ES2231783T3

ES2231783T3 - Material de particulas de itrio.

Info

Publication number: ES2231783T3
Application number: ES95906840T
Authority: ES
Inventors: Bruce Nathaniel Gray
Original assignee: Sirtex Medical Pty Ltd
Current assignee: Sirtex Medical Pty Ltd
Priority date: 1994-01-21
Filing date: 1995-01-20
Publication date: 2005-05-16
Anticipated expiration: 2015-01-20
Also published as: JPH09508897A; CN1141011A; DE69533744D1; EP0740581B1; EP0740581A4; EP0740581A1; DE69533744T2; US6258338B1; ATE281886T1; CN1075959C; US5885547A; JP3770906B2; WO1995019841A1; CA2181254A1

Abstract

UN MATERIAL PARTICULAR QUE COMPRENDE MICROESFERAS CERAMICAS EN FORMA DE COPA O HUECOS QUE TIENEN UN DIAMETRO QUE VA DE 5 A 200 MICRONES. EL MATERIAL PUEDE COMPRENDE UN RADIONUCLIDO DE EMISION BETA O GAMMA Y PUEDE USARSE EN TERAPIA DE RADIACION INTERNA SELECTIVA (SIRT) DE VARIAS FORMAS DE CANCER Y TUMORES.

Description

Material de partículas de itrio.

Esta invención trata de un material particulado que comprende pequeñas partículas cerámicas huecas o caliciformes (denominadas en lo sucesivo "microesferas") y de un procedimiento para la producción de las mismas.

En un aspecto particular, esta invención trata de microesferas cerámicas huecas o caliciformes que están constituidas por o comprenden un material radioactivo, y del uso de estas microesferas radioactivas en el tratamiento del cáncer en seres humanos y otros mamíferos. En este aspecto, las microesferas radioactivas están diseñadas para ser administradas en el suministro de sangre arterial del órgano a tratar, mediante lo cual quedan atrapadas en los pequeños vasos sanguíneos del órgano diana y lo irradian. Una forma de administración alternativa es inyectar las microesferas radioactivas directamente en el tumor a tratar.

El material particulado de la presente invención tiene por tanto utilidad en el tratamiento de varias formas de cánceres y tumores, pero particularmente en el tratamiento del cáncer primario y secundario del hígado y del cerebro.

Se han realizado muchos intentos previos de administrar localmente materiales radioactivos a pacientes con cáncer como una forma de terapia. En algunos de éstos, los materiales radioactivos han sido incorporados en pequeñas partículas, simientes, filamentos y configuraciones similares relacionadas que pueden implantarse directamente en el cáncer.

En otras metodologías, los materiales radioactivos se han formulado en microesferas de tamaño regular para su inyección en el suministro de sangre arterial del órgano diana. Cuando se administran partículas o microesferas radioactivas en el suministro sanguíneo del órgano diana, la técnica se ha conocido como Terapia por Radiación Interna Selectiva (TRIS). Generalmente, la principal forma de aplicación de la TRIS ha sido su uso para tratar cánceres hepáticos.

Hay muchas ventajas potenciales de la TRIS sobre otras radioterapias por haz externas convencionales. En primer lugar, la radiación se administra preferentemente al cáncer que está dentro del órgano diana. En segundo lugar, la radiación se administra de forma lenta y continuada, según se descompone el radionúclido. En tercer lugar, mediante la manipulación del suministro de sangre arterial con sustancias vasoactivas (tales como angiotensina 2), es posible aumentar el porcentaje de microesferas radioactivas que llegan a la parte cancerosa del órgano, al contrario que a los tejidos sanos normales. Esto tiene el efecto de incrementar preferentemente la dosis de radiación al cáncer mientras se mantiene la dosis de radiación a los tejidos normales a un nivel menor (Burton, M. A. y col.; Effect of Angiotensin-2 on blood flow in the transplanted sheep squamous cell carcinoma. Europ. J. Cancer Clin. Oncol. 1988, 24 (8): 1373-1376).

