ES2233708T3 - Imidazoles sustituidos como agonistas o antagonistas duales de la histamina h1 y la h3. - Google Patents
Imidazoles sustituidos como agonistas o antagonistas duales de la histamina h1 y la h3.Info
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Abstract
Un compuesto seleccionado de los compuestos con estructuras enumeradas a continuación o enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros de dichos compuestos o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos: **(Fórmulas)**
Description
Imidazoles sustituidos como agonistas o
antagonistas duales de la histamina H1 y la H3.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos de imidazol substituidos que tienen valiosas propiedades
farmacológicas, especialmente contra enfermedades inflamatorias y
estados alérgicos. Los compuestos de esta invención son antagonistas
de los receptores de histamina. Algunos son antagonistas de los
receptores H3 de histamina. Algunos son antagonistas de los
receptores tanto H1 como H3, en otras palabras, antagonistas de los
receptores duales H1 y H3. La invención descrita en esta solicitud
reivindica prioridad a partir de la solicitud provisional, Nº de
serie 60/230.039, presentada el 20 de Septiembre de 2.000 y está
relacionada con la de las solicitudes provisionales pendientes Nº de
serie 60/234.040, Nº de serie 60/234.038 y Nº de serie 60/234.053,
todas presentadas el 20 de Septiembre de 2.000.
Los receptores de histamina, H1, H2 y H3 son
formas bien identificadas. Los receptores H1, son aquéllos que
actúan como mediadores de la respuesta antagonizada por las
antihistaminas convencionales. Los receptores H1 están presentes,
por ejemplo, en el íleon, la piel y el músculo liso bronquial de los
seres humanos y otros mamíferos. Un antagonista bien conocido de los
receptores H1 es loratadina, comercialmente disponible bajo el
nombre comercial CLARITIN® de Schering-Plough
Corporation, Madison, Nueva Jersey. A través de las respuestas
mediadas por el receptor H2, la histamina estimula la secreción de
ácido gástrico en los mamíferos y el efecto cronotrópico en
aurículas de mamíferos aisladas.
Los sitios de los receptores H3 se encuentran en
los nervios simpáticos, donde modulan la neurotransmisión simpática
y atenúan una variedad de respuestas finales de los órganos bajo el
control del sistema nervioso simpático. Específicamente, la
activación del receptor H3 por la histamina atenúa la salida de
nonepinefrina a los vasos de resistencia y capacitancia, causando
vasodilatación.
En la patente de EE.UU. 4.767.778 (Arrang et
al.) se describen ciertos imidazoles que se comportan como
agonistas de los receptores H3 en el cerebro de las ratas. En la
solicitud de patente europea Nº 0 420 396 A2 (Smith Kline &
French Laboratories Limited) y Howson et al. (Bioorg. &
Med. Chem. Letters, (1.992), Vol. 2 No. 1, págs.
77-78) se describen derivados de imidazol que tienen
un grupo amidina como agonistas H3. Van der Groot et al (Eur.
J. Med. Chem. (1.992) Vol. 27, págs. 511-517)
describen análogos de isotiourea de histamina como potentes
agonistas o antagonistas del receptor H3 de histamina y estos
análogos de isotiourea de histamina se superponen en parte con los
de las dos referencias citadas anteriormente. Clapham et al.
["Ability of Histamine-H3 Receptor Antagonists to
Improve Cognition and to Increase Acetylcholine Release in
vivo in the Rat", British Assn. for Psychopharmacology, Julio
25-28 (1.993) mencionado en J. Psychopharmacol.
(Abstr. Book), A17] describen la capacidad de los antagonistas de
los receptores H3 de histamina para mejorar el conocimiento y para
aumentar la liberación de acetilcolina in vivo en la rata.
Clapham et al. ["Ability of the selective
Histamine-H3 Receptor Antagonist Thioperamide to
improve Short-term Memory and Reversal Learning in
the Rat", Brit. J. Pharm. Suppl., 1.993, 110, Abstract 65P]
presentan resultados que muestran que la tioperamida puede mejorar
la memoria a corto plazo y el aprendizaje de inhibición en la rata e
implica la implicación de los receptores H3 en la modulación de la
función cognitiva. Yokoyama et al. ["Effect of
Thioperamide, a Histamine-H3 Receptor Antagonist, on
Electrically Induced Convulsions in Mice", Eur. J. Pharmacol.,
(1.993), Vol. 234, págs. 129-133] informan cómo la
tioperamida disminuye la duración de cada fase de convulsión y eleva
el umbral electroconvulsivo y continúa sugiriendo que estos y otros
descubrimientos apoyan la hipótesis de que el sistema histaminérgico
central está implicado en la inhibición de los ataques. En la
publicación de patente internacional No. WO
9301812-A1 (SmithKline Beecham PLC) se describe el
uso de
S-[3-(4(5)-imidazolil)propil]isotiourea
como antagonista H3 de histamina, especialmente para tratar
trastornos cognitivos, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer y
deterioro de la memoria relacionado con la edad. Schlicker et
al. ["Novel Histamine-H3 Receptor Antagonists:
Affinities in an H3 Receptor Binding Assay and Potencies in Two
Functional H3 Receptor Models", British J. Pharmacol., (1.994),
Vol. 112, 1.043-1.048] describen una serie de
compuestos de imidazolilalquilo en los que el grupo
imidazolilalquilo está unido a un grupo guanidina, un grupo éster,
un grupo amida, un grupo tioamida y un grupo urea y comparan éstos
con tioperamida. Leurs et al ["The
Histamine-H3 -receptor: A Target for Developing New
Drugs", Progr. Drug Res. (1.992), Vol. 39, págs.
127-165] y Lipp et al. ["Pharmacochemistry
of H3-receptors" en The Histamine Receptor, eds.:
Schwartz and Haas, Wiley-Liss, Nueva York (1.992),
págs. 57-72] revisan una variedad de antagonistas de
los receptores H3 sintéticos y Lipp et al (ibídem) han
propuesto los requisitos estructurales necesarios para un
antagonista de los receptores H3.
La patente internacional WO 95/14007 reivindica
antagonistas de los receptores H3 de la fórmula:
en la que A, m, n, R1 y R2 se
definen en la misma. Los compuestos se describen como útiles para
tratar diversos trastornos, en particular los causados por
respuestas inducidas por
alergia.
La patente internacional WO 93/12093 describe
imidazolilmetilpiperazinas y diazepinas como antagonistas H3. La
solicitud de patente de EE.UU. Nº de serie 08/965.754, presentada el
7 de noviembre de 1.997, describe compuestos de anillo heterocíclico
sustituido de imidazolilalquilo, como antagonistas de los receptores
H3. En la solicitud de patente de EE.UU. Nº de serie 08/966.344,
presentada el 7 de noviembre de 1.997 se describen
fenilalquilimidazoles como antagonistas de los receptores H3.
En la patente internacional WO 96/29315
(PCT/FR96/00432) se describen ciertos compuestos de
N-imidazolilalquilo que contienen restos fenilo
unidos.
También describen antagonistas de los receptores
H3: H. Stark et al, Eur. J. of Pharmaceutical Sciences
(1.995) 3, 95-104; H. Stark et al, J. Med.
Chem., (1.996) 39, 1.157-1.163; H. Stark et
al, Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem., (1.998) 331,
211-218 y A. Sasse et al, Bioorganic &
Medicinal Chem., (2.000) 8, 1.139-1.149.
También se hace referencia a J. R. Bagley et
al. Journal of Medicinal Chemistry, (1.991), Vol. 34,
827-841, que describen entre otros, compuestos
cíclicos de amina N-(imidazolilalquil)sustituidos útiles
como analgésicos tales como el compuesto de amina con la
fórmula:
En la solicitud de patente de EE.UU. pendiente,
Nº de serie 09/173.642, presentada el 16 de Octubre de 1.998 (R.
Wolin et al.) se describen compuestos de amina cíclicos
N-(imidazolilalquil)sustituidos con actividad antagonista
H3.
A. Huls et al., Bioorg. & Med. Chem.
Letters, 6 (1.996), 2.013-2.018 describen compuestos
de imidazol que contienen restos de éter difenílico como
antagonistas de los receptores H3. Se describe adicionalmente que
los compuestos tienen actividad antagonista de los receptores H1. Un
compuesto que se da como ejemplo en esa publicación es:
en la que R1 y R2 se describen en
la
misma.
A. Buschauer, J. Med. Chem., 32 (1.989),
1.963-1.970 describe, entre otros, antagonistas de
los receptores H2 del tipo:
en la que Ar1 y Ar2 pueden ser
fenilo y/o piridilo. En la EPO 448.765 A1 (publicada el 30 de Marzo
de 1.990) se describen imidazoles antagonistas del neuropéptido -Y
del
tipo:
donde Ar1 y Ar2 pueden ser fenilo
y/o
piridilo.
