ES2234309T3 - Biomaterial para el tratamiento de las periodontopatias. - Google Patents
Biomaterial para el tratamiento de las periodontopatias.Info
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Abstract
Biomaterial para el tratamiento de las periodontopatías y todas las afecciones asociadas, caracterizado porque comprende: - bioaragonito biocompatible, - carbonato cálcico puro añadido en forma cristalina o en forma amorfa, - eventualmente, un ligante.
Description
Biomaterial para el tratamiento de las
periodontopatías.
La presente invención trata de un biomaterial
para el tratamiento de las periodontopatías y todas las afecciones
asociadas, comprendiendo este biomaterial bioaragonito
biocompatible.
Las periodontopatías o enfermedades del
periodonto pueden ser de origen diverso, como por ejemplo genético,
infeccioso o accidental.
En el sentido de la presente invención, se
entiende por "bioaragonito" el nácar, preferiblemente en forma
micronizada.
El nácar o aragonito conchilífero es, en efecto,
una formación mineralizada biógena, constituida esencialmente por
una parte mineral consistente en carbonato cálcico cristalizado
exclusivamente en forma de aragonito y esencialmente en una matriz
orgánica compuesta por sustancias fibrosas y no fibrosas,
representando aproximadamente del 1 al 2% de la masa total. El nácar
puede obtenerse a partir de la concha de moluscos bivalvos,
particularmente de ciertas ostras perlíferas tales como Pinctada
maxima, de la que constituye la capa más interna.
El documento WO 90/14111, por ejemplo, divulga
implantes dentales a base de la capa interna de conchas de moluscos
acuáticos.
Asimismo, la publicación "La nacre au service
du squelette humain" (E. P. LÓPEZ, S. BERLAND y A. LE FAOU, La
Recherche 262, febrero de 1994, vol. 25, págs. 208 a 210) describe
un implante a base de nácar que, colocado en el hueso de la
mandíbula, está biointegrado. Esto da como resultado, entre el
hueso y la raíz dental artificial, una relación fisiológica que
hace que el diente se sienta como un diente natu-
ral.
ral.
Igualmente se ha descrito una intervención que
permite rellenar la pérdida ósea, consistente en mezclar polvo de
nácar con una gota de sangre del enfermo, para formar una pasta con
la que se rellena la laguna ósea. Dicha intervención puede
utilizarse, por ejemplo, en estomatología ("La nacre au secours
des os; nacre et stomatologie, l'alternative au dentier".
Sciences et Avenir, octubre de 1994, pág. 42).
Sin embargo, dicha intervención no da resultados
satisfactorios porque el material de relleno obtenido (con el polvo
de nácar mezclado con la sangre) se despega en el momento que se
coloca en el sitio de la operación. Por otro lado, el nácar
utilizado puro puede implicar una estimulación excesiva de la
formación de hueso, resultado evaluado científicamente en los
animales.
El objeto de la invención es por tanto
proporcionar un biomaterial para el tratamiento de las
periodontopatías y las afecciones asociadas que no presente los
inconvenientes enumerados anteriormente.
El biomaterial según la invención comprende
bioaragonito biocompatible, carbonato cálcico añadido y,
eventualmente, un ligante.
El bioaragonito biocompatible está presente en
una proporción del 62 al 98%, preferiblemente en una proporción
del 70 al 90%, y más preferiblemente aún del 75 al 85% con respecto
al peso total del biomaterial.
El bioaragonito biocompatible se obtiene mediante
inhibición de la parte más inmunógena de la sustancia orgánica del
bioaragonito, a fin de mantener bioactiva sólo la parte de la
sustancia orgánica en asociación con el mineral susceptible de
tener un efecto positivo.
Pero el bioaragonito biocompatible así obtenido
no puede utilizarse como tal para el tratamiento de las
periodontopatías y las afecciones asociadas.
