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ES2238437T3 - Agonistas muscarinicos. - Google Patents

Agonistas muscarinicos.

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Publication number
ES2238437T3
ES2238437T3 ES01932682T ES01932682T ES2238437T3 ES 2238437 T3 ES2238437 T3 ES 2238437T3 ES 01932682 T ES01932682 T ES 01932682T ES 01932682 T ES01932682 T ES 01932682T ES 2238437 T3 ES2238437 T3 ES 2238437T3
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ES
Spain
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propyl
alkyl
butyl
indazol
mmol
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES01932682T
Other languages
English (en)
Inventor
Carl-Magnus A. Andersson
Bo Lennart M. Friberg
Niels Skjaerbaek
Tracy Spalding
Allan K. Uldam
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Acadia Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Acadia Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Acadia Pharmaceuticals Inc filed Critical Acadia Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Compuesto de fórmula (I): **(Fórmula)** en la que: Z1 es CR1, Z2 es CR2, Z3 es CR3, y Z4 es CR4; W1 es NR5, W2 es N, y W3 es CG; o W1 es NG, W2 es N, y W3 es CR6; G tiene la fórmula (II): **(Fórmula)** Y es O, S, CHOH, -NHC(O)-, -C(O)-, -NR7-, -CH=N-, o ausente; p es 1, 2, 3, 4 ó 5; Z es CR8R9 o ausente; cada t es 1, 2 ó 3; cada R1, R2, R3, y R4, independientemente, es H, amino, hidroxilo, halo, o alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilo C1-6 con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, haloalquilo C1-6, -CN, -CF3, -OR11, -COR11, -NO2, -SR11, -NHC(O)R11, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -NR11C(O)NR12R13, -SO2NR12R13, -OC(O)R11, -O(CH2)qNR12R13, o -(CH2)qNR12R13, en el que q es un número entero entre 2 y 6; cada R5, R6, y R7, independientemente, es H, alquilo C1-6; formilo; cicloalquilo C3-6; cada R8 y R9, independientemente, es H o alquilo C1-8 de cadena lineal o ramificada; R10 es alquilo C1-8 de cadena lineal o ramificada, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, alquilideno C1-8, alcóxido C1-8, alquilo C1-8 con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, aminoalquilo C1-8, haloalquilo C1-8, alcoxicarbonilo C1-8, hidroxialcóxido C1-8, hidroxialquilo C1-8, -SH, alquiltio C1-8, arilo -O-CH2-C5-6, cicloalquilo C5-6, -C (O)-NR12R13, -NR11C(O)NR12R13, -CR11R12R13, -OC(O)R11, -O(CH2)SNR12R13, o -(CH2)SNR12R13, en el que S es un número entero entre 2 y 8; R10¿ es H, alquilo C1-8 de cadena lineal o ramificada, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, alquilideno C1-8, alcóxido C1-8, alquilo C1-8 con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, aminoalquilo C1-8, haloalquilo C1-8, alcoxicarbonilo C1-8, hidroxialcóxido C1-8, hidroxialquilo C1-8, o alquiltio C1-8; cada R11, independientemente, es H, alquilo C1-8 de cadena lineal o ramificada, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, alquilo C2-8 con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, aminoalquilo C2-8, haloalquilo C2-8, alcoxicarbonilo C1, 8, hidroxialquilo C2-8, arilo -C(O)-C5-6 sustituido con alquilo C1-3 o halo, arilo C5-6, heteroarilo C5-6, cicloalquilo C5-6, heterocicloalquilo C5-6, -C(O)-NR12R13, -CR5R12R13, -(CH2)tNR12R13, en el que t es un número entero entre 2 y 8; y cada R12 y R13, independientemente, es H, alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; o heteroarilo C5-6, sustituido, opcionalmente, con halo o alquilo C1-6; o R12 y R13 forman conjuntamente una estructura cíclica; o una sal o éster de los mismos farmacéuticamente aceptable.

Description

Agonistas muscarínicos.
Sector de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que afectan a los receptores colinérgicos, especialmente a los receptores muscarínicos. La presente invención proporciona compuestos que son agonistas de receptores colinérgicos, incluyendo los receptores muscarínicos, especialmente los subtipos de receptores muscarínicos m1 y m4. La presente invención también proporciona métodos de utilización de los compuestos proporcionados para modular condiciones asociadas con los receptores colinérgicos, especialmente para tratar o aliviar condiciones de enfermedad asociadas con los receptores muscarínicos, por ejemplo, los subtipos de receptores m1 o m4.
Antecedentes de la invención
Los receptores colinérgicos muscarínicos median las acciones del neurotransmisor acetilcolina en el sistema nervioso central y periférico, el sistema gastrointestinal, el corazón, las glándulas endocrinas, los pulmones, y otros tejidos. Los receptores muscarínicos tienen una función central en el sistema nervioso central para las funciones cognitivas superiores, así como también en el sistema nervioso parasimpático periférico. Se han identificado cinco subtipos distintos de receptores muscarínicos, m1-m5. El subtipo m1 es el subtipo predominante encontrado en el córtex cerebral y se cree que está involucrado en el control de las funciones cognitivas; m2 es el subtipo predominante encontrado en el corazón y se cree que está involucrado en el control del ritmo cardíaco; m3 se cree que está involucrado en la estimulación del tracto gastrointestinal y urinario y también en la sudoración y salivación; m4 está presente en el cerebro y puede estar involucrado en la locomoción; y m5, presente en el cerebro, puede estar involucrado en ciertas funciones del sistema nervioso central asociadas con el sistema dopaminérgico.
Las condiciones asociadas con trastornos cognitivos, tales como la enfermedad de Alzheimer, están acompañadas por una pérdida de acetilcolina en el cerebro. Se cree que es el resultado de la degeneración de neuronas colinérgicas en el prosencéfalo basal, que inerva áreas del córtex de asociación, e hipocampo, que está involucrado en procesos superiores.
Los esfuerzos para aumentar los niveles de acetilcolina se han centrado en el incremento de los niveles de colina, el precursor para la síntesis de acetilcolina, y en el bloqueo de la acetilcolinesterasa (AChE), la enzima que metaboliza la acetilcolina. La administración de colina o fosfatidilcolina no ha tenido mucho éxito. Los inhibidores de la AChE han mostrado un poco de eficacia terapéutica, pero pueden causar efectos secundarios colinérgicos debido a la estimulación periférica de acetilcolina, incluyendo rampas abdominales, náuseas, vómitos, diarrea, anorexia, pérdida de peso, miopatía y depresión. Los efectos secundarios gastrointestinales se han observado en, aproximadamente, un tercio de los pacientes tratados. Además, se ha encontrado que algunos inhibidores de la AChE, tales como tacrina, también causan una hepatotoxicidad significativa, con un aumento de las transaminasas del hígado observado en el 30% de los pacientes, aproximadamente. Los efectos adversos de los inhibidores de la AChE han limitado su utilidad clínica.
Se ha encontrado que los agonistas muscarínicos m1 conocidos, tales como arecolina, también son agonistas débiles de los subtipos m2 y m3 y no son muy efectivos para el tratamiento de trastornos cognitivos, probablemente debido a los efectos secundarios limitantes de la dosis.
Existe la necesidad de compuestos que aumenten la señalización o el efecto de la acetilcolina en el cerebro. Específicamente, existe la necesidad de agonistas muscarínicos que sean activos en varios subtipos de receptores muscarínicos en el sistema nervioso central y periférico. Además, existe la necesidad de agonistas muscarínicos más selectivos, tales como agentes selectivos de m1 o m4, como herramientas farmacológicas y agentes terapéuticos.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona compuestos que afectan a los receptores colinérgicos, especialmente a los receptores muscarínicos, que tienen actividad agonista en los subtipos de receptores muscarínicos m1 o m4, o en ambos. Los compuestos de la presente invención tienen la fórmula general (I):
1
en la que:
Z_{1} es CR_{1}, Z_{2} es CR_{2}, Z_{3} es CR_{3}, y Z_{4} es CR_{4};
W_{1} es NR_{5}, W_{2} es N, y W_{3} es CG; o W_{1} es NG, W_{2} es N, y W_{3} es CR_{6};
G tiene la fórmula (II):
2
Y es O, S, CHOH, -NHC(O)-, -C(O)-, -NR_{7}-, -CH=N-, o ausente;
p es 1, 2, 3, 4 ó 5;
Z es CR_{8}R_{9} o ausente;
cada t es 1, 2 ó 3;
cada R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4}, independientemente, es H, amino, hidroxilo, halo, o alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilo C_{1-6} con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, haloalquilo C_{1-6}, -CN, -CF_{3}, -OR_{11}, -COR_{11}, -NO_{2}, -SR_{11}, -NHC(O)R_{11}, -C(O)NR_{12}R_{13}, -NR_{12}R_{13}, -NR_{11}C(O)NR_{12}R_{13}, -SO_{2}NR_{12}R_{13}, -OC(O)R_{11}, -O(CH_{2})_{q}NR_{12}R_{13}, o -(CH_{2})_{q}NR_{12}R_{13}, en el que q es un número entero entre 2 y 6;
cada R_{5}, R_{6}, y R_{7}, independientemente, es H, alquilo C_{1-6}; formilo; cicloalquilo C_{3-6};
cada R_{8} y R_{9}, independientemente, es H o alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada;
R_{10} es alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, alquilideno C_{1-8}, alcóxido C_{1-8}, alquilo C_{1-8} con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, aminoalquilo C_{1-8}, haloalquilo C_{1-8}, alcoxicarbonilo C_{1-8}, hidroxialcóxido C_{1-8}, hidroxialquilo C_{1-8}, -SH, alquiltio C_{1-8}, arilo -O-CH_{2}-C_{5-6}, cicloalquilo C_{5-6}, -C(O)-NR_{12}R_{13}, -NR_{11}C(O)NR_{12}R_{13}, -CR_{11}R_{12}R_{13}, -OC(O)R_{11}, -O(CH_{2})_{S}NR_{12}R_{13}, o -(CH_{2})_{S}NR_{12}R_{13}, en el que S es un número entero entre 2 y 8;
R_{10}' es H, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, alquilideno C_{1-8}, alcóxido C_{1-8}, alquilo C_{1-8} con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, aminoalquilo C_{1-8}, haloalquilo C_{1-8}, alcoxicarbonilo C_{1-8}, hidroxialcóxido C_{1-8}, hidroxialquilo C_{1-8}, o alquiltio C_{1-8};
cada R_{11}, independientemente, es H, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, alquilo C_{2-8} con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, aminoalquilo C_{2-8}, haloalquilo C_{2-8}, alcoxicarbonilo C_{1-8}, hidroxialquilo C_{2-8}, arilo -C(O)-C_{5-6} sustituido con alquilo C_{1-3} o halo, arilo C_{5-6}, heteroarilo C_{5-6}, cicloalquilo C_{5-6}, heterocicloalquilo C_{5-6}, -C(O)-NR_{12}R_{13}, -CR_{5}R_{12}R_{13}, -(CH_{2})_{t}NR_{12}R_{13}, en el que t es un número entero entre 2 y 8; y
cada R_{12} y R_{13}, independientemente, es H, alquilo C_{1-6}; cicloalquilo C_{3-6}; o heteroarilo C_{5-6}, sustituido, opcionalmente, con halo o alquilo C_{1-6}; o R_{12} y R_{13} forman conjuntamente una estructura cíclica;
o una sal o éster de los mismos farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona, además, composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o sales o ésteres de los mismos farmacéuticamente aceptables.
La presente invención facilita métodos para aumentar una actividad de un receptor colinérgico poniendo en contacto el receptor colinérgico o un sistema que contiene el receptor colinérgico con una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), así como kits para realizar lo mismo. Preferiblemente, el receptor es un receptor muscarínico del subtipo m1 o m4. El receptor puede estar situado en el sistema nervioso central, sistema nervioso periférico, sistema gastrointestinal, corazón, glándulas endocrinas, o pulmones; y el receptor puede ser un receptor colinérgico truncado, mutado, o modificado.
Además, la presente invención facilita un método de activación de un receptor colinérgico que comprende el contacto del receptor colinérgico o un sistema que contiene el receptor colinérgico con una cantidad efectiva de, como mínimo, un compuesto de fórmula (I), así como kits para llevar a cabo el método. En una realización preferida, el compuesto es selectivo para el subtipo de receptor muscarínico m1 o m4, o ambos. En otra realización preferida, el compuesto tiene poco o ningún efecto sobre la actividad de m2 y m3.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto, según la reivindicación 1, en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una condición de enfermedad seleccionada del grupo formado por trastornos cognitivos, olvido, confusión, pérdida de memoria, déficits de atención, déficits en la percepción visual, depresión, dolor, trastornos del sueño, psicosis, alucinaciones, agresividad, paranoia, aumento de la presión intraocular, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, ataxia de Friederich, síndrome de Gilles de la Tourette, síndrome de Down, enfermedad de Pick, demencia, depresión clínica, deterioro cognitivo relacionado con la edad, trastorno por déficit de atención, síndrome de muerte súbita infantil, glaucoma, y esquizofrenia.
La presente invención también facilita un método para identificar un polimorfismo genético que predispone a un sujeto a responder a un compuesto de la presente invención. El método comprende la administración a un sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto; medición de la respuesta de dicho sujeto al compuesto, identificando así un sujeto que responde con una mejora en la condición de la enfermedad asociada a un receptor colinérgico; e identificación de un polimorfismo genético en el sujeto que responde, en el que el polimorfismo genético predispone a un sujeto a responder al compuesto.
La presente invención también facilita un método para identificar un sujeto adecuado para el tratamiento con un compuesto de la presente invención. El método comprende la detección de la presencia de un polimorfismo en un sujeto en el que el polimorfismo predispone al sujeto a responder al compuesto, y en el que la presencia del polimorfismo indica que el sujeto es adecuado para el tratamiento con el compuesto.
Definiciones
Para el propósito de la presente descripción, se deben utilizar las siguientes definiciones en su totalidad para definir términos técnicos y para definir el alcance de la composición de interés para la que se solicita protección en las reivindicaciones.
Un "receptor" se entiende que incluye cualquier molécula presente en el interior o en la superficie de una célula que puede afectar la fisiología celular cuando se inhibe o se estimula por un ligando. Habitualmente, un receptor comprende un dominio extracelular con propiedades de unión de ligando, un dominio transmembrana que ancla el receptor en la membrana celular, y un dominio citoplasmático que genera una señal celular como respuesta a la unión de un ligando ("transducción de señal"). Un receptor también incluye cualquier molécula que tenga la estructura característica de un receptor, pero sin ningún ligando identificable. Además, un receptor incluye un receptor truncado, modificado, mutado, o cualquier molécula que comprenda secuencias parciales o totales de un receptor.
"Ligando" se entiende que incluye cualquier sustancia que interacciona con un receptor.
"Agonista" se define como un compuesto que aumenta la actividad de un receptor cuando interacciona con el receptor.
El "receptor m1" se define como un receptor que tiene una actividad correspondiente a la actividad del subtipo m1 de receptor muscarínico, caracterizado mediante clonación molecular y farmacología.
"Selectivo" o "selectividad" se define como la capacidad de un compuesto para generar una respuesta deseada desde un tipo, subtipo, clase o subclase de receptor particular, generando menos o poca respuesta de otros tipos de receptores. "Selectivo" o "selectividad" de un compuesto agonista muscarínico m1 o m4 significa la capacidad de un compuesto para aumentar la actividad del receptor muscarínico m1 o m4, respectivamente, sin causar aumento o poco en la actividad de otros subtipos, incluyendo los subtipos m3 y m5, y, preferiblemente, el subtipo m2. Los compuestos de la presente invención también pueden mostrar selectividad hacia ambos receptores m1 y m4, es decir, aumentar la actividad de ambos receptores muscarínicos m1 y m4, sin causar aumento o poco en la actividad de otros subtipos, incluyendo los subtipos m3 y m5, y, preferiblemente, el subtipo m2.
El término "sujeto" se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero o un humano, que es el objeto del tratamiento, observación o experimento.
Tal como se utiliza en la presente invención, "coadministración" de compuestos farmacológicamente activos se refiere al suministro de dos o más entidades químicas separadas, tanto in vitro como in vivo. La coadministración significa el suministro simultáneo de agentes separados; el suministro simultáneo de una mezcla de agentes; así como el suministro de un agente seguido del suministro de un segundo agente o agentes adicionales. En general, se pretende que los agentes que se coadministran trabajen conjuntamente.
El término "una cantidad efectiva" tal como se utiliza en la presente invención significa una cantidad de un compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, animal o humano que un investigador, veterinario, médico u otro personal clínico, está buscando, la cual incluye alivio u paliación de los síntomas de la enfermedad que se está tratando.
"Alquilo" significa un grupo alcano de cadena lineal o ramificada con 1-6 átomos de carbono en la cadena, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, etc. El término "heteroalquilo" se entiende que indica un grupo alcano que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S o N.
"Alquenilo" significa un grupo alqueno de cadena lineal o ramificada con 2-6 átomos de carbono en la cadena; el término "alquinilo" se entiende que indica un grupo alquino de cadena lineal o ramificada con 2-6 átomos de carbono en la cadena.
Los términos "arilo" y "cicloalquilo" se refieren, preferiblemente, a estructuras de anillo mono- y bicíclicas que comprenden entre 5 y 12 átomos de carbono, más preferiblemente, anillos monocíclicos que comprenden entre 5 y 6 átomos de carbono. En los casos en que dichos anillos comprenden uno o más heteroátomos, seleccionados entre N, S y O, (es decir, anillos heterocíclicos, o heteroarilos), dichos anillos comprenden un total de 5 a 12 átomos, más preferiblemente, entre 5 y 6 átomos. Los anillos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, furilo, pirrolilo, pirazolilo, tienilo, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piperidinilo, piperacinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, morfolinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo y similares. El anillo puede estar sustituido por uno o más de los grupos incluidos en la definición de R_{2} anterior. Se entiende que los sustituyentes alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcóxido C_{1-6}, heteroalquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6} o alcoxicarbonilo C_{1-6}, si están presentes, pueden estar sustituidos por uno o más grupos hidroxilo, alcóxido C_{1-4}, halógeno, ciano, amino o nitro.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "halógeno" o "halo" incluye cloro, flúor, que son los preferidos, y yodo y bromo.
La presente invención proporciona compuestos que son agonistas de receptores colinérgicos, incluyendo los receptores muscarínicos. Especialmente, la presente invención proporciona compuestos que son selectivos para el subtipo m1 o m4 del receptor muscarínico, o ambos. Los compuestos proporcionados por la presente invención tienen efecto terapéutico y se pueden utilizar para tratar condiciones de enfermedad asociadas con los receptores colinérgicos, por ejemplo, trastorno cognitivo en la enfermedad de Alzheimer, glaucoma, dolor, o esquizofrenia.
Según una realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I)
3
en la que:
Z_{1} es CR_{1}, Z_{2} es CR_{2}, Z_{3} es CR_{3}, y Z_{4} es CR_{4};
W_{1} es NR_{5}, W_{2} es N, y W_{3} es CG; o W_{1} es NG, W_{2} es N, y W_{3} es CR_{6};
G tiene la fórmula (II):
4
Y es O, S, CHOH, -NHC(O)-, -C(O)-, -NR_{7}-, -CH=N-, o ausente;
p es 1, 2, 3, 4 ó 5;
Z es CR_{8}R_{9} o ausente;
cada t es 1, 2 ó 3;
cada R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4}, independientemente, es H, amino, hidroxilo, halo, o alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilo C_{1-6} con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, haloalquilo C_{1-6}, -CN, -CF_{3}, -OR_{11}, -COR_{11}, -NO_{2}, -SR_{11}, -NHC(O)R_{11}, -C(O)NR_{12}R_{13}, -NR_{12}R_{13}, -NR_{11}C(O)NR_{12}R_{13}, -SO_{2}NR_{12}R_{13}, -OC(O)R_{11}, -O(CH_{2})_{q}NR_{12}R_{13}, o -(CH_{2})_{q}NR_{12}R_{13}, en el que q es un número entero entre 2 y 6;
cada R_{5}, R_{6}, y R_{7}, independientemente, es H, alquilo C_{1-6}; formilo; cicloalquilo C_{3-6};
cada R_{8} y R_{9}, independientemente, es H o alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada;
R_{10} es alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, alquilideno C_{1-8}, alcóxido C_{1-8}, alquilo C_{1-8} con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, aminoalquilo C_{1-8}, haloalquilo C_{1-8}, alcoxicarbonilo C_{1-8}, hidroxialcóxido C_{1-8}, hidroxialquilo C_{1-8}, -SH, alquiltio C_{1-8}, arilo -O-CH_{2}-C_{5-6}, cicloalquilo C_{5-6}, -C(O)-NR_{12}R_{13}, -NR_{11}C(O)NR_{12}R_{13}, -CR_{11}R_{12}R_{13}, -OC(O)R_{11}, -O(CH_{2})_{S}NR_{12}R_{13}, o -(CH_{2})_{S}NR_{12}R_{13}, en el que S es un número entero entre 2 y 8;
R_{10}' es H, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, alquilideno C_{1-8}, alcóxido C_{1-8}, alquilo C_{1-8} con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, aminoalquilo C_{1-8}, haloalquilo C_{1-8}, alcoxicarbonilo C_{1-8}, hidroxialcóxido C_{1-8}, hidroxialquilo C_{1-8}, o alquiltio C_{1-8};
cada R_{11}, independientemente, es H, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, alquilo C_{2-8} con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, aminoalquilo C_{2-8}, haloalquilo C_{2-8}, alcoxicarbonilo C_{1-8}, hidroxialquilo C_{2-8}, arilo -C(O)-C_{5-6} sustituido con alquilo C_{1-3} o halo, arilo C_{5-6}, heteroarilo C_{5-6}, cicloalquilo C_{5-6}, heterocicloalquilo C_{5-6}, -C(O)-NR_{12}R_{13}, -CR_{5}R_{12}R_{13}, -(CH_{2})_{t}NR_{12}R_{13}, en el que t es un número entero entre 2 y 8; y
cada R_{12} y R_{13}, independientemente, es H, alquilo C_{1-6}; cicloalquilo C_{3-6}; o heteroarilo C_{5-6}, sustituido, opcionalmente, con halo o alquilo C_{1-6}; o R_{12} y R_{13} forman conjuntamente una estructura cíclica;
o una sal o éster de los mismos farmacéuticamente aceptable.
