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ES2237380T3 - Oxido de cinc como inhibidor del activador de plasminogeno de uso externo. - Google Patents

Oxido de cinc como inhibidor del activador de plasminogeno de uso externo.

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ES2237380T3
ES2237380T3 ES00128266T ES00128266T ES2237380T3 ES 2237380 T3 ES2237380 T3 ES 2237380T3 ES 00128266 T ES00128266 T ES 00128266T ES 00128266 T ES00128266 T ES 00128266T ES 2237380 T3 ES2237380 T3 ES 2237380T3
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ES
Spain
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zinc oxide
skin
oxide
zinc
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ES00128266T
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Yuzo Shiseido Res. Cent. Yoshida (Shin-Yokohama)
Eriko Shiseido Res. Cent. Kawai (Shin-Yokohama)
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Shiseido Co Ltd
Original Assignee
Shiseido Co Ltd
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Abstract

El uso de óxido de cinc recubierto con 0, 1 a 70 por ciento en peso de sílice, en el que el mencionado óxido de cinc tiene un diámetro medio de partícula de menos de 0, 2 m, en la fabricación de una preparación externa para la piel áspera.

Description

Óxido de cinc como inhibidor del activador de plasminógeno de uso externo.
Campo de la invención
La presente invención se refiere al uso de óxido de cinc recubierto con sílice para mejorar la piel áspera con dermatitis atópica y la piel muy granujienta.
Antecedentes de la invención
Se ha sabido que diversos tipos de medicinas, preparaciones externas para la piel y cosméticos son efectivos para la mejora y prevención de síntomas tales como enfermedad de la piel, aspereza de la piel y granos. Como un componente efectivo de estas medicinas y cosméticos, por ejemplo, se han usado esencias extraídas de plantas o animales que son efectivas para la antiinflamación, o aquellas que tienen un efecto de retención de la humedad o retención del agua tales como aminoácidos, polisacáridos, lípidos y polímeros naturales, debido a que estos componentes son efectivos para la prevención de la dermatitis o en la prevención de la volatilización del agua desde la capa córnea de la epidermis.
Por otra parte, se necesitará una selección especialmente cuidadosa de los componentes efectivos en el caso de dermatitis mórbida como la dermatitis atópica o granos graves en la piel, debido a que existe posibilidad de que los mencionados componentes efectivos causen una reacción sensitiva de intolerancia o irritación en tales casos.
De manera adicional en algunos casos aquellas moléculas, tales como los polímeros orgánicos que se usan como componentes efectivos para la piel áspera, penetran en la piel mediante absorción percutánea y tienen una probabilidad de provocar otros efectos indeseados en la piel. Pero es posible usar un sólido en polvo que no penetre en la piel mediante absorción percutánea como un componente efectivo para mejorar la piel áspera; se puede usar una preparación externa para la piel áspera que comprenda dicho polvo de manera más segura en relación con las preparaciones anteriormente usadas que contienen moléculas orgánicas como componentes efectivos.
Sin embargo, el efecto sobre la mejora o prevención de los componentes anteriormente mencionados proporcionados previamente no resultó suficiente. Por tanto se ha requerido una medicina efectiva que sea segura y esté libre de irritación debido a que la dermatitis, especialmente la dermatitis mórbida como la dermatitis atópica, se acompaña por inflamación y fallo de la función de barrera.
El Documento WO-A-94/07509 describe agentes de tratamiento o medicamentos tópicos, especialmente para el tratamiento de eczemas y formas pustulosas del acné que, de manera adicional a los cosméticos y compuestos auxiliares y vehículos farmacéuticos, contienen oxido de cinc transparente finamente dividido con un tamaño primario de partícula en la región de 5 a 30 nm, y de manera especial 5 a 15 nm.
El Documento JP-A-09-143063 describe una composición que comprende (A) astaxantina y (B) una o más de dos sustancia(s) medicinal(es) seleccionadas entre un secuestrante del oxígeno activo, un antioxidante, un activador celular, un agente antiinflamatorio, un inhibidor de la actividad de la tirosinasa y un humectante. La sustancia medicinal es de manera preferible un secuestrante del oxígeno activo tal como SOD, manitol, hidroquinona, bilirrubina colesterol, triptófano histidina, quercetina, extractos de hojas de ginkgo extractos de raíces de Corex Acanthopanacis; antioxidantes tales como vitaminas A, B, C, de y E, glutatión, BHT y BHA; de manera preferible un activador celular tal como ácido desoxirribonucleico, adenosina trifosfato, adenosina monofosfato, ácido ribonucleico, guanina, xantina, extractos de suero, extractos de bazo, extractos de placenta, jalea real, extractos de enzimas, extractos de bacterias ácido lácticas, extractos de bacterias Bifidus, extractos de ganoderma; extractos de gingseng, extractos de esvertia, extractos de romero, extractos de corteza de árbol de amur, extractos de jengibre, extractos de hinoquitiol, ácido alfa- y gamma- linolénico, ácido eicosapentaenoico, ácido succínico, estradiol; un agente antiinflamatorio tal como ácido glicirricínico, ácido glicirretínico, ácido mefenámico, fenilbutazona, idometacia, ibuprofeno, ketoprofeno, óxido de cinc, diclofenaco de sodio, extractos de aloe; un inhibidor de la actividad de la tirosinasa tal como cisteína, extractos de flores de ínula, extractos de hierba nomame.
El Documento JP-A-03-07011 describe una partícula de material compuesto que comprende una partícula madre y partículas hijas de óxido de zirconio que contienen óxido de cerio en el que las partículas hijas están soportadas sobre la superficie de la partícula madre. Los materiales preferibles para la partícula madre son, por ejemplo, nylon, polietileno, polipropileno, PMMA, poliésteres, poliestireno, poliuretano, copolímero de estireno - acrílico, y siliconas. Se usan también materiales inorgánicos, por ejemplo, silicona, óxidos de aluminio o cinc, nitruro de boro, carbonato de calcio, silicato de aluminio, calcio tungsteno, bentonita, mica, talco, y caolín. La partícula madre es de manera opcional por sí misma un material compuesto. Es preferible un tamaño de grano de 1-10 micrómetros. El contenido de óxido de cerio en las partículas hijas es de manera preferible del 1-50 en porcentaje en moles. La partícula tiene un buen efecto protector de la UV, mientras que las partículas hijas evitan el decoloramiento de las grasas y aceites base y la piel áspera.
El Documento EP-A-0 824 086 describe una dispersión acuosa estabilizada de óxido de cinc particulado que comprende agua, un agente estabilizante y óxido de cinc, las partículas del cual se recubren con sílice amorfo denso. Los agentes estabilizantes útiles incluyen éteres de celulosa que contienen grupos de amonio cuaternario y polialquilén glicoles.
El Documento JP-A-11-193 354 describe partículas de óxido de cinc recubiertas con sílice. La sílice está contenida en una cantidad del 5 - 100% en peso en función del óxido de cinc. La partícula recubierta comprende al menos un 90% en peso de partículas que tienen un diámetro de partícula de 0,1 - 9,0 micrómetros y un diámetro medio de 0,5 - 5,0 micrómetros. Se describen también: (a) un cosmético que comprende la partícula de óxido de cinc recubierta con sílice; (b) una composición que comprende una pintura, adhesivo o artículos de plástico moldeados combinados con las partículas de óxido de cinc recubiertas con sílice; y (c) un procedimiento para la producción de las partículas de óxido de cinc recubiertas con sílice que comprende dispersar las partículas de óxido de cinc en un medio dispersante orgánico usando un dispersante, y a continuación hacer reaccionar un alcoxisilano o polímero de bajo peso molecular para introducirlo en forma de gel en el medio dispersante.
Resumen de la invención
En vista de los pasados problemas descritos anteriormente, un objetivo de la presente invención es proporcionar un inhibidor del activador del plasminógeno que sea efectivo para la mejora de la piel áspera y una preparación externa para la piel que comprenda el mismo.
