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ES2238770T5 - Utilización de inhibidores del sistema renina-angiotensina para el tratamiento de la hipoxia o de la disminución de la función metabólica. - Google Patents

Utilización de inhibidores del sistema renina-angiotensina para el tratamiento de la hipoxia o de la disminución de la función metabólica. Download PDF

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ES2238770T5
ES2238770T5 ES98947698T ES98947698T ES2238770T5 ES 2238770 T5 ES2238770 T5 ES 2238770T5 ES 98947698 T ES98947698 T ES 98947698T ES 98947698 T ES98947698 T ES 98947698T ES 2238770 T5 ES2238770 T5 ES 2238770T5
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ES
Spain
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renin
angiotensin
ace
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ES2238770T3 (es
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Hugh Edward Montgomery
John Francis Martin
Jorge Daniel Erusalimsky
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Ark Therapeutics Ltd
Original Assignee
Ark Therapeutics Ltd
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Priority claimed from GBGB9810855.8A external-priority patent/GB9810855D0/en
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Abstract

Utilización de un inhibidor lipófilo del sistema renina-angiotensina para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de la emaciación o caquexia o a su recaída, en la que la emaciación o caquexia está relacionada con el envejecimiento, la hepatopatía o el cáncer, un proceso inflamatorio crónico o agudo o la lesión musculoesquelética o neurológica.

Description

Campo de la invención
La invención se refiere a la utilización de inhibidores del sistema renina-angiotensina.
Antecedentes de la invención
Las enfermedades por emaciación se pueden clasificar en enfermedades generalizadas y localizadas. Al tratarse en primer lugar de la emaciación generalizada, muchos procesos patológicos pueden conducir a pérdida de peso crónica activa generalizada a causa de la incapacidad para consumir nutrientes y fuentes de energía suficientes, a causa de su pérdida en el cuerpo (ya sea entéricamente o en forma de materia celular) o a causa de una incapacidad para absorberlos. Otras enfermedades están asociadas a una notable pérdida de peso completamente fuera de la proporción con cualquier reducción en la absorción de nutrientes o de aumento en la pérdida de nutrientes. Dicha pérdida de peso puede tener origen metabólico. La insuficiencia cardíaca grave así como los procesos patológicos renales, hepáticos y malignos están todos asociados con dicha pérdida de peso inapropiada. Algunas enfermedades neurológicas, tales como la enfermedad y el síndrome de Parkinson están relacionadas asimismo, ya que son enfermedades asociadas con procesos inflamatorios, tales como la septicemia grave o el choque séptico y trastornos autoinmunitarios y del tejido conectivo. Esta pérdida de peso en el mejor de los casos puede producir discapacidad y en el peor de los casos asociarse a un aumento de mortalidad. El tratamiento y las estrategias preventivas actuales se centran en gran medida en el soporte nutritivo.
En la emaciación localizada, el desuso de cualquier grupo de músculos dado (por ejemplo debido a la lesión musculoesquelética o neurológica) puede conducir a emaciación en la zona afectada. No existe actualmente ningún tratamiento disponible que se utilice rutinariamente para reducir o limitar dicha emaciación, ni que haya demostrado que acelera la neutralización de dicha emaciación con ejercicio apropiado o tras el cese del estado patológico inicial.
Las estrategias actuales para el fomento del entrenamiento y de la forma física se han centrado en gran medida en las alteraciones en el modelo de entrenamiento. Más recientemente, se ha sugerido el complemento nutritivo utilizando la manipulación de la balanza y naturaleza del consumo de carbohidratos, grasas, vitaminas y aminoácidos. Se ha utilizado asimismo la adición de otros sustratos, tales como los derivados de creatina. La mayoría de dichas intervenciones no están demostradas actualmente, o se ha demostrado que no tienen ninguna influencia o solamente modesta. Se han intentado intervenciones endocrinológicas, incluyendo la utilización de andrógenos y otras hormonas esteroideas. La utilización de insulina o de la hormona del crecimiento puede también desempeñar una función. Sin embargo, estos tratamientos pueden estar relacionados con un perfil inaceptable de efectos secundarios y también adolecen del inconveniente de que han de ser administrados por vía parenteral (normalmente por inyección intramuscular). Las manipulaciones farmacológicas no están disponibles actualmente.