La Sociedad Solicitante ha descubierto, de forma
sorprendente, que es conveniente, en efecto, añadir carbonato
cálcico a este bioaragonito biocompatible con el fin de hacerlo
fácilmente utilizable en clínica.
La Sociedad Solicitante mezcla por tanto este
bioaragonito biocompatible con carbonato cálcico puro en forma
pulverulenta. Este carbonato cálcico puede presentarse en forma
cristalina, en forma de calcita (carbonato cálcico ortorrómbico),
bien en forma de aragonito (carbonato cálcico romboédrico) o bien
en forma amorfa. Esta adición de carbonato cálcico permite hacer
la pasta de bioaragonito biocompatible modelable con la sangre
añadida posteriormente. Además, el hecho de mezclar el bioaragonito
biocompatible (constituido esencialmente por carbonato cálcico puro
cristalino en forma ortorrómbica) con carbonato cálcico puro
permite evitar un rechazo óseo excesivo. La utilización del
bioaragonito biocompatible sólo implicaría, en efecto, dicho
inconveniente. El carbonato cálcico añadido está presente en una
proporción del 2 al 38% en peso, preferiblemente del 10 al 30%, y
más preferiblemente aún del 15 al 25% con respecto al peso total
del biomaterial. La mezcla entre el bioaragonito biocompatible y
carbonato cálcico añadido se realiza en un mezclador, y después
esta mezcla se esteriliza en el autoclave a una temperatura de 100
a 120ºC durante 15 a 20 min. El almacenamiento del conjunto se
realiza a continuación en bolsas estériles o en viales
esterilizados, a fin de evitar cualquier contaminación exógena.
La puesta en práctica de la invención (es decir,
la administración del biomaterial al paciente) necesita que se
añada a este conjunto de bioaragonito biocompatible - carbonato
cálcico añadido, un cierto número de coadyuvantes.
A este conjunto de bioaragonito biocompatible -
carbonato cálcico añadido, puede añadirse un ligante, que está
presente en una proporción del 6% al 15% en peso con respecto al
peso total del biomaterial, preferiblemente en una proporción del
7% al 12%, y más preferiblemente aún del 8% al 10%. Este ligante se
elige preferiblemente entre ácido hialurónico, ácido sulfúrico de
condroitina, goma de guar, un alginato, goma xántica o colágeno, y
particularmente colágeno marino. Este ligante evita que el conjunto
de bioaragonito biocompatible + carbonato cálcico añadido se
despegue al entrar en contacto con el sitio de la operación
hiperherniado.
A este conjunto se añade igualmente un
plastificante, constituido por una sustancia biocompatible
susceptible de producir un conjunto homogéneo penetrable por los
líquidos biológicos circulantes. Este plastificante se añade en
unas cantidades variables según la elección del facultativo de
obtener una pasta más o menos dura. Preferiblemente, el
plastificante consiste en sangre autóloga. Esta sangre se recoge
con ayuda de una jeringa estéril en el sitio de la operación, en
las lagunas del hueso esponjoso que constituye el periodonto, o
incluso preferiblemente se recoge intravenosamente. Éste
plastificante permite producir una pasta homogénea adherente
plástica que no se despega del sitio en el que la pasta está
destinada a ser introducida, y es penetrable por los líquidos
circulantes.
Igualmente puede añadirse un endurecedor. Este
endurecedor se añade en unas cantidades variables según la elección
del facultativo de obtener un endurecimiento más o menos rápido.
Éste endurecedor permite solidificar el conjunto homogéneo
introducido en el lugar de la afección, según se ha definido. En el
caso de que se elija la sangre autóloga como plastificante, ésta
desempeñará igualmente el papel de endurecedor.
La desnaturalización cuidadosa del bioaragonito
se realiza con, como primer material de partida, la capa más
interna de la concha de moluscos bivalvos, preferiblemente
presentada en forma de tabletas de 2 a 5 cm de longitud y de 0,3 cm
de grosor.
