ES2237193T3 - Deposito para farmacos de pelicula polimerica delgada. - Google Patents

Abstract

Depósito de fármacos de película delgada (24) para un dispositivo de administración de fármaco de electrotransporte que comprende un polímero hidrofílico hidratable, siendo dicha película capaz de formar un hidrogel cuando se pone en contacto con un líquido hidratante, presentando dicha película, cuando se hidrata sustancialmente a un 400% un módulo de corte G¿ de sustancialmente 1 a 100 kPa y en el que dicha película, cuando no está sustancialmente hidratada, es capaz de absorber por lo menos cuatro veces su peso en líquido hidratante dentro de un periodo de sustancialmente 30 minutos, caracterizado porque el polímero comprende hidroxipropilcelulosa o poliuretano.

Description

Depósito para fármacos de película polimérica delgada.

Campo técnico

La presente invención se refiere a la administración de fármacos por vía transdérmica. Más particularmente, y sin limitación, la presente invención se refiere a materiales de depósito para fármacos de película delgada, anhidros e hidratables útiles como un material de depósito para fármacos para dispositivos de administración de medicamentos por vía transdérmica.

Antecedentes de la invención

La iontoforesis, según el Diccionario Médico Ilustrado de Dorland, se define por "la introducción, por medio de corriente eléctrica, de iones de sales solubles en los tejidos del cuerpo para fines terapéuticos". Los dispositivos iontoforéticos han sido conocidos desde principios de la década de 1900. La memoria descriptiva de patente GB nº 410.009 (1934) da a conocer un dispositivo iontoforético que superó uno de los inconvenientes de dichos dispositivos anteriores conocidos para la técnica en ese momento, a saber, el requisito de una fuente de baja tensión (bajo voltaje) especial de corriente que significaba que el paciente necesitaba inmovilizarse cerca de dicha fuente. El dispositivo de la memoria descriptiva de patente británica fue obtenido formando una pila galvánica a partir de los electrodos y el material que contiene el medicamento o fármaco que se va a administrar por vía transdérmica. La pila galvánica producía la corriente necesaria para la administración iontoforética del medicamento. Este dispositivo ambulatorio permitió así la administración iontoforética de medicamentos con una interferencia bastante menor con la actividad diaria del paciente.

Más recientemente, se han presentado varias patentes estadounidenses en el campo de la administración transdérmica electrolítica, indicando un interés renovado por este modo de administración de medicamentos. Por ejemplo, la patente US nº 3.991.755 de Vernon et al, la patente US nº 4.141.359 de Jacobsen et al, la patente US nº 4.398.545 de Wilson y la patente US nº 4.250.878 de Jacobsen se refieren a ejemplos de dispositivos iontoforéticos y algunas de sus aplicaciones. El procedimiento de iontoforesis ha demostrado ser útil en la administración transdérmica de medicamentos o fármacos, incluyendo lidocaína, hidrocloruro, hidrocortisona, fluoruro, penicilina, fosfato sódico de dexametasona, insulina y muchos otros medicamentos. Quizás el uso más común de la iontoforesis está en el diagnóstico de la fibrosis cística, administrando, de forma iontoforética, sales de pilocarpina. La pilocarpina estimula la producción de sudor; el sudor se recoge luego y se analiza para su contenido en cloruros, con el fin de detectar la presencia de la enfermedad.

En dispositivos iontoforéticos actualmente conocidos, se utilizan al menos dos electrodos. Ambos electrodos están dispuestos de modo que se produzca un contacto eléctrico íntimo con alguna parte de la piel del cuerpo. Un electrodo, denominado el electrodo donante o activo, es el electrodo a partir del cual la sustancia iónica, el medicamento, el precursor del fármaco o el propio fármaco se administra en el cuerpo mediante iontoforesis. El otro electrodo, denominado el electrodo de retorno o contraelectrodo, sirve para cerrar el circuito eléctrico a través del cuerpo. En conjunción con la piel del paciente contactada por los electrodos, el circuito se completa mediante la conexión de los electrodos a una fuente de energía eléctrica, por ejemplo, una batería. Por ejemplo, si la sustancia iónica que se va administrar en el cuerpo presenta cargas positivas (es decir, cationes), entonces el ánodo será el electrodo activo y el cátodo servirá para completar el circuito. Si la sustancia iónica a administrar tiene cargas negativas (es decir, aniones), entonces el cátodo será el electrodo activo y el ánodo será el contraelectrodo.

Como alternativa, el ánodo y el cátodo se pueden utilizar para administrar fármacos de carga eléctrica opuesta en el cuerpo. En tal caso, ambos electrodos se consideran como electrodos activos o donantes. Por ejemplo, el ánodo puede proporcionar una sustancia iónica, con cargas positivas, en el cuerpo mientras que el cátodo puede proporcionar una sustancia iónica, con cargas negativas, en el cuerpo.

