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ES2235475T3 - 2-aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados como inhibidores de oxido nitrico sintasa. - Google Patents

2-aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados como inhibidores de oxido nitrico sintasa.

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ES2235475T3
ES2235475T3 ES99915990T ES99915990T ES2235475T3 ES 2235475 T3 ES2235475 T3 ES 2235475T3 ES 99915990 T ES99915990 T ES 99915990T ES 99915990 T ES99915990 T ES 99915990T ES 2235475 T3 ES2235475 T3 ES 2235475T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
formula
phenyl
disease
compound
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES99915990T
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English (en)
Inventor
John Adams Lowe, Iii
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
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Abstract

Un compuesto de la **fórmula** en la que n y m en los anillos de enlace son independientemente 1, 2 ó 3, y un carbono presente en uno de dichos anillos de enlace puede estar sustituido por un heteroátomo seleccionado de O, S y N, con la condición de que un carbono de cabeza de enlace sólo puede estar sustituido por nitrógeno, y R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1 a C6, que puede ser lineal, ramificado o cíclico o contener radicales lineales y cíclicos o ramificados y cíclicos, donde cada uno de R1 y R2 puede estar independiente y opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes, que se seleccionan, independientemente, de halo, nitro, hidroxi, ciano, amino, alcoxi C1 a C4 y alquilamino C1-C4; o R1 y R2 forman, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo de piperazina, azetidina, piperidina o pirrolidina o un anillo azabicíclico que contiene de 6 a 14 eslabones del anillo, de 1 a 3 de los cuales son nitrógenosy el resto de los cuales son carbonos, o un anillo azabicíclico.

Description

2-aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados como inhibidores de óxido nítrico sintasa.
La presente invención se refiere a ciertas 2-aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados que presentan actividad como inhibidores de la óxido nítrico sintasa (NOS), a composiciones farmacéuticas que las contienen y a su uso en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos inflamatorios, choque séptico y otros trastornos, en mamíferos (por ejemplo, seres humanos y animales de compañía).
Hay tres isoformas conocidas de NOS - una forma inducible (I-NOS) y dos formas constitutivas denominadas, respectivamente, NOS neuronal (N-NOS) y NOS endotelial (E-NOS). Cada una de estas enzimas realiza la conversión de arginina en citrulina al mismo tiempo que produce una molécula de óxido nítrico (NO) en respuesta a diversos estímulos. Se cree que el exceso de producción de óxido nítrico (NO) por la NOS juega un papel en la patología de varios trastornos y afecciones en los mamíferos. Por ejemplo, se cree que el NO producido por la I-NOS juega un papel en enfermedades que implican hipotensión sistémica, tales como el choque tóxico y la terapia con ciertas citocinas. Se ha demostrado que los pacientes con cáncer tratados con citocinas tales como la interleucina 1 (IL-1), la interleucina 2 (IL-2) o el factor de necrosis tumoral (TNF) sufren un shock inducido por citocinas e hipotensión debido al NO producido por los macrófagos, es decir, la NOS inducible (I-NOS), véase Chemical & Engineering News, 20 de Diciembre, p. 33, (1993). Los inhibidores de la I-NOS pueden invertir este efecto. También se cree que la I-NOS desempeña un papel en la patología de enfermedades del sistema nervioso central tales como la isquemia. Por ejemplo, se ha demostrado que la inhibición de la I-NOS mejora las lesiones isquémicas cerebrales en ratas, véase Am. J. Physiol., 268, p. R286 (1995)). En Eur. J. Pharmacol., 273, p. 15-24 (1995) se presenta la supresión de la artritis inducida por adyuvantes mediante la inhibición selectiva de la I-NOS.
Se cree que el NO producido por la N-NOS juega un papel en enfermedades tales como la isquemia cerebral, el dolor y la tolerancia a opiáceos. Por ejemplo, la inhibición de la N-NOS reduce el volumen de infarto después de una oclusión de la arteria cerebral media proximal en la rata, véase J. Cerebr. Blood Flow Metab., 14, p. 924-929 (1994). También se ha demostrado que la inhibición de la N-NOS es eficaz en la antinocicepción, como se demuestra por la actividad en la última fase de los ensayos de lamedura de la pata trasera inducida por formalina y de constricción abdominal inducida por ácido acético, véase Br. J. Pharmacol., 110, p. 219-224 (1993). Además, la inyección subcutánea de adyuvante de Freund en la rata induce un aumento de las neuronas NOS-positivas de la médula espinal que se manifiesta en una mayor sensibilidad al dolor, que puede tratarse con inhibidores de la NOS, véase Japanese Journal of Pharmacology, 75, p. 327-335 (1997). Finalmente, se ha informado que el síndrome de abstinencia a opioides en roedores se reduce por la inhibición de la N-NOS, véase Neuropsychopharmacol., 13, p. 269-293 (1995).
El documento WO-A-97/36871 describe ciertos derivados 6-fenilpiridil-2-amina como inhibidores de la NOS.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula
1
en la que n y m en los anillos de enlace son independientemente 1, 2 ó 3, y un carbono presente en uno de dichos anillos de enlace puede estar sustituido por un heteroátomo seleccionado de O, S y N, con la condición de que un carbono de cabeza de enlace sólo puede estar sustituido por nitrógeno, y R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de alquilo C_{1} a C_{6}, que puede ser lineal, ramificado o cíclico y donde cada uno de R^{1} y R^{2} puede estar independiente y opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes, que se seleccionan, independientemente, de halo (por ejemplo, cloro, fluoro, bromo o yodo), nitro, hidroxi, ciano, amino, alcoxi (C_{1}-C_{4}) y alquilamino (C_{1}-C_{4});
o R^{1} y R^{2} forman, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo de piperazina, azetidina, piperidina o pirrolidina, o un anillo azabicíclico que contiene de 6 a 14 eslabones del anillo, de 1 a 3 de los cuales son nitrógenos y el resto de los cuales son carbonos, o un anillo azabicíclico de la fórmula
2
en el que R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{6}, fenilo, naftilo, fenil-alquilo C_{1} a C_{6}- y naftil-alquilo C_{1} a C_{6}-;
en el que el nitrógeno distal de dicho anillo de piperazina o azabicíclico está opcionalmente sustituido con grupos R^{3} y R^{4} en los que R^{3} y R^{4} se seleccionan de hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{6}, fenilo, naftilo, alquilo C_{1} a C_{6}-C(=O)-, HC(=O)-, alcoxi C_{1} a C_{6}-(C=O)-, fenil-C(=O)-, naftil-C(=O)- y R^{6}R^{7}NC(=O)- donde R^{6} y R^{7} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno y alquilo C_{1} a C_{6}, con la condición de que cuando dicho anillo azabicíclico es un anillo espirocíclico, el nitrógeno distal de dicho anillo espirocíclico está opcionalmente sustituido con R^{5} en el que R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{6}, fenilo, naftilo, fenil-alquilo C_{1} a C_{6}- y naftil-alquilo C_{1} a C_{6}-;
y en el que dichos anillos de piperazina, azetidina, piperidina y pirrolidina pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con de cero a dos sustituyentes que se seleccionan, independientemente, de alquilo C_{1} a C_{6}, amino, alquilamino C_{1} a C_{6}, [di-alquil C_{1}-C_{6}]amino, anillos heterocíclicos de 5 ó 6 eslabones sustituidos con fenilo que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno de anillo, benzoílo, benzoilmetilo, bencilcarbonilo, fenilaminocarbonilo, feniletilo y fenoxicarbonilo, y en el que los radicales fenilo de cualquiera de los sustituyentes anteriores pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente con de cero a dos sustituyentes, que se seleccionan, independientemente, de halo, alquilo C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3}, nitro, amino, ciano, CF_{3} y OCF_{3};
con la condición de que ningún átomo de carbono esté sustituido con más de un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi, alquilamino y dialquilamino;
y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
Los ejemplos de los anillos azabicíclos que pueden formarse por NR^{1}R^{2} son
3 
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y
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en los que R^{3} y R^{4} se seleccionan de hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{6}, fenilo, naftilo, alquil C_{1} a C_{6}-C(=O)-, HC(=O)-, alcoxi C_{1} a C_{6}-(C=O)-, fenil-C(=O)-, naftil-C(=O)- y R^{6}R^{7}NC(=O)-, donde R^{6} y R^{7} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno y alquilo C_{1} a C_{6}; y
R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{6}, fenilo, naftilo, fenil-alquilo C_{1} a C_{6} y naftil-alquilo C_{1} a C_{6}.
