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ES2235543T3 - Agentes anti-inflamatirios no esteroides. - Google Patents

Agentes anti-inflamatirios no esteroides.

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Publication number
ES2235543T3
ES2235543T3 ES99963476T ES99963476T ES2235543T3 ES 2235543 T3 ES2235543 T3 ES 2235543T3 ES 99963476 T ES99963476 T ES 99963476T ES 99963476 T ES99963476 T ES 99963476T ES 2235543 T3 ES2235543 T3 ES 2235543T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
hydroxy
methyl
phenyl
trifluoromethyl
fluoro
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES99963476T
Other languages
English (en)
Inventor
Manfred Lehmann
Konrad Krolikiewicz
Werner Skuballa
Peter Strehlke
Frank Kalkbrenner
Roland Ekerdt
Claudia Giesen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Application granted granted Critical
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Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

Utilización de por lo menos un compuesto de la fórmula general I para la preparación de medicamentos con actividad inhibidora de la inflamación, en la que R1 y R2 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C5 o, en común con el átomo de C de la cadena, representan un anillo que tiene en total 3-7 miembros, R3 representa un grupo alquilo de C1-C5 o un grupo alquilo de C1-C5 parcial o totalmente fluorado, A representa el grupo (la línea interrumpida significa el sitio de unión), en el que R4 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C5, un grupo acilo de C1-C10, un grupo carbalcoxialquilo de C3-C10, un grupo cianoalquilo de C2-C5, un grupo alilo sin sustituir o sustituido de C3- C10, un grupo propargilo sin sustituir o sustituido de C3-C10, un grupo alcoxialquilo de C2-C5, un alquilo de C1-C5 parcial o totalmente sustituido con átomos de flúor.

Description

Agentes anti-inflamatorios no esteroides.
El presente invento se refiere a la utilización de compuestos no esteroides para la preparación de medicamentos que presentan una actividad inhibidora de inflamaciones (anti-inflamatoria), así como a los compuestos no esteroides propiamente dichos.
Junto a un gran número de compuestos esteroides, que se fijan bien al receptor de glucocorticoides y actúan inhibiendo las inflamaciones (de modo anti-inflamatorio) (glucocorticoides) se conocen compuestos no esteroides, que ciertamente se fijan al receptor de glucocorticoides, para los cuales sin embargo no se mostró hasta ahora ninguna inhibición de inflamaciones [compárese la cita Nature Medicin 4 (1998) 92, Mol. Pharmacol. 52 (1997) 571]. Además, se describieron compuestos no esteroides, que se derivan de compuestos esteroides, presentan una afinidad para el receptor de glucocorticoides, y probablemente son eficaces como anti-inflamatorios de modo mediado por receptores [J. Med. Chem. 36, 3278-3285]. Estos compuestos, en los experimentos con animales no mostraron, sin embargo, ninguna ventaja en comparación con los glucocorticoides esteroides, es decir que no era posible separar el efecto anti-inflamatorio con respecto de los efectos metabólicos, p.ej. la supresión de la función de las cápsulas suprarrenales.
Se encontraron, por fin, compuestos no esteroides, que se fijan bien al receptor de glucocorticoides y producen una inhibición de las inflamaciones, mediada a través de esta fijación. Estos compuestos muestran en un experimento con animales manifiestas disociaciones entre los efectos anti-inflamatorios y los efectos metabólicos, y por lo tanto son superiores tanto con respecto a los glucocorticoides esteroides, que se han descrito hasta ahora, como también a los glucocorticoides no esteroides.
Compuestos de acuerdo con el presente invento, apropiados para la preparación de medicamentos, que presentan un efecto inhibidor de inflamaciones, son los compuestos no esteroides de la fórmula general I
1
en la que
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{5} o, en común con el átomo de C de la cadena, representan un anillo que tiene en total 3-7 miembros,
R^{3}
representa un grupo alquilo de C_{1}-C_{5} o un grupo alquilo de C_{1}-C_{5} parcial o totalmente fluorado,
A
representa el grupo
2
\quad
(la línea interrumpida significa el sitio de unión), en el que R^{4} significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{5}, un grupo acilo de C_{1}-C_{10}, un grupo carbalcoxialquilo de C_{3}-C_{10}, un grupo cianoalquilo de C_{2}-C_{5}, un grupo alilo sin sustituir o sustituido de C_{3}-C_{10}, un grupo propargilo sin sustituir o sustituido de C_{3}-C_{10}, un grupo alcoxialquilo de C_{2}-C_{5}, un alquilo de C_{1}-C_{5} parcial o totalmente sustituido con átomos de flúor,
\quad
los R^{5} hasta R^{8} son iguales o diferentes unos de otros y se seleccionan entre átomos de hidrógeno o halógeno o grupos alcoxi de C_{1}-C_{5},
\quad
así como R^{4} y R^{5} en común significan un anillo heterocíclico, que adicionalmente al átomo de oxígeno puede contener eventualmente por lo menos otro heteroátomo seleccionado entre el conjunto formado por oxígeno, nitrógeno y azufre, en total con 5-7 miembros,
B
representa un grupo carbonilo o CH_{2} y
Ar
representa un sistema anular, seleccionado entre el conjunto formado por las fórmulas generales parciales 2-5,
3
4
en las que
los radicales X^{3a}, X^{3b}, X^{4}, X^{6}, X^{7} (en las fórmulas parciales 2 y 3) e Y^{4}, Y^{5}, Y^{7}, Y^{8} (en las fórmulas parciales 4 y 5) son iguales o diferentes, y se seleccionan entre átomos de hidrógeno, grupos alquilo de C_{1}-C_{5}, grupos alquilo de C_{1}-C_{5} parcial o totalmente fluorados,
así como además de ello los radicales X^{4}, X^{6}, X^{7} (en las fórmulas parciales 2 y 3) o Y^{5}, Y^{7}, Y^{8} (en las fórmulas parciales 4 y 5) se seleccionan entre átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi de C_{1}-C_{5} o grupos alcanoíloxi de C_{1}-C_{5}, así como, para el caso de que B represente un grupo CH_{2}, las sales fisiológicamente compatibles de los compuestos de la fórmula general I con ácidos.
Los compuestos de la fórmula general I, conformes al invento, pueden presentarse como estereoisómeros diferentes mediante la presencia de centros de asimetría. Tanto los racematos, como también los estereoisómeros presentes por separado, pertenecen al objeto del presente invento.
Los sustituyentes definidos como grupos en los compuestos de la fórmula general I pueden tener en cada caso los siguientes significados.
En el caso de los grupos alquilo de C_{1}-C_{5} puede tratarse por regla general de un grupo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-, iso-, terc.-butilo, o de un grupo n-pentilo, 2,2-dimetil-propilo o 3-metil-butilo. Se prefiere un grupo metilo o etilo.
Por un átomo de halógeno puede presentarse un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefiere aquí flúor, cloro o bromo.
Cuando R^{1} y R^{2}, en común con el átomo de C de la cadena, forman un anillo de 3-7 miembros, éste es, por ejemplo, un anillo de ciclo-propilo, -butilo, -pentilo o -hexilo. Se prefiere el anillo de ciclopropilo.
Para un grupo alquilo de C_{1}-C_{5} parcial o totalmente fluorado entran en consideración los grupos alquilo antes señalados, que están perfluorados, y entre éstos sobre todo el grupo trifluorometilo o pentafluoroetilo, así como en calidad de grupos alquilo parcialmente fluorados, por ejemplo el grupo 5,5,5,4,4-pentafluoro-pentilo o 5,5,5,4,4,3,3-heptafluoro-pentilo.
Por el grupo carbalcoxialquilo de C_{3}-C_{10} puede presentarse por ejemplo un grupo carboximetilo, terc.-butoximetilo o etoximetilo; son preferidos los dos mencionados en primer término. La indicación de los átomos de C se refiere a los átomos de C contenidos en total en el grupo carbalcoxialquilo.
Como representantes del grupo cianalquilo de C_{2}-C_{5} se han de mencionar cianometilo así como 1- y 2-ciano-etilo; se prefiere el cianometilo.
El grupo alilo de C_{3}-C_{10} es preferiblemente un grupo alilo sin sustituir; en el caso de un grupo alilo sustituido se han de mencionar, por ejemplo, 1-metil-alilo, 1,1-dimetil-alilo, 2-metil-alilo, 3-metil-alilo, 2,3-dimetil-alilo, 3,3-dimetil-alilo, cinamilo y 3-ciclohexil-alilo.
Un grupo propargilo sin sustituir, y un grupo metil-propargilo, 3-metil-propargilo, 3-fenil-propargilo o 3-ciclohexil-propargilo son los representantes ejemplares de un grupo propargilo de C_{3}-C_{10}; es preferido el grupo propargilo sin sustituir.
Por alcoxialquilo de C_{2}-C_{5} puede presentarse, por ejemplo, etoximetilo o 2-metoxietilo.
Los representantes de un grupo alcoxi de C_{1}-C_{5} se seleccionan entre grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-, iso-, terc.-butoxi o n-pentoxi, 2,2-dimetil-propoxi o 3-metil-butoxi. Se prefiere un grupo metoxi o etoxi.
Los grupos perfluoroalcoxi de C_{1}-C_{5} son los radicales perfluorados correspondientes a los precedentes grupos alcoxi de C_{1}-C_{5}.
Como grupos alquilo de C_{1}-C_{5} para la eterificación de grupos hidroxi, entran en consideración los mencionados grupos alquilo, en primer término un grupo metilo o etilo.
Como grupo alcanoílo de C_{1}-C_{5} para la esterificación de grupos hidroxi, entra en consideración un grupo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, iso-butirilo, valerilo o bien iso-valerilo o pivaloílo, preferiblemente un grupo acetilo.
Como grupo acilo de C_{1}-C_{10} para la esterificación de grupos hidroxi, se han de mencionar por ejemplo los grupos alcanoílo precedentemente mencionados, preferiblemente de nuevo un grupo acetilo o un grupo benzoílo, toluoílo, fenilacetilo, acriloílo, cinamoílo o ciclohexilcarbonilo.
Como grupo alcanoíloxi de C_{1}-C_{5} para X^{4}, X^{6}, X^{7}, Y^{4}, Y^{5}, Y^{7} o Y^{8} entra en consideración un grupo formiloxi, acetoxi, propioniloxi, butiriloxi, iso-butiriloxi, valeriloxi o iso-valeriloxi, preferiblemente un grupo acetoxi.
