ES2239057T3 - Agentes de liberacion de hidroxido utilizados como potenciadores de la permeacion cutanea. - Google Patents

Abstract

Utilización de (a) un fármaco seleccionado de entre el grupo constituido por aminoácidos, agentes analgésicos, agentes anestésicos, agentes anti-acné, agentes antiartríticos, agentes antiarrítmicos, agentes antiasmásticos, agentes antibióticos, agentes anticancerosos, agentes anticolinérgicos, agentes anticonvulsivantes, agentes antidepresivos, agentes antidiabéticos, agentes antidiarreicos, agentes antifúngicos, agentes antiglaucomatosos, agentes antihelmínticos, agentes antihistamínicos, agentes antihiperlipidémicos, agentes antihipertensivos, preparaciones antimigrañosas, agentes antieméticos, agentes antineoplásicos, fármacos antiparkinsonianos, agentes antipruríticos, agentes antipsoriásicos, agentes antipsicóticos, agentes antipiréticos, agentes antiespasmódicos, agentes antituberculosos, agentes antiulcerosos, agentes antivíricos, agentes ansiolíticos, supresores del apetito, fármacos para el trastorno por déficit de atención (ADD) y el trastorno por déficitde atención e hiperactividad (ADHD), betabloqueantes, fármacos bloqueantes de los canales del calcio, estimulantes del sistema nervioso central, descongestionantes, diuréticos, ácidos grasos, materiales genéticos, remedios con hierbas, hormonolíticos, agentes hipnóticos, agentes hipoglucemiantes, agentes inmunosupresores, inhibidores de los leucotrienos, inhibidores mitóticos, relajantes musculares, antagonistas narcóticos, nicotina, agentes parasimpaticolíticos, fármacos peptídicos, psicoestimulantes, sedantes, esteroides, simpaticomiméticos, tranquilizantes, vasodilatadores, vitaminas y combinaciones de los mismos.

Description

Agentes de liberación de hidróxido utilizados como potenciadores de la permeación cutánea.

Campo técnico

La presente invención se refiere generalmente a la administración tópica y transdérmica de principios farmacológicamente activos y más particularmente, se refiere a procedimientos y composiciones para potenciar la permeabilidad del tejido cutáneo o mucoso frente a principios farmacológicamente activos aplicados por vía tópica.

Técnica anterior

La administración de fármacos a través de la piel proporciona muchas ventajas; principalmente, tales medios de administración son una manera cómoda, práctica y no invasiva de administrar fármacos. Se evitan las velocidades de absorción y de metabolismo variables encontradas en el tratamiento oral y también se eliminan otros inconvenientes inherentes, por ejemplo, irritación gastrointestinal y similares. La administración transdérmica de fármacos también posibilita un mayor grado de control de las concentraciones sanguíneas de cualquier fármaco particular.

La piel es una membrana estructuralmente compleja, relativamente gruesa. Las moléculas que se desplazan desde el entorno hasta el interior y a través de la piel intacta deben penetrar en primer lugar el estrato córneo y cualquier material sobre su superficie. Después, deben penetrar la epidermis viable, la dermis papilar y las paredes capilares hacia la corriente sanguínea o los conductos linfáticos. Para absorberse de esta manera, las moléculas deben vencer una resistencia diferente a la penetración en cada tipo de tejido. El transporte a través de la membrana de la piel es por tanto un fenómeno complejo. Sin embargo, son las células del estrato córneo las que presentan la principal barrera frente a la absorción de composiciones tópicas o fármacos administrados por vía transdérmica. El estrato córneo es una capa delgada de células densas, altamente queratinizadas de entre aproximadamente 10 y 15 micras de espesor sobre la mayor parte del cuerpo. Se cree que es el alto grado de queratinización dentro de estas células, así como su densa compactación, lo que crea en la mayoría de los casos una barrera sustancialmente impermeable frente a la penetración del fármaco. Con muchos fármacos, la tasa de permeación a través de la piel es extremadamente baja sin la utilización de algunos medios para potenciar la permeabilidad de la piel.

Con el fin de aumentar la proporción con la que un fármaco penetra a través de la piel, se han seguido entonces varios enfoques, cada uno de los cuales implica la utilización de un potenciador químico de la penetración o un potenciador físico de la penetración. La potenciación física de la permeación de la piel incluye, por ejemplo, técnicas electroforéticas tales como la iontoforesis. También se ha investigado la utilización de ultrasonidos (o "fonoforesis") como potenciador de la penetración física. Los potenciadores químicos son compuestos que se administran junto con el fármaco (o en algunos casos, la piel puede tratarse previamente con un potenciador químico) con el fin de aumentar la permeabilidad del estrato córneo y con ello proporcionar una penetración mejorada del fármaco a través de la piel. En el caso ideal, tales potenciadores químicos de la penetración (o "potenciadores de la permeación", tal como se denominan los compuestos en la presente memoria) son compuestos que son inocuos y que sirven meramente para facilitar la difusión del fármaco a través del estrato córneo.

Se conocen varios compuestos para potenciar la permeabilidad de la piel en la técnica y se describen en los textos y la bibliografía pertinentes. Los compuestos que se han utilizado para potenciar la permeabilidad de la piel incluyen: sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO) y decilmetilsulfóxido (C_{10}MSO); éteres tales como monoetil éter de dietilenglicol (disponible comercialmente como Transcutol®) y monometil éter de dietilenglicol; tensioactivos tales como laurato de sodio, laurilsulfato de sodio, bromuro de cetiltrimetilamonio, cloruro de benzalconio, poloxámero (231, 182, 184), Tween® (20, 40, 60, 80) y lecitina (patente US nº 4.783.450); las azacicloheptan-2-onas sustituidas en 1, particularmente 1-n-dodecilciclazacichoheptan-2-ona (disponible con la marca registrada Azone® de Nelson Research & Development Co., Irvine, Calif.; véase las patentes US nº 3.989.816, 4.316.893, 4.405.616 y 4.557.934); alcoholes tales como etanol, propanol, octanol, alcohol benzílico y similares; ácidos grasos tales como ácido láurico, ácido oleico y ácido valérico; ésteres de ácidos grasos tales como miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, propionato de metilo y oleato de etilo; polioles y ésteres de los mismos tales como propilenglicol, etilenglicol, glicerol, butanodiol, polietilenglicol y monolaurato de polietilenglicol (PEGML; véase, por ejemplo, la patente US nº 4.568.343); amidas y otros compuestos nitrogenados tales como urea, dimetilacetamida (DMA), dimetilformamida (DMF), 2-pirrolidona, 1-metil-2-pirrolidona, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina; terpenos; alcanonas; y ácidos orgánicos, particularmente ácido salicílico y salicilatos, ácido cítrico y ácido succínico. Percutaneous Penetration Enhancers, eds. Smith et al. (CRC Press, 1995) proporciona una visión general excelente del campo y de los antecedentes adicionales sobre varios potenciadores químicos y físicos. Aunque se conocen muchos potenciadores químicos de la permeación, existe una necesidad creciente de potenciadores que sean altamente eficaces aumentando la proporción con la que un fármaco penetra la piel, que no produzcan lesión, irritación, sensibilización cutáneas o similares y que puedan utilizarse para realizar la administración transdérmica de incluso fármacos con elevado peso molecular tales como péptidos, proteínas y ácidos nucleicos. Se ha descubierto ahora que los agentes de liberación de hidróxidos son potenciadores de la permeación altamente eficaces, incluso cuando se utilizan sin copotenciadores y proporcionar todas las ventajas anteriormente mencionadas en relación con los potenciadores de la permeación conocidos. Además, a diferencia de los potenciadores convencionales, la administración transdérmica de fármacos con agentes de liberación de hidróxidos como potenciadores de la permeación, empleada en los niveles apropiados, no da como resultado una toxicidad sistémica.

Descripción de la invención

Por tanto, es un objetivo primario de la invención tratar la necesidad anteriormente descrita en la técnica proporcionando un procedimiento nuevo para potenciar la tasa con la que un principio activo administrado en la superficie corporal de un paciente penetra en el interior y/o a través de la superficie corporal.

Otro objetivo de la invención consiste en proporcionar un procedimiento tal en el que un agente de liberación de hidróxido se emplea como un potenciador de la permeación para aumentar el flujo de un principio activo a través del tejido cutáneo o mucoso de un paciente.

Todavía otro objetivo de la invención consiste en proporcionar un procedimiento tal en el que la cantidad de agente de liberación de hidróxido empleada se optimiza para potenciar la permeación a la vez que se minimiza o elimina la posibilidad de lesión, irritación o sensibilización cutáneas.

Todavía otro objetivo de la invención consiste en proporcionar un procedimiento tal en el que el principio activo es un principio farmacológicamente activo seleccionado de ácidos grasos, bases libres, sales de adición de base, sales de adición de ácido de bases libres, fármacos no ionizables, péptidos y proteínas.

Un objetivo adicional de la invención consiste en proporcionar un procedimiento tal en el que el principio activo es un principio cosméticamente eficaz.

Todavía un objetivo adicional de la invención consiste en proporcionar un procedimiento tal en el que el principio activo está dirigido para la administración local y la administración farmacológica es tópica.

Todavía un objetivo adicional de la invención consiste en proporcionar un procedimiento tal en el que el principio activo está dirigido para la administración sistémica y la administración farmacológica es transdérmica.

Un objetivo adicional de la invención consiste en proporcionar formulaciones y sistemas de administración de fármacos para llevar a cabo los procedimientos anteriormente mencionados.

Objetivos adicionales, ventajas y características nuevas de la invención se expondrán en parte en la siguiente descripción y en parte resultarán evidentes para aquellos expertos en la materia tras el examen de lo siguiente o podrán aprenderse mediante la práctica de la invención.

A continuación, en un aspecto de la invención, se prevé un procedimiento para aumentar la tasa con la que un principio activo penetra a través de la superficie corporal de un paciente. Generalmente, el procedimiento implica administrar el principio en un área predeterminada de la superficie corporal del paciente en combinación con un agente de liberación de hidróxido en una cantidad predeterminada eficaz para potenciar el flujo del principio a través de la superficie corporal sin producir lesión de la misma.

Con más detalle, según un aspecto de la presente invención, se prevé la utilización de (a) un fármaco seleccionado de entre el grupo constituido por aminoácidos, agentes analgésicos, agentes anestésicos, agentes anti-acné, agentes antiartríticos, agentes antiarrítmicos, agentes antiasmásticos, agentes antibióticos, agentes anticancerosos, agentes anticolinérgicos, agentes anticonvulsivantes, agentes antidepresivos, agentes antidiabéticos, agentes antidiarreicos, agentes antifúngicos, agentes antiglaucomatosos, agentes antihelmínticos, agentes antihistamínicos, agentes antihiperlipidémicos, agentes antihipertentensivos, agentes antimigrañosos, agentes antieméticos, agentes antineoplásicos, fármacos antiparkinsonianos, agentes antipruríticos, agentes antipsoriásicos, agentes antipsicóticos, agentes antipiréticos, agentes antiespasmódicos, agentes antituberculosos, agentes antiulcerosos, agentes antivíricos, agentes ansiolíticos, supresores del apetito, fármacos para el trastorno por déficit de atención (ADD) y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (ADHD), betabloqueantes, fármacos bloqueantes de los canales del calcio, estimulantes del sistema nervioso central, descongestionantes, diuréticos, ácidos grasos, materiales genéticos, remedios con hierbas, hormonolíticos, agentes hipnóticos, agentes hipoglucemiantes, agentes inmunosupresores, inhibidores de los leucotrienos, inhibidores mitóticos, relajantes musculares, antagonistas narcóticos, nicotina, agentes parasimpaticolíticos, fármacos peptídicos, psicoestimulantes, sedantes, esteroides, simpaticomiméticos, tranquilizantes, vasodilatadores, vitaminas y combinaciones de los mismos, en el que el fármaco es

(i) un fármaco básico en forma de una base libre,

(ii) un fármaco ácido en forma de un ácido libre,

(iii) un fármaco ácido en forma de una sal de adición básica o

(iv) un compuesto no ionizable; y

(b) una cantidad de un hidróxido inorgánico eficaz para potenciar el flujo del fármaco a través de la superficie corporal sin producir lesión de la misma, en el que el hidróxido inorgánico se selecciona del grupo que consiste en hidróxidos metálicos monovalentes, hidróxidos metálicos divalentes e hidróxido de amonio, en el que la cantidad de hidróxido inorgánico en la formulación aplicada sobre la superficie corporal es el total de (a) la cantidad requerida para neutralizar cualquier especie ácida en la formulación más (b) una cantidad igual entre 0,5% en peso y 4,0% en peso de la formulación; para la preparación de una formulación farmacéutica adecuada para la administración tópica o transdérmica del fármaco para administrar el fármaco en una región localizada de la superficie corporal de un paciente humano para potenciar el flujo de un fármaco a través de una superficie corporal,

y en el que tras la aplicación sobre la superficie corporal, la formulación proporciona un pH en el punto de contacto entre la superficie corporal y la formulación en el intervalo comprendido entre 8,5 y 13.

La cantidad predeterminada del potenciador que libera hidróxidos es preferentemente una cantidad eficaz para proporcionar un pH en la superficie corporal, es decir, durante la administración del fármaco, en el intervalo comprendido entre aproximadamente 8,5 y 13, preferentemente de aproximadamente 8,5 a 11,5. Si se utiliza un parche dérmico, este es el pH preferido en el punto de contacto entre la superficie basal del parche (es decir, la superficie del parche de contacto con la piel o la de contacto con la mucosa) y la superficie corporal. La cantidad óptima (o concentración) de cualquiera de los agentes de liberación de hidróxidos dependerá, sin embargo, del agente de liberación de hidróxido específico, es decir, de la dureza o debilidad de la base, su peso molecular y otros factores como podrán apreciarlo aquellos expertos en la materia de la administración transdérmica de fármacos. Esta cantidad óptima puede determinarse utilizando experimentos de rutina para garantizar que el pH en la superficie corporal esté dentro de los intervalos anteriormente mencionados, es decir, en el intervalo de aproximadamente 8,5 a 13, preferentemente de aproximadamente 8,5 a 11,5. Puede utilizarse un dispositivo de administración transdérmica de fármacos o "parche" para administrar el principio activo, en cuyo caso el fármaco y el agente de liberación de hidróxido están generalmente presentes en un depósito o depósitos de fármaco. Sin embargo, el fármaco y el agente de liberación de hidróxido también pueden administrarse a la superficie corporal utilizando una formulación líquida o semisólida. Alternativa o adicionalmente, la superficie corporal puede tratarse previamente con el potenciador, por ejemplo tratarse con una disolución diluida del agente de liberación de hidróxido antes de la administración transdérmica del fármaco. Tal disolución estará generalmente constituida por un disolvente prótico (por ejemplo, agua o alcohol) y tendrá un pH en el intervalo de aproximadamente 8,5 a 13, preferentemente de 8,5 a 11,5.

En un aspecto relacionado de la invención, se proporciona una composición para administrar un fármaco a través de una superficie corporal utilizando un agente de liberación de hidróxido como un potenciador de la permeación. Generalmente, la formulación comprende (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco, (b) un agente de liberación de hidróxido en una cantidad eficaz para potenciar el flujo del fármaco a través de la superficie corporal sin producir lesión de la misma y (c) un excipiente farmacéuticamente aceptable adecuado para la administración tópica o transdérmica del fármaco.

Por tanto, en otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición para la administración de un fármaco a través de la superficie corporal, que comprende una formulación acuosa de:

(a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco seleccionado de entre el grupo constituido por aminoácidos, agentes analgésicos, agentes anestésicos, agentes anti-acné, agentes antiartríticos, agentes antiarrítmicos, agentes antiasmásticos, agentes antibióticos, agentes anticancerosos, agentes anticolinérgicos, agentes anticonvulsivantes, agentes antidepresivos, agentes antidiabéticos, agentes antidiarreicos, agentes antifúngicos, agentes antiglaucomatosos, agentes antihelmínticos, agentes antihistamínicos, agentes antihiperlipidémicos, agentes antihipertentensivos, agentes antimigrañosos, agentes antieméticos, agentes antineoplásicos, fármacos antiparkinsonianos, agentes antipruríticos, agentes antipsoriásicos, agentes antipsicóticos, agentes antipiréticos, agentes antiespasmódicos, agentes antituberculosos, agentes antiulcerosos, agentes antivíricos, agentes ansiolíticos, supresores del apetito, fármacos para el trastorno por déficit de atención (ADD) y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (ADHD), betabloqueantes, fármacos bloqueantes de los canales del calcio, estimulantes del sistema nervioso central, descongestionantes, diuréticos, ácidos grasos, materiales genéticos, remedios con hierbas, hormonolíticos, agentes hipnóticos, agentes hipoglucemiantes, agentes inmunosupresores, inhibidores de los leucotrienos, inhibidores mitóticos, relajantes musculares, antagonistas narcóticos, nicotina, agentes parasimpaticolíticos, fármacos peptídicos, psicoestimulantes, sedantes, esteroides, simpaticomiméticos, tranquilizantes, vasodilatadores, vitaminas y combinaciones de los mismos, en el que el fármaco es

(i) un fármaco básico en forma de una base libre,

(ii) un fármaco ácido en forma de un ácido libre,

(iii) un fármaco ácido en forma de una sal de adición de base o

(iv) un compuesto no ionizable; y

(b) un hidróxido inorgánico en una cantidad de eficaz para potenciar el flujo del fármaco a través de la superficie corporal sin producir lesión de la misma, en el que el hidróxido inorgánico se selecciona del grupo que consiste en hidróxidos metálicos monovalentes, hidróxidos metálicos divalentes e hidróxido de amonio, en el que la cantidad de hidróxido inorgánico en la formulación aplicada sobre la superficie corporal es el total de (a) la cantidad requerida para neutralizar cualquier especie ácida en la formulación más (b) una cantidad igual a del 0,5% en peso al 4,0% en peso de la formulación;

(c) un excipiente farmacéuticamente aceptable adecuado para la administración tópica o transdérmica de fármacos,

y además en el que

(d) tras la aplicación sobre la superficie corporal, proporciona un pH en el punto de contacto entre la superficie corporal y la formulación en el intervalo comprendido entre 8,5 y 13.

La composición puede estar en cualquier forma adecuada para la aplicación sobre la superficie corporal y puede comprender, por ejemplo, un crema, loción, solución, gel, ungüento, pasta o similares, y/o puede prepararse de manera que contenga liposomas, micelas y/o microesferas. La composición puede aplicarse directamente sobre la superficie corporal o puede implicar la utilización de un sistema de administración del fármaco. En ambos casos, se prefiere, aunque no es esencial, que haya agua con el fin de que el agente de liberación de hidróxido genere iones hidróxido y por tanto potencie el flujo del principio activo a través de la superficie corporal del paciente. Por tanto, una formulación o depósito de fármaco puede ser acuosa, es decir, contener agua, o puede no ser acuosa y utilizarse en combinación con un recubrimiento oclusivo de manera que la humedad que se evapora de la superficie corporal se mantiene en el interior de la formulación o sistema transdérmico durante la administración del fármaco.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un sistema de administración de fármacos para la administración tópica o transdérmica de un fármaco utilizando un agente de liberación de hidróxido como un potenciador de la permeación. El sistema comprenderá generalmente: al menos un depósito de fármaco que contiene el fármaco y el agente de liberación de hidróxido en una cantidad eficaz para potenciar el flujo del fármaco a través de la superficie corporal sin producir lesión de la misma; medios para mantener el sistema en una relación que transmita fármaco y potenciador en la superficie corporal; y una capa de refuerzo que sirva como la superficie exterior del dispositivo durante la utilización.

Por tanto, en un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un sistema para la administración tópica y transdérmica de un fármaco a través de una superficie corporal, que comprende:

(a) por lo menos un depósito de fármaco que contiene

(i) un fármaco seleccionado de entre el grupo constituido por aminoácidos, agentes analgésicos, agentes anestésicos, agentes anti-acné, agentes antiartríticos, agentes antiarrítmicos, agentes antiasmásticos, agentes antibióticos, agentes anticancerosos, agentes anticolinérgicos, agentes anticonvulsivantes, agentes antidepresivos, agentes antidiabéticos, agentes antidiarreicos, agentes antifúngicos, agentes antiglaucomatosos, agentes antihelmínticos, agentes antihistamínicos, agentes antihiperlipidémicos, agentes antihipertentensivos, agentes antimigrañosos, agentes antieméticos, agentes antineoplásicos, fármacos antiparkinsonianos, agentes antipruríticos, agentes antipsoriásicos, agentes antipsicóticos, agentes antipiréticos, agentes antiespasmódicos, agentes antituberculosos, agentes antiulcerosos, agentes antivíricos, agentes ansiolíticos, supresores del apetito, fármacos para el trastorno por déficit de atención (ADD) y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (ADHD), betabloqueantes, fármacos bloqueantes de los canales del calcio, estimulantes del sistema nervioso central, descongestionantes, diuréticos, ácidos grasos, materiales genéticos, remedios con hierbas, hormonolíticos, hipnóticos, hipoglucemiantes, inmunosupresores, inhibidores de los leucotrienos, inhibidores mitóticos, relajantes musculares, antagonistas narcóticos, nicotina, parasimpaticolíticos, fármacos peptídicos, psicoestimulantes, sedantes, esteroides, simpaticomiméticos, tranquilizantes, vasodilatadores, vitaminas y combinaciones de los mismos, en el que el fármaco es

(A)

un fármaco básico en forma de una base libre,

(B)

un fármaco ácido en forma de un ácido libre,

(C)

un fármaco ácido en forma de una sal de adición de base o

(D)

un compuesto no ionizable; y

(ii) un hidróxido inorgánico en una cantidad de eficaz para potenciar el flujo del fármaco a través de la superficie corporal sin producir lesión de la misma, en el que el hidróxido inorgánico se selecciona del grupo que consiste en hidróxidos metálicos monovalentes, hidróxidos metálicos divalentes e hidróxido de amonio, en el que la cantidad de hidróxido inorgánico en la formulación aplicada sobre la superficie corporal es el total de (a) la cantidad requerida para neutralizar cualquier especie ácida en la formulación más (b) una cantidad igual a del 0,5% en peso al 4,0% en peso de la formulación;

(b) unos medios para mantener el sistema en una relación que transmite fármaco y potenciador a la superficie corporal; y

(c) una capa de refuerzo que sirve como la superficie externa del dispositivo durante la utilización.

La capa de refuerzo puede ser oclusiva o no oclusiva, aunque es preferentemente oclusiva. El depósito de fármaco puede comprender un adhesivo polimérico, que puede servir como la superficie basal del sistema durante la utilización y por tanto funcionar como los medios para mantener el sistema en una relación que transmite fármaco y potenciador a la superficie corporal. El depósito de fármaco también puede comprender un hidrogel o puede ser una bolsa sellada dentro de una estructura tipo "parche" en la que el fármaco y el agente de liberación de hidróxido están presentes en la bolsa como formulación líquida o semisólida.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 es un gráfico que ilustra la cantidad acumulada de estradiol a partir de un parche matriz tal como se describe en el ejemplo 1.

La figura 2 es un gráfico que ilustra la cantidad acumulada de ketoprofeno a partir de un parche matriz tal como se describe en el ejemplo 2.

La figura 3 es un gráfico que ilustra la cantidad acumulada de fenilpropanolamina a partir de un parche matriz tal como se describe en el ejemplo 3.

La figura 4 es un gráfico que ilustra la cantidad acumulada de ibuprofeno a partir de un gel tal como se describe en el ejemplo 5.

La figura 5 es un gráfico que ilustra la cantidad acumulada de fenilpropanolamina a partir de un parche matriz tal como se describe en el ejemplo 6.

La figura 6 es un gráfico que ilustra la cantidad acumulada de fenilpropanolamina a partir de un parche matriz tal como se describe en el ejemplo 7.

La figura 7 es un gráfico que ilustra la cantidad acumulada de fenilpropanolamina a partir de un parche matriz tal como se describe en el ejemplo 8.

La figura 8 es un gráfico que ilustra la cantidad acumulada de estradiol a partir de un parche matriz tal como se describe en el ejemplo 9.

La figura 9 es un gráfico que ilustra la cantidad acumulada de estradiol a partir de un parche matriz tal como se describe en el ejemplo 10.

La figura 10 es un gráfico que ilustra la cantidad acumulada de estradiol a partir de un parche matriz tal como se describe en el ejemplo 11.

La figura 11 es un gráfico que ilustra la cantidad acumulada de fenilpropanolamina a partir de un parche matriz tal como se describe en el ejemplo 12.

La figura 12 es un gráfico que ilustra la cantidad acumulada de diclofenaco a partir de un parche matriz tal como se describe en el ejemplo 16.

La figura 13 es un gráfico que ilustra la cantidad acumulada de diclofenaco a partir de un gel tal como se describe en el ejemplo 17.

La figura 14 es un gráfico que ilustra la cantidad acumulada de testosterona a partir de un parche matriz tal como se describe en el ejemplo 18.

Modos de poner en práctica la invención I. Definiciones y visión general

Antes de describir la presente invención en detalle, debe entenderse que esta invención no se limita a fármacos o sistemas de administración de fármacos particulares, y como tal puede variar. También debe entenderse que la terminología utilizada en la presente memoria tiene la finalidad de describir realizaciones particulares sólo, y no pretende ser limitante.

Debe observarse que, tal como se utiliza en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una", "el", "la" incluyen los referentes plurales a menos que el contexto establezca claramente lo contrario. Por tanto, por ejemplo, la referencia de "un principio farmacológicamente activo" incluye una mezcla de dos o más de tales compuestos, la referencia de "un agente de liberación de hidróxido" incluye mezclas de dos o más de agentes de liberación de hidróxidos y así sucesivamente.

Para describir y reivindicar la presente invención, se utilizará la siguiente terminología de acuerdo con las definiciones expuestas a continuación.

Los términos "tratar" o "tratamiento", tal como se utilizan en la presente memoria, se refieren a una reducción de la gravedad y/o frecuencia de síntomas, eliminación de síntomas y/o de la causa subyacente, la prevención de la aparición de síntomas y/o su causa subyacente y la mejora o la curación de la lesión. El presente método para "tratar" a un paciente, tal como se utiliza el término en la presente memoria, engloba por tanto la prevención de un trastorno en un individuo predispuesto y el tratamiento del trastorno en un individuo clínicamente sintomático.

El término "agente de liberación de hidróxido", tal como se utiliza en la presente memoria, pretende significar un agente que libera iones hidróxido libres en un entorno acuoso. El agente puede contener iones hidróxido y por tanto liberar los iones directamente (por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino) o el agente puede ser uno que actúa químicamente en un entorno acuoso para generar iones hidróxido (por ejemplo, un carbonato de metal).

Los términos "principio activo", "fármaco" y "principio farmacológicamente activo" se utilizan de manera intercambiable en la presente memoria para referirse a un material o compuesto químico que induce un efecto deseado e incluye principios que son terapéuticamente eficaces, profilácticamente eficaces o cosméticamente eficaces. También se incluyen derivados y análogos de estos compuestos o clases de compuestos específicamente mencionadas que también inducen el efecto deseado.

Por cantidad "terapéuticamente eficaz" se entiende una cantidad no tóxica pero suficiente de un principio activo para proporcionar el efecto terapéutico deseado.

Por administración "transdérmica" de fármaco se entiende la administración de un fármaco sobre la superficie cutánea de un individuo de manera que el fármaco pasa a través del tejido cutáneo y al interior de la corriente sanguínea del individuo, mediante lo que proporciona el efecto sistémico. El término "transdérmica" pretende incluir administración "transmucosa" de un fármaco, es decir, la administración de un fármaco sobre la superficie mucosa (por ejemplo, sublingual, bucal, vaginal, rectal) de un individuo de manera que el fármaco pasas a través del tejido mucoso y al interior de la corriente sanguínea de un individuo.

El término "administración tópica" se utiliza en su sentido convencional para significar la administración de un fármaco o principio farmacológicamente activo por vía tópica sobre la piel o mucosa, como por ejemplo, en el tratamiento de varios trastornos dermatológicos. La administración tópica, a diferencia de la administración transdérmica, proporciona un efecto local, más que sistémico. A menos que se afirme o especifique lo contrario, los término "administración tópica de un fármaco" y "administración transdérmica de un fármaco" se utilizan de manera intercambiable.

El término "superficie corporal" se utiliza para referirse al tejido cutáneo o mucoso.

Por "área predeterminada" de piel o tejido mucoso, que se refiere al área del tejido cutáneo o mucoso a través de la cual se administra una formulación fármaco-potenciador, se entiende un área definida de tejido cutáneo o mucoso vivo, intacto, no dañado. Ese área estará normalmente en el intervalo de aproximadamente 5 cm^{2} a aproximadamente 200 cm^{2}, más a menudo en el intervalo de aproximadamente 5 cm^{2} a aproximadamente 100 cm^{2}, preferentemente en el intervalo de aproximadamente 20 cm^{2} a aproximadamente 60 cm^{2}. Sin embargo, aquellos expertos en la materia de la administración de fármacos observarán que el área de tejido cutáneo o mucoso a través de la cual se administra el fármaco puede variar significativamente, en función de la configuración del parche, la dosis y similares.

"Potenciación de la penetración" o "potenciación de la permeación", tal como se utilizan en la presente memoria, se refiere a un aumento en la permeabilidad del tejido cutáneo o mucoso para el principio farmacológicamente activo seleccionado, es decir, de manera que la tasa con la que el principio penetra a través de ella (es decir, el "flujo" del principio a través de la superficie corporal) aumenta de manera relativa a la tasa que se obtendría en ausencia de potenciación de la permeación. La permeación potenciada realizada mediante la utilización de tales potenciadores puede observarse midiendo la tasa de difusión del fármaco a través de la piel humana o animal utilizando, por ejemplo, un aparato de difusión Franz, tal como se conoce en la técnica y tal como se emplea en los ejemplos de la presente memoria descriptiva.

Por una cantidad "eficaz" de un potenciador de la permeación se entiende una cantidad no tóxica, no nociva pero suficiente del potenciador para proporcionar el aumento deseado en la permeabilidad de la piel y, en consecuencia la profundidad deseada de penetración, tasa de administración y la cantidad de fármaco administrado.

"Excipientes" o "vehículos", tal como se utilizan en la presente memoria, se refieren a materiales excipientes adecuados para la administración transdérmica de fármaco. Los excipientes y vehículos útiles en la presente memoria incluyen cualquier material conocida en la técnica que no sea tóxico y que no interactúe con otros componentes de la composición de una manera perjudicial.