Según una serie de realizaciones preferidas, t es 2 y R_{10}' es H.
Según una serie de realizaciones preferidas, Y es -C(O)-, -NHC(O)-, S, O, -OC(O)- o ausente. En otra, R_{10} es alquilo. En una realización, p es 2. En otra, R_{5} es H o alquilo C_{1-6}.
En una realización cada R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4}, independientemente, es H, halo, -NO_{2}, o alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, o R_{1} y R_{2} forman conjuntamente -NH-N=N- o R_{3} y R_{4} forman conjuntamente -NH-N=N-.
Realizaciones particulares de la presente invención incluyen:
3-[3-(4-metilpiperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
3-[3-(4-etilpiperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
3-[3-(4-n-propilpiperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
3-[3-(4-n-butilpiperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-metilpiperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-etilpiperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-n-propilpiperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-n-butilpiperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-Metilpiperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-Pentilpiperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-Propilpiperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-(3-Metil-butil)-piperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-Pentilideno-piperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-Propilideno-piperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-propil]-3-cloro-1H-indazol;
1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-propil]-6-nitro-1H-indazol;
1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-propil]-5-nitro-1H-indazol;
2-[3-(4-butilpiperidin-1-il)-propil]-5-nitro-2H-indazol;
3-[3-(4-Butil-piperidina-1-il)-propil]-1H-indazol, HCl;
3-[3-(4-Butil-piperidina-1-il)-propil]-5-nitro-1H-indazol;
3-[3-(4-Butil-piperidina-1-il)-propil]-5,7-dinitro-1H-indazol;
3-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-5-metoxi-1H-indazol;
3-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-4-metoxi-1H-indazol;
3-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-6-metoxi-1H-indazol;
3-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-1H-indazol-4-ol (53MF51);
3-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-1H-indazol-6-ol (53MF52); y
3-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-1H-indazol-5-ol.
La presente invención proporciona, además, composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de, como mínimo, un compuesto de la presente invención, incluyendo todos los compuestos dentro del alcance de la fórmula (I).
En general, los compuestos de la presente invención son activos en los receptores colinérgicos, específicamente, muscarínicos. Los compuestos preferidos comparten la propiedad común de actuar como agonistas de los subtipos m1 y m4 de los receptores muscarínicos, o en ambos. En una realización preferida, los compuestos de la presente invención son selectivos para los subtipos m1, m4, o ambos subtipos m1 y m4 de los receptores muscarínicos, es decir, los compuestos tienen poco o sustancialmente ningún efecto en otros subtipos de receptores muscarínicos. Habitualmente, los compuestos de la presente invención selectivos para m1 y/o m4 no tienen ningún efecto en otros receptores relacionados, incluyendo los receptores acoplados a proteína G, por ejemplo, los receptores de serotonina, histamina, dopamina o adrenérgicos. La presente invención proporciona compuestos que son selectivos como agonistas en el subtipo m1 o en el m4, así como compuestos que son agonistas en ambos subtipos de receptores m1 y m4. En una realización, los compuestos de la presente invención tienen menos o sustancialmente ningún efecto en los subtipos m2 y m3 de los receptores muscarínicos. En otra realización, los compuestos de la presente invención tienen menos o sustancialmente ningún efecto en los subtipos m2, m3, m4, y m5 de los receptores muscarínicos.
Los compuestos de la presente invención, en general, tienen efectos terapéuticos y se pueden utilizar para tratar o aliviar síntomas de condiciones de enfermedad asociadas con los receptores colinérgicos, tales como trastornos cognitivos, olvido, confusión, pérdida de memoria, déficit de atención, déficit en la percepción visual, depresión, dolor, trastornos del sueño, psicosis, alucinaciones, agresividad, paranoia, y aumento de la presión intraocular. La condición de la enfermedad puede ser el resultado de una disfunción, disminución de actividad, modificación, mutación, truncamiento, o pérdida de receptores colinérgicos, especialmente receptores muscarínicos, así como de una disminución de los niveles de acetilcolina.
Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar para tratar enfermedades, por ejemplo, deterioro cognitivo relacionado con la edad, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, ataxia de Friederich, síndrome de Gilles de la Tourette, síndrome de Down, enfermedad de Pick, demencia, depresión clínica, deterioro cognitivo relacionado con la edad, trastorno por déficit de atención, síndrome de muerte súbita infantil, y glaucoma.
Los compuestos de la presente invención tienen la capacidad de aumentar la actividad del receptor colinérgico o activar los receptores colinérgicos. La actividad del receptor colinérgico incluye la actividad de señalización o cualquier otra actividad que esté relacionada directa o indirectamente con la señalización o la activación colinérgica. Los receptores colinérgicos incluyen los receptores muscarínicos, especialmente los subtipos m1 y m4 de los receptores muscarínicos. El receptor muscarínico puede estar, por ejemplo, en el sistema nervioso central, sistema nervioso periférico, sistema gastrointestinal, corazón, glándulas endocrinas, o pulmones. El receptor muscarínico puede ser un receptor colinérgico natural, truncado, mutado o modificado. Los kits que comprenden los compuestos de la presente invención para aumentar la actividad del receptor colinérgico o activar los receptores colinérgicos también se contemplan en la presente invención.
El sistema que contiene el receptor colinérgico puede ser, por ejemplo, un sujeto, tal como un mamífero, un primate no humano o un humano. El sistema también puede ser un modelo experimental in vivo o in vitro, tal como un sistema modelo de cultivo celular que exprese un receptor colinérgico, un extracto sin células del mismo que contenga un receptor colinérgico, o un receptor purificado. Ejemplos no limitantes de dichos sistemas son células de cultivo de tejidos que expresan el receptor, o extractos o lisados de los mismos. Las células que se pueden utilizar en el presente método incluyen cualquier célula capaz de mediar la transducción de señal a través de receptores colinérgicos, especialmente, el receptor muscarínico m1, a través de la expresión endógena de este receptor (algunos tipos de líneas celulares neuronales, por ejemplo, expresan de forma nativa el receptor m1), o bien después de la introducción de un gen exógeno en la célula, por ejemplo, mediante la transfección de células con plásmidos que contienen el gen del receptor. Dichas células son, generalmente, células de mamífero (u otras células eucarióticas, tales como células de insecto u oocitos de Xenopus), porque las células de formas de vida inferiores normalmente no tienen las vías de transducción de señal adecuadas para el presente objetivo. Ejemplos de células adecuadas incluyen: la línea celular de fibroblastos de ratón NIH 3T3 (ATCC CRL 1658), que responde a receptores m1 transfectados con un aumento del crecimiento; células RAT 1 (Pace y otros, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:7031-35 (1991)); y células pituitarias (Vallar y otros, Nature 330:556-58 (1987)). Otras células de mamífero adecuadas para el presente método incluyen, pero no se limitan a, las células HEK 293, células CHO y células COS.
Los compuestos de la presente invención también tienen la capacidad de reducir la presión intraocular y, por lo tanto, se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades, tales como el glaucoma. El glaucoma es una enfermedad en la que se observa una anormalidad en el mecanismo de control de la circulación del humor acuoso que llena la cámara anterior, es decir, el espacio formado entre la córnea y el cristalino. Esto conduce a un aumento de volumen del humor acuoso y un aumento de la presión intraocular, dando lugar, en consecuencia, a defectos del campo visual e incluso a pérdida de visión, debido a la compulsión y contracción de las papilas del nervio óptico.
La presente invención también se puede utilizar en el campo de la medicina predictiva en el que se utiliza la farmacogenómica con propósitos de pronóstico (predictivos). La farmacogenómica trata con variaciones hereditarias clínicamente significativas en la respuesta a fármacos debido a una predisposición al fármaco alterada y a una acción anormal en las personas afectadas (ver, por ejemplo, Eichelbaum, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 23:983-985 (1996) y Linder, Clin. Chem. 43:254-66 (1997)). En general, se pueden diferenciar dos tipos de condiciones farmacogenéticas: condiciones genéticas transmitidas como un factor único que altera la forma en la que los fármacos actúan en el cuerpo (acción del fármaco alterada) o condiciones genéticas transmitidas como factores individuales que alteran la forma en la que el cuerpo actúa sobre los fármacos (metabolismo de fármacos alterado). Estas condiciones farmacogenéticas pueden tener lugar como polimorfismos producidos de forma natural.
Una aproximación farmacogenómica para identificar genes que predicen la respuesta a fármacos, conocida como "estudio asociado con el mapa de genomas", se basa, principalmente, en un mapa de alta resolución del genoma humano que consiste en marcadores conocidos relacionados con genes (por ejemplo, un mapa de marcador genético "bi-alélico" que consiste en 60.000-100.000 sitios polimórficos o variables del genoma humano, cada uno de los cuales tiene dos variantes). Dicho mapa genético de alta resolución se puede comparar a un mapa del genoma de cada número de pacientes estadísticamente significativo que forma parte en una prueba de fármaco de Fase II/III para identificar marcadores asociados con una respuesta a un fármaco particular observada o efecto secundario. Alternativamente, dicho mapa de alta resolución se puede generar a partir de una combinación de algunos diez millones de polimorfismos de nucleótidos simples (SNPs) conocidos en el genoma humano. Tal como se utiliza en la presente invención, un "SNP" es una alteración común que se produce en una base nucleotídica individual en un segmento de ADN. Por ejemplo, un SNP se puede producir una vez cada 1.000 bases de ADN. Un SNP puede estar involucrado en el proceso de una enfermedad, aunque la gran mayoría puede ser que no estén asociados a una enfermedad. En un mapa genético determinado basado en presencia de dichos SNPs, se pueden agrupar los individuos en categorías genéticas dependiendo del tipo de patrón de SNPs particular en su genoma individual. De esta manera, los regímenes de tratamiento se pueden adaptar a grupos de individuos genéticamente similares, teniendo en cuenta características que pueden ser comunes entre dichos individuos genéticamente similares.
Alternativamente, se puede utilizar un método denominado la "aproximación del gen candidato" para identificar genes que predicen la respuesta a un fármaco. Según este método, si se conoce un gen que codifica una diana de fármaco (por ejemplo, una proteína o un receptor de la presente invención), todas las variantes comunes de ese gen se pueden identificar en la población. Se puede determinar fácilmente mediante técnicas estándares si una versión particular del gen está asociada con una respuesta a un fármaco particular.
Alternativamente, se puede utilizar un método denominado "perfil de expresión génetica" para identificar genes que predicen una respuesta a un fármaco. Por ejemplo, la expresión genética de un animal al que se le ha administrado un fármaco (por ejemplo, un compuesto o composición de la presente invención) puede dar una indicación de si las vías génicas relacionadas con la toxicidad se han activado.
La información generada a partir de más de una de las aproximaciones farmacogenómicas anteriores se puede utilizar para determinar la dosis y los regímenes de tratamiento adecuados para el tratamiento profiláctico o terapéutico de un individuo. Este conocimiento, cuando se aplica a la selección de la dosis o del fármaco, puede evitar reacciones adversas o fracasos terapéuticos y, por lo tanto, mejora la eficiencia terapéutica o profiláctica cuando se trata un sujeto con un compuesto o composición de la presente invención, tal como un modulador identificado por uno de los ensayos de cribado ejemplares descritos en la presente invención. Estas aproximaciones también se pueden utilizar para identificar nuevos receptores candidatos u otros genes adecuados para una caracterización farmacológica adicional in vitro e in vivo.
Por consiguiente, la presente invención también facilita métodos y kits para la identificación de un polimorfismo genético que predispone a un sujeto a responder a un compuesto descrito en la presente invención. El método comprende la administración a un sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto; la identificación de un sujeto que responde con una mejora en la condición de la enfermedad asociada con un receptor colinérgico; y la identificación de un polimorfismo genético en el sujeto que responde, en el que el polimorfismo genético predispone a un sujeto a responder al compuesto. La identificación de un polimorfismo genético en el sujeto que responde se puede realizar mediante cualquier método conocido en la técnica, incluyendo los métodos comentados anteriormente. Además, un kit que se puede utilizar para identificar un polimorfismo genético que predispone a un sujeto a responder al compuesto proporcionado en la presente invención comprende el compuesto de la presente invención, y, preferiblemente, reactivos e instrucciones para realizar una prueba de polimorfismo genético.
En una realización, se puede analizar en un sujeto si posee un polimorfismo conocido que predispone al sujeto a responder al compuesto de la presente invención. La presencia del polimorfismo indica que el sujeto es adecuado para el tratamiento.
En realizaciones preferidas, los compuestos de la presente invención se pueden representar tal como se indica en las fórmulas (IIIa y c):
5 
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6 
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en la que W_{1} es NR_{5}, W_{2} es N, y W_{3} es CR_{6},
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante métodos análogos a los métodos que se dan a conocer en la Patente del Reino Unido No. 1.142.143 y la Patente de Estados Unidos No. 3.816.433, cada una de las cuales se incorporan en la presente invención por referencia. Las formas de modificación de estos métodos para incluir otros reactivos, etc. serán evidentes para los técnicos en la materia. Así pues, por ejemplo, los compuestos similares a los de la fórmula IIIa anterior, pero en los que el anillo de 5 miembros soporta CH en lugar de NH y, por lo tanto, no están abarcados por la presente invención, tal como se reivindica, se pueden preparar tal como se muestra en el esquema de reacción ilustrativo siguiente.
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7 
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El compuesto de partida de fórmula (X) se puede preparar mediante métodos generales de síntesis orgánica. Para métodos generales de preparación de compuestos de fórmula (X), se hace referencia a Fuller, y otros, J. Med. Chem. 14:322-325 (1971); Foye, y otros, J. Pharm. Sci. 68:591-595 (1979); Bossier, y otros, Chem. Abstr. 66:46195h y 67:21527a (1967); Aldous, J. Med. Chem. 17:1100-1111 (1974); Fuller, y otros, J. Pharm. Pharmacol. 25:828-829 (1973); Fuller, y otros, Neuropharmacology 14:739-746 (1975); Conde, y otros, J. Med. Chem. 21:978-981 (1978); Lukovits, y otros, Int. J. Quantum Chem. 20:429-438 (1981); y Law, Chromatog. 407:1-18 (1987), las descripciones de los cuales se incorporan por referencia en la presente invención en su totalidad. Los compuestos de fórmula XI se preparan, por ejemplo, tal como se describe en Darbre, y otros, Helv. Chim. Acta 67:1040-1052 (1984) o Ihara, y otros, Heterocycles, 20:421-424 (1983), también incorporados en la presente invención por referencia. Los derivados radioactivos de fórmula (XX) se pueden preparar, por ejemplo, utilizando un agente reductor tritiado para formar la aminación reductiva o utilizando un material de partida marcado con ^{14}C.
Se pueden utilizar los compuestos de fórmula (XXII) para preparar los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (XXII) se preparan, por ejemplo, tal como se describe en Ishii, y otros, J. Org. Chem. 61:3088-3092 (1996) o Britton, y otros, Bioorg. Med. Chem. Lett.9:475-480 (1999), también incorporados en la presente invención por referencia. Cuando el compuesto de partida incluye un grupo carbonilo, el compuesto de fórmula (XXII) se puede reducir con, por ejemplo, AlH_{3}, diborano:sulfuro de metilo u otros reactivos reductores de carbonilo estándares para producir el ligando de fórmula (XXX).
8
Los ligandos de receptor de fórmula (XXXII) se pueden preparar mediante desplazamiento nucleofílico de un nucleófugo (E) adecuado por el derivado amino (XXXI). Ejemplos de nucleófugos, que se pueden utilizar para este propósito, incluyen haluros, tales como I, Cl, Br, o tosilato o mesilato.
9
Cuando Y en la fórmula (XXX) es -C(O)-, este compuesto se puede preparar a partir de la oxidación de un alcohol secundario con, por ejemplo, clorocromato de piridinio, N-clorosuccinimida, CrO_{3}-H_{2}SO_{4}, o mediante los procesos de Swern o Dess-Martin-níquel.
Cuando Y en la fórmula (XXX) es -O-, este compuesto se puede preparar a partir de la arilación de un alcohol con arilhaluros, por ejemplo, bajo catálisis con Cu.
Cuando Y en la fórmula (XXX) es -S-, este compuesto se puede preparar a partir de la arilación de un tiol con arilhaluros, por ejemplo, bajo catálisis con Cu.
Cuando Y en la fórmula (XXX) es -CHOH-, este compuesto se puede preparar a partir de la reducción de la cetona correspondiente por hidrogenación catalítica o utilizando NaBH_{4} o utilizando LiAlH_{4}.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención incluyen sales de adición ácida que se pueden formar, por ejemplo, mezclando una solución del compuesto, según la presente invención, con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, si los compuestos de la presente invención poseen un grupo acídico, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales metálicas alcalinas, por ejemplo, sales sódicas o potásicas; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales cálcicas o magnésicas; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen la sal de acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, calcio, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, fumarato, gluconato, glutamato, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, oleato, oxalato, fosfato/difosfato, salicilato, estearato, sulfato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trietioduro y valerato.
La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de la presente invención. En general, dichos profármacos son derivados de los compuestos de la presente invención, que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en Design of Prodrugs, (Bundgaard, ed. Elsevier, 1985). Entre los metabolitos de estos compuestos se incluyen especies activas producidas con la introducción de compuestos de la presente invención en el medio biológico.
En el caso en que los compuestos según la presente invención tienen, como mínimo, un centro quiral, pueden existir como racemato o como enantiómeros. Se debería destacar que todos dichos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos en el alcance de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas para compuestos de la presente invención pueden existir como polimorfas y, como tales, se entiende que se incluyen en la presente invención. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes. Dichos solvatos también se incluyen en el alcance de la presente invención.
En el caso en que los procesos para la preparación de los compuestos según la presente invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros, dichos isómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales, tales como la cromatografía quiral preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica, o se pueden preparar enantiómeros individuales mediante la síntesis estereoselectiva o mediante resolución. Los compuestos se pueden resolver, por ejemplo, en sus componentes enantioméricos mediante técnicas estándares, tales como la formación de pares diastereoméricos por formación de sal con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluil-d-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluil-l-tartárico, seguido de cristalización fraccional y regeneración de la base libre. Los compuestos también se pueden resolver mediante la formación de amidas o ésteres diastereoméricos, seguido de una separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral.
Durante cualquiera de los procesos de preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto se puede conseguir mediante grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry (McOmie ed., Plenum Press, 1973); y Greene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, 1991). Los grupos protectores se pueden eliminar en una etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en cualquiera de las composiciones anteriores y según los regímenes de dosis establecidos en el sector, siempre que se requiera una modificación farmacológica específica de la actividad de los receptores muscarínicos.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la presente invención junto con un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, dichas composiciones son en formas de dosis unitaria, tales como tabletas, pastillas, cápsulas (incluyendo las formulaciones de liberación sostenida o de liberación prolongada), polvos, gránulos, elixires, tinturas, jarabes y emulsiones, soluciones o suspensiones parenterales estériles, vaporizadores en aerosol o líquidos, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para la administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), intranasal, sublingual o rectal, o para la administración por inhalación o insuflación, y se pueden formular de forma adecuada y según las prácticas aceptadas, tales como las que se dan a conocer en Remington's Pharmaceutical Sciences (Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton PA, 1990). Alternativamente, las composiciones pueden ser en una forma de liberación sostenida adecuada para la administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal de decanoato, se puede adaptar para proporcionar una preparación de almacenaje para la inyección intramuscular. La presente invención también contempla proporcionar formulaciones tópicas adecuadas para la administración, por ejemplo, al ojo, piel o mucosa.
Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente activo del fármaco se puede combinar con un vehículo inerte farmacéuticamente estable, oral y no tóxico, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes de disgregación, agentes aromatizantes y colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales, tales como glucosa o beta-lactosa, gomas naturales y sintéticas, tales como goma arábica, tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes utilizados en estas formas de administración incluyen, sin limitación, oleato sódico, estearato sódico, estearato magnésico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Los agentes de disgregación incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agarosa, bentonita, goma de xantato y similares.
Para preparar composiciones sólidas, tales como comprimidos, el principio activo se mezcla con un excipiente farmacéuticamente adecuado, por ejemplo, tal como los que se han descrito anteriormente, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contenga una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El término "homogéneo" significa que el principio activo se dispersa de forma uniforme en toda la composición, de manera que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosis unitarias igualmente efectivas, tales como comprimidos, pastillas y cápsulas. Entonces, la composición de preformulación sólida se puede subdividir en formas de dosis unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen entre, aproximadamente, 0,01 y, aproximadamente, 50 mg del principio activo de la presente invención. Los comprimidos o pastillas de la presente composición pueden estar recubiertos o compuestos de otra forma para proporcionar una forma de dosis que consiga la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o pastilla puede comprender un núcleo interior que contenga el compuesto activo y una capa exterior como recubrimiento que rodee el núcleo. El recubrimiento exterior puede ser una capa entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permite que el núcleo interior pase intacto al duodeno o se prolongue en la liberación. Se pueden utilizar diversos materiales para dichas capas o recubrimientos entéricos, los cuales incluyen un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales convencionales, tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en que las presentes composiciones se pueden incorporar para la administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes aromatizados adecuadamente, suspensiones acuosas o aceitosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Entre los agentes dispersantes o de suspensión adecuados para suspensiones acuosas se incluyen gomas sintéticas y naturales, tales como tragacanto, goma arábica, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, gelatina, metilcelulosa o polivinilpirrolidona. Otros agentes dispersantes, que se pueden utilizar, incluyen glicerina y similares. Para la administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Las preparaciones isotónicas, que, generalmente, contienen conservantes adecuados, se utilizan cuando se desea la administración intravenosa. Las composiciones también se pueden formular como una formación de solución o suspensión oftálmica, es decir, colirios, para la administración ocular.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar de forma intranasal a través del uso tópico de vehículos intranasales adecuados o a través de rutas transdermales, utilizando, por ejemplo, formas de parches transdermales en la piel que son conocidos por los técnicos en la materia. Para que se administre en forma de un sistema de distribución transdermal, la administración de la dosis será continua más que intermitente durante el régimen de administración.
