ES2236504T3

ES2236504T3 - 6-fenilbenzonaftiridinas.

Info

Publication number: ES2236504T3
Application number: ES02722110T
Authority: ES
Inventors: Dieter Flockerzi; Beate Schmidt; Gerhard Grundler; Armin Hatzelmann; Rolf Beume; Daniela Bundschuh; Hans-Peter Kley; Rudiger Nave; Karl Zech; Felix Reutter
Original assignee: Altana Pharma AG
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 2001-02-21
Filing date: 2002-02-21
Publication date: 2005-07-16
Anticipated expiration: 2022-02-21
Also published as: US20040097537A1; ATE287403T1; AU2002253045B2; EP1377574A1; CA2438717C; DE60202669T2; WO2002066476A1; DE60202669D1; EP1377574B1; DK1377574T3; SI1377574T1; WO2002066476A9; US6936622B2; JP2004526712A; JP4248245B2; PT1377574E; CA2438717A1

Abstract

¿ Un compuesto de la **fórmula** en la cual R1 es 1¿4C¿alquilo, R2 es hidroxilo, 1¿4C¿alcoxi, 3¿7C¿cicloalcoxi, 3¿7C¿cicloalquilmetoxi, o 1¿4C¿alcoxi que está completa o predominantemente sustituido con flúor, R3 es hidroxilo, 1¿4C¿alcoxi, 3¿7C¿cicloalcoxi, 3¿7C¿cicloalquilmetoxi, o 1¿4C¿alcoxi que está completa o predominantemente sustituido con flúor, o en la cual R2 y R3 juntos son un grupo 1¿2C¿alquilenodioxi, R4 es hidrógeno, halógeno, nitro, 1¿4C¿alquilo, trifluorometilo o 1¿4C¿alcoxi, R5 es un radical de la fórmula (a), (b) o (c) en las cuales si R5 es un radical de la fórmula (b), o bien R6, R7, R8 y R9, independientemente unos de otros, son hidrógeno, 1¿7C¿alquilo, 3¿7C¿cicloalquilo, 3¿7C¿cicloalquilmetilo o hidroxi¿2¿4C¿alquilo, o R6 es hidrógeno, 1¿7C¿alquilo, 3¿7C¿cicloalquilo, 3¿7C¿cicloalquilmetilo o hidroxi¿2¿4C¿alquilo, R7 es hidrógeno, 1¿7C¿alquilo, 3¿7C¿cicloalquilo, 3¿7C¿cicloalquilmetilo o hidroxi¿2¿4C¿alquilo, y R8 y R9, juntos y con inclusión del átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical 1¿pirrolidinilo, 1¿piperidinilo, 1¿hexahidroazepinilo, 4¿morfolinilo o 4¿(1¿4C¿alquil¿)¿piperazin¿1¿ilo.

Description

6-Fenilbenzonaftiridinas.

Campo de aplicación de la invención

La invención se refiere a nuevas 6-fenilbenzonaftiridinas que se utilizan en la industria farmacéutica para la producción de medicamentos.

Antecedentes técnicos conocidos

Las solicitudes internacionales WO98/21208 (= USP 6.008.215), WO98/40382 (= USP 6.143.759), WO99/57118 (= USP 6.306.869) y WO00/12501 describen 6-fenilbenzo-naftiridinas y sus N-óxidos como inhibidores de PDE3/4.

Descripción de la invención

Se ha encontrado ahora que los compuestos de la fórmula I, que se describen con mayor detalle más adelante y que difieren de los compuestos de la técnica anterior particularmente por sustitución en el anillo 6-fenilo, tienen propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas.

La invención se refiere, así pues, a compuestos de la fórmula I,

1

en la cual

R1: es 1-4C-alquilo,

R2: es hidroxilo, 1-4C-alcoxi, 3-7C-cicloalcoxi, 3-7C-cicloalquilmetoxi, o 1-4C-alcoxi que está completa o predominantemente sustituido con flúor,

R3: es hidroxilo, 1-4C-alcoxi, 3-7C-cicloalcoxi, 3-7C-cicloalquilmetoxi, o 1-4C-alcoxi que está completa o predominantemente sustituido con flúor,

o en la cual

R2 y R3 juntos son un grupo 1-2C-alquilenodioxi,

R4: es hidrógeno, halógeno, nitro, 1-4C-alquilo, trifluorometilo o 1-4C-alcoxi,

R5: es un radical de la fórmula (a), (b) o (c)

2

en las cuales

si R5 es un radical de la fórmula (b),

o bien

R6, R7, R8 y R9, independientemente unos de otros, son hidrógeno, 1-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, 3-7C-cicloalquilmetilo o hidroxi-2-4C-alquilo,

o

R6 es hidrógeno, 1-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, 3-7C-cicloalquilmetilo o hidroxi-2-4C-alquilo,

R7 es hidrógeno, 1-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, 3-7C-cicloalquilmetilo o hidroxi-2-4C-alquilo, y

R8 y R9, juntos y con inclusión del átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo o 4-(1-4C-alquil-)-piperazin-1-ilo,

en las cuales

si R5 es un radical de la fórmula (c),

o bien

R10, R11, R12 y R13, independientemente unos de otros, son hidrógeno, 1-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, 3-7C-cicloalquilmetilo o hidroxi-2-4C-alquilo,

o

R10 y R11, independientemente uno de otro, son hidrógeno, 1-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, 3-7C-cicloalquil-metilo o hidroxi-2-4C-alquilo, y

R12 y R13, juntos y con inclusión del átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo o 4-(1-4C-alquil-)-piperazin-1-ilo,

o

R10 y R11, juntos y con inclusión del átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo o 4-(1-4C-alquil-)-piperazin-1-ilo, y

o

R10 y R13, independientemente uno de otro, son hidrógeno o 1-4C-alquilo, y

R11 y R12, juntos y con inclusión de la estructura N-C(=)-N a la cual están unidos, son un radical hexahidropirimidin-2-ilideno o imidazolidin-2-ilideno,

las sales de estos compuestos, así como los N-óxidos, enantiómeros, isómeros E/Z y tautómeros de estos compuestos y sus sales.

1-4C-alquilo representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo y, preferiblemente etilo y metilo.

1-4C-alcoxi representa radicales que, además del átomo de oxígeno, contienen un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, propoxi, isopropoxi y, preferiblemente, etoxi y metoxi.

3-7C-cicloalcoxi representa, por ejemplo, ciclopro-piloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y cicloheptiloxi, de los cuales se prefieren ciclopropiloxi, ciclobutiloxi y ciclopentiloxi.

3-7C-cicloalquilmetoxi representa, por ejemplo, ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi, ciclohexilmetoxi y cicloheptilmetoxi, de los cuales se prefieren ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi y ciclopentilmetoxi.

Como 1-4C-alcoxi que está completa o predominantemente sustituido con flúor, pueden mencionarse, por ejemplo, los radicales 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, perfluoro-etoxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, 1,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometoxi, en particular el radical 2,2,2-trifluoroetoxi, y preferiblemente los radicales difluorometoxi. En este contexto, "predominantemente" significa que más de la mitad de los átomos de hidrógeno de los grupos 1-4C-alcoxi están reemplazados por átomos de flúor.

1-2C-alquilenodioxi representa, por ejemplo, el radical metilenodioxi (-O-CH_{2}-O-) o el radical etilenodioxi (-O-CH_{2}-CH_{2}-O-).

Halógeno, dentro del significado de la invención, es flúor, cloro o bromo.

1-7C-alquilo representa radicales alquilo de cadena lineal o ramificados que tienen 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos que se pueden mencionar son el radical heptilo, isoheptilo (5-metilhexilo), hexilo, isohexilo (4-metilpentilo), neohexilo (3,3-dimetilbutilo), pentilo, isopentilo (3-metilbutilo), neopentilo (2,2-dimetilpropilo), butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo, etilo o metilo.

