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ES2234165T3 - Composiciones farmaceuticas en aerosol. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas en aerosol.

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Publication number
ES2234165T3
ES2234165T3 ES98955755T ES98955755T ES2234165T3 ES 2234165 T3 ES2234165 T3 ES 2234165T3 ES 98955755 T ES98955755 T ES 98955755T ES 98955755 T ES98955755 T ES 98955755T ES 2234165 T3 ES2234165 T3 ES 2234165T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formulation
drug
aerosol
propellant
medical
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES98955755T
Other languages
English (en)
Inventor
Yvonne Mary Beatrice Pritchard
Kanwaljit Singh Claire
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
3M Co
Original Assignee
Minnesota Mining and Manufacturing Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Minnesota Mining and Manufacturing Co filed Critical Minnesota Mining and Manufacturing Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2234165T3 publication Critical patent/ES2234165T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
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Abstract

Una formulación de uso médico en aerosol que comprende un propelente, etanol, partículas de un primer fármaco suspendidas en el propelente y un segundo fármaco totalmente disuelto en la formulación en aerosol donde cuando el primer fármaco es salbutamol o una de sus sales y el segundo fármaco es el dipropionato de beclometasona, la formulación comprende de 2 a 5 mg/ml de sulfato de salbutamol, 1 a 5 mg/ml de dipropionato de beclometasona, de 4 a 15% en peso de etanol y un propelente seleccionado de P134a, P227 y sus mezclas, con la condición que la formulación no comprenda una formulación en solución de ciclosporina A en 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano (P227).

Description

Composiciones farmacéuticas en aerosol.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas en aerosol y en particular a composiciones farmacéuticas en aerosol que comprenden una pluralidad de ingredientes activos.
Antecedentes de la invención
El uso de una composición autopropelente que comprende uno o más aerosoles propelentes como un sistema de administración para un medicamento se conoce desde hace muchos años. Dichas composiciones en aerosol se han usado para aplicaciones tópicas y para administración de medicamentos al sistema respiratorio de un paciente. Desde que se introdujo el inhalador con medidor de dosis (MDI) en la mitad de los años 1950, la inhalación se ha convertido en una ruta ampliamente usada para la administración de fármacos en el tratamiento de enfermedades bronquiales y como una alternativa a otras rutas de administración para la administración de fármacos para el tratamiento de enfermedades que no están primariamente relacionadas con el sistema respiratorio.
Las formulaciones de MDI generalmente comprenden uno o más propelentes, un fármaco que está disuelto o suspendido en el propelente y un tensioactivo para ayudar a la disolución o suspensión del fármaco en el propelente, para actuar como un lubricante para la válvula y/o estabilizar la formulación. Las formulaciones a menudo comprenden un adyuvante adicional, tal como un co-disolvente, para solubilizar el tensioactivo y/o fármaco en el propelente. Es importante que el fármaco sea o fácilmente soluble o sustancialmente insoluble en las formulaciones. La disolución parcial puede originar problemas debido al crecimiento de cristales ya que la terapia de inhalación requiere partículas de 1 a 10 \mum para la penetración en los bronquiolos o regiones pulmonares del
pulmón.
La mayor parte de las formulaciones de uso médico de aerosoles comercializadas contienen un único ingrediente activo. Sin embargo, se conocen algunas preparaciones "compuestas" que contienen dos o más fármacos. A continuación se mencionan ejemplos de productos comercializados que contienen dos o más fármacos en formulaciones de suspensiones. La formulación en aerosol comercializada con el nombre registrado Combivent de Boehringer Ingelheim comprende una mezcla de bromuro de ipatropio y sulfato de salbutamol.
La formulación en aerosol comercializada con el nombre registrado Duovent de Boehringer Ingelheim comprende una mezcla de hidrobromuro de fenoterol y bromuro de ipatropio.
La formulación en aerosol comercializada con el nombre registrado Ventide de Allen & Hanburys Limited comprende una mezcla de dipropionato de beclometasona y salbutamol.
La formulación en aerosol comercializada con el nombre registrado Aerocrom de Fisons comprende una mezcla de cromoglicato disódico y sulfato de salbutamol.
La formulación en aerosol comercializada con el nombre registrado Aarane de Fisons Arzneimittel Gmbh comprende una mezcla de cromoglicato disódico e hidrocloruro de reproterol.
