ES2231528T3 - Utilizacion de metales nobles para la fabricacion de un medicamento para el tratamientyo de trastornos y enfermedades cutaneas hiperproliferativas. - Google Patents

Abstract

La utilización de uno o más metales nobles en forma nanocristalina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno cutáneo hiperproliferativo.

Description

Utilización de metales nobles para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos y enfermedades cutáneas hiperproliferativas.

Campo del invención

La invención versa sobre la utilización de metales nobles nanocristalinos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos y enfermedades cutáneas hiperproliferativas tales como la psoriasis.

Antecedentes del invención

A pesar de los muchos años de investigación sobre el tratamiento de trastornos y enfermedades cutáneas hiperproliferativas tales como la psoriasis, sigue habiendo muchos pacientes que padecen tales enfermedades cutáneas para los que los regímenes de tratamiento han resultado ineficaces. Además, muchos de los efectos secundarios de las medicinas que se recetan en la actualidad para el tratamiento de la psoriasis resultan problemáticos. Así, sigue existiendo la necesidad de un tratamiento seguro y eficaz para trastornos y enfermedades cutáneas hiperproliferativas como la psoriasis y la queratinización.

Resumen del invención

Los inventores han descubierto que los metales nobles nanocristalinos seleccionados, uno a uno, o en grupo, de entre la plata, el oro, el platino y el paladio son eficaces en el tratamiento de la psoriasis. Lo ideal es que estos metales nobles se encuentren formados con desorden atómico, de modo tal que los iones, las agrupaciones, los átomos o moléculas de los metales se liberen de modo sostenible.

Las formas nanocristalinas de estos metales nobles pueden usarse en cualquiera de los formatos siguientes:

i)

revestimientos nanocristalinos de metales nobles en sustratos aptos para uso médico, por ejemplo, vendajes, rellenos, fibras y materiales hechos de polietileno, por ejemplo, polietileno de alta densidad, cloruro de polivinilo, látex, silicona, algodón, rayón, poliéster, nylon, celulosa, acetato, carboximetilcelulosa, alginato, quitina, quitosán e hidrofibras;

ii)

geles, formulados con polvos nanocristalinos de metales nobles con materiales tales como la carboximetilcelulosa, el alginato, la quitina, el quitosán y las hidrofibras, junto con ingredientes tales como la pectina y los potenciadores de la viscosidad;

iii)

cremas, lociones, pastas y pomadas formuladas con polvos nanocristalinos de los metales nobles, por ejemplo en forma de emulsiones o con emolientes desecantes;

iv)

líquidos, formulados como disoluciones hechas mediante la disolución de revestimientos nanocristalinos o polvos de metales nobles, por ejemplo en forma de disoluciones tópicas, aerosoles o nebulizadores;

v)

polvos, preparados en forma de polvos nanocristalinos de metales nobles, como en forma de revestimientos nanocristalinos de metales nobles sobre sustratos biocompatibles en forma de polvo, preferentemente en sustratos bioabsorbibles y/o higroscópicos, tales como

Polímeros bioabsorbibles sintéticos: por ejemplo, los poliésteres/polilactonas tales como los polímeros del ácido poliglicólico, el glicuro, el ácido láctico, la dioxanona, el carbonato de trimetileno, los polianhídridos, las poliesteramidas, los poliortoésteres, los polifosfacenos, y los copolímeros de estos y de otros polímeros y monómeros relacionados;

Polímeros de derivación natural;

Proteínas: albúmina, fibrina, colágeno, elastina;

Polisacáridos: quitosán, alginatos, ácido hialurónico; y

Poliésteres biosintéticos: polímeros de 3-hidroxibutirato.

En los formatos anteriores, los metales nobles nanocristalinos están formulados a partir de revestimientos o de polvos nanocristalinos de los metales nobles nanocristalinos, o a partir de soluciones preparadas mediante la disolución en ellas de revestimientos nanocristalinos o de polvos. Las formulaciones incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de los revestimientos o los polvos, e, idealmente, con las siguientes cantidades:

Para revestimientos:	revestimientos de entre 150 y 3000 nm de espesor
Para geles, cremas y lociones:	0,01 - 5% en peso del polvo nanocristalino de metal noble

Para líquidos:

0,001 - 1% en peso de metal noble

Lo ideal es que los revestimientos nanocristalinos de metales nobles se depositen en una o más capas de materiales médicos de vendaje que puedan laminarse con capas no tratadas de materiales médicos de vendaje. Los revestimientos pueden prepararse mediante técnicas conocidas para preparar revestimientos nanocristalinos, pero lo ideal es que se preparen mediante deposición física de vapor bajo condiciones que creen desorden atómico. Lo ideal es que los revestimientos nanocristalinos se preparen para crear un color de interferencia que sirva de indicador, como se describe en la solicitud de patente anterior WO 98/41095, publicada el 24 de septiembre de 1998, en la que los nombres de los inventores figuran como R. E. Burrell y R. J. Precht.

Los polvos nanocristalinos de los metales nobles pueden prepararse como revestimientos nanocristalinos, preferentemente del espesor señalado más arriba, sobre sustratos susceptibles de ser espolvoreados, como la quitina, o pueden prepararse a modo de revestimientos nanocristalinos sobre un sustrato tal como una oblea de silicio, para ser a continuación eliminados rascando obteniendo polvo nanocristalino. Alternativamente, pueden tratarse en frío polvos de grano fino o nanocristalinos de los metales nobles, como se manifiesta en la solicitud de patente anterior WO 93/23092, publicada el 25 de noviembre de 1993, en la que figuran Burrell et al. como inventores.

Tal como se han venido usando aquí y en las reivindicaciones, los términos y expresiones destacados a continuación tienen los significados que siguen.

"Metal" o "metales" se refiere a uno o más metales, ya sea en forma de metales sustancialmente puros, o ya se trate de aleaciones o compuestos como óxidos, nitruros, boruros, sulfuros, haluros o hidruros.

Los "metales nobles" son la plata, el oro, el platino y el paladio, o mezclas de tales metales entre sí o con otros metales, siendo la plata el más idóneo.

"Biocompatible" significa no tóxico para el uso que se pretende. Así, para uso humano, biocompatible significa no tóxico para los humanos o los tejidos corporales humanos.

Las expresiones "liberación sostenida" o "base sostenible" se usan para definir la liberación de átomos, moléculas, iones o agrupaciones de un metal noble que se extiende en el tiempo, medida en horas o días, y, por ende, distinguen la liberación de tales partículas metálicas del metal en bruto, que libera tales partículas a un ritmo y concentración que resultan demasiado bajos para que resulte terapéuticamente eficaz, y de sales altamente solubles de metales nobles, como el nitrato de plata, que libera iones de plata casi instantáneamente, pero no continuamente, en contacto con un alcohol o electrólito.

El "desorden atómico" incluye concentraciones elevadas de: defectos puntuales en una red cristalina, vacuidades, defectos lineales como dislocaciones, átomos intersticiales, regiones amorfas, límites a nivel de grano y de sub-grano relativos a su estado cristalino ordenado normal. El desorden atómico lleva a irregularidades en la topografía superficial y a faltas de homogeneidad en la estructura a escala nanométrica.

"Estado cristalino ordenado normal" significa la cristalinidad normalmente encontrada en materiales metálicos en bruto, aleaciones o compuestos formados a modo de productos de fundición, forjados o plateados. Tales materiales contienen únicamente concentraciones bajas de tales defectos atómicos como vacuidades, límites a nivel de grano, y dislocaciones.

"Difusión", cuando se usa para describir condiciones que limitan la difusión en procesos para crear y mantener el desorden atómico, o sea, que congelan el desorden atómico, significa la difusión de átomos (difusión adatómica) y/o moléculas en la superficie o en el molde del material que se está formando.

Se entiende que "alcohol o electrólito acuoso" incluye cualquier alcohol, agua, o cualquier electrólito basado en agua con el que los materiales antimicrobianos de la presente invención pudiesen estar en contacto para activarlos (o sea, causar la liberación de partículas del material antimicrobiano). Debe entenderse que la expresión incluye alcoholes, geles, fluidos, disolventes y tejidos que contengan agua, incluyendo los fluidos corporales (por ejemplo, la sangre, la orina o la saliva) y los tejidos corporales (por ejemplo, la piel, el músculo o el hueso).

"Bioabsorbible", tal como se usa aquí como adjetivo, se aplica a sustratos que resultan de utilidad en artilugios médicos, es decir, que sean biocompatibles, y que sean susceptibles de bioabsorción en un lapso que vaya desde horas hasta años, dependiendo de la aplicación concreta.

"Bioabsorción" significa la desaparición de materiales de la zona de su aplicación inicial en el cuerpo (humano o de un mamífero) con o sin degradación de las moléculas dispersas de polímero.

Se entiende que "cambio cromático" incluye cambios de intensidad lumínica bajo luz monocromática, además de cambios de tonalidad con luz blanca que contiene más de una longitud de onda.