En la patente internacional WO
98-58646 (cedida a Novo Nordisk A/S) se describen
compuestos antagonistas de los receptores de somatostatina SSTR4 del
tipo:
y
en las que m es
2-6; n es 1-3; p es
1-6; R1 y R2 son independientemente H o alquilo
C1-C6 opcionalmente sustituido con: halógeno, amino,
hidroxi, alcoxi o arilo; X es S, O, NH, NCOPh o N(CN); A es
arilo opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxi, nitro,
alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de
1-6 átomos de carbono o arilo y B y D son
independientemente arilo opcionalmente sustituido con halógeno,
amino, hidroxi, alquilo de 1-6 átomos de carbono,
alcoxi de 1-6 átomos de carbono o
arilo.
Se han mencionado los compuestos en la
bibliografía como con actividad contra receptores tanto H1 como H2,
es decir, antagonistas duales contra los receptores H1 y H2. Por lo
tanto, por ejemplo, F. Schulze et al., Europea J. of
Pharmaceutical Sciences, 6 (1.998), 177-186
describen antagonistas de los receptores H1/H2 combinados. Otras
referencias en esta categoría incluyen F. Schulze et al.,
Arch. Pharm. (Weinheim), 327 (1.994), 455-462; C.
Wolf et al., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 329 (1.996),
87-94 y C. Wolf et al., European J. of
Pharmaceutical Sciences, 6 (1.998), 177-186. Los
ligandos H3 de histamina que no son de imidazol, particularmente los
derivados de benzotiazol sustituidos, como antagonistas H3 y
actividades bloqueantes H1, se han descrito por K. Walczynski et
al, II Farmaco, 54 (1.999), 684-694.
Sería útil tener compuestos que sean
terapéuticamente eficaces como antagonistas de los receptores de
histamina tanto H1 como H3. La única actividad descrita ha sido a
través de una combinación de dos entidades químicas diferentes, una
que muestra actividad contra los receptores H1 y la otra que muestra
actividad contra los receptores H3. Por lo tanto, por ejemplo, en la
patente de EE.UU. 5.869.479 (expedida el 9 de Febrero de 1.999 a
Schering Corporation) se describe la combinación de un antagonista
de los receptores H1 de histamina y un antagonista de los receptores
H3 de histamina para el tratamiento de respuestas de las vías
respiratorias inducidas por alergia.
La solicitud de patente provisional pendiente, Nº
de serie 60/234.040, presentada el 20 de septiembre de 2.000,
describe nuevos compuestos de imidazol que tienen actividad
antagonista H3 así como actividad antagonista dual H1 y H3. Los
compuestos descritos en la misma tienen una fórmula general en que
un imidazol está unido a dos restos cíclicos vía un resto o restos
intermedio(s), resto o restos intermedio(s) que son
acíclicos.
En la solicitud de patente provisional pendiente,
Nº de serie 60/234.038, presentada el 20 de septiembre de 2.000, se
describen nuevos compuestos de imidazol con actividad antagonista H3
así como actividad antagonista dual H1 y H3. Los compuestos
descritos en la misma tienen una fórmula general en la que un
imidazol está unido a un resto tricíclico vía un resto o restos
intermedios, resto o restos intermedios que son todos restos
acíclicos.
En la solicitud de patente provisional pendiente,
Nº de serie 60/234.053, presentada el 20 de septiembre de 2.000, se
describen nuevos compuestos de imidazol con actividad antagonista
H3 así como actividad antagonista dual H1 y H3. Los compuestos
descritos en la misma tienen una fórmula general en que un imidazol
está unido a un resto tricíclico vía un resto o restos
intermedio(s), al menos uno del resto o restos
intermedio(s) es un resto cíclico.
Sería una buena contribución a la técnica tener
nuevos compuestos de imidazol sustituidos.
Sería útil tener la misma entidad química que
muestre actividad dual contra los receptores tanto H1 como H3.
Sería útil tener nuevos imidazoles sustituidos
que muestren actividad contra los receptores tanto H1 como H3.
Esta invención proporciona justo tal contribución
proporcionando nuevos compuestos de imidazol sustituidos con
actividad antagonista dual H1 y H3.
En una realización, esta invención proporciona
nuevos compuestos de imidazol sustituidos con actividad antagonista
H3 así como actividad antagonista dual H1 y H3. Los compuestos
inventivos son imidazoles sustituidos de las siguientes fórmulas, en
las que el imidazol está unido a dos restos cíclicos vía un resto o
restos intermedio(s):
Se incluyen también en la invención tautómeros,
enantiómeros y otros isómeros ópticos de compuestos de la invención,
así como sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Otra característica adicional de la invención son
composiciones farmacéuticas que contienen como ingrediente activo un
compuesto de la invención (o su sal, solvato o isómeros) junto con
un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona compuestos y
composiciones farmacéuticas para uso en el tratamiento de
enfermedades tales como, por ejemplo, inflamación, alergia,
enfermedades del tubo digestivo, enfermedad cardiovascular o
trastornos del sistema nervioso central, así como respuestas de las
vías respiratorias inducidas por alergia (por ejemplo de las vías
respiratorias altas), congestión y obesidad, comprendiendo la
administración a un paciente mamífero (incluyendo seres humanos y
animales) que padece dicha enfermedad o enfermedades, una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención o
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la
invención.
En una realización, la presente invención
proporciona nuevos compuestos de imidazol de la invención.
Algunos ejemplos de compuestos de acuerdo con la
invención que presentan actividad tanto H1 como H3 incluyen:
Los compuestos de la invención son básicos y
forman sales farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos e
inorgánicos. Son ejemplos de ácidos adecuados para tal formación de
sal, ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico,
oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico,
ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos minerales y
carboxílicos bien conocidos por los expertos en la materia. Las
sales se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con
una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal de
la manera convencional. Las formas de base libre se pueden regenerar
por tratamiento de la sal con una solución de base, acuosa, diluida,
adecuada, tal como hidróxido de sodio acuoso, diluido, carbonato de
potasio, amoníaco y bicarbonato de sodio. Las formas de base libre
difieren algo de sus correspondientes formas salinas en ciertas
propiedades físicas tales como solubilidad en disolventes polares,
pero las sales son por otra parte equivalentes a sus
correspondientes formas de base libre para los propósitos de esta
invención.
Dependiendo de los substituyentes en los
compuestos inventivos, se pueden formar sales con bases también. Por
lo tanto, por ejemplo, si hay sustituyentes de ácido carboxílico en
la molécula, se pueden formar sales con bases inorgánicas así como
orgánicas, tales como, por ejemplo, NaOH, KOH, NH4OH, hidróxido de
tetraalquilamonio y similares.
Como se afirmó anteriormente, la invención
incluye también tautómeros, enantiómeros y otros estereoisómeros de
los compuestos. Por lo tanto, como sabe un experto en la materia,
ciertos compuestos de imidazol pueden existir en formas
tautoméricas. Se considera que tales variaciones están dentro del
alcance de la invención.
Los compuestos se pueden preparar por diversos
procedimientos bien conocidos en la técnica. En un método, la parte
de imidazol (denominada en la presente memoria "el componente
lateral izquierdo" por propósitos de simplicidad) y la parte de
diarilo (denominada en la presente memoria "el componente lateral
derecho" por propósitos de simplicidad) se pueden preparar por
separado. El componente lateral izquierdo y el componente lateral
derecho pueden contener restos reactivos unidos a los mismos, restos
que son adecuados para reaccionar entre sí bajo condiciones de
reacción apropiadas. Por lo tanto, por ejemplo, el componente
lateral derecho puede contener un extremo carboxi o ácido
carboxílico y el componente lateral derecho puede tener un extremo
amina. Bajo condiciones de reacción apropiadas, los dos componentes
se pueden hacer reaccionar juntos obteniéndose de ese modo un
imidazol que contiene un resto diarilalquilo unido por una cadena de
amida extendida. Otros imidazoles sustituidos se pueden preparar de
manera similar.
El aislamiento del compuesto en diversas etapas
de la reacción se puede conseguir por técnicas clásicas, tales como
por ejemplo filtración, evaporación de disolvente y similares. La
purificación del producto, el compuesto intermedio y similares, se
pueden llevar a cabo también por técnicas clásicas tales como:
recristalización, destilación, sublimación, cromatografía,
conversión a un derivado adecuado, que se puede recristalizar y
convertir nuevamente en el compuesto de partida y similares. Tales
técnicas con bien conocidas por los expertos en la materia.
Los compuestos así preparados se pueden analizar
para determinar su composición y pureza así como caracterizar por
técnicas analíticas clásicas, tales como por ejemplo, análisis
elemental, RMN, espectroscopía de masas y espectros IR.