También es conocido que los dispositivos de administración iontoforética se pueden utilizar para proporcionar un agente o fármaco sin cargas eléctricas en el cuerpo. Esta operación se realiza mediante un proceso denominado electroósmosis. La administración transdérmica de compuestos neutros gracias al fenómeno de la electroósmosis, se define en el documento de Hermann Rein en Zeitschrift für Biologie, vol. 81, páginas 125-140 (1924) y la administración transdérmica de polipéptidos no iónicos gracias al fenómeno de la electroósmosis se describe en Sibalis et al., patentes US nº 4.878.892 y nº 4.940.456. La electroósmosis es el flujo transdérmico de un disolvente líquido (por ejemplo, el agente líquido que contiene el agente o fármaco sin cargas) que se induce por la presencia de un campo eléctrico aplicado a través de la piel por el electrodo donante. Análogamente, la electroforesis es el flujo transdérmico del soluto y del disolvente líquido en un campo eléctrico. Tal como aquí se utilizan, los términos "electrotransporte" y "administración transdérmica electrolítica" abarcan la entrega de iones cargados así como la entrega de moléculas no cargadas gracias a los fenómenos asociados de iontoforesis, electroósmosis y electroforesis.

Los dispositivos de entrega por electrotransporte suelen necesitar un depósito o fuente del agente beneficioso (que es preferentemente un agente ionizado o ionizable o un precursor de dicho agente) para ser entregado o introducido en el cuerpo por iontoforesis. Ejemplos de dichos depósitos o fuentes de agentes ionizados o ionizables incluyen una bolsa o cavidad según se describe en el documento anteriormente mencionado de Jacobsen, patente US nº 4.250.878, una compresa o esponja porosa según se revela en Jacobsen et al., patente US nº 4.141.359 o un cuerpo de gel preformado según se describe en Webster, patente US nº 4.383.529 y Ariura et al., patente US nº 4.474.570. Dichos depósitos de fármacos están eléctricamente conectados al ánodo o al cátodo de un dispositivo de electrotransporte para proporcionar una fuente fija o renovable de uno o más agentes deseados.

Los dispositivos de entrega de electrotransporte, que son conectables a una superficie de piel y se basan en fluidos de electrolitos para establecer un contacto eléctrico con dichas superficies de la piel se pueden dividir en por lo menos dos categorías. La primera categoría comprende los dispositivos que son previamente empaquetados con el electrolito líquido contenido en el receptáculo del electrodo. El segundo tipo de dispositivo utiliza electrodos en estado seco, cuyos receptáculos o depósitos suelen rellenarse con electrolito/fármaco líquido inmediatamente antes de su aplicación al cuerpo. Con ambos tipos de dispositivos, el usuario experimenta actualmente numerosos problemas que hacen su uso incómodo y problemático.

Con respecto al dispositivo previamente rellenado, el almacenamiento es una importe preocupación. Numerosos fármacos presentan una estabilidad deficiente cuando están en solución. En consecuencia, la vida en almacenamiento de los dispositivos de administración de fármacos iontoforéticos previamente rellenados con dichas soluciones de fármacos es inadmisiblemente corta. La corrosión de los electrodos y otros componentes eléctricos es también un posible problema con los dispositivos previamente llenados. Por ejemplo, el conjunto del electrodo de retorno suele contener una sal de electrolito tal como cloruro sódico que, en el transcurso del tiempo, puede causar la corrosión de materiales metálicos y otros materiales eléctricamente conductores en el conjunto de los electrodos. Las fugas son otro problema importante con los dispositivos de administración de fármacos iontoforéticos, previamente rellenados. Las fugas de fármaco o electrolito desde el receptáculo del electrodo pueden dar lugar a un estado inoperativo o defectuoso. Además, dichos dispositivos previamente rellenados son difíciles de aplicar porque el sellado protector que cubre la abertura del electrodo y retiene el fluido dentro de la cavidad del receptáculo debe retirarse de su aplicación en la piel. Después de la retirada de este sellado protector, suele producirse un derrame al intentar colocar el electrodo sobre la piel. Dicho derrame perjudica el contacto adhesivo deseado del electrodo con la piel y también produce un vacío en una parte de la cavidad del receptáculo. La consiguiente pérdida de fluido de electrolito o fármaco tiende a interrumpir el contacto eléctrico con la placa electródica allí contenida y, en cualquier caso, perturba la aplicación del gradiente de potencial uniforme preferido.

Aunque los electrodos en estado seco presentan numerosas ventajas por su facilidad de almacenamiento, permanecen varios problemas sin resolver. Por ejemplo, los receptáculos del fármaco y del electrolito de dicho dispositivo son rellenados, por los medios convencionales, a través de una abertura antes de la aplicación del dispositivo a la piel del paciente. Por lo tanto, el mismo problema de derrame y pérdida de fármaco o electrolito, al realizar la aplicación, se produce como en el caso del electrodo previamente llenado.

Con frecuencia, dichos electrodos no están bien estructurados para desarrollar el flujo de corriente uniforme adecuado requerido en las aplicaciones de iontoforesis. Dicho flujo de corriente no uniforme puede resultar de la presencia de bolsas de aire dentro de la cavidad del receptáculo en la superficie de la piel. Dichos efectos resultan particularmente molestos en las aplicaciones de entrega transdérmica electrolítica, donde una distribución de corriente no uniforme puede dar lugar a una irritación excesiva de la piel o su "quemadura".