Cuando las microesferas u otras partículas pequeñas se administran en el suministro de sangre arterial de un órgano diana, es deseable tenerlas de un tamaño, forma y densidad tales que den como resultado una distribución homogénea óptima dentro del órgano diana. Si las microesferas o las partículas pequeñas no se distribuyen uniformemente y como función del flujo sanguíneo arterial absoluto, entonces se pueden acumular en un número excesivo en algunas zonas y causar zonas localizadas de radiación excesiva. Se ha demostrado que las microesferas de aproximadamente 25-50 \mum (micrómetros) de diámetro tienen las mejores características de distribución cuando se administran en la circulación arterial del hígado (Meade, V. y col.; Distribution of different sized microspheres in experimental hepatic tumours. Europ. J. Cancer & Clin. Oncol. 1987, 23: 23-41).

Si las microesferas o las partículas pequeñas no contienen la suficiente radiación ionizante, entonces se requerirá un número excesivo para administrar la dosis de radiación requerida al órgano diana. Se ha demostrado que si se administra un gran número de microesferas en el suministro arterial del hígado, entonces éstas pueden acumularse y bloquear las pequeñas arterias que conducen al tumor en lugar de distribuirse uniformemente en los capilares y las arteriolas precapilares del tumor. Por lo tanto, es deseable usar el número mínimo de microesferas que proporcione una distribución uniforme en la red vascular de la circulación del tumor.

De forma similar, si las microesferas o partículas pequeñas son demasiado densas o pesadas, entonces no se distribuirán uniformemente en el órgano diana, y se acumularán en concentraciones excesivas en partes del hígado que no contienen el cáncer. Se ha demostrado que las microesferas pesadas sólidas se distribuyen poco dentro del parénquima hepático cuando se inyectan en el suministro arterial hepático. Esto, a su vez, disminuye la radiación efectiva que alcanza el cáncer en el órgano diana, lo que disminuye la capacidad de las microesferas radioactivas de destruir las células tumorales. Por el contrario, unas microesferas más ligeras con una gravidez específica del orden de 2,0 se distribuyen bien dentro del hígado (Burton, M. A. y col.; Selective International Radiacion Therapy; Distribution of radiation in the liver. Europ. J. Cancer Clin. Oncol. 1989, 25: 1487-1491).

Para que las microesferas radioactivas se usen con éxito en el tratamiento del cáncer, la radiación emitida desde las microesferas debería ser de alta energía y corto alcance. Esto asegura que la energía emitida desde las microesferas se depositará en los tejidos inmediatamente adyacentes a las microesferas y no en tejidos que no son el objetivo del tratamiento con radiación. Hay muchos radionúclidos que pueden ser incorporados en las microesferas que pueden usarse para la TRIS. Son particularmente adecuados para su uso en esta forma de tratamiento los isótopos inestables de itrio (Y-90) y fósforo (P-32), aunque también pueden usarse otros isótopos tales como yodo. El itrio-90 es el isótopo inestable del itrio-89, y puede conseguirse colocando el itrio-89 estable en un haz de neutrones.

El itrio-90 que se produce se descompone con una semivida de 64 horas mientras emite una radiación beta pura de alta energía.

Si las microesferas contienen otras sustancias radioactivas que no son requeridas para el tratamiento con radiación del tejido diana, entonces pueden producirse efectos radioactivos indeseables y perjudiciales. Es por tanto deseable tener unas microesferas con una composición tal que sólo contengan el único radionúclido deseado. En este modo de tratamiento, es deseable tener microesferas que emitan radiación beta de alta energía pero poca penetración, que confinarán los efectos de la radiación a la inmediata vecindad de las microesferas. Para este propósito, el itrio-90 es el radionúclido preferible, aunque también son adecuados otros radionúclidos tales como P-32.

Por lo tanto, las microesferas ideales para su uso en este modo de tratamiento estarán constituidas únicamente por itrio, tendrán una baja densidad relativa con respecto al itrio puro, serán de un tamaño en el intervalo de 20-80 \mum (micrómetros) y serán estables, de forma que no se filtre nada de material desde las microesferas cuando se administren en el cuerpo de un ser humano o de otro paciente mamífero.

En el uso clínico más temprano de las microesferas que contienen itrio-90, el itrio se incorporó en una matriz polimérica que se formulaba dentro de las microesferas. Aunque estas microesferas eran de una densidad adecuada para asegurar unas buenas características de distribución en el hígado, había muchos casos en los que el itrio-90 se filtraba desde las microesferas y causaba una radiación inadecuada en otros tejidos.