Se produce un "color de interferencia" cuando la luz incide en dos o más superficies parcialmente reflectantes separadas por una distancia que mantiene la relación adecuada con la longitud de onda de la luz de modo que dicho color se anula por interferencia destructiva.

"Parcialmente reflectante", cuando se usa para describir los materiales de la base o de la capa superior, significa que el material tiene una superficie que refleja parte de la luz incidente, pero que también deja pasar parte de la luz incidente. La reflexión se da cuando un rayo de luz incidente choca con un límite o interfaz caracterizado por un cambio de índice refractivo entre dos medios. Para la capa superior de los materiales anti-microbianos de esta invención, esa interfaz es con el aire. Para la capa base, la interfaz es con la capa superior. La reflectividad de las capas base y superior está equilibrada de modo que se genere un color de interferencia.

"Parcialmente fototransmisora", cuando se usa para describir una fina película del material de la capa superior, significa que la película delgada es capaz de dejar pasar al menos una parte de la luz visible incidente a través de la película delgada.

"Detectable", cuando se usa para describir un cambio de color, significa un corrimiento observable en la longitud de onda dominante de la luz reflejada, ya se detecte dicho cambio mediante un instrumento, como un espectrofotómetro, o mediante el ojo humano. La longitud de onda dominante es la longitud de onda responsable del color que se observa.

"Modelado en frío", como se usa en esta patente, indica que el material ha sido modelado de forma mecánica, como mediante molienda, trituración, repujado, machacado en mortero, o compresión a temperaturas inferiores a la temperatura de recristalización del material. Esto garantiza que el desorden atómico impartido mediante el modelado se retenga en el material.

"Cantidad terapéuticamente eficaz" se usa aquí para denotar cualquier cantidad de una formulación de los metales nobles nanocristalinos que muestre un efecto antiproliferativo en un trastorno o enfermedad cutáneos hiperproliferativos, como la psoriasis, cuando se aplique a la zona afectada. Puede que sea suficiente una única aplicación de las formulaciones de la presente invención, o puede ser necesario aplicar tales formulaciones de forma repetida a lo largo de un cierto lapso, digamos varias veces al día a lo largo de un periodo de días o semanas. La cantidad del ingrediente activo, que es el metal noble nanocristalino en forma de revestimiento, polvo, o disuelto en una solución líquida, variará según las condiciones que se traten, lo avanzado de la condición, y el tipo y concentración de la formulación que se vaya a aplicar. Las cantidades adecuadas en cualquier caso concreto resultarán del todo evidentes para las personas versadas en la especialidad o pueden ser susceptibles de determinación mediante experimentación rutinaria.

"Nanocristalino" se usa aquí para denotar policristales de fase única o de fase múltiple, el grano de los cuales sea menor que unos 100, preferentemente menor que 50, e idealmente menor que 25 nanómetros en al menos una dimensión. No debe entenderse que el término, tal como se aplica a la cristalita o tamaño del grano en la red cristalina de los revestimientos, polvos o copos de metales nobles, restrinja el tamaño de partícula de los materiales cuando se usan en forma de polvo.

"Polvo", tal como se usa aquí, incluye tamaños de partículas de metales nobles nanocristalinos que oscilan entre polvos nanocristalinos y copos.

"Tamaño de grano" o "tamaño de cristalita" significa el tamaño de la dimensión mayor de los cristales en el revestimiento o polvo de metales nobles.

"Trastornos cutáneos hiperproliferativos", tal como se usa aquí, incluyen la psoriasis y sus diversas formas clínicas, el síndrome de Reiter, la pitiriasis rubra pilaris, y las variantes hiperproliferativas de los trastornos de queratinización.

"Antiproliferativo", tal como se usa aquí, denota efectos en la piel que incluyen un descenso en la inflamación, una demora o normalización de la proliferación y queratinización epidérmicas de modo que se produzcan efectos beneficiosos en los trastornos hiperproliferativos de la piel.

Descripción de las implementaciones idóneas

Las formas nanocristalinas de los metales nobles Ag, Au, Pt y Pd pueden prepararse en modo de polvos o revestimientos nanocristalinos, o como soluciones preparadas mediante la disolución de los revestimientos o polvos nanocristalinos. Lo ideal es que los revestimientos o polvos nanocristalinos se preparen con desorden atómico, en conformidad con las técnicas publicadas en las solicitudes previas de patente efectuadas por Burrell et al. Véanse, por ejemplo, WO 93/23092, publicada el 25 de noviembre de 1993, WO 95/13704, publicada el 26 de mayo de 1995, y WO 98/41095, publicada el 24 de septiembre de 1998.

A. Revestimientos nanocristalinos de metales nobles en vendajes

Los vendajes portadores de revestimientos nanocristalinos de metales nobles en conformidad con la presente invención incluyen como mínimo una, y preferentemente al menos dos o tres capas de materiales médicos para vendajes, laminados conjuntamente mediante métodos conocidos, como la fusión térmica a baja temperatura, el hilvanado, o la soldadura ultrasónica, que es lo ideal. Lo ideal es que un vendaje de tres capas incluya una primera capa que es la que está en contacto con la piel, una segunda capa que, a poder ser, forme un núcleo absorbente, y una tercera capa por encima de la segunda capa. Las capas pueden estar laminadas conjuntamente mediante soldaduras ultrasónicas en ubicaciones intermitentes a lo largo del vendaje. La primera, y, a poder ser, la tercera capa incluyen un revestimiento nanocristalino de uno o más de los metales nobles.

El vendaje puede incluir una capa oclusiva o semi-oclusiva, como una cinta adhesiva o una película de poliuretano, para fijar el vendaje en su sitio y mantener la humedad para la liberación de iones, átomos, moléculas y agrupaciones de metales nobles (en lo sucesivo, partículas de metales nobles).

Las composiciones idóneas y alternativas de las capas de vendajes, junto con los revestimientos nanocristalinos recomendados de metales nobles se presentan con mayor detalle a continuación.

i) Materiales para vendajes

La primera capa de los vendajes se forma de un material perforado, preferentemente no adherente, que permita a los fluidos penetrar o difundirse a través de él en una o ambas direcciones. El material perforado puede estar formado de un género entretejido o no entretejido, prefiriéndose el no entretejido, como el algodón, la gasa, una red o malla polimérica como el polietileno, el nylon, el polipropileno o el poliéster, un elastómero como el poliuretano o los elastómeros de polibutadieno, o una espuma como la espuma de poliuretano de célula abierta. Los ejemplos de materiales perforados no adherentes útiles para vendajes incluyen mallas no entretejidas como el DELNET™ P530, que es un velo no entretejido que utiliza procesos de extrusión, repujado y orientación, producido por Applied Extrusion Technologies, Inc., de Middletown, Delaware, EE.UU. Este mismo producto está también disponible con el nombre de Exu-Dry CONFORMANT 2™ Wound Veil [Velo para heridas Exu-Dry CONFORMANT 2™], fabricado por Frass Survival Systems, Inc., de Bronx, Nueva York, EE.UU. como subconjunto de los productos de esa empresa como el Wound Dressing Roll (Non-Adherent) [Rollo de venda para heridas no adherente]. Otras mallas no entretejidas útiles incluyen CARELLE™ o NYLON 90™, fabricadas por Carolina Formed Fabrics Corporation, y N-TERFACE™, fabricado por Winfield Laboratories, Inc., de Richardson, Texas, EE.UU. Las mallas entretejidas típicas pueden formarse de fibra de vidrio o de acetato, o de gasa de algodón. Un ejemplo de espuma de poliuretano hidrófilo es HYPOL™, fabricado por W. R. Grace & Company, Nueva York, NY,
EE.UU.

Para facilitar la soldadura ultrasónica para laminación, conviene que al menos una de las capas primera o segunda de un vendaje esté formada de un material polimérico que acepte bien la soldadura ultrasónica, o sea, que se funda con la aplicación de calor localizado y luego funda las capas uniéndolas al enfriarse.

La segunda capa, absorbente ésta, se forma de un material absorbente para retener suficiente humedad en contacto con la piel para activar el revestimiento de metales nobles, o sea, para provocar la liberación de iones, moléculas, átomos y agrupaciones del metal noble para inducir un efecto antiproliferativo. Lo ideal es que el material absorbente conste de un núcleo de rayón/poliéster no entretejido y perforado con agujas como el SONTARA™ 8411, una mezcla de rayón/poliéster al 70/30 disponible comercialmente fabricada por Dupont Canada, Mississauga, Ontario, Canadá. Este producto lo vende National Patent Medical en forma de paquete de gasas estériles de la American White Cross [Cruz blanca americana]. Sin embargo, otros materiales absorbentes adecuados incluyen materiales entretejidos y no entretejidos, siendo preferibles los no entretejidos hechos de fibras como el rayón, el poliéster, las mezclas rayón/poliéster, poliéster/algodón, el algodón y las fibras celulósicas. Ejemplos son la entretela celulósica cresponada, un fieltro tenue de fibras de pulpa cargada de aire, el algodón, la gasa y otros material absorbentes muy conocidos para vendajes médicos.

