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ES2235869T3 - Bencimidazoles heterociclicamente sustituidos, su produccion y aplicacion. - Google Patents

Bencimidazoles heterociclicamente sustituidos, su produccion y aplicacion.

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Publication number
ES2235869T3
ES2235869T3 ES00927088T ES00927088T ES2235869T3 ES 2235869 T3 ES2235869 T3 ES 2235869T3 ES 00927088 T ES00927088 T ES 00927088T ES 00927088 T ES00927088 T ES 00927088T ES 2235869 T3 ES2235869 T3 ES 2235869T3
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ES
Spain
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alkyl
benzimidazol
acid
phenyl
hydrogen
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES00927088T
Other languages
English (en)
Inventor
Wilfried Lubisch
Michael Kock
Thomas Hoger
Roland Grandel
Uta Holzenkamp
Sabine Schult
Reinhold Muller
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott GmbH and Co KG
Original Assignee
Abbott GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott GmbH and Co KG filed Critical Abbott GmbH and Co KG
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Abstract

Compuesto de la **fórmula** en la que A significa un heteromonociclo aromático, un heterobiciclo aromático o parcialmente aromático y heterotriciclo, de modo que los sistemas de anillo contienen como máximo 15 átomos de carbono y hasta 4 heteroátomos seleccionados del grupo N, O, S y los ciclos pueden llevar adicionalmente todavía hasta 2 grupos oxo y A puede estar sustituido todavía con hasta tres restos R3 diferentes o iguales y adicionalmente un resto R4 y R1 significa hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo C1-C6 ramificado y no ramificado, OH, nitro, CF3, CN, NR11R12, NH-CO-R13, O-alquilo C1-C4, de modo que R11 y R12 significan independientemente entre sí hidrógeno o alquilo C1-C4 y R13 significa hidrógeno, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4-fenilo o fenilo y R2 hidrógeno, alquilo C1-C6 ramificado y no ramificado y R3 hidrógeno, cloro, bromo, yodo, flúor, CF3, OCF3, nitro, NH2, CO-R8, CO2-R8, SO2-R8, OH, O-alquilo C1-C4, O- alquilo C0-C4-fenilo, una cadena C1-C6 que puede estar saturada, insaturada o parcialmente insaturada y puede estar sustituido todavía con un resto R33, fenilo, de modo que los anillos de fenilo pueden estar sustituidos todavía con hasta tres restos R31 iguales o distintos y piridilo que puede estar sustituido con hasta tres restos R32.

Description

Bencimidazoles heterocíclicamente sustituidos, su producción y aplicación.
La presente invención se refiere a bencimidazoles novedosos, a su producción y al uso como inhibidores de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa o PARP (EC 2.4.2.30) para la producción de fármacos.
La poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) o como también de denomina poli(ADP-ribosa)sintasa (PARS) representa una enzima reguladora que se encuentra en los núcleos celulares (K. Ikai et al., J. Histochem. Cytochem. 1983, 31, 1261-1264). Se acepta que PARP desempeña un papel en la reparación de las roturas del ADN (M.S. Satoh et al., Nature 1992, 356, 356-358). Daños o roturas de la cadena de ADN activan la enzima PARP que, cuando se activa, cataliza la transferencia de ADP-ribosa del NAD (S. Shaw, Adv. Radiat. Biol., 1984, 11, 1-69). En este sentido, se libera nicotinamida a partir del NAD. La nicotinamida se transforma de nuevo en NAD con gasto del portador de energía ATP de otras enzimas. Una sobreactivación de PARP tendría como consecuencia de manera correspondiente un gasto elevado de manera no fisiológica de ATP y esto conduce en el caso extremo a daños celulares y muerte celular.
Se sabe que radicales como el anión superóxido, NO y peróxido de hidrógeno pueden conducir a daños del ADN en las células y de esta forma activan la PARP. La formación de grandes cantidades de radicales se observa en una serie de estados fisiopatológicos y se asume que esta acumulación de radicales conduce o produce los daños celulares u orgánicos observados. Entre éstos figuran por ejemplo, estados isquémicos de órganos como en el accidente cerebrovascular, infarto cardiaco (C. Thiemermann et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 679-683) o isquemia renal, pero también daños de la reperfusión como por ejemplo aparecen tras la lisis del infarto cardiaco (véase anteriormente: C. Thiemermann et al.). Por tanto, la inhibición de la enzima PARP podría ser un medio para evitar al menos parcialmente estos daños o mitigarlos. Por tanto, los inhibidores de la PARP podrían representar un nuevo principio terapéutico para el tratamiento de una serie de enfermedades.
La enzima PARP participa en la reparación de los daños del ADN y por tanto, podría desempeñar un papel en el tratamiento de enfermedades cancerosas, ya que se observó un mayor potencial de acción frente a tejido tumoral en combinación con sustancias con eficacia citostática (G. Chen et al., Cancer Chemo. Pharmacol. 1988, 22, 303). Ejemplos no limitantes de tumores son leucemia, glioblastomas, linfomas, melanomas, carcinoma de mama y de cérvix.
Además, se encontró que los inhibidores de la PARP podían mostrar un efecto inmunosupresor (D. Weltin et al., Int. J. Immunopharmacol. 1995, 17, 265-271).
También se descubrió que la PARP está implicada en enfermedades o patologías inmunológicas en las que el sistema inmunitario desempeña un papel importante, como por ejemplo, artritis reumatoide y choque séptico y que los inhibidores de la PARP pueden mostrar un efecto favorable sobre el transcurso de la enfermedad (H. Kröger et al., Infammation 1996, 20, 203-215; W. Ehrlich et al., Rheumatol. Int. 1995, 15, 171-172; C. Szabo et al., Proc. Natl., Acad. Sci. USA 1998, 95, 3867-3872; S. Cuzzocrea et al., Eur. J. Pharmacol. 1998, 342, 67-76). En el sentido de esta invención, por PARP también se entienden isoenzimas de la enzima PARP anteriormente descrita.
Además, el inhibidor de la PARP, 3-aminobenzamida, mostró efectos protectores en un modelo de choque circulatorio (S. Cuzzocrea et al., Br. J. Pharmacol. 1997, 121, 1065-1074).
Asimismo, hay pruebas experimentales de que los inhibidores de la enzima PARP podrían ser útiles para el tratamiento de la diabetes mellitus (V. Burkart et al., Nature Med. 1999, 5, 314-319).
Los bencimidazoles se han descrito de múltiples maneras. Así, en el documento DE 38 30 060 se dan a conocer derivados alquilados como inhibidores de la agregación de los eritrocitos. En el documento DE 35 22 230 se presenta un derivado de éster de 2-fenilbencimidazol como inhibidor de la agregación plaquetaria. En el documento WO 98/06703 se describen 2-fenilbencimidazoles sustituidos con halógeno que llevan restos amino sustituidos en el anillo de fenilo como antagonistas del MCP-1.
Asimismo, se conocen los 2-fenilbencimidazoles en los que el grupo bencimidazol está sustituido por un grupo amido. En el documento WO 94/12461 se describen derivados 5-amido del 2-fenilbencimidazol que llevan restos alquiloxilo en el anillo de fenilo como inhibidores de la cAMP-fosfodiesterasa. Para derivados análogos se encontró en el documento DE 35 46 575 (por ejemplo, ejemplo 15) que estos compuestos desencadenan efectos inotropos positivos. Asimismo, en el documento WO 97/48697 se presentan derivados de 4-amido que llevan un resto piridilo en la posición 3 como inhibidores de la cAMP-fosfodiesterasa.
Los bencimidazoles que llevan grupos amido en la posición 4 con anillo heterocíclicos en la posición 2, también se conocen, por ejemplo en Denn W. A. et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 814-819. Allí se describen, por ejemplo, bencimidazoles con anillos de tiofeno, con anillo de piridina, con anillos de furano y anillos de pirrol en la posición 2, pero los grupos amido en la posición 4 del bencimidazol llevan otros restos alquilamino que son importantes para el efecto citotóxico allí mencionado; sin embargo para un efecto inhibidor con respecto a la enzima PARP estas sustituciones en el resto amido no son por lo demás adecuadas y conducen generalmente a compuestos inactivos (véase pág. 728 en M. J. Suto et al., Drugs of the Future, 1991, 16, 723-739).
La síntesis de 2-fenil-bencimidacil-4-amidas se describe en J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1979, 2303-2307. En J. Med. Chem. 1990, 33, 814-819 se presentan compuestos análogos que llevan en el resto amido todavía una cadena alquilo sustituida y que parecen tener efecto citotóxico. En el documento WO 97/04771, se presentan por otra parte bencimidazol-4-amidas que inhiben la PARS. Especialmente se describen allí como eficaces derivados que llevan un anillo fenilo en la posición 2, de modo que el anillo fenilo puede estar sustituido todavía con sustituyentes sencillos como nitro, metoxilo y CF_{3}. Aunque estas sustancias muestran en parte una buena inhibición de la enzima PARP, los derivados allí descritos tienen como desventaja que muestran una solubilidad sólo baja o ninguna en soluciones acuosas y de esta forma no pueden aplicarse como solución acuosa.
En una serie de tratamientos como del accidente cerebrovascular, se aplican los principios activos como solución de infusión. Para ello es necesario tener a disposición sustancias, aquí inhibidores de la PARP, que presenten suficiente solubilidad en agua para valores de pH fisiológicos o valores de pH próximos (por ejemplo: valores de pH de 5-8), de modo que pueda producirse una solución de infusión. Muchos de los inhibidores de la PARP, especialmente los inhibidores de la PARP con mejor eficacia, tienen sin embargo la desventaja de que muestran una solubilidad en agua sólo baja o ninguna para estos valores de pH y de esta forma no pueden considerarse para una aplicación intravenosa. Este tipo de principios activos sólo pueden aplicarse con adyuvantes que median la solubilidad en agua (véase el documento WO 97/04771). Estos adyuvantes, por ejemplo, polietilenglicol y sulfóxido de dimetilo, provocan a menudo efectos secundarios o incluso son incompatibles. Hasta la fecha no se han descrito inhibidores de la PARP con buena eficacia y con suficiente solubilidad en agua.
Se han descrito pocas veces bencimidazoles que llevan en la posición 5 un grupo de éster de ácido carboxílico o de amida de ácido carboxílico y al mismo tiempo llevan un anillo heteroaromático en la posición 2, así por ejemplo, tiazoles (documento JP 4001631) y quinolina (documento WO 9820007). Los bencimidazoles que llevan en el anillo de benceno por ejemplo grupos metilo o que tienen en el anillo de benceno otros anillos de benceno condensados o incluso no están sustituidos, se han descrito muy a menudo con anillos heteroaromáticos en la posición 2, así por ejemplo, indoles (V. Ketarev et al., Chem. Heterocycl. Comp. 1980, 16, 501-506), quinolinas (J. Gosh, J. Ind. Chem. Soc. 1938, 15, 89), piridinas (T. Hisano, Chem. Pharm. Bull 1982, 30, 2996-3004), pirimidinas (H. Bredereck et al,. Chem. Ber. 1960, 93, 2410-2414) y pirroles (documento GB 966.796).
Los bencimidazoles con anillos heteroaromáticos como piridina, furano, tiofeno y pirrol en la posición 2 que llevan derivados de ácido carboxílico en la posición 4, se describieron en W. A. Denny et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 814-819, como potenciales citostáticos. En este sentido, sin embargo, como derivados de ácido carboxílico se producen y mencionan sólo los propios ácidos carboxílicos y las amidas que llevan en el átomo de N todavía restos de alquilamino.
Sorprendentemente se encontró que los bencimidazoles que llevan en el anillo de imidazol también anillos heteroaromáticos y que en la posición 4 llevan un grupo de amida de ácido carboxílico primario, es decir, al contrario que para W. A: Denny et al (véase anteriormente) no llevan ningún resto adicional en el átomo de N de la amida de ácido, representan inhibidores con buena eficacia de la enzima PARP. Mediante la incorporación adicional de restos químicos como aminas alifáticas, puede conseguirse adicionalmente una solubilidad en agua claramente mejorada mediante la formación de sal, por ejemplo, con ácidos.
En la presente invención, se describen derivados de bencimidazol nuevos de las fórmulas generales I y II, que muestran ventajas con respecto a los compuestos ya descritos y representan potentes inhibidores de la PARP y en parte también muestran suficiente solubilidad en agua que posibilita su aplicación como solución de infusión.
Objeto de la presente invención son bencimidazoles sustituidos de las fórmulas generales I y II:
1
en las que
A
significa un heteromonociclo aromático, un heterobiciclo aromático o parcialmente aromático y heterotriciclo, de modo que los sistemas de anillo contienen como máximo 15 átomos de carbono y hasta 4 heteroátomos seleccionados del grupo N, O, S y los ciclos pueden llevar adicionalmente todavía hasta 2 grupos oxo y A puede estar sustituido todavía con hasta tres restos R^{3} diferentes o iguales y adicionalmente un resto R^{4} y
R^{1}
significa hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo C_{1}-C_{6} ramificado y no ramificado, OH, nitro, CF_{3}, CN, NR^{11}R^{12}, NH-CO-R^{13}, O-alquilo C_{1}-C_{4}, de modo que R^{11} y R^{12} significan independientemente entre sí hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} y R^{13} significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}-fenilo o fenilo y
R^{2}
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} ramificado y no ramificado y
R^{3}
hidrógeno, cloro, bromo, yodo, flúor, CF_{3}, OCF_{3}, nitro, NH_{2}, CO-R^{8}, CO_{2}-R^{8}, SO_{2}-R^{8}, OH, O-alquilo C_{1}-C_{4}, O-alquilo C_{0}-C_{4}-fenilo, una cadena C_{1}-C_{6} que puede estar saturada, insaturada o parcialmente insaturada y puede estar sustituido todavía con un resto R^{33}, fenilo, de modo que los anillos de fenilo pueden estar sustituidos todavía con hasta tres restos R^{31} iguales o distintos y piridilo que puede estar sustituido con hasta tres restos R^{32} y
R^{31}
OH, alquilo C_{1}-C_{6}, O-alquilo C_{1}-C_{4}, cloro, bromo, yodo, flúor, CF_{3}, nitro, NH_{2} y
R^{32}
OH, alquilo C_{1}-C_{6}, O-alquilo C_{1}-C_{4}, cloro, bromo, yodo, flúor, CF_{3}, nitro, NH_{2}, CN y
R^{33}
CO-NH-R^{8}, OH, O-alquilo C_{1}-C_{6}, O-CO-R^{8} y
R^{4}
significa -(D)_{p}-(E)_{s}-(CH_{2})_{q}-B de modo que
D
significa S, N-R^{43} y O
E
fenilo y
s
0 y 1 y
B
NR^{41}R^{42} y
2
de modo que
p
puede significar 0 y 1 y
q
puede ser 0, 1, 2, 3 o 4 y
R^{41}
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, (CH_{2})_{r}-G y
R^{42}
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -CO-R^{8}, SO_{2}-R^{8}, CO_{2}-R^{8}, -(C=N)-R^{8} y -(C=N)-NHR^{8} y
R^{41} y R^{42} pueden formar un resto ftaloilo y
R^{43}
puede ser hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4} y
r
0, 1, 2, 3 ,4 y
G
fenilo que puede llevar todavía como máximo dos restos R, NR^{11}R^{12}, NH-alquilo C_{1}-C_{4}-fenilo, pirrolidina, piperidina, 1,2,5,6-tetrahidropiridina, morfolina, homopiperidina, piperazina, que puede estar todavía sustituida con un resto alquilo alquilo C_{1}-C_{6}, y homopiperazina que puede estar todavía sustituida con un resto alquilo alquilo C_{1}-C_{6} y
R^{7}
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, de modo que el anillo puede estar sustituido todavía con hasta dos restos R^{71} y
R^{71}
OH, alquilo C_{1}-C_{6}, O-alquilo C_{1}-C_{4}, cloro, bromo, yodo, flúor, CF_{3}, nitro, NH_{2} y
R^{8}
alquilo C_{1}-C_{6}, CF_{3}, NR^{11}R^{12}, fenilo, alquilo C_{1}-C_{4}-fenilo, de modo que el anillo puede estar sustituido todavía con hasta dos restos R^{81} y
R^{81}
OH, alquilo C_{1}-C_{6}, O-alquilo C_{1}-C_{4}, cloro, bromo, yodo, flúor, CF_{3}, nitro, NH_{2} y
R^{9}
hidrógeno, CO-R^{8}, SO_{2}-R^{8}, CO_{2}-R^{8}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{4}-fenilo y fenilo, de modo que el anillo de fenilo puede estar sustituido todavía con hasta dos restos R^{91} y
R^{91}
OH, alquilo C_{1}-C_{6}, O-alquilo C_{1}-C_{4}, cloro, bromo, yodo, flúor, CF_{3}, nitro, NH_{2},
así como sus formas tautoméricas, posibles formas enantioméricas y diastereoméricas y sus profármacos, seleccionados del grupo compuesto por fosfatos, carbamatos de aminoácidos y ésteres.