El régimen de administración utilizando los compuestos de la presente invención se selecciona de acuerdo con un conjunto de factores que incluyen tipo, especie, edad, peso, sexo y condición médica del paciente; la severidad de la condición a tratar; la ruta de administración; la función hepática y renal del paciente; y el compuesto particular utilizado. Un médico o veterinario con una habilidad normal puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad efectiva requerida del fármaco para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la enfermedad o trastorno, que se está tratando.
La dosis diaria de los productos se puede variar en un amplio intervalo entre 0,01 y 100 mg por humano adulto por día. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan, preferiblemente, en forma de comprimidos que contienen 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0 ó 50,0 mg del principio activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente a tratar. Una dosis unitaria contiene, habitualmente, entre 0,001 mg, aproximadamente, y 50 mg, aproximadamente, del principio activo, preferiblemente, entre 1 mg, aproximadamente, y 10 mg, aproximadamente, de principio activo. De forma ordinaria, se suministra una cantidad efectiva del fármaco a un nivel de dosis entre 0,0001 mg/kg, aproximadamente, y 25 mg/kg, aproximadamente, de peso corporal por día. Preferiblemente, el intervalo está entre 0,001, aproximadamente, y 10 mg/kg, aproximadamente, de peso corporal por día, y, especialmente, entre 0,001 mg/kg, aproximadamente, y 1 mg/kg, aproximadamente, de peso corporal por día. Los compuestos se pueden administrar, por ejemplo, en un régimen de 1 a 4 veces por día.
Los compuestos según la presente invención se pueden utilizar solos en dosis adecuadas definidas por las pruebas de rutina con el fin de obtener un efecto farmacológico óptimo sobre un receptor muscarínico, en particular, el subtipo m1 o m4 del receptor muscarínico, minimizando cualquier tóxico potencial u otros efectos indeseados. Además, la coadministración o la administración secuencial de otros agentes que mejoran el efecto del compuesto pueden ser, en algunos casos, deseables.
Las propiedades farmacológicas y la selectividad de los compuestos de la presente invención para subtipos de receptores muscarínicos específicos se pueden demostrar mediante un número de métodos de ensayo diferentes, utilizando, por ejemplo, subtipos de receptores recombinantes, preferiblemente, de los receptores humanos que estén disponibles, por ejemplo, ensayos de segundo mensajero convencional o de unión. Un sistema de ensayo funcional particularmente útil es la selección de receptor y el ensayo de amplificación que se da a conocer en la Patente de Estados Unidos No. 5.707.798, que describe un método de cribado de compuestos bioactivos utilizando la capacidad de las células transfectadas con ADN del receptor, por ejemplo, que codifican para los diferentes subtipos muscarínicos, para amplificar en presencia de un ligando del receptor. La amplificación de la célula se detecta por el aumento de los niveles de un marcador también expresado por las células.
La presente invención se da a conocer con más detalle en los ejemplos siguientes, que no pretenden limitar, de ninguna forma, el alcance de la presente invención, tal como se reivindica.
Ejemplos
En los ejemplos siguientes, los ejemplos 18, 19, 34-36, 39-44, 65, 66, 86-90, y 94-99 ilustran la presente invención reivindicada, mientras que los ejemplos restantes son ejemplos de referencia que no se abarcan en la presente invención, tal como se reivindica.
Métodos de preparación
Los compuestos, según la presente invención, se pueden sintetizar por métodos descritos a continuación, o por modificación de estos métodos. Las maneras de modificar la metodología incluyen, por ejemplo, temperatura, disolvente, reactivos, etc., que serán evidentes para los técnicos en la materia.
Procedimiento general LC-MS: Todos los espectros se obtuvieron utilizando un instrumento LC/MSD HP1100. Se utilizó un montaje con una bomba binaria, inyector automático, horno de columna, detector de barrido de diodos, e interfase de ionización electrospray. Se utilizó una columna de fase reversa (C18 Luna 3 mm de tamaño de partícula, dimensiones 7,5 cm x 4,6 mm) con un sistema de cartucho de protección. La columna se mantuvo a una temperatura de 30ºC. La fase móvil era acetonitrilo/acetato amónico acuoso 8 mM. Se utilizó un programa gradiente de 15 minutos, comenzando con un 70% de acetonitrilo durante 12 minutos hasta un 95% de acetonitrilo y durante 1 minuto hasta un 70% de acetonitrilo, donde se mantuvo durante 2 minutos. El caudal era 0,6 mL/min. Los valores de t_{r} descritos en los ejemplos específicos a continuación se obtuvieron utilizando este procedimiento.
2-(3-(4-n-Butilpiperidina-1-il)-propil)-benzotiazol (5). 1-Bencil-4-n-butilidenpiperidina (2). Un matraz de 3 bocas de 500 mL equipado con un agitador se cargó con hidruro sódico (1,61 g, 67 mmoles) y DMSO (40 mL). La suspensión resultante se calentó a 90ºC durante 30 minutos, hasta que cesó el desprendimiento de hidrógeno. La suspensión se enfrió en un baño de hielo durante 20 minutos, seguido de adición de una emulsión de bromuro de butiltrifenilfosfonio (26,6 g, 67 mmoles) en DMSO (70 mL). La mezcla roja se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. La 1-bencil-4-piperidona 1 (14,0 g, 74 mmoles) se añadió lentamente durante 30 minutos, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió H_{2}O (200 mL) a la mezcla de reacción, seguido de extracción con heptano (4 x 100 mL) y acetato de etilo (2 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron a sequedad, produciendo 38,1 g de un aceite amarillo. El aceite se destiló para dar 14,9 g (88%) de 2, punto de ebullición 101-105ºC (0,1 mm Hg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,90-0,95 (t, 3H), 1,25-1,41 (m, 2H), 1,90-2,20 (m, 2H), 2,18-2,30 (m, 4H), 2,40-2,45 (m, 4H), 2,50 (s, 2H), 5,17 (t, 1H), 7,20-7,42 (m, 5H).
4-n-Butilpiperidina (3). En un matraz de 500 mL equipado con un agitador se añadió una emulsión de 2 (13,2 g, 58 mmoles) y 10% de paladio sobre carbón (1,2 g) en etanol (70 mL), seguido de la adición de ácido clorhídrico concentrado (1,5 mL). Se evacuó el matraz de reacción y se añadió hidrógeno a través de un matraz de reacción. Se consumieron un total de 2,5 dm^{3} de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó y el residuo se disolvió en H_{2}O (40 mL) y NaOH (20 mL, 2 M) seguido de extracción con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL) y se evaporaron a sequedad para producir 7,1 g de crudo 3. El producto crudo se sometió a cromatografía de columna (eluyente: heptano:EtOAc (4:1)) para dar lugar a 3 puro (2,7 g, 33%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,85 (t, 3H), 1,0-1,38 (m, 9H), 1,65 (dd, 2H), 2,38 (s, 1H), 2,55 (dt, 2H), 3,04 (dt, 2H).
Ácido 4-(4-n-butilpiperidin-1-il)butírico metil éster (4). Un matraz de 50 mL se cargó con una mezcla de 3 (2,7 g, 15 mmoles), ácido 4-bromobutírico metil éster (9,9 g, 55 mmoles) y carbonato potásico (8,6 g, 62 mmoles) en acetonitrilo (25 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas, seguido de evaporación a sequedad. El producto crudo se sometió a cromatografía de columna (eluyente: CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH (96:4)) para producir 4 puro (3,4 g, 94%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,89 (t, 3H), 1,20-1,39 (m, 9H), 1,69 (d, 2H), 1,89 (qv, 2H), 1,98 (t, 2H), 2,36 (t, 2H), 2,43 (t, 2H), 3,99 (d, 2H), 3,67 (s, 3H).
Procedimiento general para la preparación de heteroaromáticos de 2-(3-(4-n-butilpiperidina-1-il)-propil) (5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13).
Un vial pequeño sellado equipado con un agitador magnético, cargado con 4 (121 mg, 0,50 mmoles), las benzodiaminas adecuadas (listadas debajo de cada compuesto) (0,55 mmol) y ácido polifosfórico (2,1 g) se calentó a 150ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre agua con hielo y se neutralizó con bicarbonato sódico y se filtró. El tratamiento adicional del filtrado con NaOH 2 M produjo cristales adicionales, que se filtraron y se combinaron con la recogida previa, seguido de lavado, secado, y recristalización con éter.
Ejemplo 1 2-(3-(4-n-Butilpiperidina-1-il)-propil)benzotiazol (5) (34JJ15)
Se utilizó 2-amino-bencenotiol como material de partida y se siguió el procedimiento general para producir 5 puro (70 mg, 43%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 3H), 1,08-1,20 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,55-1,70 (m, 7H), 1,72 (qv, 2H), 1,73-1,75 (m, 2H), 2,35-2,39 (m, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 7,39 (dt, 2H), 7,89 (dd, 2H).
Ejemplo 2 2-(3-(4-n-Butilpiperidina-1-il)-propil)benzooxazol (6) (34JJ17)
Se utilizó 2-aminofenol como material de partida y se siguió el procedimiento general para producir 6 puro (137 mg, 83%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 3H), 1,18-1,32 (m, 10H), 1,65 (d, 2H), 1,95 (t, 2H), 2,12 (qv, 2H), 2,49 (t, 2H), 2,92-3,00 (m, 3H), 7,28-7,32 (m, 2H), 7,45-7,50 (m, 1H), 7,64-7,68 (m, 1H).
Ejemplo 3 4,5-Difluoro-2-(3-(4-n-butilpiperidina-1-il)-propil)-1H-benzoimidazol (7) (34JJ21)
Se utilizó 3,4-difluoro-1,2-diaminobenceno como material de partida y se siguió el procedimiento general para producir 7 puro (55 mg, 30%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,93 (t, 3H), 1,30-1,44 (m, 9H), 1,82 (d, 2H), 1,98 (qv, 2H), 2,09 (t, 2H), 2,63 (dt, 2H), 3,07 (d, 2H), 3,14 (dt, 2H), 6,95-7,03 (m, 1H), 7,16-7,21 (m, 1H).
Ejemplo 4 6-Fluoro-5-nitro-2-(3-(4-n-butilpiperidina-1-il)-propil)-1H-benzoimidazol (8) (34JJ13)
Se utilizó 4-fluoro-5-nitro-1,2-diaminobenceno como material de partida y se siguió el procedimiento general para producir 8 puro (12 mg, 6%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,93 (t, 3H), 1,30-1,54 (m, 7H), 1,60 (q, 2H), 1,93 (d, 2H), 2,22 (qv, 2H), 2,42 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,31 (d, 2H), 7,34 (d, 1H), 8,29 (d, 1H).
Ejemplo 5 5-tert-Butil-2-(3-(4-n-butilpiperidina-1-il)-propil)-1H-benzoimidazol (9) (23JJ83)
Se utilizó 4-tert-butil-1,2-diaminobenceno como material de partida y se siguió el procedimiento general para producir 9 puro (74 mg, 38%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,93 (t, 3H), 1,30-1,42 (m, 18H), 1,81 (d, 2H), 1,96 (qv, 2H), 2,04 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 3,02 (d, 2H), 3,07 (t, 2H), 7,26 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,53 (d, 1H).
Ejemplo 6 5-Cloro-6-metil-2-(3-(4-n-butilpiperidina-1-il)-propil)-1H-benzoimidazol (10) (23JJ93)
Se utilizó 4-cloro-5-metil-1,2-diaminobenceno como material de partida y se siguió el procedimiento general para producir 10 puro (7 mg, 3%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,94 (t, 3H), 1,30-1,41 (m, 9H), 1,83 (d, 2H), 1,95 (qv, 2H), 2,08 (t, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,57 (t, 2H), 3,04 (d, 2H), 3,09 (t, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,50 (s, 1H).
Ejemplo 7 4,6-Difluoro-2-(3-(4-n-butilpiperidina-1-il)-propil)-1H-benzoimidazol (11) (23JJ77)
Se utilizó 3,5-difluoro-1,2-diaminobenceno como material de partida y se siguió el procedimiento general para producir 11 puro (50 mg, 27%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,92 (t, 3H), 1,22-1,43 (m, 7H), 1,56 (q, 2H), 1,87 (d, 2H), 2,13 (qv, 2H), 2,38 (t, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,29 (d, 2H), 6,69 (dt, 1H), 7,02 (dd, 1H).
Ejemplo 8 2-(3-(4-n-Butilpiperidina-1-il)-propil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina (12) (23JJ81)
Se utilizó piridina-3,4-diamina como material de partida y se siguió el procedimiento general para producir 12 puro (18 mg, 11%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,94 (t, 3H), 1,30-1,42 (m, 9H), 1,87 (d, 2H), 2,01 (qv, 2H), 2,13 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 3,08 (d, 2H), 3,17 (t, 2H), 7,41 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,90 (s, 1H).
Ejemplo 9 8-(3-(4-n-Butilpiperidina-1-il)-propil)-9H-purina (13) (34JJ27)
Se utilizó pirimidina-4,5-diamina como material de partida y se siguió el procedimiento general para producir 13 puro (94 mg, 57%). ^{1}H-RMN (MeOD) \delta 0,92 (t, 3H), 1,29-1,39 (m, 6H), 1,43-1,60 (m, 3H), 2,00 (d, 2H), 2,43 (qv, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,21-3,35 (m, 4H), 3,64 (d, 2H), 9,25 (s, 1H), 9,38 (s, 1H).
Ejemplo 10 7-(3-(4-n-Butilpiperidina-1-il)-propil)-3,8-dihidroimidazol[4',5':3,4]benzo[1,2-d][1,2,3]triazol (14) (34JJ39)
Se utilizó 1H-benzotriazol-4,5-diamina como material de partida y se siguió el procedimiento general para producir 14 puro (24 mg, 13%). ^{1}H-RMN (DMSO) \delta 0,83 (t, 3H), 1,00-1,28 (m, 9H), 1,57 (d, 2H), 1,80 (t, 2H), 1,94 (qv, 2H), 2,32 (t, 2H), 2,82 (d, 2H), 2,88 (t, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,62 (d, 1H).
Ejemplo 11 2-(3-(4-n-Butilpiperidina-1-il)-propil)-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-benzoimidazol (15)
Se utilizó ciclohexano-1,2-diamina como material de partida y se siguió el procedimiento general para producir 15 puro (79 mg, 47%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,80-1,05 (m, 11H), 1,27-1,75 (m, 17H), 2,57 (t, 2H), 2,66 (t, 2H), 3,57 (q, 1H), 4,48 (q, 1H).
Procedimiento general para la preparación de derivados de indol sustuidos (16, 17, 18, 19, 20 y 21). Se añadió 1,3-dibromopropano (205 \mul, 2,0 mmoles) en 5 mL de DMF en un matraz de 50 mL. El indol adecuado (2,0 mmoles) y KOH (280 mg, 5,0 mmoles) se disolvieron parcialmente en 5 mL de DMF y se añadieron durante la agitación. La suspensión resultante se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió 4-butilpiperidina (3) (178 mg, 1,0 mmoles) en 5 mL de DMF y la mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo (20 mL) y agua (20 mL). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron a sequedad para producir un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (0-5% metanol: diclorometano) para producir productos puros.
Ejemplo 12 1-(3-(4-n-Butilpiperidina-1-il)-propil)-1H-indol (16) (35AKU-15)
Se utilizó 1H-indol como material de partida y se siguió el procedimiento general para producir 16 puro (69 mg, 23%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,9 (t, 3H), 1,2-1,3 (m, 7H), 1,5 (q, 2H), 1,75 (d, 2H), 2,1-2,3 (m, 4H), 2,5 (t, 2H), 3,1 (d, 2H), 4,25 (t, 2H), 6,5 (d, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,2 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,6 (d, 1H).
Ejemplo 13 1-(3-(4-n-Butilpiperidina)-1-il-propil)-1H-benzoimidazol (17) (35AKU-16)
Se utilizó 1H-benzoimidazol como material de partida y se siguió el procedimiento general para producir 17 puro (69 mg, 23%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,9 (t, 3H), 1,2-1,3 (m, 7H), 1,5 (q, 2H), 1,75 (d, 2H), 2,25 (m, 4H), 2,6 (t, 2H), 3,1 (d, 2H), 4,3 (t, 2H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,0 (s, 1H).
Ejemplo 14 3-Metil-1-(3-(4-n-butilpiperidina)-1-il-propil)-1H-indol (18) (35AKU-22)
Se utilizó 3-metil-1H-indol como material de partida y se siguió el procedimiento general para producir 18 puro. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,9 (t, 3H), 1,2-1,3 (m, 9H), 1,65 (d, 2H), 1,9 (t, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,85 (d, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,55 (d, 1H).
Ejemplo 15 5-Bromo-1-(3-(4-n-butilpiperidina)-1-il-propil)-1H-indol (19) (35AKU-23)
Se utilizó 5-bromo-1H-indol como material de partida y se siguió el procedimiento general para producir 19 puro. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,9 (t, 3H), 1,2-1,3 (m, 9H), 1,65 (d, 2H), 1,85 (t, 2H), 2,0 (t, 2H), 2,2 (t, 2H), 2,8 (d, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,4 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,75 (s, 1H).
Ejemplo 16 3-Formil-1-(3-(4-n-butilpiperidina)-1-il-propil)-1H-indol (20) (35AKU-24)
Se utilizó 3-formil-1H-indol como material de partida y se siguió el procedimiento general para producir 20 puro. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,9 (t, 3H), 1,2-1,3 (m, 9H), 1,7 (d, 2H), 1,95 (t, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,3 (t, 2H), 2,9 (d, 2H), 4,3 (t, 2H), 7,3-7,5 (m, 3H), 8,3 (m, 1H), 10,0 (s, 1H).
Ejemplo 17 7-Bromo-1-(3-(4-n-butilpiperidina)-1-il-propil)-1H-indol (21) (35AKU-25)
Se utilizó 7-bromo-1H-indol como material de partida y se siguió el procedimiento general para producir 21 puro. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,9 (t, 3H), 1,2-1,3 (m, 9H), 1,65 (d, 2H), 1,9 (t, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,3 (t, 2H), 2,9 (d, 2H), 4,55 (t, 2H), 6,45 (d, 1H), 6,9 (t, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,55 (d, 1H).
Ejemplo 18 1-(3-Bromo-propil)-1H-indazol (22)
Se disolvió 1,3-dibromopropano (508 \mul, 5,0 mmoles) en 10 mL de DMF y se depositó en un matraz de 100 mL. Se añadieron indazol (592 mg, 5,0 mmoles) y KOH (282 mg, 5,0 mmoles) y la suspensión se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo (50 mL) y agua (50 mL). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron a sequedad para producir 751 mg de un aceite amarillo. El producto crudo se purificó adicionalmente mediante cromatografía de columna (0-10% metanol: diclorometano) para producir el producto 22 puro (169 mg, 14%).
Ejemplo 19 1-(3-(4-n-Butilpiperidina-1-il)-propil)-1H-indazol (23) (35AKU-21)
En un matraz de 50 mL se añadieron 22 (160 mg, 0,7 mmoles) y 10 mL de DMF. Se disolvieron parcialmente 4-butilpiperidina (3) (142 mg, 1,0 mmoles) y KOH (113 mg, 2,0 mmoles) en DMF (5 mL) y se añadieron. La suspensión se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo (20 mL) y agua (20 mL). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron a sequedad para producir 192 mg de un aceite marrón claro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (0-10% metanol: diclorometano) para producir el producto 23 puro (61 mg, 29%). Se preparó la sal de oxalato a partir de ácido oxálico (1,1 equivalentes) en metanol/dietiléter. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,9 (t, 3H), 1,2-1,3 (m, 9H), 1,65 (d, 2H), 1,9 (t, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,3 (t, 2H), 2,85 (d, 2H), 4,45 (t, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (s, 1H).
Ejemplo 20 1-(2-Hidroxi-fenil)-etanona oxima (24)
Se disolvieron cloruro de hidroxilamonio (6,96 g, 100 mmoles) y acetato sódico.3H_{2}O (13,6 g, 100 mmoles) en 150 mL de etanol:agua (7:3) y se añadieron a una solución de 2-hidroxiacetofenona (6,81 g, 50 mmoles) en 50 mL de etanol:agua (7:3). Se ajustó el pH a 4-5 con HCl 4 N (\sim10 mL) y, a continuación, se calentó la mezcla de reacción a reflujo (100ºC) durante 1 hora. Se eliminó el baño de aceite y la mezcla se dejó toda la noche en agitación. El etanol se eliminó parcialmente por evaporación y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron a sequedad para producir 7,55 g de 24 puro.
Ejemplo 21 3-Metil-benzo[d]isoxazol (25)
Se añadió anhídrido acético (7,1 mL, 75 mmoles) a 24 (7,55 g, 50 mmoles) en un matraz de 100 mL. La mezcla se calentó a 60ºC durante 3 horas, seguido de evaporación a sequedad. Se disolvió parcialmente carbonato potásico (8,7 g, 63 mmoles) en 40 mL de DMF y se añadió a la mezcla. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente toda la noche y, finalmente, se calentó a 100ºC durante 30 minutos. Se añadieron acetato de etilo y agua. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron a sequedad para producir 5,6 g de un aceite amarillo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (100% diclorometano), produciendo el producto 25 puro (4,6 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 2,6 (s, 3H), 7,3 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,65 (m, 1H).