Los hidrogeles han resultado particularmente preferidos para su uso como la matriz del depósito de fármaco y la matriz del depósito de electrolito en los dispositivos de entrega de electrotransporte, en parte debido a su alto contenido en agua de equilibrio y su capacidad para absorber agua desde el cuerpo. Además, los hidrogeles tienden a presentar una buena biocompatibilidad con la piel y con las membranas mucosas. Sin embargo, puesto que numerosos fármacos y algunos componentes electródicos son inestables en la presencia de agua, los dispositivos de entrega de fármaco por electrotransporte, que tienen un depósito de fármaco formado a partir de un hidrogel prehidratado, pueden tener también una vida en almacenamiento inadmisiblemente corta. Particularmente, algunos agentes terapéuticos tienen una vida en almacenamiento limitada a temperatura ambiente en un entorno acuoso. Notables ejemplos son la insulina y la sal sódica de prostaglandina (PGE_{1}).

Una solución propuesta al problema de la estabilidad del fármaco es utilizar depósitos de fármacos y electrolitos de polímeros hidrofílicos que estén en un estado anhidro o prácticamente seco, es decir, en una condición no hidratada. El fármaco y/o el electrolito se pueden mezclar en seco con el polímero hidrofílico y luego fundirse o extruirse para formar un depósito contenedor de fármaco o electrolito no hidratado, aunque hidratable. Los procedimientos alternativos implican también la evaporación de agua y/o disolvente desde polímeros en emulsión o solución para formar una película polimérica seca. Este proceso requiere un alto consumo de energía y por ello, exige una importante inversión de capital para equipos.

Además, los componentes poliméricos hidrofílicos no hidratados de la técnica anterior deben absorber primero cantidades suficientes de agua desde el cuerpo antes de que el dispositivo pueda realizar la entrega del fármaco. Este retraso hace a numerosos dispositivos inadecuados para su finalidad prevista. Por ejemplo, cuando se utiliza un dispositivo de administración por iontoforesis para aplicar un anestésico local en preparación para una cirugía poco importante (por ejemplo, extracción quirúrgica de una muela), el cirujano y el paciente deben esperar hasta que los depósitos de fármaco y electrolito del dispositivo de entrega estén suficientemente hidratados antes de que se administre el anestésico en cantidades suficientes para inducir la anestesia. Retrasos similares se encuentran con otros fármacos.

En respuesta a estas dificultades, Konno et al., en la patente US nº 4.842.577, ilustra en la Figura 4 un dispositivo de electrotransporte que presenta un filtro de membrana o capa que contiene un fármaco prácticamente no hidratado y un depósito de agua separado que está inicialmente sellado de forma hermética, utilizando una hoja metálica, con respecto a las partes que contienen fármaco del electrodo. Lamentablemente, este diseño de electrodo no es solamente difícil de fabricar, sino que también está sujeto a una fuerte restricción de manipulación. Particularmente, existe la tendencia a que el precinto de cinta metálica sea inadvertidamente roto durante la fabricación, embalaje y manipulación del electrodo. Esto puede tener consecuencias especialmente graves sobre todo cuando el precinto se rompe durante la fabricación del dispositivo. Una vez roto el precinto de cierre hermético, el agua es absorbida al interior del depósito que contiene el fármaco, lo que puede causar la degradación del fármaco y/u otros componentes antes de que se utilice el dispositivo.

Dispositivos iontoforéticos hidratables son conocidos en la técnica del electrotransporte según se da a conocer en las patentes US nº 5.158.537, nº 5.310.404 y nº 5.385.543. Los depósitos de estos dispositivos están preferentemente compuestos, al menos en parte, por un material polimérico hidrofílico, natural o sintético. Se dan a conocer materiales de los depósitos incluyendo hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y los hidrogeles tales como polihidroxietilmetacrilato. La matriz del depósito puede comprender también un polímero hidrofóbico, tal como polibuteranos para poder mejorar la laminación del depósito para capas adyacentes. No se dan a conocer las composiciones preferidas de hidroxipropilcelulosa y de poliuretano hidrofílico.

Además, el documento WO 92/20324 se refiere a composiciones de hidrogeles de poliuretano para administración de fármaco iontoforética. Estas composiciones de hidrogeles de poliuretano se preparan disolviendo un polímero con base de oxialquileno y parte superior de isocianato. En un primer disolvente, que comprende un disolvente orgánico aprótico anhidro para proporcionar una solución prepolimérica. La solución prepolimérica se mezcla a continuación con un segundo disolvente, que comprende agua y, de forma opcional, un disolvente orgánico miscible en agua para obtener una mezcla formadora de hidrogeles, que luego se permite su curado para obtener una matriz de hidrogeles. Como alternativa, los hidrogeles pueden prepararse mezclando el prepolímero con base de oxialquileno y parte superior de isocianato en un disolvente total que comprende agua y un disolvente orgánico miscible en agua para obtener la mezcla de formación de hidrogeles. En las patentes US nº 5.087.242 y nº 5.328.455 se hace referencia a depósitos de fármacos hidratables adicionales para dispositivos de administración de fármacos iontoforéticos.

Los componentes de polímeros hidrofílicos de los materiales de depósitos hidratables de la técnica anterior suelen exigir una etapa de curado extensivo para procesar los polímeros que suelen implicar altas temperaturas. Los fármacos termosensibles y/o excipientes no pueden procesarse a tan altas temperaturas sin degradación. Además, dicho procesamiento requiere equipos adicionales de dispensación, fundición y/o curado.