Se prefieren los compuestos de las fórmulas I y II en las que
R^{1} puede ser hidrógeno y
R^{2} hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4} y
D NR^{43} y O y
p 0 y 1 y s 0 y q 0, 1 y 2, cuando p = 0, o q 2 y 3, cuando p = 1 y
R^{42} y R^{43}, independientemente entre sí, pueden ser hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4} y
R^{7} hidrógeno y fenilo y
R^{9} hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y alquilo C_{0}-C_{4}-fenilo.
Un significado preferido de A es indol, bencimidazol, pirrol, imidazol, furano, tiofeno, benzotiofeno, benzofurano, pirazol, tiazol, benzotiazol, ftalimida, indazol, benzotriazol, ftalizina, indolina, isoindolina, piridina, quinolina, pirimidina, piridazina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, isoxazol, oxazol, imidazopiridina, pirazina.
Se prefieren los compuestos de la fórmula I y II en los que A tiene el siguiente significado: piridina, tiofeno, tiazol, furano, indol, oxazol, pirazol, pirrol, benzofurano, imidazol, benzotiofeno, isoxazol, pirazina, pirimidina, piridazina, quinolina y el heterociclo puede estar sustituido con hasta tres restos R^{3} y un resto R^{4}, de modo que
R^{3}
puede ser hidrógeno, cloro, bromo, yodo, flúor, COR^{8}, CO_{2}R^{8}, SO_{2}R^{8}, una cadena C_{1}-C_{6} que puede estar saturada, insaturada o parcialmente insaturada y puede estar sustituido todavía con un grupo O-CO-R^{8}, alquilo C_{1}-C_{6}-fenilo, fenilo, de modo que los anillos de fenilo pueden estar sustituidos todavía con hasta tres restos R^{31} iguales o distintos y piridilo que puede estar sustituido con hasta tres restos R^{32} y
R^{4}
significa hidrógeno y (D)_{p}-(E)_{s}-(CH_{2})_{q}-B y R^{3} y R^{4} no son al mismo tiempo hidrógeno.
Se prefieren los compuestos de la fórmula I y II en los que A tiene el siguiente significado: piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, quinolina, tiazol, tiofeno, pirrol y pirazol y el heterociclo puede estar sustituido con hasta tres restos R^{3} y un resto R^{4}, de modo que
R^{3}
puede ser hidrógeno, cloro, bromo, yodo, flúor, alquilo C_{1}-C_{4} y
R^{4}
es (D)_{p}-(E)_{s}-(CH_{2})_{g}-B.
Se prefieren especialmente compuestos de la fórmula I y II, en los que A puede ser piridina, tiofeno y tiazol y el heterociclo puede estar sustituido con un resto R^{4}, de modo que R^{4} significa (D)_{p}-(E)_{s}-(CH_{2})_{q}-B y R^{3} hidrógeno.
Los compuestos de la fórmula I y II pueden utilizarse como racematos, como compuestos enantioméricamente puros o como diastereómeros. Si se desean compuestos enantioméricamente puros, éstos pueden obtenerse por ejemplo, llevando a cabo una escisión de racematos clásica con los compuestos de la fórmula I y II o sus productos intermedios, con una base o ácido adecuado ópticamente activo.
Objeto de la invención son también compuestos mesoméricos o tautoméricos con respecto a los compuestos de la fórmula I o II.
Otro objeto de la invención son las sales fisiológicamente compatibles de los compuestos I y II que pueden obtenerse mediante conversión de compuestos I con un ácido o una base adecuados. Ácidos y bases adecuados se enumeran, por ejemplo, en Fortschritte der Arzneimittelforschung, 1966, editorial Birkhäuser, tomo 10, págs. 224-285. Entre éstos figuran, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido maleico, ácido fumárico, etc. o hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio y Tris.
Por profármacos se entienden aquellos compuestos que pueden metabolizarse in vivo en compuestos de la fórmula general I y II.
La producción de los bencimidazoles I y II según la invención puede tener lugar por diversas rutas y se esquematiza en los esquemas de síntesis 1-3.
Esquema de síntesis 1
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3 
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Mediante condensación del benzaldehído con fenilendiaminas se obtiene el bencimidazol VII, trabajando preferiblemente en disolventes polares como etanol o dimetilformamida y adición de ácidos, como ácido acético a temperatura elevada, generalmente de 80 a 120ºC. Es favorable para la reacción la adición de oxidantes débiles, como sales de cobre II, que se añaden como solución acuosa.
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Esquema de síntesis 2
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4
Cuando en la fenilendiamina VIII, R = NH_{2}, durante la condensación se forman directamente compuestos I según la invención. Si no, en el caso de que R = O-alquilo, pueden hacerse reaccionar estos ésteres con amoniaco, a temperatura opcionalmente elevada y presión elevada, para dar amida I. Alternativamente, puede hacerse reaccionar el éster VIII con hidrazina en disolventes polares, como los alcoholes butanol y etanol o también dimetilformamida, a temperaturas elevadas, preferiblemente 80-130ºC, de modo que se produce una hidrazida VIII (R = NHNH_{2}) que después puede reducirse para dar amida I, en condiciones todavía reductoras, como con níquel Raney en alcoholes a reflujo.
Esquema de síntesis 3
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5
De manera alternativa a los benzaldehídos VI mostrados en el esquema I, también pueden utilizarse ácidos benzoicos como XI (véase el esquema 2) o benzonitrilo como XIV (véase el esquema 3), en lugar de benzaldehído. La producción de estos derivados tiene lugar de manera análoga a la producción de los benzaldehídos VI sustituidos. Partiendo de XI tiene lugar la condensación para dar VII en dos etapas. En primer lugar, se hace reaccionar el ácido benzoico XI con la anilina VI en un acoplamiento de tipo peptídico para dar la amida XII. En este caso, se trabaja según las condiciones habituales, que se enumeran, por ejemplo, en Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4ª edición, E5, cap. V o C. R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, página 972 y siguientes. La ciclación para dar el bencimidazol tiene lugar después a temperatura elevada, por ejemplo de 60 a 180ºC, con o sin disolventes como dimetilformamida, con adición de ácidos como ácido acético o directamente en ácido acético.
La reacción de la fenilendiamina VI con un benzonitrilo XIV tiene lugar asimismo en condiciones habituales. En este sentido, puede trabajarse en disolventes como dimetilformamida, con adición de ácidos o también en ácido polifosfórico a temperatura elevada como de 60 a 200ºC. Sin embargo, también pueden emplearse los métodos habituales para la producción de amidinas a partir de benzonitrilos, como se describen en Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, E5, pág. 1304 y siguientes, J. Amer. Chem. Soc. 1957, 427 y J. Org. Chem. 1987, 1017.
Los bencimidazoles I y II sustituidos anteriormente mencionados representan inhibidores de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa o PARP (EC 2.4.2.30).
El efecto inhibidor de los bencimidazoles I y II sustituidos puede determinarse con una prueba enzimática ya conocida en la bibliografía, de modo que como criterio del efecto se determina un valor de K_{i}. De esta manera, se midió el efecto de inhibición de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa o PARP (EC 2.4.2.30) de los bencimidazoles I y II.
Los bencimidazoles sustituidos de las fórmulas generales I y II representan inhibidores de la poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) o como también se denomina poli(ADP-ribosa)sintasa (PARS), y de esta manera pueden servir para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades que están relacionadas con una elevada actividad enzimática de estas enzimas.
Además de la enzima PARP, también se conocen isoenzimas de la PARP, como por ejemplo, PARP II y PARP III (documento WO 99/64572).
Sorprendentemente los bencimidazoles I y II también mostraron tener efecto de inhibición de la enzima PARP II.
En términos tolerancia elevada y pocos efectos secundarios de los fármacos, es deseable una inhibición selectiva de las enzimas PARP.
Mientras que la 2-fenilbencimidazol-4-carboxamida (NU 1070) descrita en el documento WO 97/04771 inhibe las enzimas PARP y PARP II con valores de K_{i} del mismo orden de magnitud, los bencimidazoles I y II muestran selectividades mejoradas en la inhibición de PARP y PARP II.
Los compuestos de las fórmulas I y II pueden utilizarse para la producción de fármacos para el tratamiento de daños después de isquemias y para la profilaxis en caso de isquemias esperadas de diferentes órganos.
Los presentes bencimidazoles de fórmulas generales I y II pueden servir después para el tratamiento y profilaxis de enfermedades neurodegenerativas que aparecen después de isquemia, traumatismo (traumatismo craneoencefálico), hemorragias masivas, hemorragias subaracnoideas y accidente cerebrovascular, y de enfermedades neurodegenerativas como demencia por infartos múltiples, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y de epilepsias, especialmente de crisis epilépticas generalizadas, como por ejemplo, crisis de pequeño mal y tónico-clónicas y crisis epilépticas parciales como epilepsia del lóbulo temporal y crisis parciales complejas, y además para el tratamiento y profilaxis de daños del corazón tras isquemias cardiacas y daños de los riñones tras isquemias renales, por ejemplo, de la insuficiencia renal aguda, del fallo renal agudo o de daños que aparecen durante y después de un trasplante renal. Además, los compuestos de las fórmulas generales I y II sirven para el tratamiento del infarto de miocardio agudo y daños que aparecen durante y después de su lisis medicamentosa (por ejemplo, con TPA, reteplasa, estreptoquinasa o mecánicamente con un láser o rotablator) y de microinfartos durante y después de la sustitución de válvulas cardiacas, resecciones de aneurismas y trasplantes cardiacos. Asimismo, los presentes bencimidazoles I o II pueden servir para el tratamiento de una revascularización de arterias coronarias con estenosis crítica, por ejemplo, en el caso de ATPC y operaciones de derivación y arterias periféricas con estenosis críticas, por ejemplo, arterias de las piernas. Además, los bencimidazoles I o II pueden ser útiles en la quimioterapia de tumores y su metastatización y servir para el tratamiento de inflamaciones y enfermedades reumáticas, como por ejemplo, artritis reumatoide y también para el tratamiento de diabetes mellitus.
Las preparaciones farmacéuticas según la invención contienen además de los adyuvantes de fármacos habituales una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos I y II.
Para la aplicación externa local, por ejemplo, en polvos, pomadas o pulverizaciones, los principios activos pueden estar contenidos en las concentraciones habituales. Generalmente, los principios activos están contenidos en una cantidad de desde el 0,001 hasta el 1% en peso, preferiblemente del 0,001 al 0,1% en peso.
En la aplicación interna, las preparaciones se administran en dosis individuales. En una dosis individual, se administran de 0,1 a 100 mg por kg de peso corporal. Las preparaciones pueden administrarse diariamente en una o varias dosis según el tipo y la gravedad de la enfermedad.
De manera correspondiente al tipo de aplicación deseado, las preparaciones farmacéuticas según la invención contienen además del principio activo los excipientes y diluyentes habituales. Para la aplicación externa local pueden utilizarse adyuvantes farmacéuticos-industriales, como etanol, isopropanol, aceite de ricino oxetilado, aceite de ricino hidrogenado oxetilado, ácido poliacrílico, polietilenglicol, glicoestearato de polietileno, alcoholes grasos etoxilados, aceite de parafina, vaselina y lanolina. Para la aplicación interna, son adecuados, por ejemplo, lactosa, propilenglicol, etanol, almidón, talco y polivinilpirrolidona.
Además, pueden contener antioxidantes, como tocoferol e hidroxianisol butilado, así como hidroxitolueno butilado, aditivos que mejoran el sabor, estabilizadores, emulgentes y lubricantes.
Las sustancias contenidas en la preparación además del principio activo, así como las sustancias utilizadas para la producción de las preparaciones farmacéuticas son seguras desde el punto de vista toxicológico y compatibles con el principio activo respectivo. La producción de las preparaciones farmacéuticas tiene lugar de un modo habitual, por ejemplo, mediante mezclado del principio activo con otros excipientes y diluyentes habituales.
Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse en diferentes modos de aplicación, por ejemplo, peroral, parenteral, como intravenoso mediante infusión, subcutáneo, intraperitoneal y tópico. De esta manera, son posibles las formas farmacéuticas como comprimidos, emulsiones, soluciones de infusión e inyección, pastas, pomadas, geles, cremas, lociones, polvos y pulverizaciones.