Los compuestos inventivos se pueden evaluar
fácilmente para determinar actividad en los receptores tanto H1 como
H3 por métodos conocidos, tales como por ejemplo, E. A. Brown et
al, British J. Pharm. (1.986) Vol. 80, 569. La actividad H3 se
puede determinar por, por ejemplo, el ensayo de membrana de cerebro
de conejillo de Indias y el ensayo de contracción del íleon neuronal
del conejillo de Indias, los dos descritos en la patente de EE.UU.
Nº 5.352.707. Otro ensayo útil para determinar la actividad de H3
utiliza membranas de cerebro de rata y se describe por West et
al., ("Identification of Two H3-Histamine
Receptor Subtypes", Molecular Pharmacology, (1.990), Vol. 33,
610-613. Se encontró que diversos compuestos
presentes tienen alta actividad antagonista H1 y H3, que se discute
más en la sección de Ejemplos a continuación.
En otra realización, esta invención proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden los imidazoles inventivos
descritos anteriormente como ingrediente activo. Las composiciones
farmacéuticas generalmente comprenden adicionalmente un diluyente de
vehículo, excipiente o vehículo, farmacéuticamente aceptable
(referido colectivamente en la presente memoria como materiales
vehículo). Debido a su actividad antagonista H1 y H3 tales
composiciones farmacéuticas poseen utilidad en el tratamiento de:
alergia, inflamación, congestión nasal, hipertensión, glaucoma,
trastornos del sueño, estados de hiper- e hipomotilidad del tubo
digestivo, hipo- e hiperactividad del sistema nervioso central,
enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, migrañas, obesidad y
enfermedades similares.
En las composiciones farmacéuticas y usos de la
presente invención, los ingredientes activos típicamente se
administrarán en mezcla con materiales vehículo adecuados
seleccionados adecuadamente con respecto a la forma deseada de
administración, es decir, comprimidos orales, cápsulas (bien de
relleno sólido, de relleno semisólido o de relleno líquido), polvos
para constitución, geles orales, elixires, gránulos dispersables,
jarabes, suspensiones y similares y consistentes con las prácticas
farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para administración oral
en la forma de comprimidos o cápsulas, el componente de fármaco
activo se puede combinar con cualquier vehículo inerte
farmacéuticamente aceptable, no tóxico, oral, tal como: lactosa,
almidón, sacarosa, celulosa, estearato de magnesio, fosfato
dicálcico, sulfato de calcio, talco, manitol, alcohol etílico
(formas líquidas) y similares. Además, cuando se desea o es
necesario, también se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes,
lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes. Los polvos y
los comprimidos pueden estar constituidos por, de 5 a 95 por ciento
de composición inventiva. Los aglutinantes adecuados incluyen:
almidón, gelatina, azúcares naturales, edulcorantes de maíz, gomas
naturales y sintéticas, tales como: goma arábiga, alginato de sodio,
carboximetiIcelulosa, polietilenglicol y ceras. Entre los
lubricantes se pueden mencionar para uso en estas formas
farmacéuticas, ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio,
cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen almidón,
metilcelulosa, goma guar y similares. Los agentes edulcorantes y
saborizantes y los conservantes se pueden incluir también donde sea
adecuado. Algunas de las terminologías indicadas anteriormente, es
decir, disgregantes, diluyentes, lubricantes, aglutinantes y
similares, se discuten a continuación en forma más detallada.
Adicionalmente, las composiciones de la presente
invención se pueden formular en forma de liberación prolongada para
proporcionar la liberación controlada de cualesquiera uno o más de
los componentes o ingredientes activos para optimizar los efectos
terapéuticos, es decir, la actividad antihistamínica y similares.
Las formas farmacéuticas adecuadas para liberación prolongada
incluyen comprimidos en capas que contienen capas de regímenes de
disgregación variables o matrices poliméricas de liberación
controlada impregnadas con los componentes activos y conformadas en
forma de comprimidos o cápsulas que contienen tales matrices
poliméricas, porosas, impregnadas o encapsuladas.
Las preparaciones de forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo se pueden
mencionar agua o soluciones de agua propilenglicol para inyecciones
parenterales o adición de edulcorantes y opacificantes para
soluciones, suspensiones y emulsiones, orales. Las preparaciones en
forma líquida pueden incluir también soluciones para administración
intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma
pulverulenta, que pueden estar en asociación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable tal como gas comprimido inerte, por
ejemplo, nitrógeno.
Para preparar supositorios, se funde primero una
cera de baja fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácido
graso, tal como manteca de cacao, y el ingrediente activo se
dispersa homogéneamente en la misma por agitación o mezclamiento
similar. La mezcla homogénea fundida se vierte luego en moldes de un
tamaño oportuno, se deja enfriar y de ese modo se solidifica.
Se incluyen también preparaciones en forma sólida
que se desea que se transformen, poco tiempo antes de su uso, a
preparaciones de forma líquida para administración bien oral o
parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones
y emulsiones.
Los compuestos de la invención se pueden
distribuir también por vía transdérmica. Las composiciones
transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles
y/o emulsiones y se pueden estar incluir en un parche transdérmico
de la matriz o de tipo depósito como es tradicional en la técnica
para este propósito.
Preferiblemente, el compuesto se administra por
vía oral.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica está
en una forma farmacéutica unitaria. En tal forma, la preparación se
subdivide en dosis unitarias del tamaño adecuado que contienen
cantidades apropiadas de los componentes activos, por ejemplo, una
cantidad eficaz para conseguir el propósito deseado.
La cantidad de la composición activa inventiva en
una dosis unitaria de preparación generalmente puede variar o se
puede ajustar de 1,0 miligramo a 1.000 miligramos, preferiblemente
de 1,0 a 950 miligramos, más preferiblemente de 1,0 a 500 miligramos
y típicamente de 1 a 250 miligramos, de acuerdo con la aplicación
particular. La dosis real empleada puede variar dependiendo de la
edad, del sexo, el peso y la gravedad del estado del paciente que se
esté tratando. Tales técnicas son bien conocidas para los expertos
en la materia.
En general, la forma farmacéutica oral para seres
humanos, que contiene los ingredientes activos se puede administrar
1 ó 2 veces al día. La cantidad y la frecuencia de la administración
se regulará de acuerdo con el criterio del médico que le atienda. Un
régimen de dosis diaria generalmente recomendado para administración
oral puede oscilar de 1,0 miligramo a 1.000 miligramos al día, en
dosis únicas o divididas.
Cápsula - se refiere a un envase o recinto
especial fabricado de metilcelulosa, alcoholes polivinílicos o
gelatinas desnaturalizadas o almidón para sostener o contener
composiciones que comprendan los ingredientes activos. Las cápsulas
de envuelta dura se hacen típicamente de mezclas de gelatinas de
hueso y piel de cerdo, de resistencia gelificante relativamente
elevada. La cápsula en sí misma puede contener pequeñas cantidades
de colorantes, agentes opacificantes, plastificantes y
conservantes.
Comprimido - se refiere a una forma
farmacéutica sólida comprimida o moldeada, que contiene los
ingredientes activos con diluyentes adecuados. El comprimido se
puede preparar por compresión de mezclas o granulaciones obtenidas
por granulación por vía húmeda, granulación por vía seca o por
compactación.
Geles orales - se refiere a los
ingredientes activos dispersados o solubilizados en una matriz
semisólida hidrófila.
Polvos para constitución - se refiere a
mezclas de polvos que contienen los ingredientes activos y
diluyentes adecuados que se pueden suspender en agua o jugos.
Diluyente - se refiere a sustancias que
normalmente forman la porción principal de la composición o forma
farmacéutica. Los diluyentes adecuados incluyen azúcares, tales
como: lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; almidones procedentes
de trigo, maíz, arroz y patata y celulosas tales como celulosa
microcristalina. La cantidad de diluyente en la composición puede
oscilar de 10 a 90% en peso de la composición total, preferiblemente
de 25 a 75%, más preferiblemente de 30% a 60% en peso, incluso más
preferiblemente de 12 a 60%.
Disgregantes - se refiere a materiales
añadidos a la composición para ayudar a descomponerla (disgregarla)
y liberar los medicamentos. Los disgregantes adecuados incluyen
almidones; almidones modificados "solubles en agua fría", tales
como carboximetilalmidón de sodio; gomas naturales y sintéticas
tales como: semilla de algarroba, karaya, goma guar, goma de
tragacanto y agar; derivados de celulosa, tales como metilcelulosa y
carboximetilcelulosa de sodio; celulosas microcristalinas y
celulosas microcristalinas reticuladas tales como croscarmelosa de
sodio; alginatos tales como ácido algínico y alginato de sodio;
arcillas tales como bentonitas y mezclas efervescentes. La cantidad
de disgregante en la composición puede oscilar de 2 a 15% en peso de
la composición, más preferiblemente de 4 a 10% en peso.