Otro inconveniente de utilizar componentes de polímeros hidrofílicos no hidratados es que tienen tendencia a delaminarse desde otras partes del conjunto electródico durante la hidratación. Por ejemplo, cuando se utilice una matriz del depósito de fármacos o una matriz del depósito de electrolito, constituida por un polímero hidrofílico, la matriz comienza a hincharse puesto que absorbe agua desde la piel. En el caso de hidrogeles, el hinchamiento es bastante pronunciado. En condiciones normales, el depósito de fármaco o de electrolito está en contacto directo o en contacto a través de una capa delgada de un adhesivo iónicamente conductor, con un electrodo. En condiciones normales, el electrodo está constituido por metal (p.e., una hoja metálica o una capa delgada de metal depositada sobre una capa de respaldo) o un polímero hidrofóbico que contiene una carga conductora (por ejemplo, un polímero hidrofóbico cargado con fibras de carbono y/o partículas metálicas. A diferencia de los depósitos de fármaco y electrolito hidrofílicos, los electrodos no absorben agua y no sufren ningún hinchamiento. Las diferentes propiedades de hinchamiento de los depósitos hidrofílicos y los electrodos dan lugar a un deslizamiento cortante a lo largo de su superficie de contacto. En casos graves, el deslizamiento puede dar lugar a la pérdida completa de contacto eléctrico entre el electrodo y el depósito de fármaco/electrolito dando lugar a un dispositivo inoperable.

Por consiguiente, sigue existiendo la necesidad de un depósito de fármaco anhidro, de fácil fabricación, con una vida de almacenamiento prolongada, que pueda fabricarse a más bajas temperaturas y que proporcione una inhibición rápida de solución de fármaco y/o agua con buenas propiedades de estabilidad y retención de agua.

Sumario de la invención

En consecuencia, un aspecto de la presente invención es proporcionar un conjunto electródico para uso en un dispositivo de administración de fármaco por electrotransporte, que se fabrique en una condición no hidratada inicialmente libre, pero que pueda hidratarse rápidamente durante el procesamiento con fármacos estables o hidratarse por el usuario final con fármacos inestables antes de su colocación en el cuerpo.

Otro aspecto de esta invención se refiere a un material de depósito de fármaco hidratable para un dispositivo de electrotransporte que se puede procesar a temperaturas suficientes para la mezcla fundida de fármacos termosensibles y/o excipientes sin causar su degradación.

Otro aspecto de esta invención se refiere a películas de depósitos de fármacos para dispositivos de administración de fármaco de electrotransporte, que sean flexibles y conformables para la piel u otro tejido corporal con el fin de obtener un contacto íntimo entre ellos.

Otro aspecto de esta invención se refiere a películas de depósitos de fármacos hidratables para dispositivos de administración de fármaco de electrotransporte, que resuelven los problemas asociados con los depósitos de fármacos hidratables de la técnica anterior.

Según la presente invención, se obtiene un depósito de fármaco de película delgada para un dispositivo de administración de fármaco de electrotransporte que comprende un polímero hidrofílico hidratable, siendo dicha película capaz de formar un hidrogel cuando se pone en contacto con un líquido hidratante, teniendo dicha película, cuando se hidrata a sustancialmente un 400%, un módulo de corte G' sustancialmente entre 1 y 100 kPa y en el que dicha película, cuando está esencialmente no hidratada, es capaz de absorber por lo menos sustancialmente cuatro veces su peso en líquido hidratante en un periodo de sustancialmente 30 minutos, con la característica de que el polímero comprende poliuretano o hidroxipropilcelulosa.

Éstos y otros aspectos de la presente invención se pondrán de manifiesto haciendo referencia a los dibujos y la descripción detallada proporcionada a continuación.

Breve descripción de los dibujos

Los objetivos y ventajas de la presente invención se pondrán de manifiesto a partir de la siguiente descripción detallada de sus realizaciones preferidas en relación con los dibujos adjuntos, en los que las referencias numéricas similares designan elementos similares y en los que:

la Figura 1 es una vista lateral esquemática de un dispositivo de administración de fármaco de electrotransporte ejemplar que comprende la presente invención;

la Figura 2 es un trazado que ilustra el flujo de LHRH y de fentanilo desde películas según esta invención.

Descripción detallada de la invención

Según la presente invención, se proporcionan películas hidratables, tales como el depósito de fármaco para un dispositivo de administración de fármaco de electrotransporte. Las películas de la invención son preferentemente flexibles y conformables y proporcionan una inhibición rápida de una solución de fármaco y/o líquido hidratante. Las películas pueden retener preferentemente solución de fármaco durante períodos de hasta 2 años, sin sineresis ni pérdida de estabilidad. La solución de fármaco puede ser objeto de inhibición en la película durante el procesamiento y la película inflada o de gel resultante se utiliza como un depósito de fármaco en un dispositivo de electrotransporte o el fármaco puede incorporarse en la película como un componente sólido o líquido durante el procesamiento, formando así parte del dispositivo de electrotransporte en el que el usuario final realiza la inhibición de una cantidad calculada de agua o mezcla de agua-excipiente para formar el depósito de fármaco inmediatamente antes de su activación.

Como alternativa, pueden fabricarse dispositivos sin ninguna solución de fármaco, que luego es embebida en el depósito del fármaco inmediatamente antes de su uso.