Ejemplo A
Inhibición de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa o PARP (EC 2.4.2.30) a) Ensayo de ELISA
Materiales:
Reactivo de color de ELISA: mezcla acabada de TMB SIGMA T-8540
Se recubrió una placa de microtitulación de 96 pocillos (FALCON Micro-Test IIIa Flexible Assay Plate, nº 3912) con histonas (SIGMA, H-7755). Para ello, las histonas se disolvieron en tampón de carbonato (Na_{2}HCO_{3} 0,05 M; pH 9,4) en una concentración de 50 \mug/ml. Los pocillos individuales de la placa de microtitulación se incubaron al menos durante 2 horas a temperatura ambiente o durante la noche a 4ºC con cada uno 150 \mul de esta solución de histona. A continuación se bloquean los pocillos mediante adición de 150 \mul de una solución de BSA al 1% (SIGMA, A-7888) en tampón de carbonato durante 2 horas a temperatura ambiente. A esto le siguen tres etapas de lavado con tampón de lavado (Tween 10 al 0,05% en 1x PBS; PBS (solución salina tamponada con fosfato; Gibco, nº de pedido: 10010): 0,21 g/l de KH_{2}PO_{4}, 9 g/l de NaCl, 0,726 g/l de Na_{2}HPO_{4} \cdot 7H_{2}O, pH 7,4). Las etapas de lavado se llevaron a cabo sistemáticamente con un aparato de lavado de placas de microtitulación (lavador de placas de microtitulación "Columbus", SLT-Labinstruments, Austria).
Para la reacción enzimática, fueron necesarias una solución de reacción enzimática y una solución de sustrato, en cada caso como "premezcla". La cantidad absoluta de estas soluciones se adaptó a la cantidad de los pocillos de prueba previstos.
Composición de la solución de reacción enzimática por pocillo:
-
4 \mul de tampón de reacción de PARP (Tris-HCl 1 M pH 8,0, MgCl_{2} 100 mM, DTT 10 mM)
-
20 ng de PARP (humana o bovina)
-
4 \mul de ADN activado (1 mg/ml; SIGMA, D-4522)
-
añadir 40 \mul de H_{2}O
Composición de la solución de sustrato por pocillo:
-
5 \mul de tampón de reacción de PARP (10x)
-
0,8 \mul de solución de NAD (10 mM, SIGMA N-1511)
-
44 \mul de H_{2}O
Los inhibidores se disolvieron en 1 x tampón de reacción de PARP. DMSO que se usó ocasionalmente en altas concentraciones para disolver los inhibidores no fue problemático hasta una concentración final del 2%. Para la reacción enzimática se colocaron previamente 40 \mul de la solución de reacción enzimática por pocillo y se incubaron con 10 \mul de solución de inhibidor durante 10 minutos. A continuación, se comenzó la reacción enzimática mediante adición de 50 \mul de solución de sustrato por pocillo. La reacción se llevo a cabo durante 30 minutos a temperatura ambiente y a continuación se paró mediante tres lavados con tampón de lavado.
Como anticuerpo primario se utilizó anticuerpo específico anti-poli(ADP-ribosa) en una dilución 1:5000. La dilución tuvo lugar en tampón de anticuerpo (BSA al 1% en PBS; Tween 20 al 0,05%). El tiempo de incubación para el anticuerpo primario fue de una hora a temperatura ambiente. Después de tres lavados subsiguientes con tampón de lavado tuvo lugar una incubación de una hora a temperatura ambiente con el anticuerpo secundario (anti-IgG de ratón, fragmentos Fab, acoplado a peroxidasa, Boehringer Mannheim, nº de pedido 1500.686; anti-IgG de conejo, acoplado a peroxidasa, SIGMA, nº de pedido A-6154) en una dilución 1:10000 en tampón de anticuerpo. Tras tres lavados con tampón de lavado se produjo la reacción cromática usando 100 \mul de reactivo de color (mezcla acabada de TMB, SIGMA) por pocillo durante aproximadamente 15 min a temperatura ambiente. La reacción cromática se paró mediante adición de 100 \mul de H_{2}SO_{4} 2M. Después, se midió inmediatamente en el aparato de lectura de placas de ELISA ("Easy Reader" EAR340AT, SLT-Labinstruments, Austria) (450 nm frente a 620 nm).
Para la determinación del valor de K_{i} de un inhibidor se preparan diferentes concentraciones para la creación de una curva de dosis-efecto. Para una determinada concentración de inhibidor se obtienen valores por triplicado. Se determinan los valores medio aritméticos con Excel de Microsoft©. La determinación de la CI_{50} tiene lugar con el software Origin de Microcal© (versión 5.0) ("Sigmoidal Fit"). La conversión de los valores de la CI_{50} así calculados a valores de K_{i} tuvo lugar usando "inhibidores patrón". Los "inhibidores patrón" se midieron de forma conjunta en cada análisis. Los valores de K_{i} de los "inhibidores patrón" se determinaron en el mismo sistema de prueba mediante análisis de diagrama de Dixon de la manera habitual para el experto.
b) Ensayo de HTRF (fluorescencia de resolución temporal homogénea)
En el ensayo de HTRF con PARP se marcan histonas como proteínas diana de la modificación mediante PARP indirectamente con un fluoróforo XL665. El anticuerpo se marca directamente con un criptato de europio. Si el fluoróforo XL665 se encuentra en una proximidad espacial inmediata, que se garantiza mediante una unión a la poli(ADP-ribosa) en la histona, entonces es posible una transmisión de energía. La emisión a 665 nm es por tanto, directamente proporcional a la cantidad de anticuerpo unido, que a su vez se corresponde con la cantidad de poli(ADP-ribosa). Por tanto, la señal de la actividad de la PARP medida se corresponde. Los materiales utilizados son, cuando no se indican expresamente, idénticos a los utilizados en el ensayo de ELISA (véase anteriormente).
Las histonas (Sigma M7755) se disolvieron en tampón Hepes (50 mM, pH = 7,5) para dar 3 mg/ml. La biotinilación tuvo lugar con sulfo-NHS-LC-biotina (Pierce, nº 21335T). Se utilizó una razón molar de 4 biotinas por histona. El tiempo de incubación fue de 90 minutos (temperatura ambiente). A continuación, las histonas biotiniladas se purificaron a través de una columna G25 SF HR10/10 (Pharmacia, 17-0591-01) en tampón Hepes (50 mM, pH = 7,0), para eliminar el exceso de reactivo de biotinilación. El anticuerpo anti-poli(ADP-ribosa) se marcó por medio de reactivos de acoplamiento bifuncionales con criptato de europio. (Lopez E. et al. Clin. Chem. 39/2, 196-201, 1993, documento US P 5.534.662). La purificación tuvo lugar sobre una columna G25 SF HR10/30. Se consiguió una razón molar de 3,1 de criptatos por anticuerpo. El rendimiento fue del 25%.
Los conjugados se almacenaron en presencia de BSA al 0,1% en tampón fosfato (0,1 M, pH = 7) a -80ºC.
Para la reacción enzimática se pipetearon en conjunto por pocillo:
-
10 \mul de solución de PARP en tampón de reacción de HTRF con PARP (Tris-HCl 50 mM pH 8,0, MgCl_{2} 10 mM, DTT 1 mM) con 20 ng de PARP (humana o bovina)
-
10 \mul de ADN activado (SIGMA D4522) en tampón de reacción de HTRF con PARP (50 \mug/ml)
-
10 \mul de histona biotinilada en tampón de reacción de HTRF con PARP (1,25 \muM)
-
10 \mul de inhibidor en tampón de reacción de HTRF con PARP
Estos reactivos se incubaron previamente durante 2 minutos, antes de que empezara la reacción mediante adición de
-
10 \mul de solución de NAD en tampón de reacción de HTRF con PARP (400 \muM). El tiempo de reacción fue de 30 minutos a temperatura ambiente.
A continuación se paró la reacción mediante adición de
-
10 \mul de inhibidor de PARP (25 \muM, Ki = 10 nM) en tampón de "revelación" (Tris-HCl 100 mM pH 7,2, KF 0,2 M, BSA al 0,05%).
Después se añadió:
-
10 \mul de solución de EDTA (SIGMA, E-7889, 0,5 M en H_{2}O)
-
100 \mul de Sa-XL665 (Packard Instruments) en tampón de "revelación" (15-31,25 nM)
-
50 \mul de anti-criptato de PAR en tampón de "revelación" (1,6-3,3 nM).
Después de 30 minutos (hasta 4 horas) pudo entonces medirse. La medición tuvo lugar sobre un "Discovery HTRF Microplate Analyzer" (analizador de microplacas de HTRF Discovery) (Packard Instruments). El cálculo de los valores de K_{i} tuvo lugar como se describió para el ensayo de ELISA.
Ejemplo B
Determinación de la solubilidad en agua
Un compuesto que debe medirse se disuelve directamente en un volumen de agua fijado y la solución formada se ajusta a un pH 5-6 con una solución de acetato de sodio, de modo que se alcanza la concentración del principio activo que debe probarse. En el caso de que la sustancia medida no se presente como sal soluble en agua, ésta se disuelve en la menor cantidad posible de sulfóxido de dimetilo y a continuación se diluye con agua (concentración final de sulfóxido de dimetilo \leq 1%), después de lo cual se ajustó también aquí de nuevo el valor de pH. El potente inhibidor de PARP, NU 1076 (documento WO 97/04771) mostró aquí una solubilidad < 0,01%, frente a lo cual el ejemplo 1 según la invención presenta una solubilidad > 0,5%.
Los mejores inhibidores de PARP de la invención son los de los ejemplos 15, 16, 25, 36 y 37.
Ejemplos Ejemplo 1 Amida de ácido 2-piridin-4-il-bencimidazol-4-carboxílico a) Éster etílico del ácido 2-piridin-4-il-bencimidazol-4-carboxílico
Se disolvieron 1 g (5,5 mmol) de éster etílico del ácido 2,3-diaminobenzoico y 0,7 ml (11,3 mmol) de ácido acético en 15 ml de etanol. Después, se añadieron gota a gota 0,77 g (7,2 mmol) de 4-aldehído de piridina, disueltos en 25 ml de etanol, en el plazo de 30 minutos. A continuación se añadió gota a gota rápidamente una solución de 1,44 g (7,2 mmol) de sulfato de cobre II en 20 ml de agua. Se llevó todo a ebullición durante 2 horas a reflujo. Después, se dejó enfriar la solución de reacción a 50ºC. Después, se añadieron 2,25 ml de ácido clorhídrico al 32%. Después, se añadió gota a gota cuidadosamente bajo calor una solución de 2,13 g (8,9 mmol) de sulfhidrato de sodio y 25 ml de agua. Se agitó todo de nuevo durante 10 minutos. La mezcla básica de reacción se vertió después sobre agua glacial y se eliminó por filtración el sedimento formado. El filtrado se ajustó a un pH alcalino con solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con éster acético. La fase orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró a vacío. Se obtuvieron 1,15 g del producto.
b) Hidrazida del ácido 2-piridin-4-il-bencimidazol-4-carboxílico
Se disolvió 1 g (3,7 mmol) del producto 1a en 30 ml de butanol. Se añadieron 6 ml de hidrazina hidratada y se llevó todo a ebullición durante 8 h a reflujo. Tras el enfriamiento, se concentró la solución de reacción a vacío. El residuo se agitó con éter y se aspiró, de modo que se obtuvieron 0,74 g del producto.
c) Amida del ácido 2-piridin-4-il-bencimidazol-4-carboxílico
Se calentaron 0,7 g (2,8 mmol) del producto 1b y 1,5 g de níquel Raney (suspensión en agua) en 45 ml de dimetilformamida/agua (2/1) durante 8 horas a 100ºC. Tras el enfriamiento se filtró y se diluyó el filtrado con agua, de modo que precipitó un sedimento que se aspiró después. Se obtuvieron 0,16 g del producto.
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): d = 7,4 (1H), 7,85 (2H), 7,9 (1H), 8,2 (2H), 8,8 (2H) y 9,2 (1H) ppm.
Ejemplo 2 Amida del ácido 2-piridin-4-il-bencimidazol-4-carboxílico x 2 ácido metanosulfónico
Se disolvieron 61 mg (0,26 mmol) del compuesto del ejemplo 1 en 1 ml de tetrahidrofurano y se mezclaron con 25 mg (0,26 mmol) de ácido metanosulfónico, disuelto en 5 ml de agua. A continuación se diluyó todo con agua y se liofilizó. Se obtuvieron 58 mg del producto.
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 2,6 (3H), 6,9 (1H), 7,1 (1H),7,3-7,5 (3H), 7,8 (1H), 8,1 (1H), 8,8 (1H), 9,0 (1H) y 9,1 (1H) ppm.
Ejemplo 3 Amida del ácido 2-(bencimidazol-5-il)-bencimidazol-4-carboxílico a) Ácido 2-(bencimidazol-5-il)-bencimidazol-4-carboxílico
Se incorporaron de manera consecutiva 2 g (12 mmol) de éster metílico del ácido 2,3-diaminobenzoico y 2 g (12 mmol) de ácido bencimidazol-5-carboxílico en 70 ml de ácido polifosfórico precalentado a 90ºC. Después se calentó todo durante 1 hora a 200ºC. Se enfrió a continuación la mezcla básica de reacción a de 50 a 60ºC y se vertió con cuidado en agua glacial. El sedimento producido se aspiró y se secó. Se obtuvieron 2,7 g del producto.
b) Éster etílico del ácido 2-(bencimidazol-5-il)-bencimidazol-4-carboxílico
Se agitaron 2,6 g (9,3 mmol) del producto 3a en 100 ml de etanol y a continuación se mezclaron con cuidado con 10 ml de ácido sulfúrico concentrado. Se llevó todo a ebullición durante 1 hora a reflujo. Después, se vertió con cuidado la solución de reacción sobre agua glacial. Esta solución formada se ajustó a un pH alcalino con solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con éster acético. Se separó la fase orgánica, se secó y se concentró a vacío. Se obtuvieron 2,7 g del producto.
c) Hidrazida del ácido 2-(bencimidazol-5-il)-bencimidazol-9-carboxílico
Se hicieron reaccionar 2,6 g (8,5 mmol) del producto 3b de manera análoga al procedimiento de 1b con hidrazina hidratada. Se obtuvieron 1,4 g del producto.
d) Amida del ácido 2-(bencimidazol-5-il)-bencimidazol-4-carboxílico
Se trataron 1,4 g del producto 3c de análoga al procedimiento de 1c con níquel Raney. Se obtuvieron 0,65 g del producto.
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 7,3 (1H), 7,7-7,9 (5H), 8,2 (1H), 8,4 (1H), 8,5 (1H) y 9,5 (1H) ppm.