Lo ideal es que la tercera capa del vendaje esté formada de material perforado no adherente como el usado en la primera capa. Esto permite la penetración de la humedad cuando se añadan agua esterilizada y cosas similares con el objetivo de activar el revestimiento de metales nobles.

Pueden incluirse capas adicionales entre o por encima de las capas primera, segunda y tercera, como se conoce perfectamente en los vendajes médicos. De este modo, no debe entenderse que el uso de las expresiones primera, segunda y tercera capa, como se usan aquí y en las reivindicaciones, excluya tales capas adicionales. Las capas primera, segunda y tercera del vendaje van laminadas y unidas en ubicaciones intermitentes espaciadas a lo largo del vendaje mediante soldaduras ultrasónicas. La soldadura ultrasónica es una técnica conocida en la fabricación de edredones. Se aplican brevemente calor (generado de forma ultrasónica) y presión en uno de los dos lados del vendaje en puntos localizados mediante una bocina ultrasónica de modo que se produzca la fusión de al menos uno de los materiales plásticos de la primera y la segunda capa, y el subsiguiente pegado de las capas al enfriarse. Las soldaduras aparecen en ubicaciones circulares concretas y lo ideal es que tengan menos de 0,5 cm de diámetro. Si hay presente una tercera capa, la soldadura ultrasónica puede realizarse desde cualquiera de los dos lados del vendaje y con ello se pegarán las tres capas.

El uso de la soldadura ultrasónica de las capas en ubicaciones separadas tiene la ventaja de mantener las propiedades absorbentes y de penetración de la humedad de las capas del vendaje, mientras que se retienen también las propiedades de amoldamiento de la venda. Pueden usarse costuras en los bordes, hilvanes, adhesivos u otras técnicas de laminación, pero tienen el inconveniente de interferir en una o más de las propiedades deseables de los vendajes. Además, espaciando las soldaduras en ubicaciones intermitentes a lo largo del vendaje, el vendaje puede cortarse en pedazos más pequeños, según haga falta, sin causar la deslaminación. Los espaciamientos más idóneos de aproximadamente 2,5 cm entre puntos de soldadura permiten que el vendaje pueda cortarse en tamaños de unos 2,5 cm, mientras se mantenga al menos un punto de soldadura para mantener unidas las capas laminadas.

ii) Revestimientos nanocristalinos de metales nobles

Lo ideal es que el vendaje incluya un revestimiento nanocristalino de uno o más de los metales nobles. El revestimiento se aplica a una o más de las capas del vendaje, pero lo ideal es que se aplique al menos a la primera y a la tercera capa.

Lo ideal es que el revestimiento nanocristalino se forme con desorden atómico en conformidad con los procedimientos expuestos con anterioridad y como se describe en WO 93/23092, WO 95/13704 y WO 98/41095, como se expone más abajo. Lo ideal es que el revestimiento consista en un revestimiento de varias capas de metales nobles que conste de una capa superior y una capa base, como se expone más adelante, para producir un color de interferencia. Así, el revestimiento aporta no sólo el ingrediente activo para el tratamiento de la psoriasis, sino que actúa además de indicador de la activación del vendaje. Como la capa superior del revestimiento se activa con un alcohol o electrólito acuoso, como el agua esterilizada o el etanol, la disolución de incluso pequeñas cantidades de metales nobles resulta en un cambio de color detectable, lo que indica que el revestimiento se ha activado. Si no hay cambio de color, podría aportarse humedad adicional al vendaje añadiendo agua hasta que se detecte un cambio de color. Una vez activado, el vendaje debería mantenerse en estado húmedo, por ejemplo mediante la adición de agua esterilizada, si es necesario.

iii) Esterilización

Lo mejor es que los vendajes con revestimientos nanocristalinos de metales nobles formados con desorden atómico se esterilicen sin aplicar energía térmica excesiva que pueda anular el desorden atómico, reduciendo o eliminando por ende una liberación favorable de partículas de metales nobles. Lo ideal es utilizar la radiación gamma para esterilizar tales vendajes, como se discute en la patente WO 95/13704. También pueden usarse las técnicas de esterilización mediante chorro de electrones y óxido de etileno.

Debería notarse que la utilización de soldadura ultrasónica para laminar las capas de los vendajes con revestimientos nanocristalinos formados a partir de metales nobles con desorden atómico resulta ventajosa porque logra la unión en puntos localizados y evita aplicar calor en ninguna zona significativa del vendaje, evitando así una reducción significativa de la solubilidad de los metales nobles derivada de la eliminación del desorden atómico por medio de la recocción o templado del vendaje.

Los vendajes esterilizados deberían sellarse en un envoltorio que impida la entrada de luz para evitar la oxidación añadida del revestimiento de metales nobles. Lo ideal son las bolsitas de poliéster con "abre-fácil". El periodo hábil de almacenaje de los vendajes sellados de esta manera es superior a un año.

iv) Instrucciones para la utilización de los vendajes en trastornos y enfermedades cutáneas hiperproliferativas

El vendaje se coloca en la parte afectada de la piel y a continuación se humedece con gotas de agua esterilizada o, por ejemplo, con etanol al 70%, con el objeto de activar el revestimiento para la liberación de partículas de metales nobles. El vendaje se fija a continuación en su sitio con una capa oclusiva o semioclusiva, como una cinta adhesiva o una película de poliuretano, lo que mantiene el vendaje en un entorno húmedo.

Como se presenta en los Ejemplos 3 y 4, los vendajes dotados de un revestimiento de metales nobles nanocristalinos de doble capa hechos con plata en estado de desorden atómico, fabricados como se ha expuesto con anterioridad y como se describe con mayor detalle en el Ejemplo 1, han mostrado una respuesta clínica sustancial en el tratamiento de la psoriasis. Cuando se utilizan, los vendajes se mantienen húmedos, con 100% de humedad relativa. Se precisa inicialmente la adición de agua esterilizada para activar el revestimiento de metales nobles, y, posteriormente, según se requiera para mantener el vendaje en estado húmedo. Los vendajes pueden cambiarse cuando haga falta para proceder a la observación y a la limpieza, pero no es imprescindible que se sustituyan con más frecuencia que una vez cada 7 días, y pueden proporcionar un efecto terapéutico durante un lapso mucho más largo.

v) Revestimientos nanocristalinos de metales nobles de capa múltiple con color de interferencia

Lo ideal es que los vendajes incluyan el revestimiento de metales nobles formado con al menos dos capas metálicas, una capa base y una capa superior por encima de la capa base, de modo que se produzca un color de interferencia, como se expone en la patente WO 98/41095. Ambas capas son parcialmente reflectantes; la capa superior es parcialmente fototransmisora. La capa superior es una película delgada que contiene al menos un metal noble formado con suficiente desorden atómico de tal suerte que la capa superior, en contacto con un alcohol o electrólito acuso libere iones, átomos, moléculas o agrupaciones de metal noble, a una concentración suficiente para proporcionar un efecto terapéutico de forma sostenible. De esta manera, la capa superior, en contacto con el alcohol o el electrólito, experimenta un cambio en la longitud de la ruta óptica, ya sea por un cambio en el espesor, resultante de una cierta dilución, ya sea por medio de una variación en el índice refractivo de la capa superior, resultante de un cambio en la composición de una capa delgada recién formada sobre de la capa superior. Cualquiera de estos resultados, o ambos, son suficientes para provocar un cambio de color detectable, proporcionando así un indicador de que la capa superior se ha activado.

Tanto la capa base como la capa superior están formadas de un material parcialmente reflectante. Así, al menos una parte de la luz incidente se refleja de la superficie de la capa, mientras que otra parte se deja pasar a través de la capa. La capa superior es parcialmente fototransmisora para que permita a la luz incidente alcanzar la interfaz con la capa base. Por ello, la capa superior no puede aproximarse al 100% de reflectividad, como lo haría con Au o Ag puros, o no podrían generarse colores de interferencia, tal como conocen los especialistas. Los materiales de las capas superior y base deberían estar equilibrados en sus reflectancias para generar un color de interferencia. Generalmente, la capa superior se deposita en forma de una película delgada que tiene un grosor que mantiene una transmitancia adecuada para generar un color de interferencia. Además, el índice refractivo para los materiales en capas es diferente, resultando como lo hace de diferencias en sus composiciones reales o efectivas. Por ejemplo, que haya materiales diferentes en las dos capas implicará que los materiales tengan índices refractivos distintos en la práctica. Sin embargo, si se desea hacer las capas del mismo material, las capas pueden depositarse con diferentes porosidades o distintos niveles/tipos de desorden atómico con el objeto de lograr composiciones efectivas diferentes y, por ende, índices refractivos distintos.

