ES2236672T3

ES2236672T3 - Derivados de imidazolina, su proceso de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Info

Publication number: ES2236672T3
Application number: ES03292634T
Authority: ES
Inventors: Sylvain Rault; Marina Kopp; Jean-Charles Lancelot; Stephane Lemaitre; Daniel-Henri Caignard; Jean-Guy Bizot-Espiard; Pierre Renard
Original assignee: Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Laboratoires Servier SAS
Priority date: 2002-10-23
Filing date: 2003-10-22
Publication date: 2005-07-16
Anticipated expiration: 2023-10-22
Also published as: HK1063320A1; SG113482A1; EA200301045A3; DE60300307D1; JP2004143167A; ATE288432T1; MXPA03009576A; NO20034722L; US20050143440A1; DE60300307T2; SG127755A1; AU2003257606A1; ZA200308265B; US6875788B2; US20040087638A1; CN1234694C; NZ529084A; CN1496982A; EA006197B1; PT1413579E

Abstract

Compuestos de fórmula (I): **(Fórmula)** donde: ¿ R1 representa un grupo heteroarilo eventualmente sustituido, ¿ R2 representa un grupo cicloalquilo eventualmente sustituido, ¿ R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, ¿ R4 y R5, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, de halógeno o un grupo alquilo, polihaloalquilo, R10-C(X)-R11-, R10-Y-C(X)-R11-, R10-C(X)-Y-R11-, R10-Y-R11- ó R10-S(O)n-R11-, donde: - R10 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, - R11 representa un enlace o un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno, - X representa un átomo de oxígeno, de azufre o un grupo NR12, donde R12 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, - Y que representa un átomo de oxígeno, de azufre o un grupo amino o alquilamino, y - n representa un número entero comprendido entre 1 y 2 ambos inclusive, sus enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables, entendiéndoseque: - el término ¿alquilo¿ designa una cadena de hidrocarburo, lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, - el término ¿alcoxi¿ designa un grupo alquiloxi cuya cadena alquilo, lineal o ramificada, contiene de 1 a 6 átomos de carbono, - el término ¿alquileno¿ designa una cadena de hidrocarburo, lineal o ramificada, bivalente, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, - el término ¿alquenileno¿ designa una cadena de hidrocarburo, lineal o ramificada, bivalente, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 enlaces dobles, - el término ¿alquinileno¿ designa una cadena de hidrocarburo, lineal o ramificada, bivalente, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 enlaces triples, - el término ¿polihaloalquilo¿ designa una cadena carbonada, lineal o ramificada, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono y de 1 a 7 átomos de halógeno, - el término ¿heteroarilo¿ designa un grupo de 5 a 11 eslabones, monocíclico o bicíclico, en el cual al menos uno de los ciclos es aromático, incluyendo en el monociclo o en el biciclo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y - el término cicloalquilo designa un hidrocarburo monocíclico o bicíclico que comprende de 3 a 10 átomos de carbono, y eventualmente insaturado con 1 ó 2 insaturaciones.

Description

Derivados de imidazolina, su proceso de preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.

La invención se refiere a nuevos derivados de imidazolina, a su procedimiento de preparación así como a las composiciones farmacéuticas que los contienen.

En el contexto de las estructuras químicas, la literatura proporciona numerosísimos ejemplos de derivados de imidazolina. Éstos han sido descritos, en particular, para su utilización en terapéutica. Por ejemplo, los derivados de imidazolina son conocidos por presentar propiedades cardiotónicas (GB 119/963), estimulantes \alpha-adrenérgicas (Eur. J. Med. Chem., 1989, 24(6), 619, J. Pharmacobio. Dyn., 1986, 9(4), 395), antidepresivas y antiinflamatorias (US 3932-431), antihiperglucémicas y antidiabéticas (EP 924209, EP 1145717, EP 288978, JP 04178381 y WO 0238559) o porque pueden tratar patologías relacionadas con los receptores imidazolina (EP 846688).

La Firma solicitante ha descubierto ahora nuevos derivados imidazolina de estructura original cicloalquilimidazolina que le confieren propiedades antidiabéticas y no poseen efectos secundarios debido a la ausencia de inhibición de recaptura de la serotonina.