Aglutinantes - se refiere a sustancias que
aglutinan o "pegan" polvos juntos y los hacen cohesivos por la
formación de gránulos, sirviendo por lo tanto como "adhesivo"
en la formulación. Los aglutinantes añaden resistencia de cohesión
ya disponible en el diluyente o en el agente volumétrico. Los
aglutinantes adecuados incluyen azúcares, tales como sacarosa;
almidones procedentes de trigo, maíz, arroz y patata; gomas
naturales tales como goma arábiga, gelatina y tragacanto; derivados
de algas marinas tales como ácido algínico, alginato de sodio y
alginato de amonio y de calcio; materiales celulósicos tales como
metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio e
hidroxipropilmetilcelulosa; polivinilpirrolidona y compuestos
inorgánicos tales como silicato de magnesio y aluminio. La cantidad
de aglutinante en la composición puede oscilar de 2 a 20% en peso de
la composición, más preferiblemente de 3 a 10% en peso, incluso más
preferiblemente de 3 a 6% en peso.
Lubricante - se refiere a una sustancia
añadida a la forma farmacéutica para permitir que el comprimido,
gránulo, etc., después de que se haya comprimido, libere del molde o
matriz por fricción reductora o desgaste. Los lubricantes adecuados
incluyen estearatos metálicos, tales como estearato de magnesio,
estearato de calcio o estearato de potasio; ácido esteárico; ceras
de alto punto de fusión y lubricantes solubles en agua, tales como
cloruro de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, oleato de
sodio, polietilenglicoles y d,l-leucina. Los
lubricantes se añaden normalmente en la etapa final antes de la
compresión puesto que deben estar presentes en las superficies de
los gránulos y entre medio de ellos y las partes de la prensa para
comprimidos. La cantidad de lubricante en la composición puede
oscilar de 0,2 a 5% en peso de la composición, preferiblemente de
0,5 a 2%, más preferiblemente de 0,3 a 1,5% en peso.
Deslizantes - materiales que evitan la
aglomeración y mejoran las características de flujo de las
granulaciones, a fin de que el flujo sea suave y uniforme. Los
deslizantes adecuados incluyen dióxido de silicio y talco. La
cantidad de deslizante en la composición puede oscilar de 0,1% a 5%
en peso de la composición total, preferiblemente de 0,5 a 2% en
peso.
Agentes colorantes - excipientes que
proporcionan coloración a la composición o la forma farmacéutica.
Tales excipientes pueden incluir colorantes de grado alimenticio y
colorantes de grado alimenticio adsorbidos sobre un adsorbente
adecuado tal como arcilla u óxido de aluminio. La cantidad del
agente colorante puede variar de 0,1 a 5% en peso de la composición,
preferiblemente de 0,1 a 1%.
Biodisponibilidad - se refiere al régimen
y grado al cual es absorbido el ingrediente de fármaco activo o
resto terapéutico en la circulación sistémica desde una forma
farmacéutica administrada, cuando se compara con un patrón o
control.
Los métodos convencionales para preparar
comprimidos son conocidos. Tales métodos incluyen métodos en seco
tales como compresión directa y compresión de granulación producida
por compactación o métodos húmedos u otros procedimientos
especiales. Los métodos convencionales para preparar otras formas
para administración, tales como por ejemplo, cápsulas, supositorios
y similares, son también bien conocidos.
Otra realización de la invención describe el uso
de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente para el
tratamiento de enfermedades, tales como por ejemplo alergia,
inflamación, congestión nasal, hipertensión, glaucoma, trastornos
del sueño, estados de hiper- e hipomotilidad del tubo digestivo,
hipo- e hiperactividad del sistema nervioso central, enfermedades de
Alzheimer, esquizofrenia, migrañas, obesidad y similares. El método
comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la
composición farmacéutica inventiva a un paciente mamífero que tiene
dicha enfermedad o enfermedades y que necesita tal tratamiento.
Los expertos en la materia se darán cuenta de que
la terminología "vías respiratorias altas" quiere decir el
sistema respiratorio superior, es decir, la nariz, la garganta y
estructuras asociadas.
Los Ejemplos siguientes marcados con un arterisco
(\text{*}) ilustran métodos por los cuales se pueden preparar
compuestos de la invención. Los Ejemplos restantes no están dentro
del alcance de la invención y se proporcionan por medio de
ilustración de procedimientos análogos por los cuales se pueden
preparar los compuestos intermedios o compuestos de la presente
invención.
A menos que se indique lo contrario, las
siguientes abreviaturas tienen los significados indicados en los
Ejemplos a continuación (por sus siglas en inglés):
DBU =
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DBN =
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
EDCI =
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
HOBT = 1-hidroxibenzotriazol
DCC = diciclohexilcarbodiimida
Dibal-H = hidruro de
diisobutilaluminio
LAH= hidruro de litio y aluminio
NaBH(OAc)3 = triacetoxiborohidruro
de sodio
NaBH4 = borohidruro de sodio
NaBH3CN = cianoborohidruro de sodio
LDA = diisopropilamida de litio
p-TsOH = ácido
p-toluenosulfónico
m-CPBA = ácido
m-cloroperbenzoico
TMAD = N, N, N',
N'-tetrametilazodicarboxamida
CSA = ácido camforsulfónico
NaHMDS = hexametildisilazida de sodio
HRMS = Espectrometría de Masas de Alta
Resolución
HPLC = Cromatografía Líquida de Alto
Rendimiento
LRMS = Espectrometría de Masas de Baja
Resolución
nM = nanomolar
Ki = Constante de Disociación para el complejo de
substrato/receptor
pA2 = -logEC50 como se definió por J. Hey, Eur.
J. Pharmacol., (1.995), Vol. 294, 329-335.
Ci/mmol = Curie/mmol (una medición de actividad
específica)
Tr = Trifenilmetilo
Tris =
Tris(hidroximetil)aminometano
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\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar hidrocloruro de
4-hidroximetilimidazol comercialmente disponible (de
Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin) y cloruro de
trifenilmetilo, de acuerdo con el procedimiento de la bibliografía
(Kelley, J. Med. Chem., 20 (5), 721 (1.977) para producir compuesto
(1).
A una suspensión agitada de compuesto (1) (3,15
g; 9,16 mmoles) en tolueno anhidro (50 ml) a 0ºC se le añadió
trietilamina (2,7 ml; 18,3 mmoles) y cloruro de tionilo (1,6 g; 13
mmoles). Después de agitar a 0ºC, durante 1 hora, la mezcla se
vertió sobre agua helada, con agitación. La extracción con acetato
de etilo y la subsiguiente concentración de disolventes produjo
compuesto (2) (p.f. 88-91ºC). FABMS m/z 359
(MH+).
El compuesto (2) (0,3588 g; 1,0 mmol) del Ejemplo
1 y
1-[(4-clorofenil)piridin-2il-metil]-piperazina
(3) (0,2878 g; 1,0 mmol) (descrito en la patente de EE.UU. Nº
5.432.175) se disolvieron en CH2Cl2 (2,5 ml). Se añadió trietilamina
(0,14 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante la noche a
temperatura ambiente. El disolvente se concentró y el
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
producto bruto se purificó sobre
sílice con evaporación súbita, eluyendo con metanol al
1-2% saturado con amoníaco:CH2Cl2 para proporcionar
el compuesto del título (4) como una espuma
blanca.
\newpage
*Ejemplo
3
Se trató el compuesto (4) (0,191 g; 0,313 mmoles)
del Ejemplo 2 con HCl 0,5N (40 ml) y se hizo hervir a reflujo
durante 0,5 h. La mezcla de reacción se lavó varias veces con éter y
se concentró a un sólido amarillo. El sólido se redisolvió en H20
(10 ml), se neutralizó y se extrajo con CH2Cl2. La concentración de
la capa orgánica a sequedad proporcionó el compuesto del título (4)
como un sólido amarillo. MS (FAB) 368 (MH+).
*Ejemplo
4
Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 2,
substituyendo con
1-(4-clorobenzidril)piperazina (6) (de
Aldrich Chemicals, 1,0 g; 3,49 mmoles) seguido por destritilación
como en el Ejemplo 3, se proporcionó el compuesto del título (7)
como un sólido.
