ES2233804T3

ES2233804T3 - Nuevo revestimiento de pelicula.

Info

Publication number: ES2233804T3
Application number: ES02715942T
Authority: ES
Inventors: Arne Holzer; Jan-Erik Lofroth; Staffan Schantz
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2001-01-24
Filing date: 2002-01-22
Publication date: 2005-06-16
Anticipated expiration: 2022-01-22
Also published as: NZ526792A; US20040058001A1; JP4303471B2; WO2002058677A1; EP1355635B1; KR100874582B1; CN1487828A; HK1063432A1; DK1355635T3; NO20033305L; IL156623A; EP1355635A1; PT1355635E; NO20033305D0; JP2004522741A; BR0206515A; KR20030070122A; US7959947B2; ATE285229T1; DE20220901U1

Abstract

Una composición de revestimiento de película adecuada para uso en el revestimiento de formulaciones farmacéuticas, que comprende: a) una dispersión de polímero acrílico b) un tensioactivo c) estearilfumarato de sodio, y d) un líquido que contiene agua.

Description

Nuevo revestimiento de película.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un nuevo revestimiento de película. Más específicamente, la presente invención se refiere a un nuevo revestimiento de película para lograr la liberación controlada de formulaciones farmacéuticas tales como comprimidos, peletes, etc., en el que el revestimiento de película se puede aplicar en un medio sustancialmente acuoso. Además, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de tal revestimiento de película.

Antecedentes de la invención

La administración oral de un fármaco es lo más conveniente para el paciente. Las formulaciones apropiadas deben satisfacer también los requisitos de seguridad y simplicidad. Dependiendo de las propiedades de un fármaco y de los requisitos terapéuticos, se deben tomar diferentes enfoques durante el trabajo de formulación para obtener el perfil de suministro requerido del fármaco. De este modo, los fármacos apenas solubles, para ser administrados una vez al día, requieren otros tipos de formulaciones que los fármacos fácilmente solubles que se han de tomar varias veces al día. La materia se ha discutido extensamente en la bibliografía, y se pueden encontrar repasos comprensivos, por ejemplo Langer y Wise (Eds) "Medical applications of controlled release", vols I y II, CRC Press Inc, Boca Raton, 1984; Robinson y Lee (Eds) "Controlled drug delivery - fundamentals and applications", Marcel Dekker, NY 1987; Bogentoft y Sjögren, en "Towards better safety of drugs and pharmaceutical products" (Ed: Braimer), Elsevier, 1980; Sandberg "Extended-release metoprolol", Thesis, Uppsala University, 1994.

Las diferentes formulaciones tienen mecanismos diferentes para controlar la liberación de la sustancia activa. En la tesis de Sandberg de 1994, se estudian formulaciones de liberación prolongada (ER) de diferentes tipos de fármacos. Se concluye que en principio existen dos tipos de formas de dosificación de ER; el sistema de matriz en el que el fármaco se mezcla con el material de la matriz (a menudo un polímero o una cera); y el sistema de depósito de fármaco, en el que el fármaco se formula en un núcleo (comprimido o peletes) rodeado por una película polimérica. La película es entonces una barrera que controla la velocidad de liberación, determinada por, por ejemplo, su velocidad de disolución, su permeabilidad, por la solubilidad de la sustancia, etc.

Desde un punto de vista de la flexibilidad, la formulación de un fármaco en unidades discretas pequeñas revestidas con una película ha ganado mucha atención. Tales formulaciones muestran varias características interesantes, por ejemplo flexibilidad en la dosis y modificación de las propiedades de liberación, se pueden desarrollar diferentes formas de dosificación, el tamaño de la dosificación es adaptable para adecuarse a combinaciones fijas, los comprimidos se pueden dividir, etc. En un número de estudios se demostró que se podría lograr una terapia segura, simple y conveniente utilizando este principio para el fármaco metoprolol y sus sales (Ragnarsson et al, Drug Develop Ind Pharmacy 13, 1495 (1987); Sandberg et al, Eur J Clin Pharmacol 33, S3 (1988) y S9 (1988); Ragnarsson et al, Int J Pharmaceutics 79, 223 (1992); Sandberg et al, Ibid 68, 167 (1991); Sandberg et al, Pharmaceuticl Res 10, 28 (1993); Sandberg et al, Drug Invest 6, 320 (1993); Sandberg, Thesis Uppsala University, 1994).

La formulación de metoprolol en peletes según las referencias anteriormente mencionadas utilizó un revestimiento de película pulverizado a partir de una disolución de etilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa en un disolvente orgánico. Sin embargo, por razones medioambientales será necesario en el futuro próximo utilizar sistemas de formación de películas a base de agua para este y otros fármacos a formular como sistemas de peletes. También, los revestimientos de comprimidos que utilizan en general disolventes orgánicos se deben cambiar, por las mismas razones, por materiales de formación de películas a base de agua. De este modo, se ha dirigido un gran esfuerzo para encontrar sistemas adecuados a base de agua para revestimientos de películas en los sistemas de suministros de fármacos.

Desde hace casi medio siglo se conocen las partículas de látex en agua como el medio de dispersión. Estas partículas son partículas coloidales poliméricas en el intervalo de 10 hasta 1000 nm, y se han utilizado como formadoras de películas, por ejemplo en pinturas, en revestimientos de suelos, en tintas de impresión, adhesivos, etc. Si el polímero en partículas tiene una temperatura de transición vítrea (Tg) suficientemente baja cuando el agua se evapora, las partículas pueden coalecer para formar una película.