En el caso de que los compuestos de la fórmula general I (con B = -CH_{2}-) se presenten en forma de sales, esto puede suceder por ejemplo en la forma del hidrocloruro, sulfato, nitrato, maleato, fumarato, tartrato o benzoato.
Cuando los compuestos conformes al invento se presentan en forma de mezclas racémicas, ellos pueden ser separados de acuerdo con métodos, habituales para un experto en la especialidad, de la separación de racematos, en las formas puras, ópticamente activas. Por ejemplo, las mezclas racémicas se pueden separar mediante una cromatografía en presencia de un material de soporte ópticamente activo por sí mismo (CHIRALPAK AD®) en los isómeros puros. También es posible esterificar el grupo hidroxi libre en un compuesto racémico de la fórmula general I con un ácido ópticamente activo, y separar mediante una cristalización fraccionada, o por cromatografía, los ésteres diastereoisómeros obtenidos, y saponificar los ésteres separados, en cada caso, para formar los isómeros ópticamente puros. Como ácido ópticamente activo se puede utilizar por ejemplo ácido mandélico, ácido canfosulfónico o ácido
tartárico.
Se prefieren conforme al presente invento los compuestos de la fórmula general I, en los cuales:
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, y además, en común con el átomo de C de la cadena, representan un anillo de ciclopropilo, y/o
R^{3}
representa un grupo perfluoroalquilo de C_{1}-C_{5}, y/o
A
significa el grupo
5
\quad
(la línea interrumpida significa el sitio de unión)
\quad
en el que
\quad
R^{4} significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, etilo, propilo o 2-propilo, un grupo acetilo, un grupo metoxi, etoxi o terc.-butoxicarbonilo, un grupo cianometilo, 2-cianoetilo, un grupo alilo, un grupo propargilo, un grupo metoximetilo, metoxietilo o etoxietilo, un grupo mono-, di- o tri-fluorometilo, un grupo pentafluoroetilo o nonafluorobutilo,
\quad
los R^{5} hasta R^{8}, en una o dos posiciones, significan átomos de flúor o cloro y en las restantes posiciones significan átomos de hidrógeno,
\quad
o
\quad
R^{4} y R^{5} en común, con inclusión de los átomos 2 y 3 del anillo de fenilo, significan un anillo de furano, un anillo de dihidrofurano o un anillo de 2,3-dihidro-1,4-dioxina y
\quad
R^{6}, R^{7} y R^{8} significan átomos de hidrógeno,
X^{3a}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, o
X^{3a} y X^{3b} son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
X^{4}, X^{6} y X^{7} son iguales o diferentes, e
\quad
independientemente unos de otros representan un átomo de hidrógeno o bien un átomo de flúor o de cloro, y/o
Y^{4}
representa un grupo metilo, etilo, propilo, 2-propilo o trifluorometilo, y/o
Y^{5}, Y^{7} e Y^{8} son iguales o diferentes, e
\quad
independientemente unos de otros representan un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o de cloro,
y los otros sustituyentes tienen todos los significados indicados en la fórmula I.
Además, se prefiere la utilización de los compuestos de la fórmula general I, en los cuales Ar representa un sistema anular de la fórmula parcial 2 ó 5.
La utilización de los compuestos seguidamente mencionados es preferida en particular conforme al invento:
5-{2-hidroxi-3-[1-(2-metoxi-fenil)-ciclopropil]-2-trifluorometil-propionilamino}-ftalida
5-{3-[1-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluorometil-propionilamino}-ftalida
5-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-ftalida
5-{3-[1-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluorometil-propionilamino}ftalida
5-[4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-ftalida
5-[4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-ftalida
4-bromo-5-[4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-ftalida
4-bromo-5-[4-(3-bromo-5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-ftalida
6-(3-[1-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluorometilpropilamino)-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona
6-[4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona
6-[4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona
6-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-4-etil-2,3-benzoxazin-1-ona
6-[4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona
6-[4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona
6-[4-(4-bromo-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona
6-[4-(4-bromo-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona.
Además, se prefiere la utilización de los compuestos que proceden de las Tablas 3 a 6.
De modo preferido, todos los compuestos mencionados se utilizan en la forma de los antípodas ópticos o de los diastereoisómeros separados.
Los compuestos no esteroides, como tales, con un perfil mixto a base de actividad gestágena y actividad andrógena en pronunciamiento diverso son ya un objeto de la solicitud de patente PCT, PCT/EP98/03242, presentada el 2 de Junio de 1998 (prioridad: 30 de Mayo de 1997, documento DE 197 23 722.3). Los compuestos de la fórmula general I, que se han de utilizar de acuerdo con la presente solicitud de patente para la preparación de medicamentos con actividad anti-inflamatoria, entran dentro del alcance de la fórmula general contenida en la solicitud PCT/EP98/03242.
Los compuestos de la fórmula general I expuestos a continuación con sus nombres, entran ciertamente dentro del alcance de la fórmula general contenida en la solicitud de patente PCT, PCT/EP98/03242 no publicada con anterioridad, pero allí no se describen con sus nombres. Por consiguiente, ellos son nuevos y a causa del efecto antiínflamatorio, disociado de los efectos metabólicos, que se ha descubierto por primera vez para ellos en el caso de compuestos no esteroides, cumplen también la exigencia de la actividad inventiva para su patentabilidad. Estos compuestos, como tales, pertenecen por lo tanto asimismo al objeto del presente invento.
5-{3-[1-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluorometil-propionilamino}-ftalida
5-{3-[1-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluorometil-propionilamino}-ftalida
4-bromo-5-[4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-ftalida
4-bromo-5-[4-(3-bromo-5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-ftalida
6-{3-[1-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluorometil-propionilamino}-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona
6-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-4-etil-2,3-benzoxazin-1-ona
6-[4-(4-bromo-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona
5-{3-[1-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluorometil-propionilamino}-ftalida
6-[2-hidroxi-4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona
5-{3-[1-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluorometil-propionilamino}-ftalida
6-{3-[1-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluorometil-propionilamino}-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona
(-)-4-bromo-5-[4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-ftalida
(-)-4-bromo-5-[4-(3-bromo-5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-ftalida
5-[2-hidroxi-4-(5-isopropil-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-ftalida
5-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-5-propil-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-ftalida
5-[2-hidroxi-4-(2-benciloxi-5-fluoro-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-ftalida
5-[2-hidroxi-4-(2-difluorometoxi-5-fluoro-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeroíllamino]-ftalida
5-[2-hidroxi-4-(5-fluoro-2-metoximetoxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-ftalida
5-[2-hidroxi-4-(2-etoximetoxi-5-fluoro-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-ftalida
5-{[2-hidroxi-4-[5-fluoro-2-(2-metoxi-etoxi)fenil]-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino}-ftalida.
Datos farmacológicos
En el ensayo de fijación al receptor de glucocorticoides (GR, de Glucocorticoid - Rezeptor), mediando utilización de preparaciones de citosoles procedentes de materiales homogeneizados de timos de ratas y de [^{3}H]-dexametasona como sustancia de referencia, los compuestos de la fórmula I muestran una afinidad desde alta hasta muy alta para el GR.
Adicionalmente, estos compuestos, en el ensayo de fijación al receptor de gestágenos, mediando utilización de preparaciones de citosoles procedentes de materiales homogeneizados de úteros de conejos y de [^{3}H]-progesterona como sustancia de referencia, muestran afinidades para el receptor de gestágenos.
Además, estos compuestos en el ensayo de fijación al receptor de mineralcorticoides (MR, de Mineralcorticoid - Rezeptor) mediando utilización de preparaciones de citosoles procedentes de hipocampos de ratas y de [^{3}H]-aldosterona como sustancia de referencia, muestran afinidades para el MR.
Como mecanismo molecular esencial para el efecto anti-inflamatorio de glucocorticoides se considera la inhibición, mediada por el GR, de la transcripción de citocinas, moléculas de adhesión, enzimas y otros factores pro - inflamatorios. Esta inhibición se produce mediante una interacción del GR con otros factores de transcripción, p.ej. AP-1 y NF-kappa-B (para una visión de conjunto véase la cita de Cato, ACB y Wade E., BioEssays 18, 371-378 1996).
Los compuestos de la fórmula general I, conformes al invento, inhiben la secreción, provocada por un lipopolisacárido (LPS), de la citocina IL-8 en el linaje de monocitos humanos THP-1. La concentración de las citocinas se determinó en el material sobrenadante mediante estuches de ELISA obtenibles comercialmente.
Los efectos anti-inflamatorios de los compuestos de la fórmula general I se ensayaron en un experimento con animales mediante ensayos en la inflamación inducida por aceite de crotón en una rata y en un ratón. Para esto, a los animales se les aplicó aceite de crotón en una solución etanólica por vía tópica a las orejas. Las sustancias de ensayo se aplicaron asimismo por vía tópica o sistémica al mismo tiempo o dos horas antes que el aceite de crotón. Después de 16-24 horas se midieron: el peso de las orejas como medida del edema inflamatorio, la actividad de peroxidasa como medida de las inmigraciones de granulocitos, y la actividad de elastasa como medida de la inmigración de granulocitos neutrófilos. Los compuestos de la fórmula general I inhiben en este ensayo a los tres parámetros de inflamación antes mencionados, tanto después de una aplicación por vía tópica como también después de una aplicación por vía sistémica.
Uno de los efectos indeseados más frecuentes de una terapia con glucocorticoides es la denominada "diabetes causada por esteroides" [compárese la cita de Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien [Glucocorticoides: fundamentos inmunológicos, farmacología y reglas de conducta en terapias], Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. La causa de esto es la estimulación de la gluconeogénesis en el hígado por medio de una inducción de las enzimas responsables de ésta y por medio de aminoácidos libres, que se forman a partir de la descomposición de proteínas (efecto catabólico de los glucocorticoides). Una enzima clave del metabolismo catabólico en el hígado es la tirosinaminotransferasa (TAT). La actividad de esta enzima se puede determinar fotométricamente a partir de materiales homogeneizados de hígados y constituye una buena medida de los indeseados efectos metabólicos de los glucocorticoides. Para la medición de la inducción de la TAT, los animales se sacrificaron 8 horas después de la administración de las sustancias de ensayo, se extrajeron los hígados y se midió la actividad de la TAT en el material homogeneizado. Los compuestos de la fórmula general I, en este ensayo, en unas dosis en las que son eficaces como anti-inflamatorios, no inducen, o inducen solamente en pequeño grado, a la tirosinaminotransferasa.