La posibilidad de mejorar la función cardiovascular y de otros órganos, es conocida en relación con el fenómeno del “preacondicionamiento”. La exposición de un órgano, más notablemente el corazón, a un breve período de circulación sanguínea o de aporte de oxígeno reducidos se ha demostrado que proporciona protección contra un segundo suceso similar más grave que, por otra parte, puede resultar ser letal para las células o para el propio órgano. Se están emprendiendo actualmente muchas investigaciones en un esfuerzo para identificar agentes farmacológicos que puedan simular este proceso. No está disponible ninguno para la práctica clínica de rutina.
El sistema renina-angiotensina (RAS) y sus componentes se puede describir de la forma siguiente. En resumen, las células del aparato yuxta-glomerular renal producen la aspartil proteasa renina que actúa sobre el angiotensinógeno alfa-2 globulina (sintetizado en el hígado) para generar angiotensina I (AI). Este decapéptido no-vasotensor se transforma en angiotensina II (ATII) por contacto con la enzima transformadora de angiotensina, peptidildipeptidasa (ACE) (estudiado en (1)). ATII estimula la liberación de aldosterona y es asimismo un potente vasoconstrictor. Por lo tanto el sistema renina-angiotensina es importante en el mantenimiento y control de la presión sanguínea así como en la regulación del metabolismo de las sales y del agua. La renina, el angiotensinógeno y ACE se han identificado asimismo en los tejidos cardiovasculares incluyendo el corazón (2) y los vasos sanguíneos, ya que posee ARNm para los componentes de este sistema tal como el angiotensinógeno (3-5). Los receptores de angiotensina II se han descubierto en las células vasculares del músculo liso (6). En los tejidos, el RAS puede presentar por consiguiente una función paracrina normal (estudiada en (7,8)), y la expresión de los diferentes componentes puede ser alterada por estímulos patofisiológicos tales como la restricción del sodio (5). Estudios cinéticos sugieren que mucha parte de la angiotensina I y II circulante procede tanto de los tejidos renales como no renales (9-11).
ACE es una metalo-proteasa de cinc que cataliza la transformación del decapéptido ATI inactivo a octapéptido ATII activo durante la escisión hidrolítica de los dipéptidos procedente del dipéptido His-Leu del terminal carboxilo. También cataliza la inactivación de bradiquinina (potente vasodilatador) en dos etapas hidrolíticas sucesivas de dipéptido; en este contexto, ACE es también conocida como quininasa II.
La presencia de componentes del sistema renina-angiotensina (RAS) en muchas especies animales (tales como langostas y elasmobranquios) sugiere que deben tener alguna otra función que la de un RAS circulante convencional. Esta función puede ser fundamental e importante para que haya sido filogenéticamente conservada durante muchos millones de años. De hecho, se cree actualmente que los sistemas completos de reninaangiotensina existen en muchos tejidos humanos (y animales): la expresión del gen fisiológicamente sensible de los componentes de RAS en estos tejidos, la generación local de ATII, la presencia de receptores de ATII y la demostración de que estos receptores son fisiológicamente activos han sido todas demostradas. Por lo tanto, el ARN mensajero (ARNm) del angiotensinógeno se identifica en los tejidos renales, nerviosos y vasculares y la síntesis local puede influir fuertemente su concentración en el fluido intersticial (10). El ARNm de la renina (12) y el producto (13) se observa en las células vasculares del músculo liso de mamífero cultivadas y en toda la pared del vaso (13), y en el íleo, cerebro, cápsulas adrenales, bazo, pulmón, timo y ovarios de la rata. La expresión génica de la renina del hígado es fisiológicamente sensible, aumentándose 3 veces por privación del sodio o por administración de captoprilo (14).
Pueden existir también en los tejidos angiotensinogenasas que no sean de renina. Una aspartil proteasa neutra con actividad de tipo renina se ha demostrado en el cerebro canino (15, 16). Algunos (p. ej. tonina, elastasa, catepsina G y el activador del plasminógeno del tejido) pueden escindir ATII directamente en el angiotensinógeno (16).
