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ES2231550T3 - Composiciones estabilizadas que poseen actividad antibacteriana. - Google Patents

Composiciones estabilizadas que poseen actividad antibacteriana.

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ES2231550T3
ES2231550T3 ES01971722T ES01971722T ES2231550T3 ES 2231550 T3 ES2231550 T3 ES 2231550T3 ES 01971722 T ES01971722 T ES 01971722T ES 01971722 T ES01971722 T ES 01971722T ES 2231550 T3 ES2231550 T3 ES 2231550T3
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ES
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silver
composition
substituents
derivatives
composition according
Prior art date
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ES01971722T
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English (en)
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Jakob Vange
Brian Nielsen
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Coloplast AS
Original Assignee
Coloplast AS
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Publication date
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Abstract

Una composición estabilizada que posee actividad antibacteriana, antiviral y/o antifúngica, comprendiendo dicha composición iones de plata y un ligando, caracterizada porque la composición posee un complejo de plata y un ligando seleccionado del grupo formado por las hidantoínas 5, 5-disustituidas en las que los sustituyentes no comprenden enlaces insaturados conjugados y ácido barbitúrico y sus derivados, que estabiliza los iones plata frente a la reducción a plata libre en un ambiente hidrófilo, y porque la composición posee una solubilidad en agua mayor de 10 mg Ag/l.