Como resultado de estudios diligentes para alcanzar el objetivo anteriormente mencionado, hemos encontrado que un óxido de cinc especificado muestra un efecto de inhibición de la activación sobre un activador del plasminógeno, y muestra también un efecto de mejora sobre la piel áspera cuando se usa una preparación externa para la piel que comprende el mencionado óxido de cinc. Y hemos encontrado de manera simultánea que es posible usar un polvo como componente efectivo para la mejora de la piel áspera.
De acuerdo con la presente invención se proporciona el uso del óxido de cinc recubierto con un 0,1 a 70% en peso de sílice, como se reivindica en la reivindicación 1 ó 2.
Es preferible una velocidad de adsorción de un inhibidor del activador del plasminógeno de la presente invención de más del 60 por ciento en cantidad total, y es preferible una velocidad de inhibición de un inhibidor del activador del plasminógeno de la presente invención de más del 60 por ciento en cantidad total.
La velocidad de adsorción y la velocidad de inhibición se miden como sigue:
Medida del efecto de adsorción sobre un activador del plasminógeno
Después de mezclar un 0,1 por ciento de una muestra de ensayo y 1 \mug/ml de una uroquinasa de cadena única en una solución tampón durante un tiempo fijo, se sacó la muestra de la solución tampón, y a continuación se determinó la velocidad de adsorción midiendo cuantitativamente mediante el procedimiento ELISA la cantidad de uroquinasa de cadena única remanente en la solución tampón.
Medida del efecto de inhibición de la activación sobre un activador del plasminógeno
Se determinó la velocidad de inhibición midiendo la actividad de descomposición para un sustrato sintético causada por una solución tampón que comprende un 0,1 por ciento de una muestra de ensayo y 100 U/ml de un activador del plasminógeno tipo uroquinasa.
Es especialmente preferible una velocidad de adsorción de un inhibidor del activador del plasminógeno de la presente invención que sea de más del 70 por ciento en cantidad total y es especialmente preferible una velocidad de inhibición del inhibidor del activador del plasminógeno de la presente invención que sea de más del 70 por ciento en cantidad total.
Es preferible usar óxido de cinc recubierto por un 0,1 a 70 por ciento de sílice en la presente invención.
Una preparación externa para la piel áspera de la presente invención se caracteriza por comprender polvo que adsorbe un activador del plasminógeno e inhibe su actividad.
Una preparación externa para la piel áspera de la presente invención se caracteriza por comprender óxido de cinc que adsorbe un activador del plasminógeno e inhibe su actividad.
Una preparación externa para la piel enferma de la presente invención se caracteriza por comprender óxido de cinc recubierto de sílice que adsorbe un activador del plasminógeno e inhibe su actividad.
Un procedimiento para moderar la actividad de un activador del plasminógeno de la presente invención se caracteriza por adsorber un activador del plasminógeno sobre polvo e inhibir su actividad.
Un procedimiento para mejorar la piel áspera de la presente invención se caracteriza por aplicar polvo a la piel que adsorbe un activador del plasminógeno e inhibe su actividad.
Una preparación externa para la piel áspera de la presente invención se caracteriza por comprender óxido de cinc.
Descripción detallada de la invención
La presente invención de un inhibidor del activador del plasminógeno y que comprende una preparación externa para la piel que lo contiene se llevó a cabo basándose en los antecedentes descritos a continuación.
Se ha revelado recientemente que un cambio de actividad en una proteasa, especialmente un cambio de actividad en un enzima del tipo fibrinogenolísis (un enzima activador del plasminógeno) tal como una plasmina o activador del plasminógeno, está estrechamente relacionado con la aparición de diversos tipos de enfermedades de la piel acompañadas de piel áspera o cornificación anormal.
Por ejemplo, se ha informado que una distribución de plasmina en una capa de células epidérmicas de piel áspera formada de manera experimental cambió en relación con una distribución de plasmina en una capa de células epidérmicas de piel normal, y que el agente antiplasmina es efectivo para la mejora y prevención de la piel áspera (Kenji Kitamura: J. Soc. Cosmet. Chem. Jpn; 29 (2), 1995). De manera adicional, en el caso de la dermatitis atópica, se informo también de una actividad alta de la fibrinogenolísis en la epidermis (T. Loti: Department of Dermatology; 28 (7), 1989). Por otra parte, en el caso de la soriasis, representativa de enfermedad de la piel acompañada con inflamación y cornificación anormal, se informó de que existía una actividad alta del activador del plasminógeno en una porción de paraqueratosis en la epidermis de la parte afectada (Haustein: Arch. Klin. Exp. Dermatol; 234, 1969), y se ha informado también que se extrajo un activador del plasminógeno de una escama de soriasis usando una solución tampón a concentración alta (Fraki, Hopsu; Arch. Dermatol. Res; 256, 1976).
Un activador del plasminógeno es una proteasa que actúa de manera selectiva sobre un plasminógeno (un precursor de la plasmina) y transforma el plasminógeno en la forma activa.
Basándose en los antecedentes anteriormente mencionados, los presentes inventores intentaron desarrollar una medicina nueva para la piel áspera, y tuvieron noticia del hecho de que existe un activador del plasminógeno en una capa córnea de la epidermis de la piel áspera similar a una escama de soriasis. A continuación se investigaron varias clases de polvos inorgánicos para la mejora y prevención de la piel áspera, basándose en la idea de que un material que adsorbe y desactiva un activador del plasminógeno en la superficie de la piel y no experimenta el proceso de absorción cutánea sería efectivo para la mejora y prevención de la piel enferma o piel áspera que acompaña un cambio de actividad de un enzima activador del plasminógeno, y sería también muy seguro para el cuerpo humano Como resultado de investigar diversas clases de polvos inorgánicos, se encontró que un óxido de cinc específico, especialmente óxido de cinc recubierto de sílice donde el porcentaje en peso de sílice recubierta es 0,1 a 70 por ciento en peso del peso total, absorbe e inhibe de forma excelente un activador del plasminógeno. Se encontró también que una preparación externa para la piel que comprende el mencionado óxido de cinc específico mejora de forma excelente la piel áspera.
A continuación se describirán las formas de realización de la invención con mayor detalle.
En la presente invención se usa de manera preferible como óxido de cinc específico óxido de cinc recubierto de sílice, en el que el porcentaje en peso de sílice del recubrimiento es de 0,1 a 70 por ciento en peso que adsorbe un activador del plasminógeno e inhibe su actividad. Es probable que la sílice que se describe en la presente memoria esté e forma de hidrato, y también es probable que esté en forma de no hidrato.
El óxido de cinc se ha empleado principalmente en forma de una preparación externa, como un cosmético, o como agente de dispersión ultravioleta y como pigmento blanco Sin embargo, no fue suficiente el efecto de dispersión ultravioleta, y también existe el problema de que el óxido de cinc disminuye la estabilidad de una formulación debido a su actividad catalítica. Basándose en estos problemas, con el objetivo de mejorar la estabilidad y utilidad de un sistema de formulación sin disminuir la función de dispersión ultravioleta, se ha desarrollado un óxido de cinc que tiene un diámetro de partícula más pequeño que el del óxido de cinc usado anteriormente (Publicación de Patente Japonesa Nº Shou 60-33766, Publicación de Patente Japonesa Hei 5-77644) o un complejo con diversos compuestos inorgánicos u orgánicos (Solicitud de Patente Japonesa abierta a consulta por el público Nº Hei 1-190625, Solicitud de Patente Japonesa abierta a consulta por el público Nº Hei 3-183620, Solicitud de Patente Japonesa abierta a consulta por el público Nº Hei 7-277914, Solicitud de Patente Japonesa abierta a consulta por el público Nº Hei 10-87434, Solicitud de Patente Japonesa abierta a consulta por el público Nº Hei 10-87467, Solicitud de Patente Japonesa abierta a consulta por el público Nº Hei 10-87468).