Desde principios de los 80 se conocen los látex de polímeros formadores de película a base de agua para la industria farmacéutica, cuando aparecieron más frecuentemente en el mercado dispersiones comerciales (por ejemplo Aquacoat, FMC Corp.; Eudragit E-30D, Röhm Pharma). Se ha dado un desarrollo adicional a varios productos que se han ensayado y dado a conocer en un número de publicaciones (Petereit y Weisbrod, Eur J Pharmaceutics and Biopharm 47, 15 (1999); Petereit et al, Ibid, 41, 219 (1995); Amighi y Moës, STP Pharma Sci 7, 141 (1997); Bodmeier y Paeratukul, Pharm Res 11, 882 (1994); Ozturk et al, J Controlled Release 14, 203 (1990); Goodhart et al, Pharmaceutical Tech April, 64 (1984); Bodmeier y Paeratakul Int J Pharmaceutics 152, 17 (1997); Bodmeier y Paeratakul Drug Develop Ind Pharmacy 20, 1517 (1994)).

A partir de estos y de otros estudios se puede concluir que una de las dispersiones más interesantes, debido a la baja Tg del polímero de látex, es Eudragit® NE30D, que contiene aproximadamente 28,5% p/p de partículas del copolímero poli(acrilato de etilo-cometacrilato de metilo), y 1,5% p/p del tensioactivo no iónico nonoxynol 100 (un nonilfenol polioxietilado) como el estabilizante. Sin embargo, para obtener las mejores condiciones de pulverización y el aspecto técnico de los peletes revestidos con las películas, se ha de añadir a la dispersión un agente contra la pegajosidad, según se informa por Petereit y Weisbrod 1995. Uno de tales agentes es un monoestearato de glicerilo (GMS). Sin embargo, también se dio a conocer que el mejor comportamiento de la dispersión durante la pulverización y de la película seca se obtuvo cuando el GMS se dispersó con un agente tensioactivo extra, por ejemplo polisorbato 80 (PS80). Por otro lado, se ha encontrado que ha sido difícil obtener resultados con una reproducibilidad aceptable con respecto a, por ejemplo, la permeabilidad y las velocidades de liberación a partir de formulaciones realizadas según estos procedimientos sugeridos. Un intento de explicación para esto puede ser que las propiedades de la dispersión de GMS/PS80, por ejemplo el tamaño de las partículas dispersas, depende enormemente de parámetros del proceso como la temperatura, el tipo de mezclamiento, etc. lo que también se puede concluir a partir de los resultados en el documento de Petereit y Weisbrod 1995.

Los agentes contra la pegajosidad, también denominados agentes contra la pegajosidad, deslizantes y lubricantes, son agentes bien conocidos usados durante el trabajo farmacéutico. Se han usado sustancias similares como agentes contra la formación de tortas, en la industria alimentaria. Las sustancias usadas más habitualmente para estos fines son, por ejemplo, estearatos, talco, polietilenglicoles, parafinas, laurilsulfatos, sílice y almidones (M E Aulton (Ed) Pharmaceutics - the science of dosage form design Churchill Livingstone 1988; Susan Brewer Food Additives, document EHE-677 Illinois Co-operative Extension Service, 1994; M Ash e I Ash (Eds) Handbook of Pharmaceutical Additives, Gower Publishing Ltd, 1995). En relación con las dispersiones formadoras de películas, los agentes contra la pegajosidad más populares parecen ser el GMS, el talco y la sílice. Sin embargo, en la mayoría de estas últimas aplicaciones dadas a conocer, estas sustancias se deben dispersar primeramente con otro material añadido, preferiblemente tensioactivos o polímeros anfifílicos, para obtener sistemas más homogéneos.

Existen varias patentes o solicitudes de patentes que utilizan estos principios. De este modo, Wolff et al, documento WO 00/13687; Wolff et al, documento WO 00/13686; Nagy et al, documento WO 99/42087; Lee et al, documento WO 99/30685; Eichel et al, documento US 5.529.790; Eichel, documento US 5.478.573; Che, documento US 5.260.068; Petereit et al, documento EP 403.959; describen el uso de Eudragit para la liberación (controlada) de diferentes tipos de fármacos. En aquellas aplicaciones en las que se han usado agentes contra la pegajosidad, lo más común son las combinaciones de moléculas de tensioactivos y talco o estearatos. Sin embargo, para los presentes fines, estos enfoques no son atractivos puesto que pueden surgir varios problemas debidos, por ejemplo, a la combinación de materiales no compatibles, a grandes cantidades de aditivos extras de la dispersión, a la no reproducibilidad durante la fabricación, etc.

El estearilfumarato de sodio (la sal sódica del éster monooctadecílico del ácido 2-butenodioico; Pruv^{TM}) es un aditivo farmacéutico usado normalmente como un lubricante para la formación de comprimidos, en el que en muchos casos puede sustituir y es superior, por ejemplo, al estearato de magnesio (Handbook of Pharmaceutical Excipients(Eds: A Wade y P J Weller) 2ª edición, Pharmaceutical Press, Londres 1994; A W Hölzer y J Sjögren Int J Pharmaceutics 2, 145 (1979); G K Bolhuis y A W Hölzer en Pharmaceutical powder compaction technology (Eds G Aldeborn y Nyström), Marcel Dekker Inc, NY 1995, capítulo 16). También, el Pruv se ha aprobado para ciertas aplicaciones alimentarias (Code of Federal Regulations, título 21, volumen 3, parte 172). Su solubilidad en agua se puede describir mediante lg (solubilidad (gramos de Pruv/gramos de agua)) = 0,057*T/(ºC) - 5,7 según los datos dados en el Handbook. De este modo, a por ejemplo 60ºC la solubilidad es 0,005 gramos por gramo de agua. Además, su valor de HLB, calculado según el método de Davies (B Jöhnson, B Lindman, K Holmberg, y B Kronberg Surfactants and polymers in aqueous solutions John Wiley & Sons, Chichester, 1998 p 353), asciende hasta alrededor de HLB = 19.