La expresión de ACE tiene lugar a alta concentración en el endotelio vascular, pero también en el epitelio del intestino delgado, en el epidídimo (17) y en el cerebro (15). La transcripción génica de ACE relacionada con la edad específica del tejido tiene lugar en el tejido renal (donde existe una expresión epitelial tubular muy proximal) y en los tejidos cardiovascular, hepático y pulmonar (18).
Dichos sistemas locales pueden ser de naturaleza paracrina: receptores para ATII se describen clásicamente como existentes en las superficies celulares, lo que permite la transducción de los efectos ATII endocrino y paracrino. Sin embargo, también pueden existir sistemas autocrinos verdaderos (producción y acciones intracelulares). También pueden existir receptores de ATII en los núcleos celulares. Los puntos de enlace específico para ATII existen en la cromatina celular los cuales pueden regular la transcripción génica (19,20).
Existen muchos agentes marcados o en etapa de investigación que inhiben la actividad del RAS y muchos de ellos están comprendidos en dos amplias clases: los inhibidores de la enzima transformadora de la angiotensina, cuyas denominaciones aprobadas terminan generalmente en “-prilo” o en el caso de metabolitos activos en “-prilato” y antagonistas y receptores de angiotensina (más particularmente, actualmente, el receptor de AT1), cuyas denominaciones aprobadas terminan generalmente en “-sartan”. También de importancia potencialmente creciente puede ser una clase de fármacos conocida como inhibidores neutros de endopeptidasa, algunos de los cuales pueden también presentar un efecto inhibidor sobre ACE o el potencial para reducir la actividad del RAS.
Brink et al. (21) sugirió que la angiotensina II puede presentar un efecto metabólico en ratas (trabajo experimental in vivo) que es independiente de sus efectos sobre la presión sanguínea.
Existen pruebas de que la expresión génica del angiotensinógeno está modulada de forma diferenciada en el tejido graso en las ratas obesas en comparación con su cepa flaca equivalente (22).
La inhibición de ACE aumenta el consumo de oxígeno en la pata trasera del conejo a grandes sobrecargas de trabajo, pero no a sobrecargas de trabajo menores (23).
El inhibidor de ACE (ACEI) aumenta el consumo de glucosa dependiente de insulina en el músculo esquelético de una cepa de rata obesa que inhibe la resistencia relativa a la insulina (24), y ésta puede ser dependiente de la quinina (25). Las concentraciones del transportador de glucosa fueron elevadas en este estudio, ya que fueron mantenidas por el antagonismo del receptor de AT1 en el corazón de la rata diabética (26).
ATII aumenta la utilización de O2 en la extremidad trasera de la rata y la tensión de la contracción nerviosa (27). Este artículo concluye que los efectos pueden haber sido debidos a efectos sobre la circulación sanguínea o sobre la neurotransmisión y no a un efecto metabólico directo.
En la insuficiencia cardíaca en perros, se conservan fibras resistentes a la fatiga mediante la terapia con inhibidor de ACE (28). En las ratas, se mantiene la densidad capilar y se reduce el volumen de colágeno (29, 30).
Se ha demostrado que las quininasas (tales como ACE) existen en las membranas celulares del músculo esquelético humano (31). Por lo tanto, puede existir el RAS en el músculo esquelético (32).
Los inhibidores de ACE in vitro producen un aumento de la utilización del oxígeno del miocardio. No está claro si esto es debido a un aumento o reducción de la eficacia (33). Este trabajo se refiere a extractos del músculo miocárdico. Este efecto puede ser debido a la destrucción de la quinina reducida y por lo tanto aumentó las concentraciones de quinina, a pesar del hecho que la angiotensina II puede modular (y aumentar) la liberación de quinina (34).
Otras publicaciones sugieren un efecto de inhibidores de ACE o de angiotensina II sobre el rendimiento o el metabolismo del músculo, pero todos éstos han llegado a la conclusión de que los efectos están mediados por alteraciones en la circulación sanguínea nutritiva (35, 36).
En el antebrazo humano, las quininas aumentan la circulación sanguínea y el consumo de glucosa, aunque de nuevo no se detalló un efecto directo del RAS o un efecto sobre el rendimiento (37).
Losartán (antagonista de AT1) aumenta la sensibilidad de la insulina en el músculo esquelético humano (38).