Con referencia a los dibujos, el dispositivo de administración de electrotransporte 10 comprende un conjunto de electrodo donante 12 y un conjunto de contraelectrodo 14. El conjunto del electrodo donante 12 y el conjunto del contraelectrodo 14 están físicamente unidos a un aislados 16 y forman una unidad autónoma única. El aislador 16 impide que los conjuntos electródicos 12 y 14 cortocircuiten el cuerpo impidiendo el transporte eléctrico y/o de iones entre los conjuntos electródicos 12 y 14. Los conjuntos electródicos 12 y 14 están conectados en serie mediante conductores eléctricos adecuados como es conocido en esta técnica, tales como hojas metálicas, alambres, circuitos impresos o películas eléctricamente conductoras (no ilustradas), por una fuente de alimentación eléctrica. La fuente de alimentación y los conductores eléctricos se ilustran, de forma esquemática, como la capa 18. La fuente de alimentación utilizada para el dispositivo de alimentación de potencia 10 suele ser una o más baterías de baja tensión. Una capa de respaldo impermeable al agua 20 puede cubrir preferentemente la capa 18 con sus componentes eléctricos asociados.

El conjunto del electrodo donante 12 suele comprender una capa electródica 22 y una capa de depósito 24 que contiene el agente beneficioso para administrarse por medios iontoforéticos mediante el dispositivo 10. Una capa de membrana controladora del caudal de paso 26 puede, disponerse de forma opcional entre la capa de depósito 24 y la superficie del cuerpo para impedir la administración de agente a la superficie del cuerpo cuando el dispositivo esté desconectado. El conjunto del contraelectrodo 14 entra en contacto con la superficie del cuerpo en un lugar separado del conjunto electródico 12. El conjunto del contraelectrodo 14 comprende una capa electródica 28 y una capa de depósito 30. El dispositivo 10 puede adherirse a la superficie del cuerpo por medio de capas adhesivas conductoras de iones 32, 34. Como alternativa a las capas adhesivas conductoras de iones 32, 34, ilustradas en la Figura 1, el dispositivo 10 puede adherirse a la superficie del cuerpo utilizando un elemento de superposición adhesivo. Se puede emplear cualquiera de los elementos de superposición adhesivos convencionales utilizados para fijar los dispositivos de administración transdérmica pasivos a la piel.

Cuando se usa en relación con el depósito 24 o el conjunto electródico 12, el término "agente" se refiere a agentes beneficiosos, tales como medicamentos, dentro de la clase que puede administrarse a través de la superficie del cuerpo. La expresión "fármaco" está previsto que tenga una amplia interpretación como cualquier sustancia terapéuticamente activa que se administra a un organismo viviente para obtener un efecto deseado, normalmente beneficioso. En general, esto comprende los agentes terapéuticos en la totalidad de las más importantes áreas terapéuticas, incluyendo, sin limitación, anti-infecciosos tales como antibióticos y agentes antivirales, analgésicos y combinaciones analgésicas, anestésicos, anoréxicos, antiartríticos, agentes antiasmáticos, anticonvulsivos, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antidiarreicos, antihistamínicos, agentes anti-inflamatorios, preparaciones antimigrañas, preparaciones de enfermedades de antiemoción, antinauseantes, antineoplásticos, fármacos contra el antiparkisonismo, antipruríticos, antipsicóticos, antipiréticos, antiespasmódicos, incluyendo gastrointestinales y urinarios, anticolinérgicos, simpatomiméticos, derivados de la xantina, preparaciones cardiovasculares incluyendo bloqueadores de canales de calcio, beta-bloqueadores, antiarrítmicos, antihipertensivos, diuréticos, vasodilatadores, incluyendo generales, coronarios, periféricos y cerebrales, estimulantes del sistema nervioso central, preparativos para tos y resfriados, descongestivos, diagnósticos, hormonas, hipnóticos, inmunosupresivos, relajantes musculares, parasimpatolíticos, parasimpatomiméticos, proteínas, péptidos, psicoestimulantes, sedativos y tranquilizadores.

El presente sistema de administración de electrotransporte resulta de especial utilidad en la administración controlada de péptidos, polipéptidos, proteínas, macromoléculas y otros fármacos que tienen tendencia a ser inestables, hidrolizados, oxidizados, desnaturalizados o de cualquier otro modo declarados en la presencia del líquido, tal como agua, que es necesario para realizar la iontoforesis. Por ejemplo, se pueden hidrolizar en agua fármacos que contengan un enlace de éster (es decir, esteroides) o un enlace de amida (es decir, péptidos) pueden ser hidrolizados en agua. Ejemplos concretos de fármacos que pueden llegarse a degradar en presencia de agua incluyen catecoles, tales como apomorfina y epinefrina, salbutamol, sulfidrilos, tales como captopril, nifedipina y péptidos, tales como VIP e insulina. Ejemplos de otros péptidos y proteínas que se pueden suministrar utilizando el dispositivo de la presente invención se indican con particularidad en la patente US nº 5.158.537 emitida para Haak et al.

Los agentes preferidos para los dispositivos de administración de electrotransporte comprenden fentanilo, LHRH (Hormona liberadora de la hormona luteinizante) y sus análogos, así como insulina.