Por otra parte, el óxido de cinc está registrado en el código farmacéutico japonés, y se sabe que se combina con las proteínas existentes sobre la piel para formar una película que tiene como resultado un efecto farmacológico como la astricción, mejora de la inflamación y protección. Basándose en estos efectos farmacológicos, se ha usado el óxido de cinc en forma de mezcla de óxido de cinc, lanolina y pomada blanca, o en forma de preparación en polvo mezclada con materiales tales como talco o almidón para aplicar a enfermedades de la piel, piel áspera causada por pañales y otros. Más aún, para añadir el efecto médico del óxido de cinc a otros materiales, se ha aplicado óxido de cinc a la piel en forma de mezcla con otros agentes tales como agentes antiinflamatorios, material antibacteriano (Publicación de Patente Japonesa Nº Hei 4-63046, Publicación de Patente Japonesa Nº Hei 6-76330, Publicación de Patente Japonesa abierta a consulta por el público Nº Hei 2-23361, Publicación de Patente Japonesa abierta a consulta por el público Nº 6-157277, Publicación de Patente Japonesa abierta a consulta por el público Nº Hei 8-217616, Publicación de Patente Japonesa abierta a consulta por el público Nº Shou 57-62220), agente antioxidante (Publicación de Patente Japonesa abierta a consulta por el público Nº Hei 7-304665) y un inhibidor de la proteasa (Publicación de Patente Japonesa abierta a consulta por el público Nº Hei 3-169822), o como una forma de complejo.
Sin embargo, apenas existen informes o descripciones que relacione las propiedades del óxido de cinc adecuadas para la medicina, tal como el diámetro de partícula y la limitación del procedimiento de fabricación. Dicha descripción existe sólo en la Patente Japonesa abierta a consulta por el público Nº Hei 6-239728, donde se describe que las ultramicropartículas de óxido de cinc son más efectivas para la astringencia que el óxido de cinc usado anteriormente, pero no se describe un ejemplo concreto en esta bibliografía.
Aunque se conoce también que el óxido de cinc adsorbe las proteínas, no se ha informado de una descripción detallada que relacione el efecto de adsorción de las proteínas de diversos tipos por el óxido de cinc, y que relacione también el efecto de adsorción de un activador del plasminógeno sobre el óxido de cinc, y el efecto de inhibición de su actividad. En este punto, los presentes inventores ensayaron la tripsina como referencia, ya que se clasifica en una serina proteasa de la misma forma que un activador del plasminógeno. Como resultado del ensayo de la tripsina, los presentes inventores han encontrado que se mantuvo su actividad igual que antes aunque la tripsina estuviera adsorbida sobre el óxido de cinc. De forma que no puede decirse que el óxido de cinc inhiba normalmente la actividad del enzima.
Una preparación externa para la piel de la presente invención comprende óxido de cinc que adsorbe un activador del plasminógeno e inhibe su actividad . Es preferible usar óxido de cinc recubierto de sílice como componente efectivo.
Generalmente, los procedimientos de fabricación del óxido de cinc se clasifican en dos procedimientos, el procedimiento seco y el procedimiento húmedo. Debido a que el óxido de cinc del procedimiento seco se fabrica mediante la oxidación de una placa de cinc en un horno adecuado en condiciones de fuerte calentamiento, o manipulando hidróxido de cinc o nitrato de cinc en condiciones de fuerte calentamiento (el óxido de cinc fabricado mediante el procedimiento seco se describirá a partir de ahora como el tipo de óxido de cinc de procedimiento seco). Por otra parte, debido a que el óxido de cinc del procedimiento húmedo se fabrica precipitando carbonato de cinc básico a partir de una solución de carbonato de sodio que contiene sulfato de cinc o cloruro de cinc tras limpieza, secado y fuerte calentamiento (Un óxido de cinc fabricado por el procedimiento húmedo se describirá a partir de ahora como el tipo de óxido de cinc de procedimiento húmedo). El tipo de óxido de cinc de procedimiento seco tiende a tener mejor calidad que el tipo de óxido de cinc de procedimiento húmedo.
El óxido de cinc con diámetro de partícula más pequeño se puede clasificar en tipo micropartículas (su área superficial específica es al menos de 10 m^{2}/g) y tipo ultramicropartícula (su diámetro de partícula es de menos de
0,1 \mum).
En la presente invención, se usa de manera más preferible el óxido de cinc con un diámetro medio de partícula de menos de 0,2 \mum (que se clasifica como de tipo micropartícula o tipo ultramicropartícula) que un óxido de cinc normal debido a sus características de eficacia. Aunque se ensayó un óxido de cinc fluorescente fabricado por calcinación del óxido de cinc bajo atmósfera reductora con hidrógeno o monóxido de carbono (descrito en la Patente Japonesa abierta a consulta por el público Nº Hei 5-117127), éste mostró una pobre adsorción del activador del plasminógeno y una pequeña inhibición de su actividad, y no mostró tampoco ninguna mejora de la piel.
Como se ha indicado anteriormente, el óxido de cinc muestra excelentes propiedades como la adsorción de un activador del plasminógeno y la inhibición de su activación, pero sigue sin estar claro todavía su mecanismo
detallado.
Con el objeto de mejorar las propiedades tales como el efecto de dispersión ultravioleta, seguridad, estabilidad y usabilidad, se ha desarrollado un polvo complejo que tiene un componente de partículas compuesto de óxido de cinc y un material que recubre el óxido de cinc o está recubierto por óxido de cinc, tales como compuestos inorgánicos u orgánicos tales como carbonato, sulfato (Patente Japonesa abierta a consulta por el público Nº Hei 10-87468), metasilicato aluminato de magnesio (Patente Japonesa abierta a consulta por el público Nº Hei 1-308819), sílice, alúmina (Patente Japonesa abierta a consulta por el público Nº Hei 3-183620, Patente japonesa abierta a consulta por el público Nº Hei 10-87467), silicona organofluorada modificada (Patente Japonesa abierta a consulta por el público Nº Hei 7-277914), poliéster, nylon y celulosa (Patente Japonesa Nº 2628058).
Cuando el óxido de cinc está recubierto por sílice, la adsorción de un activador del plasminógeno y la inhibición de su actividad se mejora más que cuando se usa un óxido de cinc normal. Más aún, se modera la irritación cuando se aplica a una piel sensible dañada por la inflamación cuando se usa óxido de cinc recubierto de sílice. De este modo, se usa de manera más preferible para la presente invención óxido de cinc recubierto de sílice que un óxido de cinc normal. Aunque el procedimiento de fabricación y el tamaño de partícula del óxido de cinc usado como vehículo de un activador del plasminógeno de la presente invención no estén limitados, se usa de manera preferible un óxido de cinc que no sea fluorescente y tenga un diámetro medio de partícula de menos de 0,2 \mum, por la razón de que presenta una adsorción más efectiva de un activador del plasminógeno e inhibición de la actividad del plasminógeno, y una mejora más efectiva de los resultados en la piel.
Se usa de manera preferible óxido de cinc recubierto con 0,1 a 70 por ciento en peso de sílice, de manera más preferible recubierto con 5 a 40 por ciento en peso de sílice. No hay efecto evidente cuando se usa óxido de cinc recubierto con menos de 0,1 por ciento en peso de sílice. El efecto de la presente invención disminuye cuando se usa óxido de cinc recubierto con más de un 70 por ciento en peso de sílice.
Aunque se conocen algunos tipos de óxido de cinc recubierto de sílice en diferentes procedimientos de fabricación, o una construcción diferente de las capas de recubrimiento (Patente japonesa abierta a consulta por el público Nº Hei 3- 183620, Solicitud de Patente Japonesa Nº Hei 9-529975, Patente Japonesa abierta a consulta por el público Nº Hei 10-87434, Patente Japonesa abierta a consulta por el público Nº Hei 11-193354), se puede usar cualquier óxido de cinc para la presente invención, con la limitación del porcentaje en peso de sílice mencionado anteriormente.
Cuando se usa el óxido de cinc de la presente invención en una preparación externa para la piel, éste se puede tratar con materiales tipo silicona que proporcionen características hidrofóbicas a su superficie, si se considera necesario.
Una preparación externa para la piel de la presente invención puede comprender uno o más los tipos de óxido de cinc mencionados anteriormente y proporciona un efecto excelente sobre la adsorción del activador del plasminógeno y la inhibición de su actividad, mejora los resultados de la piel, y es muy segura.
Se conocen dos clases de activador del plasminógeno. Uno se denomina uroquinasa y se encuentra en la epidermis saludable y el otro se denomina activador organizado del plasminógeno y se encuentra en la piel mórbida.