El término "acuoso" se refiere a una formulación o sistema de administración de fármacos que contiene agua o que se transforma en uno que contiene agua tras la aplicación sobre el tejido cutáneo o mucoso.

Un "fármaco peptídico", tal como se utiliza en la presente memoria, es un principio activo, fármaco o principio farmacológicamente activo que comprende un péptido, polipéptido o proteína. También se incluyen derivados y fragmentos farmacológicamente activos de fármacos peptídicos. Para facilitar la discusión, un "fármaco peptídico" también incluirá un aminoácido único y derivados del mismo.

Un "péptido" se refiere a un polímero en el que los monómeros son aminoácidos unidos entre sí mediante enlaces amida. Los "péptidos" son generalmente más pequeños que las proteínas, es decir, aproximadamente de dos a aproximadamente diez aminoácidos de longitud. El término "péptido" incluye "dipéptidos" constituidos por dos aminoácidos y "tripéptidos" constituidos por tres aminoácidos consecutivamente unidos y así sucesivamente.

Un "polipéptido" se refiere a un polímero de aminoácidos generalmente constituido por aproximadamente de diez a aproximadamente cincuenta aminoácidos.

Una "proteína", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un polímero de aminoácidos convencionalmente constituido por más de cincuenta aminoácidos. Las proteínas que pueden utilizarse como fármacos peptídicos en la presente invención pueden ser proteínas de origen natural, proteínas de origen natural modificadas o proteínas químicamente sintetizadas que pueden ser o no idénticas a proteínas de origen natural.

Por tanto, la invención está relacionada con un procedimiento, composición y sistema de administración de fármacos para aumentar la tasa con la que un principio activo penetra a través de la superficie corporal de un paciente, en el que el procedimiento implica la administración del principio en un área predeterminada de la superficie corporal del paciente en combinación con un agente de liberación de hidróxido en una cantidad eficaz para potenciar el flujo del principio a través de la superficie corporal sin producir lesión de la misma.

II. Agente de liberación de hidróxido

El "agente de liberación de hidróxido" es un compuesto químico que libera iones hidróxido libres en presencia de un fluido acuoso. El fluido acuoso puede ser humedad natural sobre la superficie cutánea, o un parche o una composición que se utiliza puede contener agua añadida y/o utilizarse en conexión con un refuerzo oclusivo. De manera similar, cualquier formulación líquida o semisólida que se utiliza es preferentemente acuosa o se utiliza en conjunto con un recubrimiento de un material oclusivo.

Cualquier agente de liberación de hidróxido puede utilizarse con tal de que el compuesto libere iones hidróxido libres en presencia de un fluido acuoso. Ejemplos de agentes de liberación de hidróxidos adecuados incluyen, pero no se limitan a ellos, hidróxidos inorgánicos, óxidos inorgánicos, y sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos de ácidos débiles. Hidróxidos inorgánicos incluyen, por ejemplo, hidróxido de amonio, hidróxido de metal alcalino e hidróxidos de metal alcalinotérreo, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio y similares. Los óxidos inorgánicos incluyen, por ejemplo, óxido de magnesio, óxido de calcio y similares. Las sales de metales de ácidos débiles incluyen, por ejemplo, acetato de sodio, borato de sodio, metaborato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, fosfato de sodio (tribásico), fosfato de sodio (dibásico), carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, citrato de potasio, acetato de potasio, fosfato de potasio (dibásico), fosfato de potasio (tribásico), fosfato de amonio (dibásico) y similares. Los agentes de liberación de hidróxidos preferidos son hidróxidos de metales tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio.

Es importante que la cantidad de agente que libera hidróxido en cualquier parche o formulación se optimice, de manera que se aumente el flujo del fármaco a través de la superficie corporal, a la vez que se minimiza cualquier posibilidad de lesión cutánea. En general, esto significa que el pH en la superficie corporal en contacto con una formulación o sistema de administración de fármaco de la invención (es decir, la superficie entre la superficie corporal y la formulación o el sistema de administración) debería estar en el intervalo comprendido entre aproximadamente 8,5 y 13, preferentemente aproximadamente entre 8,5 y 11,5. Esto significará normalmente, aunque no necesariamente, que el pH de la formulación o de la composición farmacéutica contenida dentro de un sistema de administración estará en el intervalo comprendido entre aproximadamente 8,5 y 13, preferentemente entre aproximadamente 8,5 y 11,5.

Para los hidróxidos inorgánicos, la cantidad de agente de liberación de hidróxido representará aproximadamente entre 0,5% en peso y 4,0% en peso, preferentemente aproximadamente entre 0,5% en peso y 3,0% en peso, más preferentemente aproximadamente entre 0,75% en peso y 2,0% en peso y óptimamente aproximadamente el 1,0% en peso de una formulación aplicada por vía tópica o de un depósito de fármaco de un sistema de administración de fármaco o "parche". La cantidad anteriormente mencionada se aplica a formulaciones y parches en los que el principio activo es (1) una molécula no cargada, es decir, la fenilpropanolamina está en forma de base libre, no ionizada y (2) no hay especies adicionales en la formulación o parche que podrían reaccionar con o neutralizarse mediante los hidróxidos inorgánicos. Para formulaciones y parches en los que la fenilpropanolamina está en forma de una sal de adición de ácido y/o en los que hay especies adicionales en las formulaciones o sistemas que puede neutralizarse mediante o reaccionar con el agente de liberación de hidróxido (es decir, componentes inactivos ácidos), la cantidad de hidróxido inorgánico será el total de (1) la cantidad necesaria para neutralizar la sal de adición de ácido y/u otras especies que pueden neutralizarse con bases, más (2) aproximadamente entre 0,5% en peso y 4,0 en peso, preferentemente aproximadamente entre 0,5% en peso y 3,0% en peso, más preferentemente aproximadamente entre 0,75% en peso y 2,0% en peso y óptimamente aproximadamente el 1,0% en peso de la formulación o depósito de fármaco. Por tanto, para una sal de adición de ácido de fenilpropanolamina, el hidróxido inorgánico debe estar presente en una cantidad sólo suficiente para neutralizar la sal, más una cantidad adicional (es decir, aproximadamente entre 0,5% en peso y 4,0% en peso, preferentemente aproximadamente entre 0,5% en peso y 3,0% en peso, más preferentemente aproximadamente entre 0,75% en peso y 2,0% en peso y óptimamente aproximadamente el 1,0% en peso) para potenciar el flujo del fármaco a través del tejido cutáneo o mucoso. Para parches, los porcentajes anteriormente mencionados se dan en relación con el peso seco total de los componentes de la formulación y el depósito adhesivo, líquido o en gel.

Para otros agentes de liberación de hidróxidos, tales como óxidos inorgánicos y sales de metales de ácidos débiles, la cantidad del agente de liberación de hidróxido en la formulación o el sistema de administración de fármaco puede ser sustancialmente superior, tan elevada como el 20% en peso, en algunos casos tan elevada como el 25% en peso o superior, pero generalmente estará en el intervalo de aproximadamente el 2% en peso al 20% en peso.

Pueden utilizarse cantidades todavía mayores de agente de liberación de hidróxido controlando la tasa y/o cantidad de liberación del agente de liberación de hidróxido, preferentemente durante el propio periodo de administración del fármaco.

Sin embargo, para todos los agentes de liberación de hidróxidos de la presente memoria descriptiva, la cantidad óptima de cualquier agente particular dependerá de la dureza o debilidad de la base, el peso molecular de la base y otros factores tales como el número de lugares ionizables en el fármaco administrado y cualquier otra especie ácida en la formulación o parche. Un experto en la materia determinará fácilmente la cantidad óptima para cualquier agente particular.

III. Principio activo

El principio activo administrado puede ser cualquier compuesto que es adecuado para la administración tópica, transdérmica o transmucosa e induce un efecto local o sistémico deseado. Dichas sustancias incluyen las amplias clases de compuestos normalmente administrados a través de las superficies y membranas corporales, incluyendo la piel. En general, incluye: agentes analgésicos; agentes anestésicos; agentes antiartríticos; fármacos del aparato respiratorio, incluyendo agentes antiasmáticos; fármacos anticancerosos, incluyendo fármacos antineoplásicos; anticolinérgicos; anticonvulsivantes; antidepresivos; agentes antidiabéticos; antidiarreicos; antihelmínticos; antihistamínicos; antihiperlipidémicos; agentes antihipertentensivos; antiinfecciosos, tales como antibióticos y agentes antivíricos; agentes antiinflamatorios; preparaciones antimigrañosas; antieméticos; agentes antineoplásicos; fármacos antiparkinsonianos; antipruríticos; antipsicóticos; antipiréticos; antiespasmódicos; antituberculosos; agentes antiulcerosos; agentes antivíricos; ansiolíticos; supresores del apetito; fármacos para el trastorno por déficit de atención (ADD) y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (ADHD); preparaciones cardiovasculares, incluyendo bloqueantes de los canales del calcio; fármacos del SNC (sistema nervioso central); betabloqueantes y antiarrítmicos; estimulantes del sistema nervioso central; preparaciones para la tos y el resfriado, incluyendo descongestionantes; diuréticos; materiales genéticos; remedios con hierbas; hormonolíticos; hipnóticos; hipoglucemiantes; inmunosupresores; inhibidores de los leucotrienos; inhibidores mitóticos; relajantes musculares; antagonistas narcóticos; nicotina; productos nutricionales, tales como vitaminas, aminoácidos esenciales y ácidos grasos; fármacos oftálmicos, tales como antiglaucomatosos; parasimpaticolíticos; fármacos peptídicos; psicoestimulantes; sedantes; esteroides; simpaticomiméticos; tranquilizantes; y vasodilatadores, incluyendo coronarios, periféricos y cerebrales generales.

La cantidad del principio activo administrado dependerá de varios factores y variará de un sujeto a otro y dependerá del fármaco particular administrado, el trastorno o enfermedad particular que va a tratarse, la gravedad de los síntomas, la edad, el peso y el estado general del sujeto, y la opinión del médico prescriptor. Otros factores, específicos de la administración transdérmica de fármacos, incluyen la solubilidad y la permeabilidad del vehículo y la capa adhesiva en un dispositivo de administración de fármaco, si se utiliza, y el periodo de tiempo durante el cual tal dispositivo estará fijo sobre la piel u otra superficie corporal. La cantidad mínima de fármaco está determinada por el requisito de que cantidades suficientes de fármaco deben estar presentes en un dispositivo o una composición para mantener la tasa deseada de liberación durante el periodo dado de aplicación. La cantidad máxima con fines de seguridad está determinada por el requisito de que la cantidad de fármaco presente no puede exceder una tasa de liberación que alcance niveles tóxicos. Generalmente, la concentración máxima está determinada por la cantidad de principio que puede alojar el vehículo sin producir efectos histológicos adversos, tales como irritación, una cantidad inicial inaceptablemente elevada de principio en el organismo o efectos adversos en las características del dispositivo de administración, tales como pérdida de la adhesión, viscosidad o deterioro de otras propiedades.

Las clases preferidas de principios activos se describen en las siguientes secciones.

A. Aminas farmacológicamente activas

El principio activo puede ser una base que contiene nitrógeno farmacológicamente activa, por ejemplo, una amina primaria, una amina secundaria o una amina terciaria o puede ser un heterociclo que contiene nitrógeno aromático o no aromático, un compuesto azo, una imina o una combinación de cualquiera de los anteriores.

Ejemplos de aminas primarias específicas incluyen, pero no se limitan a, anfetamina, norepinefrina, fenilpropanolamina (incluyendo cualquiera de los cuatro isómeros, individualmente o en combinación, por ejemplo, (+)-norefedrina, (-)-norefedrina, (+)-norseudoefedrina y (-)-norseudoefedrina) y piritiamina.

Ejemplos de aminas secundarias y terciarias incluyen, pero no se limitan a, amiodarona, amitriptilina, azitromicina, benzfetamina, bromofeniramina, clorambucilo, cloroprocaína, cloroquina, clorfeniramina, cloroteno, clorpromazina, cinarizina, claritromicina, clomifeno, ciclobenzaprina, ciclopentolato, ciclofosfamida, dacarbazina, demeclociclina, dibucaína, diciclomina, dietilpropiona, diltiazem, dimenhidrinato, difenhidramina, difenilpiralina, disopiramida, doxepina, doxiciclina, doxilamina, dipiridamol, efedrina, epinefrina, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), eritromicina, flurazepam, violeta de genciana, hidroxicloroquina, imipramina, isoprotenerol, isotipendilo, levometadilo, lidocaína, loxarina, mecloretamina, melfalan, metadona, metafurileno, metafenilina, metapirileno, metdilazina, metotimeperazina, metotrexato, metoclopramida, minociclina, naftifina, nicardipina, nicotina, nizatidina, orfenadrina, oxibutinina, oxitetraciclina, fenindamina, feniramina, fenoxibenzamina, fentolamina, fenilefrina, feniltoloxamina, procainamida, procaína, promazina, prometazina, proparacaína, propoxicaína, propoxifeno, pirilamina, ranitidina, escopolamina, tamoxifeno, terbinafina, tetracaína, tetraciclina, tonzilamina, tranadol, triflupromazina, trimeprazina, trimetilbenzamida, trimipramina, tripelenamina, troleandomicina, mostaza de uracilo, verapamilo y vonedrina.

Ejemplos de aminas heterocíclicas no aromáticas incluyen, pero no se limitan a, alprazolam, amoxapina, arecolina, astemizol, atropina, azitromicina, benzaprilo, benztropina, beperideno, bupracaína, buprenorfina, buspirona, butorfanol, cafeína, capriomicina, ceftriaxona, clorazepato, clorciclizina, clordiazepóxido, clorpromacina, clortiazida, ciprofloxacino, cladarabina, clemastina, clemizol, clindamicina, clofazamina, clonazepam, clonidina, clozapina, cocaína, codeína, ciclizina, ciproheptidina, dacarbazina, dactinomicina, desipramina, diazóxido, dihidroergotamina, difenidol, difenoxilato, dipiridamil, doxapram, ergotamina, estazolam, famciclovir, fentanilo, flavoxato, fludarabina, flufenazina, flurazepam, fluvastatina, ácido fólico, ganciclovir, granisetrón, guanetidina, halazepam, haloperidol, homatropina, hidrocodona, hidromorfona, hidroxizina, hiosciamina, imipramina, itraconazol, keterolac, ketoconazol, levocarbustina, levorfona, lincomicina, lomefloxacino, loperamida, lorazepam, losartán, loxapina, mazindol, meclizina, meperidina, mepivacaína, mesoridazina, metdilazina, metenamina, metimazol, metotrimeperazina, metisergida, metronidazol, midazolam, minoxidil, mitomicina c, molindona, morfina, nafzodona, nalbufina, ácido nalidíxico, nalmefeno, naloxona, naltrexna, nafazolina, nedocromilo, nicotina, norfloxacino, ofloxacino, ondansetrón, oxazepam, oxicodona, oximetazolina, oximorfona, pemolina, pentazocina, pentostatina, pentoxifilina, perfenazina, fentolamina, fisostigmina, pilocarpina, pimozida, pramoxina, prazosín, proclorperazina, promazina, prometazina, pirrobutamina, quazepam, quinidina, quinina, alcaloides rauwolfia, riboflavina, rifabutina, risperidona, rocuronio, escopolamina, sufentanilo, tacrina, temazepam, terazosina, terconazol, terfenadina, tetrahidrazolina, tiordazina, tiotixeno, ticlopidina, timolol, tolazolina, tolazamida, tolemtina, trazodona, triazolam, trietilperazina, trifluorpromazina, trihexilfenidilo, trimeprazina, trimipramina, tubocurarina, vecuronio, vidarabina, vinblastina, vincristina, vinorelbina y xilometazolina.

Ejemplos de aminas heterocíclicas aromáticas incluyen, pero no se limitan a, acetazolamida, aciclovir, adenosín fosfato, alopurinol, alprazolam, amoxapina, amrinona, apraclonidina, azatadina, aztreonam, bisacodilo, bleomicina, bromfeniramina, buspirona, butoconazol, carbinoxamina, cefamandol, cefazol, cefixima, cefmetazol, cefonicida, cefoperazona, cefotaxima, cefotetán, cefpodoxima, ceftriaxona, cefapirina, cloroquina, clorfeniramina, cimetidina, cladarabina, clotrimazol, cloxacilina, didanosina, dipiridamol, doxazosina, doxilamina, econazol, enoxacina, estazolam, etionamida, famciclovir, famotidina, fluconazol, fludarabina, ácido fólico, ganciclovir, hidroxicloroquina, iodoquinol, isoniazida, isotipendilo, itraconazol, ketoconazol, lamotrigina, lansoprazol, lorcetadina, losartán, mebendazol, mercaptopurina, metafurileno, metapirilina, metotrexato, metronidazol, miconazol, midazolam, minoxidil, nafzodona, ácido nalidíxico, niacina, nicotina, nifedipino, nizatidina, omeprazol, oxaprozina, oxiconazol, papaverina, pentostatina, fenazopiridina, feniramina, pilocarpina, piroxicam, prazosín, primaquina, pirazinamida, pirilamina, pirimetamina, piritiamina, piroxidina, quinidina, quinina, ribaverina, rifampicina, sulfadiazina, sulfametizol, sulfametoxazol, sulfasalazina, sulfasoxazol, terazosín, tiabendazol, tiamina, tioguanina, tonzilamina, timolol, trazodona, triamtereno, triazolam, trimetadiona, trimetoprim, trimetrexato, trimplenamina, tropicamida y vidarabina.

Ejemplos de compuestos azo son fenazopiridina y sulfasalazina, mientras que ejemplos de iminas incluyen cefixima, cimetidina, clofazimina, clonidina, dantroleno, famotidina, furazolidona, nitrfurantoína, nitrofurazona y oxiconazol.

También pueden administrarse utilizando la metodología de la presente invención, combinaciones de los fármacos anteriormente mencionados y/o combinaciones de uno o más de los fármacos anteriormente mencionados con diferentes tipos de principios activos.

Ejemplos de fármacos que contienen nitrógeno particularmente preferidos que pueden administrarse utilizando los procedimientos, las composiciones y los sistemas de la invención son fenilpropanolamina y oxibutinina.

La fenilpropanolamina o 2-amino-1-fenil-1-propanol se da a conocer, por ejemplo, Kanfer et al. en Analytical Profiles of Drug Substances, vol. 12, K. Florey, Ed. (Nueva York: Academic Press, 1983). La fenilpropanolamina es un simpaticomimético que se ha utilizado como anorexígeno, descongestionante, ansiolítico y como fármaco para disminuir la fatiga y la confusión. Véanse, por ejemplo, las patentes US nº 5.019.594 de Wurtman et al., 5,260.073 de Phipps y 5.096.712 de Wurtman. La fenilpropanolamina presenta dos centros quirales y por tanto, existe como cuatro isómeros diferentes, generalmente denominados (+)-norefedrina, (-)-norefedrina, (+)-norseudoefedrina y (-)-norseudoefedrina, respectivamente. Generalmente, (-)-norefedrina y (+)-norseudoefedrina se reconocen como los isómeros más activos para la mayoría de las utilizaciones fisiológicas. La fenilpropanolamina puede administrarse como un racemato, es decir, como una mezcla de cualquiera de dos o más de los cuatro isómeros de fenilpropanolamina, generalmente una mezcla racémica de (-)-norefedrina y (+)-norefedrina, o cualquiera de los cuatros isómeros puede administrarse individualmente. La fenilpropanolamina se administrará normalmente como un anorexígeno (es decir, para suprimir el apetito) o puede emplearse como descongestionante, como ansiolítico o para disminuir la fatiga y la confusión. Lo más común es que el fármaco se utilice como anorexígeno o como descongestionante. Generalmente, una dosis diaria de fenilpropanolamina racémica utilizando la formulación y los sistemas de administración presentes estará en el intervalo de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 250 mg/día, preferentemente aproximadamente 25 mg/día a aproximadamente 200 mg/día.

La oxibutinina se clasifica como fármaco anticolinérgico antiespasmódico y se utiliza comúnmente para tratar a individuos que padecen de vejiga hiperactiva, por ejemplo, vejiga neurogénica. Véase por ejemplo la patente US nº 5.674.895 de Guittard et al. La oxibutinina contiene un centro quiral y por tanto, puede administrarse como racemato o como isómero único. Existe algo de discrepancia sobre si la actividad del racemato reside en el enantiómero S o en el enantiómero R; parece que la actividad reside predominantemente en el enantiómero R. Véase Noronha-Blob (1990) J. Pharmacol. Exp. Ther. 256(2):562-567 y Goldenberg (1999) Clin Ther. 21(4):634-642. La patente UK nº 940.540 describe la preparación de oxibutinina racémica. También se conoce la síntesis de (S)-oxibutinina. Por ejemplo, el enantiómero S puede obtenerse mediante resolución del ácido mandélico intermedio seguido de esterificación. Véase Kachur et al. (1988) J. Pharmacol. Exp. Ther. 247(3):867-72. El enantiómero R puede obtenerse preparando en primer lugar cloruro de 4-dietilamino-2-butinilo a partir de diclorobutino, seguido de hacer reaccionar el enantiómero R único de ácido ciclohexilfenilglicólico con el cloruro de 4-dietilamino-2-butinilo preparado para dar el enantiómero R de fenilciclohexilglicolato de 4-dietilamino-2-butinilo, es decir, (R)-oxibutinina. Véase la patente US nº 6.123.961 de Aberg. Alternativamente, los isómeros individuales puede aislarse de una mezcla racémica de oxibutinina utilizando tecnologías conocidas en la técnica tales como los procedimientos basados en la cromatografía que utilizan sustrato quiral. La administración transdérmica de oxibutinina es útil en una variedad de contextos, como apreciarán fácilmente aquellos expertos en la materia. Por ejemplo, la administración transdérmica de oxibutinina es útil en el tratamiento de la urgencia miccional, frecuencia miccional aumentada, pérdida de orina, incontinencia y micción dolorosa o con dificultad. Generalmente, aunque no necesariamente, estos trastornos están producidos por una vejiga neurogénica. Además, las composiciones y los sistemas de administración de fármacos presentes son útiles para administrar oxibutinina para tratar otras enfermedades y trastornos que responden a la administración transdérmica de oxibutinina. Por ejemplo, la oxibutinina puede administrarse por vía transdérmica para tratar individuos que padecen hiperreflexia del detrusor e inestabilidad del detrusor. Generalmente, una dosis diaria de oxibutinina racémica utilizando las formulaciones y los sistemas de administración presentes estará en el intervalo de aproximadamente 1 a 20 mg durante un periodo de 24 horas. Preferentemente, la dosis diaria de un enantiómero individual de oxibutinina, es decir, (S)-oxibutinina o (R)-oxibutinina, utilizando las formulaciones y los sistemas de administración presentes es inferior a la dosis correspondiente de racemato. Específicamente, se prefiere que la dosis de enantiómero esté en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 15 mg durante un periodo de 24 horas.

Como muchos fármacos de amina están disponibles comercialmente sólo en la forma de sal, es decir, en forma de una sal de adición de ácido, la utilización de un agente de liberación de hidróxido como potenciador de la permeación, elimina la necesidad de convertir el fármaco en la forma de base libre antes de la fabricación del parche. Por tanto, el agente de liberación de hidróxido puede incorporarse durante la fabricación del parche junto con la sal de adición de ácido, por tanto neutralizando el fármaco durante la fabricación más que después.

B. Antiinflamatorios no esteroideos (AINE)

Antiinflamatorios no esteroideos adecuados que puede utilizarse en las formulaciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: derivados del ácido propiónico, tales como ketoprofeno, fluribiprofeno, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, benoxaprofeno, indoprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, parnoprofeno, suprofeno, alminoprofeno, butibufeno, fenbufeno y ácido tiaprofénico; ácido acetilsalicílico; apazona; diclofenaco; difenpiramida; diflunisal; etodolaco; ácido flufenámico; indometacina; ketorolaco; meclofenamato; ácido mefenámico; nabumetona; fenilbutazona; piroxicam; ácido salicílico; sulindaco; tolmetina; y combinaciones de cualquiera de los anteriores. Los AINE preferidos son ibuprofeno, diclofenaco sodio, ketoprofeno, ketorolaco y piroxicam.

El o los AINE pueden coadministrarse con uno o más principios activos adicionales, por ejemplo: antihistamínicos tales como difenhidramina y clorfeniramina (particularmente clorhidrato de difenhidramina y maleato de clorfeniramina); corticosteroides, incluyendo corticosteroides de baja potencia tales como hidrocortisona, 21-monoésteres de hidrocortisona (por ejemplo, 21-acetato de hidrocortisona, 21-butirato de hidrocortisona, 21-propionato de hidrocortisona, 21-valerato de hidrocortisona, etc.), 17,21-diésteres de hidrocortisona (por ejemplo, 17,21-diacetato de hidrocortisona, 17-acetato-21-butirato de hidrocortisona, 17,21-dibutirato de hidrocortisona, etc.), alclometasona, dexametasona, flumetasona, prednisolona y metilprednisolona, así como corticosteroides de potencia más alta, tales como propionato de clobetasol, benzoato de betametasona, dipropionato de betametasona, diacetato de diflorasona, fluocinonida, fuorato de mometasona, acetonida de triamcinolona y similares; anestésicos locales tales como fenol, benzocaína, lidocaína, prilocaína y dibucaína; analgésicos tópicos tales como glicolsalicilato, salicilato de metilo, 1-mentol, 2-1-alcanfor y capsaicina; y antibióticos. Principios adicionales preferidos son antibióticos, que se tratan en la sección F, más adelante.

Los compuestos anteriormente mencionados pueden administrarse por vía transdérmica utilizando el procedimiento, la composición y sistema de la invención para tratar cualquier paciente con una enfermedad o trastorno que responde a AINE. Normalmente, se emplean los AINE como antiinflamatorios y/o analgésicos y por lo tanto, pueden utilizarse para tratar individuos que padecen de trastornos reumáticos o artríticos, incluyendo, por ejemplo: artritis reumatoide (AR), enfermedad articular degenerativa (también conocida como EAD y "osteoartritis"); artritis reumatoide juvenil (ARJ); artritis psoriásica; artritis gotosa; espondilitis anquilosante; y lupus eritematoso, tal como lupus eritematoso sistémico y lupus eritematoso discoide.

Otras posibles utilizaciones de los AINE incluyen, pero no se limitan a, el tratamiento de la fiebre (mediante la propiedad antipirética de los AINE) o el infarto de miocardio (IM), accidentes transitorios isquémicos y tromboflebitis superficial aguda (mediante la inhibición de la agregación plaquetaria). Utilizaciones no limitantes adicionales de los AINE incluyen el tratamiento único o adyuvante de la espondilitis anquilosante, la bursitis, el dolor relacionado con el cáncer, la dismenorrea, la gota, las cefaleas, el dolor muscular, la tendinitis y el dolor asociado con procedimiento médicos tales como procedimientos dentales, ginecológicos, orales, ortopédicos, post-parto y urológicos.

La cantidad de principio activo administrado dependerá de varios factores y variará de un sujeto a otro, tal como se ha observado anteriormente. Sin embargo, generalmente y a modo de ejemplo, una dosis diaria de ketorolaco utilizando las formulaciones y sistemas presentes estará en el intervalo de aproximadamente 10 mg a 40 mg, una dosis diaria de piroxicam utilizando las formulaciones y sistemas presentes estará en el intervalo de aproximadamente 10 mg a 40 mg y una dosis diaria de ibuprofeno utilizando las formulaciones y sistemas presentes estará en el intervalo de aproximadamente 200 mg/día a 1600 mg/día.

C. Estrógenos y progestágenos

Los estrógenos adecuados que pueden administrarse utilizando las composiciones y los sistemas de administración de fármacos de la invención incluyen estrógenos sintéticos y naturales, tales como: estradiol (es decir, 1,3,5-estratien-3,17\beta-diol o "17\beta-estradiol") y sus ésteres, incluyendo benzoato, valerato, cipionato, heptanoato, decanoato, acetato y diacetato de estradiol; 17\alpha-estradiol; etinilestradiol (es decir, 17\alpha-etinilestradiol) y ésteres y éteres de los mismos, incluyendo 3-acetato de etinilestradiol y 3-benzoato de etinilestradiol; estriol y succinato de estriol; fosfato de poliestriol; estrona y sus ésteres y derivados, incluyendo acetato de estrona, sulfato de estrona y sulfato de estrona piperazina; quinestrol; mestranol; y estrógenos equinos conjugados. 17\beta-estradiol, etinilestradiol y mestranol son agentes estrogénicos particularmente preferidos para su utilización conjuntamente con la presente invención.

Los progestágenos adecuados que pueden administrarse utilizando las composiciones y los sistemas de administración de fármacos de la invención incluyen, pero no se limitan a, acetoxipregnenolona, alilestrenol, acetato de anagestona, acetato de clormadinona, ciproterona, acetato de ciproterona, desogestrel, dihidrogesterona, dimetisterona, etisterona (17\alpha-etiniltestosterona), diacetato de etinodiol, acetato de flurogestona, gestadeno, hidroxiprogesterona, acetato de hidroxiprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, hidroximetilprogesterona, acetato de hidroximetilprogesterona, 3-ketodesogestrel, levonorgestrel, linestrenol, medrogestona, acetato de medroxiprogesterona, megestrol, acetato de megestrol, acetato de melengestrol, noretindrona, acetato de noretindrona, noretisterona, acetato de noretisterona, noretinodrel, norgestimato, norgestrel, norgestrienona, normetisterona y progesterona. Progestágenos particularmente preferidos son progesterona, medroxiprogesterona, noretindrona, noretinodrel, d,l-norgestrel y l-norgestrel.

Generalmente es deseable coadministrar un progestágeno junto con un estrógeno en el THS (tratamiento hormonal sustitutivo) en mujeres, de manera que el estrógeno no esté "sin oposición". Tal como se conoce bien, se sabe que los tratamientos basados en estrógenos aumentan el riesgo de hiperplasia y cáncer endometriales, así como el riesgo de cáncer de mama, en individuos tratados. Se ha descubierto que la coadministración de agentes estrogénicos con un progestágeno disminuye los riesgos anteriormente mencionados. Tales combinaciones preferidas incluyen, sin limitación: 17\beta-estradiol y acetato de medroxiprogesterona; 17\beta-estradiol y noretindrona; 17\beta-estradiol y noretinodrel; etinilestradiol y d,l-norgestrel; etinilestradiol y l-norgestrel; y megestrol y acetato de medroxiprogesterona.