Cuando el dispositivo 10 está en condiciones de almacenamiento, ninguna corriente fluye porque el dispositivo no forma un circuito cerrado. Cuando el dispositivo es activado y colocado sobre la piel con membrana mucosal de un paciente y los conjuntos electródicos 12 y 14 están suficientemente hidratados para permitir el flujo de iones a través de las diversas capas de los conjuntos electródicos, el circuito entre los electrodos se cierra y la fuente de alimentación comienza a suministrar corriente a través del dispositivo y a través del cuerpo del paciente. Los conjuntos del electrodo donante y del contraelectrodo 12 y 14 suelen estar provistos de un forro de liberación desprendible (no ilustrado) que se retira antes de la aplicación de los conjuntos electródicos a la superficie del cuerpo. En algunos casos, también puede ser deseable para el suministro del agente beneficioso a través del dispositivo 10 que se controle por el usuario mediante un conmutador accionado por el propio usuario (no ilustrado).

Según la presente invención, el depósito donante 24 es preferentemente una película de polímero hidrofílico anhidro que contiene un agente terapéutico. El depósito se mantiene en un estado seco para almacenamiento y puede hidratarse luego cuando esté preparado para el uso. La hidratación de la película de depósito hidrofílico puede producirse de cualquier manera conocida, según se describe con más detalle a continuación y según se describe en las patentes antedichas.

Preferentemente, las películas según la presente invención son delgadas, flexibles y conformables para proporcionar un contacto íntimo con una superficie corporal, son capaces de una hidratación rápida y también pueden liberar un agente desde el depósito a caudales suficientes para conseguir flujos de agente transdérmicos terapéuticamente efectivos. Los márgenes composicionales de los polímeros utilizados para preparar las películas de esta invención permiten esta combinación imprevista de propiedades. Las películas de la presente invención se fabrican a partir de polímeros con base hidrofílica y excipientes opcionales tales como aditivos higroscópicos para mejorar la cinética de la solución de fármacos y/o absorción de agua y/o plastificadores para servir de ayuda en el procesamiento de masa fundida así como para hacer la película más flexible después de embeberse con la solución de fármaco. Las películas no necesitan ningún enlace cruzado aunque es posible su presencia. Las películas de depósitos hidratables, según la presente invención, deben absorber por lo menos 4 veces su peso en agua dentro de un período de 30 minutos, preferentemente de 4 a 25 veces su peso en agua transcurridos 20 minutos, mientras mantienen sus propiedades mecánicas.

Las películas comprenden un módulo de corte G' (0,1 Hz) dentro del intervalo de aproximadamente entre 1 y 100 kPa, preferentemente entre 1 y 20 kPa, cuando hay una hidratación aproximada del 400% para proporcionar la flexibilidad y la conformabilidad deseadas. Preferentemente, las películas son capaces de absorber aproximadamente entre 400 y 800% de su peso en agua, más preferentemente entre 500 y 700% transcurridos aproximadamente 30 minutos y preferentemente transcurridos 20 minutos y más preferentemente transcurrido aproximadamente 1 minuto. El polímero base para las películas son poliuretanos hidrofílicos o hidroxipropilcelulosa (HPC). Más preferentemente, las películas son películas de poliuretano con base de enlaces de glicol y disocianato/poliglicol, en donde el glicol es glicol de polietileno.

No se necesitan aditivos para las películas de poliuretano preferidas para poder alcanzar la flexibilidad y tasa de absorción deseadas. Las películas de poliuretano preferidas, según esta invención, son poliuretanos obtenidos por reacción del polietilenglicol con diisocianatos y butanodiol e incluyen los poliuretanos Tecogel® fabricados por Thermedics of Woburn, MA, tales como las series de Tecogel-500 y Tecogel-2000. La cantidad relativa de polietilenglicol respecto a los demás componentes se ajusta preferentemente entre 60 y 95% y más preferentemente en torno al 70 a 90% del peso total de la matriz seca. Según otra realización, se utiliza con las mismas proporciones una mezcla de óxido de polietileno y polietilenglicol con el poliuretano.

Otros polímeros hidrofílicos, tales como óxido de polipropileno y óxido de polietileno, por separado o en cualquier posible combinación con polietilenglicol, se pueden utilizar en lugar del polietilenglicol solo, cuando se sintetiza el poliuretano.

Para las películas de HPC de esta invención, se pueden necesitar aditivos para hacer la película de HPC flexible y absorbente. Preferentemente, las películas de HPC hidratables, según esta invención, comprenden (en porcentaje en peso) entre 50 y 90% de HPC, tales como el grado HF de Klucel® de Aqualon, 10-30% de gel de sílice o Sephadex® y 5-30% de plastificador, tal como glicerina, propilenglicol o polietilenglicol, por ejemplo.

Según otra realización preferida, por lo menos una capa de gasa difusora, constituida por un material hidrofílico, se añade a por lo menos una superficie de la capa de película hidratable. Según esta realización, una capa de gasa se puede colocar sobre una superficie de la capa de película hidratable o bien, interpuesta entre dos capas de películas hidratables. Como alternativa, se pueden emplear múltiples capas repetitivas de película hidratable y capas de gasa, según esta realización, de modo que formen, por ejemplo, un conjunto que comprende película hidratable/gasa/película hidratable/gasa/película hidratable. Los conjuntos de depósitos, según esta realización, proporcionan una integridad mecánica adicional y/o mayores tasas de hidratación. Además, la capa de gasa proporciona una superficie que puede laminarse para un electrodo. Según esta realización, la cinética de absorción de agua se puede incrementar a menos de unos minutos, preferentemente menos de 1 minuto. La gasa es un material hidrofílico que incluye, sin limitación, telas no tejidas o materiales de tejido tales como Rayon®, mezclas de Rayon®/Poliéster o espuma de alcohol de polivinilo.