Fin de la invención

El fin de la presente invención es proporcionar un nuevo sistema de revestimiento de película que no tenga los problemas mencionados anteriormente. Las propiedades mejoradas del nuevo sistema de revestimiento de película son, por ejemplo, la no pegajosidad, la reproducibilidad durante el procesamiento, y la adición mínima de aditivos extra a la dispersión antes del proceso de formación de película. Otro aspecto de la invención es proporcionar un método para fabricar formulaciones revestidas, por ejemplo peletes o comprimidos, que utilizan este nuevo sistema de formación de película.

Sumario de la invención

Ahora se ha encontrado sorprendentemente una nueva composición de revestimiento de película que proporciona una dispersión de látex adecuada para revestir formulaciones farmacéuticas, en la que la película producida sirve como una barrera que da una liberación estrecha a constante (de orden cero) de la formulación. Además, las propiedades físicas de la película producida fueron tales que no se experimentaron problemas de procesamiento, por ejemplo adhesión.

La presente invención proporciona una composición de revestimiento de película adecuada para uso en el revestimiento de formulaciones farmacéuticas, que comprende:

a) una dispersión de polímero acrílico

b) un tensioactivo

c) estearilfumarato de sodio, y

d) un líquido que contiene agua.

Descripción detallada de la invención

En otro aspecto, la invención proporciona un revestimiento de película que cubre un núcleo farmacéutico en el que el núcleo comprende un ingrediente farmacológicamente activo y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en el que el revestimiento de película comprende

un polímero acrílico

un tensioactivo, y

estearilfumarato de sodio,

en el que el revestimiento de película se ha depositado a partir de un líquido que contiene agua.

Adecuadamente, el revestimiento de película tiene un grosor en el intervalo de 1 a 100 micrómetros, preferiblemente en el intervalo de 5 a 50 micrómetros, y más preferiblemente en el intervalo de 10 a 30 micrómetros.

En otro aspecto, la invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende

a): un núcleo farmacéutico que comprende un ingrediente farmacológicamente activo y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y

b): un revestimiento de película que comprende

un polímero acrílico

un tensioactivo, y

estearilfumarato de sodio,

en la que el revestimiento de película se ha depositado a partir de un líquido que contiene agua.

En un aspecto preferido de la invención, el ingrediente farmacológicamente activo se proporciona en una pluralidad de perlas que contienen opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en las que cada una de las perlas está revestida con un revestimiento de película según se define anteriormente. Tales perlas revestidas con película se pueden proporcionar en saquitos, o se pueden formular como una cápsula, por ejemplo una cápsula de gelatina dura, o se pueden comprimir para formar comprimidos, usando métodos conocidos con la adición opcional de otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Las perlas revestidas para ser comprimidas en un comprimido se obtienen mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica.

También, durante este procedimiento se pueden añadir otros agentes adecuados. Por ejemplo, durante la etapa de formación de comprimidos, se pueden utilizar cargas adecuadas, por ejemplo celulosa microcristalina, talco, estearilfumarato de sodio, etc., para dar características de compresión aceptables a la formulación, por ejemplo dureza del comprimido.

Adecuadamente, las perlas tienen un diámetro en el intervalo de 0,01-2 mm, preferiblemente en el intervalo de 0,05-1,0 mm, y más preferiblemente en el intervalo de 0,1-0,7 mm.

Opcionalmente, las perlas pueden contener un núcleo insoluble sobre el que se ha depositado el ingrediente activo, por ejemplo mediante pulverización. Los materiales adecuados para el núcleo inerte son dióxido de silicio, vidrio o partículas de resina plástica. Los tipos adecuados de material plástico son plásticos farmacéuticamente aceptables tales como polipropileno o polietileno, preferiblemente polipropileno. Tales núcleos insolubles tienen un tamaño de diámetro en el intervalo de 0,01-2 mm, preferiblemente en el intervalo de 0,05-0,5 mm, y lo más preferible en el intervalo de 0,01-0,3 mm.

En un aspecto más preferido, la presente invención proporciona una formulación de liberación controlada en la que el ingrediente farmacológicamente activo está controlado durante un período de tiempo prolongado, por ejemplo 8 a 24 horas, preferiblemente 20 a 24 horas, en comparación con un comprimido de liberación inmediata.

Preferiblemente, el ingrediente farmacológicamente activo tiene actividad en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y gastrointestinales. En particular, el ingrediente farmacológicamente activo es un agente adrenérgico beta-bloqueante. Los agentes adrenérgicos beta-bloqueantes citados en esta solicitud incluyen pero no se limitan a los compuestos seleccionados del grupo que consta de acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, buprandolol, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nipradilol, oxprenolol, perbutolol, pindolol, practolol, pronethalol, propanolol, sotalol, sufinalol, talindol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol, y xibenolol, y estereoisómeros de los mismos y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, o solvatos de tales sales. Un agente adrenérgico beta-bloqueante preferido es metoprolol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Como alternativa, el ingrediente farmacológicamente activo es un agente que reduce el colesterol, incluyendo pero sin limitarse a un inhibidor de HMG-CoA (3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A) reductasa. El inhibidor de HMG-CoA reductasa puede ser una estatina seleccionada de atorvastatina, bervastatina, cerivastatina, dalvastatina, fluvastatina, itavastatina, ivastatina, lovastatina, mevastatina, nicostatina, pravastatina, rivastatina, rosuvastatina y simvastatina. Sin embargo, las estatinas particularmente preferidas son aquellas descritas en la Solicitud de Patente Europea nº EP-A-0114027, o una sal farmacéuticamente aceptable, especialmente de sodio, o un solvato de las mismas, o un solvato de tal sal, y un compuesto con el nombre químico ácido (E)-7[4-(4- fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil-(metilsulfonil)amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)- 3,5-dihidroxi-hept-6-enoico, y sales del mismo, tales como sus sales de calcio y de sodio, se describen en la Solicitud de Patente Europea, Publicación nº EP-A-0521471, y en Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444.