Ejemplo 22 3-But-3-enil-benzo[d]isoxazol (26)
Se añadieron 3 mL de THF seco en un matraz de 25 mL secado en la estufa y enfriado a -78ºC en un baño de nieve carbónica/isopropano. Se añadió diisopropilamina (840 \muL, 6,0 mmoles), seguido de n-BuLi (3,8 mL, 1,6 M, 6,0 mmoles). La solución de LDA obtenida se dejó a temperatura ambiente. El compuesto 25 (666 mg, 5,0 mmmoles) se disolvió en 10 mL de THF y se añadió a un matraz de 50 mL secado en la estufa, seguido de alilbromuro (476 \mul, 5,5 mmoles). La solución de LDA acabada de preparar se añadió lentamente a -78ºC y la mezcla se dejó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron acetato de etilo y agua. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron a sequedad para producir 893 mg de un aceite marrón claro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (heptano:acetato de etilo; 9:1; isocrático), para producir el producto 26 puro (355 mg, 41%).
Ejemplo 23 3-(Benzo[d]isoxazol-3-il)-propionaldehído (27)
El compuesto 26 (549 mg, 3,2 mmoles), agua (5 mL), 1,4-dioxano (15 mL) y tetróxido de osmio (15 mg, 0,06 mmoles) se agitaron durante 5 minutos en un matraz pequeño. Se añadió metaperiodato sódico (1,56 g, 7,3 mmoles) durante 30 minutos y, a continuación, se agitó la suspensión durante 1 hora. Se añadieron acetato de etilo y agua. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron a sequedad para producir 784 mg de crudo 27, que se utilizó directamente sin purificación adicional en la síntesis del compuesto 28.
Ejemplo 24 3-(3-(4-n-Butilpiperidina)-il-propil)-benzo[d]isoxazol (28) (35AKU-2)
Se disolvió el compuesto 27 (\sim500 mg, 2-3 mmoles) en 5 mL de metanol. Se disolvió 4-butilpiperidina.HCl 3 (260 mg, 1,5 mmoles) en 10 mL de metanol y se añadió. Se añadió cianoborohidruro sódico (188 mg, 3,0 mmoles) en 10 mL de metanol, dando una solución marrón oscuro que se agitó toda la noche. Se añadió agua y se eliminó parcialmente el metanol por evaporación. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo y diclorometano. Las fases orgánicas combinadas secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron a sequedad. El producto crudo se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativo (fase móvil 0-80% acetonitrilo en agua (0,1% TFA)), dando lugar a 28 (244 mg, 54%). La sal HCl se preparó a partir de HCl 2 M en dietiléter. Los cristales se filtraron y se lavaron con dietiléter. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,9 (t, 3H), 1,2-1,3 (m, 9H), 1,65 (d, 2H), 1,9 (t, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,9 (d, 2H), 3,0 (t, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,7 (d, 1H).
Ejemplo 25 3-(1H-Indol-3-il)-propan-1-ol (29)
Una suspensión de hidruro de aluminio y litio (4,68 g, 126 mmoles) en 230 mL de dietiléter anhidro se agitó fuertemente. El ácido 3-indolpropiónico (10,0 g, 53 mmoles) disuelto en 460 mL de dietiléter anhidro se transfirió a un embudo de adición y se añadió a una velocidad que permitiera mantener el reflujo suavemente. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura de reflujo durante 2 horas, a continuación, a temperatura ambiente toda la noche. Seguidamente, se continuó el reflujo durante 2 horas antes del enfriamiento a temperatura ambiente. Se añadieron 25 mL de H_{2}O lentamente, seguido de 70 mL H_{2}O/H_{2}SO_{4} (1:3 H_{2}O/H_{2}SO_{4}). La mezcla clara resultante se extrajo con 110 mL dietiléter tres veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron hasta obtener un aceite brillante, que se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo 26 Ácido metanosulfónico 3-(1H-indol-3-il)-propil éster (30)
El compuesto 29 (1,8 g, 5,44 mmoles) se transfirió a un matraz secado a la llama lleno de argón y se disolvió en THF anhidro, a continuación, se enfrió a -40ºC. Se añadió trietilamina (0,72 g, 7,07 mmoles) mediante una jeringa, seguida de MeSO_{2}Cl (0,75 g, 6,53 mmoles). La temperatura de la mezcla de reacción se dejó aumentar hasta temperatura ambiente (10-15 minutos) antes de ser filtrada y concentrada rápidamente. El aceite crudo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con H_{2}O. La fase orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío hasta obtener un aceite oscuro, marrón. El producto crudo se utilizó inmediatamente en la etapa siguiente.
Ejemplo 27 3-(3-(4-n-Butilpiperidina)-1-il-propil)-1H-indol (31) (39MF34)
Se añadió Na_{2}CO_{3} (1,28 g, 11,97 mmoles) a una solución de 4-butilpiperidina hidrocloruro 3 (967 mg, 5,44 mmoles) en DME anhidro. La suspensión resultante se agitó durante 30 minutos. El compuesto 30 se disolvió en DME anhidro y se añadió a la suspensión. La mezcla resultante se agitó bajo argón a 82ºC toda la noche. Se enfrió la mezcla, y se añadieron EtOAc y H_{2}O, se separaron las dos fases, y se extrajo el agua con EtOAc tres veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. El aceite crudo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} anhidro y se añadió HCl en dioxano (4 M, 2 mL). El producto (31) se aisló como cristales blancos mediante recristalización con MeOH/dietiléter. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,93 (t, 3H), 1,32-1,58(m, 7H), 1,60 (q, 2H), 1,93 (d, 2H), 2,22 (qv, 2H), 2,42 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,31 (d, 2H), 6,91-7,10 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,53 (d, 1H).
Ejemplo 28 4-Nitro-2-(3-(4-n-butilpiperidina)-1-il-propil)-1H-benzoimidazol (32) (29MF03)
Un matraz de 25 mL equipado con un refrigerante y un agitador magnético, se cargó con 1,2-diamino-3-nitrobenceno (0,251 g, 1,64 mmoles) y ácido 4-(4-n-butilpiperidin-1-il)-butírico metil éster (4) (0,395 g, 1,64 mmoles) en 5 mL de HCl 4 M. La reacción se mantuvo a reflujo durante 24 horas, seguido de la adición de NaOH 2,0 M para producir condiciones básicas, se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se extrajo con acetato de etilo (5 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 15 mL de salmuera y, a continuación, se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron a sequedad para producir 0,45 g de producto crudo. El material crudo se sometió a cromatografía de columna (eluyente: CH_{2}Cl_{2}:MeOH (20:1)) para producir el compuesto título puro (32) (0,03 g, 5%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,92 (t, 3H), 1,25-1,42 (m, 9H), 1,55-1,64 (m, 2H), 1,75-1,82 (m, 2H), 2,10-2,23 (m, 2H), 2,24-2,31 (m, 2H), 2,67-2,77 (m, 2H), 3,17-3,22 (m, 4H), 7,25-7,35 (m, 1H), 7,97-8,04 (m, 1H), 8,08-8,13 (m, 1H).
Ejemplo 29 5-Nitro-2-(3-(4-n-butilpiperidina)-1-il-propil)-1H-benzoimidazol (33) (29MF04)
Un matraz de 25 mL equipado con un refrigerante y un agitador magnético, se cargó con 1,2-diamino-4-nitrobenceno (0,259 g, 1,69 mmoles) y ácido 4-(4-n-butilpiperidin-1-il)-butírico metil éster (4) (0,408 g, 1,69 mmoles) en 5 mL de HCl 4 M. La reacción se mantuvo a reflujo durante 24 horas, seguido de la adición de NaOH 2,0 M para producir condiciones básicas, a continuación, se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se extrajo con acetato de etilo (5 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 15 mL de salmuera y, a continuación, se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron a sequedad para producir 0,27 g de un material crudo. El material crudo se sometió a cromatografía de columna (eluyente: CH_{2}Cl_{2}:MeOH (20:1)) para producir el compuesto final (122 mg). Este material se aisló y se disolvió en HCl 2,0 M en una solución de éter, seguido de evaporación a sequedad para producir el compuesto título puro (33) (80 mg, 10%). ^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 0,92 (t, 3H), 1,34 (m, 6H), 1,55 (m, 3H), 2,00 (d, 2H), 2,45 (m, 2H), 3,01 (t, 2H), 3,29-3,37 (dt, 4H), 3,64 (d, 2H), 7,94 (d, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,65 (d, 1H).
Ejemplo 30 4-Hidroxi-2-(3-(4-n-butilpiperidina)-1-il-propil)-1H-benzoimidazol (34) (29MF07)
Un matraz de 25 mL equipado con un refrigerante y un agitador magnético, se cargó con 1,2-diamino-4-hidroxibenceno (0,177 g, 1,43 mmoles) y ácido 4-(4-n-butilpiperidin-1-il)-butírico metil éster (4) (0,345 g, 1,43 mmoles) en 5 mL de HCl 4 M. La reacción se mantuvo a reflujo durante 20 horas, seguido de la adición de NaOH 2,0 M para producir condiciones básicas. La mezcla se evaporó a sequedad sobre 10 mL de sílice y se sometió a cromatografía de columna (eluyente: CH_{2}Cl_{2}:MeOH (20:1)) para producir producto crudo (0,145 g). El crudo se sometió a HPLC preparativo (eluyente: tampón A: 0,1% TFA; tampón B: 80% CH_{3}CN + 0,1% TFA) y el producto aislado se evaporó con TFA 1,0 M en éter para producir el compuesto título puro 34 (74 mg, 16%) como sal de ácido trifluoracético. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 0,98 (t, 3H), 1,32-1,45 (m, 6H), 1,51-1,69 (m, 3H), 1,97-2,08 (d, 2H), 2,37-2,47 (m, 2H), 2,95-3,12 (m, 2H), 3,26-3,41 (m, 4H), 3,58-3,72 (m, 2H), 6,91-6,97 (d, 1H), 7,19-7,25 (d, 1H), 7,35-7,43 (t, 1H).
Ejemplo 31 2-(3-(4-n-Butilpiperidina)-1-il-propil)-1H-benzoimidazol (35) (21MF25)
Un matraz de 25 mL equipado con un refrigerante y un agitador magnético, se cargó con 1,2-diaminobenceno (0,201 g, 18,6 mmoles) y ácido 4-(4-n-butilpiperidin-1-il)-butírico metil éster (4) (0,50 g, 2,1 mmoles) en 6 mL de HCl 4 M. La reacción se mantuvo a reflujo durante 20 horas, seguido de la adición de NaOH 2,0 M para producir condiciones básicas. El precipitado se filtró y se secó al vacío, seguido de cromatografía de columna (eluyente: CH_{2}Cl_{2}:MeOH (10:1)) para producir el compuesto título puro 35 (0,40 g, 73%), punto de fusión 78-79ºC, ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,92 (t, 3H), 1,33 (m, 6H), 1,50 (m, 3H), 1,80-1,95 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,16-2,24 (m, 2H), 2,62-2,75 (m, 2H), 3,17-3,21 (m, 4H), 7,20-7,23 (m, 2H), 7,52-7,59 (m, 2H).
Ejemplo 32 4-Metil-2-(3-(4-n-butilpiperidina)-1-il-propil)-1H-benzoimidazol (36) (29MF08)
Un matraz de 25 mL equipado con un refrigerante y un agitador magnético, se cargó con 1,2-diamino-3-metilbenceno (0,168 g, 1,37 mmoles) y ácido 4-(4-n-butilpiperidin-1-il)-butírico metil éster (4) (0,331 g, 1,37 mmoles) en 5 mL de HCl 4 M. La reacción se mantuvo a reflujo durante 48 horas, seguido de la adición de NaOH 4,0 M. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (4 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron para dar lugar a 0,40 g del producto crudo. El material crudo se sometió a cromatografía de columna (eluyente: CH_{2}Cl_{2}:MeOH (20:1)) y el producto aislado se evaporó a sequedad con HCl 1,0 M en éter para dar lugar al compuesto título puro 36 (0,210 g, 44%). ^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 0,92 (t, 3H), 1,33 (m, 6H), 1,54 (m, 3H), 1,99 (d, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,59 (d, 1H).
Ejemplo 33 3-(2-(4-n-butilpiperidina)-1-il-etil)-1H-indol (37)
Un matraz de 25 mL equipado con un agitador magnético, se cargó con hidrocloruro de 4-n-butilpiperidina 3 (0,256 g, 1,4 mmoles) y carbonato potásico (0,5 g, 3,6 mmoles) en dioxano (5 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, seguido de adición de 3-(2-bromoetil)indol (0,30 g, 1,3 mmoles) disuelto en dioxano (5 mL). A continuación, se agitó la mezcla a 50ºC durante 24 horas. La adición de agua (15 mL) fue seguida de la extracción con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron para dar lugar a 1,02 g de producto crudo. El producto crudo se sometió a cromatografía de columna (Eluyente: CH_{2}Cl_{2}:MeOH (20:1)) para dar lugar al compuesto título puro 37 (0,08 g, 21%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,90 (t, 3H), 1,25-1,49 (m, 9H), 1,72-1,79 (m, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,06 (t, 2H), 3,16 (d, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 8,09-8,16 (s, 1H).
Ejemplo 34 Ácido (2-(4-cloro-butan-1-ona)-fenil)-carbámico tert-butil éster (38)
En un matraz de 100 mL de una boca, seco, equipado con un refrigerante, un agitador magnético y una entrada de argón, se añadieron cloruro de 4-clorobutanoilo (624 mg, 44 mmoles) y bis(acetonitrilo)dicloropaladio (34 mg) en 10 mL de tolueno seco. Se añadió a la mezcla ácido (2-trimetilestanil-fenil)-carbámico tert-butil éster (1,5 g, 42 mmoles) (Bioorg. Med. Chem., 6:811 (1998)) disuelto en 15 mL de tolueno seco. A continuación, se sometió la mezcla a reflujo durante 1 hora y, seguidamente, se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La reacción se evaporó a sequedad, lo que dio lugar a un producto crudo (1,6 g) y éste se sometió a cromatografía de columna (eluyente: heptano:EtOAc 10:1) para dar lugar al compuesto título puro 38 (1,15 g, 92%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,52 (t, 9H), 2,22 (m, 2H), 3,22 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 7,03 (t, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 10,90 (s, 1H).
Ejemplo 35 Ácido (2-(3-(4-n-butilpiperidina)-1-il-propil)-fenil)-carbámico tert-butil éster (39)
En un matraz seco de 5 mL equipado con un agitador magnético y una entrada de argón, se añadieron 38 (0,5 g, 1,7 mmoles) y 4-n-butilpiperidina 3 (1,5 g, 10,6 mmoles) y se dejó agitar a 60ºC durante 70 horas. La mezcla de reacción cruda se sometió a cromatografía de columna (eluyente: CH_{2}Cl_{2}:MeOH 20:1) para producir el compuesto puro 39 (0,49 g, 72%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,87 (t, 3H), 1,18-1,27 (m, 9H), 1,52 (s, 9H), 1,64 (m, 2H), 1,94 (m, 4H), 2,41 (t, 2H), 2,91 (d, 2H), 3,03 (t, 2H), 7,00 (t, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 10,97 (s, 1H).
Ejemplo 36 3-(3-(4-n-Butilpiperidina)-1-il-propil)-1H-indazol (40) (39MF34)
El compuesto 39 (0,06 g, 0,15 mmoles) disuelto en 2 mL de HCl 4,0 M en dioxano se añadió a un matraz de 5 mL y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporó a sequedad y, a continuación, se redisolvió en 1 mL de HCl concentrado y se ajustó la temperatura a 0ºC con un baño de hielo/agua. A la mezcla enfriada se añadió nitrito sódico (0,010 g, 0,15 mmoles) disuelto en 2 mL de agua, y se mantuvo la mezcla de reacción a 0ºC durante 1,5 horas, seguido de adición de dicloruro de estaño (0,08 g, 0,36 mmoles) disuelto en 2 mL de HCl concentrado. Después de 1,5 horas a 0ºC, se formaron cristales. Los cristales se filtraron y se lavaron con agua para producir el producto crudo (0,07 g). El producto crudo se sometió a cromatografía de columna (eluyente: CH_{2}Cl_{2}:MeOH 20:1) para producir el compuesto puro 40 (9,0 mg, 20%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 3H), 1,19-1,33 (m, 9H), 1,67 (d, 2H), 1,95 (t, 2H), 2,08 (m, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,93-3,20 (m, 4H), 7,12 (t, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 9,87-10,05 (s, 1H).
Ejemplo 37 3-(2-Cloro-etoxi)-7-metil-benzo[d]isoxazol (41)
Se añadió 1-bromo-2-cloroetano (168 \mul, 2,0 mmoles) a 5 mL de DMF en un matraz de 50 mL. Se añadieron 7-metil-benzo[d]isoxazol-3-ol (298 mg, 2,0 mmoles), carbonato potásico (276 mg, 2,0 mmoles) y DMF adicional (5 mL) y se agitó la mezcla durante 12 horas. Se añadieron acetato de etilo (50 mL) y H_{2}O (50 mL). Se separaron las dos fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron a sequedad para dar lugar a 420 mg del producto crudo. El producto crudo se sometió a cromatografía de columna (0-5% metanol en diclorometano) para producir el compuesto título puro 41 (290 mg, 70%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 2,5 (s, 3H), 3,9 (t, 2H), 4,7 (t, 2H), 7,2 (t, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,5 (d, 2H).
Ejemplo 38 3-(2-(4-n-Butilpiperidina)-etoxi)-7-metil-benzo[d]isoxazol (42) (35KU-41)
El compuesto 41 (294 mg, 1,4 mmoles) se disolvió en DMF (5 mL) en un matraz de 50 mL, seguido de la adición de una mezcla de 4-n-butil-piperidina (284 mg; 1,6 mmoles) y carbonato potásico (442 mg; 3,2 mmoles) disueltos en DMF (15 mL). La mezcla se agitó durante 2 días a 80ºC. Se añadieron acetato de etilo (50 mL) y H_{2}O (50 mL), se separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron a sequedad para producir el producto crudo (454 mg). El producto crudo se sometió a cromatografía de columna (0-5% metanol en diclorometano) para producir el compuesto título puro 42 (131 mg, 30%). La sal de oxalato se preparó a partir del ácido oxálico (1,1 equivalentes) en metanol/dietiléter. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,9 (t, 3H), 1,2-1,3 (m, 9H), 1,7 (d, 2H), 2,1 (t, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,9 (t, 2H), 3,0 (d, 2H), 4,6 (t, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,45 (d, 1H).
Ejemplo 39 1-(3-(4-Metilpiperidina)-1-il-propil)-1H-indazol (43) (46RO13.48)
Se añadió K_{2}CO_{3} sólido (70 mg, 0,5 mmoles) a una mezcla de 7-bromo-1-(3-(4-n-butilpiperidina)-1-il-propil)-1H-indol (96 mg, 0,4 mmoles) y 4-metilpiperidina (30 mg, 0,3 mmoles) en CH_{3}CN (2 mL). La emulsión resultante se agitó a 50ºC durante 48 horas y, a continuación, se enfrió a temperatura ambiente. Seguidamente, se vertió la emulsión sobre agua (10 mL) y se realizó el aislamiento, tal como se indica: extracción con acetato de etilo (3 x 10 mL), lavado de las fases orgánicas recogidas secuencialmente con agua (3 x 5 mL) y salmuera, seguido de secado sobre MgSO_{4} y eliminación del disolvente por rotaevaporación. El residuo se purificó sobre ISOLUTE SCX para dar lugar al compuesto 43 (25 mg, 24%). La sal de oxalato se preparó a partir de ácido oxálico (1,1 equivalentes) en metanol/dietiléter. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 0,9 (t, 3H), 1,2 (m, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,8 (d, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 4,45 (t, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (s, 1H).
Ejemplo 40 1-(3-(4-Pentilpiperidina)-1-il-propil)-1H-indazol (44) (46RO13.57)
Se añadió K_{2}CO_{3} sólido (35 mg, 0,25 mmoles) a una mezcla de 7-bromo-1-(3-(4-n-butilpiperidina)-1-il-propil)-1H-indol (48 mg, 0,4 mmoles) y 4-pentilpiperidina (23 mg, 0,15 mmoles) en CH_{3}CN (2 mL). La emulsión resultante se agitó a 50ºC durante 48 horas y, a continuación, se enfrió a temperatura ambiente. Seguidamente, se vertió la emulsión sobre agua (10 mL) y se realizó el aislamiento, tal como se indica: extracción con acetato de etilo (3 x 10 mL), lavado de las fases orgánicas recogidas secuencialmente con agua (3 x 5 mL) y salmuera, seguido de secado sobre MgSO_{4} y eliminación del disolvente por rotaevaporación. El residuo se purificó sobre ISOLUTE SCX para dar lugar al compuesto 44 (25 mg, 40%). La sal de oxalato se preparó a partir de ácido oxálico (1,1 equivalentes) en metanol/dietiléter. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 0,9 (t, 3H), 1,2 (m, 12H), 1,6 (m, 1H), 1,8 (d, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 4,45 (t, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (s, 1H).
Ejemplo 41 1-(3-(4-Propilpiperidina)-1-il-propil)-1H-indazol (45) (46RO13.55LH)
Se añadió K_{2}CO_{3} sólido (35 mg, 0,25 mmoles) a una mezcla de 7-bromo-1-(3-(4-n-butilpiperidina)-1-il-propil)-1H-indol (48 mg, 0,2 mmoles) y 4-propilpiperidina (19 mg, 0,15 mmoles) en CH_{3}CN (2 mL). La emulsión resultante se agitó a 50ºC durante 48 horas y, a continuación, se enfrió a temperatura ambiente. Seguidamente, se vertió la emulsión sobre agua (10 mL) y se realizó el aislamiento, tal como se indica: extracción con acetato de etilo (3 x 10 mL), lavado de las fases orgánicas recogidas secuencialmente con agua (3 x 5 mL) y salmuera, seguido de secado sobre MgSO_{4} y eliminación del disolvente por rotaevaporación. El residuo se purificó sobre ISOLUTE SCX para dar lugar al compuesto 45 (16 mg, 28%). La sal de oxalato se preparó a partir de ácido oxálico (1,1 equivalentes) en metanol/dietiléter. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 0,9 (t, 3H), 1,2 (m, 6H), 1,6 (m, 1H), 1,8 (d, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 4,45 (t, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (s, 1H).