3-7C-cicloalquilo representa el radical ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.

3-7C-cicloalquilmetilo representa un radical metilo que está sustituido con uno de los radicales 3-7C-cicloalquilo mencionados anteriormente. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales cicloalquilmetilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo y ciclopentilmetilo.

Hidroxi-2-4C-alquilo representa radicales 2-4C-alquilo que están sustituidos con un grupo hidroxilo. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales 2-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo.

Los sustituyentes R4 y -C(O)R5 de los compuestos de la fórmula I pueden estar unidos en la posición orto, meta o para con respecto a la posición de enlace en la cual el anillo 6-fenilo está unido al sistema de anillos de benzonaftiridina. Se da preferencia a compuestos de fórmula I, en la cual R4 es hidrógeno y -C(O)R5 está unido en la posición meta o en la posición para.

Sales adecuadas de compuestos de la fórmula I - dependiendo de la sustitución - son todas las sales de adición de ácido o todas las sales formadas con bases. Pueden mencionarse particularmente las sales farmacológicamente tolerables de los ácidos y bases inorgánicos y orgánicos utilizadas habitualmente en farmacia. Las sales adecuadas son, por una parte, sales de adición de ácido solubles en agua e insolubles en agua formadas con ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido 3-hidroxi-2-naftoico, empleándose los ácidos en la preparación de las sales - dependiendo de si se trata de un ácido mono- o polibásico y dependiendo de la sal que se desee - en una relación cuantitativa equimolar o una diferente de ella.

Por otra parte, son también adecuadas sales con bases. Ejemplos de sales con bases que se pueden mencionar son sales de metal alcalino (litio, sodio, potasio) o calcio, aluminio, magnesio o titanio, empleándose también en este caso las bases en la preparación de las sales en una relación cuantitativa equimolar o una diferente de ella.

Las sales farmacológicamente intolerables que pueden obtenerse primeramente, por ejemplo, como productos del proceso en la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención en escala industrial, se convierten en sales farmacológicamente tolerables por métodos conocidos por las personas expertas en la técnica.

Es conocido por las personas expertas en la técnica que los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales, por ejemplo, cuando los mismos se aíslan en forma cristalina, pueden comprender cantidades variables de disolventes. De acuerdo con ello, la invención abarca también todos los solvatos y particular todos los hidratos de los compuestos de la fórmula I, así como todos los solvatos y en particular todos los hidratos de las sales de los compuestos de la fórmula I.

Compuestos de la fórmula I a resaltar son aquéllos en los cuales

R1: es 1-4C-alquilo,

R2: es 1-4C-alcoxi, 3-6C-cicloalcoxi, 3-6C-cicloalquil-metoxi, o 1-4C-alcoxi que está completa o predominantemente sustituido con flúor,

R3: es 1-4C-alcoxi, 3-6C-cicloalcoxi, 3-6C-cicloalquil-metoxi, o 1-4C-alcoxi que está completa o predominantemente sustituido con flúor,

R5: es un radical de la fórmula (a), (b) o (c)

3

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en las cuales

si R5 es un radical de la fórmula (b),

o bien

R6 es hidrógeno, y

R7, R8 y R9, independientemente uno de otro, son hidrógeno, 1-4C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, 3-7C-ciclo-alquilmetilo o hidroxi-2-4C-alquilo,

o

R6 es hidrógeno,

R7 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo o 3-7C-cicloalquilmetilo, y

R8 y R9, juntos y con inclusión del átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo o 4-(1-4C-alquil)-piperazin-1-ilo,

en las cuales

si R5 es un radical de la fórmula (c),

o bien

R10, R11, R12 y R13, independientemente unos de otros, son hidrógeno, 1-4C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, 3-7C-cicloalquilmetilo o hidroxi-2-4C-alquilo,

o

R10 y R11, independientemente uno de otro, son hidrógeno, 1-4C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, 3-7C-cicloalquil-metilo o hidroxi-2-4C-alquilo, y

R12 y R13, juntos y con inclusión del átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo o 4-(1-4C-alquil)-piperazin-1-ilo,

o

R10 y R11, juntos y con inclusión del átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo o 4-(1-4C-alquil)-piperazin-1-ilo, y

o

R10 y R13, independientemente uno de otro, son hidrógeno o 1-4C-alquilo, y

Compuestos de la fórmula I a resaltar particularmente son aquéllos en los cuales

R1: es metilo,

R2: es 1-4C-alcoxi,

R3: es 1-4C-alcoxi,

R4: es hidrógeno,

R5: es un radical de la fórmula (a), (b) o (c)

4

en las cuales

si R5 es un radical de la fórmula (b),

o bien

R6 es hidrógeno,

R7 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo o 3-7C-cicloalquilmetilo,

R8 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo o 3-7C-cicloalquilmetilo, y

R9 es hidrógeno, 1-4C-alquilo o hidroxi-2-4C-alquilo,

donde al menos uno de los radicales R7, R8 y R9 no es hidrógeno,

o

R6 es hidrógeno,

R7 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo o 3-7C-cicloalquilmetilo, y

R8 y R9, juntos y con inclusión del átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo o 4-(1-2C-alquil)-piperazin-1-ilo,

en las cuales

si R5 es un radical de la fórmula (c),

o bien

R10 es hidrógeno o 1-4C-alquilo,

R11 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo o 3-7C-cicloalquilmetilo,

R12 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo o 3-7C-cicloalquilmetilo, y

R13 es hidrógeno, 1-4C-alquilo o hidroxi-2-4C-alquilo,

donde al menos uno de los radicales R10, R11, R12 y R13 no es hidrógeno,

o

R10 es hidrógeno o 1-4C-alquilo,

R11 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo o 3-7C-cicloalquilmetilo, y

R12 y R13, juntos y con inclusión del átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo o 4-(1-2C-alquil)-piperazin-1-ilo,

o

R10 y R11, juntos y con inclusión del átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo o 4-(1-2C-alquil)-piperazin-1-ilo, y

Compuestos preferidos de la fórmula I son aquéllos en los cuales

R1: es metilo,

R2: es metoxi o etoxi,

R3: es metoxi,

R4: es hidrógeno,

R5: es N'-(N,N-dimetil)guanidilo, N'-(N,N-dietil)guani-dilo, (morfolina)-4-carboxamidinilo, 4-metilpiper-azina-1-carboxamidinilo, N'-[N-(2-hidroxietil)-N-metil]guanidinilo, N''-(N,N,N',N'-tetrametil)guani-dinilo, N-guanidinilo, N'-(N,N,N''-trimetil)guani-dinilo, N-(N'-metil)guanidinilo, N-(N'-isopropil)-guanidinilo, N-(N'-propil)guanidinilo, N-(N'-iso-butil)guanidinilo, N-(N'-etil)guanidinilo, N-ciclo-hexil-N'-guanidinilo, N-ciclohexilmetil-N'-guanidin-ilo, N-butil-N'-guanidinilo o pirrolidin-1-carbox-amidinilo,

Los compuestos de la fórmula I son compuestos quirales que tienen centros de quiralidad en las posiciones 4a y 10b

5

La presente invención incluye por consiguiente todos los diastereoisómeros puros y enantiómeros puros imaginables y mezclas de los mismos en cualquier relación de mezcla, con inclusión de los racematos. Se da preferencia a compuestos de la fórmula I en los cuales los átomos de hidrógeno en las posiciones 4a y 10b se encuentran en la posición cis uno con relación al otro. Se prefieren particularmente los enantiómeros cis puros y sus mezclas en cualquier relación de mezcla y con inclusión de los racematos.

Son particularmente preferidos en este contexto aquellos compuestos de la fórmula I que tienen en las posiciones 4a y 10b la misma configuración absoluta que el compuesto dihidrocloruro de (-)-cis-4-amino-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-metilpiperidina, que tiene la rotación óptica [\alpha]_{D}^{20} = -65,5º (c = 1, metanol) que puede emplearse como material de partida y se describe en el documento WO99/57118.