Para el THS en mujeres, puede ser deseable coadministrar una pequeña cantidad de un agente androgénico junto con el progestágeno y el estrógeno, con el fin de reproducir el perfil hormonal completo de la mujer premenopáusica, ya que en las mujeres premenopáusicas están presentes niveles bajos de determinados andrógenos. Agentes androgénicos adecuados se tratan en la sección D, más adelante.

Cualquiera de los fármacos esteroideos anteriormente mencionados puede ser esteroides naturales, esteroides sintéticos o derivados de los mismos.

Tal como se hace referencia anteriormente, la administración de una combinación de principios activos esteroideos es útil en una variedad de contextos, como podrán apreciar fácilmente aquellos expertos en la materia. Por ejemplo, la administración transdérmica de un progestágeno con un estrógeno puede utilizarse en el tratamiento hormonal sustitutivo en mujeres, de manera que los síntomas o enfermedades que resultan de niveles hormonales alterados se atenúan o se previenen sustancialmente. Además, las composiciones y los sistemas de administración de fármacos presentes son útiles para administrar progestágenos y estrógenos para tratar otras enfermedades y trastornos que responden a la administración transdérmica de la combinación de principios activos. Por ejemplo, la combinación anteriormente mencionada es útil para tratar los síntomas del estrés premenstrual y para la contracepción femenina, tal como se ha observado anteriormente. Para el tratamiento hormonal sustitutivo en mujeres, la mujer que se somete a tratamiento estará generalmente en edad de concebir o será mayor, en la que la producción ovárica de estrógenos, progesterona y andrógenos se ha interrumpido debido a la menopausia natural, a procedimientos quirúrgicos, a radiación, a ablación o extirpación química de los ovarios o a insuficiencia ovárica prematura. Para el tratamiento hormonal sustitutivo y para las otras indicaciones descritas en la presente memoria, que incluye la contracepción femenina, las composiciones o los sistemas de administración de fármacos se utilizan preferentemente de manera consecutiva, de modo que la administración de los principios activos sea sustancialmente continua. La administración transdérmica de fármacos según la invención proporciona un tratamiento hormonal sustitutivo altamente eficaz. Por tanto, disminuyen la incidencia y gravedad de los sofocos y las sudoraciones nocturnas, se minimiza la pérdida posmenopáusica de calcio de los huesos y se reduce el riesgo de muerte por enfermedad cardiaca isquémica. Generalmente, la concentración máxima está determinada por la cantidad de principio que puede alojar el vehículo sin producir efectos histológicos adversos, tales como irritación, una cantidad inicial inaceptablemente elevada de principio en el organismo o efectos adversos en las características del dispositivo de administración, tales como pérdida de la adhesión, viscosidad o deterioro de otras propiedades. Sin embargo, las composiciones y sistemas transdérmicos preferidos para el tratamiento hormonal sustitutivo son capaces de administrar aproximadamente 0,5 a 10,0 mg de progestágeno, por ejemplo, noretindrona, acetato de noretindrona o similares y aproximadamente 10 a 200 \mug de estrógeno, por ejemplo, 17\beta-estradiol, etinilestradiol, mestranol o similares, durante un periodo de aproximadamente 24 horas. Sin embargo, aquellos expertos en la materia apreciarán que la dosis deseada de cada principio activo individual dependerá del principio activo específico, así como de otros factores; por supuesto, se prefiere la dosis mínima eficaz de cada principio activo.

D. Fármacos androgénicos

Fármacos androgénicos adecuados que pueden utilizarse en las formulaciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: andrógenos naturales y derivados de los mismos, incluyendo androsterona, acetato de androsterona, propionato de androsterona, benzoato de androsterona, androstendiol, 3-acetato de androstendiol, 17-acetato de androstendiol, 3,17-acetato de androstendiol, 17-benzoato de androstendiol, 3-acetato-17-benzoato de androstendiol, androstendiona, dehidroepiandroterona (DHEA; también denominada "prasterona"), dehidroepiandrosteronasulfato de sodio, 4-dihidrotestosterona (DHT; también denominada "estanolona"), 5\alpha-dihidrotestosterona, dromostanolona, propionato de dromostanolona, etilestrenol, fenilpropionato de nandrolona, decanoato de nandrolona, furilpropionato de nandrolona, ciclohexanopropionato de nandrolona, benzoato de nandrolona, ciclohexanocarboxilato de nandrolona, oxandrolona, estanozolol y testosterona; ésteres farmacéuticamente aceptables de testosterona y 4-dihidrotestosterona, normalmente ésteres formados a partir del grupo hidroxilo presente en la posición C-17, incluyendo, pero no limitados a, los ésteres enantato, propionato, cipionato, fenilacetato, acetato, isobutirato, buciclato, heptanoato, decanoato, undecanoato, caprato e isocaprato; y derivados farmacéuticamente aceptables de testosterona, tales como metiltestosterona, testolactona, oximetolona y fluoximesterona. La testosterona y los ésteres de testosterona, tales como enantato de testosterona, propionato de testosterona y cipionato de testosterona, son agentes androgénicos particularmente preferidos para su utilización conjuntamente con la presente invención. Los ésteres de testosterona anteriormente mencionados están disponibles comercialmente o pueden prepararse fácilmente utilizando las técnicas conocidas para aquellos expertos en la materia o descritas en la bibliografía pertinente.

Los agentes androgénicos anteriormente mencionados se seleccionan del grupo que consiste en andrógenos naturales, andrógenos sintéticos y derivados de los mismos. Los principios activos pueden incorporarse en las unidades de dosis presentes y por tanto, administrarse en forma de un derivado, análogo, éster, sal o amida farmacéuticamente aceptable o los principios pueden modificarse agregando una o más funcionalidades apropiadas para potenciar las propiedades biológicas seleccionadas, tales como penetración a través del tejido mucoso. En general, con respecto a los agentes androgénicos, se prefieren los ésteres a las sales u otros derivados. La preparación de ésteres, tal como se observa en la sección anterior, implica la funcionalización de grupos hidroxilo y/o carboxilo que pueden estar presentes, tal como apreciarán aquellos expertos en la materia. Por ejemplo, para preparar ésteres de testosterona, el grupo 17-hidroxilo de la molécula de testosterona se hace reaccionar generalmente con un ácido orgánico adecuado en condiciones de esterificación, implicando tales condiciones normalmente la utilización de un ácido fuerte tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico o similares y una temperatura suficiente para permitir que la reacción se lleve a cabo a reflujo. Los ésteres pueden reconvertirse en ácidos libres, si se desea, utilizando procedimientos de hidrogenolisis o hidrólisis convencionales.

Los fármacos androgénicos tales como la testosterona (17\beta-hidroxiandrost-4-en-3-ona) son necesarios para la producción del esperma y para promover el crecimiento general de los tejidos corporales. La principal utilización clínica de los andrógenos es sustituir o aumentar la secreción de andrógenos en los hombres con hipogonadismo. Los andrógenos también pueden utilizarse para tratar determinados trastornos ginecológicos, como para reducir la congestión de los senos durante el periodo después del parto. Los andrógenos también pueden utilizarse para reducir la pérdida de proteínas después de traumatismos, cirugía o inmovilización prolongada o en el tratamiento de la anemia y del angioedema hereditario. Adicionalmente, los andrógenos pueden utilizarse en el tratamiento de la osteoporosis masculina o como estimuladores del crecimiento metabólico en chicos prepúberes.

La testosterona y sus derivados son compuestos que son terapéuticamente eficaces a dosis relativamente bajas, generalmente en el intervalo de aproximadamente 5 a 10 mg/día.

E. Fármacos peptídicos

Los fármacos peptídicos que pueden administrarse según la invención incluyen cualquier péptido, polipéptido o proteína farmacológicamente activo. Una vez elegido, el fármaco peptídico debe prepararse u obtenerse a partir de suministradores comerciales para su incorporación en la composición o sistema de administración. El fármaco peptídico puede prepararse utilizando técnicas sintéticas estándar, tecnología recombinante o extracción a partir de fuentes naturales.

La producción sintética de péptidos, polipéptidos y proteínas emplea generalmente técnicas de síntesis estándar de péptidos en fase sólida bien conocida en la técnica. En un procedimiento de este tipo, la síntesis se lleva a cabo de manera secuencial incorporando los residuos de aminoácidos deseados, cada vez uno, en una cadena peptídica creciente según los principios generales de síntesis en fase sólida tal como los describe, por ejemplo, Merrifield (1963) J. Amer. Chem. Soc. 85:2149-2154. Es común a la síntesis química de péptidos, polipéptidos y proteínas la protección de grupos de cadena lateral reactivos de los diversos restos de aminoácidos con grupos protectores adecuados que evitarán que tenga lugar una reacción química en este lugar hasta que el grupo protector se elimine posteriormente. También se conoce bien cómo proteger el grupo \alpha-amino de un aminoácido mientras esta entidad reacciona en el grupo carboxilo, seguido por la eliminación selectiva del grupo protector de \alpha-amino para permitir que tenga lugar una reacción subsiguiente en ese lugar. Ejemplos de grupos protectores de \alpha-amino y cadenas laterales se conocen bien en la técnica.

Alternativamente, puede prepararse el péptido, polipéptido o la proteína empleando tecnología recombinante mediante técnicas bien conocidas en la técnica. Por tanto, pueden utilizarse técnicas recombinantes convencionales que, como apreciarán aquellos expertos en la materia, implica la construcción de ADN que codifica para la secuencia de aminoácidos deseada, la clonación del ADN en un vector de expresión, la transformación de una célula huésped, por ejemplo, una bacteria, levadura o célula mamífera, y la expresión del ADN para producir el péptido, polipéptido o la proteína deseada.

Adicionalmente, pueden obtenerse péptidos, polipéptidos o proteínas a partir de fuentes naturales, tales como un humano u otro animal y pueden extraerse a partir de un organismo vivo o a partir de un cadáver. Se separa y purifica el material antes de la incorporación en un sistema de administración de fármacos o forma de dosificación. Las técnicas de separación y purificación se conocen bien en la técnica e incluyen, por ejemplo, la centrifugación.

Aunque puede incorporarse cualquier fármaco peptídico a los sistemas de administración de la presente invención, el fármaco se selecciona generalmente de factores de la coagulación, citocinas, endorfinas, cininas, hormonas, análogos de la LHRH (hormona liberadora de la hormona luteinizante) y otros fármacos peptídicos que proporcionan una actividad farmacológica deseada. Por supuesto, las categorías proporcionadas no pretenden ser limitantes y sirven simplemente como medios para la organización. Como se apreciará, un fármaco peptídico puede entrar en más de una categoría.

Muchos moduladores de la coagulación son proteínas endógenas que circulan en la sangre e interactúan con otras proteínas endógenas para controlar la coagulación sanguínea. Los moduladores de la coagulación preferidos incluyen \alpha_{1}-antitripsina, \alpha_{2}-macroglobulina, antitrombina III, factor I (fibrinógeno), factor II (protrombina), factor III (protrombina tisular), factor V (proacelerina), factor VII (proconvertina), factor VIII (globulina antihemofílica o AHG), factor IX (factor de Christmas, componente de la tromboplastina plasmática o PTC), factor X (factor de Stuart-Power), factor XI (precursor de la tromboplastina plasmática o PTA), factor XII (factor de Hageman), cofactor II de la heparina, calicreína, plasmina, plasminógeno, precalicreína, proteína C, proteína S, trombomodulina y combinaciones de los mismos. Cuando sea necesario, se incluyen ambas versiones "activa" e "inactiva" de estas proteínas.

Las citocinas son un grupo amplio y heterogéneo de proteínas que desempeñan un papel en la función del sistema inmunológico y en el control de la hematopoyesis, es decir, la producción de sangre y células sanguíneas. Las citocinas preferidas incluyen factor 4 estimulante de las colonias, factor neurotrófico que se une a heparina (HBNF), interferón-\alpha, interferón \alpha-2a, interferón \alpha-2b, interferón \alpha-n3, interferón \beta, interferón \gamma, interleucina-1, interleucina-2, interleucina-3, interleucina-4, interleucina-5, interleucina-6, interleucina-7, interleucina-8, interleucina-9, interleucina-10, interleucina-11, interleucina-12, interleucina-13, interleucina-14, interleucina-15, interleucina-16, interleucina-17, factor de necrosis tumoral, factor \alpha de necrosis tumoral, factor estimulador de las colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulador de las colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), factor estimulador de las colonias de macrófagos, midkina (MD), timopoyetina y combinaciones de los mismos.

Generalmente, las endorfinas son péptidos o péptidos de cadenas pequeñas que activan los receptores opiáceos. También se incluyen los derivados agonistas y antagonistas de las endorfinas naturales. Ejemplos representativos de endorfinas o derivados farmacológicamente activos incluyen dermorfina, dinorfina, \alpha-endorfina, \beta-endorfina, \gamma-endorfina, \sigma-endorfina, [Leu^{5}]encefalina, [Met^{5}]encefalina, sustancia P y combinaciones de las mismas.

Las hormonas peptídicas pueden ser naturales o ser derivados farmacológicamente activos de hormonas conocidas. Además, las hormonas peptídicas pueden ser humanas o pueden derivarse de otras fuentes animales. Ejemplos de hormonas peptídicas que pueden administrarse utilizando el procedimiento, la composición y el sistema de administración de la invención, incluyen, pero no se limitan a, activina, amilina, angiotensiba, péptido natriurético atrial (ANP), calcitonina (derivada de gallina, anguila, humano, cerdo, rata, salmón, etc.), péptido relacionado con el gen de la calcitonina, péptido que flanquea el extremo N-terminal de la calcitonina, colecistocinina (CCK), factor neurotrófico ciliar (CNTF), corticotropina (hormona adrenocorticotropina, ACTH), factor de liberación de corticotropina (CRF o CRH), factor de crecimiento epidérmico (EGF), hormona estimulante del folículo (FSH), gastrina, péptido inhibidor de la gastrina (GIP), péptido de liberación de la gastrina, grelina, glucagón, factor de liberación de gonadotropinas (GnRF o GNRH), factor de liberación de la hormona del crecimiento (GRF, GRH), gonadotropina coriónica humana (hCH), inhibina A, inhibina B, insulina (derivada de vaca, humano, cerdo, etc.), leptina, lipotropina (LPH), hormona luteinizante (LH), hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), hormona estimulante de los melanocitos \alpha, hormona estimulante de los melanocitos \beta, hormona estimulante de los melanocitos \gamma, melatonina, motilina, oxitocina (pitocina), polipéptido pancreático, hormona paratiroidea (PTH), lactógeno placentario, prolactina (PRL), factor inhibidor de la liberación de prolactina (PIF), factor de liberación de prolactina (PRF), secretina, somatotropina (hormona del crecimiento, GH), somatostatina (SIF, factor inhibidor de la liberación de hormona del crecimiento, GIF), tirotropina (hormona estimuladora del tiroides, TSH), factor de liberación de tirotropina (TRH o TRF), tiroxina, triyodotironina, péptido intestinal vasoactivo (VIP), vasopresina (hormona antidiurética, ADH) y combinaciones de las mismas.

Análogos de LHRH particularmente preferidos incluyen buserelina, deslorelina, fertirelina, goserelina, histrelina, leuprolide (leuprorrelina), lutrelina, nafarelina, triptorelina y combinaciones de los mismos.

Además, el fármaco peptídico puede ser una cinina. Las cininas particularmente preferidas incluyen potenciador B de la bradicinina, potenciador C de la bradicinina, calidina y combinaciones de las mismas.

Pueden incorporarse todavía otros fármacos peptídicos que proporcionan una actividad farmacológica deseada en los sistemas de administración de la invención. Ejemplos incluyen abarelix, adenosín desaminasa, anakinra, ancestim, alteplasa, alglucerasa, asparaginasa, bivalirrudina, bleomicina, bombesina, acetato de desmopresina, des-Q14-grelina, dornasa-\alpha, enterostatina, eritropoyetina, exendina 4, factor 2 de crecimiento de fibroblastos, filgrastim, \beta-glucocerebrosidasa, gonadorrelina, hialuronidasa, insulinotropina, lepirudina, magainina I, magainina II, factor de crecimiento nervioso, pentigetida, trombopoyetina, timosina \alpha-1, timidín cinasa (TK), activador del plasminógeno tisular, triptofán hidroxilasa, urocinasa, urotensina II y combinaciones de los mismos.

Los principios activos por vía sistémica particularmente preferidos que pueden administrarse por vía transdérmica conjuntamente con la presente invención incluyen oxitocina, insulina y análogos de la LHRH, tales como leuprolide.

Los principios preferidos para la administración local, tópica están dentro de las amplias clases de compuestos conocidos por poder administrarse por vía tópica, que incluyen, pero no se limitan a, antibióticos tópicos (por ejemplo, magainina I y magainina II), antifúngicos, antipsoriásicos, antipruríticos, antihistamínicos, antineoplásicos (por ejemplo, asparaginasa y bleomicina), anestésicos locales, antiinflamatorios y similares.

F. Principios activos administrados por vía local

Los principios preferidos para la administración local, tópica están dentro de las amplias clases de compuestos conocidos por poder administrarse por vía tópica, que incluyen, pero no se limitan a, antibióticos tópicos y otros agentes anti-acné, antifúngicos, antipsoriásicos, antipruríticos, antihistamínicos, antineoplásicos, anestésicos locales, antiinflamatorios y similares. Antibióticos tópicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, antibióticos de la familia de las lincomicinas (en relación con una clase de antibióticos obtenidos originalmente a partir de Streptomyces lincolnensis), antibióticos de la familia de las tetraciclinas (en relación con una clase de antibióticos obtenidos originalmente a partir de Streptomyces aureofaciens) y antibióticos basados en azufre, es decir, sulfonamidas. Antibióticos ejemplo de la familia de las lincomicinas incluyen la propia lincomicina (6,8-didesoxi-6-[[(1-metil-4-propil-2-pirrolidinil)-carbonil]amino]-1-tio-L-treo-\alpha-D-galato-octopiranósido), clindamicina, los derivados 7-desoxi, 7-cloro de lincomicina (es decir, 7-cloro-6,7,8-tridesoxi-6-[[(1-metil-4-propil-2-pirrolidinil)-carbonil]amino]-1-tio-L-treo-\alpha-D-galato-octopiranósido), compuestos relacionados tal como se describen, por ejemplo, en las patentes US nº 3.475.407, 3.509.127, 3.544.551 y 3.513.155 y sales y ésteres farmacológicamente aceptables de los mismos. Antibióticos ejemplo de la familia de las tetraciclinas incluyen la propia tetraciclina (4-(dimetilamino)-1,4,4\alpha,5,5\alpha,6,11,12\alpha-octahidro-3,6,12,12\alpha-pentahidroxi-6-metil-1,11-dioxo-2-naftaceno-carboxamida), clorotetraciclina, oxitetraciclina, tetraciclina, demeclociclina, rolitetraciclina, metaciclina y doxiciclina y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, particularmente sales de adición de ácido, tales como la sal clorhidrato. Antibióticos basados en azufre ejemplo incluyen, pero no se limitan a, las sulfonamidas sulfacetamida, sulfabenzamida, sulfadiazina, sulfadoxina, sulfamerazina, sulfametazina, sulfametizol, sulfametoxazol y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, por ejemplo, sulfacetamida de sodio. Agentes anti-acné tópicos incluyen queratolíticos, tales como ácido salicílico, ácido retinoico (Retin-A^{MR}) y peróxidos orgánicos, mientras que antifúngicos tópicos incluyen anfotericina B, ácido benzoico, butoconazol, ácido caprílico, econazol, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, miconazol, nistatina, ácido salicílico y terconazol y antipsoriásicos tópicos incluyen antralina, azatioprina, calcipotrieno, calcitriol, colchicina, ciclosporina, retinoides y vitamina A. El principio activo también puede ser un corticosteroide tópico y puede ser uno de los corticosteroides de potencia inferior, tal como hidrocortisona, 21-monoésteres de hidrocortisona (por ejemplo, 21-acetato de hidrocortisona, 21-butirato de hidrocortisona, 21-propionato de hidrocortisona, 21-valerato de hidrocortisona, etc.), 17,21-diésteres de hidrocortisona (por ejemplo, 17,21-diacetato de hidrocortisona, 17-acetato-21-butirato de hidrocortisona, 17,21-dibutirato de hidrocortisona, etc.), alclometasona, dexametasona, flumetasona, prednisolona o metilprednisolona, o puede ser un corticosteroide de potencia superior, tal como propionato de clobetasol, benzoato de betametasona, dipropionato de betametasona, diacetato de diflorasona, fluocinonida, fuorato de mometasona, acetonida de triamcinolona y similares.

G. Otros principios activos y análogos

Todavía otros ejemplos de principios activos por vía sistémica para los cuales se prefiere las formulaciones y los sistemas de administración de fármacos de la invención transdérmicos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes:

analgésicos y anestésicos (hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, oxicodona, oximorfona, codeína, morfina, alfentanilo, fentanilo, meperidina, sulfentanilo, buprenorfina y nicomorfina);

antidepresivos (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina tales como sertralina, paroxetina, fluoxetina, fluvoxamina, citalopram, venlafaxina y nefazodna; antidepresivos tricíclicos, tales como amitriptilina, doxepina, nortriptilina, imipramina, trimipramina, amoxapina, desipramina, protriptilina, clomipramina, mirtazapina y maprotilina; otros antidepresivos, tales como trazodona, buspirona y bupropion);

fármacos para el trastorno por déficit de atención y el trastorno de por déficit de atención e hiperactividad (metilfenidato y pemolina);

preparaciones cardiovasculares (inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA), tales como enalapril, 1-carboximetil-3,1-carboxi-3-fenil- (1S)-propilamino-2,3,4,5-tetrahidro-1H-(3S)-1-benzacepin-2-ona, ácido 3-(5-amino-1-carboxi-1S-pentil)amino-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-3S-1H-1-benzacepin-1-acético o monoclorhidrato de ácido 3-(1-etoxicarbonil-3-fenil-(1S)-propilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-(3S)-benzacepin-1-acético; diuréticos; reductores de la pre y post-carga; glucósidos cardiacos tales como digoxina y digitoxina; inotropos, tales como amrinona y milrinona; bloqueantes de los canales de calcio, tales como verapamilo, nifedipino, nicardipeno, felodipino, isradipino, nimodipino, bepridilo, amlodipino y diltiazem; beta-bloqueantes, tales como metoprolol; pindolol, propanofenona, propanolol, esmolol, sotalol y acebutolol; antiarrítmicos, tales como moricizina, ilbutilida, procainamida, quinidina, disopiramida, lidocaína, fenitoína, tocainida, mexiletina, flecainida, encainida, bretilio y amiodarona; agentes cardioprotectores, tales como dexrazoxano y leucovorina; vasodilatadores, tales como nitroglicerina; colinérgicos, tales como arecolina);

agentes del SNC (bromocriptina, monoclorhidrato de \pm trans-1,3,4,4\alpha,5,10\beta-hexahidro-4-propil-2H-1-benzopirano-3,4-bipiridin-9-ol);

relajantes musculares (baclofeno);

nicotina;

antagonistas narcóticos (naloxona, particularmente clorhidrato de naloxona);

dilatadores vasculares periféricos (ciclandelato, isoxsuprina y papaverina);

fármacos oftálmicos (sulfato de fisostigmina);

fármacos del aparato respiratorio (tales como albuterol, formoterol, niquetamida, teofilina, terbutalina, oxitrifilina, aminofilina y otros derivados de las xantinas);

inhibidores de las topoisomerasas (topotecan e irinotecan).

También puede administrarse material genético utilizando los procedimientos, formulaciones y sistemas transdérmicos de la invención, por ejemplo, un ácido nucleico, ARN, ADN, ARN recombinante, ADN recombinante, ARN antisentido, ADN antisentido, un ribooligonucleótido, un desoxirribooligonucleótido, un ribooligonucleótido antisentido o un desoxirribooligonucleótido antisentido.

Los principios activos particularmente preferidos que pueden administrase por vía transdérmica conjuntamente con la presente invención son los siguientes: buprenorfina, fentanilo, sulfentanilo, terbutalina, formoterol, albuterol, teofilina, estradiol, progesterona, escopolamina, enalapril, 1-carboximetil-3-1-carboxi-3-fenil-(1S)-propilamino-2,3,4,5-tetrahidro-1H-(3S)-1-benzapin-2-ona, ácido 3-(5-amino-1-carboxi-1S-pentil)amino-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-3S-1H-1-benzacepin-1-acético, monoclorhidrato de ácido 3-(1-etoxicarbonil-3-fenil-(1S)-propilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-(3S)-benzacepin-1-acético; nitroglicerina, triprolidina, tripelenamina, difenhidramina, fisostigmina, arecolina y nicotina. Se prefieren los principios activos no cargados, no ionizables, ya que son sales de adición de ácido de fármacos básicos. Del último grupo, la sal clorhidrato es la más preferida.

Si se desea, el principio activo puede administrase en forma de sal, éster, amida, profármaco, derivado o similares, con la condición de que sal, éster, amida, profármaco o derivado sean farmacológicamente adecuados. Sales, ésteres, profármacos y otros derivados de los principios activos pueden prepararse utilizando los procedimientos estándar conocidos para aquellos expertos en la materia de la química orgánica sintética y los describe, por ejemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4ª ed. (Nueva York: Wiley-Interscience, 1992).

Por ejemplo, las sales de adición de ácido se preparan a partir de las bases libres, por ejemplo, un fármaco de amina, utilizando la metodología convencional que implica una reacción con un ácido adecuado. Generalmente, la forma básica del fármaco se disuelve en un disolvente orgánico polar, tal como metanol o etanol y se añade el ácido a lo anterior. La sal resultante o bien precipita o bien puede sacarse de la disolución mediante adición de un disolvente menos polar. Ácidos adecuados para preparar sales de adición de ácidos incluyen tanto ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares, así como ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Una sal de adición de ácido puede reconvertirse a la base libre mediante tratamiento con una base adecuada. Las sales de adición de ácido de principios activos particularmente preferidas en la presente memoria son sales de haluro, tales como las que pueden prepararse utilizando ácidos clorhídrico o bromhídrico.

A la inversa, la preparación de sales básicas de restos ácidos que pueden estar presentes en una molécula de inhibidor de la fosfodiesterasa se preparan de una forma similar utilizando una base farmacéuticamente aceptable tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, hidróxido de calcio, trimetilamina o similares. Las sales básicas particularmente preferidas en la presente memoria son sales de metales alcalinos, por ejemplo, la sal de sodio y las sales de cobre.

La preparación de ésteres implica la funcionalización de grupos hidroxilo y/o carboxilo que pueden estar presentes en el interior de la estructura molecular del fármaco. Normalmente, los ésteres son derivados de los grupos de alcohol libres sustituidos con acilo, es decir, restos que se derivan de ácidos carboxílicos de la fórmula RCOOH en la que R es alquilo, y preferentemente es alquilo inferior. Los ésteres pueden reconvertirse en los ácidos libres, si se desea, utilizando procedimientos de hidrogenolisis o hidrólisis convencionales. Las amidas y los profármacos también pueden prepararse utilizando técnicas conocidas para aquellos expertos en la materia o descritas en la bibliografía pertinente. Por ejemplo, las amidas pueden prepararse a partir de ésteres, utilizando reactivos de amina adecuados o pueden prepararse a partir de un anhídrido o un cloruro ácido mediante reacción con amoniaco o una amina de alquilo inferior. Normalmente, los profármacos se preparan mediante enlace covalente de un resto que da como resultado un compuesto que es terapéuticamente inactivo hasta que se modifica mediante el sistema metabólico de un individuo.

Para aquellos principios activos que son de naturaleza quiral y que por tanto pueden estar en forma enantioméricamente pura o en una mezcla racémica, el fármaco puede incorporarse en las unidades de dosis presentes como el racemato o en la forma enantioméricamente pura.

El principio activo administrado también puede ser uno que es cosméticamente o "cosmecéuticamente" eficaz más que farmacológicamente activo. Tales principios incluyen, por ejemplo, compuestos que pueden reducir la aparición de los signos del envejecimiento o de la piel dañada por la luz; por ejemplo, alfa hidroxiácidos, alfa cetoácidos, hidroxiácidos poliméricos, hidratantes, colágeno, extracto marino y antioxidantes, tales como ácido ascórbico (vitamina C), \alpha-tocoferol (vitamina E), \beta-tocoferol, \gamma-tocoferol, \delta-tocoferol, \varepsilon-tocoferol, \zeta_{1}-tocoferol, \zeta_{2}-tocoferol, \eta-tocoferol y retinol (vitamina A) y/o sales, ésteres, amidas cosméticamente aceptables u otros derivados de los mismos. Un compuesto de tocoferol preferido es \alpha-tocoferol. Principios cosméticos adicionales incluyen aquellos que pueden mejorar el aporte de oxígeno al tejido cutáneo, tal como se describe por ejemplo en las publicaciones de patente internacional nº WO 94/00098 y WO 94/00109. También pueden incluirse protectores solares.

Formulaciones

El procedimiento de administración del principio activo puede variar, pero implica necesariamente la aplicación de una formulación o sistema de administración de fármacos que contiene un agente de liberación de hidróxido en un área predeterminada de la piel u otro tejido durante un periodo de tiempo suficiente para proporcionar el efecto local o sistémico deseado. El procedimiento puede implicar la aplicación directa de la composición como un ungüento, gel, crema o similares o puede implicar la utilización de un dispositivo de administración de fármaco. En cualquier caso, el agua debe estar presente con el fin de que el agente de liberación de hidróxido genere iones hidróxido y por tanto, potencia el flujo del principio activo a través de la superficie corporal del paciente. Por tanto, una formulación o depósito de fármaco puede ser acuosa, es decir, contener agua o puede no ser acuosa y utilizarse en combinación con un recubrimiento oclusivo de manera que la humedad que se evapora de la superficie corporal se mantiene en la formulación o sistema transdérmico durante la administración del fármaco. Sin embargo, en algunos casos, por ejemplo con un gel oclusivo, una formulación no acuosa puede utilizarse con o sin una capa oclusiva.