Otras publicaciones, entre las que presentan insuficiencia cardíaca en el equilibrio energético del músculo, no sugieren ningún efecto beneficioso de la inhibición de ACE (39). La inhibición de ACE no alteró el trabajo percibido o la capacidad de trabajo máxima de 20 estudiantes en un ergómetro de bicicleta (40).
Sumario de la invención
Se ha descubierto actualmente que los sistemas renina-angiotensina están implicados en la regulación de la eficacia metabólica celular, en la eficacia mecánica de los sistemas del tejido tales como el músculo cardíaco y esquelético y en la regulación del crecimiento del músculo cardíaco y esquelético. Esta observación conduce a la posibilidad de regular por disminución la actividad de este sistema (reduciendo de este modo la acción de la sustancia angiotensina II y aumentando la actividad de las quininas) para aumentar la eficacia metabólica y aumentar el rendimiento mecánico de los tejidos. Tales aumentos permiten mejorar el tratamiento de las enfermedades que implican emaciación, acorde con el descubrimiento de un efecto previamente desconocido de los inhibidores del RAS, es decir, para el fomento de la función o eficacia metabólica.
La mejora de la función o eficacia metabólica puede ser observada como: mejora de la función celular y de la supervivencia en presencia de bajo aporte de oxígeno en comparación con la demanda; aumento del rendimiento mecánico del músculo esquelético y cardíaco humano; y/o aumento del estado de la nutrición.
Según la presente invención, se utiliza un inhibidor lipófilo del sistema renina-angiotensina para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de la caquexia o a su recaída, en el que la caquexia está relacionada con el envejecimiento, la hepatopatía o el cáncer, un proceso inflamatorio crónico o agudo o la lesión musculoesquelética o neurológica.
La prueba presentada a continuación indica que el efecto de los inhibidores del RAS sobre la función de la mitocondria es coherente con la teoría presentada en la presente memoria. Ello explica además la utilidad de dichos agentes en problemas cardíacos, pero amplía el alcance de su utilidad, p. ej., a utilizaciones no cardíacas, en el cerebro, hígado, riñón, etc. y en el músculo esquelético. Las células son capaces de funcionar con eficacia en condiciones de disponibilidad de oxígeno reducida y/o utilizar el oxígeno de manera más eficaz.
Los inhibidores del RAS se han administrado a pacientes que presentan aumento de la presión sanguínea y puede ser que ésto haya proporcionad efectos relacionados con la presente invención. Un aspecto de la presente invención consiste en la realización de que dichos agentes son útiles cuando el paciente no presenta presión sanguínea normal y que los efectos son independientes de cualquier efecto sobre la presión sanguínea. La invención es vliosa cuando no se produce o no es un problema la reducción de la presión sanguínea.
Descripción de la invención
La invención se puede utilizar para que afecte a cualquier RAS. Entre otros tejidos, se han sugerido sistemas reninaangiotensina en el tejido local en el cerebro, paredes de los vasos sanguíneos, corazón, intestinos, hígado y riñón.
Una vez descritos los diversos componentes del RAS anterior, será evidente que el sistema puede ser inhibido en varios puntos. En principio, es de esperar que en la invención se puede utilizar cualquier compuesto suficientemente no tóxico que esté disponible y activo para inhibir el sistema RAS en cualquier punto adecuado. Esta invención contempla la administración de todos dichos agentes (ya sea individualmente o en combinación con cada uno de los demás y/o con otras clases de agentes farmacológicos) y también de profármacos que se transforman in vivo en un agente activo que inhibe la actividad del RAS. Obsérvese que la inhibición del RAS no necesita ser una inhibidor total; más bien, todo lo que se necesita es una inhibición suficiente que sea beneficiosa en la invención. En la práctica, en el estado presente de conocimiento se prefiere utilizar en la puesta en práctica de la invención cualquiera de los inhibidores del RAS conocidos que están en el mercado o bajo investigación de sus efectos antihipertensores.