Description

Composiciones estabilizadas que poseen actividad antibacteriana.
Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención
La presente invención trata de composiciones estabilizadas que poseen actividad antibacteriana, antiviral y/o antifúngica, de un procedimiento para producir tales composiciones, de dispositivos médicos que poseen un revestimiento que comprende tales composiciones y del uso de las composiciones estabilizadas para producir un apósito para heridas, un equipo de ostomía, un dispositivo de incontinencia, otros dispositivos médicos o revestimientos hidrófilos.
La actividad antiséptica de los compuestos de plata es una conocida propiedad que se ha utilizado durante muchos años. El efecto bacteriostático y fungistático es causado por el ión plata y un compuesto simple que se ha usado clínicamente es, por ejemplo, el nitrato de plata. El nitrato de plata en concentraciones de 0,5-1% en agua muestra propiedades desinfectantes y se usa para evitar infecciones en quemaduras o para la profilaxis de la conjuntivitis neonatal. En otro compuesto de plata, la sulfadiazina de plata, el efecto antibacteriano de la molécula de sulfadiazina se incrementa más mediante la complejación con el ión de plata desinfectante. Al contrario que el nitrato de plata, la solubilidad del complejo sulfadiazina de plata es baja y, por lo tanto, las dos partes activas únicamente se encuentran presentes en la solución en concentraciones bajas, pero pueden estar presentes durante un periodo de tiempo más largo antes de ser lavadas en el sitio a tratar. La sulfadiazina de plata se usa intensamente en el tratamiento de heridas, particularmente quemaduras, bajo las marcas Silvadene® y Famazine®. Las combinaciones de plata-proteína son también formulaciones antisépticas que se han usado en bajas concentraciones como gotas oculares.
2. Descripción de la técnica relacionada
Algunos bacteriostáticos a base de ión de plata se usan además en varios dispositivos médicos. Un ejemplo de tal aplicación es su uso en el apósito para heridas vendido por Johnson & Johnson bajo la marca Actisorb®, que es un apósito de tela con carbón activado. Otro ejemplo es el apósito para heridas vendido bajo la marca EZ-Derm por Genetic Laboratories, siendo dicho apósito una piel de cerdo modificada impregnada con un compuesto de plata soluble ideado para el tratamiento de quemaduras. Una serie de patentes describe composiciones o dispositivos que muestran propiedades antisépticas basadas en contenidos de compuestos de plata. El documento EP-272149B1 desvela un apósito médico del tipo "hidrocoloide" que contiene y libera componentes activos. El cloruro de plata es un compuesto de acción antiséptica específico mencionado en esta patente.
Una ventaja específica de usar el ión plata como agente bacteriostático es la ausencia general de desarrollo de tolerancia bacteriana al compuesto. Esto contrasta con el caso de muchos tipos de antibióticos. Sin embargo, un inconveniente importante del uso del ión plata para propósitos bacteriostáticos es la reducción del ión a plata libre, lo que tiene como resultado la aparición de una coloración oscura. Se ha informado de que dicha coloración confiere a la piel una pigmentación potencialmente permanente, la denominada argiria. Se admite comúnmente que los compuestos que contienen plata se descoloran por influencia de la luz y/o el calor, y se encuentra a menudo que la esterilización mediante radiación puede producir un desagradable cambio de color en una composición que la comprenda, independientemente de su uso en una solución, una crema, un gel o un dispositivo médico. Además, tales composiciones antibacterianas están a menudo ideadas para usarse con relación a productos médicos o cosméticos bajo circunstancias en las que una descoloración es un suceso muy desafortunado que impide potencialmente su uso.
Recientemente se han desvelado los principios de algunas composiciones antimicrobianas a base de metales que son fotoestables en la patente de EE.UU. Nº 5.326.567 de Capelli y en la patente de EE.UU. Nº 5.429.819 de Oka. En la patente de EE.UU. Nº 5.326.567, se logra una relación "anfitrión-huésped" entre los iones de plata y los poliéteres acíclicos mediante el uso de un exceso de iones haluro. En la patente de EE.UU. Nº 3.911.115 (patente DE Nº 2260536), se reivindica que un compuesto de cicloheptaamilosa (\beta-ciclodextrina) alcanolamina posee un efecto estabilizador sobre la plata. Sin embargo, en la práctica el complejo de cicloheptaamilosaalcanolamina no es efectivo en la prevención de la descoloración. En la patente de EE.UU. 5.298.624, Lasker reivindica complejos organometálicos estables de 5,5-difenil-2,4-imidazolidenodiona (difenilhidantoína) usados como biocidas. Uno de tales materiales es el complejo plata-difenilhidantoína, que, sin embargo, es poco soluble en agua. En la patente de EE.UU. 2.336.131, Schaffer desvela la formulación del alantoinato de plata para uso antibacteriano. El compuesto está ideado para uso médico. Sin embargo, el compuesto no muestra una alta estabilidad frente a la luz. En la patente de EE.UU. Nº 3.930.000, Margraf desvela el alantoinato de plata-zinc para uso tópico para el control de bacterias y hongos. Estos compuestos, sin embargo, muestran baja solubilidad. En la solicitud de patente internacional Nº WO 00/09173, Pedersen y col. enseñan la estabilización de la plata mediante la complejación con aminas que presentan un solo par de electrones.
Se admite comúnmente que los compuestos que contienen plata se descoloran en presencia de la luz y/o de calor. De igual modo, se encuentra a menudo que el proceso de esterilización mediante radiación produce un desagradable cambio de color en la composición que la comprende, tanto si se encuentra en una crema o en un gel como en un dispositivo médico. Además, tales composiciones antibacterianas son a menudo ideadas para un uso con fines médicos o cosméticos. Bajo estas circunstancias, una descoloración es muy desafortunada y evita potencialmente el uso de iones de plata para dicho uso.
Es un objetivo de la presente invención proporcionar una estructura compleja que produzca iones de plata estables frente a la pérdida de actividad antiséptica y al oscurecimiento debido a la reducción de los iones de plata o a la formación de compuestos de plata con coloración oscura en pequeñas cantidades o insolubles. Además, es un objetivo proporcionar una estructura compleja que produzca iones de plata disponibles lo suficientemente rápido en una concentración lo suficientemente alta y duradera como para asegurar que se obtiene una actividad antiséptica efectiva. Además, es un objetivo proporcionar un procedimiento para preparar tales complejos sin perder la actividad antiséptica de los iones de plata. Además, es un objetivo incorporarlos a entidades en combinación con polímeros hidrófilos, por ejemplo en partículas de hidrocoloide o revestimientos que posibiliten una liberación suficiente de plata para producir una explosión bactericida.