Esta materia prima sufre por tanto inicialmente
una operación de descontaminación y de oxidación, y un lavado, que
se realizan en recipientes inertes resistentes al calor. La materia
prima se lleva inicialmente a ebullición en agua desmineralizada
durante aproximadamente una hora, después se añade el líquido
descontaminante, preferiblemente en una proporción de ¼ en peso (¼
de líquido descontaminante por ¾ de agua). Este líquido
descontaminante consiste preferiblemente en una mezcla antiséptica
y oxidante en una disolución acuosa de hipoclorito sódico con un
6,6% de cloro activo. La ebullición se mantiene durante varias
horas, con agitación. La materia prima se enjuaga a continuación
muy meticulosamente con agitación bajo una corriente de agua hasta
la completa eliminación del líquido descontaminante y de otras
impurezas.
La materia prima se enjuaga a continuación con
agua desmineralizada, y sufre varias ebulliciones sucesivas con
enjuagues.
La materia prima se hace así biocompatible, ya
que la parte más inmunógena de la sustancia orgánica ha sido
inactivada durante la descontaminación oxidativa.
Durante una segunda etapa la materia prima
biocompatible así obtenida se seca en una atmósfera controlada a
aproximadamente 100ºC.
En una etapa siguiente, la materia prima
biocompatible seca así obtenida se almacena en bolsas plásticas
estériles. Después se tritura dentro de las bolsas y sufre una
molienda hasta reducirla a una forma pulverulenta. La molienda se
realiza en unos recipientes específicos destinados exclusivamente
para este fin.
La materia prima biocompatible pulverulenta (que
se denominará aquí bioaragonito biocompatible) así obtenida se
almacena en bolsas de plástico, de tipo para esterilización por
calor, que permiten la última fase de lavado.
El bioaragonito biocompatible se lava finalmente
varias veces dentro de las bolsas con agua destilada. Después se
seca en un horno Pasteur. A continuación se reduce a polvo mediante
una trituración con un mazo.
La eficacia de dicho biomaterial en el
tratamiento de las periodontopatías y las afecciones asociadas está
demostrada por los resultados de los siguientes experimentos, e
ilustrada en las figuras 1 a 14, que representan cortes
histológicos de tejidos en los que (P) corresponde a hueso
periodontal, (L) corresponde al ligamento alveolodental, (I)
corresponde a la dentina y (N) corresponde a las partículas de
nácar.
Se toman muestras sobre los dientes del perro que
presentan lesiones en el periodonto provocadas experimentalmente,
tratadas con el biomaterial según la invención y no tratadas (que
sirven de testigo).
Se entiende por periodonto el tejido que rodea y
constituye el soporte del diente: hueso periodontal, ligamento
alveolodental y cemento.
Las muestras se tratan según las técnicas
utilizadas para el estudio histológico de tejidos mineralizados sin
una desmineralización previa.
Las figuras 1 a 4 representan cortes histológicos
del hueso periodontal y del ligamento alveolodental tras la
inducción de una periodontopatía.
Las figuras 5 y 6 representan cortes histológicos
del ligamento alveolodental tras la inducción de una
periodontopatía.
Las figuras 7 y 8 representan cortes histológicos
del hueso periodontal tras la inducción de una periodontopatía y el
tratamiento con el biomaterial según la invención.
Las figuras 9 y 10 representan cortes
histológicos del hueso periodontal y del ligamento alveolodental
tras la inducción de una periodontopatía y el tratamiento con el
biomaterial según la invención.
La figura 11 representa un corte histológico del
ligamento alveolodental tras la inducción de una periodontopatía y
el tratamiento con el biomaterial según la invención.
Las figuras 12 y 13 representan cortes
histológicos del ligamento alveolodental, más particularmente a
nivel de la interfase del hueso periodontal / ligamento
alveolodental, tras la inducción de una periodontopatía y el
tratamiento con el biomaterial según la invención.
La figura 14 representa un corte histológico del
cemento, más particularmente a nivel de la interfase del ligamento
alveolodental / diente, tras la inducción de una periodontopatía y
el tratamiento con el biomaterial según la invención.