Las formulaciones adecuadas incluyen ungüentos, cremas, geles, lociones, pastas y similares. Los ungüentos, tal como se conoce bien en la técnica de la formulación farmacéutica, son preparaciones semisólidas que se basan normalmente en vaselina u otros derivados del petróleo. Tal como apreciarán aquellos expertos en la materia, la base de ungüento específico que debe utilizarse es una que proporcionará una administración óptima del fármaco y preferentemente, proporcionará también otras características deseadas, por ejemplo, emoliencia o similares. Al igual que otros excipientes o vehículos, una base de ungüento debe ser inerte, estable, no irritante y no sensibilizante. Tal como se explica en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19ª ed. (Easton, PA: Mack Publishing Co., 1995), en las páginas 1399-1404, las bases de ungüento pueden agruparse en cuatro clases: bases oleaginosas; bases emulsionables; bases de emulsión; y bases solubles en agua. Las bases de ungüento oleaginosas incluyen, por ejemplo, aceites vegetales, grasas obtenidas de animales e hidrocarburos semisólidos obtenidos a partir de petróleo. Las bases de ungüento emulsionables, también conocidas como bases de ungüento absorbentes, contienen casi nada o nada de agua e incluyen, por ejemplo, sulfato de hidroxiestearina, lanolina anhidra y vaselina hidrófila. Las bases de ungüento de emulsión son emulsiones agua en aceite (W/O) o emulsiones aceite en agua (O/W) e incluyen, por ejemplo, alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo, lanolina y ácido esteárico. Las bases de ungüento solubles en agua preferidas se preparan a partir de polietilenglicoles de peso molecular variable; de nuevo, véase Remington: The Science and Practice of Pharmacy para más información.

Tal como se conoce bien en la técnica, las cremas son líquidos viscosos o emulsiones semisólidas, aceite en agua o agua en aceite. Las bases de crema pueden lavarse con agua y contienen una fase oleosa, un emulsionante y una fase acuosa. La fase oleosa, también llamada la fase "interna", está normalmente constituida por vaselina y un alcohol graso, tal como alcohol cetílico o estearílico. La fase acuosa suele superar a la fase oleosa en volumen, aunque no necesariamente, y contiene generalmente un humectante. El emulsionante en una formulación de crema es generalmente un tensioactivo no iónico, aniónico, catiónico o anfótero.

Tal como apreciarán aquellos que trabajan en el campo de la formulación farmacéutica, los geles son sistemas de tipo suspensión, semisólidos. Los geles de una sola fase contienen macromoléculas orgánicas distribuidas sustancialmente de manera uniforme por todo el líquido vehículo, que suele ser acuoso, pero contiene también, preferentemente, un alcohol y opcionalmente un aceite. Las "macromoléculas orgánicas" preferidas, es decir, agentes de gelificación, son polímeros de ácido acrílico reticulados, tal como la familia de polímeros "carbómero", por ejemplo, carboxipolialquilenos que pueden obtenerse comercialmente bajo la marca registrada Carbopol®. También se prefieren polímeros hidrófilos tales como óxidos de polietileno, copolímeros de polioxietileno - polioxipropileno y poli(alcohol vinílico); polímeros de celulosa, tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y metilcelulosa; gomas, tales como goma de tragacanto y xantano; alginato de sodio; y gelatina. Con el fin de preparar un gel uniforme, pueden añadirse agentes de dispersión tales como alcohol o glicerina, o el agente de gelificación puede dispersarse mediante trituración, mezclado o agitación mecánica o combinaciones de los mismos.

Las lociones que se prefieren para la administración de principios cosméticos son preparaciones que deben aplicarse sobre la superficie cutánea sin fricción y normalmente son preparaciones líquidas o semilíquidas en las que están presentes partículas sólidas, incluyendo el principio activo, en una base de agua o alcohol. Las lociones suelen ser suspensiones de sólidos y preferentemente, para la finalidad presente, comprenden una emulsión oleosa líquida del tipo aceite en agua. En la presente memoria, las lociones son las formulaciones preferidas para tratar grandes superficies corporales, debido a la facilidad de aplicar una composición más fluida. Generalmente es necesario que la sustancia insoluble de una loción se separe con precisión. Normalmente, las lociones contendrán agentes de suspensión para producir dispersiones mejores, así como compuestos útiles para localizar y mantener el principio activo en contacto con la piel, por ejemplo, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio o similares.

Las pastas son formas de dosificación semisólidas en las que el principio activo está suspendido en una base adecuada. En función de la naturaleza de la base, las pastas se dividen entre pastas grasas o aquellas hechas a partir de geles de una sola fase acuosa. La base de una pasta grasa es generalmente vaselina o vaselina hidrófila o similares. Las pastas hechas a partir de geles de una sola fase acuosa generalmente incorporan carboximetilcelulosa o similares como base.

Las formulaciones también pueden prepararse con liposomas, micelas y microesferas. Los liposomas son vesículas microscópicas que tienen una pared lipídica que comprende una bicapa lipídica y que pueden utilizarse como sistemas de administración de fármacos en la presente memoria también. Generalmente, se prefieren las formulaciones de liposomas para los principios farmacéuticos poco solubles o insolubles. Las preparaciones liposómicas para su utilización en la presente invención incluyen preparaciones catiónicas (cargadas positivamente), aniónicas (cargadas negativamente) y neutras. Los liposomas catiónicos están fácilmente disponibles. Por ejemplo, liposomas de N[1-2,3-dioleiloxi]propil]-N,N,N-trietilamonio (DOTMA) están disponibles bajo la marca Lipofectin® (Gibco BRL, Grand Island, NY). De manera similar, los liposomas aniónicos y neutros están disponibles fácilmente también, por ejemplo, de Avanti Polar Lipids (Birmingham, AL) o pueden prepararse fácilmente utilizando materiales fácilmente disponibles. Tales materiales incluyen fosfatidil-colina, colesterol, fosfatidil-etanolamina, dioleoilfosfatidil-colina (DOPC), dioleoilfosfatidil-glicerol (DOPG), dioleoilfosfatidil-etanolamina (DOPE), entre otros. Estos materiales pueden también mezclarse con DOTMA en razones apropiadas. Los procedimientos para hacer liposomas utilizando estos materiales se conocen bien en la técnica.

Las micelas se conocen en la técnica por estar constituidas por moléculas de tensioactivos dispuestas de tal manera que sus grupos de cabeza polares forman una estructura esférica externa, mientras que las cadenas de hidrocarburos, hidrófobas, están orientadas hacia el centro de la esfera, formando un núcleo. Las micelas se forman en una disolución acuosa que contiene tensioactivo en una concentración suficientemente elevada de manera que las micelas se producen de manera natural. Los tensioactivos útiles para formar micelas incluyen, pero no se limitan a, laurato de potasio, octanosulfonato de sodio, decanosulfonato de sodio, dodecanosulfonato de sodio, laurilsulfato de sodio, docusato de sódico, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrimetilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de dodecilamonio, polioxil 8 dodecil éter, polioxil 12 dodecil éter, nonoxinol 10 y nonoxinol 30. Las formulaciones de micelas pueden utilizarse conjuntamente con la presente invención mediante incorporación en el depósito de un sistema de administración tópica o transdérmica o en una formulación que debe aplicarse a la superficie corporal.

De manera similar, las microesferas pueden incorporarse en las formulaciones y sistemas de administración de fármacos presentes. Al igual que los liposomas y las micelas, las microesferas encapsulan esencialmente un fármaco o una formulación que contiene un fármaco. Generalmente, se forman a partir de lípidos, aunque no necesariamente, preferentemente lípidos cargados tales como fosfolípidos. La preparación de microesferas lipídicas se conoce bien en la técnica y se describe en los textos y la bibliografía pertinentes.

En las formulaciones tópicas pueden incluirse varios aditivos conocidos para aquellos expertos en la materia. Por ejemplo, pueden utilizarse disolventes, incluyendo pequeñas cantidades de alcohol, para solubilizar determinadas sustancias farmacológicas. Otros aditivos opcionales incluyen opacificadores, antioxidantes, fragancias, colorantes, agentes de gelificación, espesantes, estabilizantes, tensioactivos y similares. También pueden añadirse otros principios, tales como antimicrobianos, para prevenir el deterioro con el almacenamiento, es decir, para inhibir el crecimiento de microbios tales como levaduras y mohos. Los agentes antimicrobianos adecuados se eligen normalmente del grupo que consiste en ésteres metílicos y propílicos de ácido p-hidroxibenzoico (es decir, metil y propilparabeno), benzoato de sodio, ácido sórbico, imidurea y combinaciones de los mismos.

Para aquellos fármacos que tienen una tasa inusualmente baja de permeación a través del tejido cutáneo o mucoso, puede ser deseable incluir un segundo potenciador de la permeación en la formulación además del agente de liberación de hidróxido, aunque en una realización preferida, el agente de liberación de hidróxido se administra sin ningún otro potenciador de la permeación. Al igual que el propio agente de liberación de hidróxido, cualquier otro potenciador debe minimizar la posibilidad de lesión, irritación cutáneas y de toxicidad sistémica. Ejemplos de potenciadores secundarios (o "copotenciadores") incluyen, pero no se limitan a, éteres tales como éter monoetílico de dietilenglicol (disponible comercialmente como Transcutol®) y éter monometílico de dietilenglicol; tensioactivos tales como laurato de sodio, laurilsulfato de sodio, bromuro de cetiltrimetilamonio, cloruro de benzalconio, Poloxámero (231, 182, 184), Tween® (20, 40, 60, 80) y lecitina (patente US nº 4.783.450; véase también); alcoholes tales como etanol, propanol, octanol, alcohol bencílico y similares; ácidos grasos tales como ácido láurico, ácido oleico y ácido valérico; ésteres de ácidos grasos tales como miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, metilpropionato y oleato de etilo; polioles y ésteres de los mismos, tales como polietilenglicol y monolaurato de polietilenglicol (PEGML; véase, por ejemplo, la patente US nº 4.568.343); amidas y otros compuestos nitrogenados tales como urea, dimetilacetamida (DMA), dimetilformamida (DMF), 2-pirrolidona, 1-metil-2-pirrolidona, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina; terpenos; alcanonas; y ácidos orgánicos, particularmente ácido cítrico y ácido succínico. También pueden utilizarse Azone® y sulfóxidos tales como DMSO y C_{10}MSO, pero se prefieren menos. Tal como se ha observado anteriormente en la presente memoria, Percutaneous Penetration Enhancers, eds. Smith et al. (CRC Press, 1995) proporciona una visión general excelente del campo e información adicional relacionada con posibles potenciadores secundarios para su utilización conjuntamente con la presente
invención.

La formulación también puede contener aditivos que mitigan la irritación para minimizar o eliminar la posibilidad de irritación cutánea o lesión cutánea producida por el fármaco, el potenciador u otros componentes de la formulación. Aditivos que mitigan la irritación adecuados incluyen, por ejemplo: \alpha-tocoferol, inhibidores de la monoaminooxidasa, particularmente alcoholes fenílicos tales como 2-fenil-1-etanol; glicerina; ácidos salicílicos y salicilatos; ácidos ascórbicos y ascorbatos; ionóforos tales como monensina; aminas anfífilas; cloruro de amonio; N-acetilcisteína; ácido-cisurocánico; capsaicina; y cloroquina. Si están presentes, los aditivos que mitigan la irritación pueden incorporarse en las presentes formulaciones en una concentración eficaz para mitigar la irritación o lesión cutánea, no representando normalmente más de aproximadamente el 20% en peso, más normalmente no más de aproximadamente el 5% en peso de las formulaciones.

La concentración del principio activo en la formulación puede variar mucho y dependerá de una variedad de factores, incluyendo la enfermedad o patología que debe tratarse, la naturaleza y actividad del principio activo, el efecto deseado, las posibles reacciones adversas, la capacidad y velocidad del principio activo para alcanzar su objetivo buscado y otros factores dentro del conocimiento particular del paciente y el médico. Normalmente, las formulaciones preferidas contendrán en el orden de aproximadamente el 0,5% en peso al 50% en peso, de manera óptima aproximadamente el 10% en peso al 30% en peso de principio activo.

Sistemas de administración de fármacos

Un procedimiento alternativo y preferido implica la utilización de un sistema de administración de fármaco, por ejemplo, un "parche" tópico o transdérmico, en el que el principio activo está contenido dentro de una estructura laminada que debe fijarse a la piel. En tal estructura, la composición farmacológica está contenida en una capa o "depósito", subyacente a una capa superior de refuerzo. La estructura laminada puede contener un solo depósito o puede contener múltiples depósitos.

En una realización, el depósito comprende una matriz polimérica de un material adhesivo farmacéuticamente aceptable que sirve para fijar el sistema a la piel durante la administración; normalmente, el material adhesivo es un adhesivo sensible a la presión (PSA) que es adecuado para el contacto de larga duración con la piel y que debe ser física y químicamente compatible con el principio activo, el agente de liberación de hidróxido y cualquier excipiente, vehículo u otro aditivo que esté presente. Ejemplos de materiales adhesivos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: polietilenos; polisiloxanos; poliisobutilenos; poliacrilatos; poliacrilamidas; poliuretanos; copolímeros de etileno plastificado - acetato de vinilo; y gomas adhesivas tales como poliisobuteno, polibutadieno, copolímeros de poliestireno - isopreno, copolímeros de poliestireno - butadieno y neopreno (policloropreno). Los adhesivos preferidos son los poliisobutilenos.

La capa de refuerzo funciona como el elemento estructural primario del sistema transdérmico y dota al dispositivo de flexibilidad y preferentemente, oclusividad. El material utilizado para la capa de refuerzo debe ser inerte e incapaz de absorber el fármaco, el agente de liberación de hidróxido o componentes de la formulación contenidos en el interior del dispositivo. Preferentemente, el refuerzo está constituido por un material elastomérico flexible que sirve como un recubrimiento protector para evitar la pérdida de fármaco y/o vehículo mediante la transmisión a través de la superficie superior del parche y preferentemente, conferirá un grado de oclusividad al sistema, de manera que el área de la superficie corporal cubierta por el parche se hidrata durante la utilización. El material utilizado para la capa de refuerzo debe permitir que el dispositivo siga los contornos de la piel y se adapte cómodamente a áreas de la piel tales como articulaciones u otros puntos de flexión, que se someten normalmente a esfuerzo mecánico con poca o ninguna probabilidad de que el dispositivo se suelte de la piel debido a diferencias en la flexibilidad o elasticidad de la piel y del dispositivo. Los materiales utilizados como la capa de refuerzo son oclusivos o permeables, tal como se ha observado anteriormente, aunque se prefieren los refuerzos oclusivos y provienen generalmente de polímeros sintéticos (por ejemplo, poliéster, polietileno, polipropileno, poliuretano, poli(cloruro de vinilidino) y polieteramida), polímeros naturales (por ejemplo, materiales de celulosa) o materiales tejidos o no tejidos macroporosos.

Durante el almacenamiento y antes de la utilización, la estructura laminada incluye un papel antiadherente. Inmediatamente antes de la utilización, esta capa se retira del dispositivo de manera que el sistema pueda fijarse a la piel. El papel antiadherente debe hacerse de un material impermeable al fármaco / vehículo y es un elemento desechable que sirve sólo para proteger el dispositivo antes de la aplicación. Normalmente, el papel antiadherente se forma a partir de un material impermeable al principio farmacológicamente activo y al agente de liberación de hidróxido y que se quita fácilmente del parche transdérmico antes de la utilización.

En una realización alternativa, el depósito que contiene el fármaco y el adhesivo de contacto con la piel están presentes como capas separadas y distintas, con la adhesiva por debajo del depósito. En tal caso, el depósito debe ser una matriz polimérica tal como se describe anteriormente. Alternativamente, el depósito puede estar constituido por una formulación líquida o semisólida contenida en un compartimento cerrado o "bolsa" o puede ser un depósito de hidrogel o puede adoptar cualquier otra forma. En la presente memoria, se prefieren especialmente los depósitos de hidrogel. Tal como apreciarán aquellos expertos en la materia, los hidrogeles son redes macromoleculares que absorben agua y por tanto se hinchan pero no se disuelven en agua. Por tanto, los hidrogeles contienen grupos funcionales hidrófilos que aportan la absorción de agua, pero los hidrogeles están constituidos por polímeros reticulados que producen insolubilidad acuosa. Generalmente, los hidrogeles están constituidos entonces por polímeros hidrófilos reticulados tales como un poliuretano, un poli(alcohol vinílico), un ácido poliacrílico, un polioxietileno, una polivinilpirrolidona, un poli(metacrilato de hidroxietilo) (poli(HEMA)) o un copolímero o mezcla de los mismos. Los polímeros hidrófilos particularmente preferidos son copolímeros de HEMA y polivinilpirrolidona.

En cualquiera de estos sistemas de administración de fármacos, pueden también estar presentes capas adicionales, por ejemplo, capas de tejido intermedias y/o membranas de control de la velocidad. Las capas de tejido pueden utilizarse para facilitar la fabricación del dispositivo, mientras que una membrana de control de la velocidad puede utilizarse para controlar la velocidad con la que un componente sale a través del dispositivo. El componente puede ser un fármaco, un agente de liberación de hidróxido, un potenciador adicional o cualquier otro componente contenido en el sistema de administración de fármacos.

Si está presente, una membrana de control de la velocidad estará incluida en el sistema en el lado de la piel de uno o más de los depósitos de fármaco. Los materiales utilizados para formar tal membrana se seleccionan para limitar el flujo de uno o más componentes contenidos en la formulación de fármaco. Materiales representativos útiles para formar las membranas de control de la tasa incluyen poliolefinas, tales como polietileno y polipropileno, poliamidas, poliésteres, copolímero de etileno - etacrilato, copolímero de etileno - acetato de vinilo, copolímero de etileno - metilacetato de vinilo, copolímero de etileno - etilacetato de vinilo, copolímero de etileno - propilacetato de vinilo, poliisopreno, poliacrilonitrilo, copolímero de etileno - propileno y similares.

Generalmente, la capa subyacente del dispositivo transdérmico, es decir, el área de contacto con la piel, tiene un área en el intervalo de aproximadamente 5 cm^{2} a 200 cm^{2}, preferentemente de 5 cm^{2} a 100 cm^{2}, más preferentemente de 20 cm^{2} a 60 cm^{2}. Por supuesto, esta área variará con la cantidad de fármaco que debe administrarse y el flujo del fármaco a través de la superficie corporal. Serán necesarios parches más grandes para disponer cantidades mayores de fármaco, mientras que pueden utilizarse parches más pequeños para cantidades menores de fármaco y/o fármacos que presenten una velocidad de permeación relativamente elevada.

Tales sistemas de administración de fármacos pueden fabricarse utilizando las técnicas convencionales de recubrimiento y laminación conocidas en la técnica. Por ejemplo, pueden prepararse sistemas de matriz adhesiva mediante moldeo por colada de una mezcla fluida de adhesivo, fármaco y vehículo sobre la capa de refuerzo, seguido de laminación del papel antiadherente. De manera similar, la mezcla adhesiva puede moldearse por colada sobre el papel antiadherente, seguido de laminación de la capa de refuerzo. De manera alternativa, puede prepararse el depósito de fármaco en ausencia de fármaco o excipiente y después cargarse mediante "impregnación" en una mezcla de fármaco / vehículo. En general, los sistemas transdérmicos de la invención se fabrican mediante evaporación de disolvente, moldeo de película, extrusión de masa fundida, laminación de película fina, corte en hilera o similares. Generalmente, el agente de liberación de hidróxido se incorporará en el dispositivo durante la fabricación del parche, más que después de la preparación del dispositivo. Por tanto, para las sales de adición de ácido de fármacos básicos (por ejemplo, sales de clorhidrato de fármacos de amina, tales como clorhidrato de fenilpropanolamina), el agente de liberación de hidróxido neutralizará el fármaco durante la fabricación del sistema de administración de fármacos, lo que da como resultado un sistema de administración de fármacos final en el que el fármaco está presente en una forma neutra, no ionizada junto con un exceso de agente de liberación de hidróxido que sirve como potenciador de la permeación. Para fármacos ácidos no ionizados, el agente de liberación de hidróxido neutralizará tales fármacos convirtiéndolos en el fármaco ionizado en forma de sal.

En un sistema de administración preferido, se utilizan un recubrimiento adhesivo que también sirve como un refuerzo para el sistema de administración para asegurar mejor el parche a la superficie corporal. Este recubrimiento se ajusta en tamaño de tal manera que se extiende más del depósito de fármaco para que el adhesivo sobre el recubrimiento se ponga en contacto con la superficie corporal. El recubrimiento es útil porque la capa de adhesivo / depósito de fármaco puede perder su adhesión unas horas después de la aplicación debido a la hidratación. Al incorporar tal recubrimiento adhesivo, el sistema de administración permanece en su lugar durante el periodo de tiempo requerido.

También pueden utilizarse otros tipos y configuraciones de sistemas de administración transdérmica de fármacos conjuntamente con el procedimiento de la presente invención, es decir, la utilización de un agente de liberación de hidróxido como un potenciador de la permeación, tal como apreciarán aquellos expertos en la materia de la administración transdérmica de fármacos. Véase, por ejemplo, Ghosh, Transdermal and Topical Drug Delivery Systems (Interpharm Press, 1997), particularmente los capítulos 2 y 8.

Al igual que con las formulaciones aplicadas por vía tópica de la invención, la composición que contiene fármaco y agente de liberación de hidróxido en el interior del (de los) depósito(s) de fármaco de estos sistemas laminados puede contener varios componentes. En algunos casos, el fármaco y el agente de liberación de hidróxido pueden administrarse "solos", es decir, en ausencia de líquido adicional. Sin embargo, en la mayoría de los casos, el fármaco se disolverá, dispersará o suspenderá en un vehículo adecuado farmacéuticamente aceptable, normalmente un disolvente o gel. Otros componentes que pueden estar presentes incluyen conservantes, estabilizantes, tensioactivos y similares.

Por tanto, la invención proporciona medios nuevos y altamente eficaces para aumentar el flujo de un principio activo a través de la superficie corporal (tejido cutáneo o mucoso) de un humano o animal. Los agentes de liberación de hidróxidos tratados en la presente memoria, empleados en cantidades específicas en relación con una formulación o depósito de fármaco, pueden utilizarse como potenciadores de la permeación con una amplia variedad de fármacos y tipos de fármacos, incluyendo ácidos libres, bases libres, sales de adición de ácido de fármacos básicos, sales de adición de base de fármacos ácidos, fármacos no ionizables, péptidos y proteínas. Sorprendentemente, el aumento de la permeación no se acompaña de cualquier lesión, irritación o sensibilización del tejido que pueda apreciarse. Por tanto, la invención representa un avance importante en el campo de la administración de fármacos.

Debe entenderse que mientras la invención se ha descrito conjuntamente con las realizaciones específicas, preferidas de la misma, la anterior descripción pretende ilustrar y no limitar el alcance de la invención. Otros aspectos, ventajas y modificaciones resultarán evidentes para aquellos expertos en la materia a la que hace referencia la invención. Además, la práctica de la presente invención empleará, a menos que se indique lo contrario, técnicas convencionales de formulación de fármacos, particularmente formulación de fármacos tópicos y transdérmicos, que entran en los conocimientos de la técnica. Tales técnicas se explican detalladamente en la bibliografía. Véase Remington: The Science and Practice of Pharmacy, citado anteriormente, así como The Pharmacological Basis of Therapeutics de Goodman & Gilman, 9ª ed. (Nueva York: McGraw-Hill, 1996).

Se presentan los siguientes ejemplos para proporcionar a aquellos expertos en la materia una revelación y descripción completas de cómo hacer y utilizar los compuestos de la invención y no pretenden limitar el alcance de lo que los inventores consideran como su invención. Se han hecho esfuerzos para garantizar la precisión con respecto a los números (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero deben tenerse en cuenta algunos errores y desviaciones. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, la temperatura es en ºC y la presión es atmosférica o se aproxima a ella.

Ejemplo 1

Se llevó a cabo un estudio in vitro de la permeación de la piel utilizando tres sistemas transdérmicos de estradiol. Las formulaciones utilizadas para preparar estos sistemas se enumeran en la Tabla 1 que incluye el peso y el porcentaje en peso de cada componente de las formulaciones. El peso de hidróxido de sodio fue de 0 g, 0,0155 g y 0,025 g para la formulación nº Est-P18, nº Est-P19 y nº Est-P20, respectivamente. Se cubrió cada formulación sobre un papel antiadherente y se secó en una estufa a 55ºC durante dos horas para eliminar agua y otros disolventes. Se laminó la película fármaco en adhesivo / papel antiadherente seca para dar una película de refuerzo. Entonces, se cortó el laminado refuerzo / fármaco en adhesivo / papel antiadherente en discos con un diámetro de 11/16 pulgadas. El peso porcentual teórico para cada componente después del secado (calculado asumiendo que todos los componentes volátiles se habían eliminado completamente durante el secado) se expone en la Tabla 2.

Se realizó la permeación in vitro de estradiol a través de la piel de un cadáver humano desde estos discos utilizando celdas de difusión de tipo Franz, con un área de difusión de 1 cm^{2}. El volumen de disolución receptora fue de 8 ml. Se cortó la piel de cadáver humano hasta un tamaño apropiado y se colocó sobre una superficie plana con la cara del estrato córneo hacia arriba. Se retiró el papel antiadherente del laminado en disco. La película refuerzo / fármaco en adhesivo se colocó y se presionó sobre la piel con la cara adhesiva hacia el estrato córneo. El laminado piel / adhesivo / refuerzo se sujetó con pinzas entre las cámaras donante y receptora de la celda de difusión con la cara de la piel hacia la disolución receptora. Se utilizaron tres celdas de difusión para cada formulación.

Se llenaron las celdas con una disolución 10% de etanol / 90% de agua. Se apartó completamente la disolución receptora y se sustituyó por una disolución fresca de etanol / agua en cada punto de tiempo. Se analizaron las muestras tomadas con HPLC para determinar la concentración de estradiol en la disolución receptora. Se calculó la cantidad acumulada de estradiol que penetró a través de la piel de cadáver humano utilizando las concentraciones de estradiol medidas en las disoluciones receptoras, que se trazaron frente al tiempo y se muestran en la figura 1.

Se midió el pH del parche utilizando los siguientes procedimientos. Se perforó un parche circular de 2,5 cm^{2}. Se pipetearon diez ml de agua purificada en un vial de vidrio y se añadió una barra de agitación; se retiró el papel del parche y se colocó en el vial junto con el parche. Entonces se colocó el vial sobre una placa de agitación y se agitó la mezcla agua / parche / papel durante 5 minutos, momento en el que el papel se retiró del vial y se desechó. Se colocó de nuevo el vial sobre una placa de agitación y se continuó la agitación durante 18 horas adicionales. Después de 18 horas, se retiró la barra de agitación del vial y se determinó el pH de la disolución utilizando un pHmetro calibrado.

Los pH medidos para los sistemas transdérmicos de estradiol se enumeran en la Tabla 3.

TABLA 1 Peso y porcentaje en peso de componentes (basados en el peso de disolución total) para tres sistemas transdérmicos de estradiol

	Est-P18	Est-P19	Est-P20
Estradiol	0,0313 g (0,5%)	0,0322 g (0,5%)	0,0308 g (0,5%)
NaOH	0	0,0155 g (0,3%)	0,025 g (0,4%)
Agua DI	0	0,4155 g (6,9%)	0,425 g (7,0%)
PIB* adhesivo (30% sólido)	4 g (66,3%)	4 g (66,0%)	4 g (65,8%)
Metilal	1,8 g (29,8%)	1,4 g (23,1%)	1,4 g (23,0%)
Etanol	0,2 g (3,3%)	0,2 g (3,3%)	0,2 g (3,3%)

PIB = poliisobutileno

TABLA 2 Peso y porcentaje en peso teórico de componentes en la película seca para tres sistemas transdérmicos de estradiol

	Est-P18	Est-P19	Est-P20
Estradiol	0,0313 g (2,5%)	0,0322 g (2,6%)	0,0308 g (2,5%)
NaOH	0	0,0155 g (1,2%)	0,025 g (2,0%)
PIB* adhesivo (30% sólido)	1,2 g (97,5%)	1,2 g (96,2%)	1,2 g (95,6%)

TABLA 3 pH para tres sistemas transdérmicos de estradiol

	Est-P18	Est-P19	Est-P20
pH	7,22	8,75	8,90

La cantidad acumulada de estradiol que penetró a través de la piel de cadáver humano a las 24 horas aumentó desde 0,22 \mug/cm^{2} hasta 7,01 \mug/cm^{2} cuando la concentración de hidróxido de sodio calculada en el parche seco se incrementó desde el 0% hasta el 2%. La cantidad acumulada de estradiol que penetró a través de la piel de cadáver humano a las 24 horas desde el sistema que contenía el 1,2% de NaOH (Est-P19) fue de 4,55 \mug/cm^{2}, que era aproximadamente 20 veces superior a la de la formulación sin NaOH (0,22 \mug/cm^{2}, nº Est-P18).

El pH del parche de estradiol medido utilizando los procedimientos enumerados anteriormente aumentó desde 7,11 hasta 8,90 cuando la concentración de hidróxido de sodio calculada en el parche seco se incrementó desde el 0% hasta el 2%.

Ejemplo 2

Se llevó a cabo un estudio in vitro de la permeación de la piel utilizando cuatro sistemas transdérmicos de ketoprofeno. Las formulaciones utilizadas para preparar estos sistemas se enumeran en la Tabla 4 que incluye el peso y el porcentaje en peso de cada componente de las formulaciones. El peso de hidróxido de sodio fue de 0 g, 0,19 g, 0,215 g y 0,225 g para la formulación nº Keto-P3H16, -P3H17, -P3H18 y -P3H19, respectivamente. Se cubrió cada formulación sobre un papel antiadherente y se secó en una estufa a 55ºC durante dos horas para eliminar agua y otros disolventes. Se laminó la película fármaco en adhesivo / papel antiadherente seca para dar una película de refuerzo. Entonces, se cortó el laminado refuerzo / fármaco en adhesivo / papel antiadherente en discos con un diámetro de 11/16 pulgadas. El peso porcentual teórico para cada componente después del secado (calculado asumiendo que todos los componentes volátiles se habían eliminado completamente durante el secado) se expone en la Tabla 5.

Se realizó la permeación in vitro de ketoprofeno a través de la piel de un cadáver humano desde estos discos utilizando celdas de difusión de tipo Franz, con un área de difusión de 1 cm^{2}. Se cortó la piel de cadáver humano hasta un tamaño apropiado y se colocó sobre una superficie plana con la cara del estrato córneo hacia arriba. Se retiró el papel antiadherente del laminado en disco. La película refuerzo / fármaco en adhesivo se colocó y se presionó sobre la piel con la cara adhesiva hacia el estrato córneo. El laminado piel / adhesivo / refuerzo se sujetó con pinzas entre las cámaras donante y receptora de la celda de difusión con la cara de la piel hacia la disolución receptora. Se utilizaron cinco celdas de difusión para cada formulación.