En la presente solicitud de patente, la expresión "agente que reduce el colesterol" incluye modificaciones químicas, tales como ésteres, estereoisómeros, profármacos y metabolitos, ya sean activos o inactivos, y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de cualquiera de estos, o solvatos de tales sales.

Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se pueden usar para tratar enfermedades cardiovasculares y gastrointestinales.

En aún otro aspecto, la invención proporciona una formulación de metoprolol de liberación controlada, que comprende

a): un núcleo de metoprolol que comprende metoprolol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y

b): un revestimiento de película como se define anteriormente.

En un aspecto preferido, el núcleo que comprende metoprolol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo comprende una pluralidad de perlas que comprenden metoprolol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en el que cada una de las perlas está revestida con un revestimiento de película como se define anteriormente. Preferiblemente, las perlas tienen un núcleo inerte como se describe previamente.

Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de metoprolol incluyen las sales de tartrato, succinato, fumarato o benzoato, y especialmente la sal de succinato. También se puede usar el enantiómero S de metoprolol o una sal del mismo, particularmente la sal de benzoato o la sal de sorbato.

La expresión dispersión de polímero acrílico, como se usa en este documento, significa un polímero, o un copolímero que comprende dos o más, de los siguientes monómeros: ácido acrílico y ésteres del mismo, particularmente los ésteres de metilo, etilo, propilo y butilo; y ácido metacrílico y ésteres del mismo, particularmente los ésteres de metilo, etilo, propilo y butilo, que está disperso en un líquido sustancialmente acuoso, preferiblemente agua. También se incluyen ésteres acrílicos y metacrílicos hidroxilados.

En un aspecto, la presente invención proporciona revestimientos de película que son adecuados para dar una liberación prolongada. Adecuadamente, la dispersión de polímero acrílico usada en este caso comprende partículas homogéneas en las que el polímero o copolímero tiene una T_{g} < la temperatura ambiente, por ejemplo acrilato y/o metacrilatos tales como un copolímero de acrilato de metilo/metacrilato de metilo o un copolímero de acrilato de butilo/metacrilato de butilo. Un grupo de polímeros acrílicos preferidos para este uso comprende un copolímero de acrilato de etilo/metacrilato de metilo, por ejemplo Eudragit® NE30D en el que la concentración de acrilato de etilo es alrededor de 67% en moles, o un copolímero de acrilato de etilo/metacrilato de metilo, copolímero descrito en el Journal of Applied Polymer Science 1970, 14, 73-78, en el que la concentración de acrilato de etilo es mayor que 50% en peso.

Como alternativa, la dispersión de polímero acrílico usada para obtener la liberación prolongada comprende adecuadamente partículas heterogéneas que comprenden un núcleo de polímero o de copolímero, y una corteza de polímero o de copolímero, en la que la corteza de polímero o de copolímero tiene una T_{g} < la temperatura ambiente, por ejemplo un polímero de acrilato de butilo, y el núcleo de polímero o de copolímero tiene una Tg > la temperatura ambiente. Preferiblemente, la corteza de polímero comprende polímeros o copolímeros de acrilato y/o de metacrilato en los que la Tg es menor que la temperatura ambiente. Más preferiblemente, la corteza de polímero es un polímero de acrilato de etilo.

En otro aspecto, la presente invención proporciona revestimientos de película que son adecuados para proporcionar un revestimiento entérico. Adecuadamente, el polímero acrílico usado en este caso comprende partículas homogéneas en las que el polímero o copolímero tiene una T_{g} < la temperatura ambiente en dispersión acuosa, pero tiene una T_{g} > la temperatura ambiente en el estado seco. Los polímeros adecuados comprenden ácido acrílico y ésteres del mismo, particularmente los ésteres metílicos, etílicos, propílicos y butílicos; y ácido metacrílico y ésteres del mismo, particularmente los ésteres metílicos, etílicos, propílicos y butílicos. Los polímeros particularmente preferidos son aquellos proporcionados bajo los nombres comerciales Eudragit L30D® (Röhm Pharma) o Eudragit FS30D® (Röhm Pharma). Opcionalmente se pueden requerir otros agentes contra la pegajosidad.

Adecuadamente, la cantidad del polímero acrílico en la composición del revestimiento de película está en el intervalo de 15 a 50% en peso. Preferiblemente, la cantidad del polímero acrílico en la composición de revestimiento de película está en el intervalo de 20 a 40% en peso. Más preferiblemente, la cantidad del polímero acrílico en la composición de revestimiento de película está en el intervalo de 25 a 35% en peso.

Adecuadamente, la cantidad del polímero acrílico en el revestimiento de película está en el intervalo de 80 a 99,5% en peso. Preferiblemente, la cantidad del polímero acrílico en el revestimiento de película está en el intervalo de 85 a 99% en peso. Más preferiblemente, la cantidad del polímero acrílico en el revestimiento de película está en el intervalo de 85 a 95% en peso.

