ES2341268T3 - Tiofenos trisubstituidos utilizados como antagonistas del receptor de la progesterona. - Google Patents
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Abstract
R1 y R2 son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo, alcoxi, cicloal-quilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, donde el grupo cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo está eventualmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, -S(alquilo), -SO 2R c , NO 2, CN, CO 2H.R c , -OR c , -SO, -NR D R E , -NR D R E , -(alquil)0-4-(Q)0-1-(alquil)0-4-C(O)-OR F y CF3; donde R c es seleccionado entre el grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo; donde Q es seleccionado entre el grupo consistente en O, S, NH, N(alquilo) y -CH=CH-; donde R D y R E son cada uno independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo; alternativamente, R D y R E son tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 4 a 8 miembros seleccionado entre el grupo consistente en heteroarilo o heterocicloalquilo, donde el grupo heteroarilo o heterocicloalquilo está eventualmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, CF3 o ciano; donde R F es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloal-quilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo, donde el grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo, hetero-arilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo está eventualmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, CF 3 nitro o ciano; alternativamente, R1 y R2 son tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar C(O), o para formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo. R 3 es arilo o heteroarilo, eventualmente substituido por hasta tres R 5; donde R5 es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, hidroxi, R c , amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, CF 3, SO 2(alqui-lo), -C(O)R G , -C(O)OR G , -OC(O)R G , -OC(O)OR G , -OC(O)N(R G ) 2, -N (R G )C(O)R G , -OSi(R G ) 3 -OR G , -SO 2N(R G ) 2, -O-(alquil) 4-C(O)R G y -O-(alquil) 1-4-C(O)OR G ; donde cada R G es independientemente seleccionado entre hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo, donde el grupo alquilo, arilo o aralquilo está eventualmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, -OC(O)-alquilo o -C(O)O-alquilo; alternativamente, dos grupos R G son tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocicloalquilo, donde el grupo heterocicloalquilo está eventualmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro o ciano; R4 es alquilo, arilo o heteroarilo, donde el arilo o heteroarilo están eventualmente substituidos con hasta tres R5; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Description
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Tiofenos trisubstituidos utilizados como
antagonistas del receptor de la progesterona.
La presente invención se dirige a nuevos
derivados de tiofeno trisubstituidos, a composiciones farmacéuticas
que los contienen y a su utilización en el tratamiento o la
prevención de trastornos y enfermedades mediados por agonistas y
antagonistas de los receptores de progesterona. El uso clínico de
estos compuestos se relaciona con la contracepción hormonal, el
tratamiento y/o la prevención de la dismenorrea secundaria, de la
amenorrea, del sangrado uterino disfuncional, de los leiomiomas
uterinos, de la endometriosis, del síndrome del ovario poliquístico
y de los carcinomas y adenocarcinomas del endometrio, del ovario, de
la mama, del colon y de la próstata. Como usos adicionales de la
invención, se incluye la estimulación de la ingestión de
alimento.
Los receptores intracelulares son una clase de
proteínas estructuralmente relacionadas implicadas en la regulación
de las proteínas génicas. Los receptores de esteroides son un
subgrupo de estos receptores, que incluye los receptores de
progesterona (RP), los receptores de andrógenos (RA), los receptores
de estrógenos (RE), los receptores de glucocorticoides (RG) y los
receptores de mineralocorticoides (RM). La regulación de un gen por
dichos factores requiere el receptor intracelular y un ligando
correspondiente, que tiene la capacidad de unirse selectivamente al
receptor de un modo que afecta a la transcripción génica.
Se sabe que los moduladores de los receptores de
progesterona (progestágenos) desempeñan un importante papel en el
desarrollo y la homeostasis en mamíferos. Se sabe que la
progesterona es necesaria para el desarrollo de la glándula
mamaria, la ovulación y el mantenimiento de la gestación.
Actualmente, los agonistas y antagonistas esteroideos de la
progestina están clínicamente aprobados para la contracepción, la
terapia de reemplazo hormonal (TRH) y el aborto terapéutico. Más
aún, existe una buena evidencia preclínica y clínica del valor de
los antagonistas de la progestina en el tratamiento de la
endometriosis, de los leiomiomas uterinos (fibroides), del sangrado
uterino disfuncional y del cáncer de mama.
Los progestágenos esteroideos actuales han
demostrado ser bastante seguros y son bien tolerados. A veces, sin
embargo, se han descrito efectos colaterales (v.g. sensibilidad de
la mama, dolores de cabeza, depresión y aumento de peso) que se
atribuyen a estos progestágenos esteroideos, ya sea solos o en
combinación con compuestos estrogénicos.
Los ligandos esteroideos para un receptor
muestran con frecuencia una reactividad cruzada con otros
receptores esteroideos. Como ejemplo, muchos progestágenos se unen
también al receptor de glucocorticoides. Los progestágenos no
esteroideos no tienen similitud molecular con los esteroides y, por
lo tanto, se podrían esperar también diferencias en las propiedades
fisicoquímicas, en los parámetros farmacocinéticos (FC) o en la
distribución tisular (v.g. SNC frente al periférico) y, lo que es
más importante, los progestágenos no esteroideos pueden mostrar
ninguna/menos reactividad cruzada con otros receptores esteroideos.
Por lo tanto, los progestágenos no esteroideos surgirán
probablemente como jugadores de primera línea en la farmacología
reproductiva en el futuro inmediato.
Se sabía que el receptor de progesterona existía
como dos isoformas, la isoforma de receptor de progesterona de
longitud completa (RP-B) y su contrapartida más
corta (RP-A). Recientemente, se han llevado a cabo
amplios estudios sobre el ratón con gen del receptor de
progesterona eliminado (PRKO, que carece tanto de la forma A como
de la B de los receptores), teniendo el ratón eliminada
específicamente la isoforma RP-A (PRAKO) y la
isoforma RP-B (PRBKO). Se descubrieron diferentes
fenotipos para PRKO, PRAKO y PRBKO en estudios fisiológicos en
términos de fertilidad, receptividad uterina en la ovulación,
proliferación uterina, proliferación de la glándula mamaria,
receptividad sexual en ratones hembra, actividad sexual en ratones
macho y tendencias infanticidas en ratones macho. Estos hallazgos
proporcionaron una visión para que los químicos sintéticos
construyeran no sólo moduladores selectivos de los receptores de
progesterona (MSRP), sino también moduladores de los receptores de
progesterona selectivos para RP-A o
RP-B.
La presente invención proporciona nuevos
tiofenos trisubstituidos de fórmula (I):
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donde
R_{1} y R_{2} son independientemente
seleccionados entre el grupo consistente en alquilo, alcoxi,
cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo,
donde el grupo cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o
heteroarilalquilo está eventualmente substituido con uno o más
substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo
consistente en halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi,
-S(alquilo), -SO_{2}R^{c}, NO_{2}, CN,
CO_{2}H.R^{c}, -OR^{c}, -SO, -NR^{D}R^{E},
-NR^{D}R^{E},
-(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F}
y CF_{3};
donde R^{c} es seleccionado entre el grupo
consistente en alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo,
aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y
heterocicloalquilalquilo;
donde Q es seleccionado entre el grupo
consistente en O, S, NH, N(alquilo) y -CH=CH-;
donde R^{D} y R^{E} son cada uno
independientemente seleccionados entre el grupo consistente en
hidrógeno y alquilo; alternativamente, R^{D} y R^{E} son
tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para
formar un anillo de 4 a 8 miembros seleccionado entre el grupo
consistente en heteroarilo o heterocicloalquilo, donde el grupo
heteroarilo o heterocicloalquilo está eventualmente substituido con
uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre
halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, carboxi, amino, alquilamino,
dialquilamino, nitro, CF_{3} o ciano;
donde R^{F} es seleccionado entre el grupo
consistente en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo,
heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo, donde el grupo
cicloalquilo, arilo, heteroarilo,
hetero-arilalquilo, heterocicloalquilo o
heterocicloalquilalquilo está eventualmente substituido con uno o
más substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno,
hidroxi, alquilo, alcoxi, carboxi, amino, alquilamino,
dialquilamino, CF_{3} nitro o ciano;
alternativamente, R_{1} y R_{2} son tomados
junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar
C(O), o para formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo.