Una realización preferida de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I en la que NR^{1}R^{2} es un anillo de piperidina, azetidina, piperazina o pirrolidina opcionalmente sustituido o un anillo de 3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamina;
y donde dichos anillos de piperazina, azetidina, piperidina, pirrolidina y 3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamina pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes que se seleccionan, independientemente, de alquilo C_{1} a C_{6}, amino, alquilamino C_{1} a C_{6}, [di-alquil C_{1} a C_{6}]amino, fenilo, anillos heterocíclicos de 5 a 6 eslabones sustituidos que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno de anillo, benzoílo, benzoilmetilo, bencilcarbonilo, fenilaminocarbonilo, feniletilo y fenoxicarbonilo, y donde los radicales fenilo de cualquiera de los sustituyentes anteriores puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con de cero a dos sustituyentes, que se seleccionan, independientemente, de halo, alquilo C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3}, nitro, amino, ciano, CF_{3} y OCF_{3};
y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
Los siguientes compuestos son compuestos preferidos de la invención:
6-[8-(2-dimetilamino-etoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamina;
6-[8-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamina;
6-[8-(2-dimetilamino-etoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-etano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamina;
6-[8-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-etano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamina;
6-[8-(4-metilpiperazin-1-il-etoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-etano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamina; y
6-[8-(4-(2-fenetil)-piperazin-1-il-etoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-etano-naftalen-5-il]piridin-2-ilamina.
Otros compuestos de la invención incluyen los siguientes:
6-[8-(2-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-etoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamina;
6-[8-(2-(6,7-dimetoxi-tetrahidroisoquinol-2-il)-etoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamina; y
6-[8-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamina.
La presente invención también se refiere a las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos base mencionados anteriormente de esta invención son aquellas que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Los grupos alquilo mencionados en este documento y las porciones alquilo de otros grupos mencionados en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluyen radicales hidrocarbonados monovalentes saturados que tienen radicales lineales, ramificados o cíclicos o combinaciones de los mismos.
El término "uno o más sustituyentes", según se usa en este documento, se refiere a un número de sustituyentes que equivale de uno al número máximo de sustituyentes posibles basándose en el número de sitios de unión disponibles.
Los términos "halo" y "halógeno", según se usan en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluyen cloro, fluoro, bromo y yodo.
Los ejemplos de realizaciones más específicas de la presente invención incluyen:
(a) los compuestos de la fórmula I en la que n es 1;
(b) los compuestos de la fórmula I en la que n es 2;
(c) los compuestos de la fórmula I en la que m es 1;
(d) los compuestos de la fórmula I en la que m es 2;
(e) los compuestos de la fórmula I en la que X es oxígeno;
(f) los compuestos de la fórmula I en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente, de alquilo C_{1} a C_{6};
(g) los compuestos de la fórmula I en la que R^{1} y R^{2} no forman un anillo con el nitrógeno al que están unidos;
(h) los compuestos de la fórmula I en la que R^{1} y R^{2} forman, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo de piperazina, azetidina, piperidina o pirrolidina; y
(i) los compuestos de la fórmula I en la que R^{1} se selecciona de alquilo C_{1} a C_{6} y R^{2} es ciclopropilo.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de una afección seleccionada del grupo compuesto por migraña, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, asma y psoriasis), apoplejía, dolor agudo y crónico, choque hipovolémico, choque traumático, lesión de reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada con el SIDA, enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Parkinson), toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias de drogas, alcohol y nicotina), emesis, epilepsia, ansiedad, depresión, psicosis, traumatismo cefálico, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (ARDS), tolerancia y síntomas del síndrome de abstinencia inducidos por morfina, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía dilatada, lesión aguda de la médula espinal, enfermedad de Huntington, enfermedad ocular (por ejemplo, glaucoma y degeneración macular), neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer (por ejemplo, leucemia) en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en tratar o prevenir tal afección, y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de una afección seleccionada del grupo compuesto por migraña, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, asma y psoriasis), apoplejía, dolor agudo y crónico, choque hipovolémico, choque traumático, lesión de reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada con el SIDA, enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Parkinson), toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias de drogas, alcohol y nicotina), emesis, epilepsia, ansiedad, depresión, psicosis, traumatismo cefálico, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (ARDS), tolerancia y síntomas del síndrome de abstinencia inducidos por morfina, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía dilatada, lesión aguda de la médula espinal, enfermedad de Huntington, enfermedad ocular (por ejemplo, glaucoma y degeneración macular), neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer (por ejemplo, leucemia) en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva inhibidora de NOS de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para inhibir óxido nítrico sintasa (NOS) en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad efectiva inhibidora de NOS, de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para la inhibición de la NOS en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz para inhibir la NOS de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de una afección seleccionada del grupo compuesto por migraña, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, asma y psoriasis), apoplejía, dolor agudo y crónico, choque hipovolémico, choque traumático, lesión de reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada con el SIDA, enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Parkinson), toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias de drogas, alcohol y nicotina), emesis, epilepsia, ansiedad, depresión, psicosis, traumatismo cefálico, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (ARDS), tolerancia y síntomas del síndrome de abstinencia inducidos por morfina, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía dilatada, lesión aguda de la médula espinal, enfermedad de Huntington, enfermedad ocular (por ejemplo, glaucoma y degeneración macular), neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer (por ejemplo, leucemia) en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad eficaz para inhibir la NOS de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de una afección seleccionada del grupo compuesto por migraña, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, asma y psoriasis), apoplejía, dolor agudo y crónico, choque hipovolémico, choque traumático, lesión de reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada con el SIDA, enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Parkinson), toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias de drogas, alcohol y nicotina), emesis, epilepsia, ansiedad, depresión, psicosis, traumatismo cefálico, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (ARDS), tolerancia y síntomas del síndrome de abstinencia inducidos por morfina, enfermedaad inflamatoria del intestino osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía dilatada, lesión aguda de la médula espinal, enfermedad de Huntington, enfermedad ocular (por ejemplo, glaucoma y degeneración macular), neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer (por ejemplo, leucemia) en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz para inhibir la NOS de un compuesto de la fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también se refiere a compuestos de la fórmula
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en la que n, m, R^{1} y R^{2} son como se ha definido anteriormente para los compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula VI son útiles como intermedios para la preparación de los compuestos de fórmula I.