El óxido de cinc de la presente invención tiene efecto sobre ambos tipos de activador del plasminógeno mencionados anteriormente. El efecto es sobre la adsorción del activador del plasminógeno y sobre la inhibición de la actividad del plasminógeno.
Un síntoma sensible o irritación aparece de manera ocasional cuando un paciente que padece de dermatitis atópica o piel con granos serios usa una preparación externa para la piel que contiene una concentración elevada de óxido de cinc. Sin embargo dichos síntomas no aparecen cuando se usa el óxido de cinc recubierto de sílice de la presente invención. Por tanto el óxido de cinc recubierto de sílice de la presente invención es especialmente efectivo en una preparación externa para la piel usada para mejorar una dermatitis grave.
La cantidad preferible de óxido de cinc de la combinación en una preparación externa para la piel de la presente invención es 0,005 a 50,0 por ciento en peso de la cantidad total, de manera más preferible 0,1 a 20,0 por ciento en peso de la cantidad total. Cuando se usa con menos de 0,005 por ciento en peso, no es suficiente el efecto de la presente invención, y cuando se usa con más de un 50,0 por ciento en peso, es difícil formular una preparación externa para la piel.
Si se mantiene el efecto de la presente invención, una preparación externa para la piel de la presente invención puede incluir componentes usualmente aplicables en una preparación externa para la piel usados como cosméticos o medicinas, tales como agentes que retengan la humedad, ingredientes oleosos, absorbentes del ultravioleta, emulsificantes, tensioactivos, espesantes, alcoholes, componentes en polvo, colorantes, componentes hidrófilos, agua y medicina eutrófica de la piel.
De manera adicional, una preparación externa para la piel de la presente invención puede comprender: un agente secuestrante tal como EDTA disódico, EDTA trisódico, citrato de sodio, polifosfato de sodio, metafosfato de sodio, ácido glucónico y ácido málico: extractos de plantas tales como extracto de glicirriza, extracto de membrillo chino, extracto de ichiyakusou: componentes médicos tales como cafeína, tanino, verapamil, ácido tranexámico y sus derivados, acetato de tocoferol, ácido glicirrizínico y sus derivados o sales,: agentes blanqueantes tales como la vitamina C, ascorbato fosfato de magnesio, ascorbato de glucósido, arbutina, ácido kójico,: aminoácidos y sus derivados tal como arginina, lisina,: sacáridos tales como fructosa, manosa, eritritol, trehalosa, xilitol: y etcétera.
Se puede aplicar una preparación externa para la piel de la presente invención en forma de pomada, crema, loción, compresa, base, lápiz de labios, composición para baño, papel para absorción del aceite, polvo de papel y otras formas usadas normalmente para las preparaciones externas para la piel. La forma de la mencionada preparación externa para la piel es arbitraria.
A continuación, se explicará la presente invención usando ejemplos específicos. A no ser que se indique otra cosa, las cantidades se expresan como porcentaje en peso.
Antes de la descripción de los ejemplos se explican los procedimientos de ensayo y los resultados que conciernen al efecto de la adsorción del óxido de cinc de la presente invención de un activador del plasminógeno, el efecto de inhibición de la activación del óxido de cinc de la presente invención para un activador del plasminógeno, y el efecto de mejora de la piel causado por el óxido de cinc de la presente invención.
1. Procedimiento de ensayo para examinar el efecto de adsorción y el efecto de inhibición del óxido de cinc de la presente invención para un activador del plasminógeno (in vitro) 1.1 Preparación de la muestra
Se usaron como muestra un polvo inorgánico tal como talco, mica, caolín, zeolita, sericita, metasilicato de sodio y magnesio, hidroxiapatito, óxido de aluminio, sílice, óxido de titanio, y ocho clases de óxidos de cinc con propiedades diferentes tales como el diámetro de partícula, o el procedimiento de fabricación ((1) \sim (8)). Se suspendió un 0,1 por ciento de una muestra en agua y se evaluó el efecto de adsorción/inhibición de la activación.
1.2 Medida del efecto de adsorción del óxido de cinc de la presente invención sobre un activador del plasminógeno
Se añadió tampón Tris-HCl (pH 7,4) en 20 \mul de una suspensión de la muestra para dar un volumen total de 180 \mul, seguido por la adición de 20 \mul de una solución que contenía un precursor tipo uroquinasa (10 \mug/ml). Se dejó la solución durante cinco minutos a temperatura ambiente, y la muestra en polvo se filtró y se recogió el filtrado. La muestra en polvo se lavó suficientemente con una cantidad constante de tampón Tris-HCl, y se añadió al filtrado el tampón Tris-HCl usado en el lavado, y esta solución se usó como solución que contenía la uroquinasa no adsorbente. Se determinó la concentración de la mencionada solución que contenía la uroquinasa no adsorbente mediante el procedimiento ELISA usando TintElize uPA (biopool), y a continuación se calculó la cantidad de uroquinasa adsorbida sobre la muestra en polvo. Los resultados se muestra en la Tabla 1.
1.3 Medida del efecto de inhibición de la activación del óxido de cinc de la presente invención sobre un activador del plasminógeno
Se añadió tampón Tris-HCl (pH 7,4) en 20 \mul de una suspensión muestra para dar la cantidad total de 180 \mul seguido por la adición de 20 \mul de una solución que contenía un precursor tipo uroquinasa (1000 U/ml). Se dejó la solución durante quince minutos en una cámara termostática a 37ºC, y se añadieron a la solución 20 \mul de S2444 (CHROMOGENIX), un sustrato sintético específico de la uroquinasa, y se dejó la solución durante quince minutos a 37ºC. A continuación se detuvo la reacción añadiendo 20 \mul de disolución conteniendo un 12 por ciento de ácido tricloroacético en agua, a continuación la muestra en polvo se filtró y se derivó la actividad de la uroquinasa midiendo la absorbancia del filtrado a 405 nm, a continuación se calculó la velocidad de inhibición de la activación del activador del plasminógeno. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
2. Ensayo para evaluar el efecto de prevención de la piel áspera causado por el óxido de cinc de la presente invención (in vivo) 2-1 Preparación de la muestra
Al igual que en el procedimiento de ensayo para el estado in vitro, talco, se seleccionaron como muestras mica, caolín, zeolita, sericita, metasilicato de sodio y magnesio, hidroxiapatito, óxido de aluminio, sílice, óxido de titanio y ocho clases de óxidos de cinc con diferentes diámetros de partícula o procedimientos de fabricación, dieciocho muestras en total, y se preparó una suspensión muestra suspendiendo un 3 por ciento de la muestra en polvo en agua. A continuación se evaluó el efecto de prevención de la piel áspera causado por el óxido de cinc de la presente invención.
2-2 Criterio sobre el efecto de prevención de la piel áspera causado por el óxido de cinc de la presente invención
Se colocó una lámina de algodón (2 X 2 cm) mojada con solución SDS al 5 por ciento en la cara interna de cada antebrazo de los miembros del panel, compuesto por 54 hombres, y se dejó durante quince minutos. A continuación se limpió el tensioactivo adherido sobre un antebrazo de un panelista, y a continuación se aplicaron 0,5 ml de la suspensión muestra seleccionada para cada panelista sobre la porción donde se había colocado la mencionada lámina de algodón, y se aplicaron también 0,5 ml de agua como referencia sobre la porción donde se había colocado la mencionada lámina de algodón y no se había aplicado la suspensión muestra (n = 3). Este procedimiento, aplicar la muestra y el agua, se repitió diariamente durante siete días. Después de pasar los siete días, se lavó suficientemente la porción ensayada, y se dejó durante 60 minutos, a continuación se observó un estado de piel áspera causado por el SDS, y se decidió el punto de evaluación basándose en el criterio normalizado descrito anteriormente. Se derivó para cada panelista la diferencia entre el punto de evaluación de la porción de muestra aplicada y la porción de referencia, y las diferencias derivadas se sumaron para cada muestra y se juzgó el efecto de prevención sobre la piel áspera de cada muestra basándose en el criterio normalizado descrito anteriormente. Los resultados se muestran en la Tabla 1 con los resultados in vitro.
