol-4-il)-pirazin-2-ilamina; 1-[4-(4-{5-Amino-6-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)-etoxi]-pirazin-2-il}-pirazol-1-il)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-etanona; 3-[(R)-1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-[1-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-pirazin-2-ilamina; 1-[4-(4-{5-Amino-6-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-pirazin-2-il}-pirazol-1-il)-piperidin-1-il]-2-dimetilamino-etanona; 3-[(R)-1-(2-Cloro-3,6-difluoro-fenil)-etoxi]-5-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina; o una sal solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 que es 3-[(R)-1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina.
5. Uso de un compuesto, sal, hidrato o solvato de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero.
6. El uso de la reivindicación 5, en el que el crecimiento celular anormal es cáncer.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el crecimiento celular anormal es cáncer.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal, hidrato o solvato de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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