De esta forma, la luz incidente se refleja de la interfaz entre las capas base y superior. La luz incidente se refleja de la interfaz de la capa superior con el aire, e interfiere con la luz reflejada de la interfaz con la capa base generando un "color de interferencia". El color concreto que se genere, así como su brillo, dependerán de las propiedades de las capas, en especial de la composición de las capas, que determina su transmitancia y sus propiedades de absorción, junto con su índice refractivo, así como del grosor de las capas. Generalmente, es deseable generar colores de interferencia de primer y segundo orden limitando el espesor de la capa base y de las capas superiores para minimizar el número de reflexiones internas. Los colores de interferencia de primer y segundo orden son por lo general más brillantes que los colores de tercer y cuarto orden, haciéndolos estéticamente más agradables, más fáciles de reproducir constantemente en la fabricación, y más susceptibles a un cambio cromático detectable al producirse variaciones en el grosor o en la disolución de incluso cantidades ínfimas de la capa superior.

La propiedad que determina el color concreto que se genera es el espesor óptico efectivo de la capa superior, o sea, el producto del índice de refracción del material de la capa superior y el grosor real de la capa superior. De este modo, el color que se desee puede ser alterado cambiando el espesor efectivo de la capa superior o su índice refractivo.

Lo ideal es que el material que va en la capa base sea un metal reflectivo. Tales metales se conocen en la especialidad e incluyen, por ejemplo, uno o más de los metales usados en los tubos o válvulas electrónicas (diodos, triodos, etc.) como Ta, Nb, Ti, Zr y Hf, al igual que los metales de transición como Au, Ag, Pt, Pd, Sn, Cu, V, W y Mo, o el metal Al. A poder ser, la capa base se forma con uno o más de los metales nobles Ag, Au, Pt y Pd, preferentemente a gran distancia Ag, en una forma parcialmente reflectante.

La capa base puede formarse mediante técnicas conocidas, como las técnicas de evaporación por deposición de vapor o la deposición física de vapor. Lo ideal es que la capa base se forma a modo de película delgada mediante la deposición física de vapor con desorden atómico, como se expone más abajo y en la patente WO 95/13704 con el objeto de producir una liberación sostenible de partículas de metales nobles cuando la capa base resulte finalmente expuesta a un alcohol o electrólito acuso. El espesor de la capa base normalmente no es crítico, siempre que sea parcialmente reflectante. Los grosores ideales variarán ampliamente de acuerdo con la composición material. Sin embargo, puesto que lo ideal es que la capa sea una película delgada formada por técnicas de deposición física de vapor, debería tener al menos 25 nm de espesor para crear un color útil. La capa base debería tener un espesor mayor de 60 nm, o, mejor, entre 300 y 2500 nm, e, idealmente, entre 600 y 900 nm.

La capa superior está formada de una película delgada parcialmente reflectante y parcialmente fototransmisora que contiene al menos un metal noble, idealmente Ag, formada con desorden atómico para producir una liberación sostenible de las partículas de metal noble, que acaba produciendo un cambio cromático cuando se expone a un alcohol o electrólito acuoso. Lo ideal es que el espesor de la capa superior formada de estos metales sea inferior a 400 nm para mantener el nivel idóneo de transmisión lumínica. El grosor deseado variará con la composición de la capa superior y con el color final y el cambio cromático deseados. Para los colores de interferencia de primer y segundo orden, el espesor generalmente será inferior a 400 nm. A poder ser, el grosor estará entre los 5 y los 210 nm, aunque el ideal es que vaya de 10 a 100 nm.

La capa superior puede ser una película delgada del material de la capa base, formada con un índice refractivo diferente, por ejemplo mediante la alteración de las condiciones de deposición para cambiar la porosidad, la composición y/o el grado de desorden atómico en las capas.

Cuando la propia capa base se forma a partir de un metal noble con desorden atómico, la capa superior puede presentarse como capa superior generada in situ por virtud de su espesor y/o cambio en composición al entrar en contacto con un alcohol o electrólito acuoso para que produzca un color de interferencia que difiera del color inicial de la capa base.

Lo ideal es que la capa superior sea una película delgada de material compuesto formada mediante la deposición de forma co-secuencial o reactiva de un metal noble en una matriz con átomos o moléculas de un material diferente para crear desorden atómico en la matriz, de la manera expuesta más abajo. El material diferente se selecciona de a) metales biocompatibles, b) oxígeno, nitrógeno, hidrógeno, boro, azufre o halógenos, o c) un óxido, un nitruro, un carburo, un haluro, un sulfuro, o un hidruro bien de un metal noble o de un metal biocompatible, bien de ambos. Lo ideal es que el material de la capa superior sea un material compuesto que contenga plata y óxido de plata o átomos o moléculas que contengan oxígeno atrapado o absorbido en la matriz de plata (o ambas cosas a la vez). Debe entenderse que la expresión "óxido de plata" incluye cualquier óxido o mezcla de óxidos de plata. Sin embargo, lo ideal es que la capa superior no esté formada exclusivamente de AgO ni/o de Ag_{2}O, dado que la solubilidad de estos materiales es baja.

vi) Revestimientos nanocristalinos de metales nobles que contienen desorden atómico

La capa superior, al menos, y, a poder ser, también la capa base, está formada de una variedad cristalina de uno o más metales nobles con desorden atómico. La producción del desorden atómico mediante las técnicas de deposición física por vapor aparece descrita en las patentes WO 93/23092 y WO 95/13704, y se presenta también a continuación.

El metal noble se deposita en forma de delgada película metálica en una o más superficies del vendaje mediante técnicas de deposición por vapor. Las técnicas físicas de vapor, que son perfectamente conocidas por los especialistas, depositan todas ellas el metal a partir del vapor, generalmente átomo a átomo, sobre una superficie que hace de sustrato. Las técnicas incluyen la evaporación por vacío o por arco, recubrimiento, recubrimiento por magnetrón y plateado mediante iones. La deposición se lleva a cabo de tal forma que se crea desorden atómico en el revestimiento tal como se define con anterioridad. Son útiles diversas condiciones responsables de producir desorden atómico. Estas condiciones son generalmente las que se nos ha enseñado a evitar en las técnicas de deposición de películas delgadas, puesto que el objetivo de la mayoría de deposiciones de películas es crear una película libre de defectos, lisa y densa (véase, por ejemplo, J.A. Thornton, "Influence of Apparatus Geometry and Deposition Conditions on the Structure and Topography of Thick Sputtered Coatings," J. Vac. Sci. Technol., 11(4), 666-670, 1974).

Las condiciones ideales que se usan para crear desorden atómico durante el proceso de deposición incluyen:

una baja temperatura del sustrato, o sea, mantener a baja temperatura la superficie que deba revestirse de modo tal que la relación de la temperatura del sustrato al punto de fusión del metal (en grados Kelvin) sea menor que aproximadamente 0,5, o mejor de menos de aproximadamente 0,35 e idealmente de menos de aproximadamente 0,3; y, opcionalmente, una o ambas de las cosas siguientes:

una presión de trabajo (o de ambiente) de gas mayor de lo normal. O sea, en el caso de la evaporación por vacío: evaporación por chorro de electrones o por arco, mayor que 0,001 Pa (0,01 mT); evaporación por dispersión de gas (plateado por presión) o evaporación por arco reactivo, mayor que 2,67 Pa (20 mT); para el recubrimiento: mayor que 10 Pa (75 mT); para recubrimiento por magnetrón: mayor que aproximadamente 1,33 Pa (10 mT); y para plateado mediante iones: mayor que aproximadamente 26,67 Pa (200 mT); y

mantener el ángulo de incidencia del flujo recubridor respecto a la superficie que ha de recubrirse a menos de unos 75, y a poder ser a menos de unos 30.

Por razones económicas, la película delgada metálica tiene un grosor no mayor que el necesario para proporcionar la liberación de las partículas de metal noble de forma sostenible a lo largo de un lapso adecuado y para generar el color de interferencia deseado. Dentro de los rangos más idóneos de grosor especificados con anterioridad, el espesor variará con el metal en cuestión que haya en el revestimiento (que varía la solubilidad y la resistencia a la abrasión) y con el grado de desorden atómico (y, por ende, la solubilidad) del revestimiento. El espesor será lo bastante fino para que el revestimiento no interfiera con las tolerancias dimensionales o con la flexibilidad del dispositivo para el propósito que se pretende.

El efecto terapéutico del material así producido se logra cuando el revestimiento se pone en contacto con un alcohol o electrólito acuoso, lo que libera iones metálicos, átomos, moléculas o agrupaciones. La concentración de las partículas metálicas necesaria para producir un efecto terapéutico variará de metal en metal.

La capacidad de lograr la liberación de átomos, iones, moléculas o agrupaciones metálicos de manera sostenible a partir de un revestimiento viene dictada por un número de factores, incluyendo características del revestimiento tales como la composición, la estructura, la solubilidad y el espesor, así como la naturaleza del entorno en el que se utilice el dispositivo. Cuando aumenta el nivel de desorden atómico, aumenta la cantidad de las partículas metálicas liberadas por unidad de tiempo. Por ejemplo, una película de metal argénteo depositada mediante recubrimiento por magnetrón con T/Tm < 0,5 y una presión de trabajo de gas de unos 0,93 Pa (7 mT) libera aproximadamente la tercera parte de los iones que una película depositada bajo condiciones similares, pero a 4 Pa (30 mT), liberará a lo largo de 10 días. Las películas que se crean con una estructura intermedia (por ejemplo, presión inferior, menor ángulo de incidencia) tienen valores de liberación de Ag intermedios respecto a estos valores, como se pone de manifiesto mediante análisis biológicos. Por lo tanto, esto proporciona un método para producir revestimientos metálicos de liberación controlada. Los revestimientos de liberación lenta se preparan de tal modo que el grado de desorden sea bajo, mientras que los revestimientos de liberación rápida se preparan de tal modo que el grado de desorden sea elevado.