Patrón usado para decidir el punto de evaluación que concierne al estado de piel áspera
Punto de evaluación 4: Se observó un eritema evidente y/o una capa córnea con costra.
Punto de evaluación 3: Se observó un eritema intermedio y/o una capa córnea con costra en grado pequeño.
Punto de evaluación 2: Se observó un eritema pequeño y/o una grieta en la capa córnea.
Punto de evaluación 1: La superficie de la capa córnea aparenta blanca, o aparenta como si tuviera polvo adherido.
Punto de evaluación 0: No se observaron síntomas.
Criterio normalizado para el efecto de prevención de la piel áspera
100 = Se reconoció un efecto evidente: más de 6 de diferencia con el punto de evaluación
\medcirc = Se reconoció un efecto pequeño: 4 ó 5 de diferencias con el punto de evaluación
\triangle = Se reconoció una tendencia hacia la prevención: 2 ó 3 de diferencias con el punto de evaluación
X = No se reconoció efecto: menos de 1 de diferencias con el punto de evaluación
TABLA 1 
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1
2 
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Se reconoce a partir del resultado de la Tabla 1 que aunque la mayor parte del polvo inorgánico evaluado mostró un efecto de adsorción de un activador del plasminógeno (uroquinasa), sólo los óxidos de cinc mostraron un efecto de inhibición de la activación. Por otra parte aunque todos los óxidos de cinc mostraron un efecto de inhibición de la activación relativamente alto, el efecto de adsorción del óxido de cinc fluorescente (caso (4)) fue extremadamente bajo. Cuando se limitó al caso de los óxidos de cinc, el efecto de mejora sobre la piel áspera fue proporcional al efecto de adsorción del activador del plasminógeno. A partir de esta tendencia, se entiende que tanto el efecto de adsorción como el efecto de inhibición de la activación de un activador del plasminógeno son importantes para la efectividad sobre la piel. Y se entiende también que una muestra en polvo, en la que tanto la velocidad de adsorción como la velocidad de inhibición son de más del 60 por ciento, muestran fuertemente un efecto de prevención. Especialmente, una muestra en polvo donde tanto la velocidad de adsorción como la velocidad de inhibición son de más del 70 por ciento muestra especialmente un fuerte efecto de prevención de la piel áspera. De manera adicional, se debe de entender que el efecto de adsorción y el efecto de inhibición de la activación del óxido de cinc sobre un activador del plasminógeno, y el efecto de prevención de la piel áspera causados por el óxido de cinc fueron promovidos por el recubrimiento de sílice sobre una superficie de óxido de cinc.
En la Tabla 2 se muestran los resultados comparados para los casos donde se usan el óxido de cinc (5) de la Tabla 1, el óxido de cinc recubierto de sílice (8) de la Tabla 1, una mezcla del óxido de cinc (5) de la Tabla 1 y sílice.
TABLA 2 
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3
Se reconoce a partir del resultado de la Tabla 2 que cuando se usa una mezcla de óxido de cinc y sílice, aunque que se mejoró la velocidad de adsorción, la velocidad de inhibición no mejoró de manera remarcable. Por otra parte cuando se usa óxido de cinc recubierto de sílice, la velocidad de inhibición se mejoró de manera remarcable. De este modo es razonable entender que el efecto de prevención de la piel áspera es extremadamente alto en el caso en que se use óxido de cinc recubierto de sílice.
De manera adicional, en el caso en que se usó óxido de cinc recubierto de sílice con un peso del recubrimiento inferior al 10 por ciento en peso (caso (9)), aunque el efecto fue ligeramente inferior al del caso de recubrimiento del 30 por ciento en peso (caso (8)), se reconoció un efecto suficiente. El óxido de cinc recubierto de sílice no solo tuvo el efecto de incrementar el efecto de mejora sobre la piel áspera, sino que también tuvo el efecto de suavizar la irritación de una piel sensible con dermatitis grave, como se describe a continuación, y estos efectos se observaron en el caso en el que el peso del recubrimiento de sílice osciló entre 0,1 y 70 por ciento en peso, y fue especialmente efectivo en el intervalo de 5 a 40 por ciento en peso.
Por otra parte, cuando se trató óxido de cinc recubierto de sílice con un efecto remarcable (caso (8)) con un 3 por ciento de silicona para dar una propiedad hidrófoba (caso (10)), no se pudieron medir el efecto de adsorción y el efecto de inhibición (N.D. en la Tabla 2) debido a que el mencionado óxido de cinc recubierto de sílice no se dispersó en el sistema de evaluación por su propiedad hidrófoba. Pero se observó un efecto de prevención suficiente cuando se aplicó de manera real a la piel, aunque el efecto fue inferior que en el cado del óxido de cinc recubierto de sílice sin tratar (caso (8)).
3. Ensayo de mejora de la piel en caso de aplicación real 3-1 Ensayo de efectividad sobre la dermatitis atópica
Se evaluó la efectividad de la mejora de la dermatitis atópica aplicando una loción de la presente invención que se muestra en la Tabla 3 que comprende óxido de cinc recubierto de sílice del tipo seco con un diámetro de partícula de 0,04 \mum (FINEX-25 fabricado por SAKAI CHEMICAL Co. Ltd con recubierto de sílice un 20% en peso) como muestra. Y como referencia se usó el óxido de cinc del procedimiento seco con un diámetro medio de partícula de 0,5 \mum (fabricado por SAKAI CHEMICAL Co. Ltd, óxido de cinc registrado en el código farmacéutico japonés) (referencia 1), y se usó una loción que no comprende ningún óxido de cinc (referencia 2).
El procedimiento de ensayo fue como sigue: 40 pacientes que padecían síntomas ligeros o medios de dermatitis atópica se dividieron en dos grupos constituidos por 20 pacientes. Se determinaron dos muestras iguales con el mismo tipo de eczema que existían en la parte derecha e izquierda de la posición de contraste del cuerpo como muestras de ensayo. Para los pacientes de un grupo, se aplicaron la loción de la presente invención y la loción de referencia 2 para cada muestra de ensayo, y se decidió de manera arbitraria qué loción (la loción de la presente invención o la loción de referencia 2) se aplicaba a qué muestra (derecha o izquierda). Para los pacientes del otro grupo, se aplicaron la loción de referencia 1 y la loción de referencia 2 a cada muestra de ensayo al igual que en el procedimiento anteriormente mencionado. Este procedimiento se repitió diariamente dos veces por la mañana y por la noche durante 4 semanas. Después de que pasaron las 4 semanas, se observaron un estado de erubescencia y una sequedad (capa córnea con costra) en la muestra de ensayo y se preguntó a los pacientes acerca de su sensación de picor, y basándose en la observación y en la pregunta, se determinó el punto de evaluación mediante el criterio que se describe a continuación. Se derivaron las diferencias entre el punto de evaluación cuando se aplicó la loción de referencia 2 y el caso en el que se usó la loción de la presente invención, y también la diferencia entre el punto de evaluación cuando se usó la loción de referencia 2, y cuando se usó la referencia 1, y se juzgó el efecto de mejora basándose en el criterio normalizado descrito a continuación. Los resultados se muestran en la Tabla 4.
Criterio del punto de evaluación normalizado
Punto de evaluación 4: un síntoma serio
Punto de evaluación 3: un síntoma intermedio
Punto de evaluación 2: un síntoma ligero
Punto de evaluación 1: un síntoma muy ligero
Punto de evaluación 0: sin síntomas
Criterio para juzgar el efecto de mejora
Mejora pronunciada: más de 3 de diferencia con el punto de evaluación
Mejora intermedia: 2 de diferencia con el punto de evaluación
Una pequeña mejora: 1 de diferencia con el punto de evaluación
Sin mejora: 0 de diferencia con el punto de valuación
Síntomas peores: menos de -1 de diferencia con el punto de evaluación
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 3
4 
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TABLA 4 
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5
Es evidente a partir de los resultados de la tabla 4 que se reconoció un efecto de mejora muy superior para la loción de la presente invención que para la loción de referencia que comprende otros óxidos de cinc usados de manera general como medicina. Cuando se aplicó la loción de la presente invención no se presentaron peores síntomas, mientras que cuando se aplicó la loción que comprende un óxido de cinc usado de manera general (referencia 1) se reconocieron unos pocos casos de peores síntomas. Se reconoció también un caso de irritación causado por el óxido de cinc cuando se aplicó la loción que comprende un óxido de cinc usado de manera general (referencia 1). El óxido de cinc recubierto de sílice mostró propiedades excelentes para aplicar como preparación externa para la dermatitis grave.