Ejemplo 4 Amida del ácido 2-(1-(2(N,N-dietilamino)1-etil)-bencimidazol-5-il)-bencimidazol-4-carboxílico x 3 HCl a) Éster etílico del ácido 1-(2(N,N-dietilamino)-et-1-il)-bencimidazol-5-carboxílico
Se calentaron 5,4 g (28,4 mmol) de éster etílico del ácido bencimidazol-5-carboxílico, 9,8 g (56,8 mmol) de N(2-cloro-1-etil)-N,N-dietilamina y 7,9 g (56,8 mmol) de carbonato de potasio en 100 ml de dimetilformamida durante 4 horas a 100ºC. A continuación se filtró, el filtrado se concentró a vacío y el residuo formado se purificó mediante cromatografía (disolvente: éster acético / acetona = 1/1). Se obtuvieron 2,6 g de una mezcla isomérica en la que además del producto también estaba contenido éster etílico del ácido 3-(2(N,N-dietilamino)1-etil)-bencimidazol-5-carboxílico.
b) Ácido 1-(2(N,N-dietilamino)-et-1-il)-bencimidazol-5-carboxílico x 2 HCl
Se disolvieron 2,5 g (8,6 mmol) del producto 4a en 50 ml de etanol, se mezclaron con 50 ml de sosa cáustica 1 M y se llevó todo a ebullición durante 1 hora a reflujo. Tras el enfriamiento se neutralizó la solución de reacción con ácido clorhídrico diluido y se concentró todo a vacío. El residuo así obtenido se agitó con una mezcla de tetrahidrofurano y metanol (1/1) y se filtró. El filtrado se concentró a vacío, a continuación se disolvió en agua, se mezcló con dos equivalentes de ácido clorhídrico y se liofilizó. Se obtuvieron 3,4 g de la mezcla isoméri-
ca.
c) Éster metílico del ácido 2-amino-3(1-(2(N,N-dietilamino)-et-2-il)-bencimidazol-5-il)-amido-benzoico
Se añadieron de manera sucesiva 1,6 g (9,9 mmol) de éster metílico del ácido 2,3-diaminobenzoico, 0,44 g (3,3 mmol) de N-hidroxibenzotriazol (HOBT) y 6,2 ml (44,4 mmol) de trietilamina a 3,3 g (9,9 mmol) del producto 4b en 100 ml de dimetilformamida anhidra a temperatura ambiente. A continuación se introdujeron a 15ºC, a modo de porciones, 1,9 g (9,9 mmol) de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDC). Se agitó todo durante 16 horas a temperatura ambiente. A continuación se concentró la mezcla básica de reacción a vacío. El residuo se distribuyó entre agua y éster acético. Se separó la fase acuosa, se alcalinizó con solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con éster acético. Se separó esta fase orgánica, se trató con carbón activado, se filtró, se secó y se concentró a vacío. Se obtuvieron 1,5 g del producto como mezcla isomérica.
d) Éster metílico del ácido 2-(1-(2(N,N-dietilamino)-et-1-il)-bencimidazol-5-il)-bencimidazol-4-carboxílico
Se llevaron a ebullición 1,5 g del producto 4c en 75 ml de ácido acético durante 1 hora a reflujo. A continuación se concentró todo a vacío. Se obtuvieron 2,2 g del producto.
e) Hidrazida del ácido 2-(1-(2(N,N-dietilamino)-et-1-il)-bencimidazol-5-il)-bencimidazol-4-carboxílico
Se hicieron reaccionar 2,2 g del producto 4d de manera análoga al procedimiento 1b con hidrazina hidratada. Se obtuvo un producto bruto que se hizo reaccionar posteriormente impurificado.
f) Amida del ácido 2-(1-(2(N,N-dietilamino)-et-1-il)-bencimidazol-5-il)-bencimidazol-4-carboxílico x 3 HCl
Se trató el producto de 4e de manera análoga al procedimiento 1c con níquel Raney. En último lugar se disolvió el producto bruto en isopropanol caliente y se mezcló con menos solución de cloruro de hidrógeno isopropanólica. Durante el enfriamiento el producto cristalizó. Se obtuvieron 0,98 g de la mezcla isomérica.
EM: m/e = 376 (M^{+}).
Ejemplo 5 Amida del ácido 2-(1(2(N,N-dietilamino)-et-1-il)indol-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico a) 1-(2-N,N-dietilamino-et-1-il)indol-3-aldehído
A una solución de 5 g (34,5 mmol) de indol-3-aldehído en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro, se añadieron a 0ºC a modo de porciones 1,1 g (45,4 mmol) de hidruro de sodio (al 80%). Se agitó todo durante 15 minutos. A continuación se añadieron gota a gota 7,4 g (68,9 mmol) de N(2-cloro-1-etil)-N,N-dimetilamina, disuelta en 50 ml de tetrahidrofurano anhidro. A continuación se agitó todo durante 16 horas a temperatura ambiente. Después, se mezcló la solución de reacción gota a gota (cuidado, hidruro de sodio) con 40 ml de agua y se separó el disolvente orgánico a vacío. La fase restante se diluyó con agua y se extrajo con éter. Esta fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 2 M y agua, se secó y se concentró a vacío.
b) Éster metílico del ácido 2-(1(2(N,N-dietilamino)-et-1-il)indol-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
Se hicieron reaccionar 1,9 g (7,8 mmol) del producto 5a y 1 g (6 mmol) de éster metílico del ácido 2,3-diaminobenzoico de manera análoga a la etapa 1a. Se obtuvieron 1,5 g del producto.
c) Hidrazida del ácido 2-(1(2(N,N-dietilamino)-et-1-il)indol-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
Se hicieron reaccionar 1,5 g del producto 5b de manera análoga a la etapa 1b con hidrazina hidratada. Se obtuvieron 0,39 g del producto.
d) Amida del ácido 2-(1(2(N,N-dietilamino)-et-1-il)indol-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
Se trataron 0,35 g del producto 5c de manera análoga a la etapa 1c con níquel Raney. Se obtuvieron 0,14 g del producto. ^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 1,1 (3H), 2,8-3,2 (6H), 4,6 (2H), 7,2-7,4 (3H), 7,6-7,9 (4H), 8,4 (2H) y 9,6 (1H) ppm.
Ejemplo 6 Amida del ácido 2-(pirazin-2-il)-bencimidazol-4-carboxílico
Se agitó una solución de 1,68 g (7,5 mmol) de amida del ácido 2,3-diaminobenzoico y 3,04 g (30 mmol) de trietilamina en 50 ml de dimetilformamida durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadieron 0,93 g (7,5 mmol) de ácido pirazin-2-carboxílico y 1,01 g (7,5 mmol) de N-hidroxibenzotriazol (HOBT). Tras 15 minutos de agitación a temperatura ambiente, se enfrió la mezcla a 0ºC. Se añadieron 1,44 g (7,5 mmol) de N'-(3-dimetilamino-propil)-N-etilcarbodiimida (EDC) y se agitó la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. A continuación se concentró la mezcla básica de reacción a vacío. El residuo se distribuyó entre cloruro de metileno y solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se extrajo la fase acuosa con cloruro de metileno. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio. Tras la concentración a vacío, se absorbió el residuo obtenido en 50 ml de ácido acético glacial y se llevó a ebullición durante 30 minutos a reflujo. Se concentró la mezcla básica de reacción a vacío y se agitó el residuo en dietil éter. El sedimento se separó mediante filtración y se secó a 40ºC a vacío. Se obtuvieron 1,11 g de cristales marrones.
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 7,42 (1H), 7,6-7,9 (2H), 7,95 (1H), 8,8-8,9 (2H), 9,2 (1H), 9,7 (1H) ppm.
EM: m/e = 239 (M^{+})
De manera análoga al ejemplo 6 se produjeron los ejemplos 7-11:
Ejemplo 7 Amida del ácido 2-(quinolin-6-il)-bencimidazol-4-carboxílico
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 7,4 (1H), 7,55-8,2 (4H), 8,2-8,3 (1H), 8,4-8,7 (2H), 8,8-9,2 (2H), 9,3 (ancho, 1H), 13,0 (ancho, 1H) ppm.
EM: m/e = 288 (M^{+})
Ejemplo 8 Amida del ácido 2-(1-(2-(N,N-dietilamino)-et-1-il)-pirrol-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 0,8-1,0 (6H), 2,4-2,6 (4H), 2,7-2,8 (2H), 4,0-4,1 (2H), 6,7-6,75 (1H), 7,1-7,15 (1H), 7,5-7,8 (3H), 8,0-8,2 (2H) ppm.
EM: m/e = 326 (M^{+}+ H)
Ejemplo 10 Amida del ácido 2-piridin-3-il-bencimidazol-4-carboxílico
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 7,25 (1H), 7,5-7,7 (3H), 7,75 (1H), 7,8-8,0 (2H), 7,25-7,3 (1H), 7,4 (1H) ppm.
EM: m/e = 238 (M^{+})
Ejemplo 11 Amida del ácido 2-(2-aminometil-tiazol-4-il)-bencimidazol-4-carboxílico x HCl
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 4,0-5,0 (ancho, NH), 4,75 (1H), 4,8 (1H), 7,5 (1H), 7,8 (1H), 7,95 (1H), 9,0 (ancho) ppm.
EM: m/e = 273 (M^{+})
Ejemplo 12 Amida del ácido 2-isoxazol-5-il-bencimidazol-4-carboxílico
Se añadió gota a gota a una solución de 0,85 g (7,5 mmol) de ácido isoxazol-5-carboxílico y 3,79 g (37,5 mmol) de trietilamina en 50 ml de tetrahidrofurano, una solución de 0,81 g (7,5 mmol) de éster etílico del ácido clorofórmico en 5 ml de tetrahidrofurano, a -10ºC. Tras 1 hora de agitación a -10ºC se añadieron 1,68 g (7,5 mmol) de amida del ácido 2,3-diaminobenzoico. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A continuación se concentró la mezcla básica de reacción a vacío. El residuo se distribuyó entre cloruro de metileno y solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se extrajo la fase acuosa con cloruro de metileno. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio. Tras la concentración a vacío, se absorbió el residuo obtenido en 10 ml de ácido acético glacial y se agitó durante 60 minutos a 100ºC. Se concentró la mezcla básica de reacción a vacío y el residuo se distribuyó entre acetato de etilo y solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se absorbió en isopropanol y se filtró el sedimento precipitado con éter de petróleo, se lavó con éter de petróleo y se secó a vacío a 35ºC. Se obtuvieron 120 mg de cristales
amarillos.
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 7,3 (1H), 7,45-7,5 (1H), 7,75-8,0 (3H), 8,8 (1H), 9,1 (1H) ppm.
EM: m/e = 228 (M^{+})
Ejemplo 13 Amida del ácido 2-(2-(2-(N,N-dietilamino)-et-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico x 2 HCl a) Éster etílico del ácido 2-(2-(N,N-dietilamino)-et-1-ilamino)-nicotínico x 2 ácido oxálico
Se agitó durante 6 horas a 120ºC una mezcla de 1,86 g (0,01 mol) de éster etílico del ácido cloronicotínico, 1,16 g (0,01 mol) de 1-(N,N-dietilamino)-2-aminoetano, 2,76 g (0,02 mol) de carbonato de potasio y una punta de espátula de 18-corona-6 en 50 ml de dimetilformamida. Tras separación de la materia sólida, la mezcla básica de reacción se concentró a vacío. El residuo se absorbió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. Se absorbió en isopropanol el aceite de color marrón claro y se hizo precipitar el oxalato con ácido oxálico. Tras separación y secado a vacío se obtuvieron 2,2 g de cristales blancos.
b) Ácido 2-(2-(N,N-dietilamino)-et-1-ilamino)-nicotínico
Se colocaron previamente 1,15 g (4,33 mmol) de la base libre del producto 13a en 100 ml de metanol y se mezclaron con 100 ml de sosa cáustica 2M. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla básica de reacción se concentró a vacío y el residuo acuoso se mezcló con 100 ml de ácido clorhídrico 2M. Tras la concentración a vacío se obtuvieron 12,47 g de una mezcla de producto y NaCl.
c) Amida del ácido 2-(2-(2-(N,N-dietilamino)-et-1-ilamino)piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico x 2 HCl
Se agitaron 0,84 g (3,75 mmol) de amida del ácido 2,3-diaminobenzoico en 35 ml de piridina durante 5 minutos, después se añadieron 0,89 g (3,75 mmol) de producto 13b. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos y se enfrió a 0ºC. Tras la adición de 0,72 g (3,75 mmol) de N'-(3-dimetilamino-propil)-N-etilcarbodiimida (EDC) se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a 0ºC y a continuación durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla básica de reacción se concentró a vacío y a continuación se concentró dos veces con tolueno a vacío. El residuo se distribuyó entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se ajustó a pH básico con sosa cáustica 1M, se saturó con cloruro de sodio sólido y se extrajo de manera exhaustiva con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. Se absorbió el residuo en 2 ml de ácido acético glacial y se agitó durante 1 hora a 100ºC. Tras la concentración a vacío, se disolvió el residuo en cloruro de metileno y se hizo precipitar el clorhidrato con solución de clorhidrato etéreo. Éste se separó mediante filtración, se lavó con dietil éter y se secó a vacío a 35ºC. Se obtuvieron 0,52 g de un polvo amarillo.
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 1,1-1,3 (6H), 3,1-3,3 (4H), 3,35-3,5 (2H), 4,0-4,15 (2H), 7,0-7,1 (1H), 7,4-7,5 (1H), 7,8-7,95 (2H), 8,2-8,3 (1H), 8,4 (1H), 8,7 (1H), 10,6 (1H) ppm.
EM: m/e = 353 (M^{+}+ H)
Ejemplo 14 Amida del ácido 2-(2-((2-(N,N-dietilamino)-et-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico x 2 HCl
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al ejemplo 13.
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 1,25 (6H), 2,6 (3H), 3,1-3,25 (4H), 3,3-3,45 (2H), 3,8-3,9 (2H), 7,0-7,1 (1H), 7,45-7,55 (1H), 7,8 (1H), 7,95-8,05 (2H), 8,15-8,2 (1H), 8,4-8,45 (1H), 8,8 (ancho, 2H), 10,55 (ancho, 1H) ppm.
EM: m/e = 367 (M^{+} + H)
Ejemplo 15 Amida del ácido 2-(6-((2-(N,N-dietilamino)-et-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico x 2 HCl
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al ejemplo 13.
^{1}H-RMN (D_{4}-metanol): \delta = 1,45 (6H), 3,25 (3H), 3,3-3,5 (6H), 4,2 (2H), 7,1 (1H), 7,7 (1H), 7,95 (1H), 8,05 (1H), 8,35 (1H), 8,7 (1H) ppm.
EM: m/e = 367 (M^{+} + H)
Ejemplo 16 Amida del ácido 2-(6-(4-propil-piperazin-1-il)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al ejemplo 13.
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 0,95 (3H), 1,7-1,8 (2H), 2,7-2,8 (2H), 3,0-3,2 (6H), 4,5-4,65 (2H), 7,15-7,25 (1H), 7,4 (1H), 7,75-7,95 (2H), 8,45 (1H), 9,05 (1H), 10,95 (ancho, 1H) ppm.