Los enantiómeros se pueden separar de manera conocida (por ejemplo por preparación y separación de compuestos diastereoisómeros correspondientes) o por métodos de síntesis estereoselectiva. Tales procesos de separación y métodos de síntesis se describen, por ejemplo, en los documentos EP 247 971 y DE 42 17 401.

Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden preparar, por ejemplo, como se muestra en los esquemas de reacción que siguen.

Esquema de reacción 1

En un primer paso de reacción, se hacen reaccionar compuestos de la fórmula VII, en la cual R1, R2 y R3 tienen los significados dados anteriormente, con compuestos de la fórmula VI, en la cual R4 tiene el significado dado anteriormente, en donde R es, por ejemplo, 1-4C-alquilo y X es un grupo lábil adecuado, por ejemplo un átomo de cloro. Esta benzoilación se lleva a cabo, por ejemplo, de acuerdo con el proceso Einhorn, la variante de Schotten-Baumann o como se describe en J. Chem. Soc. C, 1971, 1805-1808.

La preparación de mezclas racemato cis/trans y de racematos cis puros de los compuestos de la fórmula VII se describe, por ejemplo, en los documentos USP 3.899.494, DE-A 21 23 328 y DE-A 16 95 782. Enantiómeros cis puros de los compuestos de la fórmula VII pueden obtenerse, por ejemplo, por los procesos descritos en los documentos EP 0 247 971 y DE 42 17 401.

Los compuestos de la fórmula VI son conocidos o se pueden preparar por procesos conocidos tales como, por ejemplo, el proceso que se muestra en el esquema de reacción 2.

Los compuestos de la fórmula IV se obtienen por ciclocondensación de los compuestos de la fórmula V obtenidos en el primer paso de reacción.

La ciclocondensación se lleva a cabo de manera conocida per se por las personas expertas en la técnica de acuerdo con Bischler-Napieralski (v.g. como se describe en J. Chem. Soc., 1956, 4280-4282) en presencia de un agente de condensación adecuado tal como, por ejemplo, ácido polifosfórico, pentacloruro de fósforo, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, cloruro de tionilo o preferiblemente oxitricloruro de fósforo, en un disolvente inerte adecuado, v.g. en un hidrocarburo clorado tal como cloroformo, o en un hidrocarburo cíclico tal como tolueno o xileno, u otro disolvente inerte tal como acetonitrilo, o sin un disolvente adicional utilizando un exceso de agente de condensación, preferiblemente a temperatura elevada, en particular a la temperatura del punto de ebullición del disolvente o agente de condensación utilizado.

Partiendo de los compuestos de la fórmula IV, los compuestos de la fórmula I se pueden obtener por rutas diferentes. Por una parte, los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula IV por reacción directa o compuestos de la fórmula R5-H.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema de reacción 1

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Además, es posible activar adicionalmente los derivados de ácido benzoico de la fórmula III antes de la reacción con los compuestos de la fórmula R5-H, por ejemplo por formación de un haluro de ácido o anhídrido de ácido, o por utilización de agentes de acoplamiento conocidos por las personas expertas en la técnica, tales como, por ejemplo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida o N'-(3-dimetil-aminopropil)-N-etilcarbodiimida (compuestos de la fórmula II).

Es también posible obtener compuestos de la fórmula I a partir de compuestos de la fórmula II por reacción inicial de los compuestos de la fórmula II en la cual Y es, por ejemplo, un átomo de cloro con S-alquil-isotioureas adecuadamente sustituidas y luego, en un segundo paso, reemplazamiento del grupo S-alquilo por una amina adecuadamente sustituida.

7

Reacciones similares se describen, por ejemplo, en Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) 25, No. 10, (1975, pp. 1477-1482 o en los ejemplos que siguen.

La preparación de compuestos de la fórmula IV, en la cual R1, R2 y R3 tienen los significados dados anteriormente y R es 1-4C-alquilo y de derivados de ácido benzoico de la fórmula III, en la cual R1, R2 y R3 tienen los significados dados anteriormente, se describe también en la solicitud internacional WO98/21208.

Una ruta de síntesis alternativa para compuestos de la fórmula I se muestra en el esquema de reacción 2.

Partiendo de un derivado monoéster de ácido ftálico, ácido isoftálico o ácido tereftálico adecuadamente sustituido (compuestos de la fórmula XII), el grupo ácido se activa inicialmente, por ejemplo por formación de un haluro de ácido (compuestos de la fórmula VI).

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema de reacción 2

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El haluro de ácido (compuesto de la fórmula VI) se hace reaccionar luego con compuestos de la fórmula R5-H. El grupo éster de los derivados de guanidina resultantes (compuestos de la fórmula XI) se hidroliza y los ácidos resultantes (compuestos de la fórmula X) se activan, por ejemplo por conversión en un haluro de ácido (compuestos de la fórmula IX).

En el paso de reacción siguiente, los compuestos de la fórmula VII, en la cual R1, R2 y R3 tienen los significados dados anteriormente, se someten a benzoilación con los compuestos de la fórmula IX. Nuevamente, esta benzoilación se lleva a cabo, por ejemplo, por el proceso Einhorn, la variante Schotten-Baumann o como se describe en J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805-1808.

La ciclocondensación final de los compuestos de la fórmula VIII obtenidos por la benzoilación proporciona los compuestos de la fórmula I.

Los compuestos de la fórmula I preparados por los procesos arriba descritos pueden luego, si se desea, convertirse en sus sales, o las sales de los compuestos de fórmula I obtenidas pueden luego, si se desea, convertirse en los compuestos libres. Procesos correspondientes son conocidos por las personas expertas en la técnica.

Los derivados monoéster de ácido ftálico, ácido isoftálico o ácido tereftálico adecuadamente sustituidos (compuestos de la fórmula VI o XII) o bien son conocidos, o se pueden preparar por métodos conocidos por las personas expertas en la técnica. Compuestos ilustrativos de la fórmula VI que se pueden mencionar son 4-clorocarbonilbenzoato de metilo (preparación descrita en J. Amer. Chem. Soc. 79, (1957), 96 o en Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 227-232) y 3-clorocarbonilbenzoato de metilo (preparación descrita en J. Med. Chem. 1999, 2621-2632).

Es sabido también por las personas expertas en la técnica que, si están presentes una pluralidad de centros reactivos en un material de partida o compuesto intermedio, puede ser necesario bloquear temporalmente uno o más centros reactivos con grupos protectores de tal modo que tenga lugar una reacción únicamente en el centro reactivo deseado. Una descripción detallada de cómo utilizar un gran número de grupos protectores probados puede encontrarse, por ejemplo, en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.

Las sustancias correspondientes a la invención se aíslan y purifican de manera conocida per se, por ejemplo por destilación del disolvente a presión reducida y recristalización del residuo obtenido a partir de un disolvente adecuado o sometiendo el mismo a uno de los métodos de purificación habituales, tales como, por ejemplo, cromatografía en columna sobre un material soporte adecuado.

Las sales se obtienen por disolución del compuesto libre en un disolvente adecuado (v.g. una cetona, tal como acetona, metil-etil-cetona, o metil-isobutil-cetona, un éter, tal como dietil-éter, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo clorado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol alifático de peso molecular bajo, tal como etanol o isopropanol) que contiene el ácido o la base deseado(a), o al cual se añade luego el ácido o base deseado(a).
Las sales se obtienen por filtración, reprecipitación, precipitación con una sustancia no disolvente para la sal de adición o por evaporación del disolvente. Las sales obtenidas pueden convertirse en los compuestos libres, los cuales pueden convertirse a su vez en sales, por alcalinización o por acidificación. De esta manera, pueden convertirse sales farmacológicamente inaceptables en sales farmacológicamente aceptables.

Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar la invención con mayor detalle, sin limitarla. Compuestos adicionales de la forma I, cuya preparación no se describe explícitamente, se pueden preparar también de una manera análoga o de manera habitual per se para las personas expertas en la técnica utilizando métodos de proceso habituales.

En los ejemplos, p.f. significa punto de fusión, h significa hora(s), TA temperatura ambiente, FE fórmula empírica y PM peso molecular. Los compuestos mencionados en los ejemplos y sus sales son un objeto preferido de la invención.

Ejemplos Productos finales 1. Dihidrocloruro de 4-[(+)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro[c][1,6]naftiridin-6-il]-N-(1-imino-1-morfolin-4-ilmetil)]benzamida

A lo largo de un periodo de aproximadamente 5 minutos, se añade gota a gota una solución de 1,86 g de cloruro de 4-(cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin-6-il)benzoílo en 70 ml de acetonitrilo a una mezcla, enfriada con hielo/agua, de 0,51 g de N-amidinomorfolina y 2 ml de trietilamina en 100 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se agita a TA durante una noche y se concentra luego sustancialmente a presión reducida, y el residuo altamente viscoso se reparte entre diclorometano y solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El residuo semejante a una resina se purifica por cromatografía en gel de sílice, y la fracción de producto se separa y se concentra. El residuo sólido de naturaleza espumosa se disuelve en un poco de metanol, se añaden 2 equivalentes de HCl acuoso a la solución y se concentra esta solución. Esto da 0,84 g del compuesto del título con p.f. 208-218ºC (no bien definido, delicuescencia lenta).

FE: C_{28}H_{35}N_{5}O_{4} x 2 HCl; PM: 578,54.

Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = +107,1º (c = 10,46 mg/ml, metanol).

Análogamente al ejemplo 1, se obtienen los compuestos del título siguientes cuando, en lugar de N-amidino-morfolina, se utilizan como sustancias co-reaccionantes las guanidinas respectivas adecuadamente sustituidas:

2. Dihidrocloruro de N'-{1-[4-((+)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]metanoil}-N,N-dietilguanidina

FE: C_{28}H_{37}N_{5}O_{3} x 2 HCl; PM: 564,56; p.f.: 194-203ºC (no bien definido, espuma sólida).

Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = +73,6º (c = 10,33 mg/ml, metanol).

3. Dihidrocloruro de N'-{1-[4-((+)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro[c][1,6]-naftiridin-6-il)fenil]metanoil}-N,N-dimetilguanidina

FE: C_{26}H_{33}N_{5}O_{3} x 2 HCl; PM: 536,51; p.f.: 134-141ºC (no bien definido, espuma sólida).

Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = +25,5º (c = 9,79 mg/ml, metanol).

El (2R,3R)/(L)-(+)-tartrato de la base libre del compuesto del título tiene un p.f. de 140-146ºC;

FE: C_{26}H_{33}N_{5}O_{3} x C_{4}H_{6}O_{6} x 1,23 H_{2}O; PM: 635,90.

Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -41,8º (c = 10,04 mg/ml, metanol).

4. Dihidrocloruro de N'-{1-[4-((+)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]metanoil}-N-(2-hidroxietil)-N-metilguanidina

FE: C_{26}H_{35}N_{5}O_{4} x 2 HCl; PM: 566,53; p.f.: 172-179ºC (no bien definido, espuma sólida).

Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = +51,9º (c = 10,21 mg/ml, metanol).

5. Hidrocloruro de N''-{1-[4-((-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]metanoil}-N,N,N',N'-tetrametilguanidina

FE: C_{28}H_{37}N_{5}O_{3} x HCl; PM: 528,10; p.f.: 169-175ºC (no bien definido, espuma sólida).

Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -44,2º (c = 9,85 mg/ml, metanol).

6. Dihidrocloruro de N-[1-amino-1-(4-metilpiperazin-1-il)metileno]-4-((+)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,-4,4a,10b-hexahidro[c][1,6]naftiridin-6-il)benzamida

FE: C_{29}H_{38}N_{6}O_{3} x 2 HCl; PM: 591,59; p.f.: 209-215ºC (no bien definido).

Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = +9,8º (c = 9,66 mg/ml, metanol).

7. N-{1-[4-((-)-cis-9-Etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,-10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)fenil]-metano-il}-guanidina

FE: C_{24}H_{29}N_{5}O_{3}; PM: 435,53; p.f.: 180-190ºC (no bien definido, espuma sólida).

Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -94,4º (c = 10,38 mg/ml, metanol).

8. Hidrocloruro de N'-{1-[4-((-)-cis-8,9-dimetoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]metanoil}-N,N-dimetil-guanidina

FE: C_{25}H_{31}N_{5}O_{3} x HCl; PM: 486,02; p.f.: 188-192ºC (no bien definido, espuma sólida).

Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -65,2º (c = 9,67 mg/ml, metanol), contiene aproximadamente 25% del enantiómero (+)-cis.

9. Hidrocloruro de N''-{1-[4-((-)-cis-8,9-dimetoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]metanoil)-N,N,N',N'-tetrametil-guanidina

FE: C_{27}H_{35}N_{5}O_{3} x HCl x 1,1 H_{2}O; PM: 533,95; p.f.: 161-166ºC (no bien definido, espuma sólida).

Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -54º (c = 10,10 mg/ml, metanol); contiene aproximadamente 25% del enantiómero (+)-cis.

10. N'-{1-[3-(cis)-9-Etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,-10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-meta-noil)-N,N-dimetil-guanidina

FE: C_{26}H_{33}N_{5}O_{3}; PM: 463,59; p.f.: 186-188ºC (no bien definido, espuma sólida).

11. 4-((cis)-9-Etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-N-(1-imino-1-pirrolidin-1-il-metil)-benzamida

FE: C_{28}H_{35}N_{5}O_{3}; PM: 489,6; p.f.: 145-152ºC (no bien definido, espuma sólida).

12. N-{1-[4-((cis)-8,9-Dimetoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-guanidina

FE: C_{23}H_{27}N_{5}O_{3}; PM: 421,50; p.f.: 151-155ºC (no bien definido, espuma sólida).

13. Hidrocloruro de N'-{1-[4-((cis)-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-N,N,N''-trimetil-guanidina

FE: C_{27}H_{35}N_{5}O_{3} x HCl; PM: 514,07; p.f.: 143-150ºC (no bien definido, espuma sólida).

14. N-{1-[4-((-)-cis-9-Etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,-4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-N'-metil-guanidina

FE: C_{25}H_{31}N_{5}O_{3}; PM: 449,56; p.f.: 160-168ºC (no bien definido, espuma sólida).

Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -71,4º (c = 9,87 mg/ml, metanol).

15. N-{1-[4-((-)-cis-9-Etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,-4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-N'-isopropil-guanidina

Una suspensión de 0,5 g de 1-{1-[4-(-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo[c][1,6]-naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-2-metil-isotiourea y 0,9 ml de isopropilamina en una mezcla de 30 ml de acetonitrilo y 30 ml de dimetilformamida se agita a 60ºC durante 6 h. la solución de color amarillo pardusco se concentra a vacío y el residuo pardo se disuelve en 100 ml de diclorometano. La fase orgánica se lava tres veces sucesivamente con NaHCO_{3} acuoso saturado (30 ml cada vez), se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a vacío para dar 0,6 g del compuesto del título como una espuma blanda.

FE: C_{27}H_{35}N_{5}O_{3}; PM: 477,61; p.f.: 111-114ºC (no bien definido, espuma sólida).

Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -71,4º (c = 9,87 mg/ml, metanol).

Análogamente al ejemplo 15, se obtienen los compuestos del título siguientes cuando, en lugar de isopropil-amina, se utilizan como sustancias correaccionantes las aminas respectivas adecuadamente sustituidas:

16. N-{1-[4-((-)-cis-9-Etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,-4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-N'-propil-guanidina

FE: C_{27}H_{35}N_{5}O_{3}; PM: 477,61; p.f.: 106-108ºC (espuma sólida).

Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -92,2º (c = 10,09 mg/ml, metanol).

17. N-{1-[4-((-)-cis-9-Etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,-4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-N'-isobutil-guanidina

FE: C_{28}H_{37}N_{5}O_{3}; PM: 491,64; p.f.: 98-100ºC (espuma sólida).

Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -83,0º (c = 9,94 mg/ml, metanol).

18. N-{1-[4-((-)-cis-9-Etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,-4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-N'-etil-guanidina

FE: C_{26}H_{33}N_{5}O_{3}; PM: 463,58; p.f.: 98-100ºC (espuma sólida).

Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -85,0º (c = 10,30 mg/ml, metanol).

19. N-Ciclohexil-N'-{1-[4-((-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-guanidina

FE: C_{30}H_{39}N_{5}O_{3}; PM: 517,68; p.f.: 86-90ºC (no bien definido, espuma sólida).

Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -76,8º (c = 10,16 mg/ml, metanol).

20. N-Ciclohexilmetil-N'-{1-[4-((-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiri-din-6-il)-fenil]-metanoil}-guanidina

FE: C_{31}H_{41}N_{5}O_{3}; PM: 531,70; p.f.: 93-96ºC (no bien definido, espuma sólida).

Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -73,3º (c = 9,82 mg/ml, metanol).

21. N-Butil-N'-{1-[4-((-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-guanidina

FE: C_{28}H_{37}N_{5}O_{3}; PM: 491,64; p.f.: 77,79ºC (no bien definido, espuma sólida).

Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -83,5º (c = 9,82 mg/ml, metanol).

22. N'-{1-[4-((-)-9-Etoxi-8-metoxi-2-metil-2-oxi-1,2,3,-4,4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-N,N-dimetil-guanidina

Se añaden 1,2 ml de peróxido de hidrógeno acuoso al 30% a una solución de 0,5 g de N'-{1-[4-((-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-[c][1,6]naftir-idin-6-il)fenilmetanoil}-N,N-dimetil-guanidina (base libre del compuesto del título del ejemplo 3) en 20 ml de metanol a TA y se agita la mezcla durante 2 días. La reacción se inhibe por adición de 2 g de Na_{2}SO_{3}. La suspensión resultante se filtra y el filtrado se concentra a vacío. El residuo se disuelve en 50 ml de diclorometano y la fase orgánica se lava tres veces sucesivamente con NaHCl_{3} acuoso saturado (20 ml cada vez), se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a vacío para dar 0,2 g del compuesto del título como una espuma sólida amarilla.

FE: C_{26}H_{33}N_{5}O_{3}; PM: 479,58; p.f.: 220-224ºC.

Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -106,0º (c = 9,95 mg/ml, metanol).

Materiales de partida A. Dihidrocloruro de cloruro de 4-(cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin-6-il)benzoílo

Se obtiene el compuesto del título a partir de ácido 4-((-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)benzoico por la reacción, conocida por los expertos en la técnica, con un agente de cloración, tal como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, tricloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo. El cloruro de ácido resultante se utiliza directamente para la reacción ulterior, sin purificación adicional.

B. 1-{1-[4-(-)-cis-9-Etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,-10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-meta-noil}-2-metil-isotiourea

A lo largo de un periodo de aproximadamente 5 min a TA, se añaden 12,3 g de hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-tetrametiluronio a una suspensión de 9,86 g de ácido 4-((-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-benzoico en 250 ml de acetonitrilo y 22 ml de diisopropil-etilamina. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas. En atmósfera de nitrógeno, se añade la solución parda resultante durante un periodo de aproximadamente 90 min a una suspensión preparada a partir de 5,2 g de sulfato de S-metil-isotiourea en 150 ml de acetonitrilo y 22 ml de diisopropil-etilamina. La suspensión amarillo pardusca se agita a TA durante una noche y se filtra luego. El residuo pardo claro se lava dos veces con 50 ml de acetonitrilo y se seca a presión reducida. El producto bruto se utiliza sin purificación ulterior. Esto da 11 g del compuesto del título de p.f. 199-201ºC (delicuescencia lenta).

FE: C_{25}H_{30}N_{3}O_{3}S; PM: 466,61.

Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -85,8,1º (c = 9,67 mg/ml, metanol).

C. Ácido 4-((-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,-10b-hexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin-6-il)benzoico

El compuesto del título se prepara como se describe en el documento WO98/21208;

Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -109,7º (c = 1, metanol, + 1,0 equivalentes de hidróxido de sodio acuoso 0,1 N).

Utilidad comercial

Los compuestos de acuerdo con la invención tienen propiedades farmacológicas valiosas que los hacen comercialmente utilizables. Como inhibidores selectivos de tipo 3 y 4 de la nucleótido-fosfodiesterasa cíclica (PDE3, PDE4), aquéllos son adecuados por una parte como agentes terapéuticos bronquiales (para el tratamiento de las obstrucciones de las vías aéreas debido a su acción dilatante y su acción estimuladora de los cilios, pero debido también a su acción aumentadora de la tasa respiratoria y del impulso respiratorio), pero por otra parte especialmente para el tratamiento de trastornos de naturaleza inflamatoria, v.g. de las vías aéreas (profilaxis del asma), de la piel, del intestino, de los ojos y de las articulaciones, que están mediados por mediadores tales como interferones, miembros de la familia del factor de necrosis tumoral, interleuquinas, quimioquinas, factores estimulantes de colonias, factores de crecimiento, mediadores lipídicos (v.g., inter alia, PAF, factor de activación de las plaquetas), factores bacterianos (v.g. LPS), inmunoglobulinas, radicales oxígeno libres y radicales libres afines (v.g., monóxido de nitrógeno NO), aminas biógenas (v.g. histamina, serotonina), quininas (v.g. bradiquinina), mediadores neurógenos (tales como sustancia P, neuroquinina), proteínas tales como, por ejemplo, contenidos granulares de leucocitos (inter alia proteínas catiónicas de eosinófilos) y proteínas de adherencia (v.g. integrinas). Los compuestos de acuerdo con la invención tienen acción relajante de la musculatura lisa, v.g. en la región del sistema bronquial, de la circulación de la sangre, y de los conductos eferentes urinarios. Adicionalmente, aquéllos tienen acción aumentadora de la frecuencia de los cilios, por ejemplo en el asma en el sistema bronquial.

En este contexto, los compuestos de acuerdo con la invención se distinguen por toxicidad baja, aceptación humana satisfactoria, buena absorción enteral y alta biodisponibilidad, margen terapéutico amplio, ausencia de efectos secundarios significativos y buena solubilidad en agua.

Debido a sus propiedades inhibidoras de las PDE, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden emplear como agentes terapéuticos en medicina humana y veterinaria, en la cual pueden utilizarse, por ejemplo, para el tratamiento y la profilaxis de las enfermedades siguientes: trastornos respiratorios agudos y crónicos (en particular inflamatorios e inducidos por alérgenos) de diversos orígenes (bronquitis, bronquitis alérgica, asma bronquial, enfisema, COPD); trastornos asociados con la función deteriorada de los cilios o exigencias incrementadas de aclaramiento ciliar (bronquitis, mucoviscidosis), dermatosis (especialmente de tipo proliferativo, inflamatorio y alérgico) tales como, por ejemplo, psoriasis (vulgar), eczema alérgico tóxico y de contacto, eczema atópico, eczema seborreico, liquen simple, quemaduras solares, prurito en el área anogenital, alopecia areata, escaras hipertróficas, lupus eritematoso discoidal, piodermias foliculares y generalizadas, acné endógeno y exógeno, acné rosácea y otros trastornos de la piel proliferativos, inflamatorios y alérgicos; trastornos que están basados en la liberación excesiva de TNF y leucotrienos, a saber, por ejemplo, trastornos de tipo artrítico (artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis y otras condiciones artríticas), lupus eritematoso sistémico, trastornos del sistema inmunitario (SIDA), con inclusión de encefalopatías afines al SIDA, trastornos autoinmunes tales como diabetes mellitus (de tipo I, diabetes autoinmune), esclerosis múltiple y del tipo de las enfermedades de desmielinización inducidas por virus, bacterias o parásitos, malaria cerebral o enfermedad de Lyme, síntomas de choque [choque séptico, choque endotóxico, sepsis Gram-negativa, síndrome de choque tóxico y ARDS (síndrome de dificultad respiratoria de los adultos)] así como inflamaciones generalizadas en la región gastrointestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa); trastornos que están basados en reacciones inmunológicas defectuosas alérgicas y/o crónicas en la región de las vías aéreas superiores (faringe, nariz) y de las regiones adyacentes (senos paranasales, ojos), tales como, por ejemplo, rinitis/sinusitis alérgica, rinitis/sinusitis crónica, conjuntivitis alérgica y pólipos nasales; y asimismo trastornos del sistema nervioso central tales como trastornos de la memoria y enfermedad de Alzheimer, candidiasis, leishmaniasis y lepra.