Se disolvió hidrocloruro de 1-(1
H-Imidazol-4-ilmetil)-piperazina
(8) (descrito en la patente internacional WO 93/12093 (0,2835 g; 1
mmol) en metanol (5 ml). Se añadió KOH/Metanol 1,0 N (1 ml) y se
agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se añadieron ácido
3,3-difenilpropiónico (9) (Aldrich) (0,226 g; 1
mmol), hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(Aldrich) (0,192 g; 1 mmol) e hidrato de 1hidroxibenzotriazol
(Aldrich) (0,135 g; 1 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a
temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se concentró y el residuo
se disolvió en H2O, se ajustó el pH a 8 y se extrajo la solución
acuosa con CH2Cl2. La capa orgánica se secó sobre K2CO3/Na2SO4, se
filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de capa
fina preparativa proporcionó el compuesto del título (10).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (10) del Ejemplo 5 se protegió con
cloruro de trifenilmetilo de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1(i). El producto resultante (0,827 g; 1,34 mmoles)
se disolvió luego en 1,4-dioxano (10 ml) y a esta
mezcla se le añadió luego hidruro de litio y aluminio (0,1 g; 2,68
mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 4,5 h, a temperatura
de reflujo. Después de enfriar, se añadió éter dietílico, luego se
añadió gota a gota sulfato de sodio acuoso, saturado. La capa de
éter se recogió. Se añadió carbonato de potasio a la capa acuosa,
que se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se
combinaron, se secaron sobre carbonato de potasio y sulfato de
sodio, se filtró y concentró. La purificación por cromatografía en
columna de evaporación súbita, eluyendo con metanol al 0,5%-2%,
saturado con amoniaco:CH2Cl2 proporcionó el producto como un polvo
blanco. Este producto se agitó luego con HCl 1N (25 ml) a 95ºC,
durante 1 hora. Después de enfriar, la mezcla se extrajo con éter
etílico y la capa acuosa se concentró a vacío. El residuo se
disolvió en metanol, se concentró, luego se recristalizó a partir de
metanol/éter etílico para proporcionar el compuesto del título (11)
como la sal de HCl.
*Ejemplo
7
Se añadió óxido de calcio (0,12 g; 2,2 mmoles) a
una solución de
1-[(4-clorofenil)-piridin-2il-metil]-piperazina
(3) en DMF (3 ml) a temperatura ambiente. Se añadió
4-(3-cloropropil)imidazol (12) (preparado
como se indicó por G. J. Duran et al., J. Med. Chem., 28
(10), págs. 1.414-1.422. (1.985)) (0,39 g, 1 mmol) y
la mezcla se calentó a 65ºC, durante 5 días. La reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se diluyó con éter. Se añadió Celite
y se filtró la mezcla. El líquido
filtrado se vertió en agua y se extrajo dos veces con éter. Los
compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y se
secaron sobre sulfato de magnesio. La concentración dio una espuma
de color café claro que se cromatografió sobre una columna de gel de
sílice (5% MeOH/NH3 en CH2Cl2) para dar compuesto (13) como un
sólido blanco. MS (FAB) 638
(MH+).
Se trató el compuesto (13) del Ejemplo
7(i) (0,25 g; 0,4 mmoles) con HCl 1 N en MeOH (20 ml) y se
calentó a 60ºC, durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura
ambiente y el sólido blanco que se había formado se retiró por
filtración. El líquido filtrado se lavó con acetato de etilo y la
capa acuosa se concentró para dar la sal de HCl del compuesto del
título (14) como un vidrio amarillo. MS (FAB) 396 (MH+).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo reaccionar
4-imidazolcarboxaldehído (15) comercialmente
disponible (de Maybridge Chemical Company, Cornwall, Reino Unido)
(35,0 g; 364 mmoles), de acuerdo con el procedimiento de la
bibliografía (Kelley, J. Med. Chem. 20 (5), 721 (1.977)] para
proporcionar el producto tritilado deseado (16) como un sólido
blanco ligeramente oscurecido. p.f. 186,5-194ºC. La
trituración de este producto con éter produjo un polvo de color
crema con p.f. 195-197ºC.
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución mecánicamente agitada del aldehído
(16) (19,65 g; 58,1 mmoles) en tetrahidrofurano seco (1 l) se añadió
bromuro de (3-benziloxipropil)trifenil
fosfonio (30,02 g; 61,1 mmoles). La suspensión resultante se enfrió
a 15ºC y luego se añadió durante 5 minutos una solución 1,0 M (61,4
ml; 61,4 mmoles) de t-butóxido de potasio en
tetrahidrofurano. Se permitió que la mezcla de reacción se calentara
a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de
reacción se filtró a través de Celite; la torta de masa filtrante se
lavó con tetrahidrofurano (2x150 ml); el líquido filtrado y las
aguas de lavado se combinaron, se diluyeron con éter (800 ml) y se
volvió a filtrar a través de Celite fresco. El líquido filtrado se
concentró a vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice,
eluyendo con un gradiente de hexanos-acetato de
etilo (3:1 a 2:1), para obtener el compuesto del título (17) como un
polvo amarillo pálido, p.f. 101-104ºC. MS (FAB)
471(MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del éter olefínico (17) (18,27 g; 38,8
mmoles) en metanol anhidro (350 ml), ácido clorhídrico etéreo 1,0 M
(38,8 ml; 38,8 mmoles) y catalizador de paladio sobre carbono al 10%
se hidrogenó a 3,4 kg/cm^{2} (48 psi) durante 30 minutos, en un
agitador Parr. Luego se filtró a través de celite y se lavó la torta
de masa filtrante con metanol. El líquido filtrado y las aguas de
lavado combinados, se concentraron y se secaron bajo alto vacío para
obtener el compuesto del título (18) como un sólido blanco
ligeramente oscurecido. P.F. 144-146ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz seco equipado para proporcionar una
atmósfera de gas inerte, se preparó una solución de cloruro de
oxalilo (2,18 ml; 25,0 mmoles) en diclorometano seco (50 ml) y se
enfrió a -60ºC en un baño de CO2-acetona. Se añadió
gota a gota una solución de dimetilsulfóxido (3,60 ml; 50,7 mmoles)
en diclorometano seco (10 ml) durante 5-10 minutos,
mientras se mantenía la temperatura de reacción a -55 a -60ºC. Se
agitó 5 minutos adicionales a -60ºC; luego se añadió una solución
del compuesto (18) (8,67 g; 20,7 moles) en diclorometano seco (140
ml) durante 15-20 minutos, manteniendo la
temperatura de reacción en el intervalo de -55 a -60ºC. La agitación
de la mezcla se prosiguió a -60ºC durante una hora; luego se añadió
trietilamina sola (17,6 ml; 12,6 mmoles) a un régimen tal que la
temperatura de reacción se mantuviera a -55 a -60ºC. La reacción se
agitó durante 5 minutos a esta temperatura, se retiró el baño
refrigerante y se continuó la agitación a temperatura ambiente
durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua (4 x 50
ml), luego con salmuera (75 ml); se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y el disolvente se retiró a vacío para obtener un aceite
viscoso. Si quedaba hidrocloruro de trietilamina, se disolvía el
aceite residual en éter dietílico (100 ml), se lavaba con agua (1 x
30 ml; 2 x 10 ml), luego con salmuera (30 ml) y se secaba sobre
sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró a vacío para
obtener el aldehído del título (19) como un aceite amarillo viscoso,
suficientemente puro para su uso adicional. MS (FAB) 381 (MH+).
\newpage
*Ejemplo
9
Se trató una solución de
1-[(4-clorofenil)-piridin-2-il-metil]-piperazina
(3) (1,44 g; 5 mmoles) en acetonitrilo seco (15 ml) con carbonato de
potasio sólido (2,07 g; 15 mmoles) y
7-bromoheptanonitrilo (de Aldrich) (0,95 g; 5
mmoles). La reacción se calentó a 90ºC durante 20 horas. La reacción
se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (25 ml) y se
extrajo con tolueno (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La
concentración de la capa de disolvente proporcionó un aceite que se
purificó en una columna de evaporación súbita (5% MeOH/NH3 en
CH2Cl2) para dar el compuesto (20) como un aceite de color
café
claro.
claro.
Se hizo reaccionar compuesto (20) de manera
similar a la descrita en Arch. Phar. 1.996, 329, 87, para
proporcionar compuesto (21). MS (FAB) 401 (MH+).
El compuesto (21) (0,4 g; 1 mmol), el
imidazol-butiraldehído (19) (0,38 g, 1 mmol) y
tamices moleculares de 3\ring{A} (0,8 g) se agitaron a temperatura
ambiente en trifluoroetanol (15 ml) durante 2 horas. Se añadió
triacetoxiborohidruro de sodio (de Aldrich) y la reacción se agitó
durante 20 horas. Los tamices se retiraron luego por filtración y el
líquido filtrado se concentró. El residuo se purificó sobre una
columna de gel de sílice (5%-10% MeOH/NH3 en CH2Cl2) para dar
compuesto (22) como un aceite. MS(FAB) 765 (MH+).