EM: m/e = 365 (M^{+} + H)
Ejemplo 17 Amida del ácido 2-(2-(3-(N,N-dietilamino)-prop-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico x 2 HCl
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al ejemplo 13.
^{1}H-RMN (D_{4}-metanol): \delta = 1,2 (6H), 2,0-2,1 (2H), 2,85-3,0 (6H), 3,6-3,7 (2H), 7,7-7,8 (1H), 7,3-7,4 (1H), 8,1-8,2 (2H), 7,75 (1H), 7,9 (1H) ppm.
EM: m/e = 367 (M^{+} + H)
Ejemplo 18 Amida del ácido 2-(3-amino-tiofen-4-il)-bencimidazol-4-carboxílico x HCl a) Ácido 4-terc-butiloxicarbonilamino-tiofen-3-carboxílico
Se agitaron 2,76 g (0,022 mol) de éster etílico del ácido 4-amino-tiofen-3-carboxílico y 4,81 g (0,022 mol) de dicarbonato de di-terc-butilo con una punta de espátula de 4-N,N-dimetilaminopiridina en 100 ml de tetrahidrofurano durante 8 horas a temperatura ambiente. La mezcla básica de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó tres veces con solución de ácido cítrico al 5%. Después del secado con sulfato de magnesio, se concentró la fase orgánica a vacío. El residuo se disolvió en 100 ml de etanol, se añadieron 100 ml de sosa cáustica 2 M y se agitó la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. Tras la concentración a vacío se mezcló el residuo acuoso con 100 ml de ácido clorhídrico 2 M. Se separó el sedimento mediante filtración y se lavó con agua y se secó a vacío a 40ºC. El residuo se agitó con acetato de etilo. Tras la filtración se concentró el filtrado a vacío. Se obtuvieron 0,85 g de un polvo amarillo.
b) Amida del ácido 2-(3-amino-tiofen-4-il)-bencimidazol-4-carboxílico x HCl
A una solución de 0,78 g (3,21 mmol) de producto 18a y 1,67 g (16,05 mmol) de trietilamina en 25 ml de cloruro de metileno, se añadió gota a gota a -10ºC una solución de 0,35 g (3,21 mmol) de éster etílico del ácido clorofórmico en 5 ml de cloruro de metileno. Tras 1 hora de agitación a -10ºC se añadieron 0,72 g (3,21 mmol) de amida del ácido 2,3-diaminobenzoico. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. A continuación se concentró a vacío la mezcla básica de reacción. El residuo se distribuyó entre cloruro de metileno y solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se extrajo la fase acuosa con cloruro de metileno. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio. Tras la concentración a vacío se absorbió el residuo obtenido en 10 ml de ácido acético glacial y se agitó durante 30 minutos a 100ºC. La mezcla básica de reacción se concentró a vacío y el residuo se absorbió en menos acetato de etilo. El sedimento precipitado con n-pentano se filtró y se absorbió en 5 ml de cloruro de metileno. Tras la adición de 5 ml de solución de HCl-dioxano 4 M, se agitó la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. Se filtró el cristalizado, se lavó con cloruro de metileno y dietil éter y se secó a 35ºC a vacío. Se obtuvieron 30 mg de cristales de color ocre.
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 7,3-7,4 (1H), 7,7-7,8 (2H), 7,85-7,9 (1H), 8,6 (1H), 8,75 (1H) ppm.
EM: m/e = 258 (M^{+})
Ejemplo 19 Amida del ácido 2-(2-(2-(N,N-dietilamino)-et-1-iloxi)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico x HCl a) Éster etílico del ácido 2-(2-(N,N-dietilamino)-et-1-iloxi)-nicotínico x 2 ácido oxálico
Se agitaron 1,05 g (6,28 mmol) de éster etílico del ácido 2-hidroxinicotínico, 1,64 g (6,28 mmol) de 2-bromo-N,N-dietil-etilamina x HBr, 1,74 g de carbonato de potasio y una punta de espátula de 18-corona-6 en 25 ml de dimetilformamida durante 16 horas a temperatura ambiente. A continuación se separó la materia sólida, se concentró el filtrado a vacío. El residuo se distribuyó entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. Se absorbió el residuo en isopropanol y se hizo precipitar con ácido oxálico el oxalato. Éste se secó a vacío a 40ºC tras la separación. Se obtuvieron 2,2 g de cristales blancos.
b) Ácido 2-(2-(N,N-dietilamino)-et-1-iloxi)-nicotínico
De manera análoga al ejemplo 13b se transformaron 0,87 g (3,27 mmol) de producto 21a. Se obtuvieron 3,54 g de una mezcla de producto 18b y NaCl.
c) Amida del ácido 2-(2-(2-(N,N-dietilamino)-et-1-iloxi)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico x HCl
De manera análoga al ejemplo 13c se hicieron reaccionar 1,68 g (7,5 mmol) de amida del ácido 2,3-diaminobenzoico y 1,79 g (7,5 mmol) de producto 21b. Se obtuvieron 390 mg de un polvo de color ocre.
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 1,2-1,3 (6H), 3,2-3,3 (4H), 3,4-3,5 (2H), 4,5-4,6 (2H), 6,7-6,8 (1H), 7,4-7,5 (1H), 7,8 (1H), 7,9-8,1 (2H), 8,3-8,4 (1H), 8,7 (ancho, 1H), 8,9-9,0 (1H), 10,8 (ancho, 1H) ppm.
EM: m/e = 353 (M^{+})
Ejemplo 20 Amida del ácido 2-(1-fenilsulfonil)-pirrol-3-il-bencimidazol-4-carboxílico a) 1-fenilsulfonil-pirrol-2-carbaldehído
En el separador de agua, se llevó a ebullición a reflujo una solución de 5,91 g (0,037 mol) de 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuran-3-carbaldehído, 5,80 g (0,037 mol) de fenilsulfonamida y una punta de espátula de ácido 4-toluenosulfónico en 50 ml de tolueno, hasta que no se separó más agua. La mezcla básica de reacción se lavó tres veces con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio con adición de carbono activado y gel de sílice y se concentró a vacío. Se obtuvieron 7,68 g de resina marrón.
b) Amida del ácido 2-(1-fenilsulfonil)-pirrol-3-il-bencimidazol-4-carboxílico
Se añadieron 1,68 g (7,5 mmol) de amida del ácido 2,3-diaminobenzoico a una solución de 0,84 g (15 mmol) de polvo de hidróxido de potasio en 100 ml de etanol. Tras 5 minutos de agitación se añadieron gota a gota rápidamente 1,35 g (22,5 mmol) de ácido acético glacial y en el plazo de 30 minutos una solución de producto 20a en 20 ml de etanol. A continuación se añadió gota a gota rápidamente una solución caliente de 2,49 g (12,5 mmol) de acetato de cobre II en 20 ml de agua. La mezcla básica de reacción se llevó a ebullición durante 2 horas a reflujo. A continuación se separó el componente sólido mediante filtración. El residuo se distribuyó entre cloruro de metileno y agua. Se ajustó a pH alcalino la mezcla con agua de amoniaco. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. Se obtuvieron 0,82 g de cristales
amarillos.
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 7,05 (1H), 7,3-7,35 (1H), 7,55-7,65 (2H), 7,65-7,75 (5H), 7,8-7,9 (2H), 8,0-8,1 (2H), 8,2 (1H), 9,3 (1H) ppm.
EM: m/e = 366 (M^{+})
Ejemplo 21 Amida del ácido 2-pirrol-3-il-bencimidazol-4-carboxílico
Se calentó a reflujo una mezcla de 0,5 g (1,36 mmol) de producto 20b y 0,75 g de carbonato de potasio en 25 ml de metanol y 10 ml de agua durante 2 horas. A continuación se concentró a vacío la mezcla básica de reacción. El residuo se diluyó con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Tras el secado sobre sulfato de magnesio, se concentró a vacío. El residuo se disolvió en poco acetato de etilo / tetrahidrofurano y el producto se hizo precipitar con n-pentano. El producto se obtuvo mediante filtración y se secó a 30ºC a vacío. Se obtuvieron 80 mg de cristales amarillos.
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 6,75 (1H), 6,9 (1H), 7,2-7,3 (1H), 7,5-7,7 (2H), 7,7-7,8 (2H), 9,4 (ancho, 1H), 11,3 (ancho, 1H) ppm.
EM: m/e = 226 (M^{+}+ H)
Ejemplo 22 Amida del ácido 2-(2-metil-imidazol[1,5-a]piridin-8-il)-bencimidazol-4-carboxílico
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al ejemplo 20b.
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 2,7 (3H), 5,8 (ancho, NH), 7,0-7,4 (5H), 8,4 (1H), 8,55 (1H), 10,9 (1H) ppm.
EM: m/e = 291 (M^{+})
Ejemplo 23 Amida del ácido 2-(pirazol-4-il)-bencimidazol-4-carboxílico
Se agitaron 0,56 g (5 mmol) de ácido 4-pirazolcarboxílico con 0,81 g (5 mmol) de carbonildiimidazol en 20 ml de dimetilformamida durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadieron 1,12 g (5 mmol) de amida del ácido 2,3-diaminobenzoico en 10 ml de piridina. La mezcla básica de reacción se agitó durante 2 horas a 50ºC. A continuación, la mezcla básica de reacción se concentró a vacío y el residuo se desleyó con agua. El sedimento formado se filtró, se secó a 40ºC a vacío y a continuación se agitó en 10 ml de ácido acético glacial a 100ºC. Tras la concentración a vacío, el residuo se desleyó con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Tras la filtración, el filtrado se concentró varias veces a vacío con tolueno. El residuo se agitó con tetrahidrofurano. Tras la concentración a vacío se obtuvieron 150 mg de polvo amarillo.
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 7,2 (1H), 7,55-7,7 (3H), 7,75 (1H), 8,4 (2H), 9,3 (ancho, 1H) ppm.
EM: m/e = 291 (M^{+})
Ejemplo 24 Amida del ácido 2-(2-(3-(N,N-dietilamino)-prop-1-ilamino)-piridin-4-il)-bencimidazol-4-carboxílico a) Éster terc-butílico del ácido 2-(3-(N,N-dietilamino)-prop-1-ilamino)-isonicotínico
Se llevaron a ebullición a reflujo durante 4 horas 1,02 g (4,77 mmol) de éster terc-butílico del ácido 2-cloroisonicotínico, 5 ml de 3-dietilamino-1-propilamina, 0,66 g (4,77 mmol) de carbonato de potasio, una punta de espátula de polvo de cobre y una punta de espátula de 18-corona-6. Mediante cromatografía ultrarrápida de la mezcla de reacción (tolueno / tetrahidrofurano / metanol, 4/1/1 + 2,5% de trietilamina), se obtuvieron 0,69 g de aceite de color marrón claro.
b) Ácido 2-(3-(N,N-dietilamino)-prop-1-ilamino)-isonicotínico x HCl
Se agitó una solución de 0,5 g (1,63 mmol) de producto 24a en 7,5 ml de dioxano y 7,5 ml de ácido clorhídrico 2 M durante 1 hora a 100ºC. Tras concentración de la mezcla básica de reacción a vacío y secado del residuo a vacío a 50ºC, se obtuvieron 0,43 g de cristales beige.
c) Amida del ácido 2-(2-(3-(N,N-dietilamino)-prop-1-ilamino)-piridin-4-il)-bencimidazol-4-carboxílico
Se colocaron previamente 0,36 g (1,25 mmol) de producto 24b en 10 ml de una mezcla de dimetilformamida y piridina (1:1) y se agitaron durante 15 minutos. Tras adición de 0,21 g (1,31 mmol) de carbonildiimidazol se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, se añadió una solución de 0,28 g (1,25 mmol) de amida del ácido 2,3-diaminobenzoico en 5 ml de dimetilformamida / piridina. La mezcla de reacción se agitó ahora durante 2 horas a 50ºC. Tras concentración de la mezcla básica de reacción a vacío, se distribuyó el residuo entre acetato de etilo y solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se agitó durante 1 hora en 20 ml de ácido acético glacial a 100ºC. Tras concentración de la mezcla básica de reacción a vacío, se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (tolueno / tetrahidrofurano / metanol, 4/1/1 + 2,5% de trietilamina). El producto así obtenido se disolvió en poca acetona. El sedimento obtenido con dietil éter se separó y se secó a 40ºC a vacío. Se obtuvieron 0,22 g de polvo amarillo.
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 1,15-1,25 (6H), 1,9-2,05 (2H), 3,0-3,2 (8H), 7,1 (1H), 7,3-7,35 (2H), 7,8 (1H), 7,9 (1H), 7,95 (1H), 8,2 (1H), 9,3 (1H), 14,0 (1H) ppm.
EM: m/e = 366 (M^{+})
Ejemplo 25 Amida del ácido 2-(2-((2-(N,N-dietilamino)-et-1-il)-metilamino)-piridin-4-il)-bencimidazol-4-carboxílico x ½ ácido fumárico
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al ejemplo 24.
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 1,2-1,35 (6H), 3,2 (3H), 3,2-3,5 (4H), 3,95-4,05 (4H), 6,65 (2H), 7,4 (1H), 7,5 (2H), 7,6 (1H), 7,75-7,85 (2H), 7,9 (1H), 8,3 (1H), 9,25 (1H), 14,0 (1H) ppm.
EM: m/e = 366 (M^{+})
Ejemplo 26 Amida del ácido 2-(2-(2-(N,N-dietilamino)-et-1-ilamino)-piridin-4-il)-bencimidazol-4-carboxílico x 2 HCl
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al ejemplo 24.
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 1,0-1,05 (6H), 3,3-3,45 (4H), 3,9-4,1 (4H), 6,65 (1H), 7,25-7,4 (2H), 7,5 (1H), 7,55-7,65 (2H), 7,75 (1H), 7,85 (1H), 7,9-8,0 (1H), 8,05 (1H), 8,1-8,25 (2H), 9,0 (1H), 10,55 (ancho, 1H) ppm.
EM: m/e = 353 (M^{+} + H)
Ejemplo 27 Amida del ácido 2-(2-(2-(pirrolidin-1-il)-et-1-ilamino)-piridin-4-il)-bencimidazol-4-carboxílico
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al ejemplo 24.
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 1,7-1,8 (4H), 2,55-2,7 (4H), 2,75 (2H), 3,5 (2H), 6,9 (1H), 7,25 (1H), 7,3-7,45 (2H), 7,75 (1H), 7,85-7,95 (2H), 8,15 (1H), 9,25 (1H) ppm.
EM: m/e = 351 (M^{+})
Ejemplo 28 Amida del ácido 2-(2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-prop-1-ilamino)-piridin-4-il)-bencimidazol-4-carboxílico x 2 ácido fumárico
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al ejemplo 24.