Se utilizó solución salina normal como la disolución receptora. El volumen de disolución receptora fue de 8 ml. Se recogió toda la disolución receptora y se sustituyó por una solución salina fresca en cada punto de tiempo. Se analizó la disolución receptora recogida mediante HPLC para determinar la concentración de ketoprofeno. Se calculó la cantidad acumulada de ketoprofeno que penetró a través de la piel de cadáver humano utilizando las concentraciones de ketoprofeno medidas en las disoluciones receptoras, que se trazaron frente al tiempo y se muestran en la figura 2.

Como el ketoprofeno es un ácido libre, reacciona con NaOH. La concentración de NaOH en el sistema después de que se complete la reacción depende de la cantidad de ketoprofeno añadido. La concentración residual de NaOH después de que se complete la reacción se define como "concentración de exceso de NaOH", que se calcula mediante la siguiente ecuación.

[NaOH_{exceso}] = [NaOH_{total}] - [NaOH_{necesaria\ para\ la\ neutralización}]

Se calcularon las concentraciones de exceso de NaOH para los cuatro sistemas de ketoprofeno, nº Keto-P3H16, -P3h17, -P3h18 y -P3H19 y se exponen en la Tabla 6.

Se midió el pH del parche utilizando los procedimientos del ejemplo 1. Los resultados se exponen en la Tabla 6.

TABLA 4 Peso y porcentaje en peso de componentes (basados en el peso de disolución total) para cuatro sistemas transdérmicos de ketoprofeno

	Keto-P3H16	Keto-P3H17	Keto-P3H18	Keto-P3H19
Ketoprofeno	1,2 g (16,7%)	1,2 g (15,8%)	1,2 g (15,7%)	1,2 g (15,7%)
NaOH	0	0,19 g (2,5%)	0,215 (2,8%)	0,225 g (2,9%)
Agua DI	0	0,19 g (2,5%)	0,215 (2,8%)	0,225 g (2,9%)
PIB adhesivo (30% sólido)	4 g (55,6%)	4 g (52,8%)	4 g (52,4%)	4 g (52,3%)
Metilal	2 g (27,8%)	2 g (26,4%)	2 g (26,2%)	2 g (26,1%)

TABLA 5 Peso y porcentaje en peso teórico de componentes en la película seca para cuatro sistemas transdérmicos de ketoprofeno

	Keto-P3H16	Keto-P3H17	Keto-P3H18	Keto-P3H19
Ketoprofeno	1,2 g (50%)	1,2 g (45,9%)	1,2 g (45,9%)	1,2 g (45,7%)
NaOH	0	0,19 g (7,3%)	0,215 (8,2%)	0,225 g (8,6%)
PIB adhesivo	1,2 g (50%)	1,2 g (46,3%)	1,2 g (45,9%)	1,2 g (45,7%)

TABLA 6 Concentración de exceso de NaOH y pH para cuatro sistemas transdérmicos de ketoprofeno

	Keto-P3H16	Keto-P3H17	Keto-P3H18	Keto-P3H19
Concentración de exceso de NaOH		0,05%	1,00%	1,38%
pH	3,68	8,60	10,10	10,57

Aunque el parche nº Keto-P3H17 contenía el 7,37% de NaOH (Tabla 5), la cantidad acumulada de ketoprofeno que penetró a través de la piel de cadáver humano a las 24 horas (61,7 \mug/cm^{2}, figura 2) fue sólo ligeramente superior a la de la formulación sin NaOH (Keto-P3H16, 35,2 \mug/cm^{2}). Esto puede deberse al consumo de NaOH por la reacción entre NaOH y ketoprofeno, lo que redujo la concentración de NaOH hasta sólo el 0,05% como la concentración de exceso de NaOH (Tabla 6). Este resultado indicó que la permeación de ketoprofeno podía potenciarse con una concentración de exceso de NaOH tan baja como el 0,05%.

La cantidad acumulada de ketoprofeno que penetró a través de la piel de cadáver humano a las 24 horas aumentó desde 6,17 \mug/cm^{2} hasta 402,7 \mug/cm^{2} cuando la concentración de exceso de NaOH calculada en el parche seco se incrementó desde el 0,05% hasta el 1,38%. La cantidad acumulada de ketoprofeno que penetró a través de la piel de cadáver humano a las 24 horas desde la formulación con una concentración de exceso de NaOH del 1,00% (Keto-P3H18, 315,8 \mug/cm^{2}) es aproximadamente 5 veces superior a la de la formulación con una concentración de exceso de NaOH del 0,05% (Keto-P3H17, 61,7 \mug/cm^{2}).

El pH del parche de ketoprofeno determinado utilizando el procedimiento del ejemplo 1 aumentó desde 8,60 hasta 10,57 cuando la concentración de exceso de NaOH calculada en el parche seco se incrementó desde el 0,05% hasta el 1,38%.

Ejemplo 3

Se llevó a cabo un estudio in vitro de la permeación de la piel utilizando cuatro sistemas transdérmicos de clorhidrato de fenilpropanolamina (PPA-HCl). Las formulaciones utilizadas para preparar estos sistemas se enumeran en la Tabla 7 que incluye el peso y el porcentaje en peso de cada componente de las formulaciones. El peso de hidróxido de sodio fue de 0 g, 0,165 g, 0,195 g y 0,23 g para las formulaciones nº PPA-N7, -N1, -N2 y -N5, respectivamente. Se cubrió cada formulación sobre un papel antiadherente y se secó en una estufa a 55ºC durante dos horas para eliminar agua y otros disolventes. Se laminó la película fármaco en adhesivo / papel antiadherente seca para dar una película de refuerzo. Entonces, se cortó el laminado refuerzo / fármaco en adhesivo / papel antiadherente en discos redondos con un diámetro de 11/16 pulgadas. El peso porcentual teórico para cada componente después del secado (calculado asumiendo que todos los componentes volátiles se habían eliminado completamente durante el secado) se expone en la Tabla 8.

Se realizó la permeación in vitro de PPA-HCl a través de la piel de un cadáver humano desde estos discos utilizando celdas de difusión de tipo Franz, con un área de difusión de 1 cm^{2}. El volumen de la disolución receptora fue de 8 ml. Se cortó la piel de cadáver humano hasta el tamaño deseado y se colocó sobre una superficie plana con la cara del estrato córneo hacia arriba. Se retiró el papel antiadherente del laminado en disco. La película refuerzo / fármaco en adhesivo se colocó y se presionó sobre la piel con la cara adhesiva hacia el estrato córneo. El laminado piel / adhesivo / refuerzo se sujetó con pinzas entre las cámaras donante y receptora de la celda de difusión con la cara de la piel hacia la disolución receptora. Se utilizaron tres celdas de difusión para cada formulación.

Se llenaron las celdas con agua DI. Se apartó completamente la disolución receptora y se sustituyó por una agua DI fresca en cada punto de tiempo. Se analizaron las muestras tomadas mediante HPLC para determinar la concentración de PPA-HCl en la disolución receptora. Se calculó la cantidad acumulada de PPA-HCl que penetró a través de la piel de cadáver humano utilizando las concentraciones de PPA-HCl medidas en las disoluciones receptoras, que se trazaron frente al tiempo y se muestran en la figura 3.

Como el PPA-HCl es una sal de adición de ácido de una base libre, reacciona con NaOH. La concentración de NaOH en el sistema después de que se complete la reacción depende de la cantidad de PPA-HCl añadido. La concentración residual de NaOH después de que se complete la reacción se define como "concentración de exceso de NaOH", que se calcula tal como se explicó en el ejemplo anterior. Se calcularon las concentraciones de exceso de NaOH para los sistemas de PPA-HCl, nº PPA-N7, -N1, -N2 y -N5 y se exponen en la Tabla 9.

Se midió el pH de cada parche utilizando el procedimiento del ejemplo 1 y los resultados se exponen en la Tabla 9.

TABLA 7 Peso y porcentaje en peso de componentes (basados en el peso de disolución total) para cuatro sistemas transdérmicos de PPA-HCl

	PPA-N7	PPA-N1	PPA-N2	PPA-N5
PPA-HCl	0,75 g (8,5%)	0,75 g (8,2%)	0,75 g (8,1%)	0,75 g (8,1%)
NaOH	0	0,165 g (1,8%)	0,195 g (2,1%)	0,23 g (2,5%)
Agua DI	1,1 g (12,4%)	1,265 g (13,8%)	1,295 g (14,0%)	1,33 g (14,3%)
Propilenglicol	0,5 g (5,6%)	0,5 g (5,4%)	0,5 g (5,4%)	0.5 g (5,4%)
Metilal	1 g (11,3%)	1 g (10,9%)	1 g (10,8%)	1 g (10,7%)
Heptano	1,5 g (16,9%)	1,5 g (16,3%)	1,5 g (16,2%)	1,5 g (16,1%)
PIB adhesivo (30% sólido)	4 g (45,2%)	4 g (43,6%)	4 g (43,3%)	4 g (43,0%)

TABLA 8 Peso y porcentaje en peso teórico de cada componente en la película seca para cuatro sistemas transdérmicos de PPA-HCl

	PPA-N7	PPA-N1	PPA-N2	PPA-N5
PPA-HCl	0,75 g (30,6%)	0,75 g (28,7%)	0,75 g (28,4%)	0,75 g (28,0%)
NaOH	0	0,165 g (6,3%)	0,195 g (7,4%)	0,23 g (8,6%)
PIB adhesivo	1,2 g (49,0%)	1,2 g (45,9%)	1,2 g (45,4%)	1,2 g (44,8%)
Propilenglicol	0,5 g (20,4%)	0,5 g (19,1%)	0,5 g (18,9%)	0,5 g (18,7%)

TABLA 9 Concentración de exceso de NaOH y pH para cuatro sistemas transdérmicos de PPA-HCl

	PPA-N7	PPA-N1	PPA-N2	PPA-N5
Concentración de exceso de NaOH		0,20%	1,33%	2,62%
pH	7,33	10,08	10,16	10,88

Aunque el parche nº PPA-N1 contenía el 6,3% de NaOH (Tabla 8), la cantidad acumulada de PPA-HCl que penetró a través de la piel de cadáver humano a las 24 horas desde esta formulación (1,35 mg/cm^{2}, figura 3) fue sólo ligeramente superior a la de la formulación sin NaOH (PPA-N7, 0,56 mg/cm^{2}). Esto puede deberse al consumo de NaOH por la reacción entre NaOH y PPA-HCl, lo que redujo la concentración de NaOH hasta sólo el 0,20% como la concentración de exceso de NaOH mostrada en la Tabla 9. Este resultado indicó que la permeación de PPA-HCl podía potenciarse con una concentración de exceso de NaOH tan baja como el 0,20%.

La cantidad acumulada de PPA-HCl que penetró a través de la piel de cadáver humano a las 24 horas aumentó desde 1,35 mg/cm^{2} hasta 5,99 mg/cm^{2} cuando la concentración de exceso de NaOH calculada en el parche seco se incrementó desde el 0,20% hasta el 2,62%. La cantidad acumulada de PPA-HCl que penetró a través de la piel de cadáver humano a las 24 horas desde la formulación con una concentración de exceso de NaOH del 1,033% (PPA-N2, 5,2 mg/cm^{2}) es aproximadamente 5 veces superior a la de la formulación con una concentración de exceso de NaOH del 0,20% (PPA-N1, 1,35 \mug/cm^{2}).

El pH del parche de PPA-HCl aumentó desde 10,08 hasta 10,88 cuando la concentración de exceso de NaOH calculada en el parche seco se incrementó desde el 0,20% hasta el 2,62%. La irritación de la piel pudo relacionarse con el pH del parche que depende de la concentración de exceso de NaOH.

Ejemplo 4

Se realizó un estudio de irritación de la piel humana utilizando siete sistemas transdérmicos que se enumeran a continuación.

Parche nº Keto-IT1 (que no contiene ketoprofeno, ni NaOH)

Parche nº Keto-IT2 (que contiene ketoprofeno, no NaOH)

Parche nº Keto-IT7

Parche nº Keto-IT8

Parche nº Keto-IT9

Parche nº Keto-IT10

Parche que contiene vaselina

Como control se utilizó el parche que contiene vaselina, que era una cámara oclusiva (Hilltop, Cincinnati, OH) que contenía vaselina mantenida en su sitio con papel perforado. Se utilizaron los siguientes procedimientos para preparar los sistemas con la excepción del sistema que contenía la vaselina. Las formulaciones utilizadas para preparar estos sistemas se enumeran en la Tabla 10 que incluye el peso y el porcentaje en peso de cada componente de las formulaciones. El peso de hidróxido de sodio fue de 0,6 g, 0,65 g, 0,69 g y 0,73 g para las formulaciones nº Keto-IT7, -IT8, -IT9 y BIT10, respectivamente. Se cubrió cada formulación sobre un papel antiadherente y se secó en una estufa a 55ºC durante dos horas para eliminar agua y otros disolventes. Se laminó la película fármaco en adhesivo / papel antiadherente seca para dar una película de refuerzo. Se cortó el laminado refuerzo / fármaco en adhesivo / papel antiadherente en discos redondos con un diámetro de 2 pulgadas. En la Tabla 11, se enumera el peso porcentual teórico para cada componente después del secado que se calculó asumiendo que todos los componentes volátiles se habían eliminado completamente durante el secado.

Se incluyeron diez sujetos humanos sanos en el estudio de irritación de la piel. Cada sujeto llevó siete parches enumerados anteriormente sobre los brazos durante 24 horas. Se aplicó sobre cada sistema sobre la piel, excepto el parche de vaselina, una película adhesiva con un diámetro de 7/8 pulgadas para asegurar el sistema y para hacer el sistema oclusivo durante 24 horas. Después de 24 horas, se retiraron los parches y se puntuó la piel en una escala de 0 a 4. La escala de puntuación se enumera a continuación. La piel se volvió a puntuar a las 48 horas.

0 = negativo

+ = reacción ambigua

1 = eritema

2 = eritema e induración

3 = eritema, induración y vesículas

4 = ampollas

Se realizó el estudio de permeación in vitro a partir de las formulaciones nº Keto-IT7, -IT8, -IT9 y BIT10. En este estudio se utilizaron celdas de difusión de tipo Franz, con un área de difusión de 1 cm^{2}. Se cortó la piel de cadáver humano hasta un tamaño apropiado y se colocó sobre una superficie plana con la cara del estrato córneo hacia arriba. Se retiró el papel antiadherente del laminado en disco redondo. La película refuerzo / fármaco en adhesivo se colocó y se presionó sobre la piel con la cara adhesiva hacia el estrato córneo. El laminado piel / adhesivo / refuerzo se sujetó con pinzas entre las cámaras donante y receptora de la celda de difusión con la cara de la piel hacia la disolución receptora. Se utilizaron tres celdas de difusión para cada formulación.

Se utilizó solución salina normal como la disolución receptora. El volumen de disolución receptora fue de 8 ml. Se recogió toda la disolución receptora a las 24 horas y se analizó mediante HPLC para determinar la concentración de ketoprofeno. Se calculó la cantidad de ketoprofeno que penetró a través de la piel de cadáver humano utilizando las concentraciones de ketoprofeno medidas en las disoluciones receptoras, que se enumeran en la Tabla 12.

Se calcularon las concentraciones de exceso de NaOH para los cuatro sistemas de ketoprofeno, nº Keto-IT7, -IT8, -IT9 y BIT10 tal como se describe en el ejemplo 2 y se enumeran en la Tabla 12.

Se midió el pH del parche utilizando el procedimiento del ejemplo 1 y los pH medidos para cada sistema transdérmico de ketoprofeno también se enumera en la Tabla 12.

TABLA 10 Peso y porcentaje en peso de componentes (basados en el peso de disolución total) para cuatro sistemas transdérmicos de ketoprofeno

	Keto-IT7	Keto-IT8	Keto-IT9	Keto-IT10
Ketoprofeno	2,4 g (14,0%)	2,4 g (14,0%)	2,4 g (13,9%)	2,4 g (13,8%)
NaOH	0,6 g (3,5%)	0,65 g (3,8%)	0,69 g (4,0%)	0,73 g (4,2%)
Agua DI	0,6 g (3,5%)	0,65 g (3,8%)	0,69 g (4,0%)	0,73 g (4,2%)
PIB adhesivo (30% sólido)	8 g (46,8%)	8 g (46,5%)	8 g (46,3%)	8 g (46,1%)
Tetraglicol	0,5 g (2,9%)	0,5 g (2,9%)	0,5 g (2,9%)	0,5 g (2,9%)
Miristato de isopropilo	0,4 g (2,3%)	0,4 g (2,3%)	0,4 g (2,3%)	0,4 g (2,3%)
Salicilato de metilo	0,6 g (3,5%)	0,6 g (3,5%)	0,6 g (3,5%)	0,6 g (3,5%)
Metilal	4 g (23,4%)	4 g (23,3%)	4 g (23,3%)	4 g (23,0%)

TABLA 11 Peso y porcentaje en peso teórico de cada componente en la película seca para cuatro sistemas transdérmicos de ketoprofeno

	Keto-IT7	Keto-IT8	Keto-IT9	Keto-IT10
Ketoprofeno	2,4 g (34,8%)	2,4 g (34,5%)	2,4 g (34,3%)	2,4 g (34,1%)
NaOH	0,6 g (8,7%)	0,65 g (9,4%)	0,69 g (9,9%)	0,73 g (10,4%)
PIB adhesivo	2,4 g (34,0%)	2,4 g (34,5%)	2,4 g (34,3%)	2,4 g (34,1%)
Tetraglicol	0,5 g (7,2%)	0,5 g (7,2%)	0,5 g (7,2%)	0,5 g (7,1%)
Miristato de isopropilo	0,4 (5,8%)	0,4 (5,8%)	0,4 (5,7%)	0,4 (5,7%)
Salicilato de metilo	0,6 g (8,7%)	0,6 g (8,6%)	0,6 g (8,6%)	0,6 g (8,5%)

TABLA 12 Concentración de exceso de NaOH, cantidad acumulada de ketoprofeno a través de la piel a las 24 horas y pH de cuatro sistemas transdérmicos de ketoprofeno

	Keto-IT7	Keto-IT8	Keto-IT9	Keto-IT10
pH	10,06	10,81	11,04	11,18
Concentración de exceso de NaOH	3,22%	3,92%	4,47%	5,01%
Cantidad acumulada a través de la piel a las 24 horas	0,17	0,34	0,54	1,52

La cantidad acumulada de ketoprofeno que penetró a través de la piel de cadáver humano a las 24 horas aumentó desde 0,17 mg/cm^{2} hasta 1,52 mg/cm^{2} cuando la concentración de exceso de NaOH calculada en el parche seco se incrementó desde el 3,22% hasta el 5,01%. La concentración de exceso de NaOH y la cantidad acumulada de ketoprofeno a través de la piel a las 24 horas y el pH del parche para Keto-IT8 fueron de 0,34 mg/cm^{2} y 10,81, respectivamente, lo que fue casi lo mismo que para Keto-P3H18 mostrado en el ejemplo 2 (0,32 mg/cm^{2}, pH = 10,10). Sin embargo, la concentración de exceso de NaOH para Keto-IT8 (3,92%) fue superior a la de Keto-P3H18 (1,00%), lo que puede deberse al consumo de NaOH por las reacciones entre NaOH y componentes distintos de ketoprofeno en la formulación Keto-IT8.

Las puntuaciones de irritación obtenidas indican que la irritación de este parche fue insignificante.

Ejemplo 5

Se llevó a cabo un estudio in vitro de la permeación de la piel utilizando cuatro geles transdérmicos de ibuprofeno. Las formulaciones utilizadas para preparar estos geles se enumeran en la Tabla 13 que incluye el peso y el porcentaje en peso de cada componente de las formulaciones. El peso de hidróxido de sodio fue de 0 g, 0,115 g, 0,135 g y 0,15 g para las formulaciones nº Ibu-GH81, -GH82, -GH83 y -GH84, respectivamente.

Se realizó la permeación in vitro de ibuprofeno a través de la piel de un cadáver humano desde estos geles utilizando celdas de difusión de tipo Franz, con un área de difusión de 1 cm^{2}. Se cortó la piel de cadáver humano hasta un tamaño apropiado y se sujetó con pinzas entre las cámaras donante y receptora de la celda de difusión con la cara del estrato córneo hacia la disolución receptora. Se utilizaron tres celdas de difusión para cada formulación.

Se utilizó solución salina normal como la disolución receptora. El volumen de disolución receptora fue de 8 ml. Se recogió toda la disolución receptora y se sustituyó por una solución salina fresca en cada punto de tiempo. Se analizó la disolución receptora recogida mediante HPLC para determinar la concentración de ibuprofeno. Se calculó la cantidad acumulada de ibuprofeno que penetró a través de la piel de cadáver humano utilizando las concentraciones de ibuprofeno medidas en las disoluciones receptoras, que se trazaron frente al tiempo y se muestran en la
figura 4.

Se calcularon las concentraciones de exceso de NaOH para los geles de ibuprofeno, nº Ibu-GH81, -GH82, -GH83 y -GH84 y se enumeran en la Tabla 14.

Se midió el pH de cada gel utilizando el procedimiento del ejemplo 1 y los resultados se enumeran en la Tabla 14.

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TABLA 13 Peso y porcentaje en peso de componentes (basados en el peso de disolución total) para cuatro geles transdérmicos de ibuprofeno

	Ibu-GH81	Ibu-GH82	Ibu-GH83	Ibu-GH84
Ibuprofeno	0,6 g (36,8%)	0,6 g (32,3%)	0,6 g (31,6%)	0,6 g (31,1%)
NaOH	0	0,115 g (6,2%)	0,135 g (7,1%)	0,15 g (7,8%)
Etanol	0,4 g (24,5%)	0,4 g (21,5%)	0,4 g (21,1%)	0,4 g (20,7%)
Agua DI	0,6 g (36,8%)	0,715 g (38,4%)	0,735 g (38,7%)	0,75 g (38,9%)
HPMCP*	0,03 g (1,8%)	0,03 g (1,6%)	0,03 g (1,6%)	0,03 g (1,6%)

*HPMCP = ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa

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TABLA 14 Concentración de exceso de NaOH y pH para cuatro geles transdérmicos de ibuprofeno

	Ibu-GH81	Ibu-GH82	Ibu-GH83	Ibu-GH84
Concentración de exceso de NaOH		0%	0,98%	1,74%
pH	4,57	6,58	11,83	12,22

La cantidad acumulada de ibuprofeno que penetró a través de la piel de cadáver humano a las 24 horas aumentó desde 0,33 mg/cm^{2} hasta 5,74 mg/cm^{2} (figura 4) cuando la concentración de exceso de NaOH calculada en el gel se incrementó desde el 0% hasta el 1,74%. La cantidad acumulada de ibuprofeno que penetró a través de la piel de cadáver humano a las 24 horas desde la formulación con una concentración de exceso de NaOH del 0,98% (Ibu-GH83, 1,12 mg/cm^{2}) es aproximadamente 3 veces superior a la de la formulación con una concentración de exceso de NaOH del 0% (Ibu-GH82, 0,33 mg/cm^{2}).

El pH del parche de ibuprofeno (determinado utilizando los procedimientos de los ejemplos anteriores) aumentó desde 6,58 hasta 12,22 cuando la concentración de exceso de NaOH calculada en el gel se incrementó desde el 0% hasta el 1,74%. La irritación de la piel podría relacionarse con el pH del gel que depende de la concentración de exceso de NaOH.

Ejemplo 6

Se llevó a cabo un estudio in vitro de la permeación de la piel utilizando cuatro sistemas transdérmicos de clorhidrato de fenilpropanolamina (PPA-HCl). Las formulaciones utilizadas para preparar estos sistemas se enumeran en la Tabla 15 que incluye el peso y el porcentaje en peso de cada componente de las formulaciones. El peso de carbonato de sodio (Na_{2}CO_{3}) fue de 0 g, 0,29 g, 0,44 g y 0,74 g para las formulaciones nº PPA-PC1, -PC2, -PC3 y -PC4, respectivamente. Los parches de matriz se prepararon y valoraron utilizando los mismos procedimientos que se exponen en el ejemplo 3. El peso porcentual teórico para cada componente después del secado (calculado asumiendo que todos los componentes volátiles se habían eliminado completamente durante el secado) se enumera en la Tabla 16. Se calculó la cantidad acumulada de PPA-HCl a través de la piel de cadáver humano utilizando las concentraciones de PPA-HCl medidas en las disoluciones receptoras, que se mostraron en la Tabla 17 y
figura 5.

Como el PPA-HCl es una sal de una base libre, reacciona con Na_{2}CO_{3}. La concentración de Na_{2}CO_{3} en el sistema después de que se complete la reacción depende de la cantidad de PPA-HCl añadido. La concentración residual de Na_{2}CO_{3} después de que se complete la reacción se define como "concentración de exceso de Na_{2}CO_{3}", que se calcula mediante la siguiente ecuación.

[Na_{2}CO_{3\ exceso}] = [Na_{2}CO_{3\ total}] - [Na_{2}CO_{3\ necesario\ para\ la\ neutralización}]

Se calcularon las concentraciones de exceso de Na_{2}CO_{3} para los cuatro sistemas de PPA-HCl, nº PPA-PC1, -PC2, -PC3 y -PC4 y se enumeran en la Tabla 18.

Se midió el pH del parche utilizando el procedimiento del ejemplo 1 y los resultados se enumeran en la Tabla 18.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 15 Peso y porcentaje en peso de componentes (basados en el peso de disolución total) para cuatro sistemas transdérmicos de PPA-HCl

	PPA-PC1	PPA-PC2	PPA-PC3	PPA-PC4
PPA-HCl	0,5 g (6,7%)	0,5 g (5,7%)	0,5 g (5,6%)	0,5 g (5,5%)
Na_{2}CO_{3}	0	0,29 g (3,3%)	0,44 g (5,0%)	0,74 g (8,1%)
Agua DI	1,0 g (13,5%)	2,0 g (23,0%)	2,0 g (22,6%)	2,0 g (21,9%)
Alcohol metílico	0,5 g (6,7%)	0,5 g (5,7%)	0,5 g (5,6%)	0,5 g (5,5%)
Propilenglicol	0,2 g (2,7%)	0,2 g (2,3%)	0,2 g (2,3%)	0,2 g (2,2%)
HPMC	0,01 g (0,1%)	0,01 g (0,1%)	0,01 g (0,1%)	0,01 g (0,1%)
Heptano	1,2 g (16,2%)	1,2 g (13,8%)	1,2 g (13,6%)	1,2 g (13,1%)
PIB adhesivo (30% sólido)	4 g (54,0%)	4 g (46,0%)	4 g (45,2%)	4 g (45,2%)

TABLA 16 Peso y porcentaje en peso teórico de cada componente en la película seca para cuatro sistemas transdérmicos de PPA-HCl

	PPA-PC1	PPA-PC2	PPA-PC3	PPA-PC4
PPA-HCl	0,5 g (26,2%)	0,5 g (22,7%)	0,5 g (21,3%)	0,5 g (18,9%)
Na_{2}CO_{3}	0	0,29 g (13,2%)	0,44 g (18,7%)	0,74 g (27,9%)
Propilenglicol	0,2 g (10,5%)	0,2 g (9,1%)	0,2 g (8,5%)	0,2 g (7,5%)
HPMC	0,01 g (0,5%)	0,01 g (0,5%)	0,01 g (0,4%)	0,01 g (0,4%)
PIB adhesivo	1,2 g (62,8%)	1,2 g (54,5%)	1,2 g (51,1%)	1,2 g (45,3%)

TABLA 17 Cantidad acumulada de PPA-HCl a través de la piel de cadáver humano para cuatro sistemas transdérmicos de PPA-HCl (\mug/cm^{2})

	PPA-PC1	PPA-PC2	PPA-PC3	PPA-PC4
5 horas	152,8	68,0	81,1	144,8
15 horas	359,5	222,7	400,8	631,2
19 horas	442,7	295,7	551,5	864,3
24 horas	545,1	410,4	705,6	1147,5

TABLA 18 Concentración de exceso de Na_{2}CO_{3} y pH para cuatro sistemas transdérmicos de PPA-HCl

	PPA-PC1	PPA-PC2	PPA-PC3	PPA-PC4
Concentración de exceso de Na_{2}CO_{3}	-	0,4%	6,7%	16,7%
pH	6,54	9,81	9,86	10,17

Aunque el parche nº PPA-PC2 contenía el 13,2% de Na_{2}CO_{3} (Tabla 16), la cantidad acumulada de PPA-HCl que penetró a través de la piel de cadáver humano a las 24 horas (410,4 \mug/cm^{2}, Tabla 17) fue inferior a la de la formulación sin Na_{2}CO_{3} (PPA-PC1, 545,1 \mug/cm^{2}). Esto puede deberse al consumo de Na_{2}CO_{3} por la reacción entre Na_{2}CO_{3} y PPA-HCl, lo que redujo la concentración de Na_{2}CO_{3} hasta sólo el 0,4% como la concentración de exceso de Na_{2}CO_{3} (Tabla 18).

La cantidad acumulada de PPA-HCl que penetró a través de la piel de cadáver humano a las 24 horas aumentó desde 410,4 \mug/cm^{2}hasta 1147,5 \mug/cm^{2}cuando la concentración de exceso de Na_{2}CO_{3} calculada en el parche seco se incrementó desde el 0,4% hasta el 16,7%. Este resultado indicó que la permeación de PPA-HCl podía potenciarse mediante Na_{2}CO_{3}, aunque la concentración de exceso de Na_{2}CO_{3} requerida es superior a la de NaOH. Pueden ser necesarias cantidades mayores de Na_{2}CO_{3} porque es una base más débil si se compara con NaOH y el peso molecular de Na_{2}CO_{3} es superior al de NaOH.

El pH del parche de PPA-HCl medido utilizando los procedimientos enumerados anteriormente aumentó desde 9,81 hasta 10,17 cuando la concentración de exceso de Na_{2}CO_{3} calculada en el parche seco se incrementó desde el 0,4% hasta el 16,7%.