Más particularmente, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I):

1

en la cual:

\bullet: R^{1} representa un grupo heteroarilo eventualmente sustituido,

\bullet: R^{2} representa un grupo cicloalquilo eventualmente sustituido,

\bullet: R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo,

\bullet: R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, de halógeno o un grupo alquilo, polihaloalquilo, R^{10}-C(X)-R^{11}-, R^{10}-Y-C(X)-R^{11}-, R^{10}-C(X)-Y-R^{11}-, R^{10}-Y-R^{11}- ó R^{10}-S(O)_{n}-R^{11}-, donde:

-: R^{10} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo,

-: R^{11} representa un enlace o un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno,

-: X representa un átomo de oxígeno, de azufre o un grupo NR^{12} siendo R^{12} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo,

-: Y representa un átomo de oxígeno, azufre o un grupo amino o alquilamino, y

-: n representa un número entero comprendido entre 1 y 2 ambos inclusive,

sus enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables,

entendiéndose que:

-: el término "alquilo" designa un cadena de hidrocarburo, lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,

-: el término "alcoxi" designa un grupo alquiloxi cuya cadena alquilo, lineal o ramificada, contiene de 1 a 6 átomos de carbono,

-: el término "alquileno" designa una cadena de hidrocarburo, lineal o ramificada, bivalente, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,

-: el término "alquenileno" designa una cadena de hidrocarburo, lineal o ramificada, bivalente, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 enlaces dobles,

-: el término "alquinileno" designa una cadena de hidrocarburo, lineal o ramificada, bivalente, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 enlaces triples,

-: el término "polihaloalquilo" designa una cadena de carbonos, lineal o ramificada, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono y de 1 a 7 átomos de halógeno,

-: el término "heteroarilo" designa un grupo de 5 a 11 eslabones, monocíclico o bicíclico, en el cual al menos uno de los ciclos es aromático, incluyendo en el monociclo o en el biciclo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y

-: el término cicloalquilo designa un hidrocarburo monocíclico o bicíclico que comprende de 3 a 10 átomos de carbono, y eventualmente insaturado por 1 ó 2 insaturaciones,

-: el término "eventualmente sustituido" asociado a las expresiones cicloalquilo y heteroarilo significa que los grupos en cuestión están no sustituidos o sustituidos con uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados de entre átomos de halógeno y grupos alquilo, alcoxi, hidroxi, ciano, nitro, amino (eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo) y -C(O)R_{d}, representando R_{d} un grupo seleccionado entre hidroxi, alcoxi y amino, entendiéndose que el grupo heteroarilo puede estar además sustituido con un grupo oxo en la parte no aromática del heteroarilo.

Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden citar, a título no limitativo, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, metanosulfónico, canfórico, etc.

Entre las bases farmacéuticamente aceptables se pueden citar, a título no limitativo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, etc.

Un aspecto ventajoso de la invención se refiere a aquellos compuestos para los cuales R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo.

Otro aspecto ventajoso se refiere a los compuestos de fórmula (I) para los cuales R^{3} representa un átomo de hidrógeno.

El grupo alquilo preferente de la invención para los grupos R^{4} y/o R^{5} es el grupo metilo.

Los grupos R^{2} preferentes de la invención son grupos ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, eventualmente sustituidos con un grupo alquilo, y más particularmente un grupo ciclohexilo.

Los grupos heteroarilo preferentes de la invención son los grupos aromáticos de 5 ó 6 eslabones, tales como furanilo, tienilo, pirrolilo o piridilo, y más particularmente tienilo.

Un aspecto particularmente ventajoso de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) para los cuales R^{1} representa un grupo heteroarilo de 5 ó 6 eslabones eventualmente sustituido, R^{2} representa un grupo ciclohexilo o cicloheptilo eventualmente sustituidos con un grupo alquilo, R^{3} representa un átomo de hidrógeno, R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo.

Entre los compuestos preferentes de la invención se pueden citar en particular: 2-[ciclohexil(3-tienil)metil]-4-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol y su tautómero, 2-[ciclohexil(3-tienil)metil]-5-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol; (4S)-2-[ciclohexil(3-tienil)metil]-4-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol y su tautómero, (4S)-2-[ciclohexil(3-tienil)metil]-5-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol; (4R)-2-[ciclohexil(3-tienil)metil]-4-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol y su tautómero, (4R)-2-[ciclohexil(3-tienil)metil]-5-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol.