R_{3} es arilo o heteroarilo, eventualmente
substituido por hasta tres R_{5}; donde
R_{5} es independientemente seleccionado entre
el grupo consistente en halógeno, hidroxi, R^{c}, amino,
alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, CF_{3},
SO_{2}(alquilo), -C(O)R^{G},
-C(O)OR^{G}, -OC(O)R^{G},
-OC(O)OR^{G},
-OC(O)N(R^{G})_{2},
-N(R^{G})C(O)R^{G},
-OSi(R^{G})_{3} -OR^{G},
-SO_{2}N(R^{G})_{2},
-O-(alquil)_{4}-C(O)R^{G} y
-O-(alquil)_{1-4}-C(O)OR^{G};
donde cada R^{G} es independientemente
seleccionado entre hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo, donde el
grupo alquilo, arilo o aralquilo está eventualmente substituido con
uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre
alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, halógeno, hidroxi, nitro,
ciano, -OC(O)-alquilo o
-C(O)O-alquilo;
alternativamente, dos grupos R^{G} son tomados
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un
grupo heterocicloalquilo, donde el grupo heterocicloalquilo está
eventualmente substituido con uno o más substituyentes
independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquilo,
alcoxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro o
ciano;
R_{4} es alquilo, arilo o heteroarilo, donde
el arilo o heteroarilo están eventualmente substituidos con hasta
tres R_{5};
o una sal de los mismos farmacéuticamente
aceptable.
Es ilustrativa de la invención una composición
farmacéutica que incluye un soporte farmacéuticamente aceptable y
cualquiera de los compuestos antes descritos. Es una ilustración de
la invención una composición farmacéutica preparada mezclando
cualquiera de los compuestos antes descritos y un soporte
farmacéuticamente aceptable. Es ilustrativo de la invención un
procedimiento para preparar una composición farmacéutica que
consiste en mezclar cualquiera de los compuestos antes descritos y
un soporte farmacéuticamente aceptable.
Son ejemplificantes de la invención métodos de
tratamiento de un trastorno mediado por uno o más receptores de
progesterona en un sujeto que lo necesite, consistentes en
administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de
cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas antes
descritos.
Es ilustrativo de la invención un método de
contracepción consistente en administrar a una persona que lo
necesite coterapia con una cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto de fórmula (I) con un compuesto estro-
génico.
génico.
Otro ejemplo de la invención es la utilización
de cualquiera de los compuestos aquí descritos en la preparación de
un medicamento para tratar: (a) el sangrado disfuncional, (b) la
endometriosis, (c) los leiomiomas uterinos, (d) la amenorrea
secundaria, (e) el síndrome del ovario poliquístico, (f) los
carcinomas y adenocarcinomas del endometrio, del ovario, de la
mama, del colon y de la próstata y (g) la estimulación de la
ingestión de alimento en un sujeto que lo necesite.
La presente invención se dirige a un compuesto
de fórmula (I):
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donde R_{1}, R_{2}, R_{3} y
R_{4} son como se ha definido aquí, útil para el tratamiento de
trastornos mediados por los receptores de progesterona. Más en
particular, los compuestos de la presente invención son útiles para
el tratamiento y la prevención de trastornos mediados por los
receptores de progesterona-A y de
progesterona-B. Más preferiblemente, los compuestos
de la presente invención son moduladores de los receptores de
progesterona selectivos de teji-
dos.
dos.
Los antagonistas de los receptores de
progesterona de esta invención, usados solos o en combinación con
un compuesto estrogénico, pueden ser utilizados en métodos de
contracepción y en el tratamiento y/o la prevención de la
enfermedad neoplásica benigna o maligna. Como usos específicos de
los compuestos y de las composiciones farmacéuticas de la
invención, se incluyen el tratamiento y/o la prevención de los
fibroides miometriales uterinos, de la endometriosis, de la
hipertrofia benigna de próstata y de los carcinomas y
adenocarcinomas del endometrio, del ovario, de la mama, del colon,
de la próstata, de la pituitaria y del meningioma y de otros
tumores dependientes de hormonas. Como usos adicionales de los
presentes antagonistas de los receptores de progesterona, se
incluye la sincronización del estro en ganado.
Los agonistas de los receptores de progesterona
de esta invención, usados solos o en combinación, pueden ser
utilizados en métodos de contracepción y en el tratamiento y/o la
prevención del sangrado disfuncional, de los leiomiomas uterinos,
de la endometriosis, del síndrome del ovario poliquístico y de los
carcinomas y adenocarcinomas del endometrio, del ovario, de la
mama, del colon y de la próstata. Como usos adicionales de la
invención, se incluye la estimulación de la ingestión de
alimento.
En una realización de la invención, R_{1} y
R_{2} son tomados junto con el átomo de carbono al que están
unidos para formar C(O) o para formar un cicloalquilo o
heterocicloalquilo.
En otra realización, R_{3} es seleccionado
entre el grupo consistente en arilo, tienilo y piridinilo.
En otra realización, R_{4} es arilo
substituido.
En aún otra realización de la presente
invención, R_{4} es alquilo C_{1-8}.
En una realización de la presente invención, se
encuentran compuestos de fórmula (I) donde R_{3} es
4-piridinilo y R_{4} es arilo, heteroarilo, arilo
substituido, heteroarilo substituido o alquilo
C_{1-4}.
Para uso en medicina, las sales de los
compuestos de esta invención se refieren a "sales
farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Otras sales pueden,
sin embargo, ser útiles en la preparación de compuestos según esta
invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Como sales
farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos, se
incluyen las sales de adición de ácido que pueden, por ejemplo,
formarse por mezcla de una solución del compuesto con una solución
de un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico,
ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico,
ácido carbónico o ácido fosfórico. Más aún, cuando los compuestos de
la invención llevan un resto ácido, como sales farmacéuticamente
aceptables adecuadas de los mismos se pueden incluir sales de
metales alcalinos, v.g., sales de sodio o de potasio; sales de
metales alcalinotérreos, v.g., sales de calcio o de magnesio, y
sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, v.g., sales de
amonio cuaternario. Así, como sales farmacéuticamente aceptables
representativas se incluyen las siguientes:
- acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, acetato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y valerato.
También se describen profármacos de los
compuestos de esta invención. En general, dichos profármacos serán
derivados funcionales de los compuestos fácilmente convertibles
in vivo en el compuesto requerido. Así, en los métodos de
tratamiento de la presente invención, el término
"administración" abarcará el tratamiento de los diversos
trastornos descritos con el compuesto específicamente mostrado o con
un compuesto que puede no estar específicamente mostrado, pero que
se convierte en el compuesto especificado in vivo tras su
administración al paciente. Se describen procedimientos
convencionales para la selección y preparación de derivados
profármaco adecuados, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed.
H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Tal como se utiliza aquí, el término
"antagonista de progestágenos" incluirá mifepristona,
J-867 (Jenapharm/TAP Pharmaceuticals),
J-956 (Jenapharm/TAP Pharmaceuticals),
ORG-31710 (Organon), ORG-33628
(Organon), ORG-31806 (Organon), onapristona y
PRA248 (Wyeth).