3-2 Ensayo de efectividad para piel con granos
Se preparó como muestra una base de la presente invención que se muestra en la Tabla 5 que comprende óxido de cinc recubierto de sílice del tipo de procedimiento húmedo, con un diámetro medio de partícula de 0,03 \mum (ACTIVOX fabricado por HARCROS con un 20 por ciento de recubrimiento de sílice). Y se preparó como referencia (referencia 3) una base que contiene el óxido de cinc del tipo de procedimiento húmedo con un diámetro de partícula de 0,04 \mum (AZO-BS fabricado por SEIDO CHEMICAL Co. Ltd). A continuación se evaluó el efecto de mejora sobre una piel con granos.
El procedimiento de ensayo fue como sigue: 40 panelistas, mujeres de 16 a 24 años de edad, se dividieron en dos grupos constituidos cada uno por 20 panelistas. Se decidió que una porción de granos en la cara era una porción de ensayo. Se aplicó la base de la presente invención a la porción de ensayo de cada panelista en un grupo, y se aplicó la base de referencia a la porción de ensayo de cada panelista en el otro grupo. Se repitió esta aplicación de las bases diariamente durante 4 semanas. Después de pasar 4 semanas la mejora de los granos en la porción de ensayo relativa al estado antes del inicio del ensayo se evaluó por las propias panelistas. Se pidió a las panelistas que informaran su evaluación en forma de (A) ó (B), en donde (A) se seleccionaba en el caso de que el síntoma mejorara y se seleccionaba (B) cuando el síntoma permanecía sin cambios o empeoraba. Se juzgó un efecto de mejora basándose en los estándares que se describen a continuación. Los resultados se muestran en la Tabla 5
Criterio estándar del efecto de mejora
100 = Se reconoció un efecto de mejora elevado.: Más de 15 panelistas en 20 panelistas evaluaron {A}
\medcirc = Se reconoció una mejora.: 10 a 14 panelistas en 20 panelistas evaluaron {A}.
\triangle = Se reconoció una tendencia de mejora.: 5 a 9 panelistas en 20 panelistas evaluaron {A}.
X = No se reconoció una mejora.: Menos de 4 panelistas en 20 panelistas evaluaron {A}.
TABLA 5 
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6
Se reconoció a partir de los resultados de la Tabla 5 que el efecto de mejora para la piel con granos cuando se aplicó la base de la presente invención fue muy superior alque cuando se aplicó la base de la referencia 3.
Se describirán a continuación ejemplos más específicos de una preparación externa para la piel de la presente invención.
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Ejemplo 1 Crema
(Receta) Peso %
1) Monoestearato de glicerilo 2,0
2) Alcohol estearílico 4,0
3) Cera de abejas 3,0
4) Lanolina 5,0
5) Etil parabeno 0,3
6) Monoleato de sorbitán POE (20) 2,0
7) Escualeno 20,0
8) Óxido de cinc (recubierto de sílice FINEX-25) 5,0
9) Perfume 0,2
10) 1,3-Butilén glicol 5,0
11) Glicerina 5,0
12) Agua purificada C.S. 
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Procedimiento de preparación
Se preparó una fase oleosa mezclando de 1) a 7) y 9) con calentamiento a 75ºC. Se preparó una fase soluble en agua disolviendo 10) y 11) en 12), y dispersando 8) en 12) con calentamiento a 75ºC. Se añadió la fase soluble en agua a la fase oleosa y se emulsificó de manera homogénea con un homomezclador. A continuación se enfrió la mezcla a 30ºC con mezclado.
Ejemplo 2 Preparación externa en forma de polvo
(Receta) Peso %
1) Talco 49,95
2) Óxido de cinc (recubierto de sílice FINEX-50) 50,0
3) Perfume 0,05 
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Procedimiento de preparación
Se mezclaron 1) y 2) con agitación suficiente mediante un mezclador, y a continuación se extendió 3) de manera homogénea.
Ejemplo 3 Polvo para niños
(Receta) Peso %
1) Talco 77,0
2) Carbonato de calcio 17,0
3) Almidón 0,5
4) Óxido de cinc (recubierto de sílice FINEX-75) 5,0
5) Microbicida 0,3
6) Antiséptico 0,2 
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Procedimiento de preparación
Se mezclaron de 1) a 6) con agitación suficiente mediante un mezclador.
Ejemplo 4 Barra de labios 
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(Receta) Peso %
1) Cera de hidrocarburo 3,0
2) Cera de candelilla 1,0
3) Isoestearato de glicerilo 40,0
4) Parafina líquida 46,448
5) Rojo Nº 202 0,5
6) Rojo Nº 204 2,0
7) Rojo Nº 223 0,05
8) Óxido de cinc (recubierto de sílice ACTIVOX) 3,0
9) Dióxido de titanio 4,0
10) Perfume 0,002 
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Procedimiento de preparación
Se disolvió de 1) a 4) con calentamiento a 85ºC. A continuación se añadieron de 5) a 9) a la solución disuelta con mezclado mediante un mezclador y se añadió 10) con mezclado mediante mezclador. y a continuación se rellenó un contenedor con la mezcla, y se enfrió.
Ejemplo 5 Base emulsificada 
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(Receta) Peso %
1) Ácido esteárico 0,4
2) Ácido isoesteárico 0,3
3) Hexanoato de cetil-2-etilo 4,0
4) Parafina líquida 11,0
5) POE (10) estearil éter 2,0
6) Talco 15,0
7) Óxido de hierro rojo 0,01
8) Óxido de hierro amarillo 0,001
9) Óxido de hierro negro 0,05
10) Alcohol cetílico 0,3
11) Antiséptico 0,07
12) Óxido de cinc (recubierto de sílice FINEX-25 y tratado con silicona) 5,0
13) Trietanol amina 0,4
14) Propilén glicol 5,0
15) Perfume 0,01
16) Agua purificada C.S. 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de preparación
Se disolvió de 1) a 11) con calentamiento a 85ºC, y a continuación se añadió 12) en la solución mezclada y se dispersó para dar una mezcla uniforme. Se mezclaron 13), 14) y 16) con calentamiento a 85ºC y esta mezcla se añadió de manera gradual a la mencionada mezcla de 1) a 11) y se emulsificó. Después de agitar durante 10 minutos a la temperatura de emulsificación, se enfrió la mezcla con agitación a 45ºC. Se añadió 15) a esta mezcla con enfriamiento a 35ºC, y a continuación se rellenó un contenedor con la mezcla y se enfrió.
Ejemplo 6 Compresa 
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(Receta) Peso %
1) Alcohol de polivinilo 15,0
2) Polietilén glicol 3,0
3) Propilén glicol 7,0
4) Etanol 10,0
5) \begin{minipage}[t]{115mm} Óxido de cinc (óxido de cinc recubierto de sílice fabricado por SEIDO CHEMICAL Co Ltd.) \end{minipage} 10,0
6) Metil parabeno 0,05
7) Perfume 0,1
8) Agua purificada C.S. 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de preparación
Se disolvieron 2), 3) y 6) en 8). A continuación se añadió 1) y se disolvió concalentamiento, y se dispersó 5) en la mezcla. Se añadieron 4) y 7) a la mezcla, y se disolvieron mediante agitación.
Ejemplo 7 Base en barra 
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(Receta) Peso %
1) Dióxido de titanio 13,0
2) Caolín 12,0
3) Óxido de cinc (recubierta de sílice ACTIVOX) 13,7
4) Óxido de hierro rojo 1,0
5) Óxido de hierro amarillo 0,7
6) Óxido de hierro negro 0,1
7) Escualeno 37,0
8) Hexanoato de cetil-2-etilo 16,0
9) Sesquiolato de sorbitán 1,0
10) Cera microcristalina 4,0
11) Cera de carnaúba 1,3
12) Perfume 0,2 
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Procedimiento de preparación
Se mezcló de 7) a 9) a 80ºC, y se añadió de 1) a 6) a la mezcla y se dispersó. A continuación, se llevó a cabo el tratamiento de molienda TK. Se añadieron 10) y 11) a la mezcla y se mezclaron, y se eliminó el aire. Se mezcló 12) de manera gradual a la mezcla, y a continuación se rellenó un contenedor con la mezcla y se enfrió.