Muchos inhibidores del sistema renina-angiotensina están autorizados o bajo investigación para su utilización en el hombre en el Reino Unido y son compuestos cuya utilización es preferida en la práctica de la invención. Éstos incluyen los inhibidores de ACE Quinaprilo, Captoprilo, Lisinoprilo, Perindoprilo, Trandolaprilo, Enaprilo, Moexiprilo, Fosinoprilo, Ramiprilo, Cilazaprilo, Imidaprilo, Espiraprilo, Temocaprilo, Benazeprilo, Alaceprilo, Ceronaprilo, Cilazaprilo, Delaprilo, Enalaprilato y Moveltiprilo. Los inhibidores de angiotensina II adecuados incluyen Losartán, Valsartán, Irbesartán, Candesartán, Eprosartán, Tasosartán y Telmisartán.
Los compuestos específicos enumerados pueden ser útiles según la invención en su forma libre, por ejemplo como ácido o base libre como puede ser el caso y pueden ser útiles como sales de adición de ácido, ésteres, N-óxidos u otros derivados apropiados. La utilización de profármacos adecuados (ya sean ellos mismos activos o inactivos) y la utilización de metabolitos activos de inhibidores del RAS están también comprendidas en el alcance de la invención. Por ejemplo, alaceprilo es un profármaco para captoprilo y enalaprilato es un metabolito activo de enalaprilo.
Aunque los inhibidores de ACE y los antagonistas del receptor de angiotensina II son actualmente las clases de fármacos adecuados más ampliamente desarrolladas para su utilización en la presente invención, la invención no está limitada por ningún medio para su utilización. Otros inhibidores del sistema RAS incluyen los inhibidores de renina y los inhibidores de endopeptidasa neutra: los inhibidores de ACE pueden actuar tanto durante una reducción en la formación de ATII como durante una reducción en el metabolismo de la quinina. Otros agentes pueden inhibir también la degradación de la quinina y como tales presentan efectos igualmente beneficiosos. Estas clases de fármacos incluyen inhibidores de endopeptidasas neutras, algunas de las cuales también presentan propiedades inhibidoras de la ACE. La invención contempla de este modo la utilización de todos los inhibidores de quininasas de los antagonistas receptores de quinina (tal como bradiquinina).
En muchas circunstancias, puede ser que una combinación de efectos metabólicos sobre el tejido de dichos antagonistas en el RAS con sus efectos generalizados (p. ej., reducción de la presión sanguínea, reducción de la sobrecarga previa o de la sobrecarga posterior cardíacas y vasodilatación) y otros efectos combinados (p. ej. remodelado ventricular) pueden ser valiosos. Dichas circunstancias pueden existir en el tratamiento de pacientes con hipertensión, enfermedad vascular periférica, insuficiencia cardíaca o hipertrofia cardíaca.
En pacientes normotensos o en individuos hipotensos (ya sea durante el efecto de otros fármacos, durante el fenotipo natural o durante estados patológicos tales como la septicemia o el choque séptico) cualquier otra reducción en la presión sanguínea u otros efectos generalizados de los antagonistas del RAS pueden presentar inconvenientes. En dichas circunstancias, la utilización de agentes lipófilos o incluso muy lipófilos, pueden presentar ventajas al permitir que se consiga la inhibición del RAS en el tejido sin efecto sobre la presión sanguínea generalizada. Se ha demostrado por muchos grupos que esto se puede realizar en animales. De hecho, incluso en un modelo animal profundamente hipertenso, 5 µg/kg/día de ramiprilo administrado a ratas no presenta ningún efecto sobre la presión sanguínea sistólica. Esta técnica de utilización de dosis muy bajas de un inhibidor lipófilo de ACE se ha aplicado también en el hombre: una dosis baja de ramiprilo podría producir un efecto biológico significativo sin ningún efecto registrable sobre la presión sanguínea generalizada (41).
La invención contempla la utilización de compuestos que son esencialmente no lipófilos o solamente moderadamente lipófilos, pero que se han vuelto más lipófilos ya sea químicamente, tal como por modificación apropiada, o físicamente, tal como por formulación con excipientes lipófilos o sistemas de administración.