La solución de fármacos se puede embeber en la película durante el procesamiento. La formación de las películas de depósitos de polímeros/fármacos terapéuticos hidrofílicas pueden comprender la disolución del agente terapéutico en medio acuoso o una mezcla de agua/disolvente orgánico para poder obtener una solución de baja viscosidad. Un disolvente adecuado puede comprender agua, etanol, isopropanol o una combinación de agua y un disolvente orgánico. La solución de fármacos puede prepararse a temperatura ambiente o a menos de la temperatura ambiente para moléculas termosensibles. Además, las soluciones de fármacos se pueden mezclar con un equipo mezclador de corte relativamente bajo que esencialmente impide la degradación de las moléculas sensibles al corte.

Una vez preparada, la solución del agente terapéutico se puede aplicar a la superficie de una película polimérica hidrofílica seleccionada. El término hidrofílico dentro de los términos de la presente invención incluye todos los polímeros que presentan una tasa de absorción de líquido generalmente de 1 a 10 \mul/cm^{2}/seg. o mayor. La película se puede desenrollar desde un cilindro y cortarse por matriz en la forma y tamaño adecuado. La solución de fármacos se puede dispensar a continuación en la película en línea. Transcurrido un período de tiempo adecuado para la absorción de la solución de fármaco en la película (máximo de 10-20 minutos), la película se puede cubrir con un forro y a continuación proceder a la siguiente etapa. No se necesita ninguna intervención del usuario final.

Como alternativa, el fármaco se puede incorporar en la película como un componente sólido y/o líquido durante el procesamiento y posteriormente se hace parte de un dispositivo de electrotransporte. El usuario final puede embeber a continuación una cantidad previamente seleccionada de agua o de una mezcla de agua/excipiente para hidratar la película inmediatamente antes de su uso.

El agente puede dispersarse y/o disolverse primero en el material del depósito de fármacos, mediante su mezcla y más adelante la película puede ser objeto de extrusión. El fabricante o usuario final puede añadir luego suficiente agua (u otro líquido hidratante adecuado) para obtener una mezcla de polímero/fármaco inflado para contacto íntimo con la piel. Como alternativa, el usuario final puede incorporar la solución de fármacos en lugar del líquido hidratante, en cuyo caso el dispositivo se proporciona inicialmente libre de agente. Por supuesto, otras fuentes de material hidratante podrían utilizarse también, tales como, por ejemplo, una bolsa de líquido según se da a conocer en la patente US nº 5.158.537 o un paso de líquido según se describe en la patente US nº 5.385.543.

La solución se puede aplicar a la película polimérica hidrofílica utilizando una diversidad de técnicas incluyendo la pulverización, BioDot o cualquier otro tipo de dispensación micrométrica, inmersión, dosificación volumétrica u otra tecnología de recubrimiento adecuada. Líquidos de baja viscosidad, tales como la solución de agente terapéutico, son fácil y reproduciblemente dispensados con una bomba de dosificación volumétrica.

Las dimensiones globales de las películas anhidras variarán, por supuesto, dependiendo del agente terapéutico y de su cantidad que contenga, pero en general, las películas anhidras en el orden de magnitud de 1 a 12 cm^{2} serán cortadas para su colocación en los depósitos adecuados del sistema de electrotransporte.

Por lo tanto, la preparación de la película de agente terapéutico/polímero hidrofílico proporciona una matriz polimérica seca que mejora la estabilidad del almacenamiento de moléculas de fármaco que no poseen una estabilidad a largo plazo en un entorno acuoso. En el estado anhidro, la matriz polimérica preferentemente tiene una vida en almacenamiento prolongada y no está sometida a los inconvenientes y problemas encontrados con el almacenamiento de agentes terapéuticos sensibles al agua.

La membrana de agente terapéutico/compuesto hidrofílico es preferentemente muy delgada, en general en el orden de magnitud de dos a sesenta mils (50,8 micrones a 1524 micrones) y más preferentemente de 6 a 30 mils (152,4 micrones a 762 micrones). La tasa de hidratación obtenida es, por lo tanto, rápida. Por consiguiente, el electrotransporte del agente terapéutico no se retrasa como en los dispositivos de la técnica anterior. Preferentemente, la membrana hidratada permanece también firmemente adherida al hidrogel, lo que es debido en parte a la estabilidad dimensional de la película hidratada. Según las realizaciones en las que se utiliza una capa de gasa, el espesor combinado de las capas de película hidratante y la capa de gasa es preferentemente de 2 a 60 mils (50,8 micrones a 1524 micrones) y más preferentemente, 6 a 30 mils (152,4 micrones a 762 micrones).