Los 3 tejidos que constituye el periodonto, a
saber, el hueso periodontal, el ligamento alveolodental y el
cemento, han sido objeto de un profundo estudio bajo el microscopio
óptico.
El hueso periodontal constituye la pared del
alveolo, es de tipo esponjoso.
El hueso periodontal de un diente que presenta
una periodontopatía provocada es la base de una degeneración
importante que se traduce por la presencia de grandes criptas
necróticas endoóseas que remplazan a las pequeñas lagunas activas
encontradas en un hueso esponjoso sano de este tipo.
Las criptas de resorción en contacto con el
ligamento alveolodental son numerosas y anormalmente grandes. En
este hueso se observa una ausencia de las unidades activas de
remodelado que caracterizan a un hueso fisiológicamente sano. Ya no
hay una relación fisiológica funcional entre la pared alveolar, el
ligamento alveolodental y la superficie de la raíz pobre o
empobrecida del cemento. Las fascias de las fibras de Sharpey que
unen el diente al hueso periodontal han desaparecido, y son
reemplazadas por numerosos islotes fibrosos desorganizados. Estas
observaciones se ilustran mediante las figuras 1 a 4. En la figura
1 se observa una lesión (\ding{81}) inducida a nivel del hueso
periodontal y una ausencia del ligamento alveolodental. En la
figura 2 se observa un ligamento alveolodental desorganizado
(\ding{81}) y un hueso periodontal anormalmente vacuolar. Las
vacuolas se caracterizan por una ausencia de población celular
(\rightarrow). En la figura 3 se observan importantes criptas de
resorción (\rightarrow) a nivel del hueso periodontal, y un
ligamento desorganizado (\ding{81}). En la figura 4 se
representan al detalle las criptas de resorción (\ding{81})
llenas de células picnóticas a nivel del hueso periodontal.
Igualmente se observan islotes de huesos aislados
(\rightarrow).
El hueso periodontal de un diente tratado
mediante la utilización del biomaterial según la invención ya no
presenta criptas de degeneración. Estas son reestructuradas
mediante la deposición de nuevo hueso. El hueso es regularmente
laminar, lo que atestigua su madurez fisiológica, y es la base de
un remodelado activo. Las unidades de remodelado están bordeadas
por células formadoras de hueso (osteoblastos) muy activas, y por
bordes de hueso en proceso de mineralización, lo que atestigua una
nueva formación ósea. Se observa una excelente cohesión celular
entre la pared del hueso alveolar y la raíz enriquecida en cemento.
Los islotes fibrosos desorganizados han desaparecido y son
reemplazados por fascias de fibras de Sharpey que restauran la
unión del diente al hueso periodontal. Esta cohesión se traduce
mediante un aspecto histoestructural, que demuestra la integridad
del periodonto, y especialmente el papel activo de uno de sus
elementos: el ligamento alveolodental. Las figuras 7 a 10 ilustran
bien estas observaciones. En la figura 7 el hueso periodontal es
la base de un remodelado activo (\rightarrow). En la figura 8 se
puede ver el detalle de una unidad funcional de remodelado
(\ding{81}) organizada alrededor de un fragmento de nácar que
sufre una biodisolución. Se puede apreciar el borde osteoso
significativo (\rightarrow) sufriendo un proceso de
mineralización. Se pueden apreciar igualmente las pruebas de la
formación ósea y la presencia de osteoblastos activos
(\blacktriangleright). En la figura 9, el hueso periodontal es la
base de un remodelado activo (\ding{81}). Se aprecia una clara
organización a nivel del ligamento alveolodental, cúmulos de fibras
de Sharpey ancladas en el hueso periodontal y el cemento
(\rightarrow), un borde de células activas que reconstruyen el
cemento (\blacktriangleright). En la figura 10 se observa en
detalle la calidad fisiológica del hueso periodontal y del
ligamento alveolodental. Se aprecia la presencia de fibroblastos
activos, de fibras de Sharpey (\rightarrow), en contacto con
partículas de nácar que sufren una biodisolución (\ding{81}), y un
borde de cementoblastos
activos.
activos.