Ejemplo 42 1-(3-(4-(3-Metil-butil)-piperidina)-1-il-propil)-1H-indazol (46) (46RO13.58)
Se añadió K_{2}CO_{3} sólido (35 mg, 0,25 mmoles) a una mezcla de 7-bromo-1-(3-(4-n-butilpiperidina)-1-il-propil)-1H-indol (48 mg, 0,2 mmoles) y 4-(3-metil-butil)-piperidina (23 mg, 0,15 mmoles) en CH_{3}CN (2 mL). La emulsión resultante se agitó a 50ºC durante 48 horas y, a continuación, se enfrió a temperatura ambiente. Seguidamente, se vertió la emulsión sobre agua (10 mL) y se realizó el aislamiento, tal como se indica: extracción con acetato de etilo (3 x 10 mL), lavado de las fases orgánicas recogidas secuencialmente con agua (3 x 5 mL) y salmuera, seguido de secado sobre MgSO_{4} y eliminación del disolvente por rotaevaporación. El residuo se purificó sobre ISOLUTE SCX para dar lugar al compuesto 46 (18 mg, 30%). La sal de oxalato se preparó a partir de ácido oxálico (1,1 equivalentes) en metanol/dietiléter. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 0,9 (t, 6H), 1,2-1,5 (m, 8H), 1,8 (d, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 4,45 (t, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (s, 1H).
Ejemplo 43 1-(3-(4-Pentilideno-piperidina)-1-il-propil)-1H-indazol (47) (46RO13.46)
Se añadió K_{2}CO_{3} sólido (35 mg, 0,25 mmoles) a una mezcla de 7-bromo-1-(3-(4-n-butilpiperidina)-1-il-propil)-1H-indol (48 mg, 0,2 mmoles) y 4-pentilideno-piperidina (23 mg, 0,15 mmoles) en CH_{3}CN (2 mL). La emulsión resultante se agitó a 50ºC durante 48 horas y, a continuación, se enfrió a temperatura ambiente. Seguidamente, se vertió la emulsión sobre agua (10 mL) y se realizó el aislamiento, tal como se indica: extracción con acetato de etilo (3 x 10 mL), lavado de las fases orgánicas recogidas secuencialmente con agua (3 x 5 mL) y salmuera, seguido de secado sobre MgSO_{4} y eliminación del disolvente por rotaevaporación. El residuo se purificó sobre ISOLUTE SCX para dar lugar al compuesto 47 (3 mg, 5%). La sal de oxalato se preparó a partir de ácido oxálico (1,1 equivalentes) en metanol/dietiléter. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 0,9 (t, 3H), 1,3 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 3H), 2,35 (d, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,1 (m, 3H), 3,4 (m, 2H), 4,45 (t, 2H), 5,3 (m, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (s, 1H).
Ejemplo 44 1-(3-(4-Propilideno-piperidina)-1-il-propil)-1H-indazol (48) (46RO13.45)
Se añadió K_{2}CO_{3} sólido (35 mg, 0,25 mmoles) a una mezcla de 7-bromo-1-(3-(4-n-butilpiperidina)-1-il-propil)-1H-indol (48 mg, 0,2 mmoles) y 4-propilideno-piperidina (18 mg, 0,15 mmoles) en CH_{3}CN (2 mL). La emulsión resultante se agitó a 50ºC durante 48 horas y, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente. Seguidamente, se vertió la emulsión sobre agua (10 mL) y se realizó el aislamiento, tal como se indica: extracción con acetato de etilo (3 x 10 mL), lavado de las fases orgánicas recogidas secuencialmente con agua (3 x 5 mL) y salmuera, seguido de secado sobre MgSO_{4} y eliminación del disolvente por rotaevaporación. El residuo se purificó sobre ISOLUTE SCX para dar lugar al compuesto 48 (10 mg, 25%). La sal de oxalato se preparó a partir de ácido oxálico (1,1 equivalentes) en metanol/dietiléter. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 0,9 (t, 3H), 2,0 (t, 2H), 2,4 (m, 6H), 3,1 (m, 4H), 3,4 (m, 2H), 4,45 (t, 2H), 5,35 (t, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (s, 1H).
Ejemplo 45 1-Benzo[b]tiofen-2-il-4-(4-butilpiperidin-1-il)-butan-1-ona (49) (45NK99/oxalato)
Se añadió n-BuLi en heptanos (0,77 mL, 1,0 mmoles, 1,3 M) gota a gota a benzo[b]tiofeno (134 mg, 1,0 mmol) en THF (4 mL) a -78ºC bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 15 minutos y, a continuación, se añadió 4-(4-butil-piperidin-1-il)-N-metoxi-N-metil-butiramida (135 mg, 0,5 mmoles) en THF (1 mL). La reacción se agitó a -78ºC durante 30 minutos y, a continuación, se añadió NH_{4}Cl (solución acuosa saturada, 1 mL) y se calentó la reacción hasta temperatura ambiente. El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL) y la fase orgánica se lavó con agua (10 mL), se secó (K_{2}CO_{3}), se filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía de columna (0-25% acetato de etilo en heptanos +0,1% Et_{3}N). Rendimiento 94 mg (55%). La sal de oxalato se formó a partir de ácido oxálico en dietiléter:metanol (10:1) para dar lugar a un precipitado blanco que se filtró y se secó. ^{1}H-RMN (DMSO): \delta 0,91 (t, 3H), 1,24-1,56 (m, 9H), 1,87 (br. d, 2H), 2,08 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 7,46-7,59 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 8,36 (s, 1H).
Ejemplo 46 4-(4-Butilpiperidin-1-il)-1-(3-metil-benzofuran-2-il)-butan-1-ona (50) (45NK100/oxalato)
Se añadió n-BuLi en heptanos (0,85 mL, 1,1 mmoles, 1,3 M) gota a gota a 3-metilbenzofurano (132 mg, 1,0 mmol) en THF (4 mL) a -78ºC bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 20 minutos y, a continuación, se añadió 4-(4-butil-piperidin-1-il)-N-metoxi-N-metil-butiramida (135 mg, 0,5 mmoles) en THF (1 mL). La reacción se agitó a -78ºC durante 45 minutos y, a continuación se añadió NH_{4}Cl (solución acuosa saturada, 1 mL) y se calentó la reacción hasta temperatura ambiente. El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL) y la fase orgánica se lavó con agua (10 mL), se secó (K_{2}CO_{3}), se filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía de columna (0-20% acetato de etilo en heptanos +0,1% Et_{3}N). Rendimiento 38 mg (22%). La sal de oxalato se formó mediante la adición de ácido oxálico en dietiléter:metanol (10:1) para dar lugar a un precipitado blanco que se filtró y se secó. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 0,91 (t, 3H), 1,32 (m, 6H), 1,42-1,64 (m, 3H), 1,89 (br. d, 2H), 2,15 (tt, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 3,17 (m, 4H), 3,60 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,71 (m, 1H).
Ejemplo 47 4-(4-Butilpiperidin-1-il)-1-(5-fluoro-metil-benzo[b]tiofen-2-il)-butan-1-ona (51) (45NK105)
Se añadió n-BuLi en heptanos (0,50 mL, 0,8 mmoles, 1,6 M) gota a gota a 5-fluoro-3-metil-benzo[b]tiofeno (166 mg, 1,0 mmol) en THF (4 mL) a -40ºC bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a -40ºC durante 40 minutos y, a continuación, se añadió 4-(4-butil-piperidin-1-il)-N-metoxi-N-metil-butiramida (135 mg, 0,5 mmoles) en THF (1 mL). La reacción se agitó a -40ºC durante 30 minutos y, a continuación, se añadió NH_{4}Cl (solución acuosa saturada, 1 mL) y se calentó la reacción hasta temperatura ambiente. El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL) y la fase orgánica se lavó con agua (10 mL), se secó (K_{2}CO_{3}), se filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó en una Isco CombiFlash Sq 16x (columna de 4,1 g sílice, eluyendo con heptanos (5 minutos), 0-15% acetato de etilo en heptanos (20 minutos), 15% acetato de etilo en heptanos (15 minutos), todos los disolventes +0,1% Et_{3}N). Rendimiento 39 mg (21%). La sal de hidrocloruro se formó por adición de HCl (4 M en dioxano) y se recristalizó en metanol-dietiléter para dar lugar a un precipitado blanco que se filtró y se secó. ^{1}H-RMN (base libre, CDCl_{3}): \delta 0,87 (t, 3H), 1,10-1,35 (m, 9H), 1,62 (br. d, 2H), 1,96 (m, 4H), 2,42 (t, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,93 (m, 4H), 7,34 (dt, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,76 (dd, 1H).
Ejemplo 48 1-Benzofuran-2-il-4-(4-butilpiperidin-1-il)-butan-1-ona (52) (45NK106)
Se añadió n-BuLi en heptanos (0,50 mL, 0,8 mmoles, 1,6 M) gota a gota a benzofurano (118 mg, 1,0 mmol) en THF (4 mL) a -40ºC bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a -40ºC durante 40 minutos y, a continuación, se añadió 4-(4-butil-piperidin-1-il)-N-metoxi-N-metil-butiramida (135 mg, 0,5 mmoles) en THF (1 mL). La reacción se agitó a -40ºC durante 30 minutos y, a continuación, se añadió NH_{4}Cl (solución acuosa saturada, 1 mL) y se calentó la reacción hasta temperatura ambiente. El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL) y la fase orgánica se lavó con agua (10 mL), se secó (K_{2}CO_{3}), se filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó en una Isco CombiFlash Sq 16x (columna de 4,1 g sílice, eluyendo con heptanos (5 minutos), 0-15% acetato de etilo en heptanos (20 minutos), 15% acetato de etilo en heptanos (15 minutos), todos los disolventes +0,1% Et_{3}N). Rendimiento 61 mg (50%). La sal de hidrocloruro se formó por adición de HCl (4 M en dioxano) y se recristalizó en metanol-dietiléter para dar lugar a un precipitado blanco que se filtró y se secó. ^{1}H-RMN (base libre, CDCl_{3}): \delta 0,87 (t, 3H), 1,10-1,30 (m, 9H), 1,59 (br. d, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,99 (tt, 2H), 2,40 (t, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,96 (t, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,69 (m, 1H).
Ejemplo 49 1-(3-Bromo-benzo[b]tiofen-2-il-4-(4-butilpiperidin-1-il)-butan-1-ona (53) (45NK108)
Se añadió t-BuLi en pentanos (0,48 mL, 0,8 mmoles, 1,7 M) gota a gota a 3-bromo-benzo[b]tiofen (213 mg, 1,0 mmol) en THF (4 mL) a -78ºC bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 40 minutos y, a continuación, se añadió 4-(4-butil-piperidin-1-il)-N-metoxi-N-metil-butiramida (135 mg, 0,5 mmoles) en THF (1 mL). La reacción se agitó a -78ºC durante 30 minutos y, a continuación, se añadió NH_{4}Cl (solución acuosa saturada, 1 mL) y se calentó la reacción hasta temperatura ambiente. El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL) y la fase orgánica se lavó con agua (10 mL), se secó (K_{2}CO_{3}), se filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó en una Isco CombiFlash Sq 16x (columna de 4,1 g sílice, eluyendo con heptanos (5 minutos), 0-15% acetato de etilo en heptanos (20 minutos), 15% acetato de etilo en heptanos (15 minutos), todos los disolventes +0,1% Et_{3}N). Rendimiento 18 mg (4%). La sal de hidrocloruro se formó por adición de HCl (4 M en dioxano) y se recristalizó en metanol-dietiléter para dar lugar a un precipitado blanco que se filtró y se secó. ^{1}H-RMN (base libre, CDCl_{3}): \delta 0,88 (t, 3H), 1,12-1,28 (m, 9H), 1,62 (br. d, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,02 (tt, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,92 (br. d, 2H), 31,8 (t, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,83 (m, 1H), 7,98 (m, 1H).
Ejemplo 50 1-(3-Benzo[b]tiofen-2-il-propil)-4-butilpiperidina (54) (45NK124)
Se añadió n-BuLi en heptanos (0,75 mL, 1,2 mmoles, 1,6 M) gota a gota a benzo[b]tiofeno (134 mg, 1,0 mmol) en THF (4 mL) a -5ºC bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a -5ºC durante 15 minutos y, a continuación, se añadieron 1-cloro-3-iodopropano (151 \muL, 1,2 mmoles) y ioduro de cobre (I) (19 mg, 0,1 mmoles). La reacción se agitó a -5ºC durante 1 hora y, a continuación, a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se añadió agua (5 mL), se extrajo el producto con dietiléter (2 x 10 mL) y la fase orgánica se secó (K_{2}CO_{3}), se filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía de columna (0-2% acetato de etilo en heptanos) para dar 2-(3-cloro-propil)-benzo[b]tiofeno (93 mg, 44%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,22 (tt, 2H), 3,10 (dt, 2H), 3,61 (t, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,78 (m, 1H). Se agitaron 2-(3-cloro-propil)-benzo[b]tiofeno (53 mg, 0,25 mmoles), 4-butilpiperidina (36 mg, 0,25 mmoles), ioduro sódico (75 mg, 0,5 mmoles) y carbonato sódico (53 mg, 0,5 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) a 80ºC durante 18 horas, y, a continuación, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió agua (5 mL) y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mL), se secó (K_{2}CO_{3}), se filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía de columna (0-15% acetato de etilo en heptanos +0,1% Et_{3}N) para dar lugar al compuesto título 54. Rendimiento 29 mg (37%). La sal de hidrocloruro se formó por adición de HCl (4 M en dioxano) y se recristalizó en metanol-dietiléter para dar lugar a un precipitado blanco que se filtró y se secó. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 0,91 (t, 3H), 1,32 (m, 6H), 1,39 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,96 (br. d, 2H), 2,19 (tt, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,04 (t, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 7,14 (br. s, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,77 (m, 1H).
Ejemplo 51 1-(3-Benzofuran-2-il-propil)-4-butilpiperidina (55) (56NK03)
Se añadió n-BuLi en heptanos (1,5 mL, 2,4 mmoles, 1,6 M) gota a gota a benzofurano (236 mg, 2,0 mmoles) en THF (5 mL) a -20ºC bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a -15ºC durante 30 minutos y, a continuación, se añadieron 1-cloro-3-iodopropano (322 \muL, 3,0 mmoles) y ioduro de cobre (I) (38 mg, 0,2 mmoles). La reacción se agitó a -15ºC durante 1 hora y, a continuación, se añadió NH_{4}Cl (solución acuosa saturada, 5 mL). El producto se extrajo con dietiléter (2 x 30 mL) y la fase orgánica se lavó con salmuera (10 mL), se secó (K_{2}CO_{3}), se filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía de columna (0-1% dietiléter en heptanos) para dar lugar a 2-(3-cloro-propil)-benzofurano (101 mg, 26%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,23 (tt, 2H), 2,97 (dt, 2H), 3,62 (t, 2H), 6,45 (q, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,50 (m, 1H).
2-(3-Cloro-propil)-benzofurano (101 mg, 0,52 mmoles), 4-butilpiperidina (74 mg, 0,52 mmoles), ioduro sódico (156 mg, 1,04 mmoles) y carbonato sódico (110 mg, 1,04 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) se agitaron a 80ºC durante 18 horas, y, a continuación, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió agua (1 mL) y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 2 mL), y la fase orgánica se cargó en una columna de intercambio iónico Varian SCX. La columna se lavó con metanol (2 volúmenes de columna) y el producto se eluyó de la columna utilizando un 10% de hidróxido amónico en metanol (2 volúmenes de columna). El soluto se concentró al vacío, se disolvió en acetona, se secó (K_{2}CO_{3}), y se concentró al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía de columna (0-12% acetato de etilo en heptanos +0,1% Et_{3}N) para dar lugar al compuesto título 55. Rendimiento 86 mg (55%). La sal de hidrocloruro se formó por adición de HCl (4 M en dioxano) y se recristalizó en metanol-dietiléter para dar lugar a un sólido blanco escamoso que se filtró y se secó. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 0,90 (t, 3H), 1,30 (m, 6H), 1,48 (m, 3H), 1,95 (br. d, 2H), 2,21 (m, 4H), 2,91 (m, 4H), 3,16 (m, 2H), 3,55 (br. d, 2H), 6,57 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,48 (m, 1H).
Ejemplo 52 4-Butil-1-[3-(3-metil-benzofuran-2-il)-propil]-piperidina (56) (56NK04)
Se añadió n-BuLi en heptanos (1,5 mL, 2,4 mmoles, 1,6 M) gota a gota a 3-metilbenzofurano (264 mg, 2,0 mmoles) en THF (5 mL) a -20ºC bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a -15ºC durante 30 minutos y, a continuación, se añadieron 1-cloro-3-iodopropano (322 \muL, 3,0 mmoles) y ioduro de cobre (I) (38 mg, 0,2 mmoles). La reacción se agitó a -15ºC durante 1 hora y, a continuación, se añadió NH_{4}Cl (solución acuosa saturada, 5 mL). El producto se extrajo con dietiléter (2 x 30 mL) y la fase orgánica se lavó con salmuera (10 mL), se secó (K_{2}CO_{3}), se filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía de columna (0-1% dietiléter en heptanos) para dar lugar a 2-(3-cloro-propil)-3-metilbenzofurano (25 mg, 6%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,19 (tt, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,44 (m, 1H).
2-(3-Cloro-propil)-3-metilbenzofurano (25 mg, 0,12 mmoles), 4-butilpiperidina (17 mg, 0,12 mmoles), ioduro sódico (35 mg, 0,24 mmoles) y carbonato sódico (25 mg, 0,24 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) se agitaron a 80ºC durante 18 horas, y, a continuación, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió agua (1 mL) y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 2 mL), y la fase orgánica se cargó en una columna de intercambio iónico Varian SCX. La columna se lavó con metanol (2 volúmenes de columna) y el producto se eluyó de la columna utilizando un 10% de hidróxido amónico en metanol (2 volúmenes de columna). El soluto se concentró al vacío, se disolvió en acetona, se secó (K_{2}CO_{3}), y se concentró al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía de columna (0-12% acetato de etilo en heptanos +0,1% Et_{3}N) para dar lugar al compuesto título 56. Rendimiento 14 mg (38%). La sal de hidrocloruro se formó por adición de HCl (4 M en dioxano) y se recristalizó en metanol-dietiléter para dar lugar a un sólido blanco que se filtró y se secó. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 0,91 (t, 3H), 1,28-1,45 (m, 8H), 1,55 (m, 1H), 1,96 (br. d, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,89 (t, 2H), 2,94 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,45 (m, 1H).
Ejemplo 53 4-Butil-1-[3-(5-fluoro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)-propil]-piperidina (57) (56NK05)
Se añadió n-BuLi en heptanos (1,5 mL, 2,4 mmoles, 1,6 M) gota a gota a 5-fluoro-3-metil-benzo[b]tiofeno (332 mg, 2,0 mmoles) en THF (5 mL) a -20ºC bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a -15ºC durante 30 minutos y, a continuación, se añadieron 1-cloro-3-iodopropano (322 \muL, 3,0 mmoles) y ioduro de cobre (I) (38 mg, 0,2 mmoles). La reacción se agitó a -15ºC durante 1 hora y, a continuación, se añadió NH_{4}Cl (solución acuosa saturada, 5 mL). El producto se extrajo con dietiléter (2 x 30 mL) y la fase orgánica se lavó con salmuera (10 mL), se secó (K_{2}CO_{3}), se filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía de columna (0-1% dietiléter en heptanos) para dar lugar a 2-(3-cloro-propil)-5-fluoro-3-metil-benzo[b]tiofeno (180 mg, 37%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,19 (tt, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 7,04 (dt, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,66 (dd, 1H).
2-(3-Cloro-propil)-5-fluoro-3-metil-benzo[b]tiofeno (180 mg, 0,74 mmoles), 4-butilpiperidina (212 mg, 0,74 mmoles), ioduro sódico (225 mg, 1,48 mmoles) y carbonato sódico (159 mg, 1,48 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) se agitaron a 80ºC durante 18 horas, y, a continuación, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió agua (1 mL), el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 2 mL), y la fase orgánica se cargó en una columna de intercambio iónico Varian SCX. La columna se lavó con metanol (2 volúmenes de columna) y el producto se eluyó de la columna utilizando un 10% de hidróxido amónico en metanol (2 volúmenes de columna). El soluto se concentró al vacío, se disolvió en acetona, se secó (K_{2}CO_{3}), y se concentró al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía de columna (0-12% acetato de etilo en heptanos +0,1% Et_{3}N) para dar lugar al compuesto título 57. Rendimiento 185 mg (72%). La sal de hidrocloruro se formó por adición de HCl (4 M en dioxano) y se recristalizó en metanol-dietiléter para dar lugar a unos cristales blancos que se filtraron y se secaron. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 0,90 (t, 3H), 1,31 (m, 6H), 1,37-1,62 (m, 3H), 1,94 (br. d, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,92 (br. t, 2H), 3,01 (tm, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,54 (br. d, 2H), 7,06 (dt, 2H), 7,34 (dd, 1H), 7,73 (dd, 1H).