Puesto que las sustancias de la fórmula general presentan también una alta afinidad en el receptor de progesterona, los nuevos compuestos se ensayaron en cuanto a su efecto gestágeno en un experimento con animales. Para esto, el ensayo de conservación del embarazo se llevó a cabo en ratas ovariectomizadas (es decir, a las que se había extirpado el ovario). Para esto, se cubren ratas hembras, y en el día ocho del embarazo 2 horas después de la aplicación de la sustancia, se les extirpan los ovarios mediando narcosis. En los días 8 a 14 del embarazo, los animales se tratan diariamente con las sustancias de ensayo y en el día 15 los animales se sacrifican y por cada animal se determinan los número de los fetos vivos y de los muertos. En el caso de úteros vacíos se determina el número de los sitios de implantación por medio de una tinción con una solución al 10% de sulfuro de amonio. Los nuevos compuestos de la fórmula I, hasta llegar una dosis de 500 \mug por kg de peso corporal, no condujeron, o condujeron sólo en pequeña medida, a la conservación de los embarazos. Cuando la dosis diaria se aumenta a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal, entonces se puede observar un efecto gestágeno debilitado. A causa de este efecto, las sustancias no se pueden emplear como agentes gestágenos con un típico espectro de efectos.
Resumiendo, los nuevos compuestos de la fórmula general I, en comparación con los glucocorticoides esteroides hasta ahora utilizados, muestran las siguientes propiedades:
-
tienen una estructura no esteroidal (es decir, que las sustancias son todavía eficaces en pacientes que, a causa de una reacción alérgica frente a las estructuras fundamentales de esteroides de los glucocorticoides habituales, ya no son accesibles para la terapia con éstos (compárese la cita de Lutz, ME, el-Azhary RA, Mayo Clin. Proc. 72, 1141-1144, 1997).
-
presentan un efecto anti-inflamatorio similarmente bueno junto con un pequeño efecto metabólico
-
presentan un efecto gestágeno débil, a pesar de la alta afinidad para el receptor de progesterona.
Indicaciones
A causa de sus efectos anti-inflamatorios y adicionales efectos anti-alérgicos, supresores de inmunidad y anti-proliferativos, los compuestos de la fórmula general I, conformes al invento, pueden encontrar utilización como medicamentos para el tratamiento o la profilaxis de los siguientes estados morbosos en animales mamíferos y seres humanos. En este contexto el concepto de "ENFERMEDAD" representa las siguientes indicaciones:
(i) Enfermedades pulmonares, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Enfermedades pulmonares obstructivas crónicamente, de cualquier génesis, sobre todo el asma bronquial
-
Bronquitis de diversas génesis
-
Todas las formas de las enfermedades pulmonares restrictivas, sobre todo alveolitis alérgica
-
Todas las formas del edema pulmonar, sobre todo el edema pulmonar tóxico
-
Sarcoidosis y granulomatosis, en particular la enfermedad de Boeck
(ii) Enfermedades reumáticas / enfermedades autoinmunitarias / enfermedades de las articulaciones, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Todas las formas de enfermedades reumáticas, en particular artritis reumatoide, fiebre reumática aguda, polimialgia reumática
-
Artritis reactiva
-
Enfermedades inflamatorias de las partes blandas de otra génesis
-
Síntomas artríticos en el caso de enfermedades degenerativas de las articulaciones (artrosis)
-
Artritis traumáticas
-
Colagenosis de cualquier génesis, p.ej. lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, polimiositis, dermatomiositis, síndrome de Sjögren, síndrome de Still, síndrome de Felty
(iii) Alergias, que van acompañadas de procesos inflamatorios y/o proliferativos:
-
Todas las formas de reacciones alérgicas, p.ej. el edema de Quincke, catarro del heno, picadura de insectos, reacciones alérgicas a medicamentos, derivados sanguíneos, agentes de contraste, etc., choque anafiláctico, urticaria, dermatitis por contacto
(iv) Inflamaciones vasculares (vasculitis):
-
Panarteritis nodosa, arteritis temporal, eritema nodoso
(v) Enfermedades dermatológicas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Dermatitis atópica (sobre todo en el caso de niños)
-
Psoriaris
-
Pitiriasis rubra pilaris
-
Enfermedades eritematosas, provocadas por diferentes noxos (agentes nocivos), p.ej. por radiaciones, productos químicos, quemaduras, etc.,
-
Dermatosis ampollosas (con ampollas)
-
Enfermedades del círculo de formas liquenoides,
-
Prurito (p.ej. de génesis alérgica)
-
Eccema seborreico
-
Rosácea
-
Pénfigo vulgar
-
Eritema exudativo multiforme
-
Balanitis
-
Vulvitis
-
Caída del cabello tal como alopecia areata
-
Linfomas cutáneos de células T
(vi) Enfermedades renales, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Síndrome nefrótico,
-
Todas las nefretis
(vii) Enfermedades hepáticas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Descomposición aguda de células hepáticas
-
Hepatitis agudas de diversas génesis, p.ej. inducidas por virus, agentes tóxicos o medicamentos
-
Hepatitis crónicamente agresivas y/o crónicamente intermitentes
(viii) Enfermedades gastrointestinales, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Enteritis regional (enfermedad de Crohn)
-
Colitis ulcerosa
-
Gastritis
-
Esofagitis por reflujo
-
Gastroenteritis de otras génesis, p.ej. esprue indígena
(ix) Enfermedades proctológicas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Eccema anal
-
Fisuras,
-
Hemorroides
-
Proctitis idiopática
(x) Enfermedades oculares que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Queratitis alérgica, uveítis, iritis,
-
Conjuntivitis
-
Blefaritis
-
Neuritis en los nervios ópticos
-
Coroiditis
-
Oftalmia simpática
(xi) Enfermedades de la región del cuello, la nariz y las orejas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Rinitis alérgica, catarro del heno,
-
Otitis externa, causada por ejemplo por un eccema de contacto, una infección, etc.
-
Otitis media
(xii) Enfermedades neurológicas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Edema cerebral, sobre todo edema cerebral debido a un tumor
-
Esclerosis múltiple
-
Encefalomielitis aguda
-
Meningitis
-
Diversas formas de ataques convulsivos, p.ej. convulsiones de BNS (convulsiones del síndrome de Blitz - Nick - Salaam)
(xiii) Enfermedades sanguíneas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Anemia hemolítica adquirida
-
Trombocitopenia idopática
(xiv) Enfermedades tumorales, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Leucemia linfática aguda
-
Linfomas malignos
-
Granulomatosis linfáticas
-
Linfosarcomas
-
Metástasis extendidas, sobre todo en el caso de carcinomas de mamas, bronquios y próstata
(xv) Enfermedades endocrinas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Orbitopatía endocrina
-
Crisis tireotóxica,
-
Tiroiditis de De Quervain
-
Tiroiditis de Hashimoto
-
Enfermedad de Basedow
(xvi) Trasplantes de órganos y tejidos, enfermedad del injerto contra el anfitrión
(xvii) Estados agudos de choque, p.ej. choque anafiláctico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS)
(xviii) Terapias de sustitución en los casos de:
-
Insuficiencia primaria congénita de las cápsulas suprarrenales, p.ej. el síndrome adrenogenital congénito
-
insuficiencia primaria adquirida de las cápsulas suprarrenales, p.ej. la enfermedad de Addison, adrenalitis autoinmunitaria, postinfecciosa, tumores, metástasis, etc.
-
insuficiencia secundaria congénita de las cápsulas suprarrenales, p.ej. hipopitutarismo congenital
-
insuficiencia secundaria heredada de cápsulas suprarrenales, p.ej. postinfecciosa, tumores, etc.
(xix) Emesis, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
p.ej. en combinación con un agente antagonista de los receptores 5-HT_{3} en el caso de vómitos causados por agentes citostáticos
(xx) Dolores en el caso de una génesis inflamatoria, p.ej. un lumbago.
Además de esto, los compuestos de la fórmula general I, conformes al invento, se pueden emplear para la terapia y la profilaxis de otros estados morbosos no mencionados con anterioridad, para los que hoy en día se utilizan glucocorticoides sintéticos (véase acerca de ello la cita de Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologischen Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschfliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
Todas las indicaciones (i) hasta (xx) antes mencionadas se describen detalladamente en la cita de Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlange, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschfliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.
Para los efectos terapéuticos en los casos de los estados morbosos antes mencionados, la dosis apropiada es diversa, y depende por ejemplo de la intensidad de la acción del compuesto de la fórmula general I, del anfitrión, del tipo de la administración, y del tipo y de la gravedad de los estados que se han de tratar, así como de la utilización como agente profiláctico o terapéutico.
El invento proporciona además
(i)
la utilización de uno de los compuestos de acuerdo con la fórmula I, conforme al invento, o de sus mezclas para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una ENFERMEDAD;
(ii)
un procedimiento para el tratamiento de una ENFERMEDAD, cuyo procedimiento comprende una administración de una cierta cantidad de un compuesto conforme al invento, realizándose que la cantidad reprime a la enfermedad y realizándose que la cantidad de compuesto se administra a un paciente, que necesita un medicamento de este tipo;
(iii)
una composición farmacéutica para el tratamiento de una ENFERMEDAD, cuyo tratamiento abarca uno de los compuestos conformes al invento o una de sus mezclas y por lo menos una sustancia coadyuvante y/o de vehículo farmacéutica.
Por lo general, en el caso de los animales son de esperar resultados satisfactorios cuando las dosis diarias comprenden un intervalo de 1 \mug a 100.000 \mug del compuesto conforme al invento por kg de peso corporal. En el caso de animales mamíferos de gran tamaño, por ejemplo en el de un ser humano, una dosis diaria recomendada está situada en el intervalo de 1 \mug a 100.000 \mug por kg de peso corporal. Se prefiere una dosis de 10 a 30.000 \mug por kg de peso corporal, y se prefiere más una dosis de 10 a 10.000 \mug por kg de peso corporal. Por ejemplo, esta dosis se administra convenientemente varias veces por día. Para el tratamiento de un choque agudo (p.ej. un choque anafiláctico) se pueden administrar unas dosis individuales que están situadas manifiestamente por encima de las dosis antes mencionadas.