La presente invención también se refiere a compuestos de la fórmula
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en la que n, m, R^{1} y R^{2} son como se ha definido anteriormente para los compuestos de fórmula I y donde R^{8} es arilo, tal como fenilo o naftilo. Los compuestos de fórmula VIII son útiles como intermedios para la preparación de compuestos de fórmula I.
Como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, debe entenderse que el término "tratamiento" incluye "prevención".
Los compuestos de fórmula I pueden contener centros quirales y, por lo tanto, existir en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas. Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de fórmula I y mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento definidos anteriormente que los contienen o emplean, respectivamente.
La fórmula I anterior incluye compuestos idénticos a los representados excepto por el hecho de que uno o más átomos de hidrógeno, carbono u otros átomos se reemplazan por isótopos de los mismos. Tales compuestos pueden ser útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios farmacocinéticos del metabolismo y en ensayos de unión.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse como se describe en los siguientes esquemas de reacción y discusión. A menos que se indique otra cosa, n, m, R^{1} y R^{2} en los esquemas de reacción y en la discusión que sigue, son como se han definido anteriormente.
Esquema 1
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Haciendo referencia al Esquema 1, el compuesto de fórmula II se prepara mediante la reacción de norbornileno y 2-hidroxipirona, seguido por aromatización con óxido de paladio, de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento Syn. Commun, 5, 461 (1975). Después se hace reaccionar con tribromuro de tetrabutilamonio en 1,2-dicloroetano a aproximadamente la temperatura ambiente, durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 10 horas. El producto de esta reacción después se trata con bromuro de bencilo y carbonato potásico en un disolvente tal como acetonitrilo, a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, durante aproximadamente 1 a 48 horas, para formar el compuesto de fórmula III.
El compuesto de fórmula III después se convierte en 5-benciloxi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftaleno-8-borónico, enfriando el compuesto de fórmula III a aproximadamente -70ºC en tetrahidrofurano seco (THF) y la adición a él de una solución de n-butil litio. La solución resultante después se trata con borato de trietilo y se deja calentar hasta la temperatura ambiente durante aproximadamente 1 a 48 horas para formar ácido 5-benciloxi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftaleno-8-borónico. La reacción del ácido 5-benciloxi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftaleno-8-borónico con 6-bromo-2-(2,5-dimetilpirrolil)piridina en un disolvente de etanol, en presencia de carbonato sódico y tetraquistrifenilfosfina paladio, a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, durante aproximadamente 1 a 48 horas, produce el compuesto de fórmula IV.
El compuesto de fórmula IV puede convertirse en el compuesto de fórmula V usando el siguiente procedimiento de dos etapas. El compuesto de fórmula IV se hace reaccionar con formiato amónico y paladio al diez por ciento sobre carbono, en un disolvente de etanol, a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 10 horas para producir el compuesto análogo al que tiene la fórmula IV, e el que el grupo benciloxi de fórmula IV se reemplaza con un grupo hidroxi. El compuesto de fórmula V después se forma por reacción del derivado de hidroxi anterior con acetato de 2-bromoetilo y carbonato potásico en acetonitrilo, a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, durante aproximadamente de 1 a 48 horas.
La hidrólisis básica del compuesto de fórmula V, seguida por reacción con N-etil-N-3-dimetilaminopropilcarbodiimida (EDAC) y el compuesto apropiado que tiene la fórmula R^{1}R^{2}NH, produce el compuesto deseado de fórmula VI. La hidrólisis básica típicamente se realiza usando un hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo en una mezcla de THF, metanol y agua a aproximadamente la temperatura ambiente durante aproximadamente 1 a 48 horas. La reacción del compuesto de fórmula VI con el compuesto apropiado de la fórmula R^{1}R^{2}NH y N-etil-N-dimetilaminopropilcarbodiimida (EDAC) se realiza en presencia de una base. Los ejemplos de las bases adecuadas son los seleccionados de trialquilaminas, carbonatos de metales alcalinos y carbonatos de metales alcalinotérreos. Esta reacción típicamente se realiza en un disolvente tal como acetonitrilo, cloruro de metileno o N,N-dimetilformamida (DMF), a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a temperatura ambiente durante aproximadamente de 1 a 48 horas. Preferiblemente, la reacción se realiza en presencia de un aditivo catalítico tal como N-hidroxisuccinimida o hidroxibenzotriazol.
El compuesto de fórmula VI puede convertirse en el compuesto deseado de fórmula I como se indica a continuación. El compuesto de fórmula VI se reduce para formar el correspondiente compuesto en el que el grupo carbonilo se reemplaza por un grupo metileno, a saber
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después de lo cual se retira el grupo protector 2,5-dimetilpirrolilo. La reacción puede realizarse usando procedimientos bien conocidos para los especialistas en la técnica, por ejemplo, usando hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano, con o sin cloruro de aluminio, o usando metil sulfuro de borano en tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente la temperatura de reflujo, preferiblemente de aproximadamente -70ºC a temperatura ambiente, durante aproximadamente 1 a 24 horas.
La eliminación del grupo protector 2,5-dimetilpirrolilo puede realizarse mediante la reacción con clorhidrato de hidroxilamina. Esta reacción generalmente se realiza en un disolvente alcohólico o alcohólico acuoso (preferiblemente usando etanol como alcohol), a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo, durante aproximadamente 8 a aproximadamente 72 horas.
Los compuestos de la fórmula I que son idénticos a los de fórmula VII excepto por el hecho de que hay un heteroátomo en uno de los anillos de enlace, pueden prepararse de una forma análoga a la representada en el Esquema 1, partiendo con el compuesto apropiado que es análogo al de fórmula II, en la que el anillo de enlace no sustituido de fórmula II se reemplaza por un anillo de enlace que comprende un heteroátomo.
Un compuesto de fórmula I que es idéntico al de fórmula VII, excepto por que cada anillo de enlace comprende más o menos átomos (como se permite por la fórmula I), puede prepararse de una forma análoga a la representada en el Esquema 1, partiendo de un análogo de fórmula II que tiene anillos de enlace que contienen el número apropiado de átomos.
Un compuesto análogo de fórmula II puede prepararse como se representa en el Esquema 1 y se ha descrito anteriormente, partiendo de un compuesto que tiene la fórmula
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Los compuestos de fórmula I en la que n es 2 y m es 1, también pueden prepararse usando 5-metoxi-1,4-dihidro-1,4-etano-naftaleno (J. Med. Chem., 30, 2191 (1987)) como material de partida. El 5-metoxi-1,4-dihidro-1,4-etano-naftaleno puede convertirse en 5-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-etano naftaleno (el análogo n = 2 del compuesto de fórmula II del Esquema 1) mediante hidrogenación seguida por desmetilación. Los compuestos de fórmula 1 en la que n es 2 y m es 1 pueden prepararse entonces a partir de 5-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-etano naftaleno siguiendo el resto del Esquema 1, posterior a la síntesis del compuesto de fórmula II.