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 2,7-2,85 (2H), 2,45-2,8 (13H), 3,25-3,4 (2H), 6,6 (4H), 6,95 (ancho, 1H), 7,25 (1H), 7,3 (1H), 7,4 (1H), 7,8 (1H), 7,85-7,95 (2H), 8,15 (1H), 9,25 (ancho, 1H), 13,8 (ancho, 1H) ppm.
EM: m/e = 394 (M^{+} + H)
Ejemplo 29 Amida del ácido 2-(6-(2-(pirrolidin-1-il)-et-1-ilamino)-piridin-2-il)-bencimidazol-4-carboxílico
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al ejemplo 24.
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 1,65-1,8 (4H), 2,5-2,6 (4H), 2,65-2,75 (2H), 3,55-3,7 (2H), 6,65-6,75 (2H), 7,35 (1H), 7,5-7,6 (2H), 7,75-7,85 (2H), 7,9 (1H), 9,3 (ancho, 1H) ppm.
EM: m/e = 351 (M^{+} + H)
Ejemplo 30 Amida del ácido 2-(6-(3-(N,N-dietilamino)-prop-1-ilamino)-piridin-2-il)-bencimidazol-4-carboxílico
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al ejemplo 24.
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta =
EM: m/e = 367 (M^{+} + H)
Ejemplo 31 Amida del ácido 2-(6-(2-(N,N-dietilamino)-et-1-ilamino)-piridin-2-il)-bencimidazol-4-carboxílico x ½ ácido fumárico
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al ejemplo 24.
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 0,95-1,1 (6H), 2,65-2,8 (6H), 3,55-3,7 (2H), 6,55 (1H), 6,7 (1H), 7,3 (1H), 7,5-7,6 (2H), 7,7-7,8 (2H), 7,9 (1H), 9,3 (ancho, 1H) ppm.
EM: m/e = 353 (M^{+} + H)
Ejemplo 32 Amida del ácido 2-(6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-prop-4-ilamino)piridin-2-il)-bencimidazol-4-carboxílico
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al ejemplo 24.
EM: m/e = 394 (M^{+} + H)
Ejemplo 33 Amida del ácido 2-(6-(2-((N,N-dietilamino)-et-1-il)-metilamino)-piridin-2-il)-bencimidazol-4-carboxílico x 3 ácido fumárico
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al ejemplo 24.
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 1,05-1,2 (6H), 3,0-3,1 (6H), 3,15 (3H), 4,0-4,15 (2H), 6,6 (6H), 6,75-6,85 (2H), 7,05 (ancho, 1H), 7,35 (1H), 7,65-7,8 (4H), 7,9 (1H), 8,2 (ancho, 1H), 9,3 (ancho, 1H) ppm.
EM: m/e = 367 (M^{+} + H)
Ejemplo 34 Amida del ácido 2-(6-(4-fenilpiperazin-1-il)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico x 2 HCl a) Éster etílico del ácido 6-(4-fenilpiperazin-1-il)-nicotínico
Se agitó durante 1 hora a 100ºC una mezcla de 3,72 g (0,02 mol) de éster etílico del ácido 6-cloronicotínico y 6,44 g (0,04 mol) de N-fenilpiperazina. La mezcla básica de reacción se concentró a vacío. El residuo se agitó con isopropanol. Se obtuvieron 7,8 g de una materia sólida amarilla.
b) Ácido 6-(4-fenilpiperazin-1-il)-nicotínico
De manera análoga al ejemplo 13b se obtuvieron 2,8 g de producto 34b.
c) Amida del ácido 2-(6-(4-fenilpiperazin-1-il)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
De manera análoga al ejemplo 24c se hicieron reaccionar 2,27 g (0,008 mol) de producto 34b y 1,79 g (0,008 mol) de amida del ácido 2,3-diaminobenzoico. Se obtuvieron 0,25 g de una materia sólida marrón.
^{1}H-RMN (D_{4}-metanol): \delta = 3,85-3,95 (4H), 4,35-4,45 (4H), 7,35 (1H), 7,55-7,7 (4H), 7,75-7,85 (2H), 7,95 (1H), 8,05 (1H), 8,2 (1H), 9,05 (1H) ppm.
EM: m/e = 399 (M^{+} + H)
Ejemplo 35 Amida del ácido 2-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico x 2 HCl
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al ejemplo 34.
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 3,0-3,2 (2H), 3,3-3,45 (2H), 3,5-3,6 (2H), 4,4 (2H), 4,55-4,7 (2H), 7,2 (1H), 7,4-7,5 (4H), 7,7 (2H), 7,75 (1H), 7,8 (1H), 7,85 (1H), 8,5 (1H), 8,8 (ancho, 1H), 9,1 (1H), 10,4 (ancho, 1H) ppm.
EM: m/e = 412 (M^{+})
Ejemplo 36 Amida del ácido 2-(6-(4-terc-butilpiperazin-1-il)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al ejemplo 34.
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 1,4 (9H), 3,0-3,2 (2H), 3,45-3,7 (4H), 4,5-4,7 (2H), 7,15 (1H), 7,3 (1H), 7,7-7,75 (2H), 7,8 (1H), 8,45 (1H), 9,05 (1H), 9,3 (1H), 10,7 (ancho, 1H) ppm.
EM: m/e = 379 (M^{+} + H)
Ejemplo 37 Amida del ácido 2-(6-(4-n-butil)-piperazin-1-il)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico x HCl
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al ejemplo 34.
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 0,9-1,0 (3H), 1,35 (2H), 1,75 (2H), 3,0-3,2 (4H), 3,5-3,7 (4H), 4,5-4,7 (2H), 7,25 (1H), 7,55 (1H), 7,8-8,0 (3H), 8,5-8,7 (2H), 9,15 (1H), 11,4 (ancho, 1H) ppm.
EM: m/e = 378 (M^{+})
Ejemplo 38 Amida del ácido 2-(6-(piperidin-1-il)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al ejemplo 34.
EM: m/e = 322 (M^{+} + H)
Ejemplo 39 Amida del ácido 2-(6-(pirrolidin-1-il)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al ejemplo 34.
EM: m/e = 308 (M^{+} + H)
Ejemplo 40 Amida del ácido 2-(6-(2-(pirrolidin-1-il)-et-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al ejemplo 34.
EM: m/e = 351 (M^{+} + H)
Ejemplo 41 Amida del ácido 2-(6-(piperazin-1-il)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al ejemplo 34.
EM: m/e = 323 (M^{+} + H)
Ejemplo 42 Amida del ácido 2-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al ejemplo 34.
EM: m/e = 337 (M^{+} + H)
Ejemplo 43 Amida del ácido 2-(6-(4-etilpiperazin-1-il)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al ejemplo 34.
EM: m/e = 351 (M^{+} + H)
Ejemplo 44 Amida del ácido 2-(6-(2-(piperidin-1-il)-et-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al ejemplo 34.
EM: m/e = 365 (M^{+} + H)
Ejemplo 45 Amida del ácido 2-(6-(3-(N,N-dimetilamino)-prop-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al ejemplo 34.
EM: m/e = 367 (M^{+} + H)
Ejemplo 46 Amida del ácido 2-(6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-prop-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al ejemplo 34.
EM: m/e = 394 (M^{+} + H)
Ejemplo 47 Amida del ácido 2-(6-(2-(N,N-dietilamino)-et-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al ejemplo 34.
EM: m/e = 353 (M^{+} + H)
Ejemplo 48 Amida del ácido 2-(6-(2-(N,N-dietilamino)-et-1-iloxi)-piridin-2-il)-bencimidazol-4-carboxílico x ácido fumárico a) Éster terc-butílico del ácido 6-(2-(N,N-dietilamino)-et-1-iloxi)-picolínico
Se colocaron previamente 1,03 g (8,82 mmol) de 2-dietilaminoetanol en 25 ml de dimetilformamida. Se añadieron a temperatura ambiente 0,22 g (9,26 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite blanco). Tras 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, se añadió gota a gota una solución de 2,03 g (8,882 mmol) de éster terc-butílico del ácido 6-bromo-picolínico en 20 ml de dimetilformamida. La mezcla básica de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Tras la descomposición del exceso de hidruro de sodio con agua, se concentró la mezcla básica de reacción a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (tolueno / tetrahidrofurano / metanol, 4/1/1 + 2,5% de trietilamina). Se obtuvieron 0,67 g de un aceite marrón claro.
b) Se agitó una solución de 0,55 g (2,07 mmol) del producto 42a en 7,5 ml de dioxano y 7,5 ml de ácido clorhídrico 2 M a 100ºC durante 3 horas.
Tras concentración de la mezcla de reacción a vacío y secado del residuo a vacío a 50ºC, se obtuvieron 0,58 g de una resina amarilla.
c) Amida del ácido 2-(6-(2-(N,N-dietilamino)-et-1-iloxi)-piridin-2-il)-bencimidazol-4-carboxílico x ácido fumárico
De manera análoga al ejemplo 24c, se hicieron reaccionar 0,49 g (1,78 mmol) del producto 42b y 0,40 g (1,78 mmol) de amida del ácido 2,3-diaminobenzoico. El residuo se absorbió en isopropanol y se hizo precipitar el fumarato con ácido fumárico. Se obtuvieron 40 mg de un polvo amarillo.
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 1,1-1,3 (6H), 3,1-3,25 (4H), 3,4-3,5 (2H), 4,85-5,0 (2H), 7,05 (1H), 7,4 (1H), 7,8-8,0 (4H), 8,1 (1H), 9,3 (ancho, 1H), 13,5 (ancho, 1H) ppm.
EM: m/e = 354 (M^{+} + H)
Ejemplo 49 Amida del ácido 2-(6-((2-(piperidin-1-il)-et-1-il)-oxi)-piridin-2-il)-bencimidazol-4-carboxílico a) Éster etílico del ácido 6-((2-(piperidin-1-il)-et-1-il)-oxi)-picolínico x HCl
Se agitó una mezcla de 1,50 g (9 mmol) de éster etílico del ácido 6-hidroxipicolínico, 1,33g (9 mmol) de 2-cloroetilpiperidina, 2,49 g (18 mmol) de carbonato de potasio y una punta de espátula de 18-corona-6 en 25 ml de dimetilformamida, a 120ºC durante 6 horas. Tras separar la materia sólida, se concentró la mezcla básica de reacción a vacío. El residuo se absorbió en acetato de etilo y se mezcló con una solución de ácido clorhídrico etéreo 1 M hasta la turbidez. Se hizo precipitar el clorhidrato con dietil éter. Tras la filtración y lavado con tetrahidrofurano, se secó el residuo a 35ºC a vacío. Se obtuvieron 1,97 g de cristales blancos.
b) Ácido 6-((2-piperidin-1-il)-et-1-il)-oxi)-picolínico
Se agitaron 1,77 g (5,62 mmol) del producto 43a en 25 ml de etanol con 25 ml de sosa cáustica 2 M a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla básica de reacción se mezcló con 25 ml de ácido clorhídrico 2 M y a continuación se concentró a vacío. El residuo se extrajo con dimetilformamida y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se absorbió en un poco de etanol y se hizo precipitar el producto con dietil éter. Se obtuvieron 1,13 g de un polvo de color beige.
c) Amida del ácido 2-(6-((2-(piperidin-1-il)-et-1-il)-oxi)-piridin-2-il)-bencimidazol-4-carboxílico x ½ ácido fumárico
De manera análoga al ejemplo 24c, se hicieron reaccionar 1,08 g (4,31 mmol) del producto 43b y 0,97 g (4,31 mmol) de amida del ácido 2,3-diaminobenzoico. La purificación tuvo lugar mediante cromatografía ultrarrápida (tolueno / tetrahidrofurano / metanol, 4/1/1 + 2,5% de trietilamina). El producto bruto así obtenido se absorbió en isopropanol y se hizo precipitar el hemifumarato con ácido fumárico. Se obtuvieron 0,71 g de cristales de color beige.
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 1,35-1,45 (2H), 1,45-1,6 (4H), 1,55-1,75 (4H), 1,85-1,95 (2H), 4,6-4,75 (2H), 6,6 (1H), 7,0 (1H), 7,4 (1H), 7,8-7,95 (4H), 8,05 (1H), 9,3 (1H) ppm.
EM: m/e = 366 (M^{+} + H)
Ejemplo 50 Amida del ácido 2-(6-((3-(N-bencil-, N-metilamino)-prop-1-il)-oxi)-piridin-2-il)-bencimidazol-4-carboxílico
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al ejemplo 49.
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 2,3-2,4 (2H), 2,7 (3H), 4,3-4,5 (4H), 4,6-4,7 (2H), 7,0 (1H), 7,35-7,45 (4H), 7,55-7,65 (2H), 7,8-8,0 (4H), 8,1-8,15 (1H), 9,1 (1H), 11,0 (1H) ppm.
EM: m/e = 416 (M^{+} + H)
Ejemplo 51 Amida del ácido 2-(6-((3-(N,N-dietilamino)-prop-1-il)-oxi)-piridin-2-il)-bencimidazol-4-carboxílico
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al ejemplo 49.
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 1,2-1,3 (6H), 2,15-2,25 (2H), 3,1-3,4 (6H), 4,6-4,7 (2H), 7,0 (1H), 7,4 (1H), 7,8-8,0 (4H), 8,1 (1H), 9,2 (1H), 10,0 (ancho, 1H) ppm.
EM: m/e = 368 (M^{+} + H)
Ejemplo 52 Amida del ácido 2-(6-((3-(4-metilpiperazin-1-il)-prop-1-il)-oxi)-piridin-2-il)-bencimidazol-4-carboxílico x 2 ácido fumárico
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al ejemplo 49.
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 1,9-2,0 (2H), 2,25 (3H), 3,3-3,6 (10H), 4,5-4,6 (2H), 6,6 (4H), 7,0 (1H), 7,45 (1H), 7,8 (1H), 7,9-7,95 (2H), 8,0 (1H), 9,3 (1H) ppm.
EM: m/e = 395 (M^{+} + H)
Ejemplo 53 Amida del ácido 2-(6-((3-(N,N-dietilamino)-prop-1-il)-oxi)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico x HCl
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al ejemplo 49.
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 1,2-1,3 (6H), 2,1-2,25 (2H), 3,1-3,25 (6H), 4,4-4,5 (2H), 7,1 (1H), 7,4 (1H), 7,7-7,8 (2H), 7,9 (1H), 8,6 (1H), 9,05 (1H), 9,1 (1H), 10,3 (1H) ppm.
EM: m/e = 367 (M^{+} + H)
Ejemplo 54 Amida del ácido 2-(6-(benciloxi)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al ejemplo 49.
EM: m/e = 345 (M^{+} + H)
Ejemplo 55 Amida del ácido 2-(6-((3-(N-bencil-, N-metilamino)-prop-1-il)-oxi)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al ejemplo 49.
EM: m/e = 416 (M^{+} + H)
Ejemplo 56 Amida del ácido 2-(6-((3-(4-metilpiperazin-1-il)-prop-1-il)-oxi)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al ejemplo 49.