La formulación de los preparados farmacéuticos sobre la base de los nuevos compuestos se efectúa de una manera en sí conocida, elaborándose la sustancia activa junto con las sustancias de vehículo, los materiales de relleno, los agentes influyentes sobre la descomposición, los agentes aglutinantes, los agentes retenedores de la humedad, los agentes de deslizamiento, los agentes de absorción, los agentes diluyentes, los agentes correctores del sabor, los agentes colorantes, etc., que son habituales en la galénica, y transformándose en la deseada forma de aplicación. En este contexto hay que remitirse a la obra Remington's Pharmaceutical Science, 15ª edición, Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980).
Para la aplicación por vía oral entran en consideración en particular tabletas, grageas, cápsulas, píldoras, polvos, granulados, pastillas, suspensiones, emulsiones o soluciones.
Para la aplicación por vía parenteral son posibles formulaciones para inyección e infusión.
Para la inyección intraarticular se pueden utilizar suspensiones de cristales adecuadamente preparadas.
Para la inyección intramuscular pueden encontrar utilización soluciones o suspensiones inyectables acuosas y oleosas, y correspondientes formulaciones de depósito.
Para la aplicación por vía rectal, los nuevos compuestos se pueden utilizar en forma de supositorios, cápsulas, soluciones (p.ej. en forma de clismas) y pomadas tanto para la terapia sistémica como también para la terapia local.
Para la aplicación pulmonar de los nuevos compuestos, éstos se pueden utilizar en forma de aerosoles y materiales inhalados.
Para la aplicación por vía local a los ojos, al conducto auditivo externo, a la oreja central, a la cavidad nasal y a los senos nasales accesorios, los nuevos compuestos pueden utilizarse en forma de gotas, pomadas y tinturas en correspondientes formulaciones farmacéuticas.
Para la aplicación por vía tópica son posibles unas formulaciones en geles, pomadas, pomadas grasas, cremas, pastas, polvos para espolvorear, leches y tinturas. La dosificación de los compuestos de la fórmula general I debería ser en estas formulaciones de 0,01% - 20%, con el fin de conseguir un suficiente efecto farmacológico.
El invento abarca además los compuestos de la fórmula general I, conformes al invento, como sustancia activa terapéutica. Además, pertenecen al invento los compuestos de la fórmula general I, conformes al invento, como sustancia activa terapéutica, juntamente con sustancias coadyuvantes y sustancias de vehículo farmacéuticamente compatibles y aceptables. Asimismo, el invento comprende una composición farmacéutica que contiene uno de los compuestos conformes al invento, activos farmacéuticamente, o una de sus mezclas, y una sal farmacéuticamente compatible, o sustancias coadyuvantes y sustancias de vehículo farmacéuticamente compatibles.
En particular, los siguientes compuestos muestran un efecto farmacéutico especialmente efectivo. En este caso, el segundo compuesto es el preferido en el conjunto.
5-[4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-ftalida
5-[4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-ftalida
6-[4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona
6-[4-(4-bromo-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona
6-[4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona
Ejemplos
Los compuestos de la fórmula general I conformes al invento se pueden preparar tal como seguidamente se describe:
Procedimientos de preparación (1). Un compuesto carbonílico de la fórmula general II
6
en la que A, B, Ar, R^{1} y R^{2} tienen los significados indicados en la fórmula I, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general C_{n}F_{2n+1}-SiR^{3}, en la que R^{3} tiene los significados indicados en la fórmula general I, en presencia de un catalizador, o con un compuesto de alquilo y un metal, por ejemplo un reactivo de Grignard o un litio-alquilo, para dar un compuesto de la fórmula general I. Como catalizador entran en consideración sales fluoruros o compuestos de carácter básico, tales como carbonatos de metales alcalinos (J. Am. Chem. Soc. 111, 393 (1989)).
(2). Un compuesto de la fórmula general III
7
en la que A, B, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados indicados en la fórmula I y FG significa un grupo lábil, se hace reaccionar con un compuesto Ar-NH-R^{9}, significando R^{9} un átomo de hidrógeno o un grupo acilo de C_{1}-C_{5} y teniendo Ar los significados indicados en la fórmula general I, realizándose que eventualmente a continuación se separa el radical R^{9}, con el fin de llegar a un compuesto de la fórmula I. El compuesto de la fórmula general III se puede formar en tal caso eventualmente sólo como un producto intermedio, p.ej. se puede tratar de un cloruro de ácido formado de modo intermedio a partir de un correspondiente ácido carboxílico. Como grupos lábiles se han de mencionar por ejemplo un átomo de flúor, cloro o bromo o el radical tosilato.
(3). Un compuesto de la fórmula general IV
8
en la que A, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados indicados en la fórmula I, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula Ar-NH-R^{9}, teniendo R^{9} y Ar los significados indicados en el apartado 2, en el seno de un disolvente o sin tal disolvente, realizándose que eventualmente a continuación se separa el radical R^{9}, con el fin de llegar a un compuesto de la fórmula I, con B en el significado de un grupo CH_{2}.
(4).
Un compuesto de la fórmula I, en la que R^{4} significa un átomo de hidrógeno, se hace reaccionar con un apropiado reactivo, con el fin de llegar a compuestos con radicales R^{4} en otros de los significados indicados para la fórmula I. Ejemplos de ellos son la eterificación o esterificación de un correspondiente compuesto hidroxílico.
De las precedentes variantes de procedimiento, las 1ª y 2ª son apropiadas para la preparación de todos los compuestos que entran dentro de la fórmula general I.
Con la 3ª variante se pueden preparar compuestos de la fórmula general I, en los que
B
representa un grupo CH_{2}.
En caso deseado, los compuestos que se habían preparado de acuerdo con uno de los precedentes procedimientos y en los que A es un anillo aromático eventualmente sustituido, se pueden sustituir de manera selectiva junto a este radical aromático de acuerdo con procedimientos conocidos. Ejemplos de este procedimiento son la hidrogenación catalítica de enlaces múltiples, la nitración y la halogenación.
Los materiales de partida utilizados en los Ejemplos se preparan de la siguiente manera:
Preparación de los materiales de partida Ácido 3-[1-(2-metoxi-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-propiónico
Correspondientemente a la cita J. Org. Chem. 40 (1975) 3497, se hacen reaccionar entre sí 16,7 g de 2-metoxi-fenil-acetonitrilo, 158 ml de triisopropil-amiduro de litio (solución 2 molar) y 46,7 ml de 1,2-dicloro-etano en 96 ml de tetrahidrofurano y 58,6 ml de hexametil-triamida de ácido fosfórico. Se obtienen 5,6 g de 1-(2-metoxi-fenil)-ciclopropil-carbonitrilo, de p.eb. [punto de ebullición] 104-115ºC / 0,1 mbar, que se hacen reaccionar ulteriormente como se describe para el ácido 3-(1-fenil-ciclobutil)-2-oxo-propiónico. De esta manera se obtiene el ácido 3-[1-(2-metoxi-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-propiónico en forma de un aceite.
Ácido 4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeriánico
1,3 g de cloruro de zinc anhidro y 13,2 g de manganeso granulado se calientan hasta ebullición en 100 ml de tetrahidrofurano y se hierven durante 30 minutos junto con 0,2 ml de bromuro de metalilo. Luego, la solución de 25 g de bromuro de metalilo y 17 g de éster etílico de ácido trifluoro-pirúvico en 80 ml de tetrahidrofurano se añade gota a gota en el transcurso de 2 horas a la temperatura de ebullición, y se hierve durante una hora más. Luego se añaden, mediando enfriamiento por hielo, una solución saturada de cloruro de amonio y 300 ml de acetato de etilo, se agita durante 30 minutos a 0ºC y la fase de acetato de etilo separada se lava con una solución saturada de cloruro de amonio y tres veces con agua. El disolvente se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación y el residuo se destila en vacío. Se obtienen 17,6 g del éster etílico de ácido 2-hidroxi-4-metilen-2-trifluorometil-valeriánico, de p.eb. 48ºC / 1 hPa.
A 5 ml de 4-fluoro-anisol y 0,9 g del éster etílico de ácido 2-hidroxi-4-metilen-2-trifluorometil-valeriánico se les añaden 0,8 g de cloruro de aluminio anhidro. Después de haber agitado durante 40 horas a la temperatura ambiente, se vierte sobre ácido clorhídrico 2 N enfriado por hielo, y se extrae con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lava con ácido clorhídrico 1 N y con agua, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo (1:1), se obtiene 1 g del éster etílico de ácido 4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeriánico, p.f. 38-39ºC.
1,9 g del éster etílico de ácido 4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeriánico se hierven a reflujo durante 2 horas con 40 ml de hidróxido de potasio en metanol (al 10%). Después de haber concentrado el disolvente por evaporación en vacío, se añade agua, se extrae con hexano y la fase acuosa separada se acidifica con ácido clorhídrico 6 N. Después de una extracción con acetato de etilo, la fase de acetato de etilo se lava con agua, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. El residuo se cristaliza a partir de hexano. Se obtienen 1,55 g de ácido 4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeriánico, p.f. 102-104ºC.
Los ácidos de la tabla I se prepararon de una manera análoga
TABLA 1
9
Por transformación de acuerdo con procedimientos clásicos se obtienen otros ácidos a partir de los ácidos precedentes o de sus compuestos precursores:
Ácido 4-(4-ciano-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeriánico
El ácido del título se obtiene a 140ºC a partir del éster etílico de ácido 4-(4-bromo-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeriánico, cianuro de zinc y tretrakis-trifenilfosfina-paladio en dimetil-formamida. Después de una saponificación, se obtiene el ácido del título como un polvo amorfo.