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 7
(ii), se desprotegió compuesto (22) (0,34 g; 0,46 mmoles) para dar
la sal de HCl del compuesto del título (23) MS(FAB) 523
(MH+)
Una solución de compuesto (24) (disponible de
Aldrich) (2,75 g; 15 mmoles), 4-hidroxipiperidina
(25) (de Aldrich) (1,52 g; 15 mmoles) y ácido
p-toluenosulfónico (3,04 g, 16 mmoles) en tolueno
(50 ml) se calentó para hacerlo hervir a reflujo con remoción
azeotrópica del agua usando una trampa Dean-Stark.
Cuando finalizó, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se
lavó con NaOH al 10%, agua y salmuera y se secó sobre sulfato de
magnesio. La concentración proporcionó un aceite ambarino (3,57 g)
que se disolvió en éter (75 ml) y se trató con HCl 1 N en éter (20
ml). Se formó un precipitado blanco que se recogió por filtración y
se secó a vacío proporcionando compuesto (26) como un sólido blanco.
MS(CI) 268 (MH+).
Se hizo reaccionar compuesto (26) (0,61 g; 2
mmoles) de una manera similar a la descrita en el ejemplo
9(iii), substituyendo
4-imidazolcarboxaldehído (27) (de Maybridge). El
producto se agitó con HCl 1 N en metanol, a 60ºC, durante 2 horas y
luego se concentró y se lavó con acetato de etilo para dar la sal de
HCl de compuesto (28) como un sólido blanco. MS(FAB) 348
(MH+).
Una suspensión agitada de la sal de hidrocloruro
de 1-(2-hidroxietil)piperazina (29) (170 g;
1,02 moles) y cloruro de tionilo (190 ml) se calentó para hacerlo
hervir a reflujo durante 5 horas y luego se concentró. El residuo
sólido se trituró con éter y se filtró para dar compuesto (30) como
la sal de hidrocloruro. MS(CI) 149 (MH+).
A una suspensión enfriada (baño de hielo) de
carbonato de sodio (240 g; 2,86 moles) en agua (800 ml) se añadió
porción a porción la cantidad total de compuesto (30) obtenido a
partir de la etapa (i) anterior y se agitó durante 1 hora. Luego se
añadió dicarbonato de di-terc-butilo
(300 g; 1,38 moles) en CH2Cl2 (1 l) y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante la noche. Se separó la capa orgánica,
se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró a un aceite que cristalizó en hexano frío para
proporcionar el compuesto (31). MS(FAB) 249 (MH+), P.F.
62-64ºC.
*Ejemplo
12
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión agitada de amiduro de sodio
[preparado a partir de sodio metálico (1,5 g) en amoníaco líquido]
en amoníaco líquido (300 ml) a aproximadamente -40ºC se añadió gota
a gota una solución de
2-(4-clorobencil)piridina (32) (de Aldrich)
(10,2 g; 0,05 moles) en THF (15 ml) durante 15 minutos. Luego se
añadió una solución de compuesto (31) (15 g; 0,06 moles) en THF (50
ml). La mezcla se agitó y se permitió que se calentara hasta
temperatura ambiente, durante 18 horas. El residuo se trató con
cloruro de amonio acuoso, saturado (50 ml) y se extrajo con éter.
Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de
gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para producir el
compuesto (33) como un jarabe. MS(FAB) 416 (MH+).
Se calentó una solución de compuesto (33) (6,5 g;
0,014 moles) en metanol (60 ml) y HCl al 15% (acuoso) (60 ml) bajo
reflujo durante 18 horas. La concentración de la mezcla proporcionó
la sal de HCl de compuesto (34). MS(CI) 316 (MH+), P.F.
220-230ºC.
A una solución de compuesto (34) (1,0 g; 2,35
mmoles) en metanol (20 ml) se añadió hidróxido de sodio molido (0,25
g; 6,25 mmoles), seguido de 2 gotas de ácido acético, una solución
de compuesto (19) del Ejemplo 8(iv) (0,89 g; 2,3 mmoles) en
1, 1, 1-trifluoroetanol (40 ml) y cianoborohidruro
de sodio (0,11 g; 1,77 mmoles). Después de agitar durante dos días,
la mezcla se filtró y se concentró. El residuo se alcalinizó con
hidróxido de sodio 1 N y se extrajo con éter. Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre
sulfato de magnesio y se concentraron. El producto bruto se purificó
por cromatografía de gel de sílice de evaporación súbita, eluyendo
con metanol:acetato de etilo (1:4) para proporcionar compuesto (35)
como un jarabe. MS(Cl) 680
(MH+).
(MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una solución de compuesto (35) (0,96
g; 1,41 mmoles) en HCl acuoso al 15% (20 ml) y metanol (20 ml) bajo
reflujo durante 1 hora. La concentración y subsiguiente filtración y
lavado con éter proporcionó la sal de HCl del compuesto (36). P.F.
225-230ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Ejemplo pasa a página
siguiente)
\newpage
*Ejemplo
13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de compuesto (34) (1,0 g; 2,35
mmoles) en metanol (15 ml) se añadió hidróxido de potasio molido
(0,08 g; 1,42 mmoles), seguido por
4-imidazol-carboxaldehído (37) (de
Maybridge) (0,8 g; 2,35 mmoles), sulfato de magnesio (1,0 g) y una
solución de cianoborohidruro de sodio (0,145 g; 2,3 mmoles) en
metanol (10 ml). Después de agitar durante 48 horas, la reacción se
filtró y se concentró. El residuo se alcalinizó con hidróxido de
sodio 0,5 N. El precipitado se filtró y se purificó por
cromatografía de columna de gel de sílice de evaporación súbita,
eluyendo con metanol:CH2Cl2 5:95, proporcionando el compuesto del
título (38) como un sólido. MS (FAB) 638
(MH+).
(MH+).
Se hizo reaccionar el compuesto (38) de manera
similar a la descrita en el ejemplo 12 (iv) proporcionando la sal de
HCl del compuesto (39). MS(CI) 396 (MH+), P.F.
220-230ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Ejemplo pasa a página
siguiente)
A una solución agitada de
t-butiloxicarbonilpiperazina (40) (de Aldrich) (2,6
g; 0,014 moles) y compuesto (19) en
1,1,1-trifluoroetanol (60 ml) se le añadieron
tamices moleculares de 3\ring{A} (7 g) y cianoborohidruro de sodio
(0,87 g; 0,014 moles). Después de agitar a temperatura ambiente
durante 20 horas, se filtró la reacción y se concentró. El residuo
se alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con
acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron
sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a un
jarabe. La purificación adicional por cromatografía en columna de
gel de sílice de evaporación súbita, eluyendo con metanol/acetato de
etilo al 3-10% proporcionó el compuesto (41) como un
vidrio. MS(FAB) 551 (MH+).
Se hizo reaccionar el compuesto (41) de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 12 (iv) proporcionando la
sal de HCl del compuesto (42). MS(CI) 209 (MH+), P.F.
290-300ºC.
A una suspensión agitada de amiduro de sodio (1,1
moles) en amoníaco líquido (1,5 l) a aproximadamente -40ºC, se
añadió 2-(4-clorobencil)-piridina
(32) (de Aldrich) (203,5 g; 1 mol) seguido por bromoacetato de etilo
(168,0 g; 1 mol). La mezcla se agitó y calentó hasta temperatura
ambiente al evaporarse el exceso de amoníaco. El residuo se trató
con agua y se extrajo con éter. Se concentraron los extractos de
éter combinados y el residuo oleoso se destiló para producir el
compuesto (43) como un aceite pardo. P. E.
168-180ºC.
El compuesto (43) (90,5 g; 0,31 moles) y una
solución de hidróxido de potasio (45 g; 0,8 moles) en etanol (1,2 l)
se hicieron hervir a reflujo durante 3 horas. La concentración y
trituración del residuo con HCl acuoso al 2% (1,6 l) proporcionó el
compuesto (44). P.F. 179,5-180,5ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de compuesto (42) (1,7 g; 5,1
mmoles) en CH2Cl2 (60 ml) y DMF (15ml) a -10ºC, se añadieron
N,N-diisopropiletilamina (3,7 g; 28,7 mmoles),
compuesto (44) (1,4 g; 5,35 mmoles),
1-hidroxibenzotriazol (de Aldrich) (0,73 g; 5,35
mmoles) e hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(1,1 g; 5,7 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente
durante 18 horas, la reacción se diluyó con CH2Cl2, se lavó con
NaHCO3 al 2% y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró a un aceite. La purificación adicional por
cromatografía en columna de evaporación súbita con gel de sílice,
eluyendo con CH2Cl2:metanol:hidroxído de amonio al 28%, (90:8:0,5),
proporcionó el compuesto (45) como un vidrio. MS(Cl) 452
(MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de compuesto (46) se describió por
N-Y. Shih et al.; Bioorg. Med. Chem. Lett.