Tal como se utiliza aquí, a menos que se indique
en contrario, "halógeno" significará cloro, bromo, flúor y
yodo.
Tal como se utiliza aquí, a menos que se indique
en contrario, el término "alquilo", ya se use solo o como
parte de un grupo substituyente, incluye composiciones de cadena
lineal y ramificada de uno a ocho átomos de carbono. Por ejemplo,
como radicales alquilo se incluyen metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
t-butilo, pentilo y similares. A menos que se
indique en contrario, "inferior", cuando se usa con alquilo,
significa una composición de cadena carbonada de 1-4
átomos de carbono. De forma similar, el grupo
"-(alquil)_{0-4}-", ya sea solo o como
parte de un gran grupo substituyente, significará la ausencia de un
grupo alquilo o la presencia de un grupo alquilo que tiene de uno a
cuatro átomos de carbono. Como ejemplos adecuados, se incluyen,
aunque sin limitación, -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-,
CH_{2}-CH(CH_{3})-,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y similares.
Tal como se utiliza aquí, a menos que se indique
en contrario, "alcoxi" denotará un radical de oxígeno etérico
de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada antes descritos.
Por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi,
sec-butoxi, t-butoxi,
n-hexiloxi y similares.
Tal como se utiliza aquí, a menos que se indique
en contrario, "arilo" se referirá a grupos aromáticos
carbocíclicos no substituidos, tales como fenilo, naftilo y
similares.
Tal como se utiliza aquí, a menos que se indique
en contrario, "aralquilo" significará cualquier grupo alquilo
inferior substituido con un grupo arilo, tal como fenilo, naftilo y
similares. Como ejemplos adecuados, se incluyen bencilo,
feniletilo, fenilpropilo, naftilmetilo y similares.
Tal como se utiliza aquí, a menos que se indique
en contrario, el término "cicloalquilo" significará cualquier
sistema de anillo saturado monocíclico de 3-8
miembros estable, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Tal como se utiliza aquí, a menos que se indique
en contrario, el término "cicloalquilalquilo" significará
cualquier grupo alquilo inferior substituido con un grupo
cicloalquilo. Como ejemplos adecuados, se incluyen, aunque sin
limitación, ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexiletilo y
similares.
Tal como se utiliza aquí, a menos que se indique
en contrario, el término "aciloxi" significará un grupo
radical de la fórmula
-O-C(O)-R, donde R es
alquilo, arilo o aralquilo, donde el alquilo, arilo o aralquilo
está eventualmente substituido. Tal como se utiliza aquí, el término
"carboxilato" significará un grupo radical de la fórmula
-C(O)O-R, donde R es alquilo, arilo o
aralquilo, donde el alquilo, arilo o aralquilo está eventualmente
substituido.
Tal como se utiliza aquí, a menos que se indique
en contrario, "heteroarilo" denotará cualquier estructura de
anillo aromático monocíclico de cinco o seis miembros que contenga
al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo consistente en
O, N y S y que eventualmente contenga de uno a tres heteroátomos
adicionales independientemente seleccionados entre el grupo
consistente en O, N y S; o una estructura de anillo aromático
bicíclico de nueve o diez miembros que contenga al menos un
heteroátomo seleccionado entre el grupo consistente en O, N y S y
que eventualmente contenga de uno a cuatro heteroátomos adicionales
independientemente seleccionados entre el grupo consistente en O, N
y S. El grupo heteroarilo puede unirse a cualquier heteroátomo o
átomo de carbono del anillo, de tal forma que el resultado sea una
estructura estable.
Tal como se utiliza aquí, a menos que se indique
en contrario, el término "heteroarilalquilo" significará
cualquier grupo alquilo inferior substituido con un grupo
heteroarilo. Como ejemplos adecuados, se incluyen, aunque sin
limitación, piridilmetilo, isoquinolinilmetilo, tiazoliletilo,
furiletilo y similares.
Tal como se utiliza aquí, el término
"heterocicloalquilo" denotará cualquier estructura de anillo
saturado o parcialmente insaturado monocíclico de cinco a siete
miembros que contenga al menos un heteroátomo seleccionado entre el
grupo consistente en O, N y S y que eventualmente contenga de uno a
tres heteroátomos adicionales independientemente seleccionados
entre el grupo consistente en O, N y S; o un sistema de anillo
bicíclico de nueve a diez miembros saturado, parcialmente
insaturado o parcialmente aromático que contenga al menos un
heteroátomo seleccionado entre el grupo consistente en O, N y S y
que eventualmente contenga de uno a cuatro heteroátomos adicionales
independientemente seleccionados entre el grupo consistente en O, N
y S. El grupo heterocicloalquilo puede unirse a cualquier
heteroátomo o átomo de carbono del anillo, de tal forma que el
resultado sea una estructura
estable.
estable.
Como ejemplos de grupos heteroarilo adecuados,
se incluyen, aunque sin limitación, pirrolinilo, pirrolidinilo,
dioxalanilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo,
pirazolidinilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo, tritianilo, indolinilo, cromenilo,
3,4-metilendioxifeni-lo,
2,3-dihidrobenzofurilo y similares.
Tal como se utiliza aquí, a menos que se indique
en contrario, el término "heterocicloalquilalquilo"
significará cualquier grupo alquilo inferior substituido con un
grupo heterocicloalquilo. Como ejemplos adecuados, se incluyen,
aunque sin limitación, piperidinilmetilo, piperazinilmetilo,
piperaziniletilo, morfolinilmetilo y similares.
Cuando un grupo particular está
"substituido" (v.g., cicloalquilo, arilo, heteroarilo,
heterocicloalquilo), ese grupo puede tener uno o más
substituyentes, preferiblemente de uno a cinco substituyentes, más
preferiblemente de uno a tres substituyentes, más preferiblemente
de uno a dos substituyentes, independientemente seleccionados entre
la lista de substituyentes. Adicionalmente, cuando el grupo
aralquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo o
cicloalquilalquilo está substituido, el/los substituyente(s)
puede(n) estar sobre cualquier porción del grupo (es decir,
que el/los substituyente(s) puede(n) estar sobre el
arilo, el heteroarilo, el heterocicloalquilo, el cicloalquilo o la
porción alquilo del grupo).
En relación a los substituyentes, el término
"independientemente" significa que, cuando son posibles más de
uno de tales substituyentes, dichos substituyentes pueden ser
iguales o diferentes entre sí.
Bajo la nomenclatura estándar usada en toda esta
descripción, se describe en primer lugar la porción terminal de la
cadena lateral designada, seguido de la funcionalidad adyacente
hacia el punto de unión. Así, por ejemplo, un substituyente
"fenilalquil(C_{1}-C_{6})aminocarbonilalquilo(C_{1}-C_{6})"
se refiere a un grupo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las abreviaturas usadas en la descripción,
particularmente en los Esquemas y en los Ejemplos, son como
sigue:
Arc = Grupo acetilo
(-C(O)-CH_{3})
DCM = Diclorometano
DIPEA o DIEA = Diisopropiletilamina
DMAP =
N,N-Dimetilaminopiridina
DMF = Dimetilformamida
TRE = Terapia de reemplazo estrogénico
Et = Etilo (es decir, -CH_{2}CH_{3})
EtOAc = Acetato de etilo
FBS = Suero bovino fetal
HPLC = Cromatografía líquida de alta presión
TRH = Terapia de reemplazo hormonal
LHMDS o LiHMDS o (TMS)_{2}NLi o
LiN(TMS)_{2} = Hexametildisilazinamiduro de
litio
MeOH = Metanol
Ph = Fenilo
PPTS = p-Toluensulfonato de
piridinio
TBAF = Fluoruro de
tetra(n-butil)amonio
TBDMS = Terc-butildimetilsilano
TBS = Terc-butildimetilsililo
TBSCI = Cloruro de
terc-butildimetilsililo
TEA o Et_{3}N = Trietilamina
TFA = Ácido trifluoroacético
THF = Tetrahidrofurano
TMS = Trimetilsililo
TsOH = Ácido tósico.