En un intento de superar el problema de las filtraciones, se ha desarrollado una microesfera radioactiva que está constituida por una material de vidrio biológicamente compatible que contiene un radioisótopo emisor de una radiación beta o gamma, tal como itrio-90, distribuido por todo el vidrio (publicación de patente internacional nº WO 86/03124). Estas microesferas son de vidrio sólido y contienen el elemento itrio-89, que puede ser activado al radionúclido itrio-90 colocando las microesferas en un haz de neutrones. Estas microesferas de vidrio tienen numerosos inconvenientes, incluyendo el que son de una gravidez específica mayor de lo deseable, que contienen otros elementos tales como alúmina y sílice, que se activan a radionúclidos indeseables cuando se colocan en un haz de neutrones, y que requieren un gran número de microesferas con objeto de administrar la cantidad de radiación requerida al tejido diana.

Se han producido numerosos informes de estudios clínicos sobre el uso de microesferas radioactivas de vidrio sólido. En un informe se trataron diez pacientes con carcinoma hepatocelular primario, sin embargo ningún paciente tuvo una respuesta completa o parcial (Shepherd, F. y col., Cancer, 1 de noviembre de 1992, vol. 70, nº 9, págs. 2250-2254).

Un desarrollo adicional, con objeto de superar el problema de las filtraciones, fue la producción de microesferas poliméricas ligeras intercambiadoras de iones de las que no se filtraba su contenido de itrio cuando se inyectaban en el cuerpo. Usando estas microesferas se obtuvo una alta tasa de respuesta objetiva en pacientes con cáncer hepático secundario cuando las microesferas se inyectaban en la arteria hepática (Gray, B. N. y col., Regression of liver metastases following treatment with Yttrim-90 microspheres. Aust. N. Z. J. Surg. 1992, 62: 105-110). Un inconveniente de dichas microesferas poliméricas intercambiadoras de iones es que el radionúclido de itrio-90 debe ser añadido a la microesfera después de la activación por neutrones del isótopo estable de itrio-89. Esto requiere el uso de instalaciones especializadas y es potencialmente peligroso para el personal operador. Adicionalmente, las microesferas poliméricas sólo contienen un bajo porcentaje de itrio.

Usando la técnica descrita por Gray y col., otros estudios clínicos en pacientes con cáncer hepático secundario han mostrado una tasa de respuesta muy alta usando microesferas de baja densidad que contienen itrio-90. En un estudio en pacientes con cáncer hepático metastásico, la mayoría de los pacientes se benefició del tratamiento con microesferas radioactivas con las características físicas adecuadas, especialmente cuando se combinaban con una perfusión de medicamentos citotóxicos en la circulación arterial del hígado (Gray, B. N. y col., supra).

En un aspecto, la presente invención proporciona un material particulado radioactivo que comprende microesferas cerámicas huecas o caliciformes con un diámetro en el intervalo de 5 a 200 \mum (micrómetros), en el que las microesferas están constituidas por itrio y comprenden el radionúclido itrio-90.

En otro aspecto, esta invención proporciona un procedimiento para la producción de un material particulado según se ha descrito anteriormente, que comprende las etapas de (a) formar agregados de itrio en polvo con un aglutinante adecuado, (b) pulverización térmica de los agregados para fundir el material de base y vaporizar el aglutinante, para formar las microesferas huecas o caliciformes, (c) solidificar las microesferas fundidas huecas o caliciformes, y (d) exponer las microesferas solidificadas huecas o caliciformes a un haz de neutrones para activar el itrio a itrio-90.

Preferiblemente, el procedimiento para la producción del material particulado comprende las etapas de (i) moler o reducir de otro modo el itrio hasta un polvo fino, (ii) combinar el itrio con un aglutinante adecuado para formar una suspensión, (iii) pulverizar en seco la suspensión con objeto de formar agregados de itrio combinados con el aglutinante, (iv) pulverizar térmicamente los agregados pulverizados en seco, de forma que el itrio se funda y el aglutinante se evapore, dando como resultado una distensión del itrio fundido como para formar microesferas huecas o caliciformes, y (v) solidificación de las microesferas fundidas huecas o caliciformes, por ejemplo, mediante su recolección en un medio frío tal como agua. Entonces las microesferas se clasifican en lotes según su tamaño y densidad, para obtener microesferas con un diámetro en el intervalo de 5 a 200 \mum (micrómetros).