En lo que respecta al ligamento alveolodental y
al cemento, un ligamento alveolodental sano está constituido por
un tejido conjuntivo fibroso denso que une la raíz del diente con
el alveolo óseo (hueso periodontal). La dentina de la raíz está
recubierta por una lámina de cemento sintetizada por una capa de
células, los cementoblastos, que una vez atrapados en el cemento
cuando éste es fisiológicamente activo, se transforman en
cementocitos situados en las lagunas. El cemento es poco diferente
del hueso. Juega un papel primordial. En efecto, las fibras de
colágeno del ligamento alveolodental se agrupan en fascias
denominadas fibras de Sharpey. Estas fascias parten de la pared del
periodonto y se anclan en el cemento. El ligamento alveolodental
sano es rico en vasos sanguíneos y en terminaciones nerviosas. Las
láminas de células epiteliales favorecen el camino de las fibras de
Sharpey. Forman los corpúsculos de Malassez.
En lo que respecta al ligamento alveolodental y
al cemento de un diente que presenta una afección del periodonto,
se observa que el ligamento alveolodental es en ciertos puntos
inexistente, es decir, está totalmente lisado. Mientras subsiste,
está constituido por un tejido heterogéneo cuyos componentes son
difícilmente identificables. Los fibroblastos están degenerando. La
irrigación sanguínea es inexistente. Las fascias de fibras de
Sharpey están desorganizadas y no presenta algún punto de unión, ni
sobre el hueso periodontal ni sobre el cemento, prácticamente
inexistente. Se aprecia una ausencia total de cementoblastos
activos. Las figuras 5 y 6 ilustran bien estas observaciones. En la
figura 5 se observa un ligamento desorganizado (\ding{81})
compuesto de tejido conjuntivo heterogéneo. Las fibras de Sharpey
carecen de punto de unión (\rightarrow). En la figura 6 se observa
un detalle del ligamento alveolodental (\ding{81}), fibroblastos
picnóticos (\rightarrow), fibras de Sharpey sin punto de unión
(\blacktriangleright), una fina capa de cemento con ausencia de
cementoblastos activos (\ding{226}).
Por otro lado, en lo que respecta al ligamento
alveolodental y al cemento de un diente tratado con el biomaterial
según la invención, tales como los representados en las figuras 11
a 14, el hueso periodontal regenerado rico en osteocitos activos,
envía largas fascias de fibras de Sharpey que se anclan sobre una
capa de cemento neoformado. Se observa una zona de cementoblastos
activos y un cemento rico en cementocitos en perfecta cohesión
fisiológica con la dentina subyacente. Los fibroblastos son muy
activos, lo que se evidencia por sus núcleos claros y
protuberantes, muy especialmente alrededor de las partículas del
biomaterial de implantación residual, en proceso de biodisolución.
El ligamento alveolodental es rico en vasos sanguíneos y en
corpúsculos de Malassez rodeados de fibras de Sharpey. La figura 11
muestra la calidad fisiológica de los tejidos: capilar sanguíneo
(\rightarrow). Se observan los corpúsculos de Malassez
(\blacktriangleright) y los cementoblastos activos (\ding{226}).
La figura 12 muestra al detalle la activación de los fibroblastos
(\rightarrow) en contacto con las partículas de nácar que sufren
un proceso de biodisolución (\ding{81}). Igualmente se observan
numerosos cúmulos de fibras de Sharpey (\ding{226}). La figura 13
muestra la organización de las fibras de Sharpey (\rightarrow), de
los cúmulos de fibras de Sharpey anclados al hueso periodontal,
cerca de una partícula de nácar que sufre un proceso de
biodisolución y de fibroblastos activos (\ding{226}). En la
figura 14 se observa al detalle el borde de los cementoblastos
activos (\rightarrow) y los cementocitos (\blacktriangleright)
atrapados bajo la capa recién formada (\ding{81}).