Los compuestos de fórmula I también pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula VIII, como se representa en el siguiente Esquema 2:
Esquema 2
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Haciendo referencia al Esquema 2, R^{8} se selecciona del grupo compuesto por arilo y alquilo C_{1} a C_{6}, donde arilo es preferiblemente fenilo o naftilo. Se obtiene un compuesto de fórmula I por hidrólisis de un compuesto de fórmula VIII con un ácido o una base. Los ejemplos de ácidos que pueden usarse incluyen, pero no se limitan a, un ácido mineral y un ácido sulfónico. Los ejemplos de bases que pueden usarse incluyen un hidróxido de álcali y un hidróxido de metal alcalino. La hidrólisis del compuesto de fórmula VIII puede realizarse en un disolvente alcohólico o acuoso, a una temperatura de aproximadamente cero a aproximadamente 100ºC, durante aproximadamente 1 a 24 horas.
La preparación de otros compuestos de la fórmula I no descritos específicamente en la siguiente sección experimental, puede realizarse usando combinaciones de las reacciones descritas anteriormente que serán evidentes para los especialistas en la técnica.
En cada una de las reacciones discutidas anteriormente, a menos que se indique otra cosa, la presión no es crítica. Generalmente son aceptables presiones de aproximadamente 50,65 kPa (0,5 atmósferas) a aproximadamente 506,5 kPa (5 atmósferas) y se prefiere, por motivos de conveniencia, la presión ambiental, es decir, de aproximadamente 101,3 kPa (1 atmósfera).
Los compuestos de fórmula I ("los compuestos activos de esta invención") los cuales son de naturaleza básica, son capaces de formar una amplia diversidad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales tienen que ser farmacéuticamente aceptables para la administración a los animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de la fórmula I de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable y después simplemente convertir esta última en el compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino, y posteriormente convertir la última base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos activos de esta invención se preparan fácilmente mediante el tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada.
Los compuestos activos de esta invención y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles como inhibidores de la NOS, es decir, poseen la capacidad para inhibir la enzima NOS en mamíferos y, por lo tanto, pueden funcionar como agentes terapéuticos en el tratamiento de los trastornos y enfermedades mencionados anteriormente en un animal afectado.
Los compuestos activos de esta invención y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden administrarse por las vías oral, parenteral o tópica. En general, estos compuestos se administran más deseablemente en dosificaciones que varían de aproximadamente 0,01 y aproximadamente 250 mg por día, en dosis únicas o divididas (es decir, de 1 a 4 dosis por día), aunque necesariamente se producirán variaciones dependiendo de la especie, peso y estado del sujeto a tratar y de la vía particular de administración elegida. Sin embargo, más deseablemente se emplea un nivel de dosificación que está en el intervalo de aproximadamente 0,07 mg a aproximadamente 21 mg por kg de peso corporal y por día. No obstante, pueden producirse variaciones dependiendo de la especie de animal a tratar y de su respuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y del período de tiempo e intervalo al que se realiza tal administración. En algunos casos, pueden ser más que adecuados unos niveles de dosificación inferiores al límite inferior del intervalo mencionado anteriormente, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aún mayores sin causar ningún efecto secundario perjudicial, siempre que tales dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para la administración a lo largo del día.
Los compuestos activos de la invención pueden administrarse solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las tres vías mencionadas anteriormente, y tal administración puede realizarse en dosis unitarias o múltiples. Más particularmente, los nuevos agentes terapéuticos de esta invención pueden administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación diferentes, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, ungüentos, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse convenientemente. En general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían de aproximadamente un 5,0% a aproximadamente un 70% en peso.
Para la administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y glicina, junto con diversos disgregantes tales como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, a menudo son muy útiles para formar comprimidos agentes lubricantes tales como el estearato de magnesio, el lauril sulfato sódico y el talco. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o tintes y, si se desea, también agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos.
Para la administración parenteral, pueden emplearse soluciones de un compuesto activo de la presente invención en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben tamponarse convenientemente (preferiblemente a pH mayor de 8) si es necesario, y el diluyente líquido primero debe hacerse isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para fines de inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas para fines de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones bajo condiciones estériles se realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas para los especialistas en la técnica.
Además, también es posible administrar los compuestos activos de la presente invención tópicamente cuando se tratan afecciones inflamatorias de la piel y esto puede hacerse por medio de cremas, jaleas, geles, pastas, parches, pomadas y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar.
La capacidad de los compuestos de la fórmula I para inhibir la NOS puede determinarse usando procedimientos descritos en la bibliografía. La capacidad de los compuestos de la fórmula I para inhibir la NOS endotelial puede determinarse mediante el uso de procedimientos descritos por Schmidt et al., en Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 88, págs. 365-369 (1991) y por Pollock et al, en Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, págs. 10480-10484 (1991). La capacidad de los compuestos de la fórmula I para inhibir la NOS inducible puede determinarse usando los procedimientos descritos por Schmidt et al., en Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., págs. 365-369 (1991) y por Garvey et al., en J. Biol. Chem., 269, págs. 26669-26676 (1994). La capacidad de los compuestos de la fórmula I para inhibir la NOS neuronal puede determinarse usando el procedimiento descrito por Bredt y Snyder en Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 87, 682-685 (1990). De los dos compuestos de la fórmula I que se ensayaron, ambos mostraron una CI_{50} <10 \muM para la inhibición de la NOS inducible o neuronal.
La presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos. Sin embargo, se entenderá que la invención no se limita a los detalles específicos de estos ejemplos. Los puntos de fusión están sin corregir. Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (^{1}H RMN) y los espectros de resonancia magnética nuclear de ^{13}C se midieron para soluciones en deuterocloroformo (CDCl_{3}), en CD_{3}OD o en CD_{3}SOCD_{3}, y las posiciones de los picos se expresan en partes por millón (ppm) campo abajo del tetrametilsilano (TMS). Las formas de los picos se denotan como se indica a continuación: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete, m, multiplete, a, ancho.
Ejemplo 1 6-[8-(2-Dimetilamino-etoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamina A. 5-Hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftaleno
Se hizo reaccionar norbornileno (18,1 g, 190 mmoles) con la 2-hidroxipirona pura (5,38 g, 48 mmoles) conocida (Syn. Commun., 5, 461 (1975)), en un tubo sellado, a 125ºC, durante 2 días para dar una mezcla de 1,2- y 1,4-5,6,7,8-octahidro-5,8-metano-naft-1-ona con rendimientos del 45% y 4% respectivamente, que se convirtió en el fenol deseado mediante calentamiento a reflujo durante 48 horas con óxido de paladio (0,5 g) y sulfato de magnesio (1,0 g) en tolueno (80 ml), con un rendimiento del 71%,
^{1}H-RMN (\delta, CDCl_{3}): 1,20 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 3,355 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 5,28 (s a, 1H), 6,59 (d, J = 8, 1H), 6,79 (d, J = 7, 1H), 6,95 (t, J = 8, 1H).
^{13}C-RMN (\delta, CDCl_{3}): 26,4, 27,0, 39,2, 43,9, 49,0, 113,1, 113,4, 126,7, 132,4, 148,6, 150,65.
EM (%): 160 (parental, 100).