Las microesferas de la invención pueden hacerse radioactivas mediante la exposición a un haz de neutrones que active el itrio al material radionúclido itrio-90. Además, desde estas microesferas no se filtra el material de base de itrio del que están constituidas, y son biológicamente compatibles.

En otro aspecto más, esta invención también se extiende al uso de un material particulado radioactivo según se ha descrito anteriormente en la terapia por radiación de un ser humano u otro paciente mamífero.

Con objeto de superar el problema de la filtración del radionúclido desde las microesferas cerámicas, mientras que al mismo tiempo se mantiene a las microesferas con una densidad baja, la presente invención proporciona microesferas con unas características mejoradas derivadas del hecho de que las microesferas son bien huecas o bien caliciformes. Estas microesferas puede formularse de forma que tengan un tamaño, una forma y una densidad tales que tengan unas características de distribución mejoradas cuando se administran en el suministro arterial de los órganos diana a tratar. Además, dado que están constituidas completamente por itrio, cada microesfera puede administrar una cantidad mayor de radiación ionizante que las microesferas de la técnica anterior. Esto, a su vez, significa que puede administrarse un número menor en el órgano diana con objeto de administrar la misma dosis de radiación. En otra mejora, dado que la composición de las microesferas es de itrio puro, se evita así la emanación de radiación ionizante no deseada desde radionúclidos no deseados en las microesferas. En otra mejora, las microesferas pueden activarse con neutrones después de su elaboración, mejorando así el procedimiento de elaboración.

En la producción de la microesferas cerámicas huecas o caliciformes según esta invención se forman agregados o aglomerados de material de base cerámico pulverulento con un material aglutinante adecuado. El material de base es itrio. El propósito del aglutinante es proporcionar la suficiente calidad y fuerza adhesiva para estabilizar los agregados, preferiblemente con una forma sustancialmente esférica. El tamaño máximo de partícula de los agregados es generalmente de aproximadamente 75 \mum (micrómetros), y típicamente está en el intervalo de 5 a 50 \mum (micrómetros). El tamaño del particulado debería ser lo más uniforme posible para conseguir los mejores resultados en el subsiguiente tratamiento. Preferiblemente, los agregados se forman mediante la aglomeración del material de base cerámico finamente pulverizado (por ejemplo, un polvo de aproximadamente 0,1 hasta varios \mum (micrómetros)) usando la técnica de pulverización en seco, en la que el polvo fino se mezcla con un aglutinante adecuado y líquido para formar una suspensión. Entonces la suspensión se bombea hacia un atomizador, en la que se rompe en un gran número de pequeñas gotitas y se seca usando aire caliente, para producir los agregados resultantes, generalmente con una forma sustancialmente esférica.

Entonces los agregados se calientan para fundir el material de base, preferiblemente usando el procedimiento de pulverización térmica o en plasma (por ejemplo, usando un chorro de plasma D. C.), en el que pueden alcanzarse temperaturas muy altas, de aproximadamente 17.000ºC, para asegurar la completa fusión del material cerámico de base o la vaporización o volatilización del material aglutinante. Con la pulverización en plasma, los agregados se introducen usando un gas portador tal como argón en la antorcha de plasma, que usa un plasma de alta temperatura tal como argón, helio, hidrógeno o nitrógeno, o mezclas de los mismos, en forma de un plasma. El material cerámico de base se funde, y entonces es acelerado a una alta velocidad, para subsiguientemente solidificarse rápidamente, por ejemplo, mediante su recolección en un cuerpo de agua. Durante la pulverización en plasma se forman partículas huecas o caliciformes debido a la presencia de grandes burbujas de gas atrapadas dentro del material fundido.

Después de la solidificación, las microesferas constituidas por itrio pueden ser entonces radiadas en un haz de neutrones, para dar como resultado la formación del isótopo radioactivo itrio-90, que es adecuado para su administración a pacientes.