La invención se refiere igualmente al procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula (II):

2

en la cual R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido en la fórmula (I),

compuestos de fórmula (II) que se condensan con una diamina (III):

\vskip1.000000\baselineskip

3

\vskip1.000000\baselineskip

en la cual R^{4} y R^{5} son como se han definido en la fórmula (I)

para conducir, en presencia de catalizador apropiado, a los compuestos de fórmula (I),

-: que pueden ser, llegado el caso, purificados según técnicas clásicas de purificación,

-: de los cuales se separan, llegado el caso, sus estereoisómeros según técnicas clásicas de separación,

-: que se transforman, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables,

entendiéndose que

-: en cualquier momento juzgado oportuno durante el transcurso del procedimiento anteriormente descrito, el o los grupos carbonilo, tiocarbonilo, amino, alquilamino de los reactivos de partida (II) y (III) pueden ser protegidos y luego, después de la condensación, desprotegidos según las necesidades de la síntesis,

-: que los reactivos (II) y (III) se preparan siguiendo procedimientos operativos conocidos descritos en la literatura.

En particular, los compuestos muestran una excelente actividad de reducción de los porcentajes de glucosa en sangre. Estas propiedades justifican su aplicación terapéutica en el tratamiento y/o profilaxis de hiperglucemias, dislipidemias y, más particularmente, en el tratamiento de diabetes no insulinodependientes de tipo II, de la obesidad, de la intolerancia a la glucosa y de las complicaciones diabéticas, en particular a nivel cardiovascular.

La actividad de estos compuestos es igualmente recomendada para el tratamiento y/o la profilaxis de otras enfermedades incluyéndose diabetes de tipo I, hipertrigliceridemias, síndrome metabólico, resistencia a la insulina, dislipidemias en diabéticos, hiperlipidemias e hipercolesterolemia.

Los compuestos de la presente invención, que además presentan una afinidad muy baja sobre los emplazamientos de los receptores de la serotonina, son débilmente tóxicos, contrariamente a aquellos de la técnica anterior.

La presente invención tiene igualmente por objeto las composiciones farmacéuticas que incluyen como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I), bien solo o en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.

Entre las composiciones farmacéuticas según la invención, se podrán citar en particular aquellas que son adecuadas para la administración oral, parenteral, nasal, los comprimidos simples o en grageas, los comprimidos sublinguales, cápsulas, tabletas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, etc.

La posología útil varía según la edad y el peso del paciente, la naturaleza y la gravedad de la afección, así como de la vía de administración. Esta puede ser oral, nasal, rectal o parenteral. En general, la posología unitaria oscila entre 0,1 y 500 mg para un tratamiento de 1 a 3 tomas cada 24 horas.

Los ejemplos siguientes ilustran la invención y no la limitan en modo alguno. Las estructuras de los compuestos descritos han sido confirmadas por las técnicas espectroscópicas y espectrométricas usuales.

Los productos de partida utilizados son productos conocidos o preparados según métodos operativos conocidos.

Con el nombre de los compuestos puestos como ejemplos a continuación se entienden también sus tautómeros, por ejemplo 2-[ciclohexil(3-tienil)metil]-4-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol y su tautómero, 2-[ciclohexil(3-tienil)metil]-5-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol.

\newpage

Protocolo general A

Síntesis de derivados cicloalquilideno acetonitrilos (Preparaciones 1 a 6)

Se añadió un 0,1 mol de derivado acetonitrilo a una solución de 0,1 mol de etilato de sodio en 50 ml de etanol, luego se introdujo un 0,1 mol de derivado cetónico. La mezcla se calentó a 60ºC durante 4 horas, la solución obtenida se concentró seguidamente a baja presión hasta la mitad del volumen inicial y luego se vertió en 200 ml de agua. Después de extracción con éter, las fracciones etéreas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó. El producto así obtenido se utilizará en la etapa siguiente sin purificación adicional.