La formulación en aerosol comercializada con el nombre registrado Tobispray de Boehringer Ingelheim comprende una mezcla de hidrocloruro de tramazolina y dexametasona-21-isonicotinato.
La formulación en aerosol comercializada con el nombre registrado Duo-Medihaler de 3M UK plc comprende una mezcla de hidrocloruro de isoproterenol y bitartrato de fenilefrina.
La formulación en aerosol comercializada con el nombre registrado Allergospasmin de Degussa Pharma Gruppe comprende una mezcla de cromoglicato disódico e hidrocloruro de reproterol.
La formulación en aerosol comercializada con el nombre registrado Clenil Cemposistum de Chiesi Farmaceutici comprende una mezcla de dipropionato de beclometasona y salbutamol.
La formulación en aerosol comercializada con el nombre registrado Berodual de Boehringer Ingelheim comprende una mezcla de bromuro de ipatropio e hidrobromuro de fenoterol.
Otras preparaciones compuestas se describen en el documento de patente de Estados Unidos US-A-3320125.
En todas estas preparaciones compuestas conocidas los fármacos presentes en la preparación están en la misma forma, o sea, están ambos presentes como suspensiones o están ambos en solución.
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El documento de patente intenacional WO96/18384 describe formulaciones farmacéuticas en aerosol que comprenden:
(a) 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o sus mezclas como propelentes:
(b) 1,1,2,2,3-pentafluoropropano como un co-propelente; y
(c) el medicamento en partículas.
Las formulaciones pueden contener un tensioactivo y un adyuvante de mayor polaridad y/o punto de fusión que el propelente. La formulación puede comprender dos o más medicamentos en partículas.
El documento de patente intenacional WO93/11745 describe formulaciones farmacéuticas en aerosol que comprenden medicamentos en partículas, propelentes de fluorocarbonos o que contienen hidrógeno y hasta un 5% p/p basado en el propelente de un co-disolvente polar, y las formulaciones están sustancialmente libres de tensioactivos. Se afirma que estas formulaciones pueden contener dos o más medicamentos en partículas. El ejemplo 26 describe una formulación en aerosol que consiste en 0,132% p/p de salbutamol, 0,066% p/p de dipropionato de beclometasona, 2% p/p de etanol y 1,1,1,2-tetrafluoroetano. Aunque no se dice expresamente, parece que en este ejemplo la cantidad de etanol presente es lo suficientemente alta para que el dipropionato de beclometasona esté completamente disuelto y el salbutamol esté suspendido en el propelente.
El documento de patente intenacional WO98/01147 (documento de patente europea EP-A-0914143) publicado el 15 de Enero de 1998, describe una formulación de ciclosporina A en solución en 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano que es adecuada para su administración a un paciente por inhalación usando cualquier aparato de aerosol para uso en medicina estándar. Pueden también añadirse los excipientes estándares normalmente usados en formulaciones para uso médico en aerosol para ayudar en la lubricación de la válvula o mejorar el sabor. Además de la ciclosporina A pueden usarse otros medicamentos en solución o suspensión y otros propelentes además del 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano.
El documento de patente de Estados Unidos US-A-5 589 156 describe una composición de aerosol para administrar un anestésico local tópico a un mamífero que comprende:
de 1-99% en peso de un propelente de hidrofluorocarbono seleccionado del grupo que consiste en 1,1,1,2-tetrafluoroetano y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano y sus combinaciones, dicho propelente de hidrofluorocarbono es el único propelente en dicha composición de aerosol;
de 1-99% en peso de prilocaína base solubilizada en el propelente de hidrofluorocarbono mencionado, dicha prilocaína base y dicho propelente de hidrofluorocarbono forman una solución que es estable a temperaturas bajas de al menos -82ºC; y
de 0,01-99% en peso de un fármaco distinto a la prilocaína solubilizado en dicho propelente de hidrofluorocarbono seleccionado del grupo que consiste en broncodilatadores, antiinflamatorios, antitusivos, fármacos vasoactivos, vasoconstrictores, antibióticos que no son antisépticos, péptidos que no son enzimas, esteroides, enzimas, antihistaminas, hormonas, ácido 5-aminolevulínico, antisépticos, desinfectantes, procaína, cocaína, cloroprocaína, tetracaína, mepivacaína, lidocaína, bupivacaína, etidocaína, ropivacaína, benzocaína, y fenilefrina.