Los compuestos que presentan actividades como las descritas anteriormente son útiles, según la invención, para activar la función o eficacia metabólica y por consiguiente mejorar la función bioquímica y mecánica. Esto se puede conseguir por varios mecanismos (anteriormente) que pueden incluir:
•
mejor aporte sanguíneo (y por consiguiente aporte al substrato);
●
aumento del consumo de substrato (p. ej., de glucosa u oxígeno); y/o
●
mejor eficacia celular en la utilización de estos substratos (p. ej., consiguiendo el mismo trabajo mecánico o bioquímico para la utilización de menos oxígeno o substratos metabólicos).
Los dos primeros ejemplos pueden ser considerados como función metabólica mejorada y el tercero puede ser considerado como eficacia metabólica mejorada.
Generalmente hablando, un inhibidor del RAS se puede administrar en cualquier dosis eficaz pero tolerada y la dosis óptima y el régimen se puede determinar sin dificultad indebida mediante un trabajo de prueba esencialmente convencional. Sigue alguna directriz general, pero por último la dosis y el régimen apropiados de cada fármaco para las diversas enfermedades dentro del ámbito de la invención estarán comprendidos dentro del control del internista o del médico. En general, los compuestos útiles en la invención se pueden administrar por terapia oral (por la boca) o terapia entérica (administración por tubos nasogástricos, nasoentéricos u otros de alimentación entérica) o por vía parenteral, tal como por vía intravenosa, por ejemplo mediante la adición de compuesto(s) a las bolsas de nutrición parenteral.
Se ha expuesto que muchos procesos patológicos, incluyendo la cardiopatía grave, nefropatía, hepatopatía y cáncer, neumopatía, SIDA y los procesos inflamatorios crónicos y agudos tales como la septicemia grave (o el choque séptico) y los tratornos autoinmunitarios y del tejido conectivo, pueden conducir a una pérdida de peso generaliza durante un mecanismo metabólico. La presente invención permite la prevención o el tratamiento de dichas enfermedades con los agentes que inhiben el RAS como se describió anteriormente. Se prevé que pueden ser eficaces bajas dosis de dichos agentes (p. ej., ≤1,25 mg de ramiprilo). En principio, sin embargo, una estrategia similar que la utilizada en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca parecería la más probable para ser utilizada, a saber un aumento estacionario de la dosis hasta un máximo tolerado. Los factores limitativos principales en el tratamiento pueden ser:
a.
El desarrollo de la tos en algunos individuos tratados con un inhibidor de ACE puede ser posible, aunque si bien alterna con otro agente o clase de agente; y/o
b.
Una disminución significativa de la presión sanguínea. A la dosis de 2,5 mg de ramiprilo (o equivalente de otros agentes), una primera dosis hace que disminuya la presión sanguínea con la misma frecuencia que la observada con placebo en las pruebas de tratamiento del infarto de miocardio agudo, lo que sugiere que en muchos este tipo de dosis sea satisfactorio.
Las dosis apropiadas para pacientes vasodilatados críticamente (tal como aquellos con choque séptico) se determinaría tras protocolos apropiados conocidos por los expertos en la materia y/o mediante valoración de un paciente individual.
En cuanto se refiere a la formulación y administración, es de esperar que los diversos fármacos útiles en la invención se puedan administrar en las mismas formulaciones que existen actualmente. Se podrían desarrollar nuevas formulaciones con la intención expresa de que sean capaces de ejercer un efecto predominantemente sobre el tejido sin efectos hipotensores significativamente generalizados, de la misma forma que se ha descrito para el ramiprilo a baja dosis, o para la administración local en el tejido o para la administración intravenosa o intra-arterial. Actualmente, se ha puesto énfasis en la administración oral para la mayoría de estos agentes. Sin embargo, las formulaciones que permiten la administración parenteral generalizada pueden aumentar la capacidad para tratar la enfermedad críticamente, o aquellas que experimentan intervenciones que conducen a la oclusión vascular o a bajos caudales sanguíneos como se indicó anteriormente. Además, pueden llegar a estar disponibles nuevas formulaciones (por ejemplo, para administración local, como ya se mencionó).
La administración del agente activo puede ser por cualquier vía adecuada. Como es convencional para los inhibidores de ACE por lo menos la administración oral puede ser preferible, especialmente con el fin de conseguir un efecto profiláctico o preventivo. En determinadas circunstancias, especialmente cuando se necesita un efecto más inmediato, puede ser preferible la administración intravenosa. Las formulaciones adecuadas para administración intravenosa serán evidentes para los expertos en la materia.