Ejemplo 7

Se llevó a cabo un estudio in vitro de la permeación de la piel utilizando cuatro sistemas transdérmicos de clorhidrato de fenilpropanolamina (PPA-HCl). Las formulaciones utilizadas para preparar estos sistemas se enumeran en la Tabla 19 que incluye el peso y el porcentaje en peso de cada componente de las formulaciones. El peso de fosfato de potasio tribásico (K_{3}PO_{4}) fue de 0 g, 0,57 g, 0,6 g y 0,66 g para las formulaciones nº PPA-PK1, -PK2, -PK3 y -PK4, respectivamente. Los parches de matriz se prepararon y valoraron utilizando los mismos procedimientos que se exponen en el ejemplo 3. El peso porcentual teórico para cada componente después del secado (calculado asumiendo que todos los componentes volátiles se habían eliminado completamente durante el secado) se enumera en la Tabla 20. Se calculó la cantidad acumulada de PPA-HCl a través de la piel de cadáver humano utilizando las concentraciones de PPA-HCl medidas en las disoluciones receptoras, que se mostraron en la Tabla 21 y figura 6.

Como el PPA-HCl es una sal de una base libre, reacciona con K_{3}PO_{4}. La concentración de K_{3}PO_{4} en el sistema después de que se complete la reacción depende de la cantidad de PPA-HCl añadido. La concentración residual de K_{3}PO_{4} después de que se complete la reacción se define como "concentración de exceso de K_{3}PO_{4}", que se calcula mediante la siguiente ecuación.

[K_{3}PO_{4\ exceso}] = [K_{3}PO_{4\ total}] - [K_{3}PO_{4\ necesario\ para\ la\ neutralización}]

Se calcularon las concentraciones de exceso de K_{3}PO_{4} para los cuatro sistemas de PPA-HCl, nº PPA-PK1, -PK2, -PK3 y -PK4 y se enumeran en la Tabla 8.

Se midió el pH del parche utilizando el procedimiento del ejemplo 1 y los resultados se enumeran en la Tabla 22.

TABLA 19 Peso y porcentaje en peso de componentes (basados en el peso de disolución total) para cuatro sistemas transdérmicos de PPA-HCl

	PPA-PK1	PPA-PK2	PPA-PK3	PPA-PK4
PPA-HCl	0,5 g (6,6%)	0,5 g (6,1%)	0,5 g (6,1%)	0,5 g (6,1%)
K_{3}PO_{4}	0	0,57 g (7,0%)	0,6 g (7,3%)	0,66 g (8,0%)
Agua DI	1,0 g (13,2%)	1,0 g (12,2%)	1,0 g (12,2%)	1,0 g (12,1%)
Propilenglicol	0,5 g (6,6%)	0,5 g (6,1%)	0,5 g (6,1%)	0,5 g (6,1%)
Alcohol metílico	0,5 g (6,6%)	0,5 g (6,1%)	0,5 g (6,1%)	0,5 g (6,1%)
PIB adhesivo(30% sólido)	4 g (52,6%)	4 g (49,0%)	4 g (48,8%)	4 g (48,4%)
HPMC	0,1 g (1,3%)	0,1 g (1,2%)	0,1 g (1,2%)	0,1 g (1,2%)
Heptano	1 g (13,2%)	1 g (12,2%)	1 g (12,2%)	1 g (12,1%)

TABLA 20 Peso y porcentaje en peso teórico de cada componente en la película seca para cuatro sistemas transdérmicos de PPA-HCl

	PPA-PK1	PPA-PK2	PPA-PK3	PPA-PK4
PPA-HCl	0,5 g (21,7%)	0,5 g (17,4 %)	0,5 g (17,2%)	0,5 g (16,9%)
K_{3}PO_{4}	0	0,57 g (19,9%)	0,6 g (20,7%)	0,66 g (22,3%)
Propilenglicol	0,5 g (21,7%)	0,5 g (17,4%)	0,5 g (17,2%)	0,5 g (16,9%)
PIB adhesivo	1,2 g (52,2%)	1,2 g (41,8%)	1,2 g (41,4%)	1,2 g (40,5%)
HPMC	0,1 g (4,3%)	0,1 g (3,5%)	0,1 g (3,4%)	0,1 g (3,4%)

TABLA 21 Cantidad acumulada de PPA-HCl a través de la piel de cadáver humano para cuatro sistemas transdérmicos de PPA-HCl (\mug/cm^{2})

	PPA-PK1	PPA-PK2	PPA-PK3	PPA-PK4
5 horas	94,7	660,0	421,6	362,9
16 horas	445,9	1701,3	1420,3	1607,5
20 horas	576,8	1919,2	1633,1	1872,5
24 horas	680,5	2055,2	1762,9	2021,1

TABLA 22 Concentración de exceso de K_{3}PO_{4} y pH para cuatro sistemas transdérmicos de PPA-HCl

	PPA-PK1	PPA-PK2	PPA-PK3	PPA-PK4
Concentración de exceso de K_{3}PO_{4}	-	0,2%	1,2%	3,2%
pH	6,75	9,68	9,62	10,08

La cantidad acumulada de PPA-HCl que penetró a través de la piel de cadáver humano a las 24 horas para PPA-PK2 (2055,2 \mug/cm^{2}, Tabla 21) con una concentración de exceso de K_{3}PO_{4} calculada del 0,2% fue tres veces superior a la de la formulación sin K_{3}PO_{4} (PPA-PK1, 680,5 \mug/cm^{2}). Este resultado indicó que la permeación de PPA-HCl podía potenciarse con una concentración de exceso de K_{3}PO_{4} tan baja como del 0,2%.

La cantidad acumulada de PPA-HCl que penetró a través de la piel de cadáver humano a las 24 horas permaneció casi la misma cuando la concentración de exceso de K_{3}PO_{4} en el parche seco se aumentó desde el 0,2% hasta el 3,2% (Tablas 21 y 22).

El pH del parche de PPA-HCl medido utilizando los procedimientos enumerados anteriormente aumentó desde 6,75 hasta 9,68 cuando la concentración de exceso de K_{3}PO_{4} calculada en el parche seco se incrementó desde el 0% hasta el 19,9% (o concentración de exceso de K_{3}PO_{4} del 0,2%, Tablas 20 y 22). Sin embargo, el pH del parche de PPA-HCl permaneció casi el mismo cuando la concentración de exceso de K_{3}PO_{4} en el parche seco se aumentó adicionalmente desde el 0,2% hasta el 3,2% (Tabla 22).

Ejemplo 8

Se llevó a cabo un estudio in vitro de la permeación de la piel utilizando cuatro sistemas transdérmicos de clorhidrato de fenilpropanolamina (PPA-HCl). Las formulaciones utilizadas para preparar estos sistemas se enumeran en la Tabla 23 que incluye el peso y el porcentaje en peso de cada componente de las formulaciones. El peso de fosfato de potasio tribásico (K_{3}PO_{4}) fue de 0 g, 0,57 g, 0,73 g y 1,05 g para las formulaciones nº PPA-PK1R, -PK2R, -PK5 y -PK6, respectivamente. Los parches de matriz se prepararon y valoraron utilizando los mismos procedimientos que se exponen en el ejemplo 3. El peso porcentual teórico para cada componente después del secado (calculado asumiendo que todos los componentes volátiles se habían eliminado completamente durante el secado) se enumera en la Tabla 24. Se calculó la cantidad acumulada de PPA-HCl a través de la piel de cadáver humano utilizando las concentraciones de PPA-HCl medidas en las disoluciones receptoras, que se mostraron en la Tabla 25 y figura 7.

Se calcularon las concentraciones de exceso de K_{3}PO_{4} para los cuatro sistemas de PPA-HCl, nº PPA-PK1R, -PK2R, -PK5 y -PK6 utilizando el procedimiento del ejemplo 7 y los resultados se enumeran en la Tabla 26.

Se midió el pH de cada parche utilizando el procedimiento del ejemplo 1 y los resultados se enumeran en la Tabla 26.

TABLA 23 Peso y porcentaje en peso de componentes (basados en el peso de disolución total) para cuatro sistemas transdérmicos de PPA-HCl

	PPA-PK1R	PPA-PK2R	PPA-PK5	PPA-PK6
PPA-HCl	0,5 g (6,9%)	0,5 g (6,4%)	0,5 g (6,3%)	0,5 g (6,1%)
K_{3}PO_{4}	0	0,57 g (7,3%)	0,73 g (9,2%)	1.05 g (12,7%)
Agua DI	1,0 g (13,9%)	1,0 g (12,9%)	1,0 g (12,6%)	1,0 g (12,1%)
Alcohol metílico	0,5 g (6,9%)	0,5 g (6,4%)	0,5 g (6,3%)	0,5 g (6,1%)
Propilenglicol	0,2 g (2,8%)	0,2 g (2,6%)	0,2 g (2,5%)	0,2 g (2,4%)
HPMC	0,01 g (0,1%)	0,01 g (0,1%)	0,01 g (0,1%)	0,01 g (0,1%)
Heptano	1 g (13,9%)	1 g (12,9%)	1 g (12,6%)	1 g (12,1%)
PIB adhesivo (30% sólido)	4 g (55,5%)	4 g (51,4%)	4 g (50,4%)	4 g (48,4%)

TABLA 24 Peso y porcentaje en peso teórico de cada componente en la película seca para cuatro sistemas transdérmicos de PPA-HCl

	PPA-PK1R	PPA-PK2R	PPA-PK5	PPA-PK6
PPA-HCl	0,5 g (26,2%)	0,5 g (20,2%)	0,5 g (18,9%)	0,5 g (16,5%)
K_{3}PO_{4}	0	0,57 g (23,6%)	0,73 g (27,7%)	1,05 g (35,5%)
Propilenglicol	0,2 g (10,5%)	0,2 g (8,1%)	0,2 g (7,6%)	0,2 g (6,8%)
HPMC	0,01 g (0,5%)	0,01 g (0,4%)	0,01 g (0,4%)	0,01 g (0,3%)
PIB adhesivo	1,2 g (62,8%)	1,2 g (48,4%)	1,2 g (45,5%)	1,2 g (40,5%)

TABLA 25 Cantidad acumulada de PPA-HCl a través de la piel de cadáver humano para cuatro sistemas transdérmicos de PPA-HCl (\mug/cm^{2})

	PPA-PK1R	PPA-PK2R	PPA-PK5	PPA-PK6
5 horas	336,8	553,1	291,5	186,7
16 horas	879,5	1702,4	1172,5	873,1
20 horas	1091,2	2031,2	1711,5	1204,3
24 horas	1324,0	2378,4	2222,7	1628,0

TABLA 26 Concentración de exceso de K_{3}PO_{4} y pH para cuatro sistemas transdérmicos de PPA-HCl

	PPA-PK1R	PPA-PK2R	PPA-PK5	PPA-PK6
Concentración de exceso de K_{3}PO_{4}		0,2%	6,2%	16,4%
pH	7	9,72	10,17	10,44

La cantidad acumulada de PPA-HCl que penetró a través de la piel de cadáver humano a las 24 horas para PPA-PK2R (2378,4 \mug/cm^{2}, Tabla 25) con una concentración de exceso de K_{3}PO_{4} calculada del 0,2% fue aproximadamente dos veces superior a la de la formulación sin K_{3}PO_{4} (PPA-PK1R, 1324,0 \mug/cm^{2}). Este resultado indicó que la permeación de PPA-HCl podía potenciarse con una concentración de exceso de K_{3}PO_{4} tan baja como del
0,2%.

La cantidad acumulada de PPA-HCl a través de la piel de cadáver humano a las 24 horas permaneció casi la misma cuando la concentración de exceso de K_{3}PO_{4} en el parche seco se aumentó desde el 0,2% hasta el 6,2% (Tablas 25 y 26). Cuando la concentración de exceso de K_{3}PO_{4} en el parche seco se aumentó adicionalmente desde el 6,2% hasta el 16,4% (Tabla 26), la cantidad acumulada de PPA-HCl a través de piel de cadáver humano a las 24 horas disminuyó desde 2222,7 hasta 1628,0 \mug/cm^{2}. Esta disminución en el flujo puede deberse a que la alta concentración de K_{3}PO_{4} hizo que la matriz adhesiva se volviera más hidrófoba y se redujo la cantidad de K_{3}PO_{4} que podía disolverse mediante la pequeña cantidad de agua en la parte superior de la piel.

El pH del parche de PPA-HCl medido utilizando los procedimientos enumerados anteriormente aumentó desde 7 hasta 9,72 cuando la concentración de exceso de K_{3}PO_{4} calculada en el parche seco se incrementó desde el 0% hasta el 23% (o concentración de exceso de K_{3}PO_{4} del 0,2%, Tablas 24 y 26). El pH del parche de PPA-HCl aumentó desde 9,72 hasta 10,44 cuando la concentración de exceso de K_{3}PO_{4} en el parche seco se aumentó adicionalmente desde el 0,2% hasta el 16,4% (Tabla 26).

Ejemplo 9

Se llevó a cabo un estudio in vitro de la permeación de la piel utilizando cuatro sistemas transdérmicos de estradiol. Las formulaciones utilizadas para preparar estos sistemas se enumeran en la Tabla 27 que incluye el peso y el porcentaje en peso de cada componente de las formulaciones. El peso de fosfato de potasio tribásico (K_{3}PO_{4}) fue de 0 g, 0,1 g, 0,3 g y 0,48 g para las formulaciones nº Est-PK1, -PK2, -PK3 y -PK4, respectivamente. Los parches de matriz se prepararon y valoraron utilizando los mismos procedimientos que se exponen en el ejemplo 1. El peso porcentual teórico para cada componente después del secado (calculado asumiendo que todos los componentes volátiles se habían eliminado completamente durante el secado) se expone en la Tabla 28. Se calculó la cantidad acumulada de estradiol a través de la piel de cadáver humano utilizando las concentraciones de estradiol medidas en las disoluciones receptoras, que se muestran en la Tabla 29 y la figura 8.

Como no se espera que el estradiol reaccione con K_{3}PO_{4}, la concentración de K_{3}PO_{4} enumerada en la Tabla 28 es igual a la concentración de exceso de K_{3}PO_{4}.

Se determinó el pH de cada parche utilizando el procedimiento del ejemplo 1 y los resultados se enumeran en la Tabla 30.

TABLA 27 Peso y porcentaje en peso de componentes (basados en el peso de disolución total) para cuatro sistemas transdérmicos de estradiol

	Est-PK1	Est-PK2	Est-PK3	Est-PK4
Estradiol	0,03 g (0,5%)	0,03 g (0,5%)	0,03 g (0,5%)	0,03 g (0,4%)
Alcohol metílico	0,5 g (8,0%)	0,5 g (7,8%)	0,5 g (7,6%)	0,5 g (7,4%)
K_{3}PO_{4}	0	0,1 g (1,6%)	0,3 g (4,6%)	0,48 g (7,1%)
Agua DI	0,5 g (8,0%)	0,5 g (7,8%)	0,5 g (7,6%)	0,5 g (7,4%)

TABLA 27 (continuación)

	Est-PK1	Est-PK2	Est-PK3	Est-PK4
Propilenglicol	0,25 g (4,0%)	0,25 g (3,9%)	0,25 g (3,8%)	0,25 g (3,7%)
PIB adhesivo (30% sólido)	4 g (63,7%)	4 g (62,7%)	4 g (60,8%)	4 g (59,2%)
Heptano	1 g (15,9%)	1 g (15,7%)	1 g (15,2%)	1 g (14,8%)

TABLA 28 Peso y porcentaje en peso teórico de cada componente en la película seca para cuatro sistemas transdérmicos de estradiol

	Est-PK1	Est-PK2	Est-PK3	Est-PK4
Estradiol	0,03 g (2,0%)	0,03 g (1,9%)	0,03 g (1,7%)	0,03 g (1,5%)
K_{3}PO_{4}	0	0,1 g (6,3%)	0,3 g (16,9%)	0,48 g (24,5%)
Propilenglicol	0,25 g (16,9%)	0,25 g (15,8%)	0,25 g (14,0%)	0,25 g (12,8%)
PIB adhesivo	1,2 g (81,1%)	1,2 g (76,0%)	1,2 g (67,4%)	1,2 g (61,2%)

TABLA 29 Cantidad acumulada de estradiol a través de la piel de cadáver humano para cuatro sistemas transdérmicos de estradiol (\mug/cm^{2})

	Est-PK1	Est-PK2	Est-PK3	Est-PK4
5 horas	0,2	1,2	2,1	1,5
16,5 horas	0,4	3,9	7,6	3,7
20 horas	0,5	4,6	8,8	4,4
24 horas	0,6	5,6	10,2	5,3

TABLA 30 Concentración de exceso de K_{3}PO_{4} y pH para cuatro sistemas transdérmicos de estradiol

	Est-PK1	Est-PK2	Est-PK3	Est-PK4
Concentración de exceso de K_{3}PO_{4}	0%	6,3%	16,9%	24,5%
pH	6,4	8,89	10,83	9,87

La cantidad acumulada de estradiol que penetró a través de la piel de cadáver humano a las 24 horas para Est-PK2 (5,6 \mug/cm^{2}, Tabla 9) con una concentración de exceso de K_{3}PO_{4} calculada del 6,3% fue aproximadamente nueve veces superior a la de la formulación sin K_{3}PO_{4} (Est-PK1, 0,6 \mug/cm^{2}). Este resultado indicó que la permeación de estradiol se potencia mediante K_{3}PO_{4}. La cantidad acumulada de estradiol a través de la piel de cadáver humano a las 24 horas aumentó desde el 5,6 hasta 10,2 cuando la concentración de exceso de K_{3}PO_{4} en el parche seco se aumentó desde el 6,3% hasta el 16,9% (Tablas 29 y 30). Cuando la concentración de exceso de K_{3}PO_{4} en el parche seco se aumentó adicionalmente desde el 16,9% hasta el 24,5% (Tabla 30), la cantidad acumulada de estradiol a través de piel de cadáver humano a las 24 horas disminuyó desde 10,2 hasta 5,3 \mug/cm^{2}. Esta disminución en el flujo puede deberse a que la alta concentración de K_{3}PO_{4} hizo que la matriz adhesiva se volviera más hidrófoba y se redujo la cantidad de K_{3}PO_{4} que podía disolverse mediante la pequeña cantidad de agua en la parte superior de la piel.

El pH del parche de estradiol medido utilizando los procedimientos enumerados anteriormente aumentó desde 6,4 hasta 10,83 cuando la concentración de exceso de K_{3}PO_{4} calculada en el parche seco se incrementó desde el 0% hasta el 16,9%. Sin embargo, el pH del parche de estradiol disminuyó desde 10,83 hasta 9,87 cuando la concentración de exceso de K_{3}PO_{4} en el parche seco se aumentó adicionalmente desde el 16,9% hasta el 24,5%.

Ejemplo 10

Se llevó a cabo un estudio in vitro de la permeación de la piel utilizando cuatro sistemas transdérmicos de estradiol. Las formulaciones utilizadas para preparar estos sistemas se enumeran en la Tabla 31 que incluye el peso y el porcentaje en peso de cada componente de las formulaciones. El peso de carbonato de sodio (Na_{2}CO_{3}) fue de 0 g, 0,11 g, 0,3 g y 0,45 g para las formulaciones nº Est-PC1, -PC2, -PC3 y -PC4, respectivamente. Los parches de matriz se prepararon y valoraron utilizando los mismos procedimientos que se exponen en el ejemplo 1. El peso porcentual teórico para cada componente después del secado (calculado asumiendo que todos los componentes volátiles se habían eliminado completamente durante el secado) se expone en la Tabla 32. Se calculó la cantidad acumulada de estradiol a través de la piel de cadáver humano utilizando las concentraciones de estradiol medidas en las disoluciones receptoras, que se muestran en la Tabla 33 y la figura 9.

Como no se espera que el estradiol reaccione con Na_{2}CO_{3}, la concentración de Na_{2}CO_{3} enumerada en la Tabla 32 es igual a la concentración de exceso de Na_{2}CO_{3}.

Se determinó el pH de cada parche utilizando el procedimiento del ejemplo 1 y los resultados se enumeran en la Tabla 34.

TABLA 31 Peso y porcentaje en peso de componentes (basados en el peso de disolución total) para cuatro sistemas transdérmicos de estradiol

	Est-PC1	Est-PC2	Est-PC3	Est-PC4
Estradiol	0,03 g (0,5%)	0,03 g (0,4%)	0,03 g (0,4%)	0,03 g (0,4%)
Na_{2}CO_{3}	0	0,11 g (1,6%)	0,3 g (4,1%)	0,45 g (6,1%)
Agua DI	0,5 g (8,0%)	1,2 g (16,9%)	1,2 g (16,5%)	1,2 g (16,2%)
Alcohol metílico	0,5 g (8,0%)	0,5 g (7,1%)	0,5 g (6,9%)	0,5 g (6,7%)
PIB adhesivo (30% sólido)	4 g (63,7%)	4 g (56,4%)	4 g (55,0%)	4 g (53,8%)
Propilenglicol	0,25 g (4,0%)	0,25 g (3,5%)	0,25 g (3,4%)	0,25 g (3,4%)
Heptano	1 g (15,9%)	1 g (14,1%)	1 g (13,7%)	1 g (13,5%)

TABLA 32 Peso y porcentaje en peso teórico de cada componente en la película seca para cuatro sistemas transdérmicos de estradiol

	Est-PC1	Est-PC2	Est-PC3	Est-PC4
Estradiol	0,03 (2,0%)	0,03 (1,9%)	0,03 (1,7%)	0,03 (1,6%)
Na_{2}CO_{3}	0	0,11 g (6,9%)	0,3 g (16,9%)	0,45 g (23,3%)
PIB adhesivo	1,2 g (81,1%)	1,2 g (75,5%)	1,2 g (67,4%)	1,2 g (62,2%)
Propilenglicol	0,25 g (16,9%)	0,25 g (15,7%)	0,25 g (14,0%)	0,25 g (13,0%)

TABLA 33 Cantidad acumulada de estradiol a través de la piel de cadáver humano para cuatro sistemas transdérmicos de estradiol (\mug/cm^{2})

	Est-PC1	Est-PC2	Est-PC3	Est-PC4
5 horas	0,1	0,4	0,1	0,1
16,5 horas	0,2	0,9	0,4	0,6
20 horas	0,3	1,1	0,6	1,0
24 horas	0,3	1,4	1,0	1,4

TABLA 34 Concentración de exceso de Na_{2}CO_{3} y pH para cuatro sistemas transdérmicos de estradiol

	Est-PC1	Est-PC2	Est-PC3	Est-PC4
Concentración de exceso de Na_{2}CO_{3}	0%	6,9%	16,9%	23,3%
pH	7,48	9,87	10,51	10,49

La cantidad acumulada de estradiol que penetró a través de la piel de cadáver humano a las 24 horas para Est-PC2 (1,4 \mug/cm^{2}, Tabla 33) con una concentración de exceso de Na_{2}CO_{3} calculada del 6,9% fue aproximadamente cuatro veces superior a la de la formulación sin Na_{2}CO_{3} (Est-PC1, 0,3 \mug/cm^{2}). Este resultado indicó que Na_{2}CO_{3} podía potenciar la permeación de estradiol.

La cantidad acumulada de estradiol a través de la piel de cadáver humano a las 24 horas permaneció casi la misma cuando la concentración de exceso de Na_{2}CO_{3} en el parche seco se aumentó desde el 6,9% hasta el 23,3% (Tablas 33 y 34). Este comportamiento puede deberse a que la cantidad de Na_{2}CO_{3} que podía disolverse mediante la pequeña cantidad de agua en la parte superior de la piel permaneció casi la misma para Est-PC1, Est-PC2, Est-PC3 y
Est-PC4.

El pH del parche de estradiol medido utilizando los procedimientos enumerados anteriormente aumentó desde 7,48 hasta 10,51 cuando la concentración de exceso de Na_{2}CO_{3} calculada en el parche seco se incrementó desde el 0% hasta el 16,9%. Sin embargo, el pH del parche de estradiol permaneció casi el mismo cuando la concentración de exceso de Na_{2}CO_{3} en el parche seco se aumentó adicionalmente desde el 16,9% hasta el 23,3%.

Ejemplo 11

Se llevó a cabo un estudio in vitro de la permeación de la piel utilizando cuatro sistemas transdérmicos de estradiol. Las formulaciones utilizadas para preparar estos sistemas se enumeran en la Tabla 35 que incluye el peso y el porcentaje en peso de cada componente de las formulaciones. El peso de óxido de magnesio (MgO) fue de 0 g, 0,11 g, 0,3 g y 0,45 g para las formulaciones nº Est-PM1, -PM2, -PM3 y -PM4, respectivamente. Los parches de matriz se prepararon y valoraron utilizando los mismos procedimientos que se exponen en el ejemplo 1. El peso porcentual teórico para cada componente después del secado (calculado asumiendo que todos los componentes volátiles se habían eliminado completamente durante el secado) se expone en la Tabla 36. Se calculó la cantidad acumulada de estradiol a través de la piel de cadáver humano utilizando las concentraciones de estradiol medidas en las disoluciones receptoras, que se muestran en la Tabla 37 y la figura 10.

Como no se espera que el estradiol reaccione con MgO, la concentración de MgO enumerada en la Tabla 36 es igual a la concentración de exceso de MgO.

Se determinó el pH de cada parche utilizando el procedimiento del ejemplo 1 y los resultados se enumeran en la Tabla 38.

TABLA 35 Peso y porcentaje en peso de cada componente (basados en el peso de disolución total) para cuatro sistemas transdérmicos de estradiol

	Est-PM1	Est-PM2	Est-PM3	Est-PM4
Estradiol	0,03 g (0,5%)	0,03 g (0,4%)	0,03 g (0,4%)	0,03 g (0,4%)
MgO	0	0,11 g (1,6%)	0,3 g (4,1%)	0,45 g (6,1%)
Agua DI	0,5 g (8,0%)	1,2 g (16,9%)	1,2 g (16,5%)	1,2 g (16,2%)
Alcohol metílico	0,5 g (8,0%)	0,5 g (7,1%)	0,5 g (6,9%)	0,5 g (6,7%)
PIB adhesivo (30% sólido)	4 g (63,7%)	4 g (56,4%)	4 g (55,0%)	4 g (53,8%)
Propilenglicol	0,25 g (4,0%)	0,25 g (3,5%)	0,25 g (3,4%)	0,25 g (3,4%)
Heptano	1 g (15,9%)	1 g (14,1%)	1 g (13,7%)	1 g (13,5%)

TABLA 36 Peso y porcentaje en peso teórico de cada componente en la película seca para cuatro sistemas transdérmicos de estradiol

	Est-PM1	Est-PM2	Est-PM3	Est-PM4
Estradiol	0,03 g (2,0%)	0,03 g (1,9%)	0,03 g (1,7%)	0,03 g (1,6%)
MgO	0	0,11 g (6,9%)	0,3 g (16,9%)	0,45 g (23,3%)
PIB adhesivo	1,2 g (81,1%)	1,2 g (75,5%)	1,2 g (67,4%)	1,2 g (62,2%)
Propilenglicol	0,25 g (16,9%)	0,25 g (15,7%)	0,25 g (14,0%)	0,25 g (13,0%)

TABLA 37 Cantidad acumulada de estradiol a través de la piel de cadáver humano para cuatro sistemas transdérmicos de estradiol (\mug/cm^{2})

	Est-PM1	Est-PM2	Est-PM3	Est-PM4
4,75 horas	0,08	0,09	0,05	0,02
15,75 horas	0,21	0,31	0,19	0,13
19,75 horas	0,26	0,41	0,26	0,19
23,75 horas	0,32	0,53	0,36	0,27

TABLA 38 Concentración de exceso de MgO y pH para cuatro sistemas transdérmicos de estradiol

	Est-PM1	Est-PM2	Est-PM3	Est-PM4
Concentración de exceso de MgO	0%	6,9%	16,9%	23,3%
pH	7,48	8,95	9,66	10,28

La cantidad acumulada de estradiol que penetró a través de la piel de cadáver humano a las 24 horas para Est-PM2 (0,53 \mug/cm^{2}, Tabla 37) con una concentración de exceso de MgO calculada del 6,9% fue ligeramente superior a la de la formulación sin K_{3}PO_{4} (Est-PM1, 0,32 \mug/cm^{2}). Este resultado indicó que MgO potencia la permeación de estradiol. La cantidad acumulada de estradiol a través de la piel de cadáver humano a las 24 horas disminuyó desde 0,53 hasta 0,27 \mug/cm^{2}cuando la concentración de exceso de MgO en el parche seco se aumentó desde el 6,9% hasta el 23,3% (Tablas 23 y 24). Este comportamiento puede deberse a que la alta concentración de MgO hizo que la matriz adhesiva se volviera más hidrófoba y se redujo la cantidad de MgO que podía disolverse mediante la pequeña cantidad de agua en la parte superior de la piel.

El pH del parche de estradiol medido utilizando los procedimientos enumerados anteriormente aumentó desde 7,48 hasta 10,28 cuando la concentración de exceso de MgO calculada en el parche seco se incrementó desde el 0% hasta el 23,3%.

Ejemplo 12

Se llevó a cabo un estudio in vitro de la permeación de la piel utilizando cuatro sistemas transdérmicos de clorhidrato de fenilpropanolamina (PPA-HCl). Las formulaciones utilizadas para preparar estos sistemas se enumeran en la Tabla 39 que incluye el peso y el porcentaje en peso de cada componente de las formulaciones. El peso de óxido de magnesio (MgO) fue de 0 g, 0,11 g, 0,26 g y 0,50 g para las formulaciones nº PPA-PM1, -PM2, -PM3 y -PM4, respectivamente. Los parches de matriz se prepararon y valoraron utilizando los mismos procedimientos que se exponen en el ejemplo 3. El peso porcentual teórico para cada componente después del secado (calculado asumiendo que todos los componentes volátiles se habían eliminado completamente durante el secado) se enumera en la Tabla 40. Se calculó la cantidad acumulada de PPA-HCl a través de la piel de cadáver humano utilizando las concentraciones de PPA-HCl medidas en las disoluciones receptoras, que se mostraron en la Tabla 41 y figura 11.

Como el PPA-HCl es una sal de una base libre, reacciona con MgO. La concentración de MgO en el sistema después de que se complete la reacción depende de la cantidad de PPA-HCl añadido. La concentración residual de MgO después de que se complete la reacción se define como "concentración de exceso de MgO", que se calcula mediante la siguiente ecuación.

[MgO_{exceso}] = [MgO_{total}] - [MgO_{necesario\ para\ la\ neutralización}]

Se calcularon las concentraciones de exceso de MgO para los cuatro sistemas de PPA-HCl, nº PPA-PM1, -PM2, -PM3 y -PM4 y se enumeran en la Tabla 42.