El término "sujeto", tal como se utiliza
aquí, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero y más
preferiblemente un humano, que ha sido objeto de tratamiento,
observación o experimento.
El término "cantidad terapéuticamente
efectiva", tal como se utiliza aquí, significa aquella cantidad
de compuesto activo o de agente farmacéutico que provoca la
respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, un animal o
un humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario,
doctor médico u otro clínico, que incluye el alivio de los síntomas
de la enfermedad o del trastorno que se esté tratando. Cuando la
presente invención va dirigida a la coterapia consistente en la
administración de uno o más compuestos de fórmula I y de un
progestágeno o antagonista de progestágeno, "cantidad
terapéuticamente efectiva" significará aquella cantidad de la
combinación de agentes tomados juntos de tal forma que el efecto
combinado provoca la respuesta biológica o medicinal deseada. Por
ejemplo, la cantidad terapéuticamente efectiva de coterapia
consistente en la administración de un compuesto de fórmula I y de
progestágeno sería la cantidad del compuesto de fórmula I y la
cantidad del progestágeno que, cuando se toman conjunta o
secuencialmente, tienen un efecto combinado que resulta
terapéuticamente efectivo. Además, un experto en la técnica
reconocerá que, en el caso de la coterapia con una cantidad
terapéuticamente efectiva, como en el ejemplo anterior, la cantidad
del compuesto de fórmula I y/o la cantidad del progestágeno o del
antagonista de progestágeno individualmente pueden o no ser
terapéuticamente efectivas.
Tal como se utiliza aquí, el término
"coterapia" significará tratamiento de un sujeto que lo
necesite mediante administración de uno o más compuestos de fórmula
I con un progestágeno o antagonista de progestágeno, donde el/los
compuesto(s) de fórmula I y el progestágeno o antagonista de
progestágeno son administrados por cualquier medio adecuado,
simultánea o secuencialmente, por separado o en una sola formulación
farmacéutica. Cuando el/los compuesto(s) de fórmula I y el
progestágeno o antagonista de progestágeno son administrados en
formas de dosificación separadas, el número de dosificaciones
administradas al día para cada compuesto puede ser igual o
diferente. El/los compuesto(s) de fórmula I y el progestágeno
o antagonista de progestágeno pueden ser administrados mediante las
mismas o diferentes vías de administración. Como ejemplos de métodos
adecuados de administración, se incluyen, aunque sin limitación, la
vía oral, intravenosa (iv), intramuscular (im), subcutánea (sc),
transdérmica y rectal. Los compuestos pueden ser también
administrados directamente al sistema nervioso, incluyendo, aunque
sin limitación, las vías de administración intracerebral,
intraventricular, intracerebroventricular, intratecal,
intracisternal, intraespinal y/o periespinal por administración
mediante agujas y/o catéteres intracraneales o intravertebrales con
o sin dispositivos bombeadores. El/los compuesto(s) de
fórmula I y el progestágeno o antagonista de progestágeno pueden ser
administrados según regímenes simultáneos o alternos, en los mismos
o diferentes tiempos durante el curso de la terapia, de forma
concurrente en formas divididas o únicas.
Tal como se utiliza aquí, el término
"composición" pretende abarcar un producto que comprende los
ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así
como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de
combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas.
Los compuestos de fórmula (I) donde R_{3} es
4-piridilo, R_{4} es arilo y R_{1} y R_{2} son
O pueden ser preparados según los procedimientos señalados en el
Esquema 1.
Más particularmente, un compuesto adecuadamente
substituido de fórmula (II), donde X e Y son O o S, un compuesto
conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, reacciona
con un compuesto de fórmula (III), un compuesto conocido, en
presencia de un ácido orgánico, tal como ácido acético,
p-TSA, ácido oxálico y similares, en un solvente
orgánico, tal como THF, 1,4-dioxano, éter etílico y
similares, a una temperatura de 0 a 25ºC, para obtener el
correspondiente
compuesto de fórmula (IV). Se puede
efectuar la condensación de los compuestos II y III con azufre para
obtener el compuesto IV mediante diversas reacciones de copulación,
incluyendo la reacción de
Wiligerodt-Kindier.
El compuesto de fórmula (IV) reacciona con un
compuesto adecuadamente substituido de fórmula (V), una amina
secundaria cíclica o normal conocida, en presencia de
HC(OEt)_{3} o HC(OMe)_{3} a una
temperatura de 0 a 250ºC, para obtener el correspondiente compuesto
de fórmula (VI).
Por consiguiente, el compuesto de fórmula (VI)
reacciona con una bromocetona adecuadamente substituida, en
presencia de una base orgánica, tal como
tri-etilamina, diisopropiletilamina, piridina y
similares, o de una base inorgánica, tal como K_{2}CO_{3},
Na_{2}CO_{3} y similares, en un solvente orgánico, tal como
MeOH, tolueno, benceno, THF y cloruro de metileno, a una elevada
temperatura de 25 a 150ºC, para obtener el correspondiente
compuesto de fórmula (VII).
Se desprotege el compuesto de fórmula (VII) para
obtener el compuesto de fórmula (VIII) en presencia de un ácido
prótico orgánico, tal como ácido acético, ácido alcanforsulfónico,
p-TSA, ácido oxálico y similares, en un solvente
orgánico, tal como acetona, THF, 1,4-dioxano y
similares.
Un experto en la técnica reconocerá que puede
ser necesario y/o deseable proteger uno o más de los grupos
R_{1}, R_{2} y/o R_{3}, R_{4} en cualquiera de las etapas en
el procedimiento antes descrito. Se puede conseguir esto usando
grupos protectores conocidos y reactivos y condiciones de protección
y desprotección conocidos, por ejemplo como los descritos en
Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum
Press, 1973, y en T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups
in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
\newpage
\global\parskip0.940000\baselineskip
Se pretende que la definición de cualquier
substituyente o variable en una localización particular en una
molécula sea independiente de sus definiciones en cualquier otro
lugar de esa molécula. Se entiende que alguien con conocimientos
ordinarios en la técnica puede seleccionar los substituyentes y los
patrones de substitución en los compuestos de esta invención para
obtener compuestos que sean químicamente estables y que puedan ser
fácilmente sintetizados por técnicas conocidas en este campo, así
como por los métodos aquí expuestos.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser usados en forma de sales derivadas de ácidos o bases
farmacéutica o fisiológicamente aceptables. Estas sales incluyen,
aunque sin limitación, las siguientes sales con ácidos inorgánicos,
tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido
fosfórico, y, según sea el caso, con ácidos orgánicos tales como
ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico y ácido maleico.
Otras sales incluyen sales con metales alcalinos o metales
alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, calcio o magnesio, en
forma de ésteres, carbamatos y otras formas de "profármaco"
convencionales, las cuales, cuando se administran en dicha forma,
se convierten en el resto activo in vivo.
Esta invención incluye composiciones
farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de esta invención,
preferiblemente en combinación con uno o más soportes y/o
excipientes farmacéuticamente aceptables. La invención también
incluye métodos de contracepción y métodos de tratamiento o
prevención de enfermedades asociadas al receptor de progesterona,
cuyos métodos consisten en administrar a un mamífero que lo necesite
una cantidad farmacéuticamente efectiva de uno o más compuestos
como se ha descrito anteriormente, donde R_{4} es un grupo
alquilo, arilo, heteroarilo o alquilarilo.