Debido a su actividad vasorrelajante, los compuestos de acuerdo con la invención pueden utilizarse también para el tratamiento de trastornos de presión sanguínea alta de diversos orígenes tales, por ejemplo, presión sanguínea pulmonar alta y los síntomas concomitantes asociados con ella, para el tratamiento de la disfunción eréctil o cólicos de los riñones y los uréteres en conexión con cálculos renales.

Debido a su acción aumentadora de la cAMP, sin embargo, aquéllos pueden utilizarse también para trastornos del corazón que pueden tratarse con inhibidores de las PDE, tales como, por ejemplo, insuficiencia cardiaca, y también como sustancias antitrombóticas inhibidoras de la agregación plaquetaria.

La invención se refiere adicionalmente a un método para el tratamiento de mamíferos, con inclusión de humanos, que padecen una de las enfermedades mencionadas anteriormente. El método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz y farmacológicamente aceptable de uno o más de los compuestos de acuerdo con la invención al mamífero enfermo.

La invención se refiere adicionalmente a los compuestos de acuerdo con la invención para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular las enfermedades mencionadas.

La invención se refiere también al uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la producción de medicamentos que se emplean para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas.

La invención se refiere adicionalmente a medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas y que contienen uno o más de los compuestos de acuerdo con la invención.

Un objeto adicional de la invención es un producto comercial, constituido por un paquete secundario convencional, un paquete primario que contiene el medicamento (por ejemplo una ampolla o un envase burbuja) y, si se desea, un folleto de información, exhibiendo el medicamento acción antagonista contra las nucleótido-fosfodiesterasas cíclicas de tipos 3 y 4 y conduciendo a la atenuación de los síntomas de enfermedades que están conectadas con las nucleótido-fosfodiesterasas cíclicas de los tipos 3 y 4, y viniendo indicada la idoneidad del medicamento para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades que están relacionadas con las nucleótido-fosfodiesterasas cíclicas de los tipos 3 y 4 en el envase secundario y/o en el folleto de información del producto comercial, y conteniendo el medicamento uno o más compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención. El paquete secundario, el paquete primario que contiene el medicamento y el folleto de información cumplen por lo demás con lo que se consideraría como estándar por las personas expertas en la técnica para medicamentos de este tipo.

Ventajosamente, las sustancias de acuerdo con la invención pueden ser también adecuadas para combinación con otras sustancias que producen estimulación de cAMP, tales como prostaglandinas (PGE2, PGI2 y prostaciclina) y sus derivados, estimuladores directos de la adenilato-ciclasa tales como forskolina y sustancias afines, o sustancias que estimulan inmediatamente la adenilato-ciclasa, tales como catecolaminas y agonistas de los receptores adrenérgicos, en particular beta-miméticos. En combinación, debido a su acción de degradación-inhibición de la cAMP, aquéllos exhiben en este caso una actividad sinérgica, superaditiva. Esto está asumido, por ejemplo, en su uso en combinación con PGE2 para el tratamiento de la hipertensión pulmonar.

Los medicamentos se preparan por métodos conocidos per se, habituales para las personas expertas en la técnica. Como medicamentos, los compuestos de acuerdo con la invención (= compuestos activos) se emplean o bien como tales, o preferentemente en combinación con adyuvantes farmacéuticos adecuados, v.g. en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas, supositorios, parches, emulsiones, suspensiones, geles o soluciones, estando comprendido ventajosamente el contenido de compuesto activo entre 0,1 y 95%.

Las personas expertas en la técnica están familiarizadas, sobre la base de su conocimiento experto, con los adyuvantes que son adecuados para las formulaciones farmacéuticas deseadas. Además de disolventes, agentes formadores de gel, bases de ungüentos y otros excipientes de los compuestos activos, es posible utilizar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, conservantes, solubilizadores o promotores de la permeación.

Para el tratamiento de enfermedades del tracto respiratorio, los compuestos de acuerdo con la invención se administran también preferiblemente por inhalación, preferiblemente en la forma de un aerosol, teniendo las partículas de aerosol de las composiciones sólidas, líquidas o mixtas un diámetro de 0,5 a 10 \mum, ventajosamente de 2 a 6 \mum.

El aerosol puede producirse, por ejemplo, utilizando nebulizadores de tobera accionada por presión o nebulizadores ultrasónicos, pero utilizando ventajosamente aerosoles medidos impulsados por un gas propelente, o por medio del uso exento de gas propelente de compuestos activos micronizados a partir de cápsulas de inhalación.

Dependiendo del sistema de inhalación empleado, las formas de administración contienen también, además de los compuestos activos, las sustancias adyuvantes requeridas, por ejemplo gases propelentes (v.g. Freón en el caso de aerosoles medidos), sustancias tensioactivas, emulsionantes, estabilizadores, conservantes, agentes aromatizantes, cargas (v.g. lactosa en el caso de inhaladores de polvo) y, en caso apropiado, compuestos activos adicionales.

Para los propósitos de inhalación, están disponibles también un gran número de dispositivos que pueden utilizarse para generar aerosoles de tamaño de partícula óptimo y administrar los mismos utilizando una técnica de inhalación que es apropiada como posible para el paciente. Además de la utilización de dispositivos (separadores y expansores) y envases en forma de pera (v.g. Nebulator® y Volumatic®), así como liberadores de bocanadas de pulverización automáticos (Autohaler®) para aerosoles medidos, están disponibles varias soluciones técnicas, particularmente en el caso de los inhaladores de polvo (v.g. Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler®, o el inhalador descrito en la solicitud de patente europea 0 505 321), soluciones técnicas que pueden utilizarse para conseguir una administración óptima del compuesto activo.

Para el tratamiento de las dermatosis, los compuestos de acuerdo con la invención se utilizan en particular en la forma de aquellos medicamentos que son adecuados para aplicación tópica. Para la producción de los medicamentos, los compuestos de acuerdo con la invención (= compuestos activos) se mezclan preferiblemente con adyuvantes farmacéuticos adecuados y se procesan adicionalmente para dar formulaciones farmacéuticas adecuadas. Formulaciones farmacéuticas adecuadas que pueden mencionarse son, por ejemplo, polvos, emulsiones, suspensiones, pulverizaciones, aceites, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, geles o soluciones.

Los medicamentos de acuerdo con la invención se preparan por métodos conocidos per se. La dosificación de los compuestos activos tiene lugar en el orden de magnitud convencional para los inhibidores de la PDE. Así, las formas de aplicación tópica (tales como, por ejemplo, ungüentos) para el tratamiento de las dermatosis contienen los compuestos activos en una concentración de, por ejemplo, 0,1-99%. La dosis para administración por inhalación está comprendida convencionalmente entre 0,1 y 3 mg por día. La dosis convencional en el caso de la terapia sistémica (p.o. o i.v.) está comprendida entre 0,01 y 10 mg por kilogramo y por día.