En el caso de revestimientos continuos y uniformes, el tiempo requerido para una disolución total será función del espesor de la película y de la naturaleza del entorno al que se expongan. La relación con respecto al grosor es aproximadamente lineal, o sea, un aumento del grosor de la película al doble resulta en aproximadamente un aumento de su longevidad al doble.

También es posible controlar la liberación metálica a partir de un revestimiento formando un revestimiento con una película delgada de estructura modulada. Por ejemplo, un revestimiento depositado mediante recubrimiento por magnetrón de modo tal que la presión de trabajo del gas sea baja (por ejemplo, 2 Pa o 15 mT) durante el 50% del tiempo de deposición y elevada (por ejemplo, 4 Pa o 30 mTorr) durante el tiempo restante tiene una liberación rápida inicial de iones metálicos, seguida de un periodo más largo de liberación lenta. Este tipo de revestimiento es sumamente eficaz en dispositivos tales como catéteres urinarios para los que se requiere una liberación inicial rápida para lograr concentraciones anti-microbianas inmediatas seguidas por una tasa de liberación más lenta para mantener la concentración de iones metálicos a lo largo de un periodo de varias semanas.

La temperatura del sustrato usado durante la deposición del vapor no debería ser tan baja que se dé la recocción o la recristalización del revestimiento cuando el revestimiento alcance la temperatura ambiente o la temperatura a la que se haya de usar (por ejemplo, la temperatura corporal). Esta &Auml;T permisible, correspondiente al diferencial de temperatura entre la temperatura del sustrato durante la deposición y la temperatura de uso final, variará de metal en metal. Para el metal más idóneo, Ag, se usan preferentemente temperaturas de sustrato que oscilan entre -20 y 200ºC, o, mejor, entre -10ºC y 100ºC.

El desorden atómico puede lograrse también, bien en la capa base, bien en la capa superior, bien en ambas, preparando materiales metálicos compuestos, o sea, materiales que contengan uno o más metales nobles en una matriz metálica que incluya átomos o moléculas que no provengan de los metales nobles.

La técnica ideal para preparar un material compuesto consiste en depositar co-secuencial o secuencialmente el metal noble (o los metales nobles) con uno o más metales adicionales inertes biocompatibles seleccionados de entre Ta, Ti, Nb, Zn, V, Hf, Mo, Si, Al y aleaciones de estos metales y otros elementos metálicos, típicamente otros metales de transición. Tales metales inertes tienen radios atómicos diferentes respecto a los de los metales nobles, lo que resulta en un desorden atómico durante la deposición. Las aleaciones de este tipo también pueden servir para reducir la difusión atómica y, por ende, para estabilizar la estructura desordenada. Lo ideal es utilizar aparatos para la deposición de películas delgadas capaces de atender simultáneamente varios blancos para la colocación en cada uno de los metales nobles y biocompatibles. Cuando las capas son depositadas secuencialmente, la(s) capa(s) del metal o metales biocompatible(s) deberían ser discontinuas, como islas, por ejemplo, dentro de la matriz de metales nobles. La proporción final entre el metal o metales noble(s) y el metal o metales biocompatible(s) debería ser mayor de aproximadamente 0,2. Los metales biocompatibles más idóneos son Ti, Ta, Zn y Nb. También resulta posible formar los revestimientos antimicrobianos a partir de óxidos, carburos, nitruros, sulfuros, boruros, haluros o hidruros de uno o más de los metales nobles y/o de uno o más de los metales biocompatibles para lograr el desorden atómico deseado.

Puede formarse otro material compuesto mediante la deposición de manera reactiva co-secuencial o secuencial, mediante técnicas físicas de vapor, de un material combinado de metales nobles. El material combinado es un óxido, un nitruro, un carburo, un boruro, un sulfuro, un hidruro, o un haluro del metal noble y/o biocompatible, formado in situ mediante la inyección en la cámara de deposición de los reactivos apropiados o de gases que los contengan (por ejemplo, aire, oxígeno, agua, nitrógeno, hidrógeno, boro, azufre, halógenos). Los átomos o las moléculas de estos gases también pueden resultar absorbidos o atrapados en la película metálica para crear desorden atómico. El reactivo puede ser suministrado continuamente para la co-deposición durante la deposición o puede ser suministrado de forma intermitente para dar lugar a la deposición secuencial. La proporción final de producto reactivo a metal(es) noble(s) debería ser mayor de aproximadamente 0,05. El aire, el oxígeno, el nitrógeno y el hidrógeno son en particular los reactivos más preferidos, siendo el oxígeno el más idóneo.

Las anteriores técnicas de deposición para preparar revestimientos compuestos pueden usarse con o sin las condiciones de temperaturas más reducidas del sustrato, presiones de trabajo de gas más elevadas y ángulos de incidencia bajos discutidos con anterioridad. Se prefieren una o más de estas condiciones para mantener y mejorar la cantidad de desorden atómico creado en el revestimiento.

B. Polvos nanocristalinos de metales nobles

La forma idónea para preparar polvos nanocristalinos (o sea, polvos formados de partículas que tengan un tamaño de grano nanocristalino) de uno o más metales nobles con desorden atómico se atiene a lo expuesto en las patentes WO 93/23092 y WO 95/13704, o como se conoce en cualquier caso en la especialidad. Los polvos pueden prepararse como metales puros, aleaciones o compuestos metálicos tales como los óxidos metálicos o las sales metálicas, mediante deposición de vapor, forjado mecánico o compresión para impartir desorden atómico, como se expone más abajo y en la anteriormente mencionada solicitud de patente. El desorden impartido mecánicamente se lleva a cabo mediante molienda, trituración, repujado, machacado en mortero, o compresión, bajo condiciones de temperatura reducida (o sea, temperaturas inferiores a la temperatura de recristalización del material) para garantizar que no se dé la recocción o recristalización. De forma alternativa, los polvos nanocristalinos pueden prepararse formando revestimientos nanocristalinos mediante deposición física por vapor para incorporar desorden atómico de la manera descrita más arriba, en un sustrato tal como un saliente o una oblea de silicio fríos (o sustratos mayores), para eliminar a continuación el revestimiento rascando para formar un polvo. Aún un método alternativo adicional para preparar el polvo es formar revestimientos nanocristalinos, mediante la deposición física por vapor, por ejemplo, para incorporar desorden atómico como se ha dicho más arriba, en sustratos espolvoreados que sean biocompatibles. En particular, los sustratos ideales consisten en polvos bioabsorbibles y/o higroscópicos como la quitina. Los ejemplos de polvos bioabsorbibles y/o higroscópicos están compuestos de:

Polímeros bioabsorbibles sintéticos: por ejemplo, los poliésteres/polilactonas tales como los polímeros del ácido poliglicólico, el glicuro, el ácido láctico, la dioxanona, el carbonato de trimetileno, etc., los polianhídridos, las poliesteramidas, los poliortoésteres, los polifosfacenos, y los copolímeros de estos y de otros polímeros y monómeros relacionados;

Polímeros de derivación natural;

Proteínas: albúmina, fibrina, colágeno, elastina;

Polisacáridos: quitosán, alginatos, ácido hialurónico; y

Poliésteres biosintéticos: polímeros de 3-hidroxibutirato.

Lo ideal es que los polvos de la presente invención estén dimensionados a menos de 100 \mum, o, mejor aún, de menos de 40 \mum.

Los polvos nanocristalinos preparados pueden entonces incorporarse en el interior o la superficie de los vendajes o las fórmulas farmacéuticas, mediante métodos conocidos en la especialidad. Por ejemplo, los polvos pueden ponerse a modo de capas sobre los sustratos (vendajes o polvos), mezclarse mecánicamente dentro de las fibras de los vendajes, impregnarse en los vendajes mediante, por ejemplo, soplado físico, o añadirse a ingredientes tópicos de composición farmacéuticamente aceptables.

El efecto antiproliferativo del polvo nanocristalino se consigue cuando el polvo se pone en contacto con un alcohol o electrólito acuoso, liberando así iones metálicos, átomos, moléculas o agrupaciones.

Los polvos nanocristalinos pueden esterilizarse como se describe más arriba, o pueden prepararse a modo de materiales en conserva con conservantes conocidos como el metilparabén o el propilparabén. Alternativamente, dada la actividad anti-microbiana de los polvos nanocristalinos en sí, puede considerarse que están ya en estado de conservación sin la adición de conservantes.