Los antagonistas del receptor de progesterona de
esta invención, usados solos o en combinación con estrógeno o
antagonista de estrógeno parcial, pueden ser utilizados en métodos
de contracepción y en el tratamiento y/o la prevención de
enfermedades neoplásicas benignas y malignas. Como usos específicos
de los compuestos y de las composiciones farmacéuticas de la
invención, se incluyen el tratamiento y/o la prevención de los
fibroides miometriales uterinos, de la endometriosis, de la
hipertrofia prostática benigna y de los carcinomas y
adenocarcinomas del endometrio, del ovario, de la mama, del colon,
de la próstata y de la pituitaria, del meningioma y de otros
tumores dependientes de hormonas. Como usos adicionales de los
presentes antagonistas de los receptores de progesterona, se
incluyen la sincronización del estro en ganado.
Cuando se utilizan en contracepción, los
antagonistas de los receptores de progesterona de la presente
invención pueden ser utilizados solos en una administración continua
de entre 0,1 y 500 mg al día o, alternativamente, ser utilizados en
un régimen diferente que conllevaría 2-4 días de
tratamiento con el antagonista de los receptores de progesterona
tras 21 días de una progestina. En este régimen, dosis diarias de
entre 0,1 y 500 mg de la progestina (v.g., levonorgestrel,
trimegestona, gestodeno, acetato de noretindrona, norgestimato o
acetato de ciproterona) irían seguidas de dosis diarias de entre
0,1 y 500 mg de los antagonistas de los receptores de progesterona
de la presente invención.
Los agonistas de los receptores de progesterona
de esta invención, usados solos o en combinación, pueden ser
también utilizados en métodos de contracepción y en el tratamiento
y/o la prevención del sangrado disfuncional, de los leiomiomas
uterinos, de la endometriosis, del síndrome del ovario poliquístico
y de los carcinomas y adenocarcimomas del endometrio, del ovario,
de la mama, del colon y de la próstata. Como usos adicionales de la
invención, se incluye la estimulación de la ingestión de
alimento.
Cuando se usan en contracepción, los agonistas
de los receptores de progesterona de la presente invención son
preferiblemente utilizados en combinación o secuencialmente con un
agonista de estrógenos (v.g., etinilestradiol). La dosis preferida
del agonista de los receptores de progesterona es de 0,01 mg y 500
mg al día.
Esta invención también incluye composiciones
farmacéuticas que contienen uno o más compuestos aquí descritos,
preferiblemente en combinación con uno o más soportes o excipientes
farmacéuticamente aceptables. Cuando se emplean los compuestos para
las utilidades anteriores, pueden combinarse con uno o más soportes
o excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, solventes,
diluyentes y similares, y pueden ser administrados oralmente en
formas tales como tabletas, cápsulas, polvos dispersables, gránulos
o suspensiones que contienen, por ejemplo, de aproximadamente un
0,05 a un 5% de agente suspensor, jarabes que contienen, por
ejemplo, de aproximadamente un 10 a un 50% de azúcar y elixires que
contienen, por ejemplo, de un 20 a un 50% de etanol, y similares, o
en forma de soluciones o suspensiones inyectables estériles que
contienen de aproximadamente un 0,05 a un 5% de agente suspensor en
un medio isotónico. Dichas preparaciones farmacéuticas pueden
contener, por ejemplo, de aproximadamente un 25 a aproximadamente
un 90% del ingrediente activo en combinación con el soporte, más
habitualmente entre aproximadamente un 5% y un 60% en peso.
La dosificación efectiva de ingrediente activo
empleada puede variar dependiendo del compuesto particular
empleado, del modo de administración y de la gravedad de la
condición que se esté tratando. Sin embargo, en general, se
obtienen resultados satisfactorios cuando se administran los
compuestos de la invención a una dosificación diaria de
aproximadamente 0,01 a aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal
del animal, preferiblemente dada en dosis dobles de dos a cuatro
veces al día, o en una forma de liberación prolongada. Para la
mayoría de los mamíferos de gran tamaño, la dosificación diaria
total es de aproximadamente 1 a 100 mg, preferiblemente de
aproximadamente 2 a 80 mg. Las formas de dosificación adecuadas para
uso interno contienen de aproximadamente 0,5 a 500 mg del compuesto
activo en mezcla íntima con un soporte sólido o líquido
farmacéuticamente aceptable. Este régimen de dosificación puede ser
ajustado para obtener la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo,
se pueden administrar varias dosis divididas diariamente, o se puede
reducir la dosis proporcionalmente según lo indiquen las exigencias
de la situación terapéutica.
Estos compuestos activos pueden ser
administrados oralmente, así como por las vías intravenosa,
intramuscular o subcutánea. Como soportes sólidos, se incluyen
almidón, lactosa, fosfato dicálcico, celulosa microcristalina,
sacarosa y caolín, mientras que, como soportes líquidos, se incluyen
agua estéril, polietilenglicoles, surfactantes no iónicos y aceites
comestibles, tales como aceite de maíz, de cacahuete y de sésamo,
según resulten apropiados para la naturaleza del ingrediente activo
y la forma particular de administración deseada. Se pueden incluir
ventajosamente adyuvantes habitualmente empleados en la preparación
de composiciones farmacéuticas, tales como agentes saborizantes,
agentes colorantes, agentes conservantes y antioxidantes, por
ejemplo vitamina E, ácido ascórbico, BHT y BHA.
Las composiciones farmacéuticas preferidas desde
el punto de vista de la facilidad de preparación y administración
son composiciones sólidas, particularmente tabletas y cápsulas
llenas de material duro o llenas de líquida. Se prefiere la
administración oral de los compuestos.
Estos compuestos activos pueden ser también
administrados parenteral o intraperitonealmente. Se pueden preparar
soluciones o suspensiones de estos compuestos activos como base
libre o como una sal farmacológicamente aceptable en agua
adecuadamente mezclada con un surfactante, tal como
hidroxilpropilcelulosa. También se pueden preparar dispersiones en
glicerol, polietilenglicoles líquidos y sus mezclas en aceites. En
condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones
contienen un conservante para evitar el crecimiento de
microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso
inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y
polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones y
dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma ha
de ser estéril y ha de ser fluida hasta el punto en que exista una
capacidad de fácil paso por jeringa. Debe ser estable en
condiciones de fabricación y de almacenamiento y debe conservarse
frente a la acción contaminante de microorganismos tales como
bacterias y hongos. El soporte puede ser un medio solvente o de
dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol (v.g., glicerol,
propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de
los mismos y aceite vegetal.
Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran
la preparación y el uso de los compuestos de la invención.
Ejemplo
1
Se mezclaron
1-piridin-4-iletanona
(12,1 g, 0,1 mol), azufre (3,36 g, 0,105 mol) y
1,4-dioxa-8-azaes-piro[4.5]decano
con ácido p-toluensulfónico (0,50 g, 2,8 mmoles) y
se calentó a 120ºC durante 3 horas. Se vertió la suspensión en MeOH
(50 mL). Precipitó un sólido amarillo fuerte. Se filtró éste y se
lavó con otros 20 mL de MeOH. Se secó el sólido, para obtener el
producto (24 g, 86,3%). ^{1}HRMN (CD_{3}OD) \delta 8,41 (m,
2H), 7,42 (m, 2H), 4,35 (m, 4H), 3,91 (m, 4H), 3,78 (m, 2H), 1,80
(m, 2H), 1,48 (m, 2H). MS (m/z): 279 (MH^{+}).