De forma adecuada, el tensioactivo es uno de los siguientes:

: un tensioactivo no iónico, como ésteres de sorbitán (serie Span); polisorbatos (serie Tween); monoéteres de glicol polietoxilados (como la serie Brij); alquilfenoles polioxietilados (como la serie Triton, o la serie Igepal); alquilglucósidos (por ejemplo, dodecilmaltósido); ésteres de ácidos grasos de azúcares (por ejemplo, laurato de sacarosa); saponinas; etc.; o mezclas de los mismos;

: tensioactivos anfolíticos, como las betaínas;

: tensioactivos aniónicos como alcoholes grasos sulfatados, por ejemplo dodecilsulfato de sodio SDS; alcoholes polioxietilados sulfatados; otros, como dioctilsulfosuccinato; sales biliares (por ejemplo, sales biliares dihidroxílicas como desoxicolato de sodio, sales biliares trihidroxílicas como glicocolato de sodio); fusidatos (por ejemplo, dihidrofusidato de sodio); etc.;

: tensioactivos catiónicos, como compuestos de amonio;

: jabones, ácidos grasos, lípidos y sus sales, como ácidos alcanoicos (por ejemplo, ácido octanoico, ácido oleico); monoglicéridos (por ejemplo, monoleina); fosfolípidos que son neutros o que están cargados positiva o negativamente (por ejemplo dialquilfosfatidilcolina, dialquilfosfatidilserina, etc.); etc.

Más preferiblemente, el tensioactivo es un tensioactivo no iónico. Lo más preferible, el tensioactivo es nonoxynol 100.

De forma adecuada, la cantidad del tensioactivo en la composición de revestimiento de película está en el intervalo de 0,05 a 8% en peso. Preferiblemente, la cantidad del tensioactivo en la composición del revestimiento de película está en el intervalo de 0,1 a 6% en peso. Más preferiblemente, la cantidad del tensioactivo en la composición de revestimiento de película está en el intervalo de 0,5 a 4% en peso.

De forma adecuada, la cantidad del tensioactivo en el revestimiento de película está en el intervalo de 0,05 a 12% en peso. Preferiblemente, la cantidad del tensioactivo en el revestimiento de película está en el intervalo de 2 a 10% en peso. Más preferiblemente, la cantidad del tensioactivo en el revestimiento de película está en el intervalo de 4 a 8% en peso.

En una realización más preferida de la presente invención, el polímero acrílico y el tensioactivo se proporcionan mediante Eudragit® NE30D en composiciones, revestimientos de película o formulaciones definidas previamente.

El estearilfumarato de sodio (conocido alternativamente como la sal sódica del éster monooctadecílico del ácido 2-butenodioico) está disponible de Penn-West Pharmaceuticals con el nombre comercial PRUV®.

De forma adecuada, la cantidad del estearilfumarato de sodio en la composición de revestimiento de película está en el intervalo de 0,05 a 8% en peso. Preferiblemente, la cantidad de estearilfumarato de sodio en la composición de revestimiento de película está en el intervalo de 0,1 a 6% en peso. Más preferiblemente, la cantidad de estearilfumarato de sodio en la composición de revestimiento de película está en el intervalo de 0,5 a 4% en peso.

De forma adecuada, la cantidad de estearilfumarato de sodio en el revestimiento de película está en el intervalo de 0,05 a 12% en peso. Preferiblemente, la cantidad de estearilfumarato de sodio en el revestimiento de película está en el intervalo de 2 a 10% en peso. Más preferiblemente, la cantidad de estearilfumarato de sodio en el revestimiento de película está en el intervalo de 4 a 8% en peso.

De forma adecuada, el líquido que contiene agua comprende agua y un líquido orgánico miscible con agua, por ejemplo alcanoles inferiores, por ejemplo etanol, propanol o isopropanol. Desde el punto de vista de la seguridad, se prefiere que la proporción del compuesto orgánico se mantenga en un mínimo, pero son tolerables cantidades pequeñas, por ejemplo en el intervalo de 0 hasta 20% en volumen. Preferiblemente, el líquido es agua.

La composición de revestimiento de película es particularmente adecuada para uso como una composición de revestimiento de película acuosa en la que el revestimiento de película se suministra usando agua como el líquido. Cuando el líquido es agua, el látex es preferiblemente un copolímero de poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo), por ejemplo Eudragit NE30D® (Röhm Pharma). Este procedimiento es particularmente ventajoso puesto que anula la necesidad del uso de disolventes orgánicos medioambientalmente inaceptables, algunos de los cuales también presentan problemas de procesamiento debido a su inflamabilidad, a la vez que también elimina muchos de los problemas experimentados con revestimientos acuosos descritos anteriormente.

En otro aspecto, la presente invención proporciona procedimientos para la preparación de la composición de revestimiento de película. Por lo tanto, se proporciona un procedimiento para la preparación de una composición de revestimiento de película que comprende mezclar juntos a la dispersión de polímero acrílico, al tensioactivo, al estearilfumarato de sodio y al líquido, a una temperatura en el intervalo de 10 hasta 100ºC.

En una realización del procedimiento, la dispersión del polímero acrílico, el tensioactivo, el estearilfumarato de sodio y el líquido se mezclan a temperatura ambiente y después se calientan lentamente, con agitación cuidadosa, hasta la temperatura deseada, preferiblemente alrededor de 60ºC. Después de un par de minutos, la mezcla se enfría entonces lentamente, con agitación cuidadosa, hasta temperatura ambiente antes de la preparación de la película, por ejemplo, mediante pulverización.