Protocolo general B

Reducción de los compuestos nitrados (Preparaciones 7 a 12)

A una solución de 0,05 mol de un compuesto según las Preparaciones 1-6 en 100 ml de etanol, se añadió 0,125 mol de borohidruro de sodio. La solución se calentó a reflujo de etanol durante 24 horas, el etanol se evaporó a presión reducida. El residuo se recuperó en 500 ml de agua y se extrajo con éter. El producto deseado se obtuvo después del secado de la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y evaporación del éter. El producto así obtenido se utilizará en la etapa siguiente sin purificación adicional.

Preparación 1

Ciclopentiliden(3-tienil)acetonitrilo

Se obtuvo el intermedio esperado a partir de 3-tienilacetonitrilo y de ciclopentanona, tal como se ha descrito en el Protocolo General A.

Preparación 2

Ciclohexiliden(2-tienil)acetonitrilo

Se obtuvo el intermedio esperado a partir de 2-tienilacetonitrilo y de ciclohexanona, tal como se ha descrito en el Protocolo General A.

Preparación 3

Ciclohexiliden(3-tienil)acetonitrilo

Se obtuvo el intermedio esperado a partir de 3-tienilacetonitrilo y de ciclohexanona, tal como se ha descrito en el Protocolo General A.

Preparación 4

(4-metilciclohexiliden)(3-tienil)acetonitrilo

Se obtuvo el intermedio esperado a partir de 3-tienilacetonitrilo y de 4-metilciclohexanona, tal como se ha descrito en el Protocolo General A.

Preparación 5

Cicloheptiliden(3-tienil)acetonitrilo

Se obtuvo el intermedio esperado a partir de 3-tienilacetonitrilo y de cicloheptanona, tal como se ha descrito en el Protocolo General A.

Preparación 6

Ciclohexiliden(1-metil-1H-pirrol-2-il)acetonitrilo

Se obtuvo el intermedio esperado a partir de (1-metil-1H-pirrol-3-il)acetonitrilo y de ciclohexanona, tal como se ha descrito en el Protocolo General A.

Preparación 7

Ciclopentil(3-tienil)acetonitrilo

Se obtuvo el intermedio esperado a partir del compuesto de la Preparación 1, tal como se ha descrito en el Protocolo General B.

Preparación 8

Ciclohexil(2-tienil)acetonitrilo

Se obtuvo el intermedio esperado a partir del compuesto de la Preparación 2, tal como se ha descrito en el Protocolo General B.

Preparación 9

Ciclohexil(3-tienil)acetonitrilo

Se obtuvo el intermedio esperado a partir del compuesto de la Preparación 3, tal como se ha descrito en el Protocolo General B.

Preparación 10

(4-metilciclohexil)(3-tienil)acetonitrilo

Se obtuvo el intermedio esperado a partir del compuesto de la Preparación 4, tal como se ha descrito en el Protocolo General B.

Preparación 11

Cicloheptil(3-tienil)acetonitrilo

Se obtuvo el intermedio esperado a partir del compuesto de la Preparación 5, tal como se ha descrito en el Protocolo General B.

Preparación 12

Ciclohexil(1-metil-1H-pirrol-2-il)acetonitrilo

Se obtuvo el intermedio esperado a partir del compuesto de la Preparación 6, tal como se ha descrito en el Protocolo General B.

Preparación 13

Ciclohexil(piridin-2-il)acetonitrilo

A una suspensión de 0,011 mol de amiduro de sodio en 15 ml de benceno anhidro se añadió 0,1 mol de 2-piridilacetonitrilo en 10 ml de benceno. El medio de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. Seguidamente se permitió que la solución volviera a temperatura ambiente para poder adicionar, gota a gota, 0,1 mol de bromociclohexano, a continuación la solución se llevó de nuevo a reflujo durante 8 horas.

La mezcla se enfrió y se adicionaron 50 ml de agua para eliminar el exceso de amiduro de sodio. Se extrajo la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida.

Protocolo general C

Síntesis de los compuestos de los Ejemplos 1 a 12

Se disolvieron 0,02 mol de los compuestos de las Preparaciones 7 a 13 en 25 ml del derivado diamina seleccionado, se añadió una cantidad catalítica de pentasulfuro de fósforo (0,5 g, 0,001 mol). La mezcla se llevó a reflujo durante 5 horas. La solución se vertió seguidamente en 50 ml de agua y se extrajo 2 veces con 50 ml de diclorometano. Después de la evaporación del disolvente, el producto recristalizó en un mínimo de acetonitrilo.