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se agitaron
1-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-2-piridin-4-iletanotiona
(20 g, 72 mmol), HC(OEt)_{3} (21,3 g, 144 mol) y
morfolina (48 g, 55 mmol) a 125ºC durante 4 horas. Se destilaron el
solvente y el exceso de reactivo a 100ºC bajo vacío centralizado.
Apareció un precipitado amarillo. Después de 30 min. a 0ºC, se
recogió el precipitado y se lavó con agua (10 mL) y se secó durante
la noche bajo succión por aire, para obtener el producto (20 g,
54%). ^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta 8,32 (m, 2H), 7,02 (m, 2H),
6,40 (s, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,98 (m, 4H), 3,70 (m,
6H), 3,5 (s, 4H), 3,20 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,80,(m, 2H). MS
(m/z): 376 (MH^{+}).
Se agitaron
1-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-3-morfolin-4-il-2-piridin-4-ilpropenotiona
(75 mg, 0,020 mmol) y
2-bromo-1-(3,4-diclorofenil)etanona
(67 mg, 0,020 mmol) en MeOH (1 mL) con Et_{3}N (21 mg, 0,02 ml)
durante 4 horas a 65ºC. Se diluyó esto con EtOAc (20 mL) y se lavó
con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada tres veces. Se
purificó el residuo mediante una placa de gel de sílice preparatoria
(MeOH 5%/CH_{2}Cl_{2}), para obtener el producto como un sólido
amarillo (33 mg, 35%). ^{1}HRMN (CDl_{3}) \delta 8,6 (m, 2H),
7,81 (s, 1H), 7,61- 7,47 (m, 5H), 3,72 (m, 3,56 (m, 3H), 3,52 (s,
4H), 3,41 (m, 1H), 3,23 (m, 4H), 1,82 (m, 4H). MS (m/z): 475
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se preparó el producto del título con un
rendimiento del 33% según el procedimiento descrito en el Ejemplo
1c utilizando
1-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-3-morfolin-4-il-2-piridin-4-ilpropenotiona
y
2-bromo-1-(4-fluorofenil)etanona
como material de partida. ^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta 8,61 (dd,
J = 1,5 y 4,6 Hz, 2H), 7,86-7,83 (m, 2H),
7,53-7,50 (m, 3H), 7,20-7,15 (m,
2H), 3,98 (s, 4H), 3,23 (t, J = 5,7 Hz, 4H), 1,83 (t,
J = 5,7 Hz, 4H). MS (m/z): 425 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se preparó el producto del título con un
rendimiento del 29% según el procedimiento descrito en el Ejemplo
1c utilizando
1-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-3-morfolin-4-il-2-piridin-4-ilpropenotiona
(374,5 mg, 1 mmol) y
2-bromo-1-(4-clorofenil)etanona
(233 mg, 1 mmol) como material de partida. ^{1}HRMN (CDCl_{3})
\delta 8,62-8,58 (m, 2H),
7,78-7,74 (m, 2H), 7,52-7,45 (m,
5H), 3,98 (s, 1H), 3,24 (t, J = 5,7 Hz, 4H), 1,83 (t,
J = 5,8 Hz, 4H). MS (m/z): 441 (MH^{+}). HRMS: MH^{+}
calc. para C_{23}H_{21}ClN_{2}O_{3}S 441,1039; encontrado
441,1025.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se preparó el producto del título con un
rendimiento del 18% según el procedimiento descrito en el Ejemplo
1c utilizando
1-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-3-morfolin-4-il-2-piridin-4-ilpropenotiona
(374,5 mg, 1 mmol) y
2-bromo-1-(4-nitrofenil)etanona
(244 mg, 1 mmol) como material de partida. ^{1}HRMN (CDCl_{3})
\delta 8,61 (dd, J = 1,6 y 4,5 Hz, 2H),
8,36-8,33 (m, 2H), 7,95-7,92 (m,
2H), 7,47-7,46 (m, 3H), 3,99 (s, 4H), 3,27 (t,
J = 5,7 Hz, 4H), 1,83 (t, J = 5,7 Hz, 4H). MZ (m/e):
452 (MH^{+}). HRMS: MH^{+} calc. para
C_{23}H_{21}N_{3}O_{5}S 452,1280; encontrado 452,1286.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se preparó el producto del título con un
rendimiento del 22% como un sólido blanco según el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1c utilizando
1-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-3-morfolin-4-il-2-piridin-4-il-propenotiona
(374,5 mg, 1 mmol) y
1-bromo-butan-2-ona
(90%, 0,11 mL, 1 mmol) como material de partida. ^{1}HRMN
(CDCl_{3}) \delta 8,62 (dd, J = 1,5 y 4,6 Hz, 2H), 7,65
(s, 1H), 7,55 (dd, J = 1,5 y 4,6 Hz, 2H), 3,97 (s, 4H), 3,17
(t, J = 5,7 Hz, 4H), 2,85 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 1,82
(t, J = 5,7 Hz, 4H), 1,23 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS
(m/z): 359 (MH^{+}). HRMS: MH^{+} calc. para
C_{19}H_{22}N_{2}O_{3}S 359,1429; encontrado 359,1420.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se preparó el producto del título con un
rendimiento del 28% como un sólido amarillo según el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1c utilizando
2-bromo-1-feniletanona
como material de partida. ^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta 8,56 (m,
2H), 7,75 (m, 2H), 7,5 (m, 6H), 4,01 (s, 4H), 3,23 (m, 4H), 1,88 (m,
4H). MS (m/z): 407 (MH^{+}). HRMS: MH^{+} calc. para
C_{23}H_{22}N_{2}O_{3}S 407,1429; encontrado 407,1436.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el producto del título con un
rendimiento del 24% como un sólido amarillo según el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1c utilizando
2-bromo-1-(3-metoxifenil)etanona
como material de partida. ^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta 8,65 (m,
2H), 7,59-7,10 (m, 7H), 3,95 (s, 4H), 3,25 (m, 4H),
1,82 (m, 4H). MS (m/z): 437 (MH^{+}). HRMS: MH^{+} calc. para
C_{24}H_{24}N_{2}O_{4}S 437,1535; encontrado 437,1534.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el producto del título con un
rendimiento del 18% según el procedimiento descrito en el Ejemplo
1c utilizando
1-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-bromoetanona
como material de partida. ^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta 8,60 -
7,39 (m, 7H), 3,95 (s, 4H), 3,28 (m, 4H), 1,82 (m, 4H). MS (m/z):
543 (MH^{+}). HRMS: MH^{+} calc. para
C_{25}H_{20}F_{6}N_{2}O_{3}S 543,1177; encontrado
543,1157.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Se preparó el producto del título con un
rendimiento del 23% según el procedimiento descrito en el Ejemplo
1c utilizando
1-(2-metoxifenil)-2-bromoetanona
como material de partida. ^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta 8,55 (m,
2H), 7,45 - 7,30 (m, 7H), 6,95 (m, 2H), 3,95 (s, 4H), 3,21 (m, 4H),
1,81 (m, 4H). MS (m/z): 437 (MH^{+}). HRMS: MH^{+} calc. para
C_{24}H_{24}N_{2}O_{4}S 437,1535; encontrado 437,1541.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Se preparó el producto del título con un
rendimiento del 25% según el procedimiento descrito en el Ejemplo
1c utilizando
1-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-bromoetanona
como material de partida. ^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta 8,61 (m,
2H), 7,91 - 7,31 (m, 7H), 3,94 (s, 4H), 3,23 (m, 4H), 1,81 (m, 4H).