Ejemplo 54 2-(3-Iodo-propil)-benzo[b]tiofeno (58)
Una mezcla de 2-(3-cloro-propil)-benzo[b]tiofeno (902 mg, 4,28 mmoles) y ioduro sódico (1,29 g, 8,6 mmoles) se calentó a 50ºC en acetona (5 mL) durante 72 horas, y, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió tiosulfato sódico acuoso (1 M, 10 mL) y el producto se extrajo con dietiléter (2 x 20 mL). La fase orgánica se secó (K_{2}CO_{3}), se filtró y se concentró al vacío para dar lugar a un sólido blanco que se filtró a través de Celite y se eluyó con heptanos. El filtrado se concentró al vacío para dar lugar a un sólido blanco. Rendimiento 1,038 g (80%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) : \delta 2,24 (tt, 2H), 3,04 (dt, 2H), 3,27 (t, 2H), 7,07 (q, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,77 (m, 1H).
Procedimiento general para la alquilación de aminas
Se añadió 2-(3-iodo-propil)-benzo[b]tiofeno (33 mg, 0,11 mmoles) en DCM (240 \mul) a la amina (0,10 mmoles) en DCM (200 \mul) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió DCM (1 mL), seguido de carbonato de trietilamonio y metilpoliestireno macroporoso (50 mg, 3,06 mmol/g de carga, Argonaut Technologies) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió metilisocianato de poliestireno (60 mg, 1,25 mmol/g, Argonaut Technologies) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, la reacción se cargó en una columna de intercambio iónico Varian SCX. La columna se lavó con metanol (2 volúmenes de columna) y el producto se eluyó de la columna utilizando un 10% de hidróxido amónico en metanol (2 volúmenes de columna). El soluto se concentró al vacío, se disolvió en acetona, se secó (K_{2}CO_{3}), y se concentró al vacío.
Ejemplo 55 1-(3-Benzo[b]tiofen-2-il-propil)-4-metilpiperidina (59) (56NK38)
La reacción se llevó a cabo según el procedimiento general utilizando 4-metilpiperidina (17 mg, 0,10 mmoles) para dar lugar a 14 mg (53%) de 1-(3-benzo[b]tiofen-2-il-propil)-4-metilpiperidina. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 0,92 (d, 3H), 1,27 (m, 2H), 1,34 (m, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,94 (m, 4H), 2,40 (t, 2H), 2,91 (m, 4H), 7,00 (d, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,76 (m, 1H).
Ejemplo 56 1-(3-Benzo[b]tiofen-2-il-propil)-4-bencilpiperidina (60) (56NK40)
La reacción se llevó a cabo según el procedimiento general utilizando 4-bencil-piperidina (17 mg, 0,10 mmoles) para dar lugar a 16 mg (45%) de 1-(3-benzo[b]tiofen-2-il-propil)-4-bencil-piperidina. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 1,29 (m, 2H), 1,47-1,67 (m, 4H), 1,92 (m, 4H), 2,38 (m, 2H), 2,52 (m, 3H), 2,88 (m, 4H), 7,03 (m, 1H), 7,10-7,15 (m, 3H), 7,18-7,28 (m, 4H), 7,63 (m, 1H), 7,72 (m, 1H).
Ejemplo 57 1-(3-Benzo[b]tiofen-2-il-propil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperidina (61) (56NK42)
La reacción se llevó a cabo según el procedimiento general utilizando 4-(2-metoxi-fenil)-piperidina (17 mg, 0,10 mmoles) para dar lugar a 17 mg (47%) de 1-(3-benzo[b]tiofen-2-il-propil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperidina. ^{1}H- RMN (CD_{3}OD): \delta 1,77 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,94 (m, 3H), 3,04 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,88 (m, 2H), 7,06 (br. s, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,73 (m, 1H).
Ejemplo 58 2-(3-Bromopropil)-2H-benzotriazol (35AKU-17-2) (62)
A una solución de 1,3-dibromopropano (510 \mul, 5,0 mmoles) en dimetilformamida (10 mL) se añadieron benzotriazol (600 mg, 5,0 mmoles) y KOH (430 mg, 7,7 mmoles). Después de agitar durante 20 horas a temperatura ambiente, se añadieron agua (10 mL) y acetato de etilo (10 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (3 x 15 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío, dando lugar a 1,44 g del material crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (0-10% metanol en DCM), dando lugar a 274 mg (23%) del compuesto título 62. TLC (5% metanol en DCM): R_{f} = 0,7. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 7,88-7,83 (2H, m); 7,41-7,36 (2H, m); 4,91 (2H, t); 3,44 (2H, t); 2,66 (2H, m).
Ejemplo 59 2-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-propil]-2H-benzotriazol (63) (35AKU-18)
A una solución de 2-(3-bromopropil)-2H-benzotriazol (274 mg, 1,14 mmoles) en dimetilformamida (5 mL) se añadieron una solución de 4-butilpiperidina (142 mg, 1,0 mmoles) y KOH (125 mg, 2,2 mmoles) en dimetilformamida (5 mL). La mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente, y, a continuación, se añadieron acetato de etilo (10 mL) y agua (10 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío para producir 383 mg del material crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (0-10% metanol en DCM), dando lugar a 232 mg (77%) del compuesto título 63. La sal de oxalato se preparó a partir de ácido oxálico (1,1 equivalentes) en dietiléter. TLC (10% metanol en DCM): R_{f} = 0,4. HPLC-MS (Método A): M^{+}= 301,2 (UV/MS(%) = 100/89). ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 7,86 (2H, m); 7,37 (2H, m); 4,78 (2H, t); 2,93 (2H, d); 2,45 (2H, d); 2,34 (2H, m); 1,94 (2H, t); 1,61 (2H, d); 1,32-1,13 (9H, m); 0,88 (3H, t).
Ejemplo 60 1-(3-Bromopropil)-1H-benzotriazol (35AKU-17-1) (64)
A una solución de 1,3-dibromopropano (510 \mul, 5,0 mmoles) en dimetilformamida (10 mL) se añadieron benzotriazol (600 mg, 5,0 mmoles) y KOH (430 mg, 7,7 mmoles). Después de agitar durante 20 horas a temperatura ambiente, se añadieron agua (15 mL) y acetato de etilo (15 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron, dando lugar a 1,44 g del producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (0-10% metanol en DCM), dando lugar a 705 mg (59%) del compuesto título 64. TLC (5% metanol en DCM): R_{f} = 0,4. HPLC-MS (Método A): M^{+}= 239,9 (UV/MS(%) = 52/58).
Ejemplo 61 1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-propil]-1H-benzotriazol (65) (35AKU-19)
A una solución de 1-(3-bromopropil)-1H-benzotriazol (705 mg, 1,6 mmoles) en dimetilformamida (5 mL) se añadieron una solución de 4-butilpiperidina (140 mg, 1,0 mmol) y KOH (240 mg, 4,3 mmoles) disueltos en dimetilformamida (5 mL). La mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron acetato de etilo (10 mL) y agua (10 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (3 x 15 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron a sequedad, dando lugar a 776 mg del material crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (0-10% metanol en DCM), dando lugar a 146 mg (49%) del compuesto título 65. La sal de oxalato se preparó a partir de ácido oxálico (1,1 equivalentes) en dietiléter. TLC (10% metanol en DCM): R_{f} = 0,4. HPLC-MS (Método A): M^{+}= 301,2 (UV/MS(%) = 100/99). ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 8,05 (1H, m); 7,62-7,33 (3H, m); 4,71 (2H, t); 2,85 (2H, d); 2,34 (2H, m); 2,22 (2H, m); 1,90 (2H, t); 1,67 (2H, d); 1,33-1,16 (9H, m); 0,89 (3H, t).
Ejemplo 62 1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-propil]-1H-indol-3-carbaldehído (66) (35AKU-24)
A una solución de 1,3-dibromopropano (420 \mul, 4,0 mmoles) en dimetilformamida (5 mL) se añadieron una solución de 1H-indol-3-carboxaldehído (582 mg, 4,0 mmoles) y KOH (456 mg, 8,1 mmoles) en dimetilformamida (5 mL). Después de agitar la mezcla durante 24 horas, se añadieron 4-butilpiperidina (359 mg, 2,0 mmoles) y KOH adicional (200 mg, 3,6 mmoles). Después de agitar durante 20 horas, se añadieron agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (3 x 15 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron a sequedad, dando lugar a 1,04 g del producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (0-10% metanol en DCM), dando lugar a 252 mg (39%) del compuesto título 66. TLC (10% metanol en DCM): R_{f} = 0,5. HPLC-MS (Método A): M^{+}= 327,2 (UV/MS(%) = 99/96).
Ejemplo 63 {1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-propil]-1H-indol-3-il}-metanol (67) (35AKU-26)
A una solución de 1-[3-(4-butilpiperidin-1-il)-propil]-1H-indol-3-carbaldehído (120 mg, 0,37 mmoles) en metanol (2 mL) se añadió lentamente una solución de NaBH_{4} (9,2 mg, 0,24 mmoles) en 20 \mul de NaOH 2 M/1 mL de agua. A continuación, la mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Se añadió NaBH_{4}adicional (12 mg, 0,32 mmoles) y se agitó la mezcla durante 2 horas adicionales. Se añadió otra parte de NaBH_{4}(14 mg, 0,37 mmoles) y se agitó la mezcla toda la noche. El metanol se eliminó parcialmente utilizando un Rotavap, y se añadieron acetato de etilo (10 mL) y agua (10 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (3 x 15 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron a sequedad, dando lugar a 93 mg (71%) del compuesto título 67. TLC (10% metanol en DCM): R_{f} = 0,4. HPLC-MS (Método A): M^{+}= 329,2 (UV/MS(%) = 98/79). ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 7,72 (1H, d); 7,36 (1H, d); 7,25-7,10 (3H, m); 4,86 (1H, s); 4,15 (2H, t); 2,84 (2H, d); 2,26 (2H, t); 1,99 (2H, m); 1,86 (2H, t); 1,71-1,62 (4H, m); 1,34-1,16 (9H, m); 0,90 (3H, t).
Ejemplo 64 1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-propil]-2-fenil-1H-benzoimidazol (68) (35AKU-28)
A una solución de 1,3-dibromopropano (205 \mul, 2,0 mmoles) en dimetilformamida (5 mL) se añadieron 2-fenilbencimidazol (389 mg, 2,0 mmoles) y KOH (266 mg, 4,7 mmoles). Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, se añadió 4-butilpiperidina hidrocloruro (176 mg, 1,0 mmol). Después de agitar 24 horas, se añadió KOH adicional (270 mg, 4,8 mmoles) y se calentó la mezcla a 90ºC durante 3 horas. Después de enfriar, se añadieron agua (10 mL) y acetato de etilo (10 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (3 x 15 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío para producir 643 mg del material crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (0-10% metanol en DCM), dando lugar a 71 mg (19%) del compuesto título 68. TLC (10% metanol en DCM): R_{f} = 0,7. HPLC-MS (Método A): M^{+}= 376,3 (UV/MS(%) = 100/100). ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 7,85-7,27 (9H, m); 4,32 (2H, t); 2,73 (2H, d); 2,25 (2H, t); 1,95 (2H, m); 1,81 (2H, t); 1,62 (2H, d); 1,33-1,08 (9H, m); 0,90 (3H, t).
Ejemplo 65 1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-propil]-3-cloro-1H-indazol (69) (35AKU-34)
A una solución de 1,3-dibromopropano (205 \mul, 2,0 mmoles) en dimetilformamida (5 mL) se añadieron 3-cloroindazol (306 mg, 2,0 mmoles) y KOH (400 mg, 7,1 mmoles). Después de agitar la suspensión durante 16 horas, se añadieron 4-butilpiperidina hidrocloruro (180 mg, 1,0 mmol) y dimetilformamida (2 mL). Después de agitar durante 20 horas, se añadieron agua (10 mL) y acetato de etilo (10 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (3 x 15 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío para producir 500 mg del producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (0-10% metanol en DCM), dando lugar a 121 mg (36%) del compuesto título 69. La sal de oxalato se preparó a partir de ácido oxálico (1,1 equivalentes) en dietiléter. TLC (10% metanol en DCM): R_{f} = 0,5. HPLC-MS (Método A): M^{+}= 334,1 (UV/MS(%) = 100/100). ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 7,68-7,16 (4H, m); 4,43 (2H, t); 3,13 (2H, d); 2,62 (2H, t); 2,35 (2H, m); 2,22 (2H, t); 1,76 (2H, d); 1,61-1,46 (2H, m); 1,36-1,24 (7H, m); 0,89 (3H, t).
Ejemplo 66 1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-propil]-6-nitro-1H-indazol (70) (35AKU-40)
A una solución de 1,3-dibromopropano (205 \mul, 2,0 mmoles) en dimetilformamida (20 mL) se añadieron 6-nitroindazol (325 mg, 2,0 mmoles) y K_{2}CO_{3} (590 mg, 4,3 mmoles). Después de agitar la suspensión durante 20 horas, se añadieron 4-butilpiperidina hidrocloruro (178 mg, 1,0 mmol) y dimetilformamida (5 mL). Después de agitar durante 20 horas, se añadieron agua (15 mL) y acetato de etilo (15 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío para producir 511 mg del producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de intercambio iónico (elución con 10% de NH_{4}OH acuoso (25%) en metanol) y cromatografía flash (0-10% metanol en DCM), dando lugar a 21 mg (6%) del compuesto título 70. La sal de oxalato se preparó a partir de ácido oxálico (1,1 equivalentes) en dietiléter. TLC (10% metanol en DCM): R_{f} = 0,4. HPLC-MS (Método A): M^{+}= 345,1 (UV/MS(%) = 97/96). ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 8,70 (1H, m); 8,07 (1H, m); 7,90 (1H, m); 7,75 (1H, m); 4,56 (2H, t); 2,86 (2H, d); 2,32 (2H, t); 2,24 (2H, m); 1,92 (2H, t); 1,68 (2H, m); 1,35-1,16 (9H, m); 0,89 (3H, t).
Ejemplo 67 Benzo[d]isoxazol-3-ol (35AKU-44) (71)
A una solución de ácido salicilhidroxámico (1,53 g, 10 mmoles) en THF (40 mL) se añadió una solución de carbonildiimidazol (1,62 g, 20 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL). La mezcla se agitó a reflujo durante 4 horas antes de la evaporación a sequedad. Se añadieron agua (20 mL) y HCl concentrado (acuoso) (5 mL) y se refrigeró la solución (5ºC) durante 30 minutos. El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con HCl 2 M. El material sólido se disolvió en metanol y se concentró al vacío dando lugar a 725 mg (54%) del compuesto título 71. TLC (10% metanol en DCM): R_{f} = 0,2. HPLC-MS (Método A): M^{+}= 136,1 (UV/MS(%) = 94/100). ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}, MeOD): \delta = 7,73 (1H, m); 7,56 (1H, m); 7,38 (1H, m); 7,28 (1H, m); 3,87 (1H, s).
Ejemplo 68 3-(2-Cloroetoxi)-benzo[d]isoxazol (35AKU-45 (72))
A una solución de 1-bromo-2-cloroetano (250 \mul, 3,0 mmoles) en dimetilformamida (10 mL) se añadieron benzo[d]isoxazol-3-ol (400 mg, 3,0 mmoles) y K_{2}CO_{3} (440 mg, 3,2 mmoles). La mezcla se agitó durante 20 horas y, a continuación, se calentó a 80ºC durante 1 hora. Se añadieron acetato de etilo (10 mL) y agua (10 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (3 x 15 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío para dar lugar a 543 mg del producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (0-10% metanol en DCM), dando lugar a 378 mg (64%) del compuesto título 72. TLC (10% metanol en DCM): R_{f} = 0,8. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 7,68 (1H, d); 7,55 (1H, t); 7,44 (1H, d); 7,28 (1H, t); 4,72 (2H, t); 3,94 (2H, t).
Ejemplo 69 3-[2-(4-Butilpiperidin-1-il)-etoxi]-benzo[d]isoxazol (73) (35AKU-46)
Una solución de 3-(2-cloroetoxi)-benzo[d]isoxazol (378 mg, 1,9 mmoles), 4-butilpiperidina hidrocloruro (270 mg, 1,5 mmoles) y K_{2}CO_{3} (537 mg, 3,9 mmoles) disueltos en dimetilformamida (15 mL) se calentó a 80ºC y se agitó durante 24 horas. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, se añadieron agua (15 mL) y acetato de etilo (15 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío para dar lugar a 586 mg del material crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (0-5% metanol en DCM), dando lugar a 157 mg (35%) del compuesto título 73. La sal de oxalato se preparó a partir de ácido oxálico (1,1 equivalentes) en dietiléter. TLC (5% metanol en DCM): R_{f} = 0,3. HPLC-MS (Método A): M^{+}= 303,1 (UV/MS(%) = 100/100). ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 7,69-7,22 (4H, m); 4,57 (2H, t); 2,99 (2H, d); 2,88 (2H, t); 2,11 (2H, t); 1,68 (2H, m); 1,32-1,18 (9H, m); 0,89 (3H, t).
Ejemplo 70 3-(1H-Indol-3-il)-propan-1-ol (74) (32HS28)
Una suspensión de hidruro de litio y aluminio (4,68 g, 126 mmoles) en dietiléter anhidro (230 mL) se agitó fuertemente. Se disolvió ácido 3-indolpropiónico (10,0 g, 53 mmoles) en dietiléter anhidro y se añadió gota a gota mientras la reacción estaba bajo reflujo. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo adicionalmente durante 2 horas y, a continuación, se agitó a temperatura ambiente (t.a.) toda la noche. Se añadió agua (25 mL) lentamente, seguido de una solución acuosa de H_{2}SO_{4} (1:3 H_{2}O/ H_{2}SO_{4} concentrado) (20 mL). La mezcla clara resultante se extrajo con dietiléter (3 x 110 mL), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío para dar lugar a un aceite crudo del compuesto título (74) (1,8 g). El material crudo se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo 71 3-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-1H-indol hidrocloruro (75) (32HS34)
El crudo 3-(1H-indol-3-il)-propan-1-ol (1,8 g) se disolvió en THF anhidro y se enfrió a -40ºC. Se añadió trietilamina (720 mg, 7,1 mmoles) mediante jeringa, seguida de cloruro de metanosulfonil (750 mg, 6,5 mmoles). Se dejó calentar la mezcla hasta 20ºC, y, a continuación, se filtró y se concentró al vacío para dar lugar a un producto crudo que se redisolvió en DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío hasta obtenerse un aceite marrón. Este material se utilizó inmediatamente, sin purificación adicional.
Se suspendieron 4-n-butilpiperidina hidrocloruro (967 mg, 5,4 mmoles) y Na_{2}CO_{3} (1,28 g, 12 mmoles) en DME, se agitó a t.a. durante 30 minutos, y, a continuación, se añadió al material crudo en DME. La mezcla resultante se agitó a 82ºC toda la noche. La mezcla se enfrió antes de la adición de acetato de etilo (15 mL) y agua (15 mL), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío. La purificación mediante HPLC preparativo seguida del tratamiento con HCl en dioxano (4 M, 2 mL) produjo el compuesto título (75) en forma de cristales blancos después del lavado con DCM. Rendimiento: 130 mg, 0,3% (global). HPLC-MS (Método A): M^{+}= 298,3 (UV/MS(%) = 100/100). ^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta = 7,75 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,01 (t, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,87 (m, 5H), 2,14 (m, 2H), 1,91 (2, 2H), 1,58-1,24 (m, 9H), 0,90 (t, 3H).
Ejemplo 72 Ácido 4-(4-Butilpiperidin-1-il)-butírico metil éster (76) (40-LH-58)
A una solución de ácido 4-bromo butírico metil éster (1,35 g, 7,5 mmoles) en acetonitrilo seco (10 mL) se añadieron 4-butilpiperidina (1,00 g, 7,1 mmoles) y K_{2}CO_{3} (1,10 g, 7,8 mmoles). Después de agitar a t.a. durante 12 horas, se evaporó la mezcla de reacción a sequedad, seguido de adición de agua (15 mL). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío para producir 1,71 g del compuesto título crudo 76. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (MeOH: acetato de etilo; 2:8) para dar lugar al compuesto título puro. Rendimiento 1,27 g (74%). ^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 3,65 (s, 3H), 2,93 (d, 2H), 2,33 (q, 4H), 1,98 (t, 2H), 1,81 (qv, 2H), 1,69 (d, 2H), 1,35-1,18 (m, 9H), 0,90 (t, 3H).
Ejemplo 73 2-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-propil]-1-metil-1H-bencimidazol (77) (40-LH-59B)
Una mezcla de N-metil-benceno-1,2-diamina (68 mg, 0,56 mmoles) y ácido 4-(4-butilpiperidina-1-il)-butírico metil éster (130 mg, 0,54 mmoles) en ácido polifosfórico (1 mL) se calentó y se agitó en un vial sellado a 150ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en un baño enfriado con hielo (NaOH (4 N): hielo: 1:1) con agitación, mediante la que se formó un precipitado gris. El sólido gris se filtró y se lavó con éter frío. La sal de oxalato se preparó a partir de ácido oxálico (1,1 equivalentes) en dietiléter. Rendimiento 141 mg (92%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,71 (m, 1H), 7,30-7,19 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,90 (q, 4H), 2,43 (t, 2H), 2,06 (qv, 2H), 1,89 (t, 2H), 1,65 (d, 2H), 1,31-1,14 (m, 9H), 0,89 (t, 3H).
Ejemplo 74 1H-Indazol-3-ácido carboxílico (2-(4-butilpiperidin)-1-il-etil)-amida (78) (40-LH-70-17B)
A una solución agitada de ácido 1H-indazol-3-carboxílico (49 mg, 0,30 mmoles) y N-hidroxisuccinimida (36 mg, 0,31 mmoles) en DMF seca (2 mL) se añadió una solución de diciclohexilcarbodiimida (62 mg, 0,30 mmoles) en DMF seca (1 mL). La mezcla se agitó durante 16 horas, seguido de adición de 2-(4-butilpiperidin-1-il)-etilamina (28 mg, 0,15 mmoles). La mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 24 horas, seguido de filtración. La fase orgánica se cargó en una columna de intercambio iónico Varian SCX. La columna se lavó secuencialmente con metanol (5 mL), isopropanol (5 mL), y metanol (5 mL). El producto se eluyó de la columna utilizando un 5% de amonio en metanol (5 mL). El soluto se concentró al vacío, se disolvió en acetona, se secó (K_{2}CO_{3}) y se concentró al vacío para producir el compuesto título 78. Rendimiento 47 mg (95%). ^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 8,21 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,40 (dt, 1H), 7,24 (dt, 1H), 3,59 (t, 2H), 3,01 (bd, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,08 (t, 2H), 1,71 (d, 2H), 1,34-1,21 (m, 9H), 0,90 (t, 3H).