Ejemplo 1

2-[ciclopentil(3-tienil)metil]-4,5-dihidro-1H-imidazol

Se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto de la Preparación 7 y de 1,2-etanodiamina según el Protocolo General C.

Punto de fusión: 157ºC

\newpage

Ejemplo 2

2-[ciclohexil(2-tienil)metil]-4,5-dihidro-1H-imidazol

Se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto de la Preparación 8 y de 1,2-etanodiamina según el Protocolo General C.

Punto de fusión: 155ºC

Ejemplo 3

2-[ciclohexil(3-tienil)metil]-4,5-dihidro-1H-imidazol

Se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto de la Preparación 9 y de 1,2-etanodiamina según el Protocolo General C.

Punto de fusión: 182ºC

Ejemplo 4

2-[ciclohexil(3-tienil)metil]-4,5-dihidro-1H-imidazol, enantiómero 1

Separando por cromatografía quiral el compuesto anteriormente descrito en el Ejemplo 3 se aisló uno de los enantiómeros.

Ejemplo 5

2-[ciclohexil(3-tienil)metil]-4,5-dihidro-1H-imidazol, enantiómero 2

Separando por cromatografía quiral el compuesto anteriormente descrito en el Ejemplo 3 se aisló el otro enantiómero.

Ejemplo 6

2-[ciclohexil(3-tienil)metil]-4-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol

Se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto de la Preparación 9 y de 1,2-propanodiamina según el Protocolo General C.

Punto de fusión: 155ºC

Ejemplo 7

2-[ciclohexil(3-tienil)metil]-4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol

Se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto de la Preparación 9 y de 2-metil-1,2-propanodiamina según el Protocolo General C.

Punto de fusión: 162ºC

Ejemplo 8

2-[(4-metilciclohexil)(3-tienil)metil]-4,5-dihidro-1H-imidazol

Se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto de la Preparación 10 y de 1,2-etanodiamina según el Protocolo General C.

Punto de fusión: 168ºC

Ejemplo 9

2-[ciclohexil(1-metil-1H-pirrol-2-il)metil]-4,5-dihidro-2H-imidazol

Se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto de la Preparación 12 y de 1,2-etanodiamina según el Protocolo General C.

Punto de fusión:120ºC

Ejemplo 10

2-[ciclohexil(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)metil]piridina

Se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto de la Preparación 13 y de 1,2-etanodiamina según el Protocolo General C.

Punto de fusión: 116ºC

Ejemplo 11

2-[cicloheptil(3-tienil)metil]-4,5-dihidro-1H-imidazol

Se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto de la Preparación 11 y de 1,2-etanodiamina según el Protocolo General C.

Punto de fusión: 155ºC

Ejemplo 12

2-[cicloheptil(3-tienil)metil]-4-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol

Se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto de la Preparación 11 y de 1,2-propanodiamina según el Protocolo General C.

Punto de fusión: 125ºC

Ejemplo 13

(4S)-2-[ciclohexil(3-tienil)metil]-4-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol

Se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto de la Preparación 9 y de (2S)-1,2-propanodiamina según el Protocolo General C.

Punto de fusión 153ºC

Ejemplo 14

(4R)-2-[ciclohexil(3-tienil)metil]-4-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol

Se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto de la Preparación 9 y de (2R)-1,2-propanodiamina según el Protocolo General C.

Punto de fusión: 154ºC

Estudio farmacológico Ejemplo A Actividad hipoglucémica

La actividad hipoglucémica de los derivados de la invención fue investigada en ratas macho Wistar de aproximadamente 250 g con 3 meses de edad. Se provocó una diabetes experimental mediante inyección iv de una pequeña dosis de estreptozotocina (35 mg/kg iv) disuelta en un tampón citrato bajo anestesia con clorhidrato de cetamina. Estas ratas se denominaron "STZ", y se caracterizan por una ligera hiperglucemia basal, una clara intolerancia a la glucosa y un franca alteración de la secreción de insulina.

La homeostasis se evaluó evaluada mediante un ensayo de tolerancia a la glucosa realizado dos semanas después de la inyección de estreptozotocina.