MS (m/z): 485, 487 (MH^{+}). HRMS: MH^{+} calc. para
C_{23}H_{21}BrN_{2}O_{3}S 485,0534; encontrado 485,0514.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Se calentó a reflujo durante la noche una
solución de
[5-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-4-piridin-4-iltiofen-2-il]fenilmetanona
(39,5 mg, 0,097 mmoles), ácido p-toluensulfónico
monohidrato (37 mg, 0,194 mmoles, 2 eq.), acetona (2 mL) y agua (1
mL). Se diluyó la solución con agua y se alcalinizó a 14 con una
solución de hidróxido de sodio 4N o de carbonato de sodio 1M. Se
extrajo la solución dos veces con acetato de etilo. Se secaron los
extractos orgánicos sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
purificaron por cromatografía en columna, para obtener el producto
como un sólido amarillo (22 mg, 63%). ^{1}HRMN (CDCl_{3})
\delta 8,61 (m, 2H), 7,81 - 7,45 (m, 8H), 3,46 (m, 4H), 2,52 (m,
4H). MS (m/z): 363 (MH^{+}), 385 (MNa^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Se preparó el producto del título con un
rendimiento del 73% según el procedimiento descrito en el Ejemplo
11 utilizando
[5-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-4-piridin-4-iltiofen-2-il]-(3-metoxifenil)metanona
como material de partida. ^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta 8,65 (m,
2H), 7,51 -7,12 (m, 9H), 3,42 (m, 4H), 2,62 (m, 4H). MS (m/z): 393
(MH^{+}), 391 (MH^{-}). HRMS: MH^{+} calc. para
C_{22}H_{20}N_{2}O_{3}S 393,1273; encontrado 393,1280.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el producto del título con un
rendimiento del 69% según el procedimiento descrito en el Ejemplo
11 utilizando
[5-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-4-piridin-4-iltiofen-2-il]-(4-fluorofenil)metanona
como material de partida. ^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta 8,62 -
7,11 (m, 9H), 3,42 (m, 4H), 2,61 (m, 4H); MS (m/z): 413 (MNa+), 379
(MH^{-}). HRMS: MH^{+} calc. para
C_{21}H_{17}FN_{2}O_{2}S 381,1073; encontrado 381,1080.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el producto del título con un
rendimiento del 33% como un sólido amarillo según el procedimiento
descrito en el Ejemplo 11 utilizando
(3,5-bis-trifluorometilfenil)-[5-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-4-piridin-4-iltiofen-2-il]metanona
como material de partida. ^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta
8,65-7,42 (m, 8H), 3,51 (m, 4H), 2,61 (m, 4H). MS
(m/z): 499 (MH^{+}), 497 (MH^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Se preparó el producto del título con un
rendimiento del 48% como un sólido amarillo según el procedimiento
descrito en el Ejemplo 11 utilizando
(2-metoxi-fenil)-[5-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-4-piridin-4-iltiofen-2-il]metanona
como material de partida. ^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta 8,62 -
6,97 (m, 9H), 3,80 (s, 3H), 3,42 (m, 4H), 2,58 (m, 4H). MS (m/z):
393 (MH^{+}), 391 (MH^{-}). HRMS: MH^{+} calc. para
C_{22}H_{20}N_{2}O_{3}S 393,1273; encontrado 393,1289.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el producto del título con un
rendimiento del 74% según el procedimiento descrito en el Ejemplo
11 utilizando
(4-clorofenil)-[5-(1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-4-piridin-4-iltiofen-2-il]metanona
como material de partida. ^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta 8,65 -
7,40 (m, 9H), 3,41 (m, 4H), 2,59 (m, 4H). MS (m/z): 397 (MH^{+}),
395 (MH^{-}). HRMS: MH^{+} calc. para
C_{21}H_{17}ClN_{2}O_{2}S 397,0777; encontrado
397,0767.
Anal. calc. para
C_{21}H_{17}ClN_{2}O_{2}S, C, 63,55%; H, 4,32%; N,
7,06%;
encontrado, C, 63,29%; H, 4,20%; N, 7,06%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el producto del título con un
rendimiento del 47% como un sólido amarillo según el procedimiento
descrito en el Ejemplo 11 utilizando
(4-nitrofenil)-[5-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-4-piridin-4-iltiofen-2-il]metanona
como material de partida. ^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta 8,65 -
6,97 (m, 9H), 3,24 (m, 4H), 2,60 (m, 4H). MS (m/z): 408 (MH^{+}),
407 (MH^{-}). HRMS: MH^{+} calc. para
C_{21}H_{17}N_{3}O_{4}S 408,1018; encontrado 408,1024.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el producto del título con un
rendimiento del 60% como un sólido blanco según el procedimiento
descrito en el Ejemplo 11 utilizando
1-[5-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-4-piridin-4-iltiofen-2-il]propan-1-ona
como material de partida. ^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta 8,68 (m,
2H), 7,55 (m, 2H), 3,41 (m, 4H), 2,91 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 1,24
(m, 3H). MS (m/z): 315 (MH^{+}), 313 (MH^{-}). HRMS: MH^{+}
calc. para C_{17}H_{18}N_{2}O_{2}S 315,1167; encontrado
315,1171.
Anal. calc. para
C_{17}H_{18}N_{2}O_{2}S, C, 64,94%; H, 5,77%; N, 8,91%;
encontrado, C, 64,16%; H, 5,77%; N, 8,52%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el producto del título con un
rendimiento del % según el procedimiento descrito en el Ejemplo 11
utilizando
(3-bromofenil)-[5-(1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-4-piridin-4-iltiofen-2-il]metanona
como material de partida.
HRMS: MH^{+} calc. para
C_{21}H_{17}N_{3}O_{4}S 408,1018; encontrado 408,1028.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el producto del título con un
rendimiento del 71% según el procedimiento descrito en el Ejemplo
11 utilizando
(3-bromofenil)-[5-(1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-4-piridin-4-iltiofen-2-il]metanona
como material de partida. ^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta 8,68 (m,
2H), 7,92-7,35 (m, 7H), 3,43 (m, 4H), 2,61 (m, 2H).
MS (m/z): 441 (MH^{+}), 439 (MH^{-}). HRMS: MH^{+} calc. para
C_{21}H_{17}BrN_{2}O_{2}S 441,0272; encontrado
441,0263.
Anal. calc. para
C_{21}H_{17}BrN_{2}O_{2}S, C, 57,15%; H, 3,88%; N, 6,35%;
encontrado, C, 57,48%; H, 3,93%; N, 5,97%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
Se cultivan células de cáncer de mama humanas
T47D en medio RPMI sin rojo fenol (Invitrogen) que contiene un 10%
(v/v) de suero bovino fetal (FBS; Hyclone) inactivado por calor, un
1% (v/v) de penicilina-estreptomicina (Invitrogen),
un 1% (p/v) de glutamina (Invitrogen) y 10 mg/mL de insulina
(Sigma). Las condiciones de incubación son 37ºC en un ambiente de
dióxido de carbono al 5% (v/v) humidificado. Para el ensayo, se
plaquean las células en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos
a 10.000 células por pocillo en medio de ensayo [medio RPMI sin
rojo fenol (Invitrogen) que contiene un 5% (v/v) de FBS tratado con
carbón (Hyclone) y un 1% (v/v) de
penicilina-estreptomicina (Invitrogen)]. Dos días
después, se decanta el medio y se añaden los compuestos en una
concentración final del 0,1% (v/v) de sulfóxido de dimetilo en medio
de ensayo fresco. A las 24 horas, se realiza un ensayo de fosfatasa
alcalina usando un kit SEAP (BD Biosciences Clontech, Palo Alto,
CA). Resumiendo, se decanta el medio y se fijan las células durante
30 minutos a temperatura ambiente con formalina al 5% (v/v)
(Sigma). Se lavan las células una vez con solución Salina tamponada
de Hank a temperatura ambiente (Invitrogen). Se añaden volúmenes
iguales (0,05 mL) de Tampón de Dilución 1X, Tampón de Ensayo y
mezcla 1:20 de substrato/potenciador. Después de 1 hora de
incubación a temperatura ambiente en obscuridad, se transfiere el
lisado a una placa blanca de 96 pocillos (Dynex) y se lee la
luminiscencia usando un LuminoSkan Ascent (Thermo Electron, Woburn,
MA).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Aunque la descripción que antecede enseña los
principios de la presente invención, proporcionando ejemplos con
fines ilustrativos, se entenderá que la práctica de la invención
abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones
habituales que queden dentro del alcance de las reivindicaciones
siguientes.