C. Formulaciones y dosificaciones

Típicamente, los metales nobles nanocristalinos se formularán a partir del ingrediente activo, o sea, polvos nanocristalinos o revestimientos de los metales nobles, o partículas disueltas procedentes de tales polvos o revestimientos, en forma de:

revestimientos sobre vendajes médicos o sobre sustratos espolvoreados biocompatibles,

polvos incluidos en los vendajes médicos,

preparados farmacéuticos tópicos tales como los geles, pastas, pomadas, cremas, lociones, emulsiones, suspensiones o polvos,

composiciones líquidas farmacéuticas preparadas mediante la disolución de revestimientos nanocristalinos o polvos de metales nobles en portadores farmacéuticamente aceptables como el agua, para su aplicación en forma de gotas, nebulizadores o aerosoles.

En los preparados farmacéuticos, la cantidad de polvo metálico nanocristalino puede variar ampliamente desde aproximadamente un 0,001% hasta alrededor de un 30% en peso, pero lo ideal es que caiga en el segmento de un 0,01 hasta un 5% en peso. Los revestimientos de metales nobles nanocristalinos pueden ser muy delgados, o más gruesos, dependiendo de la duración deseada de la aplicación en el paciente. Los grosores típicos de los revestimientos están en la gama que va de 150 a 3000 nm de grosor. Como formulaciones líquidas, la cantidad de metal noble disuelto típicamente está entre un 0,001 y un 1% en peso.

Los geles nanocristalinos pueden formarse a partir de polvo metálico nanocristalino mezclado con agentes gelificantes tales como la carboximetilcelulosa (CMC), el alcohol polivinílico (PVA), el colágeno, la pectina, gelatina, agarosa, quitina, quitosán y alginato, comprendiendo el agente gelificante entre aproximadamente un 0,01 y un 20% en peso por volumen.

Aparte del ingrediente activo, los preparados farmacéuticos pueden también incluir portadores, diluyentes y excipientes no tóxicos aceptables farmacéutica y dermatológicamente, adecuados para la aplicación tópica, como los perfectamente conocidos descritos, por ejemplo, en el Merck Index, Merck & Co., Rahway, N.J.; Bioreversible Carriers in Drug Design, Theory and Application, Roche (editorial) Pergamon Press (1987); Goodman, Gilman et al. (editores), The Pharmacological Bases of Therapeutics, 8ª edición, Pergamon Press (1990); Yie W. Chien, Novel Drug Delivery Systems, 2ª edición, Marcel Dekker Inc. (1989); y Remington's Pharmaceutical Sciences. En cuanto a las dosificaciones normalizadas de los agentes farmacológicos convencionales, véase, por ejemplo, el Physicians Desk Reference (edición de 1997), y la edición de 1997 de las suscripciones de las American Medical Association Drug Evaluations.

Las formas de dosificación para la administración tópica de preparados de los metales nobles nanocristalinos incluyen diversas mezclas y combinaciones que pueden aplicarse de forma tópica y que permiten incluso ser untadas y absorbidas en el interior de las superficies cutáneas. Los ejemplos incluyen los atomizadores, aerosoles, lociones, cremas, soluciones, geles, pomadas, pastas, emulsiones y suspensiones. El compuesto activo puede mezclarse bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable, y con cualquier conservante, buffer o propelente que puedan ser necesarios. Los preparados tópicos pueden elaborarse combinando el polvo del metal noble con diluyentes y portadores convencionales farmacéuticamente aceptables usados comúnmente en preparados tópicos secos, líquidos, o en forma de crema o aerosol. Por ejemplo, pueden formularse las pomadas y las cremas con una base acuosa o aceitosa añadiendo agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. El agua es una base ejemplar. Los agentes espesantes que pueden usarse según la naturaleza de la base incluyen el estearato de aluminio y la lanolina hidrogenada. Pueden formularse lociones con una base acuosa u oleosa que, por lo general, incluyan también uno o más de los elementos que siguen: agentes estabilizadores, agentes emulsionantes, agentes dispersores, agentes suspensores, agentes espesantes, agentes colorantes y perfumes. Pueden formarse polvos con el auxilio de cualquier base en forma de polvo, por ejemplo, el talco o el almidón de lactosa. Pueden formularse gotas con una base acuosa o con una base no acuosa, y también pueden incluir uno o más agentes dispersores, agentes suspensores y agentes solubiliza-
dores.

Las pomadas, las pastas, las cremas y los geles pueden también contener excipientes tales como el almidón, el tragacanto, los derivados de la celulosa, los glicoles de polietileno, las siliconas, las bentonitas, el ácido silícico y el talco, o mezclas de los mismos. Los polvos y los atomizadores pueden también contener excipientes tales como la lactosa, el talco, el ácido silícico, el hidróxido de aluminio, los silicatos de calcio y el polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Las soluciones de metales nobles nanocristalinos pueden convertirse en aerosoles o ser atomizados mediante cualquiera de los medios conocidos usados rutinariamente para confeccionar preparados farmacéuticos en forma de aerosol. En general, tales métodos conllevan la presurización o proporcionar un medio para presurizar un recipiente de la solución, normalmente con un portador inerte en forma de gas, y pasar el gas presurizado a través de un pequeño orificio. Los atomizadores pueden además contener los propelentes habituales, tales como los clorofluorocarbonos e hidrocarburos volátiles no sustituidos, tales como el butano y el propano.

Por lo general, se incorporan múltiples ingredientes inactivos en las formulaciones tópicas para mejorar la aceptación cosmética, y son ingredientes opcionales en las formulaciones. Ejemplos de ingredientes son los emulsionantes, los agentes espesantes, los disolventes, los agentes antiespumantes, los conservantes, los aromas, los agentes colorantes, los emolientes y los henchidores.

Los materiales a evitar en las formulaciones de la presente invención en cantidades mayores que un 0,01% en peso por volumen incluyen los cloruros, los aldehídos, las cetonas, los alcoholes de cadena larga (con la excepción de los alcoholes de polivinilo, a poder ser no mayor que los alcoholes con ocho átomos de carbono, o, mejor aún, no mayor que los alcoholes con seis átomos de carbono), el glicerol y la trietanolamina.

La dosificación de los ingredientes activos depende de muchos factores que son perfectamente conocidos a los versados en la disciplina, por ejemplo, la forma concreta del ingrediente activo, la condición a tratar, la edad, el peso y la condición clínica del paciente receptor, así como la experiencia y el juicio del médico practicante que administra la terapia. Una cantidad terapéuticamente efectiva del metal noble nanocristalino es aquella que proporciona, ya el alivio subjetivo de los síntomas, ya una mejora identificable objetivamente por parte del médico practicante u otro observador cualificado. La gama de dosificación varía con el metal utilizado, su forma, la vía de administración y la potencia del compuesto concreto.

D. Tratamiento de trastornos y enfermedades cutáneas hiperproliferativas

La invención versa sobre la utilización de una cantidad terapéuticamente efectiva de un polvo de metal noble nanocristalino, o una solución derivada de un metal noble nanocristalino, ya sea como preparado tópico o como revestimiento en un vendaje médico para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos y enfermedades cutáneas hiperproliferativas tales como la psoriasis mediante la aplicación de dicho polvo o solución de metales nobles nanocristalinos a la zona cutánea localmente afectada y enferma o anormal. Una cantidad terapéuticamente efectiva puede determinarse aplicando formulaciones que contengan los metales nobles nanocristalinos para hacer pruebas en modelos animales. Las aplicaciones tópicas pueden aplicarse una o más veces por día. Los vendajes recubiertos de metales nobles nanocristalinos pueden cambiarse a diario, o incluso con menor frecuencia, y deberían mantenerse en condición húmeda mediante la adición de solución salina, alcoholes, o, idealmente, agua esterilizada, con el objeto de liberar iones, átomos, moléculas o agrupaciones del metal nanocristalino de manera sostenida.

E. Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de revestimientos nanocristalinos de plata sobre vendajes

Este ejemplo muestra la preparación de un revestimiento nanocristalino de plata de doble capa en un material de vendaje. Una venda de polietileno de alta densidad, DELNET™ o CONFORMANT 2™, se revistió con una capa base de plata y una capa superior de plata/óxido para generar un revestimiento antimicrobiano coloreado dotado de un valor de indicador. Las capas de revestimiento se formaron mediante recubrimiento por magnetrón bajo las condiciones especificadas en la Tabla 1.

TABLA 1

Condiciones de pulverización:	Capa base	Capa superior
Blanco	99,99% Ag	99,99% Ag
Tamaño del blanco	20,3 cm de diámetro	20,3 cm de diámetro
Gas de trabajo	96/4 p% Ar/O_{2}	96/4 p% Ar/O_{2}
Presión del gas de trabajo	5,33 Pa (40 mT)	5,33 Pa (40 mT)
Potencia	0,3 kW	0,15 kW
Temperatura del sustrato	20ºC	20ºC
Presión base	3,0 \cdot 10^{-6} Torr	3,0 \cdot 10^{-6} Torr
Distancia ánodo/cátodo	100 mm	100 mm
Tiempo de recubrimiento	7,5 – 9 min	1,5 min
Voltaje	369 – 373 V	346 V

El revestimiento resultante tenía aspecto azul. Bastó tocar con la yema del dedo para hacer que el color cambiase a amarillo. La capa base tenía un grosor aproximado de 900 nm, mientras que la capa superior era de 100 nm de espesor.