B. 5-Hidroxi-8-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftaleno
A un matraz de fondo redondo, de 250 ml, equipado con un embudo de adición y entrada de N_{2}, se añadieron gota a gota durante 10 minutos 2,9 g (18 mmoles) de 5,6,7,8-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-1-ol y 50 ml de 1,2-dicloroetano y, con agitación, una solución de 8,7 g (18 mmoles) de tribromuro de tributilamonio en 30 ml de 1,2-diclorometano. Después de agitar durante 10 minutos más a temperatura ambiente, la solución se lavó con agua, bisulfito sódico acuoso diluido y agua, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. La mezcla de producto y bromuro de tributilamonio se cromatografió sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo como eluyente para producir un aceite, 3,2 g (74%).
^{1}H-RMN (\delta, CDCl_{3}): 1,20 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 4,80 (s a, 1H), 6,46 (d, J = 9, 1H), 7,04 (d, J = 9, 1H).
C. 5-Benciloxi-8-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftaleno
El aceite anterior se disolvió en 50 ml de acetonitrilo, se trató con 1,7 ml (14,4 mmoles) de bromuro de bencilo y 3,6 g (26,4 mmoles) de carbonato potásico y después se calentó a reflujo durante 14 horas. La TLC mostró una mancha principal a R_{f} = 0,3 en cloruro de metileno al 10%/hexano (con bromuro de bencilo a R_{f} = 0,4). La reacción se enfrió, se vertió en ácido clorhídrico acuoso diluido/acetato de etilo y la capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando cloruro de metileno/hexano como eluyente para producir 4,1 g (94%) de un aceite.
^{1}H-RMN (\delta, CDCl_{3}): 1,21 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,940 (m, 2H), 3,57 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 6,61 (d, J = 9, 1H), 7,14 (d, J = 9, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H).
^{13}C-RMN (\delta, CDCl_{3}): 26,0, 26,2, 41,0, 44,7, 48,5, 70,6, 107,6, 112,6, 127,3, 127,9, 128,8, 129,1, 137,2, 137,6, 149,5, 151,5.
EM (%): 327/327 (parental, Br^{79}/Br^{81}, 100).
D. Ácido 5-benciloxi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftaleno-8-borónico
A un matraz de fondo redondo, de 125 ml, equipado con entrada de N_{2}, se añadieron 4,1 g (12,5 mmoles) de 5-benciloxi-8-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftaleno y 20 ml de tetrahidrofurano seco. La solución se enfrió a -70ºC y se añadieron durante 5 minutos 6,5 ml (16,2 mmoles) de una solución 2,5 M de n-butil litio en hexano, y la reacción se agitó a -70ºC durante 10 minutos. La solución después se trató con 2,8 ml (16,2 ml) de borato de trietilo, se agitó durante 5 minutos a -70ºC, después se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 40 h. La reacción se interrumpió con solución acuosa de cloruro amónico, se vertió en ácido clorhídrico 0,5 N y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta que se obtuvo una espuma blanca después de la trituración con hexano, 3,6 g (100%).
^{1}H-RMN (\delta, CDCl_{3}): 1,2-1,4 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 5,15 y 5,17 (singletes, 2H para el ácido mono y diaril borónico), 6,77 y 6,83 (dobletes, J = 8, 1H), 7,2-7,5 (m, 5H), 7,8 y 7,92 (dobletes, J = 9, 1H).
E. 2-(2,5-Dimetilpirrolil)-6-[8-benciloxi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridina
A un matraz de fondo redondo de 500 ml equipado con un condensador y entrada de N_{2}, se añadieron 3,1 mg (12,2 mmoles) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-bromo-piridina, 3,2 mg (12,2 mmoles) de ácido 5-benciloxi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftaleno-8-borónico, 5,2 g (48,8 mmoles) de carbonato sódico, 282 mg (0,24 mmoles) de tetraquistrifenilfosfina paladio, 135 ml de etanol y 15 ml de agua y la reacción se calentó a 80ºC durante 13 horas. La TLC mostró una mancha principal a R_{f} = 0,4 en acetato de etilo al 20% en hexano y la LCMS mostró un pico principal a P+1 = 421. La reacción se enfrió, se vertió en agua y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo como eluyente para producir 4,8 g (94%) de un sólido blanco.
^{1}H-RMN (\delta, CDCl_{3}): 1,33 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 3,73 (s a, 1H), 3,85 (s a, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,81 (d, J = 8,5, 1H), 7,10 (d, J = 7,5, 1H), 7,2-7,5 (m, 7H), 7,845 (t, J = 8, 1H).
^{13}C-RMN (\delta, CDCl_{3}): 13,5, 26,4, 26,7, 39,7, 43,1, 48,9, 70,1, 106,7, 107,6, 110,65, 119,0, 120,3, 121,0, 126,3, 126,4, 127,3, 127,5, 127,8, 128,5, 128,7, 136,3, 137,4, 138,0, 148,4, 151,6, 152,7, 158,0.
EM (%): 421 (parental+1, 100).
F. 2-(2,5-Dimetilpirrolil)-6-[8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridina
A un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con un condensador y entrada de N_{2} se añadieron 4,8 g (11,4 mmoles) de 2-(2,5-dimetilpirrol)-6-[8-benciloxi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridina, 3,0 g (47,6
mmoles) de formiato amónico, 130 mg de paladio al 10% sobre carbono y 100 ml de etanol. La reacción se calentó a reflujo durante 4 horas con más catalizador y se añadió formiato a las 2 y 3 horas, después se enfrió y se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite (marca comercial)) con etanol y cloruro de metileno. El filtrado se evaporó y el residuo se suspendió en acetato de etilo/solución acuosa de bicarbonato sódico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta que se obtuvo un sólido pardo claro, 3,9 g (aproximadamente un 100%).
^{1}H-RMN (\delta, CDCl_{3}): 1,30 (m, 2H), 1,49 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 2,215 (s, 6H), 3,59 (s a, 1H), 3,81 (s a, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,59 (d, J = 8,5, 1H), 7,11 (d, J = 8, 1H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8, 1H), 7,855 (t, J = 8, 1H).
^{13}C-RMN (\delta, CDCl_{3}): 13,4, 26,4, 26,6, 3,3, 43,0, 48,9, 106,8, 107,2, 113,9, 119,2, 121,4, 127,6, 128,8, 133,5, 138,3, 148,6, 150,0, 158,4 (un carbono no indicado).
EM (%): 329 (parental+1, 100).
G. 2-(2,5-Dimetilpirrolil)-6-[8-carboetoximetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridina
A un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con un condensador y entrada de N_{2}, se añadieron 3,9 g (11,9 mmoles) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridina, 1,6 ml (14,2 mmoles) de bromoacetato de etilo, 2,0 g (14,2 mmoles) de carbonato potásico y 80 ml de acetonitrilo. La mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas, se enfrió (TLC R_{f} = 0,4 en 1/3-acetato de etilo/hexano), se vertió en agua y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo como eluyente para producir 3,95 g (80%) de un aceite.
^{1}H-RMN (\delta, CDCl_{3}): 1,29 (t, J = 7, 3H), 1,30 (m, 2H), 1,49 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 3,73 (s a, 1H), 3,82 (s a, 1H), 4,25 (c, J = 7, 2H), 4,67 (s, 2H), 5,89 (s, 2H), 6,63 (d, J = 9, 1H), 7,09 (d, J = 8, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,835 (t, J = 8, 1H).