Ejemplo 8 Base sólida en polvo 
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(Receta) Peso %
1) Sericita 22,0
2) Mica sintética 15,0
3) Talco C.S. 
\newpage
(Continuación)
(Receta) Peso %
4) \begin{minipage}[t]{115mm} Óxido de cinc recubierto de anhídrido silícico (20% en peso de anhídrido silícico, 0,03 \mu m de diámetro medio de partícula de óxido de cinc) \end{minipage} 7,0
5) Óxido de hierro rojo 0,8
6) Óxido de hierro amarillo 2,0
7) Óxido de hierro negro 0,1
8) Blanco de cinc 2,0
9) Silicona elástica en polvo 2,0
10) Polietileno esférico en polvo 4,0
11) Dimetilpolisiloxano 3,0
12) Parafina fluida 5,0
13) Vaselina 5,0
14) Sesquiisostearato de sorbitán 1,0
15) Parabeno cantidad adecuada
16) Agente antioxidante cantidad adecuada
17) Perfume cantidad adecuada 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de preparación
Se mezcló suficientemente de 1) a 17) mediante un mezclador.
Ejemplo 9 Base cosmética emulsificada tipo W/O 
\vskip1.000000\baselineskip
(Receta) Peso %
1) Ciclometicona 30,0
2) Dimeticona 2,0
3) Resina de silicona 1,0
4) Agente antioxidante cantidad adecuada
5) Metoxicinamato de octilo 3,0
6) 4-tert-butil-4'-metoxi benzoil metano 1,0
7) Isosterato 1,0
8) Sílice tratada con alúmina 8,0
9) Bentonita catiónica modificada 2,0
10) \begin{minipage}[t]{115mm} Material compuesto entre óxido de cinc y anhídrido silícico (30% en peso de anhídrido silícico, 0,1 \mu m de diámetro medio de partícula de óxido de cinc)\end{minipage} 5,0
11) Talco 5,0
12) Resina de PMMA esférica en polvo 5,0
13) Agua de intercambio iónico C.S.
14) Glicerina 4,0
15) Polietilén glicol 1,0
16) Antiséptico cantidad adecuada
17) Estabilizador cantidad adecuada
18) Perfume cantidad adecuada 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de preparación
Se disolvieron de 1) a 9), 12) y de 16) a 18) a 85ºC, y a continuación se añadieron 10) y 11) y se dispersaron (fase oleosa). Se añadieron 14) y 15) a 13), y se dispersaron de manera homogénea (fase soluble en agua). Se añadió la fase oleosa a la fase soluble en agua. La mezcla se mantuvo a 85ºC durante 100 minutos con agitación. A continuación, la mezcla se enfrió de manera gradual hasta 45ºC con agitación.
Ejemplo 10 Base emulsificada tipo W/O 
\vskip1.000000\baselineskip
(Receta) Peso %
1) Mica sintetizada tratada con silicona 15,0
2) Sericita tratada con silicona 7,0
3) Óxido de titanio tratado con silicona 12,0
4) Óxido de hierro rojo tratado con silicona 1,2
5) Óxido de hierro amarillo tratado con silicona 2,3
6) Óxido de hierro negro tratado con silicona 0,6
7) \begin{minipage}[t]{115mm} Micro óxido de cinc recubierto de Anhídrido silícico (10% en peso de anhídrido silícico, 0,02 \mu m de diámetro medio de partícula de óxido de cinc) \end{minipage} 12,0
8) PMMA esférico en polvo 4,0
9) Ciclometicona C.S.
10) Dimetil polisiloxano 4,0
11) Escualeno 3,0
12) Silicona modificada con poliéter 2,0
13) Sesquiisostearato de sorbitán 1,0
14) Agente dispersante cantidad adecuada
15) Dipropilén glicol 2,0
16) Agua de intercambio de iones 20,0
17) Parabeno cantidad adecuada
18) Agente antioxidante cantidad adecuada
19) Perfume cantidad adecuada 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de preparación
Se mezclaron de 1) a 14) a 85ºC (fase oleosa). Se disolvió 15) en 16) (fase soluble en agua). Se añadió la fase oleosa en la fase soluble en agua con agitación a 85ºC durante 100 minutos, y se añadió 17) a 19). A continuación, la mezcla se enfrió de manera gradual hasta 45ºC con agitación.
Ejemplo 11 Polvo blanco 
\vskip1.000000\baselineskip
(Receta) Peso %
1) Talco C.S.
2) Mica sintética 22,0
3) \begin{minipage}[t]{115mm} Óxido de cinc recubierto de anhídrido silícico (20% en peso de anhídrido silícico, 0,03 \mu m de diámetro medio de partícula de óxido de cinc) \end{minipage} 13,0
4) Polvo de silicona esférico 4,0
5) Escualeno 3,0
6) Parabeno cantidad adecuada
7) Perfume cantidad adecuada 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de preparación
Se mezclaron suficientemente de 1) a 6) mediante un mezclador, y se esparció 7) en la mezcla con mezclado mediante un mezclador.
Ejemplo 12 Base emulsificada tipo O/W 
\vskip1.000000\baselineskip
(Receta) Peso %
1) Sericita 17,0
2) Mica 20,0
3) \begin{minipage}[t]{115mm} Óxido de cinc recubierto de anhídrido silícico (10% en peso de anhídrido silícico, 0,03 \mu m de diámetro medio de partícula de óxido de cinc) \end{minipage} 8,0
4) Óxido de hierro rojo 0,3
5) Óxido de hierro amarillo 1,2
6) Óxido de hierro negro 0,6
7) Polietileno esférico en polvo 6,0
8) Escualeno 10,0
9) Aceite de oliva 10,0
10) Ácido esteárico 2,0
11) Monoestearato de glicerilo 2,0
12) Monoestearato de sorbitán POE (40) 2,0
13) Glicerina 5,0
14) Trietanolamina 0,8
15) Agente ajustador del pH cantidad adecuada
16) Antiséptico cantidad adecuada
17) Agua de intercambio iónico C.S. 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de preparación
Se mezclaron de 1) a 12) para disolver a 85ºC (fase oleosa). Se disolvieron de 13) a 15) en 17) (fase soluble en agua). Se añadió la fase oleosa en la fase soluble en agua. La mezcla se mantuvo a 85ºC durante 100 minutos con agitación. A continuación, la mezcla se enfrió de manera gradual hasta 45ºC con agitación.
Ejemplo 13 Base cosmética emulsificada tipo O/W 
\vskip1.000000\baselineskip
(Receta) Peso %
1) Agua de intercambio iónico C.S.
2) Glicerina 20,0
3) 1,2-Pentano diol 3,0
4) 1,3-Butilén glicol 1,0
5) Parafina líquida 7,5
6) Ácido isosteárico 0,5
7) Ácido ascórbico (un agente blanqueante) 0,2
8) Esencia de Matricaria (un agente blanqueante) 0,1
9) Esencia de Yukinosita (un agente blanqueante) 0,3
10) Ftalato de di-2-etil hexilo 0,3
11) Sílice esférica 4,0
12) \begin{minipage}[t]{115mm} Material compuesto entre anhídrido silícico y óxido de cinc (40% en peso de anhídrido silícico, 0,03 \mu m de diámetro medio de partícula de óxido de cinc) \end{minipage} 5,0
13) Talco 5,0
14) Estabilizador cantidad adecuada
15) Perfume cantidad adecuada 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de preparación
Se disolvieron de 5) a 14) a 85ºC (fase oleosa). Se disolvieron de 2) a 4) en 1) (fase soluble en agua). La fase oleosa se añadió a la fase soluble en agua. La mezcla se mantuvo a 85ºC durante 100 minutos con agitación. A continuación, la mezcla se enfrió de manera gradual hasta 45ºC con agitación.