Para demostrar que se liberaban partículas de plata a partir de los vendajes revestidos, se realizó una prueba de zona de inhibición. Se puso agar Mueller Hinton en placas de Petri. Se permitió que las planchas de agar se secaran en su superficie antes de ser inoculadas con una cepa de Staphylococcus aureus ATCC#25923. El inoculante se preparó a partir de Discos de Bactrol (Difco, M.), que se reconstituyeron en conformidad con las instrucciones del fabricante. Inmediatamente después de la inoculación, los materiales del revestimiento que habían de testarse se colocaron en la superficie del agar. Las placas se incubaron durante 24 horas a 37ºC. Tras este periodo de incubación, se calculó la zona de inhibición (zona corregida de inhibición = zona de inhibición - diámetro del material de la prueba en contacto con el agar). Los resultados mostraron una zona de inhibición (ZOI) corregida de unos 10 mm, lo que demostraba una buena liberación de partículas de plata.

El revestimiento se analizó mediante digestión por ácido nítrico y análisis de absorción atómica para que contuviese 0,24 +/- 0,04 mg de plata por miligramo de polietileno de alta densidad. El revestimiento era una aleación binaria de plata (>97%) y oxígeno con contaminantes despreciables, basadas en espectroscopia de masa iónica secundaria. El revestimiento, visto por SEM, era altamente poroso y consistía en nanocristales equiaxiales organizados en toscas estructuras columnares con un tamaño medio de grano de 10 nm. Los estudios de liberación de plata en el agua demostraron que la plata se liberaba continuamente a partir del revestimiento hasta que se alcanzó una concentración de equilibrio de aproximadamente 66 mg/l (determinada por absorción atómica), nivel que es de 50 a 100 veces más elevado que el esperado del metal de plata en bruto (solubilidad \leq 1 mg/l).

Variando las condiciones del revestimiento de la capa superior para alargar el tiempo de recubrimiento a 2 min, 15 seg, se obtuvo un revestimiento amarillo. La capa superior tenía un grosor de aproximadamente 140 nm y experimentó un cambio de color al morado al ser tocada con la yema del dedo. De modo similar, se produjo un revestimiento morado acortando el tiempo de recubrimiento a 1 min, obteniendo así un grosor de unos 65 nm en la capa superior. El toque con la yema del dedo hacía cambiar el color a amarillo.

Para formar un vendaje de tres capas, se colocaron dos capas de este material de vendaje revestido encima y debajo de un material de núcleo absorbente formado de rayón/poliéster agujerado por aguja (SONTARA™ 8411). Como hay revestimiento de plata tanto en la primera capa como en la tercera, el vendaje puede usarse dando contra la piel ya sea el lado del revestimiento azul o el lado del revestimiento color plata. Por el valor de indicador, podría ser preferible dejar visible el revestimiento azul. Las tres capas se laminaron conjuntamente mediante soldadura ultrasónica para producir soldaduras entre las tres capas espaciadas a intervalos de 2,5 cm a lo largo de todo el vendaje. Esto permitía que el vendaje pudiese recortarse en trozos de unos 2,5 cm para necesidades de vendaje de menor entidad mientras que aún aportaba como mínimo un punto de soldadura en el trozo de vendaje.

Los vendajes con revestimientos fueron esterilizados usando radiación gamma y una dosis de esterilización de 25 kGy. El vendaje acabado se empaquetó individualmente en bolsitas de poliéster con "abre-fácil", y ha demostrado estar dotado de un periodo de almacenaje superior a un año en este formato. Los vendajes con revestimientos pueden cortarse a tamaños listos para su uso, como en tiras de 5,1 \times 10,2 cm, haciendo uso de hendiduras formadas en el vendaje antes de su empaquetamiento. Alternativamente, los vendajes pueden empaquetarse con instrucciones para que el médico practicante corte el vendaje al tamaño oportuno eligiendo la hendidura a la longitud deseada para el dispositivo médico.

Se prepararon vendajes adicionales con revestimientos de plata en un rodillo revestidor a gran escala bajo condiciones adecuadas para crear revestimientos dotados de las mismas propiedades expresadas con anterioridad de la forma expresada a continuación:

el material de vendaje incluía una primera capa de DELNET revestida de plata, como se ha explicado con anterioridad, laminada a STRATEX, AET, 8.0NP_{2}-A/QW, que es una capa de rayón 100% sobre una película de poliuretano.

Vendaje de espuma de plata - tres capas de polietileno de alta densidad revestidas de plata preparadas como se ha explicado con anterioridad, alternando con dos capas de espuma de poliuretano, espuma médica L-00562-6, fabricada por Rynel Ltd., Bootbay, Maine, EE.UU.

Ejemplo 2 Preparación de polvos nanocristalinos de plata

El polvo nanocristalino de plata se preparó fabricando revestimientos de plata sobre obleas de sílice, bajo las condiciones explicitadas en la Tabla 1, eliminando a continuación el revestimiento rascando usando una hoja de cris-
tal.

También se preparó polvo nanocristalino de plata recubriendo revestimientos de plata en obleas de sílice usando la unidad Westaim Biomedical NGRC, eliminando a continuación el revestimiento rascando. Las condiciones del recubrimiento eran las siguientes:

TABLA 2 Condiciones de pulverización

Blanco	9,99% Ag
Tamaño del blanco	15,24 \times 1216,125 cm
Gas de trabajo	75/25 p% Ar/O_{2}
Presión del gas de trabajo	40 mTorr
Corriente total	40 A
Presión base	5,0 \cdot 10^{-5} Torr
Velocidad del cinturón Sandvik	340 mm/min
Voltaje	370 V

El polvo tiene un tamaño de partícula que va de 2 \mum a 100 \mum, con un tamaño de cristalita de 8 a 10 nm, y demostró tener un potencial positivo en reposo.

Ejemplo 3 Tratamiento de la psoriasis

La paciente era una mujer de 58 años de edad, con placas de psoriasis que le cubrían hasta el sesenta por ciento del cuerpo. A esta paciente las placas de psoriasis le aparecieron por vez primera hacía diez años y se han venido tratando de la siguiente manera:

1.

Corticosteroides adrenales. Las inyecciones aliviaron el prurito y la incomodidad general. El tratamiento llevó a un efecto rebote, o sea, la psoriasis rebrotaba con más intensidad cuando pasaban los efectos del tratamiento. La administración de corticosteroides se interrumpió.

2.

Tratamientos de luz UV y metotrexato. Los tratamientos con luz UV se dieron en conjunción con metotrexato. Los tratamientos de luz UV causaron quemaduras y nuevas lesiones. El metotrexato causó náusea severa. Ambos tratamientos fueron interrumpidos.

3.

Atomizador de casquete polar. Este tratamiento contenía un potente corticosteroide, y proporcionaba algún alivio, pero se retiró del marcado y ya no está disponible.

4.

Soriatone (acetretina 10 mg). Se vio que este tratamiento de retinoide sistémico estaba asociado con dolores en las articulaciones y se interrumpió.

5.

Dieta. La paciente intentaba controlar la enfermedad mediante la dieta.

Se probó la plata nanocristalina de la siguiente manera. Se depositó plata nanocristalina en láminas de polietileno de alta densidad (HDPE) utilizando un proceso de deposición mediante vapor como se ha explicado en el Ejemplo 1. Se laminaron conjuntamente dos láminas de este HDPE revestido alrededor de un núcleo no entretejido de rayón/poliéster, como se ha explicado en el Ejemplo 1. Se saturó con agua un trozo de 50 mm \times 50 mm (2"\times 2") de este material compuesto y se colocó en el centro de una placa psoriática de año y medio de antigüedad que había en el costado de la paciente y que tenía unas dimensiones de 150 mm \times 100 mm (6'' \times 4''). Se cubrió el material revestido de plata nanocristalina con un trozo de película polimérica delgada de reducida transmisión de vapor. La lámina de polímero se extendió 50 mm (2'') más allá del HDPE revestido de plata nanocristalina para obtener datos de control relativos a la oclusión de la placa psoriática. El vendaje se quitó después de tres días. En ese momento no hubo cambio alguno que pudiese discernirse. Sin embargo, dos días más tarde la zona que estuvo tapada con la plata nanocristalina tenía el aspecto de la piel normal, mientras que el resto de la placa seguía áspera y sin cambios, incluyendo el área sin tratar, aunque ocluida.

La terapia de plata nanocristalina hizo que la placa psoriática tratada se resolviese.

Ejemplo 4 Tratamiento de la psoriasis

La paciente era una mujer de 58 años de edad, con placas de psoriasis que le cubrían hasta el sesenta por ciento del cuerpo. A esta paciente las placas de psoriasis le aparecieron por vez primera hacía diez años y se han venido tratando de la siguiente manera:

1.