Ácido 4-(4-yodo-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeriánico
A 24,2 mmol de bromuro de metil-magnesio en 23 ml de dietil-éter se les añaden 3,2 g del éster metílico de ácido 4-yodo-2-metoxi-benzoico en 10 ml de dietil-éter. Después de 20 horas, se añade una solución de cloruro de amonio, la fase de éter se separa, se seca y se concentra por evaporación. 2,4 g del residuo se disuelven en 10 ml de diclorometano, se mezclan con 714 mg del éster etílico de ácido 2-metil-trimetilsililoxi-acrílico, se enfrían a -70ºC y se mezclan con 0,27 ml de cloruro de estaño(IV). Después de 15 minutos, la solución se vierte sobre una solución de carbonato de potasio. Después de una extracción con dietil-éter, la fase orgánica se lava con agua, se seca y se concentra por evaporación. 500 mg del éster etílico de ácido 4-(4-yodo-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeriánico, obtenido de esta manera, se agitan a la temperatura ambiente durante 3 horas con 8,6 ml de hidróxido de sodio 1 M en una mezcla de etanol y agua (2:1, v/v). Después de haber añadido agua, se extrae con dietil-éter, la fase de agua se acidifica con ácido clorhídrico 1 M y se extrae con dietil-éter. Después de haber secado y concentrado por evaporación, se obtienen 410 mg de ácido 4-(4-yodo-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeriánico como un aceite de color amarillento.
Ácido 4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeriánico
se obtiene de acuerdo con el precedente Ejemplo de realización, p.f. 58-60ºC.
Ácido 4-(4-bromo-2-metoxi-fenil)-2-oxo-valeriánico
se obtiene de una manera análoga a la del Ejemplo de realización precedente en forma de un aceite.
Ácido 4-(2,3-dihidro-7-benzofuranil)-4-metil-2-oxo-valeriánico
A partir de 1,7 g del éster metílico de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-7-carboxílico en 35 ml de dietil-éter y 7 ml de una solución 3 molar de cloruro de metil-magnesio en tetrahidrofurano, se obtienen de una manera usual 1,69 g de 1-(2,3-dihidro-7-benzofuranil)-1-metil-etanol. Este producto se hace reaccionar de una manera análoga a la del procedimiento descrito para el ácido 4-(4-yodo-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeriánico.
Se obtienen 1,8 g del compuesto del título como un aceite de color pardo amarillento.
Ácido 4-(3-cloro-2-metoxi-fenil)-2-oxo-valeriánico
A 10 g de ácido 3-cloro-salicílico y 18 g de carbonato de potasio en 88 ml de dimetil-formamida se les añaden 8,2 ml de yoduro de metilo y la mezcla se agita durante una noche. Se diluye con agua, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. El residuo se destila en un tubo de bolas (Kugelrohr). Se obtienen 10 g del éster metílico de ácido 3-cloro-2-metoxi-benzoico, de p.eb. 100ºC / 0,17 mbar.
Éste éster se hace reaccionar de una manera análoga a la del procedimiento descrito para el ácido 4-(4-yodo-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeriánico. Se obtienen 8 g del compuesto del título como un aceite de color amarillo claro.
Ácido 4-(6-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-oxo-valeriánico
A partir de 18 g de ácido 6-fluoro-salicílico, de una manera análoga a la del procedimiento descrito para el ácido 4-(3-cloro-2-metoxi-fenil)-2-oxo-valeriánico, se obtienen 18 g del compuesto del título como un aceite de color amarillo claro.
Éster [4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-trifluorometil-pentílico de ácido 4-tolueno-sulfónico
810 mg de ácido 4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeriánico se reducen en 20 ml de un éter con 190 mg aluminio-hidruro de litio. Después de haber añadido una solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio, la fase de éter se separa, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}), se concentra por evaporación y el residuo se destila en un tubo de bolas. Se obtienen 700 mg de 2-hidroxi-4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-pentanol, que se disuelven en 7 ml de piridina y 0ºC se mezclan con 440 mg de cloruro de ácido 4-tolueno-sulfónico. Después de 2 días a 0ºC se concentra por evaporación en vacío, se reparte entre ácido clorhídrico 1 M y acetato de etilo, la fase de acetato de etilo se lava todavía múltiples veces con ácido clorhídrico 1 M, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. De esta manera, se obtiene el compuesto del título, p.f. 93-94ºC.
Éster [4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-trifluorometil-pentílico] de ácido 4-tolueno-sulfónico
se prepara de una manera análoga a la de la prescripción precedente, p.f. 48-50ºC.
2-[2-(5-Fluoro-2-metoxi-fenil)-2-metil-propil]-2-trifluorometil-oxirano
3,5 g de 2-hidroxi-4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-pentanol y 3,45 g de trifenil-fosfina se disuelven en 50 ml de tetrahidrofurano y a 0ºC se mezclan en 3 porciones con 2,5 ml del éster dietílico de ácido azo-dicarboxílico. Después de una hora a 0ºC se agita todavía durante 16 horas a la temperatura ambiente, luego se hierve a reflujo durante 7 horas y de nuevo se agita durante 48 horas a la temperatura ambiente. Después de haber concentrado por evaporación, se añade una mezcla de hexano e isopropil-éter, se filtra y el material filtrado se cromatografía en presencia de gel de sílice. El producto eluido con una mezcla de hexano y acetato de etilo se destila en el tubo de bolas, p.eb. 100ºC / 0,5 mbar.
2-[2-(4-Bromo-2-metoxi-fenil)-2-metil-propil]-2-trifluorometil-oxirano
se obtiene de una manera análoga a la del Ejemplo precedente, p.eb. 120ºC / 0,04 mbar.
4-Bromo-5-amino-ftalida
23 g de 3-bromo-4-nitro-1,2-xileno se suspenden en 200 ml de piridina y 600 ml de agua, y a 60ºC se mezclan en porciones con 260 g de permanganato de potasio, subiendo la temperatura a 90ºC. Se calienta a 95ºC todavía durante 2 horas, se filtra, el material filtrado se acidifica con ácido clorhídrico y se extrae con dietil-éter. Después de haber concentrado el disolvente por evaporación, se obtienen 27 g de ácido 3-bromo-4-nitro-ftálico.
12 g del ácido se calientan a 220ºC durante 15 minutos y después de ello se destilan en un tubo de bolas. A 0,03 hPa pasan por destilación 10 g de anhídrido de ácido 3-bromo-4-nitro-ftálico.
El anhídrido se disuelve en 120 ml de dimetil-formamida y a 0ºC se mezcla lentamente con 78,8 ml de una solución 0,5 M de boro-hidruro de sodio en dimetil-formamida. Después de tres horas a 0ºC se añaden con cuidado ácido clorhídrico 2 N y se extrae con acetato de etilo. Después de haber lavado con una solución de bicarbonato de potasio, secado (sobre Na_{2}SO_{4}) y concentrado por evaporación la fase de acetato de etilo, se obtienen 6,6 g de 4-bromo-5-nitro-ftalida.
6,6 g de 4-bromo-5-nitro-ftalida se disuelven en 45 ml de etanol y se añaden gota a gota a una mezcla, calentada a 60ºC y bien agitada, de 65 g de sulfato de hierro-II, 220 ml de agua y 65 ml de amoníaco (al 33%). Después de 2 horas a 60ºC, la mezcla se extrae por agitación cinco veces con 200 ml de dietil-éter. Las fases de dietil-éter se concentran por evaporación. Como residuo se obtienen 4,1 g de 4-bromo-5-amino-ftalida, p.f. 176-180ºC.
6-Bromo-5-amino-ftalida
El anhídrido de ácido 4-bromo-5-nitro-ftálico se prepara a partir de 4-bromo-5-nitro-1,2-xileno, de una manera análoga a la del procedimiento precedentemente descrito.
Por ebullición con etanol se obtiene a partir de éste una mezcla de ácido 2-bromo-6-etoxicarbonil-3-nitro-benzoico y de ácido 3-bromo-2-etoxicarbonil-4-nitro-benzoico.
A 7,2 ml de una solución 0,66 M de dimetil-formamida en diclorometano se les añaden gota a gota a 0ºC con cuidado 1,2 ml de cloruro de oxalilo. La solución se agita durante 1 hora a 0ºC y durante 5 minutos a la temperatura ambiente. Después de haber concentrado por evaporación en vacío, el residuo se suspende en 7 ml de acetonitrilo, se enfría a -35ºC y se mezcla gota a gota con 1,5 g de la mezcla de ésteres. Después de una hora a la misma temperatura, se enfría a -70ºC y se añaden gota a gota 2,4 ml de una solución 2 M de boro-hidruro de sodio en dimetil-formamida. Se agita durante 20 horas a la temperatura ambiente, se añade agua, se alcaliniza con carbonato de potasio y se extrae con dietil-éter. La fase de dietil-éter se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. Se obtiene una mezcla de 5-bromo-6-nitro-ftalida y de 6-bromo-5-nitro-ftalida, que se separa en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo (95:5).
La reducción para formar la amino-ftalida se efectúa tal como antes se ha descrito. Se obtiene la 6-bromo-5-amino-ftalida, p.f. 235-241ºC.
De una manera análoga se obtienen las ftalidas de la Tabla 2.
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TABLA 2
10
11
5-Acetamido-ftalida
3 g de 5-amino-ftalida, 10 ml de anhídrido de ácido acético y 30 ml de tetrahidrofurano se hierven a reflujo durante 1 hora. Los cristales, precipitados después del enfriamiento, se filtran con succión y se lavan con isopropil-éter. Se obtienen 3,3 g del compuesto del título, p.f. >300ºC.
6-Amino-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona
60 g de 2-metil-5-nitro-acetofenona, 38,5 g de 2,2-dimetil-1,3-propanodiol y 6 g de ácido p-tolueno-sulfónico se hierven en 1 l de tolueno con un aparato separador de agua hasta el final del desprendimiento de agua. La solución se lava con bicarbonato de potasio, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. A partir de pentano se obtienen 71,7 g del cetal cristalino.
Éste se oxida, en 1,5 l de piridina y 4,5 l de agua, con 350 g de permanganato de potasio, tal como antes se ha descrito en el caso de la preparación de 4-bromo-5-amino-ftalida. Se obtienen 56,4 g de ácido 4-nitro-2-(2,5,5-trimetil-1,3-dioxan-2-il)-benzoico.
52 g del ácido se hidrogenan en 500 ml de metanol y 500 ml de acetato de etilo con 10 g de paladio (al 10%) / carbón. A partir de pentano se obtienen 45,5 g del compuesto amínico cristalino.
10 g de la amina se hierven a reflujo con 100 ml de ácido clorhídrico concentrado. El disolvente se concentra por evaporación en vacío y el residuo se hierve a reflujo durante 12 horas con 15,7 g de hidrocloruro de hidroxil-amina, 8,4 g de hidróxido de potasio, 120 ml de etanol y 50 ml de agua. Se diluye con agua y los cristales se filtran con succión. Después de haber secado, se obtienen 3,5 g de 6-amino-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona, p.f. 291-296ºC.