^{13}C-RMN (\delta, CDCl_{3}): 13,4, 14,1, 26,25, 26,5, 39,7, 43,0, 48,8, 61,2, 65,8, 106,6, 106,9, 110,1, 119,0, 120,9, 122,0, 127,4, 128,6, 136,4, 137,9, 148,5, 149,1, 151,8, 157,8, 169,0.
EM (%): 415 (parental+1, 100).
H. 2-(2,5-Dimetilpirrolil)-6-[8-carboximetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridina
A un matraz de fondo redondo de 125 ml equipado con un condensador y entrada de N_{2}, se añadieron 3,95 g (9,5 mmoles) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[8-carboetoximetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridina, 30 ml de tetrahidrofurano y 1,2 g (28,6 mmoles) de hidróxido de litio hidratado en 30 ml de agua, con más metanol para mantener una solución. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, (LCMS P+1 = 389), se vertió en ácido clorhídrico acuoso diluido y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta que se obtuvo un sólido, 2,4 g (65%).
^{1}H-RMN (\delta, CDCl_{3}/CD_{3}OD): 1,28 (m, 2H), 1,51 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 2,13 (s, 6H), 3,715 (s a, 1H), 3,76 (s a, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 6,70 (d, J = 8,5, 1H), 7,16 (d, J = 8, 1H), 7,38 (d, J = 8,5, 1H), 7,55 (d, J = 8, 1H), 7,95 (t, J = 8, 1H).
\newpage
^{13}C-RMN (\delta, CDCl_{3}): 12,3, 25,9, 26,3, 39,6, 42,85, 65,0, 110,0, 119,7, 121,8, 126,5, 127,2, 128,15, 136,0, 138,7, 148,4, 151,6, 152,1, 158,1, 171,4.
EM (%): 389 (parental+1, 100).
I. 2-(2,5-Dimetilpirrolil)-6-[8-(N,N-dimetilcarboxamido)metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridina
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con un condensador y entrada de N_{2}, se añadieron 200 mg (0,52 mmoles) de 6-(4-carboximetilnaftalen-1-il)-piridin-2-ilamina, 85 mg (1,04 mmoles) de clorhidrato de N,N-dimetilamina, 397 mg (2,1 mmoles) de N-etilo, N-3-dimetilaminopropil-carbodiimida, 381 mg (3,1 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina y 10 ml de acetonitrilo seco. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas (la LCMS mostró un P+1 = 416 y la TLC mostró una R_{f} = 0,2 en metanol al 5%/cloruro de metileno), después se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando metanol/cloruro de metileno como eluyente para producir el producto en forma de una espuma, 202 mg (93,5%).
^{1}H-RMN (\delta, CDCl_{3}): 1,32 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,98 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,71 (s a, 1H), 3,85 (s a, 1H), 4,74 (s, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,76 (d, J = 9, 1H), 7,09 (d, J = 8, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,84 (t, J = 8, 1H).
^{13}C-RMN (\delta, CDCl_{3}): 13,42, 26,36, 26,54, 35,65, 36,57, 39,61, 42,99, 48,85, 67,75, 106,62, 110,01, 118,99, 120,90, 126,90, 127,52, 128,58, 135,97, 138,00, 148,43, 151,52, 151,78, 157,87, 167,93.
EM (%): 416 (parental+1, 100).
J. 2-(2,5-Dimetilpirrolil)-6-[8-(N,N-dimetilaminoetoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridina
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con un condensador y entrada de N_{2}, se añadieron 196 mg (1,5 mmoles) de cloruro de aluminio y 10 ml de tetrahidrofurano seco. La solución se enfrió hasta 0ºC y se añadieron 3,40 ml (3,40 mmoles) de una solución 1,0 M de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano. La agitación se continuó a temperatura ambiente durante 20 minutos, después la solución se enfrió hasta -70ºC y se añadió una solución de 202 mg (0,49 mmoles) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[8-(N,N-dimetilcarboxamidometoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridina en 10 ml de tetrahidrofurano seco. La agitación se continuó durante 1 hora a -70ºC, después durante 2 horas a temperatura ambiente (la LCMS mostró P+1 = 402), seguido por la inactivación cuidadosa con 5 ml de ácido clorhídrico 1 N. Después de agitar durante 20 minutos, la reacción se trató con 6 ml de una solución acuosa 6 N de hidróxido sódico y se extrajo con varias porciones de cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó para producir un aceite, 152 mg (77%).
^{1}H-RMN (\delta, CDCl_{3}): 1,28 (m, 2H), 1,48 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 2,37 (s, 6H), 2,78 (t, J = 6, 2H), 3,67 (s a, 1H), 3,85 (s a, 1H), 4,15 (t, J = 6, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,76 (d, J = 9, 1H), 7,09 (d, J = 8, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,83 (t, J = 8,1H).
^{13}C-RMN (\delta, CDCl_{3}): 13,52, 26,42, 26,66, 30,35, 39,69, 43,10, 46,13, 48,91, 58,32, 66,89, 106,89, 110,21, 118,93, 120,94, 125,55, 126,28, 127,48, 128,66, 136,12, 137,98, 148,29, 151,63, 152,78, 158,10.
EM (%): 402 (parental + 1, 100)
K. 6-[8-(N,N-Dimetilamino-etoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamina
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con un condensador y entrada de N_{2}, se añadieron 152 mg (0,36 mmoles) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[8-(N,N-dimetilamino-etoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridina, 506 mg (7,6 mmoles) de clorhidrato de hidroxilamina, 10 ml de etanol y 1 ml de agua. La solución se calentó a reflujo durante 40 horas (LCMS P+1 = 324), se enfrió, se vertió en ácido clorhídrico acuoso diluido y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se ajustó a pH 12 con solución acuosa 6 N de hidróxido sódico y se extrajo con varias porciones de cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta que se obtuvo un sólido, 129 mg (78%), pf 130ºC (se descompone) después de la conversión [¿cómo?] a la sal clorhidrato en éter.
^{1}H-RMN (\delta, CDCl_{3}): 1,25 (m, 2H), 1,42 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 2,34 (s, 6H), 2,74 (t, J = 6, 2H), 3,615 (s a, 1H), 3,74 (s a, 1H), 4,11 (t, J = 6, 2H), 4,52 (s a, 2H), 6,35 (d, J = 8, 1H), 6,70 (d, J = 8, 1H), 6,80 (d, J = 7,5, 1H), 7,36 (d, J = 8, 1H), 7,42 (t, J = 8, 1H).
^{13}C-RMN (\delta, CDCl_{3}): 26,5, 26,7, 39,8, 42,9, 46,1, 48,8, 58,3, 66,9, 105,9, 110,2, 113,2, 126,9, 127,5, 135,8, 137,8, 148,0, 152,2, 156,9, 158,2.
EM (%): 324 (parental+1, 100)
Análisis Calculado para C_{20}H_{25}N_{3}O 2HCl 3/2H_{2}O 1/2(C_{4}H_{10}O): C, 57,39; H, 7,66; N, 9,13. Encontrado: C, 57,58; H, 7,47; N, 9,09.