Corticosteroides adrenales. Las inyecciones aliviaron el prurito y la incomodidad general. El tratamiento llevó a un efecto rebote, o sea, la psoriasis rebrotaba con más intensidad cuando pasaban los efectos del tratamiento. La administración de corticosteroides se interrumpió.

2.

Tratamientos de luz UV y metotrexato. Los tratamientos con luz UV se dieron en conjunción con metotrexato. Los tratamientos de luz UV causaron quemaduras y nuevas lesiones. El metotrexato causó náusea severa. Ambos tratamientos fueron interrumpidos.

3.

Atomizador de casquete polar. Este tratamiento contenía un potente corticosteroide, y proporcionaba algún alivio, pero se retiró del marcado y ya no está disponible.

4.

Soriatone (acetretina 10 mg). Se vio que este tratamiento de retinoide sistémico estaba asociado con dolores en las articulaciones y se interrumpió.

5.

Dieta. La paciente intentaba controlar la enfermedad mediante la dieta.

Se probó la plata nanocristalina de la siguiente manera. Se depositó plata nanocristalina en láminas de polietileno de alta densidad (HDPE) utilizando un proceso de deposición mediante vapor como se ha explicado en el Ejemplo 1 (capa superior). Se laminaron conjuntamente dos láminas de este HDPE revestido alrededor de un núcleo no entretejido de rayón/poliéster, como se ha explicado en el Ejemplo 1. Se saturó con agua un trozo de 50 mm \times 50 mm (2'' \times 2'') de este material compuesto y se colocó en el centro de una placa psoriática que había en la parte superior del muslo izquierdo de la paciente y que tenía unas dimensiones de 125 mm \times 100 mm (5'' \times 4''). Se cubrió el material revestido de plata nanocristalina con un trozo de película polimérica delgada de reducida transmisión de vapor. La lámina de polímero se extendió 50 mm (2'') más allá del HDPE revestido de plata nanocristalina para obtener datos de control relativos a la oclusión de la placa psoriática. El vendaje se quitó después de dos días. La zona que fue cubierta con la plata nanocristalina quedó libre de escamaciones y sólo resultaba eritematosa ligeramente, mientras que el resto de la placa seguía siendo eritematoso y escamoso, incluyendo el área sin tratar, aunque ocluida. Volvió a vestirse la placa con un trozo similar de vendaje revestido de plata nanocristalina con unas dimensiones de 50 mm \times 50 mm (2'' \times 2''), que se dejó en su sitio durante un periodo de dos días adicionales. La zona que fue cubierta de plata nanocristalina permaneció libre de escamas y sólo resultó eritematosa ligeramente, mientras que el resto de la placa siguió siendo eritematoso y escamoso, incluyendo la zona que había bajo la película oclusiva.

La terapia de plata nanocristalina hizo que la placa psoriática tratada se resolviese.

Ejemplo 5 Preparación de geles nanocristalinos

Se combinó una celulosa/pectina comercial de carboximetil (Duodermic Convatec™) con polvo de plata nanocristalina preparado como se explica en el Ejemplo 2 para producir un gel con un 0,1% de plata en peso por volumen. Las fibras de carboximetilcelulosa (CMC) fueron tratadas mediante recubrimiento por magnetrón, bajo condiciones similares a las señaladas en el Ejemplo 1, para que la capa superior desarrollase un revestimiento defectuoso de plata nanocristalina. A continuación, la CMC se gelificó en agua añadiendo 2,9 g a un volumen de 100 ml. Un sustrato fibroso de alginato fue cubierto directamente de un revestimiento defectuoso de plata nanocristalina mediante recubrimiento con magnetrón bajo condiciones de revestimiento similares a las señaladas en el Ejemplo 1 para la capa superior. El alginato (5,7 g) se añadió a 100 ml de agua para crear un gel. Se mezcló un gel comercial que contiene CMC y alginato (Purilon gel Coloplast™) con un polvo de plata nanocristalina con desorden atómico preparado como se indicó en el Ejemplo 2 para dar un producto en forma de gel con un 0,1% de plata en peso por volumen. Se combinó un gel disponible comercialmente (Lubriderm™ - gliceril polimetacrilato) con polvo de plata nanocristalino con desorden atómico preparado como se expuso en el Ejemplo 2, para preparar un gel con un 0,1% de contenido de plata en peso por volumen. Se formuló un gel adicional con, expresado en peso por volumen, 0,1% metilparabén, 0,02% propilparabén, 0,5% alcohol de polivinilo (Airvol™ PVA 540), 2% CMC, 0,1% polvo de plata nanocristalina preparado como se indicó en el Ejemplo 2 y luego se incrementó hasta 1.000 g con agua.

Claims (16)

1. La utilización de uno o más metales nobles en forma nanocristalina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno cutáneo hiperproliferativo.

2. La utilización conforme a la reivindicación 1, en la que uno o más metales nobles estén caracterizados por un desorden atómico suficiente, de modo tal que el metal, en contacto con un alcohol o electrólito acuoso, libere átomos, iones, moléculas o agrupaciones de al menos un metal noble de forma sostenible.

3. La utilización conforme a las reivindicaciones 1 ó 2, en la que uno o más metales nobles sea plata nanocristalina, y en la que el trastorno cutáneo hiperproliferativo sea la psoriasis.

4. La utilización conforme a cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que uno o más metales nobles se aporten en modo de revestimiento, o relleno, de un vendaje, o en un preparado farmacéutico con uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéutica y dermatológicamente aceptables que sean apropiados para una aplicación tópica.

5. La utilización conforme a la reivindicación 4, en la que el preparado farmacéutico incluya un polvo nanocristalino de uno o más metales nobles, o una solución que contenga partículas disueltas procedentes de un polvo o revestimiento nanocristalino de uno o más metales nobles.

6. La utilización conforme a la reivindicación 5, en la que el preparado farmacéutico sea un gel, crema o loción que contenga el polvo nanocristalino de uno o más metales nobles en una cantidad de 0,01 - 5% en peso, o un líquido que contenga 0,001 - 1% en peso de uno o más metales nobles.

7. La utilización conforme a las reivindicaciones 5 ó 6, en la que el trastorno cutáneo hiperproliferativo sea la psoriasis, en la que el metal o metales nobles sea polvo nanocristalino formado con suficiente desorden atómico de modo que, en contacto con un alcohol o electrólito acuoso, la plata libere iones, átomos, moléculas o agrupaciones de forma sostenible.

8. La utilización conforme a las reivindicaciones 4 a 7, en la que el revestimiento se aporte sobre un vendaje.

9. La utilización conforme a la reivindicación 8, en la que el revestimiento tenga un espesor de 150 - 3000 nm.

10. La utilización conforme a las reivindicaciones 8 ó 9, en la que el revestimiento de metal noble nanocristalino conste de:

una capa base de un material parcialmente reflectante capaz de generar un color de interferencia cuando se tape con una capa superior parcialmente reflectante y parcialmente fototransmisora;

una capa superior formada sobre dicha capa base, siendo dicha capa superior una película delgada parcialmente reflectante y parcialmente fototransmisora que contenga al menos un metal noble que tenga un espesor tal que se produzca un color de interferencia de primer o segundo orden, teniendo dicha capa superior un índice de refracción diferente al de la capa base, y estando formado el metal noble con suficiente desorden atómico para que la capa superior, en contacto con un alcohol o electrólito acuoso libere iones, átomos, moléculas o agrupaciones del metal noble en el alcohol o electrólito acuoso de forma sostenible.

11. La utilización conforme a cualesquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en la que el vendaje se fije en su sitio con una capa oclusiva o semi-oclusiva que mantenga el vendaje en estado húmedo.

12. La utilización conforme a la reivindicación 11, en la que la capa oclusiva o semi-oclusiva sea una cinta o película adhesiva.

13. Un preparado farmacéutico en forma de administración tópica que conste de una cantidad terapéutica-
mente efectiva de uno o más metales nobles en forma nanocristalina, en una mezcla con uno o más portadores, diluyentes o excipientes aceptables farmacéutica y dermatológicamente que sean apropiados para la aplicación tópi-
ca.

14. Un preparado conforme a la reivindicación 13, en el que el metal o metales nobles se proporcione(n) como polvo nanocristalino del metal o metales nobles en cuestión, o como solución que contenga partículas disueltas procedentes de polvo o revestimiento nanocristalino de uno o más metales nobles.

15. Un preparado conforme a la reivindicación 14, formulado en forma de gel, crema o loción, que contenga el polvo nanocristalino de uno o más metales nobles en una cantidad de 0,01 - 5% en peso, o en forma de líquido que contenga el 0,001 - 1% en peso de uno o más metales nobles.

16. Un preparado conforme a cualesquiera de las reivindicaciones 13 a 15, para su utilización en el tratamiento de la psoriasis, y en el que el metal o metales nobles sea(n) plata nanocristalina formada con suficiente desorden atómico de tal modo que, en contacto con un alcohol o electrólito acuoso, la plata libere iones, átomos, moléculas o agrupaciones de la plata de forma sostenible.