Durante el procedimiento de producción, algunas microesferas no forman esferas huecas, pero adoptan una configuración caliciforme. Las partículas caliciformes son de tamaño similar a las microesferas huecas. La presencia de estas partículas caliciformes no altera significativamente las características del lote de microesferas que se produce, y pueden usarse las mezclas de microesferas huecas y caliciformes para su administración a pacientes. La invención también incluye por tanto la producción de microesferas caliciformes con una distribución de tamaños similar a la de las microesferas huecas. Además, mientras que algunas microesferas pueden contener únicamente un poro hueco o vacío, otras pueden contener más de uno de dichos poros huecos o vacíos. De nuevo, la presencia de más de un poro en estas microesferas huecas no altera significativamente las características de las microesferas, y consecuentemente, el término "microesfera hueca", según se usa en esta invención, debe entenderse que engloba a ambas microesferas, tanto las que tienen un único poro hueco o vacío como las microesferas con más de un poro hueco o
vacío.

La técnica de pulverización térmica da como resultado microesferas con un intervalo de tamaños variable. Las microesferas del tamaño deseado, de 5 a 200 \mum (micrómetros), pueden clasificarse mediante un procedimiento de tamizado, o usando otras técnicas bien descritas para clasificar partículas pequeñas según su tamaño. De forma similar, las microesferas pueden clasificarse en lotes de una densidad similar usando técnicas convencionales para separar partículas según su densidad.

Un ejemplo de un material aglutinante adecuado que puede usarse para unir el material de base pulverulento durante el proceso de pulverización en seco es el alcohol polivinílico. Se apreciará que también pueden usarse otros materiales aglutinantes para unir el material de base para su pulverización en seco. La cantidad de material aglutinante que se usa puede ser variada, si se desea. Típicamente, sin embargo, pueden usarse unas cantidades de material aglutinante de entre el 0,5 y el 8% en peso basado en el peso seco del material cerámico de base pulverulento.

Preferiblemente, las microesferas de itrio se producen moliendo en primer lugar el material de base de itrio hasta un polvo fino, por ejemplo, de hasta varios micrómetros de diámetro, y después pulverizando en seco el polvo en forma de una suspensión, para formar agregados de material de base. La suspensión contiene un material aglutinante que permite la formación de agregados cuando se introduce a través de un aparato de pulverización en seco. Los agregados pulverizados en seco pueden introducirse entonces en un chorro térmico (por ejemplo, un chorro de plasma D. C.), que da como resultado la fusión de las partículas pulverizadas en seco. El material aglutinante usado en la suspensión durante el proceso de vaporización en seco se evapora en el chorro térmico durante el proceso de fusión del itrio y dilata las microesferas hacia una forma de partículas huecas o caliciformes. Entonces la partículas se solidifican, preferiblemente mediante su recolección en un medio frío, tal como agua.

En una forma de realización de esta invención, se prevé un procedimiento mediante el cual el itrio puede ser pulverizado térmicamente de forma que formen microesferas huecas o caliciformes con la forma y densidad deseadas, para su uso en el tratamiento de varias formas de cánceres y tumores, particularmente en el hígado y el cerebro. Estas microesferas están compuestas por itrio puro, con un intervalo de tamaños preferible de 20 a 80 \mum (micrómetros) de diámetro. Las microesferas huecas o caliciformes de itrio se colocan en un haz de neutrones para activar el itrio a su isótopo inestable itrio-90, y entonces las microesferas radioactivas pueden usarse en el tratamiento de cánceres y/o tumores según se ha descrito anteriormente.

En los siguientes Ejemplos se describen más completamente otras características adicionales de la presente invención. Sin embargo, debe entenderse que esta descripción detallada está incluida únicamente con el propósito de ejemplificar la presente invención, y no debería entenderse en modo alguno como una restricción de la amplia descripción de la invención, según se ha establecido anteriormente.

Ejemplo 1

En un experimento representativo para producir las microesferas de la presente invención, se trituró itrio 99,99% puro en un molino de itrio usando partículas de circonio durante 11 horas, para producir un polvo fino de itrio con partículas de aproximadamente 1 \mum (micrómetro) de diámetro. El polvo se secó y se combinó con alcohol polivinílico como aglutinante, para formar una suspensión. La suspensión se introdujo en un pulverizador en seco que se preparó para producir partículas secas de aproximadamente 30 a 70 \mum (micrómetros) de diámetro. Las partículas secadas en seco de itrio más el aglutinante se clasificaron inicialmente por tamaños a 36-53 \mum (micrómetros) tamizándolas y después introduciéndolas en una antorcha de plasma DC. En este lote de producción representativo, se usó una antorcha Plasmadyne SG-100 con un arco de gas, con un flujo de gas de argón/helio, usando argón como gas portador, en las siguientes condiciones:

Tasa de flujo del gas del arco:

\hskip12mm Argón (l/min)	40
\hskip12mm Helio (l/min)	4
Corriente (A)	900
Voltaje (V)	44,4
Gas portador	argón

Se ha determinado que las anteriores condiciones son las condiciones óptimas de la antorcha y las condiciones óptimas para que el polvo de itrio produzca microesferas huecas de itrio con un intervalo de tamaño de 20 a 80 \mum (micrómetros). Pueden usarse otras varias condiciones de la antorcha de plasma, con diferentes tasas de corriente y voltaje. Las microesferas huecas así constituidas se clasifican entonces por tamaños y según su densidad usando una combinación de tamizado y separación por densidad, para producir el intervalo de tamaños requerido para su uso en el ser humano o en otros mamíferos.

Las microesferas se colocan en un haz de neutrones para producir el radionúclido de itrio-90 emisor de radiaciones beta.

Ejemplo 2

La técnica de la Terapia de Radiación Interna Selectiva (TRIS) se ha descrito anteriormente. Implica bien una laparotomía para exponer la circulación arterial hepática, o bien la inserción de un catéter en la arteria hepática a través de la arteria femoral, braquial u otra arteria adecuada. Esto puede estar seguido de la infusión de angiotensina-2 en la arteria hepática para redirigir el flujo arterial hacia el componente tumoral metastásico del hígado y lejos del parénquima normal. Esto está seguido de la embolización de las microesferas que contienen el itrio-90 (producidas según el Ejemplo 1) en la circulación arterial, de forma que queden alojadas en la microcirculación del tumor. Se realizan inyecciones repetidas de las microesferas hasta que se alcanza el nivel de radiación deseado en el parénquima hepático normal. A modo de ejemplo, puede administrarse una cantidad de actividad de itrio-90 que dará como resultado una dosis de radiación inferida en el hígado normal de aproximadamente 80 Gy. Dado que la radicación en la TRIS se administra en forma de series de fuentes de puntos discretos, la dosis de 80 Gy es una dosis media, con muchas de las células del parénquima hepático normal recibiendo mucho menos que esa
dosis.

La medida de la respuesta del tumor mediante parámetros objetivos, incluyendo la reducción del volumen del tumor y las estimaciones seriadas de los niveles de antígeno carcinoembrionario (CEA) sérico, es un índice aceptable de la capacidad del tratamiento de alterar el comportamiento biológico del tumor.

Ejemplo 3

Se sometió itrio (Y_{2}O_{3}) en forma de partículas angulares, con aproximadamente un intervalo de tamaños entre 5 y 10 \mum (micrómetros) (Aldrich Chemical Co. Ltd.), usado como material de partida, a una molienda de tritio en húmedo para reducir el tamaño de partícula del polvo a < 1 \mum (micrómetro) para la subsiguiente pulverización en seco. Se colocó 1 kg de medio para moler (esferas de circonio estabilizadas con itrio de 1 mm de diámetro, obtenidas de Commercial Minerals Ltd.) en un recipiente de polietileno de 1 l con hasta 100 g de polvo. Se añadió etanol suficiente para llenar el recipiente hasta aproximadamente 4 mm por encima del polvo y el medio para
moler.

El polvo se molió (aproximadamente 11 horas) hasta que se observó que el tamaño de la mayoría de las partículas era menor de 1 \mum (micrómetro) (usando una microscopía electrónica de barrido (MEB)).

Después de la molienda, el medio para moler se separó del polvo usando un tamiz de 0,4 mm. Se usó agua destilada para lavar el medio para moler y eliminar cualquier polvo remanente. Entonces se llevó a cabo una filtración a vacío del polvo usando un embudo Buchner y un papel de filtro Whatman nº 542. El polvo se lavó de nuevo con agua destilada y se almacenó como una suspensión húmeda para su pulverización en seco.

Se añadió alcohol polivinílico (PVA) como aglutinante a una concentración del 8% en peso, y la suspensión de pulverizó en seco a una concentración de suspensión del 38% en peso usando un Niro Rotary Atomiser, Dinamarca. El tamaño de los aglomerados producidos por el pulverizador en seco se pudo controlar mediante la tasa de suministro de la suspensión y la velocidad de rotación y el diámetro de la rueda atomizadora. La temperatura de entrada (290-300ºC) y la temperatura de salida (100ºC) se controlaron mediante termopares.