Las composiciones no contienen disolventes orgánicos adicionales ni tensioactivos y se afirma que la asociación o complejo entre la prilocaína y los propelentes de HFC se rompe en presencia del agua o etanol.
Se ha descubierto ahora que pueden prepararse formulaciones en aerosol estables que comprenden dos fármacos, uno de los cuales está en suspensión y el otro en solución.
Breve resumen de la invención
Por lo tanto se proporciona según la presente invención una formulación para uso médico en aerosol que comprende un propelente, etanol, partículas de un primer fármaco suspendidas en el propelente y un segundo fármaco totalmente disuelto en la formulación en aerosol
donde cuando el primer fármaco es salbutamol o una de sus sales y el segundo fármaco es el propionato de beclometasona, la formulación comprende de 2 a 5 mg/ml de sulfato de salbutamol, 1 a 5 mg/ml de dipropionato de beclometasona, de 4 a 15% en peso de etanol y un propelente seleccionado de P134a, P227 y sus mezclas, con la condición que la formulación no comprenda una formulación en solución de ciclosporina A en 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (P227).
Sorprendentemente se ha descubierto que por medio de una selección adecuada de los componentes, la presencia del fármaco disuelto no afecta de una forma negativa la estabilidad de las partículas de fármaco en suspensión.
Descripción de las realizaciones preferidas
El propelente usado en la formulación es preferiblemente un propelente no CFC, por ejemplo un alcano hidrofluorado (HFA). Los propelentes más preferidos son P134a y P227 que pueden usarse solos o en mezclas.
En principio puede usarse en las formulaciones de la invención cualquier fármaco que pueda solubilizarse o sea sustancialmente insoluble en la formulación en aerosol. La combinación de fármacos se eligirá según el efecto terapéutico. Ejemplos de fármacos adecuados incluyen antialérgicos, broncodilatadores, antihistaminas, proteínas terapéuticas y péptidos, antitusivos, preparaciones para la angina, antibióticos, preparaciones antiinflamatorias, hormonas o sulfonamidas, tales como, por ejemplo, una amina vasoconstrictora, una enzima, un alcaloide o un esteroide, y combinaciones sinérgicas de estos: ejemplos específicos de fármacos que pueden emplearse son: isoproterenol [alfa-(isopropilaminometil) protocatecuil alcohol], fenilefrina, fenilpropanolamina, glucagón, adrenocromo, tripsina, epinefrina, efedrina, narcotina, codeína, atropina, heparina, morfina, dihidromorfinona, ergotamina, escopolamina, metapirileno, cianocobalamina, terbutalina, rimiterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, budesonida, isoprenalina, fenoterol, bromuro de ipatropio, bromuro de oxitropio, reproterol, propionato de fluticasona, flunisolida, acetónido de triamcinolona, furoato de mometasona, colchicina, pirbuterol, dipropionato de beclometasona, orciprenalina, fentanilo y diamorfina. Otros son antibióticos tales como neomicina, estreptomicina, penicilina, penicilina procaína, tetraciclina, clorotetraciclina e hidroxitetraciclina; hormonas adrenocorticotrópicas y adrenocorticales, tales como cortisona, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona y prednisolona; compuestos antialérgicos tales como cromolin sódico, nedocromil, moléculas de proteínas y péptidos tales como insulina, pentamidina, calcitonina, amilorida, interferón, análogos de LHRH, ADNasa, heparina etc.
Los fármacos anteriormente ejemplificados pueden usarse como la base libre o como una o más sales conocidas en la técnica. La elección de base libre o sal estará influenciada por la estabilidad física del fármaco en la formulación. Por ejemplo, se ha demostrado que la base libre de salbutamol muestra una estabilidad mayor en dispersión que el sulfato de salbutamol en las formulaciones en aerosol.
Pueden usarse las siguientes sales de los fármacos anteriormente mencionados; acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, fluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexiiresorcinato, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato), pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, trietioduro y xinafoato.