Investigaciones biológicas

El segundo mensajero AMP cíclico (cAMP) es conocido por inhibir las células inflamatorias y células responsables de la respuesta inmunológica. La isoenzima PDE4 está ampliamente distribuida en las células asociadas con la iniciación y propagación de las enfermedades inflamatorias (H Tenor y C Schudt, en "Phosphodiesterase inhibitors" 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996); su inhibición da como resultado el aumento de la concentración intracelular de APM cíclico y por consiguiente la inhibición de la activación celular (JE Souness et al., Immunopharmacology 47: 127-162, 2000). El potencial anti-inflamatorio de los inhibidores de la PDE4 in vivo ha sido descrito en diversos modelos animales (MM Teixeira, TIPS 18:164-170, 1997). Para examinar la inhibición de PDE4 a nivel celular (in vitro), pueden medirse un gran número de respuestas proinflamatorias. Ejemplos son la producción por los superóxidos de granulocitos neutrófilos (C Schudt et al., Arch Pharmacol 344:682-690, 1991) o eosinófilos (A Hatzelmann et al., Brit J Pharmacol 114:821-831), que puede medirse como quimioluminiscencia incrementada por luminol, o la síntesis del factor de necrosis tumoral alfa (TNF\alpha) en monocitos, macrófagos o células dendríticas (Gantner et al. Brit J Pharmacol 121:221-231, 1997 y Pulmonary Pharmacol Therap 12:377-386, 1999). El potencial inmunomodulador de los inhibidores de la PDE4 se hace evidente adicionalmente por la inhibición de las respuestas de las células T tales como la síntesis o proliferación de citoquinas (DM Essayan, Biochem Pharmacol, 57:965-973, 1999). La inhibición de la PDE4 por las sustancias de acuerdo con la invención es por consiguiente un indicador central de la supresión de los procesos inflamatorios.

Algunas de las células implicadas en los procesos inflamatorios contienen, además de PDE4, también la isoenzima PDE3 que contribuye análogamente al metabolismo total de cAMP de estas células. Ejemplos son células endoteliales, mastocitos, células T, macrófagos y células dendríticas. En estos tipos de células, la acción inhibidora de los inhibidores de la PDE4 puede mejorarse por inhibición adicional de la PDE3. En el caso de las células de la musculatura lisa (respiratoria), la inhibición de la actividad de PDE3 es adicionalmente importante para la (bronco)relajación (A
Hatzelmann et al., en "Phospho-diesterase Inhibitors", 147-160, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996).

A. Metodología 1. Inhibición de las isoenzimas PDE

La actividad de PDE se determinó de acuerdo con Thompson et al. (Adv Cycl Nucl Res 10:69-92, 1979) con algunas modificaciones (Bauer y Schwabe, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 311:193-198, 1980). Las muestras de ensayo contenían Tris 20 mM (pH 7,4), MgCl_{2} 5 mM, cAMP o cGMP 0,5 \muM, [^{3}H]cAMP o [^{3}H]cGMP (aproximadamente 30.000 cpm/muestra), los aditivos específicos de las isoenzimas PDE descritos con mayor detalle más adelante, las concentraciones indicadas de inhibidor y una parte alícuota de la solución de enzima en un volumen total de muestra de 200 \mul. Se prepararon series de dilución de los compuestos de acuerdo con la invención en DMSO y se diluyeron ulteriormente en las muestras [1:100 (v/v)], para dar la concentración final deseada de los inhibidores a una concentración en DMSO de 1% (v/v), que tiene, por su parte, solamente un efecto minúsculo en la actividad de PDE.

Después de preincubación a 37ºC durante 5 minutos, la reacción se inició por adición del sustrato (cAMP o cGMP). Las muestras se incubaron a 37ºC durante 15 minutos más. La reacción se terminó por adición de 50 \mul de HCl 0,2 N. Después de enfriamiento en hielo durante 10 minutos y adición de 25 \mug de 5'-nucleotidasa (veneno de la serpiente Crotalux atrox), la mezcla se incubó de nuevo a 37ºC durante 10 min y las muestras se aplicaron luego a columnas QAE Sephadex A-25 (volumen de muestra 1 ml). Las columnas se eluyeron con 2 ml de formiato de amonio 30 mM (pH 6,0). Se midió la radiactividad del producto eluido y se corrigió por los valores en blanco correspondientes (medidos en presencia de proteína desnaturalizada); los valores en blanco eran inferiores al 5% de la radiactividad total. La proporción de nucleótido hidrolizado no excedía en ningún caso del 30% de la concentración original del sustrato.

La PDE3 (inhibida con cGMP) se investigó en homogeneizados de plaquetas humanas (véase Schudt et al.,
Biochem Pharmacol 1991: 42, 153-162) utilizando como sustrato cAMP o cGMP.

La PDE4 (específica de cAMP) se investigó en el citosol de leucocitos polimorfonucleares (PMNL) humanos [aislados de concentrados de leucocitos, véase Schudt et al., Arch Pharmacol 1991: 344, 682-690] utilizando como sustrato cAMP. Se utilizó el inhibidor de PDE3 motapizona (1 \mum) para suprimir la actividad de PDE3 que emanaba de las plaquetas contaminadas.

Se determinaron los valores CI_{50} a partir de las curvas concentración-inhibición por regresión no lineal.

B. Resultados

En la Tabla 1 siguiente, se indican las concentraciones inhibidoras de acuerdo con la sección A1 [concentraciones inhibidoras como -log CI_{50} (mol/l)] para varios compuestos de acuerdo con la invención para las isoenzimas PDE4 y PDE3. El número de los compuestos corresponde a los números de los ejemplos en la sección de Productos Finales.

TABLA 1

9

Claims

1. Un compuesto de la fórmula I,

\vskip1.000000\baselineskip

10

en la cual

R1: es 1-4C-alquilo,

o en la cual

R2 y R3 juntos son un grupo 1-2C-alquilenodioxi,

R5: es un radical de la fórmula (a), (b) o (c)

11

en las cuales

si R5 es un radical de la fórmula (b),

o bien

o

en las cuales

si R5 es un radical de la fórmula (c),

o bien

o

R10 y R13, independientemente uno de otro, son hidrógeno o 1-4C-alquilo, y

2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual

R1: es 1-4C-alquilo,

o en el cual

R2 y R3 juntos son un grupo 1-2C-alquilenodioxi,

R5: es un radical de la fórmula (a), (b) o (c)

12

en las cuales

si R5 es un radical de la fórmula (b),

o bien

o

en las cuales

si R5 es un radical de la fórmula (c),

o bien

o

R10 y R13, independientemente uno de otro, son hidrógeno o 1-4C-alquilo, y

las sales de este compuesto, así como los enantiómeros, isómeros E/Z y tautómeros de este compuesto y sus sales.

3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual

R1: es 1-4C-alquilo,

R5: es un radical de la fórmula (a), (b) o (c)

13

en las cuales

si R5 es un radical de la fórmula (b),

o bien

R6 es hidrógeno, y

o

R6 es hidrógeno,

R7 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo o 3-7C-cicloalquilmetilo, y

en las cuales

si R5 es un radical de la fórmula (c),

o bien

o

R10 y R13, independientemente uno de otro, son hidrógeno o 1-4C-alquilo, y

4. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual

R1: es 1-4C-alquilo,

R5: es un radical de la fórmula (a), (b) o (c)

14

en las cuales

si R5 es un radical de la fórmula (b),

o bien

R6 es hidrógeno, y

o

R6 es hidrógeno,

R7 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo o 3-7C-cicloalquilmetilo, y

en las cuales

si R5 es un radical de la fórmula (c),

o bien

o

R10 y R13, independientemente uno de otro, son hidrógeno o 1-4C-alquilo, y

las sales de estos compuestos, así como los enantiómeros, isómeros E/Z y tautómeros de estos compuestos y sus sales.

5. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual

R1: es metilo,

R2: es 1-4C-alcoxi,

R3: es 1-4C-alcoxi,

R4: es hidrógeno,

R5: es un radical de la fórmula (a), (b) o (c)

15

en las cuales

si R5 es un radical de la fórmula (b),

o bien

R6 es hidrógeno,

R7 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo o 3-7C-cicloalquilmetilo,

R8 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo o 3-7C-cicloalquilmetilo, y

R9 es hidrógeno, 1-4C-alquilo o hidroxi-2-4C-alquilo, donde al menos uno de los radicales R7, R8 y R9 no es hidrógeno,

o

R6 es hidrógeno,

R7 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo o 3-7C-cicloalquilmetilo, y

en las cuales

si R5 es un radical de la fórmula (c),

o bien

R10 es hidrógeno o 1-4C-alquilo,

R11 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo o 3-7C-cicloalquilmetilo,

R12 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo o 3-7C-cicloalquilmetilo, y

R13 es hidrógeno, 1-4C-alquilo o hidroxi-2-4C-alquilo,

donde al menos uno de los radicales R10, R11, R12 y R13 no es hidrógeno,

o

R10 es hidrógeno o 1-4C-alquilo,

R11 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo o 3-7C-cicloalquilmetilo, y

o

6. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual

R1: es metilo,

R2: es metoxi o etoxi,

R3: es metoxi,

R4: es hidrógeno,

R5: es N'-(N,N-dimetil)guanidinilo, N'-(N,N-dietil)guani-dinilo, (morfolina)-4-carboxamidinilo, 4-metilpiper-azina-1-carboxamidinilo, N'-[N-(2-hidroxietil)-N-metil]guanidinilo, N''-(N,N,N',N'-tetrametil)guani-dinilo, N-guanidinilo, N'-(N,N,N''-trimetil)guani-dinilo, N-(N'-metil)guanidinilo, N-(N'-isopropil)-guanidinilo, N-(N'-propil)guanidinilo, N-(N'-iso-butil)guanidinilo, N-(N'-etil)guanidinilo, N-ciclo-hexil-N'-guanidinilo, N-ciclohexilmetil-N'-guanidin-ilo, N-butil-N'-guanidinilo o pirrolidin-1-carbox-amidinilo,

7. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual

R1: es metilo,

R2: es 1-4C-alcoxi,

R3: es 1-4C-alcoxi,

R4: es hidrógeno,

R5: es un radical de la fórmula (b) o (c)

16

en las cuales

si R5 es un radical de la fórmula (b),

o bien

R6 es hidrógeno,

R7 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo o 3-7C-cicloalquilmetilo,

R8 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo o 3-7C-cicloalquilmetilo, y

o

R6 es hidrógeno,

R7 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo o 3-7C-cicloalquilmetilo, y

en las cuales

si R5 es un radical de la fórmula (c),

o bien

R10 es hidrógeno o 1-4C-alquilo,

R11 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo o 3-7C-cicloalquilmetilo,

R12 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo o 3-7C-cicloalquilmetilo, y

R13 es hidrógeno, 1-4C-alquilo o hidroxi-2-4C-alquilo,

donde al menos uno de los radicales R10, R11, R12 y R13 no es hidrógeno,

o

R10 es hidrógeno o 1-4C-alquilo,

R11 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo o 3-7C-cicloalquilmetilo, y

o

8. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual

R1: es metilo,

R2: es metoxi, etoxi o propoxi,

R3: es metoxi o etoxi,

R4: es hidrógeno,

R5: es N'-(N,N-dimetil)guanidilo, N'-(N,N-dietil)guani-dilo, (morfolina)-4-carboxamidinilo, 4-metilpiper-azina-1-carboxamidinilo, N'-[N-(2-hidroxietil)-N-metil]guanidinilo o N''-(N,N,N',N'-tetrametil)guani-dinilo,

9. Un compuesto de la fórmula I, seleccionado del grupo constituido por

4-[(+)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro[c][1,6]naftiridin-6-il)-N-(1-imino-1-morfolin-4-
ilmetil)]benzamida,

N'-{1-[4-((+)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,-4a,10b-hexahidro[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metano-il}-N,
N-dietilguanidina,

N'-{1-[4-((+)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,-4a,10b-hexahidro[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metano-il}-N,
N-dimetilguanidina,

N'-{1-[4-((+)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,-4a,10b-hexahidro[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metano-il}-N-(2-hidroxietil)-N-metilguanidina,

N''-{1-[4-((-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,-4a,10b-hexahidro[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metano-il}-N,
N,N',N'-tetrametilguanidina,

N-[1-amino-1-(4-metilpiperazin-1-il)metileno]-4-((+)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro[c]-
[1,6]naftiridin-6-il)benzamida,

N-{1-[4-((-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,-4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-meta-
noil}guanidina,

N'-{1-[4-((-)-cis-8,9-dimetoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,-10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-N,
N-dimetil-guanidina,

N''-{1-[4-((-)-cis-8,9-dimetoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,-10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-
N,N,N',N'-tetrametil-guanidina,

N'-{1-[3-(cis)-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,-10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-N,N-dimetil-guanidina,

4-((cis)-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-N-(1-imino-1-pirrolidin-1-il-metil)-benzamida,

N-{1-[4-((cis)-8,9-dimetoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-gua-
nidina,

N'-{1-[4-((cis)-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,-10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-meta-
noil}-N,N,N''-trimetil-guanidina,

N-{1-[4-((-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,-4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-meta-
noil}-N'-metil-guanidina,

N-{1-[4-((-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,-4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-meta-
noil}-N'-isopropil-guanidina,

N-{1-[4-((-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,-4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-meta-
noil}-N'-propil-guanidina,

N-{1-[4-((-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,-4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-meta-
noil}-N'-isobutil-guanidina,

N-{1-[4-((-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,-4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-meta-
noil}-N'-etil-guanidina,

N-ciclohexil-N'-{1-[4-((-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-guanidina,

N-ciclohexilmetil-N'-{1-[4-((-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-guanidina,

N-butil-N'-{1-[4-((-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-
metanoil}-guanidina,

N'-{1-[4-((-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-2-oxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-
metanoil}-N,N-dimetil-guanidina,

y las sales de estos compuestos.

10. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual los átomos de hidrógeno en las posiciones 4a y 10b se encuentran en la posición cis uno con relación al otro, las sales de este compuesto, así como los N-óxidos, enantiómeros, isómeros E/Z y tautómeros de este compuesto y sus sales.

11. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual los átomos de hidrógeno en las posiciones 4a y 10b se encuentran en la posición cis uno con relación al otro, las sales de este compuesto, así como los enantiómeros, isómeros E/Z y tautómeros de este compuesto y sus sales.

12. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 que, en las posiciones 4a y 10b, tiene la misma configuración absoluta que el compuesto dihidrocloruro de (-)-cis-4-amino-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-metil-piperidina que tiene la rotación óptica [\alpha]_{D}^{20} = -65,5º (c = 1, metanol), las sales de este compuesto, así como los N-óxidos, enantiómeros, isómeros E/Z y tautómeros de este compuesto y sus sales.

13. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 2 que, en las posiciones 4a y 10b, tiene la misma configuración absoluta que el compuesto dihidrocloruro de (-)-cis-4-amino-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-metil-piperidina que tiene la rotación óptica [\alpha]_{D}^{20} = -65,5º (c = 1, metanol), las sales de este compuesto, así como los enantiómeros, isómeros E/Z y tautómeros de este compuesto y sus sales.

14. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 para tratamiento de enfermedades.

15. Un medicamento que comprende uno o más compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, junto con adyuvantes y/o excipientes farmacéuticos convencionales.

16. El uso de compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 para producir medicamentos para tratamiento de trastornos respiratorios y/o dermatosis.