Ejemplo 2 6-[8-(2-Pirrolidin-1-il-etoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 1, pero usando pirrolidina en lugar de clorhidrato de N,N-dimetilamina en la etapa 1I anterior, con un rendimiento del 45%, en forma de un sólido castaño como la sal clorhidrato de éter. pf 80ºC (se descompone).
^{1}H-RMN (\delta, CDCl_{3}): 1,25 (m, 2H), 1,44 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,80 (m, 4H), 1,91 (m, 2H), 2,65 (m, 4H), 2,92 (t, J = 6, 2H), 3,62 (s a, 1H), 3,75 (s a, 1H), 4,16 (t, J = 6, 2H), 4,46 (s a, 2H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 6,72 (d, J = 8, 1H), 6,82 (d, J = 7,5, 1H), 7,37 (d, J = 8, 1H), 7,45 (t, J = 8, 1H).
^{13}C-RMN (\delta, CDCl_{3}): 23,5, 26,4, 26,6, 39,7, 42,8, 48,7, 54,8, 55,0, 67,7, 105,8, 110,2, 113,2, 126,9, 135,7, 137,7, 147,9, 152,2, 156,9, 158,0.
EM (%): 350 (parental +1, 100).
Análisis Calculado para C_{22}H_{27}N_{3}O 2HCl 9/4H_{2}O 1/2(C_{4}H_{10}O): C, 57,65; H, 7,76; N, 8,40. Encontrado: C, 57,65; H, 7,43; N, 8,34.
Ejemplo 3 6-[8-(2-Dimetilamino-etoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-etano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 1, usando como material de partida (en lugar de 5-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftaleno) 5-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-etano-naftaleno, el cual se preparó por hidrogenación con paladio sobre carbono como catalizador, seguido por desmetilación con tribromuro de boro en cloruro de metileno del 5-metoxi-1,4-dihidro-1,4-etano-naftaleno conocido (documento J. Med. Chem., 30, 2191 (1987)). El 5-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-etano-naftaleno dio los siguientes datos de ^{1}H-RMN: 1,36 (m, 4H), 1,75 (m, 4H), 2,95 (singlete con acoplamiento fino, 1H), 3,28 (singlete con acoplamiento fino, 1H), 4,62 (s a, 1H), 6,66 (d, J = 7, 1H), 6,76 (d, J = 7, 1H), 7,01 (t, J = 7, 1H) y datos de espectro de masas: P = 174 (60%, parental). Las etapas restantes se realizaron como en el Ejemplo 1 para dar el producto en forma de un sólido castaño con un rendimiento del 74% en forma de la sal clorhidrato en éter, pf 130ºC (desc.)
^{1}H-RMN (\delta, CDCl_{3}): 1,33 (m, 4H), 1,67 (m, 4H), 2,32 (s, 6H), 2,75 (t, J = 5, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 4,09 (t, J = 5, 2H), 4,55 (s a, 2H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 6,64 (d, J = 8, 1H), 6,77 (d, J = 8, 1H), 7,26 (d, J = 8, 1H), 7,405 (t, J = 8, 1H).
^{13}C-RMN (\delta, CDCl_{3}): 25,49, 25,72, 29,88, 45,83, 50,21, 53,37, 58,11, 63,44, 66,85, 105,96, 109,15, 114,29, 126,87, 129,90, 132,35, 137,54, 143,23, 152,76, 157,24, 158,06.
EM (%): 338 (parental + 1, 100).
Análisis calculado para C_{21}H_{27}N_{3}O 2HCl 3/2H_{2}O: C, 57,66; H, 7,37; N, 9,61. Encontrado: C, 57,89; H, 7,26; N, 9,21.
Ejemplo 4 6-[8-(2-Pirrolidin-1-il-etoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-etano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 3, con un rendimiento del 87% en forma de la sal clorhidrato en éter.
^{1}H-RMN (\delta, CDCl_{3}): 1,345 (m, 4H), 1,69 (m, 4H), 1,78 (m, 4H), 2,63 (m, 4H), 2,91 (t, J = 6, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 4,14 (t, J = 6, 2H), 4,49 (s a, 2H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 6,67 (d, J = 7, 1H), 6,79 (d, J = 8, 1H), 7,27 (d, J = 8, 1H), 7,41 (t, J = 8, 1H).
^{13}C-RMN (\delta, CDCl_{3}): 23,44, 25,52, 25,75, 26,09, 29,88, 46,00, 54,71, 54,88, 63,40, 67,90, 105,79, 109,30, 114,30, 126,89, 129,91, 132,36, 137,45, 143,18, 152,81, 157,43, 157,99.
EM (%): 364 (parental +1, 100)
Análisis Calculado para C_{22}H_{27}N_{3}O 2HCl 5/4H_{2}O: C, 60,19; H, 7,36; N, 9,16. Encontrado: C, 60,15; H, 7,01; N, 8,95.
Ejemplo 5 6-[8-(4-Metilpiperazin-1-il-etoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-etano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 3, con un rendimiento del 78% en forma de un sólido castaño como la sal clorhidrato en éter, pf 200ºC (desc.)
^{1}H-RMN (\delta, CDCl_{3}): 1,33 (m, 4H), 1,68 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,4-2,8 (m, 10H), 2,81 (t, J = 6, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 4,12 (t, J = 6, 2H), 4,48 (s a, 2H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 6,66 (d, J = 7, 1H), 6,77 (d, J = 8, 1H), 7,26 (d, J = 8, 1H), 7,41 (t, J = 7, 1H).
^{13}C-RMN (\delta, CDCl_{3}): 25,59, 25,80, 26,16, 29,95, 45,88, 46,03, 53,55, 55,12, 57,17, 66,92, 105,91, 109,42, 114,40, 126,97, 130,05, 132,49, 137,55, 143,29, 152,80, 157,45, 158,07.
EM (%): 393 (parental +1, 100)
Análisis Calculado para C_{22}H_{27}N_{3}O 3HCl 3/2H_{2}O: C, 54,50; H, 7,24; N, 10,59. Encontrado: C, 54,83; H, 7,27; N, 10,29.
Ejemplo 6 6-[8-(4-(2-Fenetil)-piperazin-1-il-etoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-etano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 3, con un rendimiento del 73,5% en forma de un sólido castaño como la sal clorhidrato en éter, pf 130ºC (desc.)
^{1}H-RMN (\delta, CDCl_{3}): 1,36 (m, 4H), 1,70 (m, 4H), 1,84 (m, 2H), 2,5-2,9 (m, 12H), 3,365 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 4,18 (t, J = 8, 2H), 4,79 (s a, 2H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 6,65 (d, J = 7, 1H), 6,79 (d, J = 8, 1H), 7,2-7,4 (m, 6H), 7,42 (t, J = 7, 1H).
^{13}C-RMN (\delta, CDCl_{3}): 25,61, 25,83, 26,17, 30,00, 31,71, 32,59, 33,49, 53,06, 53,47, 57,17, 60,50, 66,69, 106,15, 109,25, 114,36, 126,06, 127,08, 128,40, 128,72, 129,76, 132,35, 137,70, 140,24, 143,26, 152,82, 156,33, 157,27, 158,26.
EM (%): 483 (parental +1, 100).