Ejemplo 75 1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-propil]-5-nitro-1H-indazol (79) (64LHY29-1) y Ejemplo 76 2-[3-(4-butilpiperidin-1-il)-propil]-5-nitro-2H-indazol (80) (64LHY29-2)
A una solución enfriada (-78ºC) de 5-nitroindazol (41,20 mg, 0,25 mmoles) en THF (1 mL) se añadió una solución de n-butil-litio en hexano (1,5 M, 0,17 mL, 0,25 mmoles), seguido de adición de 1-bromo-3-iodopropano (27 \muL, 0,25 mmoles). Después de 16 horas a t.a., la mezcla se concentró al vacío. Se añadieron metiletilacetona (1 mL) y 4-butilpiperidina (35,3 mg, 0,25 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 60ºC, seguido de filtración, y, a continuación, se evaporó a sequedad la capa orgánica. El sólido se disolvió en metanol (1 mL) antes de cargarse en una columna con una resina de intercambio iónico Varian SCX. La columna se lavó con metanol (3 x 6 mL) y el producto se eluyó con un 10% NH_{3} en metanol (5 mL). El soluto se concentró al vacío. Los dos isómeros se formaron en una proporción 1:1, según el análisis LC-MS de la mezcla del crudo. Los dos isómeros se aislaron después de la purificación mediante HPLC preparativo. 79 (64LHY29-1): ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 0,88 (t, 3H), 1,18-1,33 (m, 9H), 1,73-1,64 (bd. d, 2H), 1,92 (bd. t, 2H), 2,21 (ddd, 2H), 2,30 (dd, 2H), 2,85 (bd. d, 2H), 4,55 (t, 2H), 7,75 (ddd, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,73 (dd, 1H); ^{13}C-RMN (CDCl_{3}): \delta 14,0, 22,8, 27,3, 28,9 (2C), 32,3, 35,6, 36,1 52,1, 53,9 (2C), 54,7, 118,2, 119,2, 119,9, 120,1, 127,3, 143,0, 149,8; LC-MS: (M+H)^{+}445,2, t_{R} 3,69 minutos. 80 (64LHY29-2): ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 0,90 (t, 3H), 1,14-1,38 (m, 9H), 1,62 (bd. d, 2H), 1,86 (bd. dd, 2H), 2,16 (ddd, 2H), 2,21 (dd, 2H), 2,75 (bd. d, 2H), 4,50 (t, 2H), 7,59 (ddd, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,73 (dd, 1H); ^{13}C-RMN (CDCl_{3}): \delta 14,3, 23,1, 27,3, 29,2, 32,8 (2C), 36,0, 36,5, 47,2, 54,2 (2C), 55,2, 110,0, 119,1, 121,3, 123,0, 136,0, 141,8, 142,5; LC-MS: (M+H)^{+}445,2, t_{R} 5,30 minutos.
Procedimiento general para la preparación de derivados indol
Se añadió indol (1,20 mmoles) a DMF seca (3 mL) antes de la adición de hidruro sódico (2,50 mmoles) a t.a., seguido de la adición de 3-cloro-1-iodo-propano (0,20 g, 1,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó en un vial sellado a t.a. durante 16 horas. Se añadió 4-butil-piperidina (130 mg, 0,9 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente a 50ºC durante 72 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se cargó en una columna de intercambio iónico Varian SCX. La columna se lavó con metanol (10 mL, 2 volúmenes de columna) y el producto se eluyó de la columna utilizando un 5% de hidróxido amónico en metanol (5 mL, 1 volumen de columna). El soluto se concentró al vacío para producir los compuestos títulos (79, 80).
Ejemplo 77 1-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-2-metil-1H-indol (81) (55-LH-1-1-(1402))
La reacción se llevó a cabo según el procedimiento general utilizando 2-metil-1H-indol (157 mg, 1,20 mmoles). El producto crudo se purificó adicionalmente mediante cromatografía flash (MeOH:acetato de etilo; 1:4) para dar lugar al compuesto 81. Rendimiento 19 mg (21%). UV/MS(%) = 98/99); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,50 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,12 (dt, 1H), 7,04 (dt, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,12 (t, 2H), 2,87 (d, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,31 (t, 2H), 1,98-1,83 (m, 4H), 1,67 (d, 2H), 1,32-1,19 (m, 9H), 0,89 (t, 3H).
Ejemplo 78 1-{1-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-1H-indol-3-il}-etanona (82) (55-LH-1-2-(1403)
La reacción se llevó a cabo según el procedimiento general utilizando 1-(1H-indol-3-il)-etanona (191 mg, 1,20 mmoles) para dar lugar al compuesto título 82. Rendimiento 33 mg (32%). UV/MS(%) = 99/91); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,39-8,34 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,41-7,36 (m, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 4,24 (t, 2H), 2,80 (d, 2H), 2,21 (t, 2H), 2,01 (qv, 2H), 1,86 (t, 2H), 1,69 (d, 2H), 1,32-1,19 (m, 9H), 0,89 (t, 3H).
Ejemplo 79 {1-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-1H-indol-3-il}-acetonitrilo (83) (55-LH-1-3-(1404)
La reacción se llevó a cabo según el procedimiento general utilizando (1H-indol-3-il)-acetonitrilo (187 mg, 1,20 mmoles) para dar lugar al compuesto título 83. Rendimiento 33 mg (11%). (UV/MS(%) = 99/92); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,55 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,15 (t, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,82 (s, 2H), 2,82 (d, 2H), 2,23 (t, 2H), 1,98 (qv, 2H), 1,85 (t, 2H), 1,67 (d, 2H), 1,33-1,17 (m, 9H), 0,89 (t, 3H).
Ejemplo 80 1-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-1H-indol-3-carbonitrilo (84) (55-LH-1-4-(1405))
La reacción se llevó a cabo según el procedimiento general utilizando 1H-indol-3-carbonitrilo (170 mg, 1,20 mmoles) para dar lugar al compuesto título 84. Rendimiento 30 mg (31%). (UV/MS(%) = 99/96); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,75 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,35-7,25 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 2,79 (d, 2H), 2,20 (t, 2H), 1,99 (qv, 2H), 1,86 (t, 2H), 1,68 (d, 2H), 1,33-1,18 (m, 9H), 0,89 (t, 3H).
Procedimiento general para la preparación de derivados bencimidazol
Se añadió bencimidazol (0,60 mmoles) a THF seco (1 mL) antes de la adición de n-BuLi gota a gota (1,6 M en hexano) (413 \mul, 0,66 mmoles) a t.a. La mezcla se agitó durante 15 minutos, seguido de la adición de 1,3-dibromo-propano (100 mg, 0,50 mmoles) y, a continuación, se dejó a t.a. durante 16 horas. Se añadió 4-butil-piperidina (64 mg, 0,45 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 72 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío antes de la purificación mediante HPLC preparativo.
Ejemplo 81 1-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-5,6-dimetil-1H-benzoimidazol (85) (55-LH-8-2 (1387))
La reacción se llevó a cabo según el procedimiento general utilizando 5,6-dimetil-benzoimidazol (88 mg, 0,60 mmoles) para dar lugar al compuesto título 85. Rendimiento 20 mg (14%). (MS(%)=100); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,78 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,20 (t, 2H), 2,81 (d, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,22 (t, 2H), 2,00 (qv, 2H), 1,85 (t, 2H), 1,68 (d, 2H), 1,33-1,18 (m, 9H), 0,90 (t, 3H).
Ejemplo 82 1-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-5(6)-dimetil-1H-benzoimidazol (86) (55-LH-8-3 (1388))
La reacción se llevó a cabo según el procedimiento general utilizando 5-metil-benzoimidazol (79 mg, 0,60 mmoles) para dar lugar al compuesto título (86) como una mezcla 50/50 de los dos regioisómeros, según ^{1}H-RMN. Rendimiento 42 mg (30%). (UV/MS(%) = 100/100).
Ejemplo 83 1-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-5-metoxi-1H-benzoimidazol (87) (55-LH-8-6 (1393))
La reacción se llevó a cabo según el procedimiento general utilizando 5-metoxi-benzoimidazol (89 mg, 0,60 mmoles) para dar lugar al compuesto título (87) como una mezcla 50/50 de los dos regioisómeros, según ^{1}H-RMN. Rendimiento 62 mg (42%). (UV/MS(%) = 100/100).
Ejemplo 84 {1-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-1H-benzoimidazol-2-il}-metanol (88) (55-LH-8-9 (1400))
La reacción se llevó a cabo según el procedimiento general utilizando (1H-benzoimidazol-2-il)-metanol (89 mg, 0,60 mmoles) para dar lugar al compuesto título 88. Rendimiento 56 mg (38%). (UV/MS(%) = 95/85); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,69-7,65 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,21-7,18 (m, 2H), 4,88 (s, 2H), 4,38 (t, 2H), 2,70 (d, 2H), 2,18-2,06 (m, 4H), 1,74 (t, 2H), 1,58 (d, 2H), 1,24-1,14 (m, 9H), 0,81 (t, 3H).
Ejemplo 85 1-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-2-trifluorometil-1H-benzoimidazol (89) (55-LH-8-10 (1401))
La reacción se llevó a cabo según el procedimiento general utilizando 2-trifluorometil-1H-benzoimidazol (112 mg, 0,60 mmoles) para dar lugar al compuesto título 89. Rendimiento 48 mg (29%). (UV/MS(%) = 100/95); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,78 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,41 (t, 1H), 4,48 (t, 2H), 2,86 (d, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,08 (qv, 2H), 1,92 (t, 2H), 1,67 (d, 2H), 1,31-1,15 (m, 9H), 0,89 (t, 3H).
Ejemplo 86 Ácido (2-trimetilestanil-fenil)-carbámico tert-butil éster (90) (53MF36)
A una solución de ácido fenil-carbámico tert-butil éster (10,02 g, 52 mmoles) en DMF seca (150 mL) se añadió gota a gota tert-BuLi (1,7 M en hexano) (80 mL, 0,14 moles) a -70ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -70ºC y 2 horas a -20ºC antes de añadir una solución de cloruro de trimetilestaño en THF seco (1 M) (77,0 mL, 78 mmoles). La mezcla de reacción se agitó, adicionalmente, a -20ºC durante 1 hora, seguido de la adición de una solución de cloruro amónico acuoso (15%) (100 mL). La mezcla se extrajo con dietiléter (3 x 300 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron al vacío para dar lugar al compuesto título crudo (90) (17,0 g), que se utilizó en la reacción siguiente sin purificación adicional.
Ejemplo 87 Ácido [2-(4-cloro-butiril)-fenil]-carbámico tert-butil éster (91) (53MF37)
A una mezcla de ácido (2-trimetilestanil-fenil)-carbámico tert-butil éster (17,0 g, 36 mmoles) en tolueno seco (300 mL) se añadió cloruro de 4-cloro-butirilo (5,3 g, 38 mmoles) y diclorobis(acetonitrilo)paladio (II) (300 mg, 1,2 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se dejó durante 12 horas, seguido de evaporación a sequedad y cromatografía de columna (heptano:acetato de etilo; 10:1) para producir el compuesto título 91. Rendimiento 7,2 g (47% del ácido fenil-carbámico tert-butil éster).
Ejemplo 88 Ácido {2-[4-(4-Butil-piperidina-1-il)-butiril]-fenil}-carbámico tert-butil éster (92) (53MF38)
Un matraz se cargó con ácido [2-(4-cloro-butiril)-fenil]-carbámico tert-butil éster (2,1 g, 7,1 mmoles) y 4-butil-piperidina (1,2 g, 8,5 mmoles) antes de la adición de piridina (5 mL). Se añadió carbonato potásico (1,17 g, 8,5 mmoles) a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla a 100ºC durante 12 horas. Se añadió agua (50 mL), seguido de extracción con acetato de etilo (3 x 150 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El material crudo se sometió a cromatografía de columna (DCM:metanol; 20:1), que produjo el compuesto título puro (92) (1,48 g, 52%).
Ejemplo 89 3-[3-(4-Butil-piperidina-1-il)-propil]-1H-indazol, HCl (93) (53MF39)
Una solución de ácido {2-[4-(4-butil-piperidina-1-il)-butiril]-fenil-carbámico tert-butil éster (1,48 g, 3,7 mmoles) en una solución de HCl en dioxano (4 N) (20 mL) se agitó a t.a. durante 1 hora antes de la evaporación a sequedad. El residuo se disolvió en HCl (concentrado) (15 mL) antes de la adición de una solución de nitrito sódico (255 mg, 3,7 mmoles) disuelta en agua (3 mL). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora antes de la adición de cloruro de estanilo (1,7 g, 7,4 mmoles) y, a continuación, se agitó adicionalmente a t.a. durante 3 horas. El pH de la mezcla de reacción se ajustó con NaOH (2 N) hasta que fue básico, seguido de extracción con acetato de etilo (3 x 400 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron al vacío. El material crudo se sometió a cromatografía de columna (DCM:metanol; 20:1), que produjo el compuesto título puro 93. El compuesto crudo se disolvió en dietiléter seguido de la adición de HCl en éter (1,0 M) y se agitó durante 0,5 horas. La solución se evaporó a sequedad y el material sólido se recristalizó dos veces con DCM:dietiléter para producir el compuesto título puro. Rendimiento 0,44 g (32%). (UV/MS(%) = 100/100); punto de fusión: 160,5-164,0ºC; ^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 7,96 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,33 (d, 1H), 3,58 (dt, 2H), 3,24-3,19 (m, 4H), 2,95 (t, 2H), 2,33 (qv, 2H), 1,97 (d, 2H), 1,65-1,28 (m, 9H), 0,91 (t, 3H). ^{13}C-RMN (CD_{3}OD): 143,9, 141,0, 130,3, 122,5, 120,8, 120,5, 110,9, 56,4, 53,2, 35,4, 33,6, 29,7, 28,5, 23,1, 22,7, 22,6, 13,1.
Ejemplo 90 3-[3-(4-Butil-piperidina-1-il)-propil]-5-nitro-1H-indazol (94) (39MF43NO2) y Ejemplo 91 3-[3-(4-Butil-piperidina-1-il)-propil]-5,7-dinitro-1H-indazol (95) (39MF43DiNO2)
Una solución de 3-[3-(4-butil-piperidina-1-il)-propil]-1H-indazol (120 mg, 0,4 mmoles) en una mezcla 1:1 de ácido nítrico (fumante) y ácido sulfúrico (concentrado) (2 mL) se agitó a 0ºC durante 1,5 horas. El pH de la mezcla se ajustó con NaOH (8 N) hasta que precipitó un material aceitoso amarillo. El material se filtró y se sometió a TLC preparativa (DCM:metanol; 10:1), que produjo los dos compuestos título puros. Rendimiento: 25 mg (18%) (3-[3-(4-Butil-piperidina-1-il)-propil]-5-nitro-1H-indazol) (94). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,45 (s, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 3,48 (d, 2H), 3,18-2,95 (m, 4H), 2,62 (t, 2H), 2,27 (qv, 2H), 1,82 (d, 2H), 1,58 (qv, 2H), 1,44-1,38 (m, 1H), 1,30-1,19 (m, 6H), 0,91 (t, 3H). ^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 147,4, 143,4, 141,9, 121,6, 121,1, 117,7, 111,3, 57,4, 53,6, 35,4, 34,4, 30,0, 28,9, 24,2, 23,5, 22,9, 14,2. Rendimiento: 10 mg (6%) (3-[3-(4-Butil-piperidina-1-il)-propil]-5,7-dinitro-1H-indazol) (95). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,18 (d, 1H), 9,05 (d, 1H), 3,18-3,10 (m, 4H), 2,68 (t, 2H), 2,25-2,14 (m, 4H), 1,74 (d, 2H), 1,45-1,22 (m, 7H), 0,91 (t, 3H).
Ejemplo 92 4-(4-Butil-piperidin-1-il)-1-(2-metilsulfanil-fenil)-butan-1-ona (96) (65MF07)
A una solución agitada de 2-bromotioanisol (12,85 g, 63,3 mmoles) en THF seco (60 mL) a -78ºC se añadió n-BuLi (1,6 N en hexano) (41 mL, 65,3 mmoles) mediante una jeringa durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó, adicionalmente, a -78ºC durante 30 minutos antes de la adición de una solución de 4-(4-butil-ciclohexil)-N-metoxi-N-metil-butiramida (11,41 g, 42,2 mmoles) disuelto en THF seco (10 mL). La mezcla se mantuvo a -78ºC durante 0,5 horas y a t.a. durante 0,5 horas antes de la adición de agua (100 mL) y por extracción con acetato de etilo (3 x 150 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron al vacío para producir el compuesto título crudo 96 (11,9 g). Pureza según análisis de LC-MS: (UV/MS(%) = 90/91).
Ejemplo 93 3-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-benzo[d]isotiazol (97) (65MF08)
Una mezcla de un crudo 4-(4-butil-piperidin-1-il)-1-(2-metilsulfanil-fenil)-butan-1-ona (11,9 g, 36 mmoles) e hidroxilamina-O-ácido sulfónico (6,11 g, 54 mmoles) en ácido acético (500 mL) se agitó a t.a. durante 72 horas, seguido de calentamiento a 100ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta t.a. y se ajustó el pH con NaOH 2 N a una condición básica (pH = 9), antes de la extracción con acetato de etilo (3 x 400 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron al vacío para producir 12,1 g del producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (DCM:MeOH; 20:1) para dar lugar al compuesto título 97. Rendimiento 3,67 g (18,3%) a partir de 2-bromotioanisol. La sal de oxalato se formó por adición de ácido oxálico y se recristalizó en metanol-dietiléter para dar lugar a cristales blancos, que se filtraron y se secaron. (UV/MS(%) = 90/91), punto de fusión = 193,4-194,0ºC. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,98 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,41 (t, 1H), 3,14 (t, 2H), 2,92 (d, 2H), 2,46 (t, 2H), 2,18 (qv, 2H), 1,92 (t, 2H), 1,66 (d, 2H), 1,35-1,18 (m, 9H), 0,88 (t, 3H). ^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 166,6, 152,5, 134,9, 127,6, 124,5, 123,6, 120,0, 58,5, 54,2, 36,4, 35,9, 32,5, 29,7, 25,5, 23,1, 14,2.
Ejemplo 94 3-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-5-metoxi-1H-indazol (98) (53MF35)
Un matraz pequeño se cargó con 1-(2-amino-5-metoxi-fenil)-4-(4-butil-piperidin-1-il)-butan-1-ona (1,58 g, 47 mmoles) en HCl concentrado (15 mL). La mezcla se enfrió hasta 0ºC, seguido de adición de nitrito sódico (0,61 g, 88 mmoles) y agua (3 mL) y agitación a 0ºC durante 2 horas. La adición de cloruro de estaño (II) dihidrato (2,68 g, 11,9 mmoles) produjo un precipitado que se filtró, se lavó dos veces con hielo-agua fría y se secó. El filtrado se disolvió en acetato de etilo (100 mL) y NaOH 1 N (150 mL), seguido de extracción con acetato de etilo (3 x 150 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron al vacío para producir 1,30 g del producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (DCM:MeOH; 20:1) para dar lugar al compuesto título 98. La sal de oxalato se formó por adición de ácido oxálico y se recristalizó en metanol-dietiléter para dar lugar a cristales blancos, que se filtraron y se secaron. Rendimiento 0,97 g (49%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,32 (dd, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,98 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,10 (d, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,15-2,05 (m, 4H), 1,68 (d, 2H), 1,40-1,20 (m, 9H), 0,87 (t, 3H). ^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 177,2, 154,5, 145,6, 137,4, 122,4, 119,0, 111,2, 99,6, 58,0, 55,9, 53,5, 36,1, 35,5, 31,5, 29,1, 25,2, 24,9, 23,4, 23,0, 14,2.
Ejemplo 95 3-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-4-metoxi-1H-indazol (99) (53MF47O)
A una solución de 3-(3-cloro-propil)-4-metoxi-1H-indazol (0,99 g, 4,41 mmoles) en acetonitrilo (25 mL) se añadió 4-butilpiperidina (0,61 g, 4,41 mmoles) a t.a. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 3 días antes de la adición de agua (50 mL). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron al vacío para producir 1,40 g del producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (acetato de etilo:MeOH:Et_{3}N; 10:5:3) para dar lugar al compuesto título 99. Rendimiento 0,65 g (45%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,24 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,41 (t, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,58 (d, 2H), 3,20-2,99 (m, 4H), 2,55 (t, 2H), 2,22 (qv, 2H), 1,81 (d, 2H), 1,61 (q, 2H), 1,41-1,08 (m, 7H), 0,87 (t, 3H). ^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 154,9, 144,3, 143,3, 129,2, 113,1, 103,1, 99,8, 57,1, 55,4, 53,3, 35,3, 34,3, 29,5, 28,8, 25,6, 23,1, 22,8, 14,1.