Ejemplo 1

Se realizaron estudios in vitro en células de electrotransporte de 2 compartimentos. Cada célula consistía en una carcasa de donante suficientemente gruesa para contener el hidrogel inflado y un compartimento de receptor de 450 \mul provisto de una rejilla circular de polipropileno para impedir el arqueamiento de la piel en el compartimento receptor. El electrodo anódico era de hoja de plata y el electrodo catódico era un compuesto de cloruro de plata/PIB. Para determinar si los orificios o desgarros estaban presentes en la epidermis de un cadáver humano, se recogió una muestra inicial después de un tiempo de equilibrado sin corriente aplicada y se analizó mediante HPLC (Cromatografía Líquida de Alta Resolución). Fue designada una célula como causante de fugas si el fármaco estaba presente en la muestra del receptor de punto de tiempo pasivo. El caudal de la solución tampón del receptor era 250 \mul/h y los vasos de precipitados que recogen la solución del receptor (dilución 1:10 de solución tampón salina de fosfato de Dulbeco) eran cambiados cada 1,92 horas mediante una fracción que se mantenía a 4ºC. Fueron cortados con matriz y pesados discos de 7,9 mm (5/16'') de diámetro de hidrogel (Tecogel 1000S, Thermedics, Woburn MA), con un espesor de 20 mils (508 micrones). Los discos se dispusieron a continuación en la carcasa de donante y se hidrataron con 2,5 veces su peso en solución de fármacos. La solución de fármaco LHRH presentaba una concentración de 15 mM. Las soluciones de fentanilo se obtuvieron con suficiente HCl de fentanilo para proporcionar una concentración del fármaco final en el hidrogel del 2% en peso. Transcurrido un período de decantación de 10 minutos, se aplicó un forro de PET a la carcasa para impedir una evaporación adicional. Se permitió que los discos se hidrataran aproximadamente 30 minutos antes de realizar las pruebas del flujo.

Puesto que LHRH y fentanilo presentan cargas positivas en el margen del pH estudiado (pH 5-8 para LHRH, pH 4-6,5 para fentanilo), solamente se realizaron experimentos de impulsión anódica; es decir, se aplicó corriente eléctrica de modo que el donante fuera anódicamente polarizado con respecto al receptor. Todos los estudios se realizaron a una temperatura de 32ºC mantenida por bloques térmicos de aluminio y controladores con por lo menos tres réplicas por condición. Cada célula estaba conectada en serie a una fuente de corriente constante ajustada para obtener una densidad de corriente de 100 \muA/cm^{2} y la caída de tensión a través de la célula fue medida y registrada cada 20 minutos.

En la Figura 2 se ilustran los resultados de las medidas de flujos para LHRH y fentanilo.

Claims (14)

1. Depósito de fármacos de película delgada (24) para un dispositivo de administración de fármaco de electrotransporte que comprende un polímero hidrofílico hidratable, siendo dicha película capaz de formar un hidrogel cuando se pone en contacto con un líquido hidratante, presentando dicha película, cuando se hidrata sustancialmente a un 400% un módulo de corte G' de sustancialmente 1 a 100 kPa y en el que dicha película, cuando no está sustancialmente hidratada, es capaz de absorber por lo menos cuatro veces su peso en líquido hidratante dentro de un periodo de sustancialmente 30 minutos, caracterizado porque el polímero comprende hidroxipropilcelulosa o poliuretano.

2. Película según la reivindicación 1, en la que dicha película es capaz de absorber sustancialmente de cuatro veces a sustancialmente veinticinco veces su peso de líquido hidratante en un periodo de sustancialmente 20 minutos.

3. Película según la reivindicación 1 ó 2, en la que dicho polímero comprende hidroxipropilcelulosa y dicha película comprende entre 5 y 30% en peso de plastificador, entre 10 y 30% en peso de aditivo higroscópico y entre 50 y 90% en peso de hidroxipropilcelulosa.

4. Película según la reivindicación 1 ó 2, en la que dicho polímero comprende poliuretano y sustancialmente de 60% en peso a 95% en peso de la estructura covalente del polímero de poliuretano que se deriva del polietilenglicol.

5. Película según la reivindicación 4, en la que sustancialmente entre 80% en peso y 90% en peso de la estructura covalente del polímero de poliuretano se deriva del polietilenglicol.

6. Película según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende gel de sílice como un aditivo higroscópico.

7. Película según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende un plastificador seleccionado de entre uno o más compuestos del grupo constituido por propilenglicol, polietilenglicol y
glicerol.

8. Película según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho módulo de corte hidratado es sustancialmente 1 kPa a sustancialmente 20 kPa.

9. Película según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el espesor de dicha película está comprendido entre sustancialmente 50,8 micrones y sustancialmente 1524 micrones.

10. Película según la reivindicación 9, en la que el espesor de dicha película está comprendido entre sustancialmente 152,4 micrones y sustancialmente 762 micrones.

11. Conjunto electródico en estado seco multilaminado (12) para un dispositivo de administración de agente transdérmico electrolítico (10), comprendiendo dicho conjunto electródico:

una capa de depósito (24) que comprende una matriz hidratable sustancialmente no hidratada que contiene un agente que debe suministrarse, estando la capa de depósito adaptada para disponerse en relación de transmisión de agente con una superficie corporal y

una capa electródica (22) en contacto eléctrico con la capa de depósito y una fuente de alimentación eléctrica (18),

en el que dicha matriz hidratable comprende una película polimérica hidrofílica hidratable según cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

12. Conjunto electródico según la reivindicación 11, que comprende además una segunda matriz hidratable y una capa de gasa dispuesta entre las dos matrices hidratables.

13. Conjunto electródico según la reivindicación 12, que comprende además por lo menos un par de una matriz hidratable y una capa de gasa en el que dicha capa de gasa está dispuesta entre dos matrices hidratables.

14. Conjunto electródico según la reivindicación 12 ó 13, en el que cada matriz hidratable está realizada sustancialmente en el mismo material.