Por último, la actividad hipoglucémica se evaluó en ratas "Zucker". Las ratas "Zucker fatty" fa/fa aparecieron como consecuencia de una mutación espontánea en la variedad 13 M (Zucker & Zucker, 1961), y son genéticamente insulino-resistentes y obesas.

Su obesidad se puede observar desde la edad de cuatro semanas, por ello va acompañada de insulino-resistencia, de hiperinsulinemia y de una hiperlipidemia. Este modelo es predictivo de los estados diabéticos que presentan alteraciones metabólicas asociadas tales como obesidad.

La homeostasis se evaluó también mediante un ensayo de tolerancia a la glucosa.

\bullet Ensayo de tolerancia a la glucosa por vía oral (OGTT)

Se administró glucosa por vía oral (2g/kg) a ratas alertas. Las muestras de sangre se recogieron antes de y 10, 20, 30, 40, 60, 90 y 120 minutos después de la administración de la glucosa.

El producto a ensayar se administró por vía oral 1 hora antes del OGTT, y los animales testigo recibieron el disolvente (goma arábiga).

Los compuestos de la invención disminuyen muy significativamente la glucemia.

Por ejemplo, con 10 mg/kg del compuesto del Ejemplo 6 aparece una disminución de la glucemia del 13%, 18% y 14% en ratas Wistar no diabéticas, en ratas Wistar STZ y en ratas Zucker, respectivamente.

Ejemplo B Actividad hipolipémica

Los productos de la invención se ensayaron in vivo en ratones obesos ob/ob utilizados como modelo de insulino-resistencia asociada a la obesidad. A título de ejemplo, el compuesto del Ejemplo 6 disminuye significativamente el nivel de triglicérido (después de la administración crónica vía oral de una dosis de 30 mg/kg/día durante 4 días) en un 32% (animales tratados con el compuesto del Ejemplo 6 versus animales no tratados).

Así, en este modelo los compuestos de la invención mostraron ser también potentes hipolipémicos.

Ejemplo C Determinación de la afinidad para los emplazamientos de recaptura de la serotonina ratas

La afinidad de los compuestos de la invención se determinó mediante ensayos competitivos con [^{3}H]-paroxetina. Se prepararon membranas procedentes del córtex frontal de ratas y se incubaron por triplicado con 0,25 nM de [^{3}H]-paroxetina y el ligando en frío en un volumen final de 0,4 ml durante 2 horas a 25ºC. El tampón de incubación contenía 50 mM de TRIS-HCl (pH 7,4), 120 mM de NaCl y 5 mM de KCl. La fijación no específica se determinó con 10 \muM de citalopram. Al final de la incubación, el medio se filtró a través de filtros y se lavó tres veces con 5 ml de tampón enfriado. La radioactividad retenida en los filtros se determinó por recuento del líquido de centelleo. Las isotermas de enlace se analizaron por regresión no lineal para determinar los valores IC_{50}.

Resulta que los compuestos de la invención presentan una menor afinidad para los sitios de recaptura de la serotonina que aquellos de la técnica anterior, y, por consiguiente, presentan una menor toxicidad central confirmada mediante el ensayo de Irwin (ver Ejemplo D).

A título ilustrativo, el compuesto del Ejemplo 3 presenta un IC_{50} de 2\cdot10^{-6} M, superior al de la técnica anterior (EP 846688): 2-[ciclohexil(fenil)metil]-4,5-dihidro-1H-imidazol (1,5\cdot10^{-7} M).

Ejemplo D Estudio de toxicidad aguda - Ensayo de Irwin

Se trataron por vía oral tres ratas por dosis de uno de los compuestos de la invención (disperso en carboximetilcelulosa en agua destilada al 0,5%) y se observaron a intervalos de tiempo regulares durante 24 horas. Se registró la presencia o ausencia de estos síntomas: mortalidad, sedación, excitación, agresividad, forma de la cola, convulsiones, dolores, temblores, exoftalmia, salivación, piloerección, defecación, miedo, etc., siguiendo los criterios descritos por Irwin (Psychopharmacologia, 1968, 13, 222). Este ensayo permitió una evaluación de la toxicidad y del efecto sobre el comportamiento.

Resulta que los compuestos de la invención, según lo indicado por el índice terapéutico (relación entre la dosis mínima activa y la dosis de aparición de los signos a nivel del sistema nervioso central) son menos tóxicos que los de la técnica anterior.