EM: m/e = 395 (M^{+} + H)
Ejemplo 57 Amida del ácido 2-(6-((2-piperidin-et-1-il)-oxi)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al ejemplo 49.
EM: m/e = 366 (M^{+} + H)
Ejemplo 58 Amida del ácido 2-(6-((2-(N,N-dietilamino)-et-2-il)-oxi)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al ejemplo 49.
EM: m/e = 254 (M^{+} + H)
Ejemplo 59 Amida del ácido 2-(6-(4-bencilamino-feniloxi)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al ejemplo 49.
EM: m/e = 436 (M^{+} + H)
Tras las siguientes instrucciones generales, se llevó a cabo la síntesis de los ejemplos 60-133 en síntesis paralela automática:
Se colocaron previamente aldehído (0,2 mmol) y amida del ácido 2,3-diaminobenzoico (0,2 mmol) junto con Na_{2}S_{2}O_{5} (0,26 mmol) en 5 ml de dimetilformamida y se agitaron durante 2 h a 140ºC. Tras eliminar el disolvente a vacío, se absorbió el residuo en diclorometano y se lavó con agua y HCl 1N acuoso. La fase acuosa de HCl se neutralizó con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se concentró a vacío y a continuación se purificó el producto bruto mediante cromatografía.
Ejemplo 60 Amida del ácido 2-(2-(4-metilfenil)-oxazol-4-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 319 (M^{+} + H)
Ejemplo 61 Amida del ácido 2-(1-(4-fluorofenil)-5-metil-pirazol-4-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 336 (M^{+} + H)
Ejemplo 62 Amida del ácido 2-(1-(4-clorofenil)-pirazol-5-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 339 (M^{+} + H)
Ejemplo 63 Amida del ácido 2-(2-(4-clorofenil)-oxazol-4-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 340 (M^{+} + H)
Ejemplo 64 Amida del ácido 2-(3-propil-isoxazol-5-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 271 (M^{+} + H)
Ejemplo 65 Amida del ácido 2-(3-etiloxicarbonil-pirazol-5-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 300 (M^{+} + H)
Ejemplo 66 Amida del ácido 2-(1-(4-bromofenil)-pirrol-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 382 (M^{+} + H)
Ejemplo 67 Amida del ácido 2-((5-acetiloximetil)-furan-2-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 300 (M^{+} + H)
Ejemplo 68 Amida del ácido 2-(N-metilindol-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 291 (M^{+} + H)
Ejemplo 69 Amida del ácido 2-pirrol-2-il-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 227 (M^{+} + H)
Ejemplo 70 Amida del ácido 2-(2-metil-5-nitro-indol-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 338 (M^{+} + H)
Ejemplo 71 Amida del ácido 2-(N-acetil-indol-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 319 (M^{+} + H)
Ejemplo 72 Amida del ácido 2-(5-cloro-indol-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 311 (M^{+} + H)
Ejemplo 73 Amida del ácido 2-(1-(4-metoxifenil)-pirrol-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 333 (M^{+} + H)
Ejemplo 74 Amida del ácido 2-(1,2,5-trimetil-pirrol-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 269 (M^{+} + H)
Ejemplo 75 Amida del ácido 2-(2-metil-indol-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 291 (M^{+} + H)
Ejemplo 76 Amida del ácido 2-(3-fenilpirazol-4-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 304 (M^{+} + H)
Ejemplo 77 Amida del ácido 2-(6-metoxicarbonil-indol-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 335 (M^{+} + H)
Ejemplo 78 Amida del ácido 2-(2-etil-imidazol-4-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 255 (M^{+} + H)
Ejemplo 79 Amida del ácido 2-(4-(2,6-difluorofenil-1-carbonil)-1-metil-pirrol-2-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 381 (M^{+} + H)
Ejemplo 80 Amida del ácido 2-(4-(4-fluorofenil-1-carbonil)-1-metil-pirrol-2-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 363 (M^{+} + H)
Ejemplo 81 Amida del ácido 2-(1-metil-4-(fenil-1-carbonil)-pirrol-2-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 345 (M^{+} + H)
Ejemplo 82 Amida del ácido 2-(1-(4-clorofenil)-pirrol-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 338 (M^{+} + H)
Ejemplo 83 Amida del ácido 2-(2-(2,4-diclorofenil)-oxazol-4-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 374 (M^{+} + H)
Ejemplo 84 Amida del ácido 2-(1-(2,4-diclorofenil)-5-metil-pirazol-4-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 387 (M^{+} + H)
Ejemplo 85 Amida del ácido 2-(2,5-dibromo-tiofen-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 402 (M^{+} + H)
Ejemplo 86 Amida del ácido 2-(2-fenil-oxazol-4-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 305 (M^{+} + H)
Ejemplo 87 Amida del ácido 2-(3-hidroxi-5-hidroxietil-2-metil-piridin-4-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 299 (M^{+} + H)
Ejemplo 88 Amida del ácido 2-(1-(2,3,4-triclorofenil)-pirrol-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 407 (M^{+} + H)
Ejemplo 89 Amida del ácido 2-(indol-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 277 (M^{+} + H)
Ejemplo 90 Amida del ácido 2-(1-(4-cloro-2-nitrofenil)-pirrol-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 385 (M^{+} + H)
Ejemplo 91 Amida del ácido 2-(6-metil-piridin-2-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 253 (M^{+} + H)
Ejemplo 92 Amida del ácido 2-(1-(bencilamino-carbonil-metil)-pirrol-2-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 374 (M^{+} + H)
Ejemplo 93 Amida del ácido 2-(4-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-isoxazol-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 387 (M^{+} + H)
Ejemplo 94 Amida del ácido 2-(1-fenil-pirazol-4-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 304 (M^{+} + H)
Ejemplo 95 Amida del ácido 2-(1-(4-clorofenil)-pirazol-4-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 339 (M^{+} + H)
Ejemplo 96 Amida del ácido 2-(5-metil-1-fenil-pirazol-4-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 318 (M^{+} + H)
Ejemplo 97 Amida del ácido 2-(1-(3-ciano-4-metoxi-piridin-2-il)-pirrol-2-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 359 (M^{+} + H)
Ejemplo 98 Amida del ácido 2-(1-(4-tolilsulfonil)-indol-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 431 (M^{+} + H)
Ejemplo 99 Amida del ácido 2-(5-metoxi-indol-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 307 (M^{+} + H)
Ejemplo 100 Amida del ácido 2-(2-fenil-imidazol-4-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 304 (M^{+} + H)
Ejemplo 101 Amida del ácido 2-(1-(2-nitro-fenil-sulfonil)-pirrol-2-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 412 (M^{+} + H)
Ejemplo 102 Amida del ácido 2-(4-bromo-1-(4-cloro-fenil-metil)-pirazol-5-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 431 (M^{+} + H)
Ejemplo 103 Amida del ácido 2-(2-(4-fluoro-fenil-carbonil)-benzofuran-5-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 400 (M^{+} + H)
Ejemplo 104 Amida del ácido 2-(1-(2,4-difluoro-fenil-sulfonil)-pirrol-2-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 403 (M^{+} + H)
Ejemplo 105 Amida del ácido 2-(1-(4-metil-fenil)-pirrol-2-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 317 (M^{+} + H)
Ejemplo 106 Amida del ácido 2-(4-(4-cloro-fenil-carbonil)-1-metil-pirrol-2-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 380 (M^{+} + H)
Ejemplo 107 Amida del ácido 2-(2-(4-fluorofenil)-indol-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 371 (M^{+} + H)
Ejemplo 108 Amida del ácido 2-(3,7-dicloro-quinolin-8-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 358 (M^{+} + H)
Ejemplo 109 Amida del ácido 2-(5-cloro-3-metil-1-fenil-pirazol-4-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 353 (M^{+} + H)
Ejemplo 110 Amida del ácido 2-(5-metil-furan-2-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 242 (M^{+} + H)
Ejemplo 111 Amida del ácido 2-(1-(2-clorofenil)-5-trifluorometil-pirazol-4-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 407 (M^{+} + H)
Ejemplo 112 Amida del ácido 2-(1-(2,4-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-pirazol-4-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 441 (M^{+} + H)
Ejemplo 113 Amida del ácido 2-(1-terc-butil-pirazol-4-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 284 (M^{+} + H)
Ejemplo 114 Amida del ácido 2-(5-metil-imidazol-4-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 242 (M^{+} + H)
Ejemplo 115 Amida del ácido 2-(4-cloro-5-nitro-benzotiofen-2-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 374 (M^{+} + H)
Ejemplo 116 Amida del ácido 2-(1-dimetilamino-3-metoxi-isoquinolin-4-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 362 (M^{+} + H)
Ejemplo 117 Amida del ácido 2-(1-ftalimido-butil-indol-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 478 (M^{+} + H)
Ejemplo 118 Amida del ácido 2-(1-metil-pirazol-4-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 242 (M^{+} + H)
Ejemplo 119 Amida del ácido 2-(1-(2,6-dimetilfenil)-pirrol-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 331 (M^{+} + H)
Ejemplo 120 Amida del ácido 2-(2-dimetilamino-tiazol-5-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 288 (M^{+} + H)
Ejemplo 121 Amida del ácido 2-(1-terc-butil-pirrol-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 283 (M^{+} + H)
Ejemplo 122 Amida del ácido 2-(3-but-2-il-isoxazol-5-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 285 (M^{+} + H)
Ejemplo 123 Amida del ácido 2-(3-iso-butil-isoxazol-5-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 284 (M^{+} + H)
Ejemplo 124 Amida del ácido 2-(3-(4-terc-butilfenil)-isoxazol-5-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 361 (M^{+} + H)
Ejemplo 125 Amida del ácido 2-(3-terc-butil-isoxazol-5-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 285 (M^{+} + H)
Ejemplo 126 Amida del ácido 2-(3-fenil-isoxazol-5-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 305 (M^{+} + H)
Ejemplo 127 Amida del ácido 2-(3-terc-butil-fenil-isoxazol-4-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 361 (M^{+} + H)
Ejemplo 128 Amida del ácido 2-(1-(4-clorofenil)-5-metil-pirazol-4-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 353 (M^{+} + H)
Ejemplo 129 Amida del ácido 2-(1-(4-clorofenil)-3-metil-pirazol-4-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 353 (M^{+} + H)
Ejemplo 130 Amida del ácido 2-(1-(4-bromofenil)-pirazol-4-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 383 (M^{+} + H)
Ejemplo 131 Amida del ácido 2-(1-(4-clorofenil)-3,5-dimetil-pirazol-4-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 366 (M^{+} + H)
Ejemplo 132 Amida del ácido 2-(1-(4-metoxifenil)-5-trifluorometil-pirazol-4-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 402 (M^{+} + H)
Ejemplo 133 Amida del ácido 2-(4-metil-5-fenil-isoxazol-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
EM: m/e = 319 (M^{+} + H)
Los siguientes compuestos según la invención pueden producirse de manera análoga a los métodos descritos anteriormente:
1.
Amida del ácido 2-piridin-2-il-bencimidazol-4-carboxílico
2.
Amida del ácido 2-(2-(2-(N,N-dimetilamino)-et-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
3.
Amida del ácido 2-(2-(2-pirrolidin-1-il-et-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
4.
Amida del ácido 2-(2-(2-piperidin-1-il-et-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
5.
Amida del ácido 2-(2-(2-homopiperidin-1-il-et-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
6.
Amida del ácido 2-(2-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)-et-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
7.
Amida del ácido 2-(2-(2-piperazin-1-il-et-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
8.
Amida del ácido 2-(2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-et-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
9.
Amida del ácido 2-(2-(2-(4-bencilpiperazin-1-il)-et-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
10.
Amida del ácido 2-(2-(2-(N,N-dimetilamino)-et-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
11.
Amida del ácido 2-(2-(2-pirrolidin-1-il-et-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
12.
Amida del ácido 2-(2-(2-piperidin-1-il-et-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
13.
Amida del ácido 2-(2-(2-homopiperidin-1-il-et-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
14.
Amida del ácido 2-(2-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)-et-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
15.
Amida del ácido 2-(2-(2-piperazin-1-il-et-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
16.
Amida del ácido 2-(2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-et-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
17.
Amida del ácido 2-(2-(2-(4-bencilpiperazin-1-il)-et-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
18.
Amida del ácido 2-(2-(3-(N,N-dimetilamino)-prop-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
19.
Amida del ácido 2-(2-(3-pirrolidin-1-il-prop-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
20.
Amida del ácido 2-(2-(3-piperidin-1-il-prop-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
21.
Amida del ácido 2-(2-(3-homopiperidin-1-il-prop-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
22.
Amida del ácido 2-(2-(3-(4-fenilpiperidin-1-il)-prop-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
23.
Amida del ácido 2-(2-(3-piperazin-1-il-prop-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
24.
Amida del ácido 2-(2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-prop-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
25.
Amida del ácido 2-(2-(3-(4-bencilpiperazin-1-il)-prop-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
26.
Amida del ácido 2-quinoxalin-2-il-bencimidazol-4-carboxílico
27.
Amida del ácido 2-benzofurano-2-il-bencimidazol-4-carboxílico
28.
Amida del ácido 2-benzotriazol-5-il-bencimidazol-4-carboxílico
29.
Amida del ácido 2-tiazol-2-il-bencimidazol-4-carboxílico
30.
Amida del ácido 2-piridazin-4-il-bencimidazol-4-carboxílico
31.
Amida del ácido 2-(1-(2-(N,N-dietilamino)-et-1-il)-pirrol-2-il)-bencimidazol-4-carboxílico
32.
Amida del ácido 2-(4-hidroxipiridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
33.
Amida del ácido 2-(4-metoxipiridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
34.
Amida del ácido 2-(4-benciloxipiridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
35.
Amida del ácido 2-(4-(2-(N,N-dimetilamino)-et-1-iloxi)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
36.
Amida del ácido 2-(4-(2-(N,N-dietilamino)-et-1-iloxi)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
37.
Amida del ácido 2-(4-(3-(N,N-dimetilamino)-prop-1-iloxi)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
38.
Amida del ácido 2-(4-(3-(N,N-dietilamino)-prop-1-iloxi)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
39.
Amida del ácido 2-(4-(2-pirrolidin-1-il-et-1-iloxi)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
40.
Amida del ácido 2-(4-(3-pirrolidin-1-il-prop-1-iloxi)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
41.
Amida del ácido 2-(4-(2-piperidin-1-il-et-1-iloxi)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
42.
Amida del ácido 2-(4-(3-piperidin-1-il-prop-1-iloxi)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
43.
Amida del ácido 2-(4-(2-piperazin-1-il-et-1-iloxi)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
44.
Amida del ácido 2-(4-(3-piperazin-1-il-prop-1-iloxi)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
45.
Amida del ácido 2-(4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-et-1-iloxi)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
46.