6-Amino-4-etil-2,3-benzoxazin-1-ona
se obtiene de una manera análoga a partir de 2-metil-5-nitro-propiofenona, p.f. 89-93ºC.
6-Acetamido-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona
Este compuesto se obtiene de una manera análoga a la de la 5-acetamido-ftalida, a partir de 6-amino-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona, se hierve a reflujo solamente durante 6 días, y luego se añade agua y se extrae con acetato de etilo. Después de haber secado y concentrado por evaporación el disolvente, se obtiene el compuesto del título en forma de cristales, de p.f. 223-229ºC.
5-[4-(4-Yodo-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeroílamino)-ftalida
1,7 g de ácido 4-(4-yodo-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeriánico se disuelven en 25 ml de dimetil-acetamida y se mezclan bajo argón a -8ºC con 0,37 ml de cloruro de tionilo. Después de haber agitado durante 20 minutos a -3 hasta +3ºC, se añaden 700 mg de 5-amino-ftalida. Se agita durante 1,5 horas a la temperatura ambiente, luego se mezcla con agua, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y, después de haber concentrado el disolvente por evaporación y cromatografiado el producto bruto en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo (80:20), se obtienen 1,5 g de 5-[4-(4-yodo-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeroílamino)-ftalida en forma de una espuma.
5-[4-(4-Bromo-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeroílamino)-ftalida
se obtuvo de una manera análoga a la del procedimiento descrito para la 5-[4-(4-yodo-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeroílamino)-ftalida, a partir de 5-amino-ftalida y de ácido 4-(4-bromo-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeriánico, p.f. 136-140ºC.
5-[4-(3-Cloro-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeroílamino)-ftalida
se obtuvo de una manera análoga a la del procedimiento descrito para la 5-[4-(4-yodo-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeroílamino)-ftalida, a partir de 5-amino-ftalida y de ácido 4-(3-cloro-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeriánico en forma de una espuma de color beige.
5-[4-(6-Fluoro-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeroílamino)-ftalida
se obtuvo de una manera análoga a la del procedimiento descrito para la 5-[4-(4-yodo-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeroílamino)-ftalida, a partir de 5-amino-ftalida y de ácido 4-(6-fluoro-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeriánico, p.f. 175-179ºC.
5-{3-[1-(2-Metoxi-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-propionilamino]-ftalida
se obtuvo de una manera análoga a la del procedimiento descrito para la 5-[4-(4-yodo-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeroílamino)-ftalida, a partir de 5-amino-ftalida y de ácido 3-[1-(2-metoxi-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-propiónico, p.f. 190-202ºC.
5-{3-[1-(5-Fluoro-2-metoxi-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-propionilamino]-ftalida
se obtuvo de una manera análoga a la del procedimiento descrito para la 5-[4-(4-yodo-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeroílamino)-ftalida, a partir de 5-amino-ftalida y de ácido 3-[1-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-propiónico, p.f. 190-193ºC.
5-[4-(2,3-Dihidro-7-benzofuranil)-4-metil-2-oxo-valeroílamino]-ftalida
se obtuvo de una manera análoga a la del procedimiento descrito para la 5-[4-(4-yodo-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeroílamino)-ftalida, a partir de 5-amino-ftalida y de ácido 4-(2,3-dihidro-7-benzofuranil)-4-metil-2-oxo-valeriánico en forma de una espuma de color blanco.
6-[4-(5-Fluoro-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeroílamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona
se obtuvo de una manera análoga a la del procedimiento descrito para la 5-[4-(4-yodo-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeroílamino)-ftalida, a partir de 6-amino-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona y de ácido 4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeriánico, p.f. 171-173ºC.
4-Etil-6-[4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeroílamino)-2,3-benzoxazin-1-ona
se obtuvo de una manera análoga a la del procedimiento descrito para la 5-[4-(4-yodo-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeroílamino)-ftalida, a partir de 6-amino-4-etil-2,3-benzoxazin-1-ona y de ácido 4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeriánico, p.f. 157-158ºC.
6-[4-(6-Fluoro-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeroílamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona
se obtuvo de una manera análoga a la del procedimiento descrito para la 5-[4-(4-yodo-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeroílamino)-ftalida, a partir de 6-amino-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona y de ácido 4-(6-fluoro-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeriánico, p.f. 178-181ºC.
{6-[1-(5-Fluoro-2-metoxi-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-propionilamino}-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona
se obtuvo de una manera análoga a la del procedimiento descrito para la 5-[4-(4-yodo-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeroílamino)-ftalida, a partir de 6-amino-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona y de ácido 3-[1-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-propiónico, p.f. 222-227ºC.
6-[4-(2,3-Dihidro-7-benzofuranil)-4-metil-2-oxo-valeroílamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona
se obtuvo de una manera análoga a la del procedimiento descrito para la 5-[4-(4-yodo-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeroílamino)-ftalida, a partir de 6-amino-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona y de ácido 4-(2,3-dihidro-7-benzofuranil)-4-metil-2-oxo-valeriánico, p.f. 171-177ºC.
Los siguientes Ejemplos sirven para una explicación más detallada del invento. Otros compuestos de pueden preparar mediante utilización de reactivos homólogos / análogos. Los necesarios compuestos de partida se han descrito precedentemente dentro del epígrafe de los "compuestos de partida".
Ejemplo 1
(Procedimiento 1)
5-{2-hidroxi-3-[1-(2-metoxi-fenil)-ciclopropil]-2-trifluorometil-propionilamino}-ftalida
500 mg de 5-{3-[1-(2-metoxi-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-propionilamino}-ftalida se disuelven en 15 ml de dimetil-formamida bajo argón y, mediando enfriamiento por hielo, se mezclan con 0,77 ml de trifluorometil-trimetil-silano y 500 mg de carbonato de cesio. Después de haber agitado durante 18 horas a la temperatura ambiente, se añaden 5 ml de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutil-amonio en tetrahidrofurano y algunas gotas de agua, y se agita durante una hora a la temperatura ambiente. Después de haber añadido 100 ml de agua, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. El producto bruto se cromatografía en presencia de gel de sílice. Con una mezcla de hexano y acetato de etilo (80:20) se obtiene el compuesto del título en estado puro.
La mezcla de enantiómeros se separa por cromatografía en presencia de un material de soporte quiral (CHIRALPAK AD®, entidad DAICEL) con una mezcla de hexano, 2-propanol y etanol (900:25:25, vvv). De esta manera se obtienen:
el enantiómero (+) con un p.f. 200-208ºC, [\alpha]_{D} +106,9º (c = 0,5, CHCl_{3}),
el enantiómero (-) con un p.f. 195-208ºC, [\alpha]_{D}-104,9º (c = 0,5, CHCl_{3}).
Ejemplo 2 5-{3-[1-(5-Fluoro-2-metoxi-fenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluorometil-propionilamino}-ftalida
se obtiene de una manera análoga a la del Ejemplo 1 a partir de la 5-{3-[1-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-propionilamino}-ftalida.P.f. 170-179ºC (racemato).
Ejemplo 3
(Procedimiento 2)
5-[2-Hidroxi-4-(2-metoxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-ftalida
400 mg de ácido 2-hidroxi-4-(2-metoxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeriánico se mezclan en 5 ml de dimetil-acetamida a 0ºC con 0,23 ml de cloruro de tionilo. Después de haber agitado durante 30 minutos a 0ºC, se añaden 390 mg de 5-amino-ftalida en 2 ml de dimetil-acetamida y la mezcla se agita durante otras 4 horas más a esta temperatura. Luego se añade una mezcla de hielo y agua, se extrae con acetato de etilo y, después de haber secado (sobre Na_{2}SO_{4}), el producto bruto se cromatografía en presencia de gel de sílice. Con una mezcla de hexano y acetato de etilo (50:50) se obtiene el compuesto del título en forma cristalina, p.f 134-135ºC.
Después de una separación del racemato se obtienen:
el anantiómero (+) con un p.f. 135-136ºC, [\alpha]_{D}+192,2º (c =1, CH_{3}Cl_{3}),
el enantiómero (-) con un p.f. 136-137ºC, [\alpha]_{D}-194,8º (c=1, CHCl_{3}).
Análogamente, se obtienen los compuestos de la Tabla 3.
TABLA 3
12 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \begin{minipage}[t]{145mm} (1) Los compuestos ópticamente
activos expuestos en la tabla se separaron de una manera análoga a
la del Ejemplo 1. Cuando no se señala otra cosa distinta, la
medición se llevó a cabo en
metanol.\end{minipage} \cr}
Si en el Ejemplo 3, en lugar de la 5-amino-ftalida, se utiliza la 6-amino-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona o bien la 6-amino-4-etil-2,3-benzoxazin-1-ona, se obtienen los compuestos recopilados en la Tabla 4.
TABLA 4
13 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \begin{minipage}[t]{145mm} (1) Los compuestos ópticamente
activos expuestos en la tabla se separaron de una manera análoga a
la del Ejemplo 1. Cuando no se señala otra cosa distinta, la
medición se llevó a cabo en
metanol.\end{minipage} \cr}
Ejemplo 42 5-[2-Hidroxi-4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-ftalida
688 mg de 5-acetamido-ftalida en 15 ml de dimetil-formamida se mezclaron bajo argón a 0ºC con 108 mg de una suspensión al 80 por ciento de hidruro de sodio en un aceite. Después de haber agitado durante 10 minutos a esta temperatura, se añadieron 556 mg del éster [2-hidroxi-4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-trifluorometil-pentílico] de ácido 4-tolueno-sulfónico. Después de haber agitado durante 16 horas a 60ºC, se vierte sobre ácido clorhídrico 1 M, se neutraliza con carbonato de potasio y se extrae con acetato de etilo. Después de haber secado (sobre Na_{2}SO_{4}), el producto bruto se cromatografía en presencia de gel de sílice. Con una mezcla de hexano y acetato de etilo (60:40) se obtiene el compuesto del título en forma cristalina, p.f. 148-149ºC.