Antes de la pulverización en plasma, los aglomerados se tamizaron usando un tamiz de 38 \mum, para eliminar las partículas finas, mientras que se usó un tamiz de 100 \mum para cribar las partículas groseras.

Los aglomerados pulverulentos pulverizados en seco se pulverizaron entonces en plasma usando una antorcha de plasma subsónica (atmosférica) D.C. (Plasmadyne SG-100, 40 kW, 900 A). Los gases del plasma fueron Ar (44 l/min) y He (4 l/min). Se usó un Metco Powder Feed Unit del tipo 4MP modelo 851 para introducir los aglomerados pulverizados en seco en la antorcha de plasma usando un gas portador de argón. En la mayoría de los casos, los aglomerados se introdujeron en la antorcha a entre 4-6 g/min. El material pulverizado en plasma se recogió dirigiéndolo al agua destilada contenida en un contenedor de acero inoxidable. La superficie del agua estaba alejada 300 mm de la cabeza de la antorcha. Después de la pulverización, el agua se decantó y el material se secó.

Al examinar la morfología de la superficie y la estructura interna del material de itrio pulverizado en plasma usando la microscopía electrónica de barrido (MEB), se observaron partículas de Y_{2}O_{3} completamente esferoidales, con una morfología de superficie generalmente lisa. Internamente, se observaron poros en la mayoría del material pulverizado en plasma. Aunque la distribución y la cantidad de porosidades eran diferentes, la mayoría de las partículas de Y_{2}O_{3} contenía un único poro o vació esférico interno. Con objeto de investigar la relación entre el tamaño del poro y el tamaño de partícula, el material de itrio pulverizado en plasma así preparado se tamizó en diferentes intervalos de tamaño, y se midió la densidad de cada intervalo de tamaño usando un picnómetro. Los resultados se muestran en la siguiente Tabla, y demuestran que la densidad medida disminuía al aumentar el tamaño de partícula, indicando que el tamaño relativo del poro dentro de la partícula aumentaba al aumentar el tamaño de
partícula.

\newpage

Intervalo del tamaño de partícula (\mum)	Densidad medida (kg\cdotm^{-3})
<20	4,74
20-38	4,35
38-45	3,40
45-53	2,77
53-71	2,50

Según se describió en el Ejemplo 1 anterior, el material de itrio pulverizado en plasma puede colocarse entonces en un haz de neutrones con objeto de producir partículas radioactivas emisoras de radiación beta.

Claims

1. Un material particulado radioactivo que comprende microesferas cerámicas huecas o caliciformes, comprendiendo dichas microesferas un radionúclido emisor de una radiación beta y con un diámetro de 5 a 200 \mum, en el que las microesferas están constituidas por itrio y el radionúclido es itrio-90.

2. Un material particulado radioactivo según la reivindicación 1, en el que las microesferas tienen un diámetro de 20 a 80 \mum.

3. Un procedimiento para la producción de un material particulado radioactivo según la reivindicación 1, procedimiento que comprende las etapas de:

(a): formar agregados de itrio en polvo con un aglutinante adecuado,

(b): pulverización térmica del agregado para fundir el material de base y vaporizar el aglutinante, para formar microesferas huecas o caliciformes,

(c): solidificar las microesferas fundidas huecas o caliciformes, y

(d): exponer las microesferas solidificadas huecas o caliciformes a un haz de neutrones para activar el itrio a itrio-90.

4. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que el aglutinante es alcohol polivinílico.

5. Un material según la reivindicación 1 para su uso en la terapia por radiación de un ser humano u otro paciente mamífero.

6. Un material según la reivindicación 5 para su uso en el tratamiento del cáncer en el paciente.

7. Un material según la reivindicación 6 para su uso en el tratamiento de cáncer primario o secundario del hígado del paciente.

8. Uso de un material particulado radioactivo según la reivindicación 1 ó 2, en la preparación de una composición para la terapia por radiación de un ser humano u otro paciente mamífero.

9. Uso según la reivindicación 8, en la preparación de una composición para el tratamiento del cáncer o tumores en el paciente.

10. Uso según la reivindicación 9, en la preparación de una composición para el tratamiento del cáncer primario o secundario del hígado del paciente.