Pueden también usarse sales catiónicas. Sales catiónicas adecuadas incluyen las de metales alcalinos, por ejemplo, sodio y potasio, y sales amónicas y sales de aminas conocidas en la técnica como farmacéuticamente aceptables, por ejemplo glicina, etilendiamina, colina, dietanolamina, trietanolamina, octadecilamina, dietilamina, trietilamina, 1-amino-2-propanol-amino-2-(hidroximetil)propano-1-3-diol y 1-(3,4-dihidroxifenil)-2 isopropilaminoetanol.
Para uso farmacéutico el tamaño de partícula del polvo para la dispersión del fármaco sería deseablemente no mayor de 100 \mum (micrones) de diámetro puesto que partículas más grandes pueden obturar la válvula u orificio del recipiente. Preferiblemente el tamaño de partícula sería menor de 25 \mum (micrones) de diámetro. Deseablemente el tamaño de partícula del polvo sólido finamente dividido sería por razones fisiológicas menor de 25 \mum (micrones) y preferiblemente menor de alrededor de 10 \mum (micrones) de diámetro. El tamaño de partícula del polvo para la terapia de inhalación debería estar preferiblemente en el intervalo de 2 a 10 \mum (micrones). No hay un límite inferior en el tamaño de partícula excepto el que se impone por el uso que se va a dar al aerosol producido.
La concentración de cada medicamento depende de la dosis deseada pero generalmente está en el intervalo 0,01 a 5% en peso.
El fármaco suspendido debería ser insoluble en la formulación en aerosol. Una solubilidad parcial del fármaco no es deseable puesto que puede originar un crecimiento de cristales debido al fenómeno de Ostwald Ripening (formación de cristales de gran tamaño a expensa de los cristales de pequeño tamaño). El fármaco disuelto debería ser completamente soluble en la formulación en aerosol en el intervalo de temperaturas que se prevee ocurrirán durante su almacenaje y uso.
La formulación de la invención comprende etanol, que está generalmente presente en una cantidad de desde 2 a 20% en peso de la formulación.
Las formulaciones pueden comprender tensioactivos. Tensioactivos adecuados para formulaciones de aerosol son bien conocidos y se describen, por ejemplo, en el documento de patente europea EP0A-0372777. Tensiactivos preferidos incluyen ácido oleico y trioleato de sorbitano. Preferiblemente las formulaciones están libres de tensiactivos.
Los propelentes están preferiblemente seleccionados del grupo que comprende P134a, P227 y sus mezclas. Variaciones de la concentración de P134a y P227 en las mezclas permite ajustes de la densidad de la formulación del aerosol para igualar la densidad del fármaco suspendido. El igualar la densidad puede disminuir la velocidad de sedimentación o la tendencia a formar cremas de las partículas suspendidas. La variación de la concentración de cualquier adyuvante puede también contribuir a igualar la densidad.
Fármacos adecuados que pueden fácilmente disolverse en las formulaciones en aerosol incluyen dipropionato de beclometasona y budesonida. Estos fármacos pueden disolverse completamente en las formulaciones en cantidades terapéuticas por ejemplo 1 mg/ml en presencia de concentraciones relativamente bajas de etanol por ejemplo 8% en peso o menos. Los fármacos tales como flunisolida y propionato de butixocort requieren cantidades mayores por ejemplo 6 mg/ml y consecuentemente pueden necesitar cantidades mayores de etanol para preparar formulaciones estables.
Fármacos preferidos usados en suspensión incluyen salbutamol base, sulfato de salbutamol, sulfato de terbutalina y acetato de pirbuterol.
Una formulación particularmente preferida comprende p134a y/o p227, sulfato de salbutamol en suspensión, dipropionato de beclometasona en solución y etanol suficiente para mantener el último en solución. La formulación está preferiblemente libre de tensioactivos.
Generalmente el sulfato de salbutamol estará presente en una concentración de desde 2 a 5 mg/ml y el dipropionato de beclometasona estará presente en una concentración de desde 1 a 5 mg/ml y la formulación comprenderá de 4 a 15% en peso de etanol, preferiblemente alrededor del 8% en peso de etanol.
La invención se ilustrará ahora con referencia a los ejemplos siguientes.