Ejemplo 43 6-[2-Hidroxi-4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona
584 mg de 2-[2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-metil-propil]-2-trifluorometil-oxirano, 282 mg de 6-amino-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona y 1 ml de 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2[1H]-pirimidinona se calientan a 120ºC durante 6 horas. Después de haber añadido 1 ml de tetrhidrofurano, se cromatografía en presencia de gel de sílice y el compuesto del título se eluye con una mezcla de hexano, acetato de etilo y tetrahidrofurano (55:40:5), p.f. 178-179ºC.
Ejemplo 44 5-{3-[1-(5-Fluoro-2-hidroxi-fenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluorometil-propionilamino}-ftalida
225 mg de 5-{3-[1-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluorometil-propionilamino}-ftalida se mezclan en 4,5 ml de diclorometano a 0ºC con 2,48 ml de una solución 1 molar de tribromuro de boro en diclorometano. Después de haber agitado durante 3 horas a 0ºC, la mezcla se vierte sobre agua, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. Después de haber triturado el residuo con hexano, se obtiene el compuesto del título en forma cristalina, p.f. 196-199ºC.
Ejemplo 45 6-{3-[1-(5-Fluoro-2-hidroxi-fenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluorometil-propionilamino}-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona
se obtiene de una manera análoga a la de la 5-{3-[1-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluorometil-propionilamino}-ftalida, a partir de 6-{3-[1-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluorometil-propionilamino}-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona. P.f. 236-244ºC.
Ejemplo 46 6-[2-Hidroxi-4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona
se obtiene de una manera análoga a la de la 5-{3-[1-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluorometil-propionilamino}-ftalida, a partir de 6-[2-hidroxi-4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona. P.f. 234-236ºC.
Enantiómero (+), de P.f. 230-234ºC, [\alpha]_{D} + 34º (c=0,5)
Enantiómero (-), de p.f. 230-232ºC, [\alpha]_{D} -34,1º (c=0,5).
Ejemplo 47 6-[2-Hidroxi-4-(2-hidroxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-4-etil-2,3-benzoxazin-1-ona
se obtiene de una manera análoga a la de la 5-{3-[1-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluorometil-propionilamino}-ftalida, a partir de 6-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-4-etil-2,3-benzoxazin-1-ona. P.f. 164ºC.
Enantiómero (+) con un p.f. 191-192ºC, [\alpha]_{D} +161,5º (c=0,5, CHCl_{3})
Enantiómero (-) con un p.f. 190-191ºC, [\alpha]_{D} -161,3º (c=0,5, CHCl_{3}).
Análogamente, se obtienen los compuestos de los Ejemplos de las Tablas 5A y 5B.
TABLA 5A
15 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \begin{minipage}[t]{145mm} (1) Los compuestos ópticamente
activos expuestos en la tabla se separaron de una manera análoga a
la del Ejemplo 1. Cuando no se señala otra cosa distinta, la
medición se llevó a cabo en
metanol.\end{minipage} \cr}
TABLA 5 B 
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \begin{minipage}[t]{145mm} (1) Los compuestos ópticamente
activos expuestos en la tabla se separaron de una manera análoga a
la del Ejemplo 1. Cuando no se señala otra cosa distinta, la
medición se llevó a cabo en
metanol.\end{minipage} \cr}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70
(Procedimiento 5)
5-[4-(2-Etoxi-5-fluoro-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-ftalida
44 mg de 5-[4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-ftalida se agitan a la temperatura ambiente durante 24 horas en 1 ml de dimetil-formamida con 28 mg de carbonato de potasio y 50 mg de yoduro de etilo. Se mezcla luego con agua, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y, después de haber concentrado el disolvente por evaporación, se obtienen 35 mg de 5-[4-(2-etoxi-5-fluoro-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-ftalida, de p.f. 108ºC.
De una manera análoga a la del Ejemplo precedente se prepararon los compuestos de la tabla 6.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 6
17 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \begin{minipage}[t]{145mm} (1) Los compuestos ópticamente
activos expuestos en la tabla se separaron de una manera análoga a
la del Ejemplo 1. Cuando no se señala otra cosa distinta, la
medición se llevó a cabo en
metanol.\end{minipage} \cr}
Ejemplo 83 (-)-4-Bromo-5-[4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-ftalida
55 mg de (-)-5-[4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-ftalida se mezclan bajo nitrógeno en 1 ml de dimetil-formamida a 2ºC con 18 mg de N-bromo-succinimida. Después de 2 horas a esta temperatura, se diluye con 20 ml de acetato de etilo, se extrae con agua y la fase orgánica se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. En el caso de una cromatografía en presencia de gel de sílice, se eluye con una mezcla de hexano y acetato de etilo (4:1) el compuesto del título en forma cristalina, p.f. 228-232ºC.
Ejemplo 84 (-)-4-Bromo-5-[4-(3-bromo-5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-ftalida
Si en el Ejemplo precedente, por 100 mg de (-)-5-[4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-ftalida se utilizan 44 mg de N-bromo-succinimida, después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo (7:3) se obtiene el compuesto del título en forma cristalina, p.f. 144-146ºC.
Ejemplo 85 5-[4-(2,3-Dihidro-7-benzofuranil-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanoílamino]-ftalida
se obtiene de una manera análoga a la del Ejemplo 1 a partir de 5-[4-(2,3-dihidro-7-benzofuranil)-4-metil-2-oxo-pentanoílamino]-ftalida. P.f. 182-185ºC.
Ejemplo 86 6-[4-(2,3-Dihidro-7-benzofuranil-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanoíl-amino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona
se obtiene de una manera análoga a la del Ejemplo 1 a partir de 6-[4-(2,3-dihidro-7-benzofuranil)-4-metil-2-oxo-pentanoíl-amino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona.
P.f. 215-220ºC.
Ejemplos farmacológicos
En el ensayo de fijación al receptor de glucocorticoides (GR), mediando utilización de preparaciones de citosoles procedentes de materiales homogeneizados de timos de ratas y de [^{3}H]-dexametasona 10 nM como sustancia de referencia (compárese la cita de Lefebvre y colaboradores, J. Steroid Biochem., 33, 557-563, 1989), los compuestos de la fórmula 1 muestran una afinidad desde alta hasta muy alta para el GR (véase la tabla).
18 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  e  corresponde a la base de los logaritmos\cr 
naturales.\cr}
Los compuestos mencionados en la tabla son los siguientes compuestos especialmente preferidos
i: 5-[4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-ftalida
ii: 5-[4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-ftalida
iii: 6-[4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona
iv: 6-[4-(4-bromo-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona
v: 6-[4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona.
Los compuestos de la fórmula general I, conformes al invento, inhiben la secreción de la citocina IL-8, provocada por un lipopolisacárido (LPS) en el linaje de células de monocitos humanos THP-1. Las concentraciones de las citocinas se determinaron en el material sobrenadante mediante estuches de ELISA obtenibles comercialmente (compárese la cita de Welker y colaboradores Int. Arch. Allergy Immunol., 109, 110-115, 1996). Los compuestos muestran en una concentración de 1 \muM una inhibición máxima de la secreción de citocinas en torno a un 50-80%.
Los efectos anti-inflamatorios de los compuestos de la fórmula general I se ensayaron en un experimento con animales mediante ensayo en la inflamación inducida por aceite de crotón en una rata y en un ratón [compárese la cita de Tubaro y colaboradores, Agents Actions, 17, 347-349, 1985). Para esto, se aplicó a los animales aceite de crotón de una solución etanólica por vía tópica sobre las orejas. Las sustancias de ensayo se aplicaron, al mismo tiempo o dos horas antes que el aceite de crotón, asimismo por vía tópica o sistémica. Después de 16-24 horas se midieron el peso de las orejas como medida del edema inflamatorio, la actividad de peroxidasa como medida de las inmigraciones de granulocitos y la actividad de elastasa como medida de la inmigración de granulocitos neutrófilos. Los compuestos de la fórmula general I inhiben en este ensayo a los tres parámetros de inflamaciones que antes se han mencionado, después de una aplicación tanto por vía tópica como también por vía sistémica.
Para la medición de la inducción de la TAT, los animales se sacrificaron a las 6 horas después de la administración de las sustancias de ensayo, se extrajeron los hígados y se midió la actividad de la TAT en el material homogeneizado (compárese la cita de Diamandstone y colaboradores, Anal. Biochemistry, 16, 395-401, 1966). Los compuestos inhibían, en una dosis de 10-30 mg/kg de peso corporal, la inflamación de las orejas en torno a aproximadamente un 50-80% y en este intervalo de dosis inducían a la tirosinaminotransferasa en el hígado de los animales en torno a un múltiplo de 1-4 veces el valor de partida. Puesto que las sustancias de la fórmula general presentan también una alta afinidad para el receptor de progesterona, los nuevos compuestos se ensayaron en cuanto a su efecto gestágeno en un experimento con animales. Para esto, el ensayo de conservación del embarazo se llevó a cabo en ratas ovariectomizadas (compárese la cita de Neumann y colaboradores Arneim.-Forsch. (Drug Res.), 34, 296-318, 1984). Para esto, se cubrieron ratas hembras, en el día ocho del embarazo se ovariectomizaron mediando narcosis 2 horas después de la aplicación de la sustancia. En los días 8-14 del embarazo los animales se tratan diariamente con las sustancias de ensayo y en el día 15 los animales se sacrifican y por cada animal se determinan los números de los fetos vivos y de los muertos. En el caso de úteros vacíos se determina el número de los sitios de implantación por tinción con una solución al 10% de sulfuro de amonio. Los nuevos compuestos de la fórmula I, hasta en una dosis de 500 \mug por kg de peso corporal, no condujeron, o condujeron solamente en pequeña medida, a la conservación del embarazo. En unas dosificaciones hasta de 500 \mug/kg de peso corporal, los nuevos compuestos de la fórmula general I no eran activos como gestágenos o solamente lo eran muy débilmente, en el caso de un aumento de la dosis diaria a 10 mg por kg de peso corporal se podía observar un efecto gestágeno debilitado.
En particular los siguientes compuestos muestran un efecto farmacéutico especialmente efectivo:
5-[4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-ftalida
5-[4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-ftalida
6-[4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona
6-[4-(4-bromo-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona
6-[4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona.