En otra realización, primero se mezcla el estearilfumarato de sodio con el líquido, y se calienta lentamente hasta la temperatura deseada, preferiblemente alrededor de 60ºC, mientras que la mezcla se agita con cuidado. Después de un par de minutos, entonces se añaden la dispersión de polímero acrílico y el tensioactivo, se continúa la agitación durante un par de minutos, y la mezcla se enfría como antes.

En aún otra realización, primero se mezclan el estearilfumarato de sodio, la dispersión de polímero acrílico y el tensioactivo, y se calientan hasta la temperatura deseada, preferiblemente alrededor de 60ºC, con agitación cuidadosa. El líquido, que se puede precalentar o no, se añade entonces, y la mezcla se trata seguidamente como antes.

Son posibles otros protocolos distintos de estos enfoques generales típicos. De este modo, por ejemplo, la temperatura durante el mezclamiento de los componentes es preferiblemente alrededor de 60ºC. Sin embargo, se pueden escoger otras temperaturas, mayores o menores, para satisfacer los requisitos especiales en diferentes aplicaciones. Las temperaturas inferiores darán partículas más grandes de estearilfumarato de sodio en las mezclas cuando se enfrían a temperatura ambiente. Las temperaturas superiores se pueden escoger y se recomiendan cuando se requieran contenidos elevados de estearilfumarato de sodio. También, se pueden añadir otros aditivos, por ejemplo tensioactivo extra, colores, etc., en cualquier momento durante el procedimiento.

De forma adecuada, el mezclamiento se logra por métodos tales como agitación o movimiento, pero se pueden usar otros métodos de homogeneización conocidos por los expertos en la técnica.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para revestir mediante una película un núcleo farmacéutico en el que la composición de revestimiento de película, según se define anteriormente, se aplica a un núcleo. Preferiblemente, la composición de revestimiento de película se aplica pulverizando, por ejemplo en un lecho fluidizado, con técnicas de pulverización superior o técnicas de pulverización inferior. Otros métodos de revestimiento usados son el revestimiento en bandejas de revestimiento estándares con bandejas perforadas, Accela-cota, sables de inmersión, Glatt, o tubos de inmersión, según se describe en "Theory and Practice in Industrial Pharmacy" editado por Lachman, publicado por Lea y Feabiger, 1986, 3ª edición.

En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para preparar un revestimiento de película según se define anteriormente, que comprende eliminar el líquido de una composición de revestimiento de película según se define anteriormente. De forma adecuada, el líquido se elimina por evaporación, por ejemplo mediante secado por pulverización, por ejemplo en un lecho fluidizado. Cuando se revisten los comprimidos en una bandeja de revestimiento estándar, se usa aire caliente para secar.

En aún otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para preparar una formulación como se define anteriormente, que comprende revestir un núcleo farmacéutico como se define anteriormente con una composición de revestimiento de película como se define anteriormente.

En un aspecto adicional, la invención proporciona un procedimiento para preparar una formulación en la que el ingrediente farmacológicamente activo se proporciona como una pluralidad de perlas como se define anteriormente, que comprende revestir la pluralidad de perlas con una composición de revestimiento de película como se define anteriormente.

Típicamente, una composición de revestimiento de película comprende:

a): 25 a 35% en peso de una dispersión de polímero acrílico

b): 0,1 a 4% en peso de un tensioactivo

c): 0,1 a 4% de estearilfumarato de sodio, y un líquido que contiene agua, hasta 100%.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos son no limitantes y se dan a título de ilustración solamente. Los expertos en la técnica apreciarán que los ejemplos se deben observar como guías, y la invención no está restringida a las composiciones ejemplificadas. Es posible un amplio intervalo de combinaciones para dar revestimientos de película que tengan las propiedades necesarias requeridas para cada aplicación específica.

Ejemplo 1 Preparación de películas libres a partir de estearilfumarato de sodio y de NE30D®

Se prepararon tres mezclas de estearilfumarato de sodio y de NE30D®, a temperatura ambiente, en consecuencia:

A:: 10,323 g de NE30D® + 0,0149 g de estearilfumarato de sodio + 3,75 ml de H_{2}O (que da 0,11% p/p de estearilfumarato de sodio, con una relación de estearilfumarato de sodio/partículas de aproximadamente 0,5%);

B:: 10,278 g de NE30D® + 0,0304 g de estearilfumarato de sodio + 3,75 ml de H_{2}O (que da 0,22% p/p de estearilfumarato de sodio, con una relación de estearilfumarato de sodio/partículas de aproximadamente 1%);

C:: 10,407 g de NE30D® + 0,0508 g de estearilfumarato de sodio + 3,75 ml de H_{2}O (que da 0,35% p/p de estearilfumarato de sodio, con una relación de estearilfumarato de sodio/partículas de aproximadamente 1,6%).

Las mezclas se calentaron lentamente hasta 60ºC con agitación suave. Después de 2 minutos, la dispersión se enfrió (sin calentamiento) hasta temperatura ambiente con agitación suave. Las películas libres (10 x 10 cm^{2}) de las tres dispersiones se obtuvieron vertiendo aproximadamente 10 ml de cada dispersión en moldes de Teflón, que se dejaron a un lado a 25ºC, 60% de humedad relativa, para el secado y para la formación de películas durante 18 h.

Resultados

La pegajosidad de las películas se evaluó mediante manipulación simple de las películas. Se juzgó que la mejor película no pegajosa se había obtenido a partir de la mezcla de dispersión C. Por lo tanto, esta película se evaluó en un experimento de permeabilidad, como se describe en el Ejemplo 2.