Ejemplo 96 3-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-6-metoxi-1H-indazol (100) (53MF47P)
A una solución de 3-(3-cloro-propil)-6-metoxi-1H-indazol (0,99 g, 4,41 mmoles) en acetonitrilo (25 mL) se añadió 4-butilpiperidina (0,61 g, 4,41 mmoles) a t.a. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 3 días antes de la adición de agua (50 mL). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron al vacío para producir 0,85 g del producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (acetato de etilo:MeOH:Et_{3}N; 10:5:3) para dar lugar al compuesto título 100. Rendimiento 0,55 g (38%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,42 (d, 1H), 6,80-6,72 (3, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,60 (d, 2H), 3,11-2,92 (m, 4H), 2,55 (t, 2H), 2,23 (qv, 2H), 1,79 (d, 2H), 1,58 (q, 2H), 1,40-1,08 (m, 7H), 0,83 (t, 3H). ^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 160,8, 143,8, 142,6, 120,7, 116,2, 114,0, 91,2, 57,1, 55,6, 53,4, 35,3, 34,3, 29,5, 28,8, 23,7, 22,8, 22,7, 14,1.
Ejemplo 97 3-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-1H-indazol-4-ol (101) (53MF51)
Se disolvió 3-[3-(4-butil-piperidin-1-il)-propil]-4-metoxi-1H-indazol (28 mg, 0,09 mmoles) en DCM seco (1,0 mL) y se enfrió a 0ºC antes de la adición de una solución de tribromuro de bromo 1 M en DCM (0,50 mL, 0,50 mmoles). La mezcla se mantuvo a t.a. durante 12 h, seguido de adición de agua (5 mL) y NaOH 2N (10 mL). La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 25 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron al vacío para producir 13 mg del producto crudo. La purificación mediante HPLC preparativo, seguido de tratamiento con HCl en dioxano (4 M, 2 mL), dio lugar al compuesto título (101) como cristales blancos después de un lavado con DCM. Rendimiento: 6,0 mg, 17%. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,18 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,50 (t, 1H), 2,85 (d, 2H), 2,23 (t, 2H), 1,98 (qv, 2H), 1,83 (t, 2H), 1,62 (d, 2H), 1,41 (d, 2H), 1,21-1,01 (m, 9H), 0,78 (t, 3H).
Ejemplo 98 3-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-1H-indazol-6-ol (102) (53MF52)
Se disolvió 3-[3-(4-butil-piperidin-1-il)-propil]-6-metoxi-1H-indazol (28 mg, 0,09 mmoles) en DCM seco (1,0 mL) y se enfrió a 0ºC antes de la adición de una solución de tribromuro de bromo 1 M en DCM (0,50 mL, 0,50 mmoles). La mezcla se mantuvo a t.a. durante 12 h, seguido de adición de agua (5 mL) y NaOH 2N (10 mL). La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 25 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron al vacío para producir 17 mg del producto crudo. La purificación mediante HPLC preparativo seguido de tratamiento con HCl en dioxano (4M, 2 mL) dio lugar al compuesto título (102) como cristales blancos después de un lavado con DCM. Rendimiento: 10 mg, 17%. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 7,54 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 3,55 (d, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,90 (dt, 2H), 2,22 (qv, 2H), 1,97 (d, 2H), 1,58-1,28 (m, 9H), 0,92 (t, 3H). ^{13}C-RMN (CD_{3}OD): 159,0, 145,5, 144,4, 121,7, 117,2, 113,7, 94,4, 58,2, 54,3, 36,5, 34,8, 31,0, 29,7, 24,7, 24,3, 23,7, 14,3.
Ejemplo 99 3-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-1H-indazol-5-ol (103) (53MF50)
Se disolvió 3-[3-(4-butil-piperidin-1-il)-propil]-5-metoxi-1H-indazol (28 mg, 0,09 mmoles) en DCM seco (1,0 mL) y se enfrió a 0ºC antes de la adición de una solución de tribromuro de bromo 1 M en DCM (0,50 mL, 0,50 mmoles). La mezcla se mantuvo a t.a. durante 12 h, seguido de adición de agua (5 mL) y NaOH 2N (10 mL). La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 25 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron al vacío para producir 14 mg del producto crudo. La purificación mediante HPLC preparativo seguido de tratamiento con HCl en dioxano (4M, 2 mL) dio lugar al compuesto título (103) como cristales blancos después de un lavado con DCM. Rendimiento: 16 mg, 60%. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 7,54 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 3,55 (d, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,90 (dt, 2H), 2,22 (qv, 2H), 1,97 (d, 2H), 1,58-1,28 (m, 9H), 0,92 (t, 3H). ^{13}C-RMN (CD_{3}OD): 159,0, 145,5, 144,4, 121,7, 117,2, 113,7, 94,4, 58,2, 54,3, 36,5, 34,8, 31,0, 29,7, 24,7, 24,3, 23,7, 14,3.
Ejemplo 100 Cribado de compuestos de prueba en un ensayo utilizando subtipos de receptores muscarínicos m1, m2, m3, m4 y m5
Los subtipos de receptores muscarínicos m1, m2, m3, m4 y m5 se clonaron sustancialmente, tal como se describió por Bonner y otros, Science 273:527 (1987) y Bonner y otros, Neuron 1:403 (1988). Los ensayos R-SAT se realizaron sustancialmente, tal como se describió en las Patentes de Estados Unidos Nos. 5.707.798, 5.912.132 y 5.955.281, y por Braüner-Osborne & Brann, Eur. J. Pharmacol. 295:93 (1995). La células NIH-3T3 (disponibles en el American Type Culture Collection como ATCC CRL 1658) se transfectaron con ADN plasmídico que codificaba para los receptores m1, m2, m3, m4 o m5 y ADN plasmídico que codificaba para la \beta-galactosidasa. Las células transfectadas se cultivaron en presencia de 1 nM a 40 \muM del compuesto de prueba durante 5 días. En el día 5, se lisaron las células utilizando un 0,5% de Nonidet-P y la expresión de la \beta-galactosidasa se cuantificó utilizando el sustrato cromogénico o-nitrofenil-\beta-D-galactósido (ONGP).
Los datos se normalizaron respecto a la respuesta máxima de las células al agonista muscarínico carbacol, y la ecuación siguiente se ajustó a los datos:
respuesta = mínimo + (máximo - mínimo)/(1 + (EC50/[ligando])
En la que [ligando] = concentración de ligando.
% Eficiencia se definió como:
(máximo - mínimo)/(respuesta máxima de las células al carbacol).
pEC50 = -log (EC50).
Allí donde los datos dieron lugar a una curva en forma de campana, "máximo" se definió como la mayor respuesta observada. Los resultados, que demuestran la actividad agonista selectiva de diversos compuestos de la presente invención, se presentan a continuación en la Tabla 1.
TABLA 1 Selectividad de agonistas muscarínicos
10
% Ef: % Eficacia
pEC50: -log EC50
Sin respuesta: \begin{minipage}[t]{118mm} Eficacia <25% de la respuesta máxima del carbacol. Este nivel de actividad no se considera significativamente diferente de la ausencia de respuesta. \end{minipage}
Ejemplo 101 Efectos del compuesto 35AKU-21 en la presión intraocular en primates
Todos los estudios se llevaron a cabo en monos cinomolgus hembras conscientes (Macacca fascicularis) que pesaban 3-4 kg. La hipertensión ocular unilateral se produjo mediante la fotocoagulación con láser de argón en la red trabecular media (Sawyer & McGuigan, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 29:81 (1988)).
Los animales se entrenaron para permitir la medición de la presión intraocular (IOP) con un modelo de pneumatonómetro 30 Classic (Mentor O&O Co.). Durante cada estudio, los monos estuvieron sentados en sillas diseñadas especialmente (Primate Products, San Francisco) y se alimentaron con frutos y zumos, tal como necesitaron.
El fármaco se administró tópicamente. El fármaco se formuló en solución acuosa, tal como agua destilada, tampón salino o citrato a pH 5-7 y se aplicó de forma unilateral como una gota de 35 \muL; el ojo contralateral recibió un volumen idéntico de tampón salino (o vehículo). Se realizaron dos mediciones de la línea de base antes de la administración del fármaco, seguido de mediciones periódicas hasta 6 horas después de la administración del fármaco. Los resultados de este estudio se muestran en la Tabla 2.
TABLA 2 Efecto hipotensivo ocular de 35AKU-21 en monos glaucomatosos
11
el valor de p es para la comparación con el vehículo control del ojo contralateral.

Claims (36)

1. Compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
Z_{1} es CR_{1}, Z_{2} es CR_{2}, Z_{3} es CR_{3}, y Z_{4} es CR_{4};
W_{1} es NR_{5}, W_{2} es N, y W_{3} es CG; o W_{1} es NG, W_{2} es N, y W_{3} es CR_{6};
G tiene la fórmula (II):
13
Y es O, S, CHOH, -NHC(O)-, -C(O)-, -NR_{7}-, -CH=N-, o ausente;
p es 1, 2, 3, 4 ó 5;
Z es CR_{8}R_{9} o ausente;
cada t es 1, 2 ó 3;
cada R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4}, independientemente, es H, amino, hidroxilo, halo, o alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilo C_{1-6} con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, haloalquilo C_{1-6}, -CN, -CF_{3}, -OR_{11}, -COR_{11}, -NO_{2}, -SR_{11}, -NHC(O)R_{11}, -C(O)NR_{12}R_{13}, -NR_{12}R_{13}, -NR_{11}C(O)NR_{12}R_{13}, -SO_{2}NR_{12}R_{13}, -OC(O)R_{11}, -O(CH_{2})_{q}NR_{12}R_{13}, o -(CH_{2})_{q}NR_{12}R_{13}, en el que q es un número entero entre 2 y 6;
cada R_{5}, R_{6}, y R_{7}, independientemente, es H, alquilo C_{1-6}; formilo; cicloalquilo C_{3-6};
cada R_{8} y R_{9}, independientemente, es H o alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada;
R_{10} es alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, alquilideno C_{1-8}, alcóxido C_{1-8}, alquilo C_{1-8} con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, aminoalquilo C_{1-8}, haloalquilo C_{1-8}, alcoxicarbonilo C_{1-8}, hidroxialcóxido C_{1-8}, hidroxialquilo C_{1-8}, -SH, alquiltio C_{1-8}, arilo -O-CH_{2}-C_{5-6}, cicloalquilo C_{5-6}, -C(O)-NR_{12}R_{13}, -NR_{11}C(O)NR_{12}R_{13}, -CR_{11}R_{12}R_{13}, -OC(O)R_{11}, -O(CH_{2})_{S}NR_{12}R_{13}, o -(CH_{2})_{S}NR_{12}R_{13}, en el que S es un número entero entre 2 y 8;
R_{10}' es H, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, alquilideno C_{1-8}, alcóxido C_{1-8}, alquilo C_{1-8} con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, aminoalquilo C_{1-8}, haloalquilo C_{1-8}, alcoxicarbonilo C_{1-8}, hidroxialcóxido C_{1-8}, hidroxialquilo C_{1-8}, o alquiltio C_{1-8};
cada R_{11}, independientemente, es H, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, alquilo C_{2-8} con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, aminoalquilo C_{2-8}, haloalquilo C_{2-8}, alcoxicarbonilo C_{1-8}, hidroxialquilo C_{2-8}, arilo -C(O)-C_{5-6} sustituido con alquilo C_{1-3} o halo, arilo C_{5-6}, heteroarilo C_{5-6}, cicloalquilo C_{5-6}, heterocicloalquilo C_{5-6}, -C(O)-NR_{12}R_{13}, -CR_{5}R_{12}R_{13}, -(CH_{2})_{t}NR_{12}R_{13}, en el que t es un número entero entre 2 y 8; y
cada R_{12} y R_{13}, independientemente, es H, alquilo C_{1-6}; cicloalquilo C_{3-6}; o heteroarilo C_{5-6}, sustituido, opcionalmente, con halo o alquilo C_{1-6}; o R_{12} y R_{13} forman conjuntamente una estructura cíclica;
o una sal o éster de los mismos farmacéuticamente aceptable.
2. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que cada t es 2 y R_{10} es un alquilo C_{2-8} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, alquilideno C_{1-8}, alcóxido C_{1-8}, alquilo C_{1-8} con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N.
3. Compuesto, según la reivindicación 2, en el que R_{10} es n-butilo.
4. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que cada R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4}, independientemente, es H, hidroxilo, halo, alquilo C_{1-6} con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, CF_{3}, -NO_{2}, o alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada.
5. Compuesto, según la reivindicación 2, en el que Y está ausente o O, p es 1, 2 ó 3, y R_{8} y R_{9} son H.
6. Compuesto, según la reivindicación 5, en el que Z está ausente, Y está ausente y p es 3.
7. Compuesto, según la reivindicación 6, en el que R_{10} es n-butilo.
8. Compuesto, según la reivindicación 2, en el que el compuesto tiene la fórmula
14
en la que W_{1} es NR_{5}, W_{2} es N, y W_{3} es CR_{6}.
9. Compuesto, según la reivindicación 8, en el que Z está ausente, Y está ausente y p es 3.
10. Compuesto, según la reivindicación 9, en el que R_{10} es n-butilo.
11. Compuesto, según la reivindicación 9, en el que R_{5} es H o alquilo C_{1-6}.
12. Compuesto, según la reivindicación 2, en el que Z está ausente, Y está ausente y p es 3.
13. Compuesto, según la reivindicación 12, en el que R_{10} es n-butilo.
14. Compuesto, según la reivindicación 12, en el que R_{5} es H o alquilo C_{1-6}.
15. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
1-[3-(4-n-butilpiperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
3-[3-(4-n-butilpiperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-Metilpiperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-Pentilpiperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-(3-Metil-butil)-piperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-Pentilideno-piperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-Propilideno-piperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-propil]-3-cloro-1H-indazol;
1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-propil]-6-nitro-1H-indazol;
1H-Indazol-3-ácido carboxílico (2-(4-butilpiperidin)-1-il-etil)-amida;
1-[3-(4-Butilpiperidin)-1-il-propil]-5-nitro-2H-indazol;
2-[3-(4-butilpiperidin-1-il)-propil]-5-nitro-2H-indazol;
3-[3-(4-Butil-piperidina-1-il)-propil]-1H-indazol, HCl;
3-[3-(4-Butil-piperidina-1-il)-propil]-5-nitro-1H-indazol;
3-[3-(4-Butil-piperidina-1-il)-propil]-5,7-dinitro-1H-indazol;
3-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-5-metoxi-1H-indazol;
3-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-4-metoxi-1H-indazol;
3-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-6-metoxi-1H-indazol;
3-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-1H-indazol-4-ol;
3-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-1H-indazol-6-ol; o
3-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-1H-indazol-5-ol.
16. Composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I)
15
en la que:
Z_{1} es CR_{1}, Z_{2} es CR_{2}, Z_{3} es CR_{3}, y Z_{4} es CR_{4};
W_{1} es NR_{5}, W_{2} es N, y W_{3} es CG; o W_{1} es NG, W_{2} es N, y W_{3} es CR_{6};
G tiene la fórmula (II):
16
Y es O, S, CHOH, -NHC(O)-, -C(O)-, -NR_{7}-, -CH=N-, o ausente;
p es 1, 2, 3, 4 ó 5;
Z es CR_{8}R_{9} o ausente;
cada t es 1, 2 ó 3;
cada R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4}, independientemente, es H, amino, hidroxilo, halo, o alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilo C_{1-6} con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, haloalquilo C_{1-6}, -CN, -CF_{3}, -OR_{11}, -COR_{11}, -NO_{2}, -SR_{11}, -NHC(O)R_{11}, -C(O)NR_{12}R_{13}, -NR_{12}R_{13}, -NR_{11}C(O)NR_{12}R_{13}, -SO_{2}NR_{12}R_{13}, -OC(O)R_{11}, -O(CH_{2})_{q}NR_{12}R_{13}, o -(CH_{2})_{q}NR_{12}R_{13}, en el que q es un número entero entre 2 y 6;
cada R_{5}, R_{6}, y R_{7}, independientemente, es H, alquilo C_{1-6}; formilo; cicloalquilo C_{3-6};
cada R_{8} y R_{9}, independientemente, es H o alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada;
R_{10} es alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, alquilideno C_{1-8}, alcóxido C_{1-8}, alquilo C_{1-8} con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, aminoalquilo C_{1-8}, haloalquilo C_{1-8}, alcoxicarbonilo C_{1-8}, hidroxialcóxido C_{1-8}, hidroxialquilo C_{1-8}, -SH, alquiltio C_{1-8}, arilo -O-CH_{2}-C_{5-6}, cicloalquilo C_{5-6}, -C(O)-NR_{12}R_{13}, -NR_{11}C(O)NR_{12}R_{13}, -CR_{11}R_{12}R_{13}, -OC(O)R_{11}, -O(CH_{2})_{S}NR_{12}R_{13}, o -(CH_{2})_{S}NR_{12}R_{13}, en el que s es un número entero entre 2 y 8;
R_{10}' es H, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, alquilideno C_{1-8}, alcóxido C_{1-8}, alquilo C_{1-8} con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, aminoalquilo C_{1-8}, haloalquilo C_{1-8}, alcoxicarbonilo C_{1-8}, hidroxialcóxido C_{1-8}, hidroxialquilo C_{1-8}, o alquiltio C_{1-8};
cada R_{11}, independientemente, es H, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, alquilo C_{2-8} con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, aminoalquilo C_{2-8}, haloalquilo C_{2-8}, alcoxicarbonilo C_{1-8}, hidroxialquilo C_{2-8}, arilo -C(O)-C_{5-6} sustituido con alquilo C_{1-3} o halo, arilo C_{5-6}, heteroarilo C_{5-6}, cicloalquilo C_{5-6}, heterocicloalquilo C_{5-6}, -C(O)-NR_{12}R_{13}, -CR_{5}R_{12}R_{13}, -(CH_{2})_{t}NR_{12}R_{13}, en el que t es un número entero entre 2 y 8; y
cada R_{12} y R_{13}, independientemente, es H, alquilo C_{1-6}; cicloalquilo C_{3-6}; o heteroarilo C_{5-6}, sustituido, opcionalmente, con halo o alquilo C_{1-6}; o R_{12} y R_{13} forman conjuntamente una estructura cíclica;
o una sal o éster de los mismos farmacéuticamente aceptable.
17. Composición farmacéutica, según la reivindicación 16, en la que cada t es 2 y R_{10} es un alquilo C_{2-8} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, alquilideno C_{1-8}, alcóxido C_{1-8}, o alquilo C_{1-8} con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N.
18. Composición farmacéutica, según la reivindicación 17, en la que R_{10} es n-butilo.
19. Composición farmacéutica, según la reivindicación 17, en la que cada R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4}, independientemente, es H, hidroxilo, halo, alquilo C_{1-6} con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, CF_{3}, -NO_{2}, o alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, o R_{1} y R_{2} forman conjuntamente -NH-N=N- o R_{3} y R_{4} forman conjuntamente -NH-N=N-.
20. Composición farmacéutica, según la reivindicación 17, en la que Y está ausente o O, p es 0, 1, 2, ó 3, y R_{8} y R_{9} son H.
21. Composición farmacéutica, según la reivindicación 20, en la que Z está ausente, Y está ausente y p es 3.
22. Composición farmacéutica, según la reivindicación 21, en la que R_{10} es n-butilo.
23. Composición farmacéutica, según la reivindicación 19, en la que el compuesto tiene la fórmula
17
en la que W_{1} es NR_{5}, W_{2} es N, y W_{3} es CR_{6}.
24. Composición farmacéutica, según la reivindicación 23, en la que Z está ausente, Y está ausente y p es 3.
25. Composición farmacéutica, según la reivindicación 24, en la que R_{10} es n-butilo.
26. Composición farmacéutica, según la reivindicación 23, en la que R_{5} es H o alquilo C_{1-6}.
27. Composición farmacéutica, según la reivindicación 19, en la que Z está ausente, Y está ausente y p es 3.
28. Composición farmacéutica, según la reivindicación 27, en la que R_{10} es n-butilo.
29. Composición farmacéutica, según la reivindicación 27, en la que R_{5} es H o alquilo C_{1-6}.
30. Composición farmacéutica, según la reivindicación 16, en la que el compuesto es:
1-[3-(4-n-butilpiperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
3-[3-(4-n-butilpiperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-Metilpiperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-Pentilpiperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-(3-Metil-butil)-piperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-Pentilideno-piperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-Propilideno-piperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-Butilpiperidin)-1-il-propil]-3-cloro-1H-indazol;
1-[3-(4-Butilpiperidin)-1-il-propil]-6-nitro-1H-indazol;
1H-Indazol-3-ácido carboxílico (2-(4-butilpiperidin)-1-il-etil)-amida;
1-[3-(4-butilpiperidin-1-il)-propil]-5-nitro-2H-indazol;
2-[3-(4-butilpiperidin-1-il)-propil]-5-nitro-2H-indazol;
3-[3-(4-Butil-piperidina-1-il)-propil]-1H-indazol, HCl;
3-[3-(4-Butil-piperidina-1-il)-propil]-5-nitro-1H-indazol;
3-[3-(4-Butil-piperidina-1-il)-propil]-5,7-dinitro-1H-indazol;
3-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-5-metoxi-1H-indazol;
3-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-4-metoxi-1H-indazol;
3-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-6-metoxi-1H-indazol;
3-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-1H-indazol-4-ol;
3-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-1H-indazol-6-ol; o
3-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-1H-indazol-5-ol.
31. Utilización de un compuesto, según la reivindicación 1, en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una condición de enfermedad seleccionada del grupo formado por trastornos cognitivos, olvido, confusión, pérdida de memoria, déficits de atención, déficits en la percepción visual, depresión, dolor, trastornos del sueño, psicosis, alucinaciones, agresividad, paranoia, aumento de la presión intraocular, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, ataxia de Friederich, síndrome de Gilles de la Tourette, síndrome de Down, enfermedad de Pick, demencia, depresión clínica, deterioro cognitivo relacionado con la edad, trastorno por déficit de atención, síndrome de muerte súbita infantil, glaucoma, y esquizofrenia.
32. Utilización, según la reivindicación 31, de un compuesto, según la reivindicación 1, en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
33. Utilización, según la reivindicación 31, de un compuesto, según la reivindicación 1, en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de los trastornos cognitivos.
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