En la exposición anterior, las dosis indicadoras que se han administrado, a título de ejemplo únicamente, como dosis óptimas se pueden determinar experimentalmente y/o clínicamente. Obsérvese que las dosis útiles según la invención pueden ser inferiores a las dosis anti-hipertensoras óptimas o incluso inferiores a las dosis antihipertensoras eficaces.
La frecuencia óptima de la dosificación y la duración del tratamiento también se pueden demostrar experimental y/o clínicamente. De nuevo a título de ejemplo, se puede administrar ramiprilo oral una vez al día durante un periodo de tiempo apropiado. Las frecuencias de dosificación para otros compuestos útiles en la invención variarán, y dependerán, entre otras cosas, de la farmacocinética del compuesto en cuestión.
La invención se puede utilizar en el tratamiento de pacientes que presentan caquexia grave, como se ha observado en los casos de TB, VIH, derrame pleural, meningitis, hepatitis, úlcera de estómago perforado, cirrosis hepática, celulitis, hematoma, anemia depranocítica, apendicitis, sinusitis, disfagia, abceso, neumonía, diarrea crónica, encefalopatía y fractura ósea.
El Ejemplo siguiente ilustra la invención y la prueba en la que se basa.
Ejemplo
Este Ejemplo demuestra que los inhibidores de ACE aumentan el potencial de los cardiomiocitos de la membrana mitocondrial. Se basa en la observación de la diferencia de potencial (�Ψm) a través de la membrana mitocondrial interna que se genera por la extrusión de los protones a la salida de la mitocondria durante el transporte de electrones de las coenzimas transportadores de electrones al oxígeno molecular. Parte de la energía almacenada en �Ψm se utiliza para soportar la síntesis de la mayor parte del ATP procedente del metabolismo aeróbico. Así pues, �Ψm es un indicador del estado de energización de la mitocondria, y asimismo de la eficacia de la utilización del oxígeno para generar energía química. Para investigar si algunas de las propiedades terapéuticas de los inhibidores de ACE podrían ser tenidas en cuenta para un aumento de �Ψm, se examinó este parámetro en cardiomiocitos de rata, tras el pretratamiento con el inhibidor de ACE, lisinoprilo.
Más particularmente, se aislaron cardiomiocitos de corazones de ratas Sprague-Dawley recién nacidas y se mantuvieron en placas de cultivo de tejido de 30 mm en presencia de DMEM enriquecido con suero de ternero fetal al 1% a 37ºC en una atmósfera humidificada de CO2 al 5%. Para los experimentos, se trataron los cultivos con lisinoprilo 1 µM o con una cantidad equivalente de vehículo durante varios periodos de tiempo, antes del análisis de �Ψm.
Para medir �Ψm, se utilizaron sondas mitocondriales específicas de rodamina 123 (Rh123) y yoduro de 5,5’,6,6’tetracloro-1,1’,3,3’-tetraetilbencimidazolocarbocianina (JC-1). Se incubaron las células durante 15 min con Rh123 2,5 µM o durante 10 minutos con 10 µg/ml de JC-1 (Molecular Probes) en medio de cultivo reciente, a 37ºC y CO2 al 5%. A continuación se lavaron las células dos veces con PBS frío, se volvieron a poner en suspensión por tripsinización y se almacenaron en la oscuridad a 4ºC hasta el momento del análisis (normalmente a los 30 min). Se realizó la citometría de flujo en un instrumento FACScan. Se obtuvieron los datos y se analizaron utilizando el programa informático Lysis II (Becton Dickinson).
Resultados:
Fluorocromos lipófilos catiónicos tal como Rh123 sirven como moléculas indicadoras para controlar la actividad mitocondrial. Estos colorantes se acumulan en la matriz mitocondrial según la ecuación de Nernst. Cuando se utilizan en combinación con la citometría de flujo, son sondas eficaces para estimar los cambios de �Ψm en células sanas. Como se muestra en la Figura 1, el pretratamiento de cardiomiocitos con lisinoprilo 1 µM durante 36 horas produjo un aumento de la fluorescencia Rh123 de aproximadamente 30%, lo que indica que la inhibición de ACE produjo un aumento de �Ψm.