Ejemplos 1 a 21
Las formulaciones descritas en la siguiente Tabla 1 se prepararon por adición de dipropionato de beclometasona y sulfato de salbutamol a una lata trimline (un recipiente de 100 ml). El etanol se añadió después, y se homogenizó utilizando un mezclador de Silverson durante cinco minutos. Una válvula sin medidor se introdujo después en la lata, y se añadió el propelente (p134a o p227). La formulación se enfrió en un baño criogénico y se transfirió después de quitar la válvula a viales de aluminio de 10 ml y a botellas PET de 10 ml, que se cerraron con válvulas adecuadas.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
1
La floculación y la velocidad de sedimentación/formación de la crema se estimaron visualmente por medio de fotografía de lapso de tiempo.
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Ejemplos 1 a 8
Los ejemplos 1 y 2 flocularon a la mayor velocidad debido a la mayor concentración de fármaco presente.
Los ejemplos 7 y 8 formaron grumos floculados a la velocidad más baja ya que las formulaciones están sustancialmente a densidades parejas.
Las velocidades de floculación de los ejemplos 3 a 6 fueron similares, con los ejemplos 5 y 6 la floculación fue ligeramente más rápida que con los ejemplos 3 y 4.
Los ejemplos 1 a 8 aparecieron todos como una suspensión blanca; los ejemplos 1 a 6 sedimentaron gradualmente y los ejemplos 7 y 8 formaron crema gradualmente.
Después de dejar estar 3 días todas las formulaciones se resuspendieron fácilmente después de agitar suavemente no formando aglomerados o depósitos pegajosos en el fondo del vial.
Ejemplos 9 a 13
Todas las formulaciones sedimentaron. Se observó que había una tendencia a aumentar la velocidad de sedimentación según disminuía la concentración de etanol.
Ejemplo 14
El fármaco flocula y permanece en suspensión por alrededor de 1,5 minutos durante los cuales comienza a formarse una crema en la superficie. Después de 5 minutos se han formado grumos más grandes que muy lentamente flotan.
Ejemplo 15
El fármaco flocula y permanece en suspensión por alrededor de 1 minuto, después del cual comienzan a formarse grumos grandes. La sedimentación del fármaco es muy lenta y no ha comenzado a los 5 minutos. Después de 25 minutos se han formado grumos muy grandes, algo del fármaco está todavía en suspensión y se inicia la sedimentación.
Ejemplo 16
El fármaco flocula y comienza a formar grumos grandes y simultáneamente sedimenta. La sedimentación es visible en 1 minuto y claramente observable después de 2 minutos.
Ejemplo 17
El fármaco flocula y forma grumos grandes y simultáneamente sedimenta. La sedimentación comienza después de 30 segundos y se observa claramente después de 1 minuto. Después de 2 minutos casi todo el fármaco está depositado en el fondo. La velocidad de floculación y sedimentación del Ejemplo 17 es muy similar y visualmente indistinguible de la del ejemplo 16.
Ejemplo 18
El fármaco flocula y simultáneamente se sedimenta en el intervalo de un minuto. Después de dos minutos la mayoría del fármaco se ha sedimentado con una pequeña cantidad aún en suspensión.
Ejemplo 19
El fármaco flocula y simultáneamente se sedimenta después de alrededor de 30 segundos. Después de 2 minutos la mayoría del fármaco ha sedimentado. El proceso de sedimentación fue muy similar al del ejemplo 18. La velocidad de sedimentación del ejemplo 19 que contiene el 10% de EtOH, es ligeramente más rápida que la del Ejemplo 18, que contiene 8% de EtOH. La densidad del Ejemplo 18 (1.170,0 mg/ml) está más estrechamente igualada a la del sulfato de salbutamol que la densidad del Ejemplo 19 (1.160,0 mg/ml).
Ejemplo 20
El fármaco flocula después de 30 segundos y la formación de crema continúa. Después de 1 minuto los grumos son mayores y la formación de crema comienza despacio. Después de 3,5 minutos la formación de crema se observa claramente pero algo del fármaco está todavía en suspensión. Después de 15 minutos la mayoría del fármaco está en forma de crema en la superficie. Las observaciones que se hicieron son comparables y similares a aquellas hechas para la formulación del Ejemplo 14 que tiene el mismo sistema propelente y la densidad del Ejemplo 20. Sin embargo, el Ejemplo 14 (que tiene un mayor contenido de BDP de 2 mg/ml) lleva un tiempo ligeramente mayor para la formación de crema, algo del fármaco todavía está en suspensión después de 30 minutos.