Ejemplo Comparativo 1

Preparación de películas a partir de GMS/PS80/NE30D

Se prepararon tres mezclas de GMS, PS80 y NE30D®. Se usaron diferentes condiciones de mezclamiento de GMS y PS80 para examinar la influencia de la velocidad de agitación. De este modo, primero se mezclaron GMS y PS80 según D, E o F más abajo. Después, se añadieron cantidades apropiadas de esta dispersión a NE30D® para dar las composiciones pretendidas. Se usaron las mismas cantidades de GMS, PS80 y NE30D®, a saber, 0,225 g de GMS, 0,090 g de PS80 y 15,0 g de NE30D, que dieron dispersiones con 1,5% p/p de GMS (relación de GMS/partícula = 5%). Esta composición se tomó de la referencia de Petereit y Weisbrod, 1995.

D:: 1 hora; homogeneizadora a 6000 rpm; 65ºC

E:: 20 minutos; homogeneizadora a 3000 rpm; 65ºC

F:: 4 horas; agitación magnética; 65ºC.

Las películas libres (10 x 10 cm^{2}) de las tres dispersiones se obtuvieron vertiendo aproximadamente 10 ml de cada dispersión en moldes de Teflón, que se apartaron a 25ºC, 60% de humedad relativa para el secado y para la formación de película durante 18 h.

Ejemplo 2 Permeabilidad de las películas libres

Se montaron trozos de las películas C, D, E y F, preparadas según los Ejemplos 1 (película C) y Ejemplo Comparativo 1 (películas D, E, F), en cámaras de difusión que constan de dos cámaras separadas mediante una película libre (Hjärtstam, Thesis, Chalmers University of Technology, Göteborg 1998). El transporte de agua marcada radiactivamente fue seguido desde el lado dador hasta el lado receptor a través de la membrana a 25ºC. Se tomaron volúmenes apropiados desde el lado receptor, a diferentes tiempos. La permeabilidad de una película se calculó a partir de la pendiente de los datos de cantidad transportada de agua marcada radiactivamente frente al tiempo.

Resultados

En la Tabla 1 se muestran los resultados de los experimentos de permeabilidad. Se observa que se obtuvo una permeabilidad muy variable con las tres dispersiones de GMS/PS80/NE30D. Sin embargo, la tendencia en los datos sugiere que un protocolo que produzca partículas de GMS mejor dispersas da una menor permeabilidad (D mejor que E mejor que F). No obstante, no fue posible obtener la baja permeabilidad mostrada por la película C obtenida a partir de la dispersión de estearilfumarato de sodio/NE30D según esta invención. Además, la permeabilidad de la película C fue comparable a la que sería de esperar con una película libre típica para la película (G) a base de disolventes orgánicos usada para el revestimiento del fármaco metoprolol (Lindstedt, Ragnarsson, y Hjärtstam, Int J Pharmaceutics 56, 261 (1989)). De este modo, se pudo obtener una calidad superior de la película libre con la presente invención con solo un aditivo y bajo un procesamiento muy simple (agitación suave durante 2 minutos a 60ºC) antes de la preparación de la película.

TABLA 1

1

Ejemplo 3 Preparación de peletes de succinato de metoprolol revestidos

El revestimiento mediante película sobre peletes de succinato de metoprolol (fracción de tamaños de 0,40-0,63 mm, con núcleos de dióxido de silicio inerte) se realizó en un aparato Wurster de lecho fluidizado, a escala de laboratorio. Se prepararon dos mezclas como disoluciones de revestimiento:

A:: se añadieron 0,916 g de estearilfumarato de sodio a 67,59 g de agua. Después se añadieron 186,62 g de NE30D (dando 0,36% p/p de estearilfumarato de sodio, con una relación de estearilfumarato de sodio/partículas de aproximadamente 1,6% suponiendo que el NE30D contiene 30% de partículas). La mezcla se calentó lentamente entre 57 y 60ºC con agitación suave. Después de 2 minutos, la mezcla se dejó enfriar (sin calentamiento) hasta temperatura ambiente con agitación suave.

B:: se añadieron 1,86 g de estearilfumarato de sodio a 67,08 g de agua. Después se añadieron 186,31 g de NE30D (dando 0,73% p/p de estearilfumarato de sodio, con una relación de estearilfumarato de sodio/partículas de aproximadamente 3,3% suponiendo que el NE30D contiene 30% de partículas). Esta mezcla se calentó lentamente hasta 61ºC con agitación suave. Después de 5 minutos, la mezcla se dejó enfriar (sin calentamiento) hasta temperatura ambiente con agitación suave.

Las condiciones de revestimiento fueron las siguientes:

2

Los peletes de revestimiento se secaron entonces en el lecho fluidizado, 40ºC (aproximadamente 20 minutos). Durante esta etapa, el caudal de aire fluidizante se mantuvo a aproximadamente 20 m^{3}/h.

Resultados: No se encontraron problemas, por ejemplo pegajosidad de los peletes, durante el proceso.

Ejemplo 4 Liberación de metoprolol a partir de peletes revestidos

La liberación de metoprolol a partir de peletes de alrededor de 100 mg, obtenidos según el Ejemplo 3, se estudió a 37ºC usando el aparato de disolución II de la USP (paleta giratoria), con una velocidad de agitación = 100 rpm. El medio de liberación estaba compuesto de tampón de fosfato con una fuerza iónica = 0,1 M y con un pH = 6,8. Se retiraron muestras para análisis (absorbancia de metoprolol a 273 nm en una celda de 1 cm). Las cantidades de metoprolol liberado se determinaron a partir de medidas de la absorbancia de una disolución patrón de metoprolol, basándose en el mismo medio que el usado en los experimentos de liberación.