JC-1 es una sonda fluorescente más fiable y sensible para evaluar los cambios en �Ψm. A bajas concentraciones, JC-1 existe principalmente en forma monomérica que se caracteriza por la emisión de fluorescencia verde. En el momento de la acumulación en la matriz de la mitocondria JC-1 forma agregados de J en proporción a la magnitud de �Ψm. Estos agregados se caracterizan por la emisión de fluorescencia roja. Por lo tanto, un aumento en la proporción de fluorescencia roja a verde indica un aumento de �Ψm. La Figura 2 demuestra que el tratamiento de cardiomiocitos de rata con lisinoprilo 1 µM durante varios periodos de tiempo produjo un aumento progresivo de la fluorescencia roja (●) con una disminución correspondiente de la fluorescencia verde (○). Así pues, la proporción de fluorescencia roja a verde (□) aumentó a media que evolucionaba el tiempo de incubación con lisinoprilo.
Estos experimentos demuestran que el tratamiento con inhibidores de ACE aumenta �Ψm. Esto indica que los inhibidores de ACE pueden protegerse contra situaciones isquémicas y/o aumentar el rendimiento mecánico/biosintético aumentando la eficacia de la transducción de la energía en la mitocondria.
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Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Utilización de un inhibidor lipófilo del sistema renina-angiotensina para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de la caquexia o a su recaída, en la que la caquexia está relacionada con el envejecimiento, la hepatopatía o el cáncer, un proceso inflamatorio crónico o agudo o la lesión musculoesquelética o neurológica.
  2. 2.
    Utilización según la reivindicación 1, en la que el inhibidor del sistema renina-angiotensina es un inhibidor de la enzima transformadora de angiotensina (“ACE”).
  3. 3.
    Utilización según la reivindicación 2, en la que el inhibidor de la ACE se selecciona de entre quinaprilo, captoprilo, perindoprilo, trandolaprilo, enalaprilo, moexiprilo, fosinoprilo, ramiprilo, cilazaprilo, lisinoprilo, imidaprilo, espiraprilo, temocaprilo, benazeprilo, alaceprilo, ceronaprilo, delaprilo, moveltiprilo y trandolaprilo.
  4. 4.
    Utilización según la reivindicación 2, en la que el inhibidor de la ACE se selecciona de entre quinaprilo, captoprilo, perindoprilo, trandolaprilo, enalaprilo, moexiprilo, fosinoprilo, ramiprilo, cilazaprilo y lisinoprilo.
  5. 5.
    Utilización según la reivindicación 2, en la que el inhibidor de la ACE es ramiprilo.
  6. 6.
    Utilización según la reivindicación 2, en la que el inhibidor de la ACE es imidaprilo.
  7. 7.
    Utilización según la reivindicación 1, en la que el inhibidor del sistema renina-angiotensina es un antagonista del receptor de angiotensina.
  8. 8.
    Utilización según la reivindicación 7, en la que el antagonista del receptor de angiotensina es un antagonista del receptor de AT1.
  9. 9.
    Utilización según la reivindicación 8, en la que el antagonista del receptor de AT1 se selecciona de entre losartán, valsartán, irbesartán, candesartán, eprosartán, tasosartán y telmisartán.
  10. 10.
    Utilización según la reivindicación 8, en la que el antagonista del receptor de AT1 se selecciona de entre losartán, valsartán e irbesartán.
  11. 11.
    Utilización según la reivindicación 1, en la que el inhibidor del sistema renina-angiotensina es un inhibidor de endopeptidasa neutra.
  12. 12.
    Utilización según la reivindicación 1, en la que el inhibidor del sistema renina-angiotensina es un inhibidor de renina.
  13. 13.
    Utilización según la reivindicación 1, en la que el inhibidor del sistema renina-angiotensina es un inhibidor de la degradación de quinina.
  14. 14.
    Utilización según la reivindicación 1, en la que el inhibidor del sistema renina-angiotensina es un inhibidor de quininasa.
  15. 15.
    Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la caquexia está relacionada con un proceso inflamatorio seleccionado de entre septicemia grave, choque séptico, trastornos autoinmunitarios y del tejido conectivo.
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