Ejemplo 14 Sombra de ojos anhidra 
\vskip1.000000\baselineskip
(Receta) Peso %
1) Dimeticona 10,0
2) Aceite de éster 10,0
3) Parafina líquida C.S.
4) Escualeno 10,0
5) Sesquiisostearato de sorbitán 1,0
6) Cera de polietileno 8,0
7) Cera de ceresina 3,0
8) Mica 7,0
9) \begin{minipage}[t]{115mm} Celulosa esférica en polvo (Aproximadamente 6 \mu m de diámetro de partícula)\end{minipage} 5,0
10) Partícula de mica-titanio tipo interferencia 8,0
11) \begin{minipage}[t]{115mm} Material compuesto entre anhídrido silícico y óxido de cinc (35% en peso de anhídrido silícico, 0,01 \mu m de diámetro medio de partícula de óxido de cinc) \end{minipage} 7,0
12) Caolín 10,0
13) Agente antioxidante cantidad adecuada
14) Perfume cantidad adecuada 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de preparación
Se mezclaron de 1) a 7) para disolver a 85ºC y se mezclaron de 8) a 12) a la anterior con agitación. A continuación, se añadieron 13) y 14) en la mezcla con agitación. A continuación se rellenó, un contenedor con la mezcla y se enfrió.
Ejemplo 15 Lápiz de labios 
\vskip1.000000\baselineskip
(Receta) Peso %
1) Cera de polietileno 10,0
2) Cera de ceresina 3,0
3) Lanolina 20,0
4) Polibuteno 20,0
5) Metoxicinamato de octilo 5,0
6) Dimeticona 12,0
7) Aceite de éster C.S.
8) Óxido de titanio 4,5
9) Rojo Nº 201 0,5
10) Rojo Nº 202 1,1
11) Rojo Nº 223 0,3
12) \begin{minipage}[t]{115mm} Polietileno esférico en polvo (aproximadamente 5 \mu m de su diámetro de partícula) \end{minipage} 3,0
13) \begin{minipage}[t]{115mm} Partículas de mica-titanio tipo interferencia recubiertas de óxido de hierro rojo \end{minipage} 12,0
14) \begin{minipage}[t]{115mm} Óxido de cinc recubierto de anhídrido silícico (20% en peso de anhídrido silícico, 0,03 \mu m de diámetro medio de partícula de óxido de cinc) \end{minipage} 5,0
15) Nitruro de boro en polvo(diámetro medio de partícula 15 \mum) 5,0
16) Agente antioxidante cantidad adecuada
17) Perfume cantidad adecuada 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de preparación
Se disolvieron de 1) a 7) con calentamiento a 85ºC. Se añadieron de 8) a 15) a la solución con agitación, y a continuación se añadieron 16) y 17) a la solución mezclada con agitación. A continuación, se rellenó un contenedor con la mezcla, y se enfrió.
Ejemplo 16 Base en polvo con dos objetivos 
\vskip1.000000\baselineskip
(Receta) Peso %
1) Sericita tratada con silicona 13,0
2) Mica tratada con silicona C.S.
3) Talco tratado con silicona 15,0
4) \begin{minipage}[t]{115mm} Óxido de cinc recubierto de anhídrido silícico (20% en peso de anhídrido silícico, 0,03 \mu m de diámetro medio de partícula de óxido de cinc) \end{minipage} 5,0
5) Micropartículas de óxido de titanio tratadas con estearato de aluminio 6,0
6) Óxido de titanio tratado con silicona 9,0
7) Óxido de hierro rojo tratado con silicona 1,2
8) Óxido de hierro amarillo tratado con silicona 2,5
9) Óxido de hierro negro tratado con silicona 0,9
10) Sulfato de bario n polvo 7,0
11) Poliuretano en polvo 1,0
12) Silicona elástica en polvo 5,0
13) Polietileno en polvo 2,0
14) Partículas de mica-titanio tipo interferencia 4,0
15) Parabeno cantidad adecuada
16) Dimetil polisiloxano 3,0
17) Metilfenil polisiloxano 2,0
18) Vaselina 2,0
19) Metoxicinamato de octilo 3,0
20) Sesquiisostearato de sorbitán 1,0
21) Poliéter de silicona 1,0
22) Agente antioxidante cantidad adecuada
23) Perfume cantidad adecuada 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de preparación
Se mezcló de 1) a 22) a 85ºC, y a continuación se esparció 23) de manera homogénea.
Ejemplo 17 Base en polvo con dos objetivos 
\vskip1.000000\baselineskip
(Receta) Peso %
1) Sericita tratada con silicona organofluorada 22,0
2) Mica tratada con silicona organofluorada C.S.
3) Caolín tratado con silicona organofluorada 10,0
4) \begin{minipage}[t]{115mm} Óxido de cinc recubierto de anhídrido silícico (10% en eso de anhídrido silícico, 0,3 \mu m de diámetro medio de partícula de óxido de cinc) \end{minipage} 7,0
5) Micropartículas de óxido de titanio tratadas con silicona 8,0
6) Óxido de titanio tratado con silicona organofluorada 9,0
7) Óxido de hierro rojo tratado con silicona organofluorada 1,2
8) Óxido de hierro amarillo tratado con silicona organofluorada 2,5
(Continuación)
(Receta) Peso %
9) Óxido de hierro negro tratado con silicona organofluorada 0,9
10) Silicona esférica en polvo 8,0
11) Lauroil lisina recubierta de óxido de titanio 4,0
12) Parabeno cantidad adecuada
13) Dimetilpolisiloxano 4,0
14) Polietilén glicol 2,0
15) Fluoro poliéter 2,0
16) Metoxicinamato de octilo 2,0
17) Sesquiisostearato de sorbitán 1,0
18) Agente antioxidante cantidad adecuada
19) Perfume cantidad adecuada 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de preparación
Se mezclaron de 1) a 18) a 85ºC y a continuación se esparció 19) de manera homogénea.
Ejemplo 18 Preparación limpiadora para retirar con un paño 
\vskip1.000000\baselineskip
(Receta) Peso %
1) Agua de intercambio iónico 91,945
2) Sal (registrada en el código farmacéutico de Japón) 0,35
3) Dipropilén glicol 2,0
4) Hexametafosfato de sodio 0,005
5) Óxido de cinc recubierto de anhídrido silícico en polvo 5,0
6) Bentonita 0,5
7) Metil parabeno 0,1
8) Polioxietilén 2-octil dodecil éter 0,1 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de preparación
Se disolvieron de 2) a 8) y se dispersó suficientemente en 1) con calentamiento a 85ºC. A continuación, se impregnó la solución mezclada en un paño no tejido.
Ejemplo 19 Papel en polvo 
\vskip1.000000\baselineskip
(Receta) Peso %
1) Colorantes 25,0
2) Óxido de cinc recubierto de anhídrido silícico 3,0
3) Carboximetil celulosa 0,2
4) Dehidroacetato de sodio 0,1
5) Metafosfato de sodio 0,2
6) Monoleato de sorbitán polioxietilenado (20. E.O.) 0,2
7) Perfume 0,1
8) Agua purificada C.S. 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de fabricación
Se recubrió un papel con una solución de recubrimiento preparada mezclando de 1) a 7). A continuación se secó el papel recubierto.
Todas las preparaciones externas para la piel de los ejemplos 1 a 19 mostraron el efecto de adsorción y el efecto de inhibición de la activación sobre un activador del plasminógeno, y mostraron un efecto de mejora y prevención excelente de la dermatitis causada por contacto de la piel con un material soriasis, dermatitis atópica y piel áspera o granos que experimenta usualmente una persona sana.

Claims (2)

1. El uso de óxido de cinc recubierto con 0,1 a 70 por ciento en peso de sílice, en el que el mencionado óxido de cinc tiene un diámetro medio de partícula de menos de 0,2 \mum, en la fabricación de una preparación externa para la piel áspera.
2. El uso de óxido de cinc recubierto con 0,1 a 70 por ciento en peso de sílice, en el que el mencionado óxido de cinc tiene un diámetro medio de partícula de menos de 0,2 \mum, en la fabricación de una preparación externa para la dermatitis atópica o la piel muy granujienta.
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