Claims (12)

1. Un compuesto de la fórmula
14
en la que n y m en los anillos de enlace son independientemente 1, 2 ó 3, y un carbono presente en uno de dichos anillos de enlace puede estar sustituido por un heteroátomo seleccionado de O, S y N, con la condición de que un carbono de cabeza de enlace sólo puede estar sustituido por nitrógeno, y R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de alquilo C_{1} a C_{6}, que puede ser lineal, ramificado o cíclico o contener radicales lineales y cíclicos o ramificados y cíclicos, donde cada uno de R^{1} y R^{2} puede estar independiente y opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes, que se seleccionan, independientemente, de halo, nitro, hidroxi, ciano, amino, alcoxi C_{1} a C_{4} y alquilamino C_{1}-C_{4};
o R^{1} y R^{2} forman, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo de piperazina, azetidina, piperidina o pirrolidina o un anillo azabicíclico que contiene de 6 a 14 eslabones del anillo, de 1 a 3 de los cuales son nitrógenos y el resto de los cuales son carbonos, o un anillo azabicíclico de la fórmula
15
en el que R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{6}, fenilo, naftilo, fenil-alquilo C_{1} a C_{6}- y naftil-alquilo C_{1} a C_{6}-;
en el que el nitrógeno distal de dicho anillo de piperazina o azabicíclico está opcionalmente sustituido con grupos R^{3} y R^{4}, en el que R^{3} y R^{4} se seleccionan de hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{6}, fenilo, naftilo, alquilo C_{1} a C_{6}-C(=O)-,
HC(=O)-, alcoxi C_{1} a C_{6}-(C=O)-, fenil-C(=O)-, naftil-C(=O)- y R^{6}R^{7}NC(=O)- en el que R^{6} y R^{7} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno y alquilo C_{1} a C_{6}, con la condición de que cuando dicho anillo azabicíclico es un anillo espirocíclico, el nitrógeno distal de dicho anillo espirocíclico está opcionalmente sustituido con R^{5}, donde R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{6}, fenilo, naftilo, fenil-alquilo C_{1} a C_{6} y naftil-alquilo C_{1} a C_{6};
y en el que dichos anillos de piperazina, azetidina, piperidina y pirrolidina pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con de cero a dos sustituyentes que se seleccionan, independientemente, de alquilo C_{1} a C_{6}, amino, alquilamino C_{1} a C_{6}, [di-alquil C_{1}-C_{6}]amino, anillos heterocíclicos de 5 ó 6 eslabones sustituidos con fenilo que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno de anillo, benzoílo, benzoilmetilo, bencilcarbonilo, fenilaminocarbonilo, feniletilo y fenoxicarbonilo, y en el que los radicales fenilo de cualquiera de los sustituyentes anteriores pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente con de cero a dos sustituyentes, que se seleccionan, independientemente, de halo, alquilo C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3}, nitro, amino, ciano, CF_{3} y OCF_{3};
con la condición de que ningún átomo de carbono esté sustituido con mas de un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi, alquilamino y dialquilamino;
y las sales farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.
2. Un compuesto preferido de acuerdo con la reivindicación 1, estando seleccionado dicho compuesto de
6-[8-(2-dimetilamino-etoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamina;
6-[8-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamina;
6-[8-(2-dimetilamino-etoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-etano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamina;
6-[8-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-etano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamina.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que NR^{1}R^{2} es un anillo de piperidina, azetidina, piperazina o pirrolidina opcionalmente sustituido o un anillo de 3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamina;
y en el que dichos anillos de piperazina, azetidina, piperidina, pirrolidina y 3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamina pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes que se seleccionan, independientemente, de alquilo C_{1} a C_{6}, amino, alquilamino C_{1} a C_{6}, [di-alquil C_{1} a C_{6}]amino, fenilo, anillos heterocíclicos de 5 a 6 eslabones sustituidos que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno de anillo, benzoílo, benzoilmetilo, bencilcarbonilo, fenilaminocarbonilo, feniletilo y fenoxicarbonilo, y en el que los radicales fenilo de cualquiera de los sustituyentes anteriores puede estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con de cero a dos sustituyentes, que se seleccionan, independientemente, de halo, alquilo C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{3}, nitro, amino, ciano, CF_{3} y OCF_{3}.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que NR^{1}R^{2} forma un anillo azabicíclico que tiene la fórmula
16 
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19 
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20
en el que R^{3} y R^{4} se seleccionan de hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{6}, fenilo, naftilo, alquil C_{1} a C_{6}-C(=O)-, HC(=O)-, alcoxi C_{1} a C_{6}-(C=O)-, fenil-C(=O)-, naftil-C(=O)- y R^{6}R^{7}NC(=O)-, donde R^{6} y R^{7} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno y alquilo C_{1} a C_{6}; y
R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{6}, fenilo, naftilo, fenil-alquilo C_{1} a C_{6} y naftil-alquilo C_{1} a C_{6}.
5. Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de una afección seleccionada del grupo compuesto por migraña, enfermedades inflamatorias, soriasis, asma, apoplejía, dolor agudo y crónico, choque hipovolémico, choque traumático, lesión de reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada con el SIDA, enfermedades neurodegenerativas incluyendo la enfermedad de Parkinson, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, dependencias químicas y adicciones, emesis, epilepsia, ansiedad, depresión, psicosis, traumatismo cefálico, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (ARDS), tolerancia y síntomas del síndrome de abstinencia inducidos por morfina, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía dilatada, lesión aguda de la médula espinal, enfermedad de Huntington, enfermedades oculares, degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es eficaz en tratar o prevenir tal afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una afección seleccionada del grupo compuesto por migraña, enfermedades inflamatorias, soriasis, asma, apoplejía, dolor agudo y crónico, choque hipovolémico, choque traumático, lesión de reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada con el SIDA, enfermedades neurodegenerativas incluyendo la enfermedad de Parkinson, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, dependencias químicas y adicciones, emesis, epilepsia, ansiedad, depresión, psicosis, traumatismo cefálico, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (ARDS), tolerancia y síntomas del síndrome de abstinencia inducidos por morfina, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía dilatada, lesión aguda de la médula espinal, enfermedad de Huntington, enfermedades oculares, degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer en un
mamífero.
7. Una composición farmacéutica para inhibir la óxido nítrico sintasa (NOS) en un mamífero, de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende una cantidad eficaz para inhibir la NOS de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una afección que requiere inhibición o NOS.
9. Una composición farmacéutica para tratar o prevenir una afección seleccionada del grupo compuesto por migraña, enfermedades inflamatorias, soriasis, asma, apoplejía, dolor agudo y crónico, choque hipovolémico, choque traumático, lesión de reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada con el SIDA, enfermedades neurodegenerativas incluyendo la enfermedad de Parkinson, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, dependencias químicas y adicciones, emesis, epilepsia, ansiedad, depresión, psicosis, traumatismo cefálico, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (ARDS), tolerancia y síntomas del síndrome de abstinencia inducidos por morfina, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía dilatada, lesión aguda de la médula espinal, enfermedad de Huntington, enfermedades oculares, degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer en un mamífero, que comprende una cantidad eficaz para inhibir la NOS de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para usar como un medicamento.
11. Un compuesto de la fórmula
21
en el que n, m, R^{1} y R^{2} son como se definen en la reivindicación 1.
12. Un compuesto de la fórmula
22
en el que n, m, R^{1} y R^{2} son como se definen en la reivindicación 1, y R^{8} se selecciona de fenilo y naftilo.
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