Por tanto, estos experimentos permiten concluir
que el tratamiento de las afecciones del periodonto con el
biomaterial según la invención provoca una reestructuración del
hueso periodontal y una estimulación de su actividad, una
estimulación de los cementoblastos y de los cementocitos, con una
síntesis aumentada de cemento y una regeneración funcional del
ligamento alveolodental, especialmente de las fibras de Sharpey y
de su punto de unión al hueso
periodontal-cemento.
Estos diferentes efectos permiten la completa
restauración de la actividad funcional del diente en el seno de su
alveolo.
Claims (12)
1. Biomaterial para el tratamiento de las
periodontopatías y todas las afecciones asociadas,
caracterizado porque comprende:
- -
- bioaragonito biocompatible,
- -
- carbonato cálcico puro añadido en forma cristalina o en forma amorfa,
- -
- eventualmente, un ligante.
2. Biomaterial según la reivindicación 1,
caracterizado porque el carbonato cálcico puro añadido se
presenta en forma pulverulenta.
3. Biomaterial según una de las reivindicaciones
1 ó 2, caracterizado porque el bioaragonito biocompatible
está presente en una proporción del 62 al 98% en peso,
preferiblemente en una proporción del 70 al 90%, y más
preferiblemente aún del 75 al 85% con respecto al peso total del
biomaterial.
4. Biomaterial según una de las reivindicaciones
1 a 3, caracterizado porque el carbonato cálcico puro
añadido está presente en una proporción del 2 al 38% en peso,
preferiblemente en una proporción del 10 al 30%, y más
preferiblemente aún del 15 al 25% con respecto al peso total del
biomaterial.
5. Biomaterial según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el ligante se
elige entre ácido hialurónico, ácido sulfúrico de condroitina, goma
de guar, un alginato, goma xántica o colágeno.
6. Biomaterial según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el ligante está
presente en una proporción del 6% al 15% en peso, preferiblemente
en una proporción del 7% al 12%, y más preferiblemente aún del 8%
al 10% con respecto al peso total del biomaterial.
7. Biomaterial según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el bioaragonito
biocompatible está constituido por la capa más interna de la concha
de moluscos bivalvos en forma micronizada, y en la que la parte
inmunógena de la sustancia orgánica ha sido inactivada.
8. Biomaterial según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el bioaragonito
biocompatible se obtiene con ayuda de una desnaturalización
cuidadosa de la capa interna de la concha de moluscos bivalvos,
desnaturalización tal que la parte más inmunógena de la sustancia
orgánica de esta capa interna sea inactivada, y que la parte de la
sustancia orgánica en asociación con el mineral susceptible de
tener un efecto positivo sea esencialmente preservada, seguida de
un enjuague, de un secado y de una trituración hasta la obtención
de una forma pulverulenta.
9. Biomaterial según la reivindicación 8,
caracterizado porque la desnaturalización cuidadosa consiste
en una oxidación de la parte más inmunógena de la sustancia
orgánica mediante hipoclorito.
10. Utilización de una mezcla del bioaragonito
biocompatible + carbonato cálcico puro añadido en forma cristalina
o en forma amorfa para la fabricación de un biomaterial destinado
al tratamiento de las periodontopatías y todas las afecciones
asocia-
das.
das.
11. Procedimiento de preparación de una
composición que contiene bioaragonito biocompatible para el
tratamiento de las periodontopatías y todas las afecciones
asociadas, que consiste en mezclar el bioaragonito biocompatible
con carbonato cálcico puro en forma cristalina o en forma amorfa,
y de forma opcional, un ligante.
12. Procedimiento según la reivindicación 11
consistente en mezclar del 62 al 98% de bioaragonito biocompatible
con del 38 al 2% de carbonato cálcico, en peso de la composición,
a excepción del ligante.
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