Resultados: Las cantidades de metoprolol liberado frente al tiempo se dan en la Tabla 2 referidas a las diferentes disoluciones A y B de revestimiento obtenidas según el Ejemplo 3. Se observa que se obtuvo una liberación estrecha a constante de metoprolol, a partir de los peletes revestidos, durante la mayor parte del tiempo, para ambas preparaciones después de una fase inicial de tiempo transcurrido. Se observó la liberación más rápida a partir de peletes revestidos con una disolución de revestimiento que contiene más estearilfumarato de sodio (preparación B). La razón para la baja desviación estándar (SD), en el segundo experimento, se atribuyó al hecho de que los estudios de liberación en este caso se realizaron con un ajuste automático del instrumento.

TABLA 2

3

Ejemplo 5 Preparación de comprimidos a partir de peletes de metoprolol revestidos

Los peletes A y B de fármaco revestidos, obtenidos según el Ejemplo 3, se mezclaron con cantidades iguales de celulosa microcristalina, Avicel PH102, en una mezcladora Turbula T2C (Willy A. Bachofen, Suiza) durante aproximadamente 4 minutos. Después de la adición de 0,15% de estearilfumarato de sodio, la masa en polvo se mezcló durante 2 minutos. Después de que se terminó el mezclamiento, la masa se comprimió en comprimidos en una prensa excéntrica (Kilian SP300, Alemania) usando una presión de aproximadamente 8 kN. Los pesos típicos de los comprimidos fueron alrededor de 200 mg, con ligeramente menos de 50 mg de metoprolol en cada comprimido.

Resultado: No se encontraron problemas durante la formación de comprimidos de los peletes revestidos.

Ejemplo 6 Liberación de metoprolol a partir de comprimidos de peletes revestidos

La liberación de metoprolol, a partir de comprimidos obtenidos según el Ejemplo 5, se estudió a 37ºC usando un aparato de disolución II de la USP (paleta giratoria), con una velocidad de agitación = 100 rpm. El medio de liberación estaba compuesto de tampón de fosfato con una fuerza iónica = 0,1 M y con un pH = 6,8. Se extrajeron muestras para análisis (absorbancia de metoprolol a 273 nm en una celda de 1 cm). Las cantidades de metoprolol liberado se determinaron a partir de medidas de la absorbancia de una disolución patrón de metoprolol, basándose en el mismo medio que el usado en los experimentos de liberación.

Resultados

En la Tabla 3 se dan las cantidades de metoprolol liberado frente al tiempo, con referencia a los diferentes peletes A y B obtenidos según el Ejemplo 3. Se encontró que se obtuvieron perfiles de liberación aceptables.

TABLA 3

5

Claims

1. Una composición de revestimiento de película adecuada para uso en el revestimiento de formulaciones farmacéuticas, que comprende:

a): una dispersión de polímero acrílico

b): un tensioactivo

c): estearilfumarato de sodio, y

d): un líquido que contiene agua.

2. Un revestimiento de película que cubre a un núcleo farmacéutico, en el que el núcleo comprende un ingrediente farmacológicamente activo y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en el que el revestimiento de película comprende:

a): un polímero acrílico

b): un tensioactivo, y

c): estearilfumarato de sodio,

y en el que el revestimiento de película se ha depositado a partir de un líquido que contiene agua.

3. Una formulación farmacéutica que comprende:

b): un revestimiento de película que comprende

(i): un polímero acrílico

(ii): un tensioactivo, y

(iii): estearilfumarato de sodio,

4. Una formulación farmacéutica que comprende un ingrediente farmacológicamente activo que se proporciona en una pluralidad de perlas que contienen opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que cada una de las perlas está revestida con un revestimiento de película según la reivindicación 2.

5. Una formulación según la reivindicación 3 o reivindicación 4, en la que la formulación es una formulación de liberación controlada.

6. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 3, 4 ó 5, en la que el ingrediente farmacológicamente activo tiene actividad en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares o gastrointestinales.

7. Una formulación según la reivindicación 6, en la que el ingrediente farmacológicamente activo es un agente adrenérgico beta-bloqueante.

8. Una formulación según la reivindicación 7, en la que el ingrediente farmacológicamente activo es metoprolol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Una formulación según la reivindicación 8, en la que la sal de metoprolol es la sal de tartrato, de succinato, de fumarato o de benzoato.

10. Una composición según la reivindicación 1, en la que el líquido es agua.

11. Una composición, un revestimiento de película o una formulación según cualquier reivindicación anterior, en los que el tensioactivo es nonoxynol 100.

12. Una composición, un revestimiento de película o una formulación según se definen en cualquier reivindicación anterior, en los que el polímero acrílico es un copolímero de acrilato de etilo/metacrilato de metilo.

13. Una composición, un revestimiento de película o una formulación según cualquier reivindicación anterior, en los que el polímero acrílico y el tensioactivo se proporcionan mediante Eudragit® NE30D.

14. Un procedimiento para la preparación de una composición de revestimiento de película según la reivindicación 1 o según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, que comprende mezclar juntos a la dispersión de polímero acrílico, al tensioactivo, al estearilfumarato de sodio y al líquido a una temperatura en el intervalo de 10 hasta 100ºC.

15. Un procedimiento para preparar un revestimiento de película según la reivindicación 2 o según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, que comprende eliminar el líquido de una composición según la reivindicación 1 o según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13.

16. Un procedimiento para preparar una formulación según la reivindicación 3 o según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, que comprende revestir el núcleo farmacéutico con una composición de revestimiento de película según la reivindicación 1 o según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13.

17. Un procedimiento para preparar una formulación según la reivindicación 4 o según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, que comprende revestir la pluralidad de perlas con una composición de revestimiento de película según la reivindicación 1 o según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13.