Se midió el pH del parche utilizando el procedimiento del ejemplo 1 y los resultados se enumeran en la Tabla 42.

TABLA 39 Peso y porcentaje en peso de componentes (basados en el peso de disolución total) para cuatro sistemas transdérmicos de PPA-HCl

	PPA-PM1	PPA-PM2	PPA-PM3	PPA-PM4
PPA-HCl	0,5 g (6,9%)	0,5 g (6,0%)	0,5 g (5,9%)	0,5 g (5,7%)
MgO	0	0,11 g (1,3%)	0,26 g (3,1%)	0,50 g (5,7%)
Agua DI	1,0 g (13,9%)	2,0 g (24,0%)	2,0 g (23,6%)	2,0 g (22,9%)
Alcohol metílico	0,5 g (6,9%)	0,5 g (6,0%)	0,5 g (5,9%)	0,5 g (5,7%)
Propilenglicol	0,2 g (2,8%)	0,2 g (2,4%)	0,2 g (2,4%)	0,2 g (2,3%)
HPMC	0,02 g (0,3%)	0,02 g (0,2%)	0,02 g (0,2%)	0,02 g (0,2%)
PIB adhesivo (30% sólido)	4 g (55,4%)	4 g (48,0%)	4 g (47,2%)	4 g (45,9%)
Heptano	1,0 g (13,9%)	1,0 g (12,0%)	1,0 g (11,8%)	1,0 g (11,5%)

TABLA 40 Peso y porcentaje en peso teórico de cada componente en la película seca para cuatro sistemas transdérmicos de PPA-HCl

	PPA-PM1	PPA-PM2	PPA-PM3	PPA-PM4
PPA-HCl	0,5 g (26,0%)	0,5 g (24,6%)	0,5 g (22,9%)	0,5 g (20,7%)
MgO	0	0,11 g (5,4%)	0,26 g (11,9%)	0,50 g (20,7%)
Propilenglicol	0,2 g (10,4%)	0,2 g (9,9%)	0,2 g (9,2%)	0,2 g (8,3%)
HPMC	0,02 g (1,0%)	0,02 g (1,0%)	0,02 g (0,9%)	0,02 g (0,8%)
PIB adhesivo	1,2 g (62,5%)	1,2 g (59,1%)	1,2 g (55,0%)	1,2 g (49,6%)

TABLA 41 Cantidad acumulada de PPA-HCl a través de la piel de cadáver humano para cuatro sistemas transdérmicos de PPA-HCl (\mug/cm^{2})

	PPA-PM1	PPA-PM2	PPA-PM3	PPA-PM4
5 horas	18,7	296,8	222,1	489,4
15 horas	77,8	621,5	1362,9	1255,2
19 horas	102,7	711,4	1920,9	1524,9
24 horas	129,8	801,9	2533,4	1831,3

TABLA 42 Concentración de exceso de MgO y pH para cuatro sistemas transdérmicos de PPA-HCl

	PPA-PM1	PPA-PM2	PPA-PM3	PPA-PM4
Concentración de exceso de MgO		0,1%	7,0%	16,2%
pH	7,89	9,60	10,09	10,10

La cantidad acumulada de PPA-HCl que penetró a través de la piel de cadáver humano a las 24 horas para PPA-PM2 (801,0 \mug/cm^{2}, Tabla 41) con una concentración de exceso de MgO calculada del 0,1% fue aproximadamente seis veces superior a la de la formulación sin MgO (PPA-PM1, 129,8 \mug/cm^{2)}). Este resultado indicó que la permeación de PPA-HCl se potencia con una concentración de exceso de MgO tan baja como del 0,1%.

La cantidad acumulada de PPA-HCl a través de la piel de cadáver humano a las 24 horas aumentó desde 801,9 hasta 2533,4 \mug/cm^{2} cuando la concentración de exceso de MgO en el parche seco se aumentó desde el 0,1% hasta el 7,0% (Tablas 41 y 42). Cuando la concentración de exceso de MgO en el parche seco se aumentó adicionalmente desde el 7,0% hasta el 16,2% (Tabla 42), la cantidad acumulada de PPA-HCl a través de piel de cadáver humano a las 24 horas disminuyó desde 2533,4 hasta 1831,3 \mug/cm^{2}. Esta disminución en el flujo puede deberse a que la alta concentración de MgO hizo que la matriz adhesiva se volviera más hidrófoba y se redujo la cantidad de MgO que podía disolverse mediante la pequeña cantidad de agua en la parte superior de la piel.

El pH del parche de PPA-HCl medido utilizando los procedimientos enumerados anteriormente aumentó desde 7,89 hasta 9,60 cuando la concentración de exceso de MgO calculada en el parche seco se incrementó desde el 0% hasta el 5,4% (o concentración de exceso de MgO del 0,1%, Tablas 40 y 42). El pH de PPA-HCl permaneció casi el mismo cuando la concentración de exceso de MgO en el parche seco se incrementó adicionalmente desde el 0,1% hasta el 16,2% (Tabla 42).

Ejemplo 13

Se llevó a cabo un estudio in vitro de la permeación de la piel utilizando tres sistemas transdérmicos de leuprolide. Las formulaciones utilizadas para preparar estos sistemas se enumeran en la Tabla 43 que incluye el peso y el porcentaje en peso de cada componente de las formulaciones. El peso de hidróxido de sodio fue de 0 g, 0,0125 g y 0,0275 g para las formulaciones nº Leu-S1, nº Leu-S2 y nº Leu-S3, respectivamente. Se agitó cada formulación hasta que la disolución fue uniforme.

Se realizó la permeación in vitro de cada disolución de leuprolide a través de la piel de un cadáver humano utilizando celdas de difusión de tipo Franz, con un área de difusión de 1 cm^{2}. El volumen de disolución receptora fue de 8 ml. Se cortó la piel de cadáver humano hasta un tamaño apropiado y se colocó sobre una superficie plana con la cara del estrato córneo hacia arriba. La piel se sujetó con pinzas entre las cámaras donante y receptora de la celda de difusión y se dejó que el estrato córneo se secara. Se aplicó la disolución de leuprolide al estrato córneo utilizando una micropipeta. Cada formulación se aplicó con una dosificación de 25 \mul y una dosificación de 50 \mul para un total de 6 grupos de prueba. Se selló la cámara receptora para aislarla de la atmósfera utilizando una envoltura de Parafilm de manera que estaba a prueba de vertido y era hermética, Se utilizaron tres celdas de difusión para cada grupo de prueba para un total de 18 celdas.

Se llenaron las celdas con agua desionizada. Se había desgasificado el agua DI para eliminar las burbujas de aire. Se apartó completamente la disolución receptora y se sustituyó agua DI fresca en cada punto de tiempo. Se tomaron muestras de la disolución receptora y se analizaron mediante HPLC (cromatografía líquida de alta presión) para determinar la concentración de leuprolide. Se calculó la cantidad acumulada de leuprolide a través de la piel de cadáver humano (Tabla 44) utilizando las concentraciones de leuprolide medidas en las disoluciones receptoras para cada punto de tiempo.

TABLA 43 Peso y porcentaje en peso de componentes (basados en el peso de disolución total) para tres sistemas transdérmicos de leuprolide

	Leu-S1	Leu-S2*	Leu-S3*
Leuprolide	0,003 g (0,4%)	6,4 x 10^{-4} g (0,18%)	6,4 x 10^{-4} g (0,16%)
Agua DI	0,45 g (64,0%)	0,28 g (80,9%)	0,33 g (80,3%)
NaOH	0 g (0,0%)	0,0125 g (3,6%)	0,0275 g (6,7%)
Propilenglicol	0,25 g (35,6%)	0,053 g (15,3%)	0,053 (13,0%)

* \begin{minipage}[t]{150mm} Las disoluciones Leu-S2 y Leu-S3 se prepararon utilizando 0,15 g de Leu-S1, añadiendo después la cantidad correcta de NaOH y agua DI. Puede que los porcentajes no den la suma del 100% debido al redondeo. \end{minipage}

TABLA 44 Cantidad acumulada de leuprolide que penetra a través de la piel de cadáver humano desde una disolución de 25 \mul y de 50 \mul que contienen NaOH a las 5 horas y a las 24 horas de puntos de tiempo (\mug/cm^{2})

	Leu-S1	Leu-S2	Leu-S3	Leu-S1	Leu-S2	Leu-S3
	25 \mul	25 \mul	25 \mul	50 \mul	50 \mul	50 \mul
5 horas	0,38	0,52	0,58	0,32	0,62	0,3
24 horas	0,52	3,21	4,43	0,32	8,58	10,8

La cantidad acumulada de leuprolide a través de la piel de cadáver humano para la dosificación de 25 \mul a las 24 horas aumentó desde 0,52 \mug/cm^{2} hasta 4,43 \mug/cm^{2} cuando la concentración de hidróxido de sodio calculada en el parche seco se incrementó desde el 0% hasta el 6,7%. La cantidad acumulada de leuprolide a través de la piel de cadáver humano para la dosificación de 50 \mul a las 24 horas aumentó desde 0,32 \mug/cm^{2} hasta 10,8 \mug/cm^{2} cuando la concentración de hidróxido de sodio calculada en el parche seco se incrementó desde el 0% hasta el 6,7%. La cantidad acumulada de leuprolide a través de piel de cadáver humano a las 24 horas desde el grupo de dosificación de 50 \mul que contenía el 3,6% de NaOH (Leu-S2) fue de 8,58 \mug/cm^{2} que era aproximadamente 27 veces superior a la de la formulación sin NaOH (0,32 \mug/cm^{2}, nº Leu-S1).

Ejemplo 14

Se realizó la permeación in vitro de oxitocina a través de la piel de cadáver humano utilizando celdas de difusión de tipo Franz con un área de difusión de 1 cm^{2}. El volumen de disolución receptora fue de 8 ml. Se cortó la piel de cadáver humano hasta un tamaño apropiado y se colocó sobre una superficie plana con la cara del estrato córneo hacia arriba. La piel se sujetó con pinzas entre las cámaras donante y receptora de la celda de difusión. Se utilizaron dieciocho celdas de difusión en este estudio. Se introdujo una disolución acuosa (50 \mul) de NaOH al 2% en las cámaras donantes de nueve celdas (celdas nº 1 a 9) y se introdujo una disolución acuosa (50 \mul) de NaOH al 4% en las cámaras donantes de otras nueve celdas (celdas nº 10 a 18). Una vez que se aplicó la disolución de NaOH, la cámara donante se cubrió con Parafilm.

Después de 5 horas, la disolución de NaOH se lavó de la piel para 3 celdas (celdas nº 1 a 3) que se trataron con disolución de NaOH al 2% y 3 celdas (celdas nº 10 a 12) que se trataron con disolución de NaOH al 4%. Después de 10 horas, la disolución de NaOH se lavó de la piel para 3 celdas (celdas nº 4 a 6) que se trataron con disolución de NaOH al 2% y 3 celdas (celdas nº 13 a 15) que se trataron con disolución de NaOH al 4%. Después de 24 horas, la disolución de NaOH se lavó de la piel para 3 celdas (celdas nº 7 a 9) que se trataron con disolución de NaOH al 2% y 3 celdas (celdas nº 16 a 18) que se trataron con disolución de NaOH al 4%. Para lavar la disolución de NaOH, se eliminó el fluido receptor y se sustituyó con agua DI fresca. Esto se realizó dos veces. Se añadió agua Di a la cámara donante para diluir la disolución de NaOH y después se eliminó la disolución donante. Esto se repitió varias
veces.

Después de lavar la disolución de NaOH de la piel, se eliminó completamente la disolución en la cámara donante y se sustituyó por 50 \mul de disolución de oxitocina. La formulación de la disolución de oxitocina se enumera en la Tabla 45. Una vez que se aplicó la disolución de oxitocina, la cámara donante se cubrió con Parafilm.

Se llenaron las celdas con agua DI como disolución receptora. Se había desgasificado el agua DI para eliminar las burbujas de aire. Se apartó completamente la disolución receptora y se sustituyó agua DI fresca en cada punto de tiempo. Se analizaron muestras tomadas mediante HPLC para determinar la concentración de oxitocina en la disolución receptora. Se calculó la cantidad acumulada de oxitocina a través de la piel de cadáver humano utilizando las concentraciones de oxitocina medidas en las disoluciones receptoras para cada punto de tiempo que se enumeran en la Tabla 46.

TABLA 45 Formulación de la disolución de oxitocina

Oxitocina	0,005 g
Agua DI	0,6 g \;
Propilenglicol	0,6 g \;

TABLA 46 Cantidad acumulada de oxitocina que penetra a través de la piel de cadáver humano desde una disolución de oxitocina (\mug/cm^{2})

	\begin{minipage}[t]{35mm} Piel tratada previamente mediante NaOH al 4% durante 5 h \end{minipage}	\begin{minipage}[t]{35mm} Piel tratada previamente mediante NaOH al 4% durante 15 h \end{minipage}	\begin{minipage}[t]{35mm} Piel tratada previamente mediante NaOH al 4% durante 24 h \end{minipage}
5 horas	118,95	202,28	193,82
15 horas	200,66	222,45	232,72
24 horas	225,52	231,58	236,80

Ejemplo 15

Se realizó la permeación in vitro de oxitocina a través de la piel de cadáver humano utilizando celdas de difusión de tipo Franz con un área de difusión de 1 cm^{2}. El volumen de disolución receptora fue de 8 ml. Se cortó la piel de cadáver humano hasta un tamaño apropiado y se colocó sobre una superficie plana con la cara del estrato córneo hacia arriba. La piel se sujetó con pinzas entre las cámaras donante y receptora de la celda de difusión. Se utilizaron dieciocho celdas de difusión en este estudio. Se introdujo una disolución acuosa (50 \mul) de NaOH al 0,25% en las cámaras donantes de nueve celdas (celdas nº 1 a 9) y se introdujo una disolución acuosa (50 \mul) de NaOH al 1,0% en las cámaras donantes de las otras nueve celdas (celdas nº 10 a 18). Una vez que se aplicó la disolución de NaOH, la cámara donante se cubrió con Parafilm.

Después de 5 horas, la disolución de NaOH se lavó de la piel para 3 celdas (celdas nº 1 a 3) que se trataron con disolución de NaOH al 0,5% y 3 celdas (celdas nº 10 a 12) que se trataron con disolución de NaOH al 1,0%. Después de 11 horas, la disolución de NaOH se lavó de la piel para 3 celdas (celdas nº 4 a 6) que se trataron con disolución de NaOH al 0,25% y 3 celdas (celdas nº 13 a 15) que se trataron con disolución de NaOH al 1,0%. Después de 24 horas, la disolución de NaOH se lavó de la piel para 3 celdas (celdas nº 7 a 9) que se trataron con disolución de NaOH al 0,25% y 3 celdas (celdas nº 16 a 18) que se trataron con disolución de NaOH al 1,0%. Para lavar la disolución de NaOH, se eliminó el fluido receptor y se sustituyó con agua DI fresca. Esto se realizó dos veces. Se añadió agua DI a la cámara donante para diluir la disolución de NaOH y después se eliminó la disolución donante. Esto se repitió varias veces hasta que el pH de la disolución donante fue inferior a 8.

Después de lavar la disolución de NaOH de la piel, se eliminó completamente la disolución en la cámara donante y se sustituyó por 50 \mul de disolución de oxitocina. La formulación de la disolución de oxitocina se enumera en la Tabla 47. Una vez que se aplicó la disolución de oxitocina, la cámara donante se cubrió con Parafilm.

Se llenaron las celdas con agua DI como disolución receptora. Se había desgasificado el agua DI para eliminar las burbujas de aire. Se apartó completamente la disolución receptora y se sustituyó agua DI fresca en cada punto de tiempo. Se analizaron muestras tomadas mediante HPLC para determinar la concentración de oxitocina en la disolución receptora. Se calculó la cantidad acumulada de oxitocina a través de la piel de cadáver humano utilizando las concentraciones de oxitocina medidas en las disoluciones receptoras para cada punto de tiempo que se enumeran en la Tabla 48.

TABLA 47 Formulación de la disolución de oxitocina

Oxitocina	0,005 g
Agua DI	0,6 g \;
Propilenglicol	0,6 g \;

TABLA 48 Cantidad acumulada de oxitocina que penetra a través de la piel de cadáver humano desde una disolución de oxitocina (\mug/cm^{2})

	\begin{minipage}[t]{35mm} Piel tratada previamente mediante NaOH al 1,0% durante 5 h \end{minipage}	\begin{minipage}[t]{35mm} Piel tratada previamente mediante NaOH al 1,0% durante 11 h \end{minipage}	\begin{minipage}[t]{35mm} Piel tratada previamente mediante NaOH al 1,0% durante 24 h \end{minipage}
4,25 horas	0,45	53,42	13,23
14,75 horas	0,97	67,97	21,06
24 horas	0,97	75,36	30,97

Ejemplo 16

Se llevó a cabo un estudio in vitro de la permeación de la piel utilizando cuatro sistemas transdérmicos de diclofenaco sódico. Las formulaciones utilizadas para preparar estos sistemas se enumeran en la Tabla 49 que incluye el peso y el porcentaje en peso de cada componente de las formulaciones. El peso de hidróxido de sodio (NaOH) fue de 0 g, 0,035 g, 0,05 g y 0,1 g para las formulaciones nº Diclo-P10, -P11, -P12 y -P13, respectivamente. Se cubrió cada formulación sobre un papel antiadherente y se secó en una estufa a 55ºC durante dos horas para eliminar agua y otros disolventes. Se laminó la película fármaco en adhesivo / papel antiadherente seca para dar una película de refuerzo. Entonces, se cortó el laminado refuerzo / fármaco en adhesivo / papel antiadherente en discos redondos con un diámetro de 11/16 pulgadas. El peso porcentual teórico para cada componente después del secado (calculado asumiendo que todos los componentes volátiles se habían eliminado completamente durante el secado) se expone en la Tabla 50.

Se realizó la permeación in vitro de diclofenaco sódico a través de la piel de un cadáver humano desde estos discos utilizando celdas de difusión de tipo Franz, con un área de difusión de 1 cm^{2}. El volumen de disolución receptora fue de 8 ml. Se cortó la piel de cadáver humano hasta un tamaño deseado y se colocó sobre una superficie plana con la cara del estrato córneo hacia arriba. Se retiró el papel antiadherente del laminado en disco. La película refuerzo / fármaco en adhesivo se colocó y se presionó sobre la piel con la cara adhesiva hacia el estrato córneo. El laminado piel / adhesivo / refuerzo se sujetó con pinzas entre las cámaras donante y receptora de la celda de difusión con la cara de la piel hacia la disolución receptora. Se utilizaron tres celdas de difusión para cada formulación.

Se llenaron las celdas con una disolución 10% de etanol / 90% de agua. Se apartó completamente la disolución receptora y se sustituyó por una disolución fresca de etanol / agua en cada punto de tiempo. Se analizaron las muestras tomadas mediante HPLC para determinar la concentración de diclofenaco sódico en la disolución receptora. Se calculó la cantidad acumulada de diclofenaco sódico a través de la piel de cadáver humano utilizando las concentraciones de diclofenaco sódico medidas en las disoluciones receptoras, que se muestran en la Tabla 51 y en la figura 12.

Como no se espera que el diclofenaco sódico reaccione con el NaOH, la concentración de NaOH enumerada en la Tabla 50 es igual a la concentración de exceso de NaOH.

Se midió el pH del parche utilizando los siguientes procedimientos. Se perforó un parche circular de 2,5 cm^{2}. Se pipetearon diez ml de agua purificada en un vial de vidrio y se añadió una barra de agitación; se retiró el papel del parche y se colocó en el vial junto con el parche. Entonces se colocó el vial sobre una placa de agitación y se agitó la mezcla agua / parche / papel durante 5 minutos, momento en el que el papel se retiró del vial y se desechó. Se colocó de nuevo el vial sobre una placa de agitación y se continuó la agitación durante 18 horas adicionales. Después de 18 horas, se retiró la barra de agitación del vial y se determinó el pH de la disolución utilizando un pHmetro calibrado.

Los pH medidos para los sistemas transdérmicos de diclofenaco sódico se enumeran en la Tabla 52.

TABLA 49 Peso y porcentaje en peso de componentes (basados en el peso de disolución total) para cuatro sistemas transdérmicos de diclofenaco sódico

	Diclo-P10	Diclo-P11	Diclo-P12	Diclo-P13
Diclofenaco sódico	0,6 g (9,2%)	0,6 g (9,1%)	0,6 g (9,0%)	0,6 g (9,0%)
Propilenglicol	0,9 g (13,9%)	0,9 g (13,7%)	0,9 g (13,6%)	0,9 g (13,4%)
NaOH	0	0,035 g (0,5%)	0,05 g (0,8%)	0,1 g (1,5%)
PIB adhesivo (30% sólido)	4 g (61,5%)	4 g (60,9%)	4 g (60,6%)	4 g (59,7%)
Heptano	1 g (15,4%)	1 g (15,2%)	1 g (15,2%)	1 g (14,9%)
Agua Di	0	0,035 g (0,5%)	0,05 g (0,8%)	0,1 g (1,5%)

TABLA 50 Peso y porcentaje en peso teórico de componentes en la película seca para cuatro sistemas transdérmicos de diclofenaco sódico

	Diclo-P10	Diclo-P11	Diclo-P12	Diclo-P13
Diclofenaco sódico	0,6 g (22,2%)	0,6 g (21,9%)	0,6 g (21,8%)	0,6 g (21,4%)
Propilenglicol	0,9 g (33,3%)	0,9 g (32,9%)	0,9 g (32,7%)	0,9 g (32,1%)
NaOH	0	0,035 g (1,3%)	0,05 g (1,8%)	0,1 g (3,6%)
PIB adhesivo (30% sólido)	1,2 g (44,4%)	1,2 g (43,9%)	1,2 g (43,6%)	1,2 g (42,9%)

TABLA 51 Cantidad acumulada de PPA-HCl a través de la piel de cadáver humano para cuatro sistemas transdérmicos de diclofenaco sódico (\mug/cm^{2})

	Diclo-P10	Diclo-P11	Diclo-P12	Diclo-P13
5 horas	0,5	659,0	1437,8	2010,5
10,5 horas	4,7	1587,6	2619,3	2992,9
20 horas	18,8	2273,7	3263,0	3513,1
24 horas	28,4	2439,6	3420,6	3647,3

TABLA 52 Concentración de exceso de NaOH y pH para cuatro sistemas transdérmicos de diclofenaco sódico

	Diclo-P10	Diclo-P11	Diclo-P12	Diclo-P13
Concentración de exceso de NaOH	0	1,3	1,8	3,6
pH	7,17	10,59	10,72	11,28

La cantidad acumulada de diclofenaco sódico a través de la piel de cadáver humano a las 24 horas aumentó desde 28,4 \mug/cm^{2} hasta 3647,3 \mug/cm^{2} cuando la concentración de hidróxido de sodio calculada en el parche seco se incrementó desde el 0% hasta el 3,6%. La cantidad acumulada de diclofenaco sódico a través de la piel de cadáver humano a las 24 horas desde el sistema que contenía el 1,3% de NaOH (Diclo-P11) fue de 2439,6 \mug/cm^{2}, que era aproximadamente 85 veces superior a la de la formulación sin NaOH (28,4 \mug/cm^{2}, nº Diclo-P10).

El pH del parche de diclofenaco sódico medido utilizando los procedimientos enumerados anteriormente aumentó desde 7,17 hasta 11,28 cuando la concentración de hidróxido de sodio calculada en el parche seco se incrementó desde el 0% hasta el 3,6%.

Ejemplo 17

Se llevó a cabo un estudio in vitro de la permeación de la piel utilizando cuatro geles transdérmicos de diclofenaco sódico. Las formulaciones utilizadas para preparar estos geles se enumeran en la Tabla 53 que incluye el peso y el porcentaje en peso de cada componente de las formulaciones. El peso de hidróxido de sodio (NaOH) fue de 0 g, 0,02 g, 0,03 g y 0,05 g para las formulaciones nº Diclo-DG25, -DG27, -DG28 y -DG29, respectivamente.

Se realizó la permeación in vitro de diclofenaco sódico a través de la piel de un cadáver humano desde estos discos utilizando celdas de difusión de tipo Franz, con un área de difusión de 1 cm^{2}. Se cortó la piel de cadáver humano hasta un tamaño deseado y se sujetó con pinzas entre las cámaras donante y receptora de la celda de difusión con la cara del estrato córneo hacia la disolución donante. Se utilizaron tres celdas de difusión para cada formulación.

Se utilizó una disolución 10% de etanol / 90% de agua como la disolución receptora. El volumen de disolución receptora fue de 8 ml. Se recogió la disolución receptora y se sustituyó por una disolución fresca de etanol / agua en cada punto de tiempo. Se analizó la disolución receptora recogida mediante HPLC para determinar la concentración de diclofenaco sódico. Se calculó la cantidad acumulada de diclofenaco sódico a través de la piel de cadáver humano utilizando las concentraciones de diclofenaco sódico medidas en las disoluciones receptoras, que se muestran en la Tabla 54 y en la figura 13.

Como no se espera que el diclofenaco sódico reaccione con el NaOH, la concentración de NaOH enumerada en la Tabla 53 es igual a la concentración de exceso de NaOH.

TABLA 53 Peso y porcentaje en peso de componentes (basados en el peso de disolución total) para cuatro geles transdérmicos de diclofenaco sódico

	Diclo-DG25	Diclo-DG27	Diclo-DG28	Diclo-DG29
Diclofenaco sódico	0,3 g (14,1%)	0,3 g (13,8%)	0,3 g (13,7%)	0,3 g (13,50%)
Propilenglicol	0,6 g (28,2%)	0,6 g (27,6%)	0,6 g (27,4%)	0,6 g (26,9%)
Alcohol etílico	1 g (46,9%)	1 g (46,1%)	1 g (45,7%)	1 g (44,8%)
Agua DI	0,2 g (9,4%)	0,22 g (10,1%)	0,23 g (10,5%)	0,25 g (11,2%)
HPMC	0,03 g (1,4%)	0,03 g (1,4%)	0,03 g (1,4%)	0,03 g (1,3%)
NaOH	0	0,02 g (0,9%)	0,03 g (1,4%)	0,05 g (2,2%)

TABLA 54 Cantidad acumulada de PPA-HCl a través de la piel de cadáver humano para cuatro geles transdérmicos de diclofenaco sódico (\mug/cm^{2})

	Diclo-DG25	Diclo-DG27	Diclo-DG28	Diclo-DG29
5 horas	16,8	50,6	175,9	585,2
10,5 horas	29,8	147,5	503,5	1499,8
20 horas	53,4	252,3	896,4	1988,1
24 horas	65,3	270,4	1023,3	2036,8

TABLA 55 Concentración de exceso de NaOH para cuatro geles transdérmicos de diclofenaco sódico

	Diclo-DG25	Diclo-DG27	Diclo-DG28	Diclo-DG29
Concentración de exceso de NaOH	0	0,9	1,4	2,2

La cantidad acumulada de diclofenaco sódico a través de la piel de cadáver humano a las 24 horas aumentó desde 65,3 \mug/cm^{2} hasta 2036,8 \mug/cm^{2} cuando la concentración de hidróxido de sodio calculada en el parche seco se incrementó desde el 0% hasta el 2,2% (Tabla 55). La cantidad acumulada de diclofenaco sódico a través de la piel de cadáver humano a las 24 horas desde el gel que contenía el 0% de NaOH (Diclo-DG27) fue de 270,4 \mug/cm^{2}, que era aproximadamente 4 veces superior a la de la formulación sin NaOH (65,3 \mug/cm^{2}, nº Diclo-DG25).

Ejemplo 18

Se llevó a cabo un estudio in vitro de la permeación de la piel utilizando cuatro sistemas transdérmicos de testosterona. Las formulaciones utilizadas para preparar estos sistemas se enumeran en la Tabla 56 que incluye el peso y el porcentaje en peso de cada componente de las formulaciones. El peso de hidróxido de sodio (NaOH) fue de 0 g, 0,02 g, 0,04 g y 0,075 g para las formulaciones nº Test-P91, -P92, -P93 y -P94, respectivamente. Se cubrió cada formulación sobre un papel antiadherente y se secó en una estufa a 55ºC durante dos horas para eliminar agua y otros disolventes. Se laminó la película fármaco en adhesivo / papel antiadherente seca para dar una película de refuerzo. Entonces, se cortó el laminado refuerzo / fármaco en adhesivo / papel antiadherente en discos redondos con un diámetro de 11/16 pulgadas. El peso porcentual teórico para cada componente después del secado (calculado asumiendo que todos los componentes volátiles se habían eliminado completamente durante el secado) se expone en la Tabla 57.

Se realizó la permeación in vitro de testosterona a través de la piel de un cadáver humano desde estos discos utilizando celdas de difusión de tipo Franz, con un área de difusión de 1 cm^{2}. El volumen de disolución receptora fue de 8 ml. Se cortó la piel de cadáver humano hasta un tamaño deseado y se colocó sobre una superficie plana con la cara del estrato córneo hacia arriba. Se retiró el papel antiadherente del laminado en disco. La película refuerzo / fármaco en adhesivo se colocó y se presionó sobre la piel con la cara adhesiva hacia el estrato córneo. El laminado piel / adhesivo / refuerzo se sujetó con pinzas entre las cámaras donante y receptora de la celda de difusión con la cara de la piel hacia la disolución receptora. Se utilizaron tres celdas de difusión para cada formulación.

Se llenaron las celdas con una disolución 10% de etanol / 90% de agua. Se apartó completamente la disolución receptora y se sustituyó por una disolución fresca de etanol / agua en cada punto de tiempo. Se analizaron las muestras tomadas mediante HPLC para determinar la concentración de testosterona en la disolución receptora. Se calculó la cantidad acumulada de testosterona a través de la piel de cadáver humano utilizando las concentraciones de testosterona medidas en las disoluciones receptoras, que se muestran en la Tabla 58 y en la figura 14.

Como no se espera que la testosterona reaccione con el NaOH, la concentración de NaOH enumerada en la Tabla 57 es igual a la concentración de exceso de NaOH.

Se midió el pH del parche utilizando los siguientes procedimientos. Se perforó un parche circular de 2,5 cm^{2}. Se pipetearon diez ml de agua purificada en un vial de vidrio y se añadió una barra de agitación; se retiró el papel del parche y se colocó en el vial junto con el parche. Entonces se colocó el vial sobre una placa de agitación y se agitó la mezcla agua / parche / papel durante 5 minutos, momento en el que el papel se retiró del vial y se desechó. Se colocó de nuevo el vial sobre una placa de agitación y se continuó la agitación durante 18 horas adicionales.