A causa de sus efectos anti-inflamatorios y antialérgicos, supresores de inmunidad y anti-proliferativos adicionales, los compuestos de la fórmula general I conformes al invento pueden encontrar utilización como medicamentos para el tratamiento o la profilaxis de los siguientes estados morbosos en el caso de animales mamíferos y seres humanos: en este contexto el concepto "ENFERMEDAD" representa las siguientes indicaciones:
(i)
Enfermedades pulmonares
(ii)
Enfermedades reumáticas / enfermedades autoinmunitarias / enfermedades de las articulaciones
(iii)
Alergias
(iv)
Inflamaciones vasculares (vasculitis)
(v)
Enfermedades dermatológicas
(vi)
Enfermedades renales
(vii)
Enfermedades hepáticas
(viii)
Enfermedades gastrointestinales
(ix)
Enfermedades proctológicas
(x)
Enfermedades oculares
(xi)
Enfermedades de la región del cuello, la nariz y las orejas
(xii)
Enfermedades neurológicas
(xiii)
Enfermedades sanguíneas
(xiv)
Enfermedades tumorales
(xv)
Enfermedades endocrinas
(xvi)
Trasplantes
(xvii)
Estados graves de choque
(xviii)
Terapia de sustitución en el caso de insuficiencia de las cápsulas suprarrenales
(xix)
Emesis
(xx)
Dolores en el caso de una génesis inflamatoria (p.ej. un lumbago).
Además de esto, los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con el invento se pueden emplear para la terapia y profilaxis de otros estados morbosos no mencionados con anterioridad, para los que hoy en día se utilizan glucocorticoides sintéticos (véase acerca de ello la cita de Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
Para los efectos terapeuticos, en los casos de los estados morbosos antes mencionados, la dosis apropiada es diversa y depende por ejemplo de la intensidad de acción del compuesto de la fórmula general I, del anfitrión, del modo de la administración y del tipo y la gravedad de los estados que se hayan de tratar, así como de la utilización como agente profiláctico o terapético.

Claims (9)

1. Utilización de por lo menos un compuesto de la fórmula general I para la preparación de medicamentos con actividad inhibidora de la inflamación
19
en la que
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{5} o, en común con el átomo de C de la cadena, representan un anillo que tiene en total 3-7 miembros,
R^{3}
representa un grupo alquilo de C_{1}-C_{5} o un grupo alquilo de C_{1}-C_{5} parcial o totalmente fluorado,
A
representa el grupo
20
\quad
(la línea interrumpida significa el sitio de unión), en el que R^{4} significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{5}, un grupo acilo de C_{1}-C_{10}, un grupo carbalcoxialquilo de C_{3}-C_{10}, un grupo cianoalquilo de C_{2}-C_{5}, un grupo alilo sin sustituir o sustituido de C_{3}-C_{10}, un grupo propargilo sin sustituir o sustituido de C_{3}-C_{10}, un grupo alcoxialquilo de C_{2}-C_{5}, un alquilo de C_{1}-C_{5} parcial o totalmente sustituido con átomos de flúor,
\quad
los R^{5} hasta R^{8} son iguales o diferentes unos de otros y se seleccionan entre átomos de hidrógeno o halógeno o grupos alcoxi de C_{1}-C_{5},
\quad
así como R^{4} y R^{5} en común significan un anillo heterocíclico, que adicionalmente al átomo de oxígeno puede contener eventualmente por lo menos otro heteroátomo seleccionado entre el conjunto formado por oxígeno, nitrógeno y azufre, en total con 5-7 miembros,
B
representa un grupo carbonilo o CH_{2} y
Ar
representa un sistema anular, seleccionado entre el conjunto formado por las fórmulas generales parciales 2-5,
21
22
en las que
los radicales X^{3a}, X^{3b}, X^{4}, X^{6}, X^{7} (en las fórmulas parciales 2 y 3) e Y^{4}, Y^{5}, Y^{7}, Y^{8} (en las fórmulas parciales 4 y 5) son iguales o diferentes, y se seleccionan entre átomos de hidrógeno, grupos alquilo de C_{1}-C_{5}, grupos alquilo de C_{1}-C_{5} parcial o totalmente fluorados,
así como además de ello los radicales X^{4}, X^{6}, X^{7} (en las fórmulas parciales 2 y 3) o Y^{5}, Y^{7}, Y^{8} (en las fórmulas parciales 4 y 5) se seleccionan entre átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi de C_{1}-C_{5} o grupos alcanoíloxi de C_{1}-C_{5}, así como, para el caso de que B represente un grupo CH_{2}, las sales fisiológicamente compatibles de los compuestos de la fórmula general I con ácidos.
2. Utilización de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 para enfermedades de
(i)
Enfermedades pulmonares, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
(ii)
Enfermedades reumáticas / enfermedades autoinmunitarias / enfermedades de las articulaciones, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
(iii)
Alergias, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
(iv)
Enfermedades vasculares (vasculitis), que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
(v)
Enfermedades dermatológicas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
(vi)
Enfermedades renales, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
(vii)
Enfermedades hepáticas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
(viii)
Enfermedades gastrointestinales, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos
(ix)
Enfermedades proctológicas, que van acompañadas de procesos inflamatorios,
(x)
Enfermedades oculares, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
(xi)
Enfermedades de la región del cuello, la nariz y las orejas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
(xii)
Enfermedades neurológicas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
(xiii)
Enfermedades sanguíneas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos
(xiv)
Enfermedades pulmonares, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos
(xv)
Enfermedades endocrinas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
(xvi)
Trasplantes, que van acompañados de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos
(xvii)
Estados graves de choque, que van acompañados de procesos inflamatorios y/o proliferativos
\newpage
(xviii)
Terapia de sustitución en el caso de una insuficiencia de las cápsulas suprarrenales, que va acompañada de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos
(xix)
Emesis, que va acompañada de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos
(xx)
Dolores en el caso de una génesis inflamatoria (p.ej. un lumbago), que van acompañados de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos.
3. Utilización de los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en forma del racemato o en forma de estereoisómeros presentes por separado, cuando el compuesto puede presentarse en diferentes estereoisómeros.
4. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque se utiliza un compuesto de la fórmula general I, en la que
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, o en común con el átomo de C de la cadena, representan un anillo de ciclopropilo,
R^{3}
representa un grupo perfluoroalquilo de C_{1}-C_{5},
A
significa el grupo
23
\quad
(la línea interrumpida significa el sitio de unión)
\quad
en el que
\quad
R^{4} significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, etilo, propilo o 2-propilo, un grupo acetilo, un grupo metoxi, etoxi o terc.-butoxicarbonilo, un grupo cianometilo, 2-cianoetilo, un grupo alilo, un grupo propargilo, un grupo metoximetilo, metoxietilo o etoxietilo, un grupo mono-, di- o tri-fluorometilo, un grupo pentafluoroetilo o nonafluorobutilo,
\quad
los R^{5} hasta R^{8}, en una o dos posiciones, significan átomos de flúor o cloro y en las restantes posiciones significan átomos de hidrógeno,
\quad
o
\quad
R^{4} y R^{5} en común, con inclusión de los átomos 2 y 3 del anillo de fenilo, significan un anillo de furano, un anillo de dihidrofurano o un anillo de 2,3-dihidro-1,4-dioxina y
\quad
R^{6}, R^{7} y R^{8} significan átomos de hidrógeno,
X^{3a}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, o
X^{3a} y X^{3b} son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
X^{4}, X^{6} y X^{7} son iguales o diferentes, e independientemente unos de otros representan un átomo de hidrógeno o bien un átomo de flúor o de cloro, y/o
Y^{4}
representa un grupo metilo, etilo, propilo, 2-propilo o trifluorometilo, y/o
Y^{5}, Y^{7} e Y^{8} son iguales o diferentes, e independientemente unos de otros representan un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o de cloro,
y los otros sustituyentes tienen todos los significados indicados en la fórmula I.
\newpage
5. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque se utiliza un compuesto de la fórmula general I, en la que Ar representa un sistema anular de las fórmulas parciales 2 ó 5.
6. Utilización de por lo menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, seleccionados entre
5-{2-hidroxi-3-[1-(2-metoxi-fenil)-ciclopropil]-2-trifluorometil-propionilamino}-ftalida
5-{3-[1-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluorometil-propionilamino}-ftalida
5-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-ftalida
5-{3-[1-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluorometil-propionilamino}-ftalida
5-[4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-ftalida
5-[4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-ftalida
4-bromo-5-[4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-ftalida
4-bromo-5-[4-(3-bromo-5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-ftalida
6-{3-[1-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluorometil-propionilamino)-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona
6-[4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona
6-[4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona
6-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-4-etil-2,3-benzoxazin-1-ona
6-[4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona
6-[4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona
6-[4-(4-bromo-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona
6-[4-(4-bromo-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona,
y además todos los compuestos de las Tablas 3-6 así como de los Ejemplos 85 y 86.
7. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, a saber
5-{3-[1-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluorometil-propionilamino}-ftalida
5-{3-[1-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluorometil-propionilamino}-ftalida
4-bromo-5-[4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-ftalida
4-bromo-5-[4-(3-bromo-5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-ftalida
6-{3-[1-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluorometil-propionilamino}-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona
6-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-4-etil-2,3-benzoxazin-1-ona
6-[4-(4-bromo-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona
5-{3-[1-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluorometil-propionilamino}-ftalida
6-[2-hidroxi-4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona
5-{3-[1-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluorometil-propionilamino}-ftalida
6-{3-[1-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluorometil-propionilamino}-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona
(-)-4-bromo-5-[4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-ftalida
(-)-4-bromo-5-[4-(3-bromo-5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-ftalida
5-[2-hidroxi-4-(5-isopropil-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-ftalida
5-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-5-propil-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-ftalida
5-[2-hidroxi-4-(2-benciloxi-5-fluoro-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-ftalida
5-[2-hidroxi-4-(2-difluorometoxi-5-fluoro-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-ftalida
5-[2-hidroxi-4-(5-fluoro-2-metoximetoxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-ftalida
5-[2-hidroxi-4-(2-etoximetoxi-5-fluoro-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino]-ftalida
5-{[2-hidroxi-4-[5-fluoro-2-(2-metoxietoxi)-fenil]-4-metil-2-trifluorometil-valeroílamino}-ftalida.
8. Formulaciones farmacéuticas, que contienen por lo menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 así como un vehículo farmacéuticamente compatible.
9. Utilización de por lo menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, para la preparación de medicamentos.
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