Ejemplo 21
El fármaco flocula y simultáneamente sedimenta después de alrededor de 30 segundos. Después de 1 minuto se forman grumos grandes y la sedimentación está claramente teniendo lugar. Después de 2 minutos la mayoría del fármaco se ha sedimentado. Las observaciones hechas son comparables y similares a aquellas de la formulación del Ejemplo 16 que tienen el mismo sistema propelente y densidad. La velocidad de sedimentación del Ejemplo 16 (contenido de BDP 2 mg/ml) es más rápida que la del Ejemplo 21 (contenido de BDP de 1 mg/ml).
Ejemplos 22 a 26
Se preparó la formulación descrita en la Tabla 2 que sigue a continuación.
TABLA 2
2
Todas las formulaciones se prepararon usando el método descrito anteriormente con la excepción del Ejemplo 25 que fue homogenizado empleando un mezclador Silverson durante 10 minutos en lugar de los 5 utilizados anteriormente.
Cada una de las formulaciones se agitaron en viales de plástico trasparentes para dar una única suspensión blanca homogénea del fármaco.
Ejemplo 22
El fármaco flocula por la agitación y comienza a formar gránulos grandes al mismo tiempo que se sedimenta. La sedimentación es visible después de 30 segundos aproximadamente y se observa claramente en alrededor de 1 minuto.
Ejemplo 23
El fármaco flocula por agitación y comienza a formar gránulos grandes y la formación de crema comienza. Después de 1 minuto los gránulos comienzan a ser mayores y lentamente se desplazan a la superficie. La formación de crema puede observarse claramente después de 10 minutos aproximadamente. La formación de crema completa ocurre después de 30 minutos aproximadamente.
Ejemplo 24
El fármaco flocula por agitación y comienza a formar gránulos grandes al mismo tiempo que sedimenta. La sedi-
mentación se hace visible después de 20 segundos aproximadamente y se observa claramente en alrededor de 1 minuto.
Ejemplo 25
El fármaco flocula por agitación al tiempo que sedimenta. La sedimentación se hace visible después de 30 segundos aproximadamente y se observa claramente en alrededor de 2 minutos. La gran mayoría del fármaco suspendido sedimenta en el intervalo de 3 minutos dejando una pequeña cantidad de fármaco todavía en suspensión que finalmente sedimenta después de 45 minutos aproximadamente

Claims (12)

1. Una formulación de uso médico en aerosol que comprende un propelente, etanol, partículas de un primer fármaco suspendidas en el propelente y un segundo fármaco totalmente disuelto en la formulación en aerosol
donde cuando el primer fármaco es salbutamol o una de sus sales y el segundo fármaco es el dipropionato de beclometasona, la formulación comprende de 2 a 5 mg/ml de sulfato de salbutamol, 1 a 5 mg/ml de dipropionato de beclometasona, de 4 a 15% en peso de etanol y un propelente seleccionado de P134a, P227 y sus mezclas, con la condición que la formulación no comprenda una formulación en solución de ciclosporina A en 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (P227).
2. Una formulación de uso médico en aerosol según la reivindicación 1, en la que el propelente está libre de propelentes de CFC.
3. Una formulación de uso médico en aerosol según la reivindicación 1 ó 2, en la que el propelente comprende uno o más alcanos hidrofluorados.
4. Una formulación de uso médico en aerosol según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el propelente se selecciona de P134a, P227 y sus mezclas.
5. Una formulación de uso médico en aerosol según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende un tensioactivo.
6. Una formulación de uso médico en aerosol según la reivindicación 5, en la que el tensioactivo se selecciona de trioleato de sorbitano y ácido oleico.
7. Una formulación de uso médico en aerosol según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que está libre de tensioactivo.
8. Una formulación de uso médico en aerosol según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que el primer fármaco se selecciona del salbutamol, terbutalina, pirbuterol y las sales de los mismos.
9. Una formulación de uso médico en aerosol según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que el segundo fármaco se selecciona del dipropionato de beclometasona y la budesonida.
10. Una formulación de uso médico en aerosol según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el primer fármaco es salbutamol o una de sus sales y el segundo fármaco es dipropionato de beclometasona.
11. Una formulación de uso médico en aerosol según la reivindicación 10, que comprende alrededor del 8% en peso de etanol.
12. Un producto de uso médico que comprende un recipiente de aerosol equipado con una válvula dispensadora, y que contiene una formulación en aerosol como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
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