Ejemplo E Composición farmacéutica

Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos dosificados con 10 mg:

Compuesto del Ejemplo 6

\dotl

10 g

Hidroxipropilcelulosa

\dotl

2 g

Almidón de trigo

\dotl

10 g

Lactosa

\dotl

100 g

Estearato de magnesio

\dotl

3 g

Talco

\dotl

3 g

Claims

1. Compuestos de fórmula (I):

4

donde:

\bullet: R^{1} representa un grupo heteroarilo eventualmente sustituido,

\bullet: R^{2} representa un grupo cicloalquilo eventualmente sustituido,

\bullet: R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo,

-: R^{10} representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo,

-: X representa un átomo de oxígeno, de azufre o un grupo NR^{12}, donde R^{12} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo,

-: Y que representa un átomo de oxígeno, de azufre o un grupo amino o alquilamino, y

-: n representa un número entero comprendido entre 1 y 2 ambos inclusive,

entendiéndose que:

-: el término "alquilo" designa una cadena de hidrocarburo, lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,

-: el término "polihaloalquilo" designa una cadena carbonada, lineal o ramificada, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono y de 1 a 7 átomos de halógeno,

-: el término cicloalquilo designa un hidrocarburo monocíclico o bicíclico que comprende de 3 a 10 átomos de carbono, y eventualmente insaturado con 1 ó 2 insaturaciones,

-: el término "eventualmente sustituido" asociado a las expresiones cicloalquilo y heteroarilo significa que los grupos en cuestión están no sustituidos o sustituidos con uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre átomos de halógeno y los grupos alquilo, alcoxi, hidroxi, ciano, nitro, amino (eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo) y -C(O)R_{d}, representando R_{d} un grupo seleccionado entre hidroxi, alcoxi y amino, entendiéndose que el grupo heteroarilo puede estar además sustituido con un grupo oxo en la parte no aromática del heteroarilo.

2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 donde R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, sus enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

3. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 donde R^{3} representa un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

4. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R^{1} representa un grupo heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, eventualmente sustituido, sus enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

5. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R^{2} representa un grupo ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, eventualmente sustituido con un grupo alquilo, sus enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, así como su sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

6. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde R^{1} representa un grupo heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, eventualmente sustituido; R^{2} representa un grupo ciclohexilo o cicloheptilo eventualmente sustituido con un grupo alquilo; R^{3} representa un átomo de hidrógeno; y R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, sus enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

7. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 5 ó 6 para los cuales el grupo alquilo representa un grupo metilo, sus enantiómeros, diatereoisómeros, tautómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

8. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que es el 2-[ciclohexil(3-tienil)metil]-4-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol, sus enantiómeros, diatereoisómeros, tautómeros así como las sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptables.

9. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que es el (4S)-2-[ciclohexil(3-tienil)metil]-4-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol, sus diastereoisómeros, tautómeros así como las sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptables.

10. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que es el (4R)-2-[ciclohexil(3-tienil)metil]-4-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol, sus diastereoisómeros, tautómeros así como las sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptables.

11. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula (II):

5

en la cual R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido en la fórmula (I),

compuestos de fórmula (II) que se condensan con una diamina (III):

6

en la cual R^{4} y R^{5} son como se han definido en la fórmula (I)

para conducir, en presencia de un catalizador apropiado, a los compuestos de fórmula (I),

entendiéndose que

-: que los reactivos (II) y (III) se preparan según procedimientos operativos conocidos descritos en la literatura.

12. Composición farmacéutica que contiene como principio activo al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, bien solo o en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.

13. Composición farmacéutica según la reivindicación 12 que contiene al menos un principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 útil para la fabricación de medicamentos que tratan la diabetes de tipo II no insulinodependiente, la obesidad, la diabetes de tipo I, la hiperlipidemia, hipercolesterolemia y sus complicaciones cardiovasculares.

14. Composición farmacéutica según la reivindicación 12 que contiene al menos un principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, útil para la fabricación de medicamentos que tratan la diabetes de tipo I, II y sus complicaciones cardiovasculares.

15. Composición farmacéutica según la reivindicación 12 que contiene al menos un principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 útil para la fabricación de medicamentos que tratan la diabetes de tipo I y II.