(1.998) 8; 243-248.
La preparación del compuesto (47) descrita por
Clitherow et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1.996, 8,
833-838, se tritiló como en el Ejemplo 1 para
proporcionar el compuesto (47).
Se destritiló
4-(1-tritil-1
H-imidazol-4-il)-butilamina
(49) (R. Wolin et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1.998) 8,
2.157-2.162 (0,125 g; 0,9 mmoles) de la misma manera
que en el Ejemplo 7(ii) y se hizo reaccionar con cetiricina
(48) comercialmente obtenible (de Jensen Chemical Limited, Londres,
Reino Unido), (0,402 g; 0,99 mmoles) de manera similar a la descrita
en el Ejemplo 14(v). El producto se disolvió en acetato de
etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(20 ml), luego se trató con HCl 1
M/Et20 (1,26 ml). La trituración y concentración al vacío
proporcionó la sal de HCl del compuesto del título (50) como un
polvo de color café claro. HRMS: (MH+)
510.2625/510.2636.
\newpage
*Ejemplo
18
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron el compuesto (19) (0,409 g; 1,076
mmoles) y
1-[(4-clorofenil)piridin-2il-metil]-piperazina
(3) (0,310 g; 1,076 mmoles) en metanol (20 ml). Se añadieron
sucesivamente ácido metanosulfónico (69,8 microlitros, 1,076
mmoles), sulfato de magnesio (0,259 g; 2,15 mmoles) y tamices
moleculares de 3Á (0,260 g) y se agitó a temperatura ambiente
durante 0,5 horas. Luego se añadió una solución de cianoborohidruro
de sodio en metanol (20 ml) en una porción vía una jeringa. La
mezcla resultante se agitó durante 3 horas, a temperatura ambiente.
La reacción se filtró luego a través de una almohadilla de celite y
se repartió entre CH2Cl2 y NaHCO3 1,1 M. La capa orgánica se extrajo
y se lavó con agua, luego con salmuera, se filtró a través de Na2SO4
y se concentró a un semisólido blanco ligeramente oscurecido. El
producto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna de
sílice de evaporación súbita, eluyendo con CH2Cl2:MeOH:NH40H
(95:5:0,5) para proporcionar el compuesto del título (51) como un
polvo rosa pálido. MS (MH+) 652.
El compuesto (51) del Ejemplo 24(i)
anterior se destritiló de manera similar a la descrita en el Ejemplo
12(iv). El producto bruto se cromatografió sobre gel de
sílice, eluyendo con
CH2Cl2-MeOH-NH40H (92,5:7,5:0,5)
para obtener la forma de base libre
del compuesto (52), que se trató
luego con HCl 1,0 M/etanol para proporcionar el compuesto del título
(52) como la sal de
hidrocloruro.
Br-P+[(CH2)3CO2C2H5]Ph3
Se calentó una mezcla de trifenilfosfina (24,6 g;
0,0936 moles) y 4-bromobutirato de etilo (de
Aldrich) (14,4 ml; 0,101 moles) a temperatura ambiente a 105ºC
durante un período de 15-20 minutos; luego se
continuó el calentamiento a 105ºC durante 10 minutos. Se permitió
que se enfriara la solución pero mientras estaba todavía caliente,
se le añadió cuidadosamente éter dietílico (50 ml) a través de un
condensador. La goma resultante se trituró para obtener un polvo
blanco. Se decantó éter, se añadió éter dietílico fresco (50 ml) y
se continuó la trituración durante 10 minutos. La mezcla de reacción
se filtró, la torta de masa filtrante se lavó con éter dietílico y
luego se retiró el disolvente a vacío a partir del líquido filtrado
y las aguas de lavado combinados, para obtener una mezcla de aceite
y sólidos. Esta mezcla se calentó a 100ºC; se trató cuidadosamente
con éter dietílico (2 x 55 ml) y se repitió la secuencia de
trituración, filtración y concentración descrita anteriormente. Los
dos lotes de sólidos blancos obtenidos a partir de este
procedimiento se combinaron, se trituraron con tolueno (150 ml), se
filtraron y los sólidos recogidos se lavaron con tolueno y se
secaron bajo alto vacío para obtener la sal del título (53). FABMS
377 (M+) p.f. 177-179ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió la sal de
trifenilfosfonio (53) (14,0 g; 0,0305 moles) a una solución agitada
de aldehído (16) (9,81 g; 0,029 moles) en tetrahidrofurano (500 ml).
La suspensión resultante se enfrió a 0-5ºC, se
añadió durante 3-5 minutos
t-butóxido de potasio 1 M en tetrahidrofurano (31
ml; 0,031 moles), y la mezcla se agitó durante 20 minutos a
0-5ºC. Se añadió Celite a la mezcla de reacción que
se agitó brevemente, se filtró y la torta de masa filtrante se lavó
con éter dietílico, seguido por diclorometano. El líquido filtrado y
las aguas de lavado combinados, se concentraron a vacío. Se
cromatografió el aceite residual sobre gel de sílice. La elución con
un gradiente de hexanos-acetato de etilo (3:1
\rightarrow 2:1) proporcionó el compuesto del título (54) como un
sólido blanco. FABMS 437 (MH+), p.f. 90-92,5ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada del compuesto de éster
(54) (671 mg; 1,54 mmoles) en diclorometano seco (12 ml) contenida
en un baño frío, se añadió una solución 1,0 M de
DIBAL-H en tolueno (3,08 ml; 3,08 mmoles) durante
aproximadamente 4 minutos, mientras se mantenía la temperatura de
reacción a -55 a -60ºC. Después de 8-10 minutos de
agitación a -58ºC, la reacción se enfrió rápidamente por la adición
de metanol (0,4 ml) y agua (6 ml). Se permitió que la mezcla de
reacción se calentara a temperatura ambiente. El precipitado
gelatinoso que se formó se retiró por filtración a través de celite.
La torta de masa filtrante se lavó con diclorometano y el líquido
filtrado y las aguas de lavado combinados, se secaron sobre sulfato
de magnesio anhidro. El agente secante se filtró y la evaporación
del disolvente bajo presión reducida produjo el aldehído del título
(55) como un polvo blanco. FABMS 393 (MH+), p.f.
117,5-120ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del aldehído insaturado (5,42 g; 13,8
mmoles) y catalizador de paladio sobre carbón vegetal al 5% (0,50 g)
en metanol anhidro (130 ml) se hidrogenó durante 30 minutos a
2,1-2,45 kg/cm^{2} (30-35 psi) en
un agitador Parr. El catalizador se filtró a través de celite. La
evaporación del líquido filtrado bajo presión reducida y el secado
del residuo bajo alto vacío produjeron el compuesto del título (56)
como un aceite viscoso amarillo o un vidrio suficientemente puro
para la química posterior. FABMS 395 (MH+).
Se preparó el compuesto del título (57) de manera
similar a la descrita en el Ejemplo 19 anterior, sustituyendo la sal
de fosfonio (53) por bromuro de
4-carboetoxibutiltrifenilfosfonio (de Lancaster
Chemicals) del Ejemplo 19, etapa (i).
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 18,
haciendo reaccionar
2-[(4-clorofenil)-piperidin-4-ilideno-metil]-piridina
(58) (preparada de acuerdo con John J. Piwinski et al. J.
Med. Chem. 34(1) (1.991) 457-461) con el
aldehído apropiado (de los Ejemplos 8, 19 ó 20) se prepararon los
siguientes compuestos:
Difenil-4-piperidinornetanol
(59) (de Maybridge Chemicals) (0,500; 1,87 mmoles) se disolvió en
1,2-dicloroetanol (8,1 ml) y luego se le añadió
\omega-[1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-il]-pentanal
(56) (0,67 g; 1,70 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2
minutos a temperatura ambiente antes de añadir triacetoxi
borohidruro de sodio (0,9 g; 4,25 mmoles). Después de agitar durante
1,5 horas adicionales, la reacción se enfrió rápidamente con
bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se
combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y
concentraron. El producto se purificó adicionalmente por
cromatografía de capa fina preparativa, eluyendo con MeOH:CH2Cl2 al
5%.
El producto
tritil-N-protegido (60) del Ejemplo
24(i) anterior se trató con HCl 4M en dioxano y se hizo
hervir a reflujo durante 8 horas. La reacción se enfrió y el
disolvente se separó por decantación. La trituración con éter
dietílico seguido por filtración, proporcionó el compuesto del
título (61) como la sal de HCl. MS(CI+/CH4) 385.
\newpage
El procedimiento usado se basó en el descrito en
V.T. Tran et al, "Histamine H1 receptors identified in
mammalian brain membranes with
[H-3]mepyramine", Proc. Natl. Acad. Sci.