Amida del ácido 2-(4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-prop-1-iloxi)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
47.
Amida del ácido 2-(4-(2-(4-bencilpiperazin-1-il)-et-1-iloxi)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
48.
Amida del ácido 2-(4-(3-(4-bencilpiperazin-1-il)-prop-1-iloxi)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
49.
Amida del ácido 2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
50.
Amida del ácido 2-(4-(4-bencilpiperazin-1-il)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
51.
Amida del ácido 2-(4-(4-etilpiperazin-1-il)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
52.
Amida del ácido 2-(4-(4-butilpiperazin-1-il)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
53.
Amida del ácido 2-(6-(3-(N,N-dimetilamino)-prop-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
54.
Amida del ácido 2-(6-((3-(N,N-dimetilamino)-prop-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
55.
Amida del ácido 2-(6-(2-(N,N-dimetilamino)-et-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
56.
Amida del ácido 2-(6-((2-(N,N-dimetilamino)-et-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
57.
Amida del ácido 2-(6-(3-piperazin-1-il)-prop-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
58.
Amida del ácido 2-(6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)-prop-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
59.
Amida del ácido 2-(6-(3-(4-bencilpiperazin-1-il)-prop-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
60.
Amida del ácido 2-(6-((3-(piperazin-1-il)-prop-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
61.
Amida del ácido 2-(6-((3-(4-etilpiperazin-1-il)-prop-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
62.
Amida del ácido 2-(6-((3-(4-bencilpiperazin-1-il)-prop-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
63.
Amida del ácido 2-(6-(3-(homopiperazin-1-il)-prop-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
64.
Amida del ácido 2-(6-(3-(4-metil-homopiperazin-1-il)-prop-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
65.
Amida del ácido 2-(6-(3-(9-etil-homopiperazin-1-il)-prop-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
66.
Amida del ácido 2-(6-(3-(4-bencil-homopiperazin-2-il)-prop-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
67.
Amida del ácido 2-(6-((3-(homopiperazin-1-il)-prop-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
68.
Amida del ácido 2-(6-((3-(4-metil-homopiperazin-1-il)-prop-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
69.
Amida del ácido 2-(6-((3-(4-etil-homopiperazin-1-il)-prop-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
70.
Amida del ácido 2-(6-((3-(4-bencil-homopiperazin-1-il)-prop-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
71.
Amida del ácido 2-(6-(2-(piperazin-1-il)-et-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
72.
Amida del ácido 2-(6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-et-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
73.
Amida del ácido 2-(6-(2-(4-etilpiperazin-1-il)-et-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
74.
Amida del ácido 2-(6-(2-(4-bencilpiperazin-1-il)-et-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
75.
Amida del ácido 2-(6-((2-piperazin-1-il)-et-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
76.
Amida del ácido 2-(6-((2-(metilpiperazin-1-il)-et-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
77.
Amida del ácido 2-(6-((2-(4-etilpiperazin-1-il)-et-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
\newpage
78.
Amida del ácido 2-(6-((2-(4-bencilpiperazin-1-il)-et-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
79.
Amida del ácido 2-(6-(2-(homopiperazin-1-il)-et-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
80.
Amida del ácido 2-(6-(2-(4-metil-homopiperazin-1-il)-et-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
81.
Amida del ácido 2-(6-(2-(4-etil-homopiperazin-1-il)-et-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
82.
Amida del ácido 2-(6-(2-(4-bencil-homopiperazin-1-il)-et-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
83.
Amida del ácido 2-(6-((2-(homopiperazin-1-il)-et-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
84.
Amida del ácido 2-(6-((2-(4-metil-homopiperazin-1-il)-et-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
85.
Amida del ácido 2-(6-((2-(4-etil-homopiperazin-1-il)-et-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4- carboxílico
86.
Amida del ácido 2-(6-((2-(4-bencil-homopiperazin-1-il)-et-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
87.
Amida del ácido 2-(6-(homopiperazin-1-il)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
88.
Amida del ácido 2-(6-(4-metil-homopiperazin-1-il)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
89.
Amida del ácido 2-(6-(4-etil-homopiperazin-1-il)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
90.
Amida del ácido 2-(6-(4-propil-homopiperazin-1-il)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
91.
Amida del ácido 2-(6-(4-butil-homopiperazin-1-il)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
92.
Amida del ácido 2-(6-(4-terc-butil-homopiperazin-3-il)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
93.
Amida del ácido 2-(6-(4-fenil-homopiperazin-1-il)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
94.
Amida del ácido 2-(6-(4-bencil-homopiperazin-1-il)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
95.
Amida del ácido 2-(6-(homopiperidin-1-il)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
96.
Amida del ácido 2-(6-(morfolin-4-il)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico

Claims (22)

1. Compuesto de la fórmula I o II
6
en la que
A
significa un heteromonociclo aromático, un heterobiciclo aromático o parcialmente aromático y heterotriciclo, de modo que los sistemas de anillo contienen como máximo 15 átomos de carbono y hasta 4 heteroátomos seleccionados del grupo N, O, S y los ciclos pueden llevar adicionalmente todavía hasta 2 grupos oxo y A puede estar sustituido todavía con hasta tres restos R^{3} diferentes o iguales y adicionalmente un resto R^{4} y
R^{1}
significa hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo C_{1}-C_{6} ramificado y no ramificado, OH, nitro, CF_{3}, CN, NR^{11}R^{12}, NH-CO-R^{13}, O-alquilo C_{1}-C_{4}, de modo que R^{11} y R^{12} significan independientemente entre sí hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} y R^{13} significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}-fenilo o fenilo y
R^{2}
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} ramificado y no ramificado y
R^{3}
hidrógeno, cloro, bromo, yodo, flúor, CF_{3}, OCF_{3}, nitro, NH_{2}, CO-R^{8}, CO_{2}-R^{8}, SO_{2}-R^{8}, OH, O-alquilo C_{1}-C_{4}, O-alquilo C_{0}-C_{4}-fenilo, una cadena C_{1}-C_{6} que puede estar saturada, insaturada o parcialmente insaturada y puede estar sustituido todavía con un resto R^{33}, fenilo, de modo que los anillos de fenilo pueden estar sustituidos todavía con hasta tres restos R^{31} iguales o distintos y piridilo que puede estar sustituido con hasta tres restos R^{32}, y
R^{31}
OH, alquilo C_{1}-C_{6}, O-alquilo C_{1}-C_{4}, cloro, bromo, yodo, flúor, CF_{3}, nitro, NH_{2} y
R^{32}
OH, alquilo C_{1}-C_{6}, O-alquilo C_{1}-C_{4}, cloro, bromo, yodo, flúor, CF_{3}, nitro, NH_{2}, CN y
R^{33}
CO-NH-R^{8}, OH, O-alquilo C_{1}-C_{6}, O-CO-R^{8} y
R^{4}
significa -(D)_{p}-(E)_{s}-(CH_{2})_{q}-B de modo que
D
significa S, NR^{43} y O
E
fenilo y
s
0 y 1 y
B
NR^{41}R^{42} y
7
p
puede significar 0 y 1 y
q
puede ser 0, 1, 2, 3 o 4 y
R^{41}
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, (CH_{2})_{r}-G y
R^{42}
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -CO-R^{8}, SO_{2}-R^{8}, CO_{2}-R^{8}, -(C=N)-R^{8} y -(C=N)-NHR^{8} y
R^{41} y R^{42} pueden formar un resto ftaloilo y
R^{43}
puede ser hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4} y
r
0, 1, 2, 3 ,4 y
G
representa fenilo que puede llevar todavía como máximo dos restos R, NR^{11}R^{12}, NH-alquilo C_{1}-C_{4}-fenilo, pirrolidina, piperidina, 1,2,5,6-tetrahidropiridina, morfolina, homopiperidina, piperazina, que puede estar todavía sustituida con un resto alquilo alquilo C_{1}-C_{6}, y homopiperazina que puede estar todavía sustituida con un resto alquilo alquilo C_{1}-C_{6} y
R^{7}
representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, de modo que el anillo puede estar sustituido todavía con hasta dos restos R^{71} y
R^{71}
representa OH, alquilo C_{1}-C_{6}, O-alquilo C_{1}-C_{4}, cloro, bromo, yodo, flúor, CF_{3}, nitro, NH_{2} y
R^{8}
alquilo C_{1}-C_{6}, CF_{3}, NR^{11}R^{12}, fenilo, alquilo C_{1}-C_{4}-fenilo, de modo que el anillo puede estar sustituido todavía con hasta dos restos R^{81} y
R^{81}
representa OH, alquilo C_{1}-C_{6}, O-alquilo C_{1}-C_{4}, cloro, bromo, yodo, flúor, CF_{3}, nitro, NH_{2} y
R^{9}
representa hidrógeno, CO-R^{8}, SO_{2}-R^{8}, CO_{2}-R^{8}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{4}-fenilo y fenilo, de modo que el anillo de fenilo puede estar sustituido todavía con hasta dos restos R^{91} y
R^{91}
representa OH, alquilo C_{1}-C_{6}, O-alquilo C_{1}-C_{4}, cloro, bromo, yodo, flúor, CF_{3}, nitro, NH_{2},
así como sus formas tautoméricas, posibles formas enantioméricas y diastereoméricas y sus profármacos, seleccionados del grupo compuesto por fosfatos, carbamatos de aminoácidos y ésteres.
2. Compuesto de la fórmula I o II según la reivindicación 1, de modo que
R^{1}
puede ser hidrógeno y
R^{2}
hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4} y
D
NR^{43} y O y
p
0 y 1 y
s
0 y
q
0, 1 y 2, cuando p = 0, o q puede ser 2 y 3, cuando p = 1 y
R^{42} y R^{43}, independientemente entre sí, pueden ser hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4} y
R^{7}
hidrógeno y fenilo y
R^{9}
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y alquilo C_{0}-C_{4}-fenilo.
3. Compuestos de fórmula I o II según una de las reivindicaciones 1 o 2, de modo que A tiene el siguiente significado: indol, bencimidazol, pirrol, imidazol, furano, tiofeno, benzotiofeno, benzofurano, pirazol, tiazol, benzotiazol, ftalimida, indazol, benzotriazol, ftalizina, indolina, isoindolina, piridina, quinolina, pirimidina, piridazina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, isoxazol, oxazol, imidazopiridina, pirazina.
4. Compuestos de fórmula I y II según la reivindicación 2, de modo que A tiene el siguiente significado: piridina, tiofeno, tiazol, furano, indol, oxazol, pirazol, pirrol, benzofurano, imidazol, benzotiofeno, isoxazol, pirazina, pirimidina, piridazina, quinolina y el heterociclo puede estar sustituido con hasta tres restos R^{3} y un resto R^{4}, de modo que
R^{3}
puede ser hidrógeno, cloro, bromo, yodo, flúor, COR^{8}, CO_{2}R^{8}, SO_{2}R^{8}, alquilo C_{1}-C_{4}-fenilo, una cadena C_{1}-C_{6} que puede estar saturada, insaturada o parcialmente insaturada y puede estar sustituido todavía con un grupo O-CO-R^{8}, fenilo, de modo que los anillos de fenilo pueden estar sustituidos todavía con hasta tres restos R^{31} iguales o distintos y piridilo que puede estar sustituido con hasta tres restos R^{32} y
R^{4}
significa hidrógeno y (D)_{p}-(E)_{s}-(CH_{2})_{q}-B,
y R^{3} y R^{4} no son al mismo tiempo hidrógeno.
5. Compuestos de fórmula I y II según la reivindicación 2, de modo que A tiene el siguiente significado: piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, quinolina, tiazol, tiofeno, pirrol y pirazol y el heterociclo puede estar sustituido con un resto R^{3} y un resto R^{4}, de modo que
R^{3}
es hidrógeno, cloro, bromo, yodo, flúor, alquilo C_{1}-C_{4} y
R^{4}
es (D)_{p}-(E)_{s}-(CH_{2})_{q}-B.
6. Compuestos de fórmula I y II según la reivindicación 2, de modo que A puede ser piridina, tiofeno y tiazol, y el heterociclo está sustituido con un resto R^{4}, de modo que R^{4} es (D)_{p}-(E)_{s}-(CH_{2})_{q}-B y R^{3} es hidrógeno.
7. Fármaco que contiene además de los excipientes y adyuvantes habituales compuestos según una de las reivindicaciones 1-3.
8. Uso de compuestos de fórmula I o II según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de fármacos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y daños neuronales.
9. Uso según la reivindicación 8 en el que las enfermedades neurodegenerativas y los daños neuronales se producen por isquemia, traumatismos o hemorragias masivas.
10. Uso según la reivindicación 8 en el que las enfermedades neurodegenerativas y los daños neuronales son la consecuencia de un accidente cerebrovascular o de un traumatismo craneoencefálico.
11. Uso según la reivindicación 8 en el que las enfermedades neurodegenerativas y los daños neuronales son la consecuencia de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson o enfermedad de Huntington.
12. Uso de compuestos de fórmula I o II según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de fármacos para el tratamiento o la profilaxis de daños por isquemia.
13. Uso de compuestos de fórmula I o II según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de fármacos para el tratamiento de epilepsias, especialmente de crisis epilépticas generalizadas, como por ejemplo, crisis de pequeño mal y tónico-clónicas y crisis epilépticas parciales como epilepsia del lóbulo temporal y crisis parciales complejas.
14. Uso de compuestos de fórmula I o II según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de fármacos para el tratamiento de daños de los riñones tras isquemias renales y para el tratamiento de daños renales que aparecen durante y después de un trasplante renal.
15. Uso de compuestos de fórmula I o II según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de fármacos para el tratamiento de daños del corazón tras isquemias cardiacas.
16. Uso de compuestos de fórmula I o II según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de fármacos para el tratamiento de microinfartos, como por ejemplo, durante y después de la sustitución de válvulas cardiacas, resecciones de aneurismas y trasplantes cardiacos.
17. Uso de compuestos de fórmula I o II según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de fármacos para el tratamiento de una revascularización de arterias coronarias con estenosis crítica, como por ejemplo, en el caso de ATPC y operaciones de derivación y arterias periféricas con estenosis críticas, especialmente arterias de las piernas.
18. Uso de compuestos de fórmula I o II según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de fármacos para el tratamiento del infarto de miocardio agudo y de daños durante y después de su lisis medicamentosa o mecánica.
19. Uso de compuestos de fórmula I o II según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de fármacos para el tratamiento de tumores y su metastatización.
20. Uso de compuestos de fórmula I o II según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de fármacos para el tratamiento de la sepsis y del choque séptico.
21. Uso de compuestos de fórmula I o II según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de fármacos para el tratamiento de enfermedades inmunológicas como inflamaciones y enfermedades reumáticas, como por ejemplo, artritis reumatoide.
22. Uso de compuestos de fórmula I o II según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de fármacos para el tratamiento de la diabetes mellitus.
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