Claims (13)
1. Un compuesto de fórmula (1):
donde
R_{1} y R_{2} son independientemente
seleccionados entre el grupo consistente en alquilo, alcoxi,
cicloal-quilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y
heteroarilalquilo, donde el grupo cicloalquilo, arilo, aralquilo,
heteroarilo o heteroarilalquilo está eventualmente substituido con
uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre el
grupo consistente en halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi,
-S(alquilo), -SO_{2}R^{c}, NO_{2}, CN,
CO_{2}H.R^{c}, -OR^{c}, -SO, -NR^{D}R^{E},
-NR^{D}R^{E},
-(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F}
y CF_{3};
donde R^{c} es seleccionado entre el grupo
consistente en alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo,
aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y
heterocicloalquilalquilo;
donde Q es seleccionado entre el grupo
consistente en O, S, NH, N(alquilo) y -CH=CH-;
donde R^{D} y R^{E} son cada uno
independientemente seleccionados entre el grupo consistente en
hidrógeno y alquilo; alternativamente, R^{D} y R^{E} son
tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para
formar un anillo de 4 a 8 miembros seleccionado entre el grupo
consistente en heteroarilo o heterocicloalquilo, donde el grupo
heteroarilo o heterocicloalquilo está eventualmente substituido con
uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre
halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, carboxi, amino, alquilamino,
dialquilamino, nitro, CF_{3} o ciano;
donde R^{F} es seleccionado entre el grupo
consistente en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloal-quilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo,
heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo,
donde el grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo,
hetero-arilalquilo, heterocicloalquilo o
heterocicloalquilalquilo está eventualmente substituido con uno o
más substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno,
hidroxi, alquilo, alcoxi, carboxi, amino, alquilamino,
dialquilamino, CF_{3} nitro o ciano;
alternativamente, R_{1} y R_{2} son tomados
junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar
C(O), o para formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo.
R_{3} es arilo o heteroarilo, eventualmente
substituido por hasta tres R_{5}; donde
R_{5} es independientemente seleccionado entre
el grupo consistente en halógeno, hidroxi, R^{c}, amino,
alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, CF_{3},
SO_{2}(alqui-lo),
-C(O)R^{G}, -C(O)OR^{G},
-OC(O)R^{G}, -OC(O)OR^{G},
-OC(O)N(R^{G})_{2},
-N(R^{G})C(O)R^{G},
-OSi(R^{G})_{3} -OR^{G},
-SO_{2}N(R^{G})_{2},
-O-(alquil)_{4}-C(O)R^{G} y
-O-(alquil)_{1-4}-C(O)OR^{G};
donde cada R^{G} es independientemente
seleccionado entre hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo, donde el
grupo alquilo, arilo o aralquilo está eventualmente substituido con
uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre
alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, halógeno, hidroxi, nitro,
ciano, -OC(O)-alquilo o
-C(O)O-alquilo;
alternativamente, dos grupos R^{G} son tomados
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un
grupo heterocicloalquilo, donde el grupo heterocicloalquilo está
eventualmente substituido con uno o más substituyentes
independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquilo,
alcoxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro o
ciano;
R_{4} es alquilo, arilo o heteroarilo, donde
el arilo o heteroarilo están eventualmente substituidos con hasta
tres R_{5};
o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la Reivindicación 1 donde
R_{1} y R_{2} se conectan junto con el átomo
de carbono a través de un conector
-O(CH_{2})_{2}O- para formar un anillo;
R_{3} es arilo o piridinilo, eventualmente
substituidos por hasta tres R_{5};
R_{4} es arilo o piridinilo, eventualmente
substituidos por hasta tres R_{5};
donde R_{5} es seleccionado entre el grupo
consistente en halógeno, CF_{3}, MeO, NO_{2} y CN.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de la Reivindicación 1 donde
R_{1} y R_{2} se conectan junto con el átomo
de carbono a través de un conector
-O(CH_{2})_{2}O- para formar un anillo;
R_{3} es arilo o piridinilo, eventualmente
substituidos por hasta tres R_{5};
R_{4} es seleccionado entre el grupo
consistente en CH_{3}CH_{2}-, CH_{3}CH(CH_{3}) y
CH_{3}CH_{2}CH_{2}-;
donde R_{5} es seleccionado entre el grupo
consistente en halógeno, CF_{3}, MeO, NO_{2} y CN.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de la Reivindicación 1 donde
R_{1} y R_{2} son tomados junto el átomo de
carbono al que están unidos para formar C(O);
R_{3} es arilo o piridinilo, eventualmente
substituidos por hasta tres R_{5};
R_{4} es arilo o piridinilo, eventualmente
substituidos por hasta tres R_{5};
donde R_{5} es seleccionado entre el grupo
consistente en halógeno, CF_{3}, MeO, NO_{2} y CN.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto de la Reivindicación 1 donde
R_{1} y R_{2} son tomados junto el átomo de
carbono al que están unidos para formar C(O);
R_{3} es arilo o piridinilo, eventualmente
substituidos por hasta tres R_{5};
R_{4} es seleccionado entre el grupo
consistente en CH_{3}CH_{2}-, CH_{3}CH(CH_{3}) y
CH_{3}CH_{2}CH_{2};
donde R_{5} es seleccionado entre el grupo
consistente en halógeno, CF_{3}, MeO, NO_{2} y CN.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de la Reivindicación 1,
seleccionado entre el grupo consistente en:
[5-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-4-piridin-4-il-tiofen-2-il]-(3-metoxifenil)metanona,
(3-bromofenil)-[5-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-4-piridin-4-iltiofen-2-il]metanona,
1-[5-(4-fluorobenzoil)-3-piridin-4-iltiofen-2-il]piperidin-4-ona
y
1-[5-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-3-piridin-4-iltiofen-2-il]piperidin-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Una composición farmacéutica consistente en
un soporte farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6.
8. Un compuesto según se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para tratar un trastorno
mediado por un receptor de progesterona.
9. El compuesto de la Reivindicación 8, donde el
trastorno mediado por un receptor de progesterona es seleccionado
entre el grupo consistente en la amenorrea secundaria, el sangrado
disfuncional, los leiomiomas uterinos, la endometriosis, el
síndrome del ovario poliquístico y los carcinomas y adenocarcinomas
del endometrio, del ovario, de la mama, del colon o de la
próstata.
10. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 para la contracepción.
11. Una composición según se reivindica en la
Reivindicación 7 para el tratamiento de un trastorno mediado por un
receptor de progesterona.
\newpage
12. Uso de una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a
6 en combinación con estrógeno o un agonista de estrógeno para la
contracepción.
13. Uso de un compuesto según se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por un
receptor de progesterona.
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