Después de 18 horas, se retiró la barra de agitación del vial y se determinó el pH de la disolución utilizando un pHmetro calibrado. Los pH medidos para los sistemas transdérmicos de testosterona se enumeran en la Tabla 59.

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TABLA 56 Peso y porcentaje en peso de cada componente (basados en el peso de disolución total) para cuatro sistemas transdérmicos de testosterona

	Test-P91	Test-P92	Test-P93	Test-P94
Testosterona	0,3 g (4,8%)	0,3 g (4,7%)	0,3 g (4,7%)	0,3 g (4,7%)
Alcohol etílico	0,5 g (7,9%)	0,5 g (7,9%)	0,5 g (7,8%)	0,5 g (7,8%)
Propilenglicol	0,5 g (7,9%)	0,5 g (7,9%)	0,5 g (7,8%)	0,5 g (7,8%)
NaOH	0	0,02 g (0,3%)	0,04 g (0,6%)	0,075 g (1,2%)
Agua Di	0	0,02 g (0,3%)	0,04 g (0,6%)	0,075 g (1,2%)
PIB adhesivo (30% sólido)	4 g (63,5%)	4 g (63,1%)	4 g (62,7%)	4 g (62,0%)
Heptano	1 g (15,9%)	1 g (15,8%)	1 g (15,7%)	1 g (15,5%)

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TABLA 57 Peso y porcentaje en peso teórico de cada componente en la película seca para cuatro sistemas transdérmicos de testosterona

	Test-P91	Test-P92	Test-P93	Test-P94
Testosterona	0,3 g (15,0%)	0,3 g (14,9%)	0,3 g (14,7%)	0,3 g (14,5%)
Propilenglicol	0,5 g (25,0%)	0,5 g (24,8%)	0,5 g (24,5%)	0,5 g (24,1%)
NaOH	0	0,02 g (1,0%)	0,04 g (2,0%)	0,075 g (3,6%)
PIB adhesivo	1,2 g (60,0%)	1,2 g (59,4%)	1,2 g (58,8%)	1,2 g (57,8%)

TABLA 58 Cantidad acumulada de testosterona a través de la piel de cadáver humano para cuatro sistemas transdérmicos de testosterona (\mug/cm^{2})

	Test-P91	Test-P92	Test-P93	Test-P94
5 horas	1,9	7,3	36,1	76,1
16,25 horas	4,3	28,5	78,0	147,8
20 horas	5,3	36,6	89,5	168,8
25 horas	7,4	49,9	108,0	199,4

TABLA 59 Concentración de exceso de NaOH y pH para cuatro sistemas transdérmicos de testosterona

	Test-P91	Test-P92	Test-P93	Test-P94
Concentración de exceso de NaOH (% en peso)	0	1,0	2,0	3,6
pH	7,14	9,17	10,04	10,32

La cantidad acumulada de testosterona a través de la piel de cadáver humano a las 24 horas aumentó desde 7,4 \mug/cm^{2} hasta 199,4 \mug/cm^{2} cuando la concentración de hidróxido de sodio calculada en el parche seco se incrementó desde el 0% hasta el 3,6%. La cantidad acumulada de testosterona a través de la piel de cadáver humano a las 24 horas desde el sistema que contenía el 1,0% de NaOH (Test-P92) fue de 49,9 \mug/cm^{2}, que era aproximadamente seis veces superior a la de la formulación sin NaOH (7,4 \mug/cm^{2}, nº Test-P91). Este resultado indicó que la permeación de testosterona podía potenciarse mediante una concentración de exceso de NaOH tan baja como del 1,0%.

El pH del parche de testosterona medido utilizando los procedimientos enumerados anteriormente aumentó desde 7,14 hasta 10,32 cuando la concentración de NaOH calculada en el parche seco se incrementó desde el 0% hasta el 3,6%.

Ejemplo 19

Se llevó a cabo un estudio in vitro de la permeación de la piel utilizando tres sistemas transdérmicos de HCl de oxibutinina. Las formulaciones utilizadas para preparar estos sistemas se enumeran en la Tabla 60 que incluye el peso y el porcentaje en peso de cada componente de las formulaciones. El peso de hidróxido de sodio (NaOH) fue de 0,15 g, 0,25 g y 0,35 g para las formulaciones nº Oxy-P1, -P2 y -P3, respectivamente. Se cubrió cada formulación sobre un papel antiadherente y se secó en una estufa a 55ºC durante dos horas para eliminar agua y otros disolventes. Se laminó la película fármaco en adhesivo / papel antiadherente seca para dar una película de refuerzo. Entonces, se cortó el laminado refuerzo / fármaco en adhesivo / papel antiadherente en discos redondos con un diámetro de 11/16 pulgadas. El peso porcentual teórico para cada componente después del secado (calculado asumiendo que todos los componentes volátiles se habían eliminado completamente durante el secado) se expone en la Tabla 61.

Se realizó la permeación in vitro de HCl de oxibutinina a través de la piel de un cadáver humano desde estos discos utilizando celdas de difusión de tipo Franz, con un área de difusión de 1 cm^{2}. El volumen de disolución receptora fue de 8 ml. Se cortó la piel de cadáver humano hasta un tamaño deseado y se colocó sobre una superficie plana con la cara del estrato córneo hacia arriba. Se retiró el papel antiadherente del laminado en disco. La película refuerzo / fármaco en adhesivo se colocó y se presionó sobre la piel con la cara adhesiva hacia el estrato córneo. El laminado piel / adhesivo / refuerzo se sujetó con pinzas entre las cámaras donante y receptora de la celda de difusión con la cara de la piel hacia la disolución receptora. Se utilizaron tres celdas de difusión para cada formulación.

Se llenaron las celdas con una disolución 10% de etanol / 90% de agua. Se apartó completamente la disolución receptora y se sustituyó por una disolución fresca de etanol / agua en cada punto de tiempo. Se analizaron las muestras tomadas mediante HPLC para determinar la concentración de HCl de oxibutinina en la disolución receptora. Se calculó la cantidad acumulada de HCl de oxibutinina a través de la piel de cadáver humano utilizando las concentraciones de HCl de oxibutinina medidas en las disoluciones receptoras, que se muestran en la Tabla 62.

TABLA 60 Peso y porcentaje en peso de cada componente (basados en el peso de disolución total) para tres sistemas transdérmicos de HCl de oxibutinina

	Oxy-P1	Oxy-P2	Oxy-P3
HCl de oxibutinina	0,5 g (6,5%)	0,5 g (6,3%)	0,5 g (6,2%)
Agua DI	0,65 g (8,4%)	0,75 g (9,5%)	0,85 g (10,5%)
NaOH	0,15 g (1,9%)	0,25 g (3,2%)	0,35 g (4,3%)
Propilenglicol	0,3 g (3,9%)	0,3 g (3,8%)	0,3 g (3,7%)
Triton X100	0,1 g (1,3%)	0,1 g (1,3%)	0,1 g (1,2%)
PIB adhesivo (30% sólido)	4 g (51,9%)	4 g (50,6%)	4 g (49,4%)
Metilal	1 g (13,0%)	1 g (12,7%)	1 g (12,3%)
Heptano	1 g (13,0%)	1 g (12,7%)	1 g (12,3%)

TABLA 61 Peso y porcentaje en peso teórico de cada componente en la película seca para tres sistemas transdérmicos de HCl de oxibutinina

	Oxy-P1	Oxy-P2	Oxy-P3
HCl de oxibutinina	0,5 g (15,4%)	0,5 g (14,9%)	0,5 g (14,5%)
NaOH	0,15 g (4,6%)	0,25 g (7,5%)	0,35 g (10,1%)
Propilenglicol	0,3 g (9,2%)	0,3 g (9,0%)	0,3 g (8,7%)
Triton X100	0,1 g (3,1%)	0,1 g (3,0%)	0,1 g (2,9%)
PIB adhesivo	1,2 g (36,9%)	1,2 g (35,8%)	1,2 g (34,8%)
Metilal	1 g (30,8%)	1 g (29,9%)	1 g (29,0%)

TABLA 62 Cantidad acumulada de HCl de oxibutinina a través de la piel de cadáver humano para tres sistemas transdérmicos de HCl de oxibutinina (\mug/cm^{2})

	Oxy-P1	Oxy-P2	Oxy-P3
5 horas	691,0	2108,7	1399,5
10,5 horas	1259,4	2615,9	1865,9
25 horas	1747,7	2853,5	2322,8

La cantidad acumulada de HCl de oxibutinina a través de la piel de cadáver humano a las 24 horas aumentó desde 1747,7 \mug/cm^{2} hasta 2322,8 \mug/cm^{2} cuando la concentración de hidróxido de sodio calculada en el parche seco se incrementó desde el 4,6% hasta el 10,1%.

Ejemplo 20

Se llevó a cabo un estudio in vitro de la permeación de la piel utilizando cuatro sistemas transdérmicos de diclofenaco sódico. Las formulaciones utilizadas para preparar estos sistemas se enumeran en la Tabla 63 que incluye el peso y el porcentaje en peso de cada componente de las formulaciones. El peso de hidróxido de sodio (NaOH) fue de 0 g, 0,01 g, 0,02 g y 0,05 g para las formulaciones nº Diclo-P64, -P86, -P65 y -P87, respectivamente. Se cubrió cada formulación sobre un papel antiadherente y se secó en una estufa a 55ºC durante dos horas para eliminar agua y otros disolventes. Se laminó la película fármaco en adhesivo / papel antiadherente seca para dar una película de refuerzo. Entonces, se cortó el laminado refuerzo / fármaco en adhesivo / papel antiadherente en discos redondos con un diámetro de 11/16 pulgadas. El peso porcentual teórico para cada componente después del secado (calculado asumiendo que todos los componentes volátiles se habían eliminado completamente durante el secado) se expone en la Tabla 64.

Se realizó la permeación in vitro de diclofenaco sódico a través de la piel de un cadáver humano desde estos discos utilizando celdas de difusión de tipo Franz, con un área de difusión de 1 cm^{2}. El volumen de disolución receptora fue de 8 ml. Se cortó la piel de cadáver humano hasta un tamaño deseado y se colocó sobre una superficie plana con la cara del estrato córneo hacia arriba. Se retiró el papel antiadherente del laminado en disco. La película refuerzo / fármaco en adhesivo se colocó y se presionó sobre la piel con la cara adhesiva hacia el estrato córneo. El laminado piel / adhesivo / refuerzo se sujetó con pinzas entre las cámaras donante y receptora de la celda de difusión con la cara de la piel hacia la disolución receptora. Se utilizaron doce celdas de difusión para cada formulación.

Se llenaron las celdas con una disolución 10% de etanol / 90% de agua. En cada punto de tiempo, se midió el pH en el punto de contacto entre la piel y el parche para tres celdas de difusión eliminando el fluido receptor, eliminando la pinza y la cámara donante, retirando suavemente el parche de la piel con pinzas, dejando la piel sobre la cámara receptora, midiendo el pH de la disolución sobre la piel colocando el microelectrodo directamente sobre la superficie cutánea. Los pH medidos en el punto de contacto piel / parche se enumeran en la Tabla 65. Para todas las otras celdas, se apartó completamente el fluido receptor y se sustituyó por una disolución fresca de etanol / agua. Se analizaron las muestras tomadas mediante HPLC para determinar la concentración de diclofenaco sódico en la disolución receptora. Se midió el pH de las disoluciones receptoras tomadas mediante un pHmetro. Se calculó la cantidad acumulada de diclofenaco sódico a través de la piel de cadáver humano utilizando las concentraciones de diclofenaco sódico medidas en las disoluciones receptoras, que se enumeran en la Tabla 67.

Como no se espera que el diclofenaco sódico reaccione con el NaOH, la concentración de NaOH enumerada en la Tabla 64 es igual a la concentración de exceso de NaOH.

Se midió el pH del parche utilizando los siguientes procedimientos. Se perforó un parche circular de 2,5 cm^{2}. Se pipetearon diez ml de agua purificada en un vial de vidrio y se añadió una barra de agitación; se retiró el papel del parche y se colocó en el vial junto con el parche. Entonces se colocó el vial sobre una placa de agitación y se agitó la mezcla agua / parche / papel durante 5 minutos, momento en el que el papel se retiró del vial y se desechó. Se colocó de nuevo el vial sobre una placa de agitación y se continuó la agitación durante 18 horas adicionales. Después de 18 horas, se retiró la barra de agitación del vial y se determinó el pH de la disolución utilizando un pHmetro calibrado. Los pH medidos para los sistemas transdérmicos de diclofenaco sódico se enumeran en la Tabla 68.

TABLA 63 Peso y porcentaje en peso de cada componente (basados en el peso de disolución total) para cuatro sistemas transdérmicos de diclofenaco sódico

	Diclo-P64	Diclo-P86	Diclo-P65	Diclo-P87
Diclofenaco sódico	0,6 g (9,2%)	0,6 g (9,2%)	0,6 g (9,2%)	0,6 g (9,1%)
Propilenglicol	0,9 g (13,8%)	0,9 g (13,8%)	0,9 g (13,8%)	0,9 g (13,6%)
NaOH	0	0,01 g (0,2%)	0,02 g (0,3%)	0,05 g (0,8%)
PIB adhesivo (30% sólido)	4 g (61,5%)	4 g (61,3%)	4 g (61,2%)	4 g (60,6%)
Heptano	1 g (15,4%)	1 g (15,3%)	1 g (15,3%)	1 g (15,2%)
Agua Di	0	0,01 g (0,2%)	0,02 g (0,3%)	0,05 g (0,8%)

TABLA 64 Peso y porcentaje en peso teórico de componentes en la película seca para cuatro sistemas transdérmicos de diclofenaco sódico

	Diclo-P64	Diclo-P86	Diclo-P65	Diclo-P87
Diclofenaco sódico	0,6 g (22,2%)	0,6 g (22,1%)	0,6 g (22,1%)	0,6 g (21,8%)
Propilenglicol	0,9 g (33,3%)	0,9 g (33,2%)	0,9 g (33,1%)	0,9 g (32,7%)
NaOH	0	0,01 g (0,4%)	0,02 g (0,7%)	0,05 g (1,8%)
PIB adhesivo	1,2 g (44,4%)	1,2 g (44,3%)	1,2 g (44,1%)	1,2 g (43,6%)

TABLA 65 pH en el punto de contacto entre piel y parche en varios puntos de tiempo para cuatro sistemas transdérmicos de diclofenaco sódico

	Diclo-P64	Diclo-P86	Diclo-P65	Diclo-P87
3 horas	*	11,0	*	10,3
6 horas	*	11,0	11,2	9,8
10 horas	8,5	10,9	10,7	10,2
24 horas	*	9,7	10,1	9,4

* No pueden medirse porque no hay suficiente disolución en el punto de contacto

TABLA 66 Cantidad acumulada de PPA-HCl a través de la piel de cadáver humano para cuatro sistemas transdérmicos de diclofenaco sódico (\mug/cm^{2})

	Diclo-P64	Diclo-P86	Diclo-P65	Diclo-P87
3 horas	7,5	1,5	33,4	257,7
6 horas	39,6	18,3	269,3	793,3
10 horas	63,2	49,3	654,4	1652,2
24 horas	34,6	227,7	1733,8	3257,7

TABLA 67 pH de las disoluciones receptoras en varios puntos de tiempo para cuatro sistemas transdérmicos de diclofenaco sódico

	Diclo-P64	Diclo-P86	Diclo-P65	Diclo-P87
3 horas	8,1	8,0	9,3	10,8
6 horas	7,4	7,9	7,7	10,0
10 horas	7,0	7,6	7,3	7,7
24 horas	7,0	8,9	7,5	9,6

TABLA 68 Concentración de exceso de NaOH y pH para cuatro sistemas transdérmicos de diclofenaco sódico

	Diclo-P64	Diclo-P86	Diclo-P65	Diclo-P87
Concentración de exceso de NaOH (% en peso)	0	0,4	0,7	1,8
pH	7,40	8,99	10,71	10,38

La cantidad acumulada de diclofenaco sódico a través de la piel de cadáver humano a las 24 horas aumentó desde 34,6 \mug/cm^{2} hasta 3257,7 \mug/cm^{2} (Tabla 69) cuando la concentración de exceso de NaOH calculada en el parche seco se incrementó desde el 0% hasta el 1,8% (Tabla 64). La cantidad acumulada de diclofenaco sódico a través de la piel de cadáver humano a las 24 horas desde el sistema que contenía el 0,4% de NaOH (Diclo-P86) fue de 227,7 \mug/cm^{2}, que era aproximadamente seis veces superior a la de la formulación sin NaOH (34,6 \mug/cm^{2}, nº Diclo-P64). Este resultado indicó que la permeación de diclofenaco sódico a través de la piel humana podía potenciarse mediante una concentración de NaOH tan baja como del 0,4%.

Los pH del punto de contacto entre la piel y el parche eran prácticamente iguales tal como se muestra en la Tabla 67, incluso cuando se aumentó la concentración de NaOH desde el 0,4% hasta el 1,8%. Se observó que cuanto menor era la cantidad de disolución en el punto de contacto, mayor era la concentración de NaOH. Resultó difícil medir el pH en el punto de contacto entre la piel y el parche para las formulaciones sin NaOH o con una concentración baja de NaOH, porque no había suficiente disolución en la parte superior de la piel.

Como la medición del pH para el punto de contacto entre la piel y el parche puede resultar difícil para concentraciones bajas de NaOH, se midieron los pH de las disoluciones receptoras en varios puntos de tiempo. Los pH de las disoluciones receptoras que se enumeran en la Tabla 67 indican que los pH dependen del intervalo de tiempo entre las muestras, la concentración de NaOH en el parche y el punto de tiempo. Los pH a las 3 horas de punto de tiempo aumentaron desde 8,0 hasta 10,8 cuando la concentración de NaOH en el parche se incrementó desde el 0,4% hasta el 1,8%.

El pH del parche de diclofenaco sódico medido utilizando los procedimientos enumerados anteriormente aumentó desde 7,40 hasta 10,38 cuando la concentración de exceso de NaOH calculada en el parche seco se incrementó desde el 0% hasta 1,8% (Tabla 68).

Claims (30)

1. Utilización de (a) un fármaco seleccionado de entre el grupo constituido por aminoácidos, agentes analgésicos, agentes anestésicos, agentes anti-acné, agentes antiartríticos, agentes antiarrítmicos, agentes antiasmásticos, agentes antibióticos, agentes anticancerosos, agentes anticolinérgicos, agentes anticonvulsivantes, agentes antidepresivos, agentes antidiabéticos, agentes antidiarreicos, agentes antifúngicos, agentes antiglaucomatosos, agentes antihelmínticos, agentes antihistamínicos, agentes antihiperlipidémicos, agentes antihipertensivos, preparaciones antimigrañosas, agentes antieméticos, agentes antineoplásicos, fármacos antiparkinsonianos, agentes antipruríticos, agentes antipsoriásicos, agentes antipsicóticos, agentes antipiréticos, agentes antiespasmódicos, agentes antituberculosos, agentes antiulcerosos, agentes antivíricos, agentes ansiolíticos, supresores del apetito, fármacos para el trastorno por déficit de atención (ADD) y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (ADHD), betabloqueantes, fármacos bloqueantes de los canales del calcio, estimulantes del sistema nervioso central, descongestionantes, diuréticos, ácidos grasos, materiales genéticos, remedios con hierbas, hormonolíticos, agentes hipnóticos, agentes hipoglucemiantes, agentes inmunosupresores, inhibidores de los leucotrienos, inhibidores mitóticos, relajantes musculares, antagonistas narcóticos, nicotina, agentes parasimpaticolíticos, fármacos peptídicos, psicoestimulantes, sedantes, esteroides, simpaticomiméticos, tranquilizantes, vasodilatadores, vitaminas y combinaciones de los mismos, en el que

\hbox{el fármaco
es}

(i)

un fármaco básico en forma de una base libre,

(ii)

un fármaco ácido en forma de un ácido libre,

(iii)

un fármaco ácido en forma de una sal de adición básica o

(iv)

un compuesto no ionizable; y

(b) una cantidad de un hidróxido inorgánico eficaz para potenciar el flujo del fármaco a través de la superficie corporal sin producir lesión de la misma, en el que el hidróxido inorgánico se selecciona de entre el grupo constituido por hidróxidos metálicos monovalentes, hidróxidos metálicos divalentes e hidróxido de amonio, en el que la cantidad de hidróxido inorgánico en la formulación aplicada en la superficie corporal es el total de (a) la cantidad requerida para neutralizar cualquier especie ácida en la formulación más (b) una cantidad igual a entre 0,5% en peso y 4,0% en peso de la formulación;

para la preparación de una formulación farmacéutica adecuada para la administración tópica o transdérmica del fármaco para administrar el fármaco en una región localizada de la superficie corporal de un paciente humano para potenciar el flujo de un fármaco a través de una superficie corporal,

y en la que tras la aplicación en la superficie corporal, la formulación proporciona un pH en el punto de contacto entre la superficie corporal y la formulación en el intervalo comprendido entre 8,5 y 13.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que el PH está en el intervalo comprendido entre 8,5 y 11,5.

3. Utilización según la reivindicación 1, en la que la superficie corporal es piel.

4. Utilización según la reivindicación 1, en la que la superficie corporal es tejido mucoso.

5. Utilización según la reivindicación 1, en la que la formulación es una formulación acuosa y se selecciona de entre el grupo constituido por una crema, un gel, una loción y una pasta.

6. Utilización según la reivindicación 1, en la que el hidróxido inorgánico se selecciona de entre el grupo constituido por hidróxido de amonio, hidróxido de sodio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio y mezclas de los mismos.

7. Utilización según la reivindicación 6, en la que el hidróxido inorgánico es hidróxido de sodio.

8. Utilización según la reivindicación 1, en la que el fármaco es un fármaco ácido en la forma de un ácido libre y la cantidad en (a) es la cantidad necesaria para neutralizar el fármaco ácido y cualquier otra especie ácida en la formulación.

9. Utilización según la reivindicación 1, en la que el fármaco es un fármaco básico en la forma de una base libre.

10. Utilización según la reivindicación 1, en la que el fármaco es una sal de adición de base de un compuesto ácido.

11. Utilización según la reivindicación 1, en la que el fármaco y el hidróxido inorgánico se administran mediante aplicación de un dispositivo de administración de fármacos en la región localizada de la superficie corporal del paciente, formando así un punto de contacto entre la superficie corporal y el dispositivo de administración, comprendiendo el dispositivo el fármaco y el hidróxido inorgánico y presentando una capa de refuerzo externa que sirve como superficie externa del dispositivo durante la utilización.

12. Utilización según la reivindicación 1, en la que el fármaco se administra en combinación con un potenciador adicional de la permeación.

13. Utilización según la reivindicación 1, en la que el fármaco y el hidróxido inorgánico se administran sin ningún potenciador adicional de la permeación.

14. Composición para la administración de un fármaco a través de una superficie corporal, que comprende una formulación acuosa siguiente:

(a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco seleccionado de entre el grupo constituido por aminoácidos, agentes analgésicos, agentes anestésicos, agentes anti-acné, agentes antiartríticos, agentes antiarrítmicos, agentes antiasmásticos, agentes antibióticos, agentes anticancerosos, agentes anticolinérgicos, agentes anticonvulsivantes, agentes antidepresivos, agentes antidiabéticos, agentes antidiarreicos, agentes antifúngicos, agentes antiglaucomatosos, agentes antihelmínticos, agentes antihistamínicos, agentes antihiperlipidémicos, agentes antihipertensivos, preparaciones antimigrañosas, antieméticos, agentes antineoplásicos, fármacos antiparkinsonianos, agentes antipruríticos, agentes antipsoriásicos, agentes antipsicóticos, agentes antipiréticos, agentes antiespasmódicos, agentes antituberculosos, agentes antiulcerosos, agentes antivíricos, agentes ansiolíticos, supresores del apetito, fármacos para el trastorno por déficit de atención (ADD) y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (ADHD), betabloqueantes, fármacos bloqueantes de los canales del calcio, estimulantes del sistema nervioso central, descongestionantes, diuréticos, ácidos grasos, materiales genéticos, remedios con hierbas, hormonolíticos, agentes hipnóticos, agentes hipoglucemiantes, agentes inmunosupresores, inhibidores de los leucotrienos, inhibidores mitóticos, relajantes musculares, antagonistas narcóticos, nicotina, parasimpaticolíticos, fármacos peptídicos, psicoestimulantes, sedantes, esteroides, simpaticomiméticos, tranquilizantes, vasodilatadores, vitaminas y combinaciones de los mismos, en la que

\hbox{el fármaco
es}

(i)

un fármaco básico en forma de una base libre,

(ii)

un fármaco ácido en forma de un ácido libre,

(iii)

un fármaco ácido en forma de una sal de adición de base o

(iv)

un compuesto no ionizable; y

(b) un hidróxido inorgánico en una cantidad de eficaz para potenciar el flujo del fármaco a través de la superficie corporal sin producir lesión en la misma, en el que el hidróxido inorgánico se selecciona del grupo que consiste en hidróxidos metálicos monovalentes, hidróxidos metálicos divalentes e hidróxido de amonio, en el que la cantidad de hidróxido inorgánico en la formulación aplicada en la superficie corporal es el total de (a) la cantidad necesaria para neutralizar cualquier especie ácida en la formulación más (b) una cantidad igual a entre 0,5% en peso y 4,0% en peso de la formulación;

(c) un excipiente farmacéuticamente aceptable adecuado para la administración tópica o transdérmica de fármacos,

y además en la que

(d) tras la aplicación en la superficie corporal, proporciona un pH en el punto de contacto entre la superficie corporal y la formulación en el intervalo comprendido entre 8,5 y 13.

15. Composición según la reivindicación 14 que presenta un pH en el intervalo comprendido entre 8,5 y 11,5.

16. Composición según la reivindicación 14 que comprende una crema, un gel, una loción o una pasta.

17. Composición según la reivindicación 14, en la que la composición está sustancialmente libre de potenciadores adicionales de la permeación.

18. Composición según la reivindicación 14, en la que la composición está sustancialmente libre de disolventes orgánicos.

19. Composición según la reivindicación 14, en la que el hidróxido inorgánico se selecciona de entre el grupo constituido por hidróxido de amonio, hidróxido de sodio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio y mezclas de los mismos.

20. Composición según la reivindicación 19, en la que el hidróxido inorgánico es hidróxido de sodio.

21. Composición según la reivindicación 14, en la que el fármaco es un fármaco ácido en la forma de un ácido libre y la cantidad en (a) es la cantidad necesaria para neutralizar el fármaco ácido y cualquier otra especie ácida en la formulación.

22. Composición según la reivindicación 14, en la que el fármaco es un fármaco básico en la forma de una base libre.

23. Composición según la reivindicación 14, en la que el fármaco es una sal de adición de base de un compuesto ácido.

24. Composición según la reivindicación 14, en la que el fármaco es no ionizable.

25. Sistema para la administración tópica o transdérmica de un fármaco a través de una superficie corporal, que comprende:

(a) por lo menos un depósito de fármacos que contiene

(i) un fármaco seleccionado de entre el grupo constituido por aminoácidos, agentes analgésicos, agentes anestésicos, agentes anti-acné, agentes antiartríticos, agentes antiarrítmicos, agentes antiasmásticos, agentes antibióticos, agentes anticancerosos, agentes anticolinérgicos, agentes anticonvulsivantes, agentes antidepresivos, agentes antidiabéticos, agentes antidiarreicos, agentes antifúngicos, agentes antiglaucomatosos, agentes antihelmínticos, agentes antihistamínicos, agentes antihiperlipidémicos, agentes antihipertensivos, preparaciones antimigrañosas, agentes antieméticos, agentes antineoplásicos, fármacos antiparkinsonianos, agentes antipruríticos, agentes antipsoriásicos, agentes antipsicóticos, agentes antipiréticos, agentes antiespasmódicos, agentes antituberculosos, agentes antiulcerosos, agentes antivíricos, agentes ansiolíticos, supresores del apetito, fármacos para el trastorno por déficit de atención (ADD) y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (ADHD), betabloqueantes, fármacos bloqueantes de los canales del calcio, estimulantes del sistema nervioso central, descongestionantes, diuréticos, ácidos grasos, materiales genéticos, remedios con hierbas, hormonolíticos, agentes hipnóticos, agentes hipoglucemiantes, agentes inmunosupresores, inhibidores de los leucotrienos, inhibidores mitóticos, relajantes musculares, antagonistas narcóticos, nicotina, agentes parasimpaticolíticos, fármacos peptídicos, psicoestimulantes, sedantes, esteroides, simpaticomiméticos, tranquilizantes, vasodilatadores, vitaminas y combinaciones de los mismos, en el que el fármaco es

(A)

un fármaco básico en forma de una base libre,

(B)

un fármaco ácido en forma de un ácido libre,

(C)

un fármaco ácido en forma de una sal de adición de base o

(D)

un compuesto no ionizable; y

(ii) un hidróxido inorgánico en una cantidad de eficaz para potenciar el flujo del fármaco a través de la superficie corporal sin producir lesión en la misma, en el que el hidróxido inorgánico se selecciona de entre el grupo constituido por hidróxidos metálicos monovalentes, hidróxidos metálicos divalentes e hidróxido de amonio, en el que la cantidad de hidróxido inorgánico en la formulación aplicada sobre la superficie corporal es el total de (a) la cantidad requerida para neutralizar cualquier especie ácida en la formulación más (b) una cantidad igual a entre 0,5% en peso y 4,0% en peso de la formulación;

(b) unos medios para mantener el sistema en una relación de transmisión de fármaco y potenciador a la superficie corporal; y

(c) una capa de refuerzo que sirve de superficie externa del dispositivo durante la utilización.

26. Sistema según la reivindicación 25, en el que la capa de refuerzo es oclusiva.

27. Sistema según la reivindicación 25, en el que el depósito de fármacos está constituido por un adhesivo polimérico.

28. Sistema según la reivindicación 27, en el que el adhesivo polimérico sirve como medio para mantener el sistema en una relación de transmisión de fármaco y potenciador a la superficie corporal.

29. Sistema según la reivindicación 25, en el que el depósito de fármacos está constituido por un hidrogel.

30. Sistema según la reivindicación 25, en el que el depósito de fármaco está constituido por una bolsa sellada que contiene el fármaco y el hidróxido inorgánico en una formulación líquida o semisólida.