EE.UU. 75 (1.978) 6.290-6.294.
1. La fuente de tejido fue cerebro de rata macho
Sprague-Dawley. Estas fueron adquiridas en forma
despellejada y congelada (disponibles de Rockland Corporation,
Gilbertsville, Pennsylvania). El amortiguador usado fue
Tris-HCl 50 mM, enfriado con hielo, pH 7,5. (El pH
se determinó a 25ºC).
2. Los cerebros se depositaron sobre una
envoltura de plástico en la mesa de trabajo y se dejaron descongelar
durante 10-15 minutos. Después de esto, se mantuvo
todo enfriado con hielo.
3. Se pusieron dos cerebros en cada tubo de
centrifugadora de fondo redondo de 50 ml y se añadieron 25 ml de
amortiguador. Luego se quebraron con un Polytron (de Brinkmann
Instruments, Westbury, Nueva York) equipado con una punta
PT-10 fijada en 6 durante 30 segundos.
4. El volumen en el tubo se llevó hasta 45 ml y
se mezcló y el material en forma de partículas se centrifugó a 1.000
xg (3.000 rpm, rotor SS-34) durante 10 minutos para
retirar los núcleos y las células no rotas.
5. Los gránulos se desecharon y los sobrenadantes
se centrifugaron 10 minutos a 50.000 xg (20.000 rpm, rotor
SS-34).
6. Los gránulos a alta velocidad se
resuspendieron en un volumen de amortiguador Tris igual al original
(4 ml), se mezcló el contenido de todos los tubos y se tomó una
muestra para ensayo de proteína BCA. El material se preparó en
alícuotas (45 ml por tubo de fondo redondo) y se volvió a
centrifugar la nueva suspensión. El rendimiento de proteína fue de
aproximadamente 20 mg/cerebro de manera que había aproximadamente 40
mg de proteína por
tubo.
tubo.
7. Los gránulos se congelaron a -80ºC.
Materiales: Placas de polipropileno bien
profundas, de 96 pozos, pirilamina [3 H], 20-30
Ci/mmol, de Dupont NEN Life Science Products, Boston,
Massachusetts), maleato de clorfeniramina (de
Schering-Plough Corporation, Kenilworth, Nueva
Jersey) como patrón, almacenado como soluciones
10-5, 10-6, 10-7,
10-8M congeladas.
1. Los compuestos para ensayo se solubilizaron
independientemente a 1 mg/ml de DMSO por agitadora vorticial o si
fue necesario por exposición a los ultrasonidos. La primera
dilución, 100 veces, se hizo en Tris-HCl 50 mM, pH
7,5, a temperatura ambiente. Las tres o cuatro diluciones
subsiguientes progresivas de diez veces, se hicieron en DMSO al
1%/Tris-HCl 50 mM, pH 7,5. Las soluciones de fármaco
en las placas de ensayo se mantuvieron a temperatura ambiente
durante el curso del montaje del ensayo.
2. Se ensayaron compuestos de ensayo a cuatro o
cinco concentraciones: 1; 0,1; 0,01; 0,001 y 0,0001 \mug/ml. Se
pipetearon 20 \mul de solución de fármaco en cada uno de tres
pozos. Se ensayó un patrón de maleato de clorfeniramina a
10-9 a 10-6 M, pipeteándose 20
\mul, de cada una de las soluciones apropiadas en pozos por
triplicado. Se determinó la unión total y no específica (maleato de
clorfeniramina 10-6 M) al menos por cuadruplicado.
Para unión total, se pipetearon 20 \muI de amortiguador y para la
no específica 20 \mul de maleato de clorfeniramina
10-5 M en cada
pozo.
pozo.
3. Se diluyó [3H]pirilamina
aproximadamente 2.000 veces con Tris-HCl mM,
enfriado con hielo, pH 7,5 (a una concentración de trabajo de
20-25 nM) y se puso en hielo.
4. Se descongeló un gránulo de tejido congelado
en un baño de agua a 25ºC, se volvió a suspender en
Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, a 1,7-2
mg/ml por una breve descomposición en el Polytron y se puso en
hielo.
5. Se añadieron a cada pozo veinte \mul de
[3H]pirilamina diluida.
6. Se añadieron a cada pozo ciento cincuenta
\mul de suspensión de tejido.
7. La parte de arriba de la placa se cubrió y se
puso en un baño de agua con agitación a 25ºC (aproximadamente 60
oscilaciones/min) durante 30 minutos.
8. Se filtraron muestras en una recolectora
Tomtec Mach 2 (disponible de Tomtec Corporation, Orange,
Connecticut) a través de una malla filtrante GF/B (de Wallac, Inc.,
Gaithersburg, Maryland) remojada previamente en polietilenimina al
0,3%. Cada muestra se lavó tres veces con Tris-HCl
50 mM, enfriado con hielo, pH 7,5 se secó 20 segundos en la Tomtec,
y se secó 3-4 minutos en un horno de microondas
sobre una toallita de papel. El filtro se impregnó con cera para
centelleo de marca MELTILEX (de Wallac Corporation) y se contó en un
contador de centelleo Betaplate (de Wallac Corporation).
9. Se determinó la unión específica como la
diferencia entre la unión total y la no específica. El porcentaje de
inhibición en presencia de inhibidor o de patrón se determinó usando
la fórmula:
[1-(unión de
muestra-unión no específica)/unión específica] x
100
Para los compuestos que inhiben más del 50% a 1
\mug/ml, se interpoló un valor IC_{50} a partir de
concentraciones próximas. El valor se transformó a un valor nM
usando el peso de la fórmula del compuesto y se calculó un valor
K_{i} usando la ecuación de Cheng and Prusoff
(K_{i}=IC_{50}/(1 +[L]/K_{D}), [Y-C Cheng and
W H. Prusoff, "Relationship between the inhibitory constant
(K_{i}) and the concentration of inhibitor which causes 50 per
cent inhibition (IC_{50}) of an enzymatic reaction", Biochem.
Pharmacol. 22 (1.973) 3.099-3.108]. El valor
inferior de K_{i} indica mayor afinidad de unión.
La fuente de los receptores H3 en este
experimento fue cerebro de conejillo de Indias. Los animales pesaban
400-600 g. El tejido cerebral se homogeneizó con una
solución de Tris 50 mM, pH 7,5. La concentración final de tejido en
el amortiguador de homogeneización fue de 10% p/v. Los homogenatos
se centrifugaron a 1.000 x g durante 10 minutos para retirar grumos
de tejido y partículas. Los sobrenadantes resultantes se
centrifugaron luego a 50.000 x g durante 20 minutos, para sedimentar
las membranas, que se lavaron a continuación tres veces en
amortiguador de homogeneización (50.000 x g durante 20 minutos cada
uno). Las membranas se congelaron y se almacenaron a -70ºC hasta que
fue necesario.
Todos los compuestos que se tenían que ensayar se
disolvieron en DMSO y luego se diluyeron en el amortiguador de unión
(Tris 50 mM, pH 7,5) de modo que la concentración final fuera de 2
\mug/ml con DMSO al 0,1%. Se añadieron luego membranas (400 \mug
de proteína) a los tubos de reacción. La reacción se inició por la
adición de
[3H]R-\alpha-metilhistamina
3 nM (8,8 Ci/mmol) o
[3H]N\alpha-metilhistamina 3 nM (80
Ci/mmol) y se continuó bajo incubación a 30ºC durante 30 minutos. Se
separó ligando unido de ligando no unido por filtración y la
cantidad de ligando radioactivo unido a las membranas se cuantificó
por espectrometría de centelleo líquida. Todas las incubaciones se
llevaron a cabo por duplicado y el error estándar fue siempre menor
que 10%. Los compuestos que inhibieron más de 70% de la unión
específica del ligando radioactivo al receptor se diluyeron
progresivamente para determinar una K_{i} (nM). Los resultados se
dan en la Tabla 1 para la sal de HCl de los compuestos
indicados.
indicados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
A partir de estos resultados de ensayo y del
conocimiento de los antecedentes sobre los compuestos descritos en
las referencias en la sección "Antecedentes de la Invención",
será evidente para el experto en la materia que los compuestos de la
invención tienen utilidad en el tratamiento de inflamación, alergia,
enfermedades del tubo digestivo, enfermedad cardiovascular,
trastornos del sistema nervioso central y enfermedades similares
indicadas previamente.
Claims (3)
1. Un compuesto seleccionado de los compuestos
con estructuras enumeradas a continuación o enantiómeros,
estereoisómeros y tautómeros de dichos compuestos o sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables de los mismos:
2. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o una
composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, para
uso en el tratamiento de trastornos de las vías respiratorias y
gastrointestinales en un paciente mamífero.
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