Dichas entidades pueden ser dispositivos médicos o instrumentos como catéteres, guías metálicas, apósitos para heridas o similares.
El uso del complejo de plata de difenilhidantoína según lo enseña Lasker tiene la ventaja de que se procesa fácilmente y se libera lentamente en ciertas aplicaciones. Sin embargo, la baja solubilidad del compuesto y su falta de una estabilidad suficiente frente a la irradiación y la luz constituyen un inconveniente importante. De igual modo, el alantoinato de plata muestra una baja estabilidad frente a la luz y tiene una solubilidad limitada. Especialmente cuando el compuesto se usa en combinación con polímeros hidrófilos que se usan a menudo en el contexto de dispositivos médicos, puede ser imposible obtener una liberación importante de plata debido a la baja solubilidad del compuesto en los ambientes biológicos, e igualmente imposible incorporarlo al dispositivo.
Asombrosamente se ha encontrado que ciertos complejos de plata que comprenden plata y un ligando seleccionado del grupo formado por las hidantoínas 5,5-disustituidas en las que los sustituyentes no comprenden enlaces insaturados conjugados y el ácido barbitúrico y sus derivados poseen muy buena estabilidad.
Resumen de la invención
La presente invención trata de composiciones estabilizadas que poseen actividad antibacteriana, antiviral y/o antifúngica.
Además, la invención trata de un procedimiento para producir composiciones que poseen actividad antibacteriana, antiviral y/o antifúngica.
Además, la invención trata de dispositivos médicos recubiertos, impregnados o mezclados durante su producción con composiciones estabilizadas que poseen actividad antibacteriana, antiviral y/o antifúngica.
Descripción detallada de la presente invención
La presente invención trata en su aspecto más amplio de una composición estabilizada con actividad antibacteriana, antiviral y/o antifúngica, cuya composición se caracteriza por comprender complejos de iones de plata y un ligando seleccionado del grupo formado por las hidantoínas 5,5-disustituidas en las que los sustituyentes no comprenden enlaces insaturados conjugados y ácido barbitúrico y sus derivados, teniendo dichos complejos una solubilidad en agua mayor de 15 mg Ag/l y habiéndose encontrado que estabilizan los iones de plata frente al oscurecimiento por luz UV.
Son compuestos adecuados las hidantoínas 5,5-disustituidas en las que los sustituyentes no comprenden enlaces insaturados conjugados, preferiblemente hidantoínas con sustituyentes 5,5-dialquilo y ácido barbitúrico y sus derivados, preferiblemente dialquilbartituratos.
En este contexto, se pretende designar por "alquilo" a grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos con 1-12 átomos de carbono, preferiblemente de 1-6 átomos de carbono y más preferiblemente de 1-4 átomos de carbono, como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o terbutilo. Se pretende designar por "cicloalquilo" a grupos alquilo cíclicos que comprenden 3-15 átomos de carbono, preferiblemente 4-10 y más preferiblemente 5-7 átomos de carbono. Los dos grupos pueden ser el mismo o diferentes.
Las hidantoínas y los derivados del ácido barbitúrico adecuados para ser usados en la presente invención son también aquellos que comprenden una sustitución adicional de un grupo alquenilo, alquinilo o acilo.
Se pretende designar por "alquenilo" o "alquinilo" a grupos de hidrocarburos lineales o ramificados que comprenden un enlace carbono-carbono doble o triple y que poseen 2-12 átomos de carbono, preferiblemente 2-6 átomos de carbono y más preferiblemente 1-4 átomos de carbono. Se pretende designar por "acilo" a grupos alcanoilo, alquenoilo o alquinoilo C_{2}-C_{10}, comprendiendo tales grupos preferiblemente 2-6 átomos de carbono y más preferiblemente 2-4 átomos de carbono, o un aroilo con una cadena lateral de 1-4 átomos de carbono. Un grupo acilo especialmente preferible es el grupo etanoilo.
Son preferibles las composiciones en las que el ligando es una hidantoína con un sustituyente alifático o alicíclico.
Entre los anteriores son preferibles compuestos como la 5,5-dimetilhidantoína, 5,5-dietilhidantoína, 5,5-dipropilhidantoína, 1-acetil-5,5-dimetilhidantoína, ácido 5,5-dimetilbarbitúrico y ácido 1,5,5-trimetilbarbitúrico. Todos estos complejos muestran una solubilidad en agua por encima de 20 mg Ag/l.
Es especialmente preferible la 5,5-dimetilhidantoína.
Estas composiciones de la invención presentan una solubilidad en agua mayor de 10 mg Ag/l, preferiblemente más de 15 mg Ag/l y más preferiblemente más de 25 mg Ag/l. La solubilidad es preferiblemente mayor de 50 mg Ag/l y más preferiblemente mayor de 100 mg Ag/l.
En otra realización preferida de la invención, la composición contiene un segundo compuesto de plata con una solubilidad menor de 10 mg Ag/l. Tales composiciones proporcionan un perfil de liberación gradual, ofreciendo una alta liberación inicial de plata y un periodo prolongado de liberación de plata a un alto nivel.
La composición de la invención comprende típicamente complejos de plata y compuestos de la fórmula (I) en una proporción 1:1. En una realización preferida, el compuesto de la fórmula (I) se encuentra presente en exceso, es decir, en proporciones mayores de 1:1, preferiblemente 1:2. Tales complejos muestran una solubilidad en agua mayor.
Cuando se proporcionan complejos de los ligandos anteriores y la plata, tiene que estar presente un segundo catión para contrapesar la carga de los ligandos. Tales contra-iones son preferiblemente iones de metales alcalinos tales como el litio, el sodio o el potasio, preferiblemente el sodio; o iones amonio.
Además, se ha encontrado que los complejos de plata de la invención son estables frente a la reducción por influencia de la luz UV y la irradiación en composiciones hidrófilas.
Se ha encontrado que los ligandos especialmente adecuados para el propósito de la presente invención son las hidantoínas 5,5-disustituidas y los barbituratos en los que los sustituyentes no absorben la luz UV, es decir, que no comprenden enlaces insaturados conjugados.
Los tipos de complejos preferidos son los complejos con hidantoínas o barbituratos. En el grupo de las hidantoínas, se prefieren debido a su elevadísima estabilidad las hidantoínas con sustituyentes alifáticos o alicíclicos, por ejemplo 5,5-dimetilhidantoínas y 5,5-dietilhidantoínas.
En el presente contexto, el término "estable" pretende cubrir una mejora de la estabilidad de la plata frente a la influencia de la luz UV, que normalmente conduce a la formación de plata libre con una coloración oscura. Una estabilidad preferida se puede expresar como una distancia en el espacio de color CIE-Lab por debajo de 25, preferiblemente por debajo de 10.
La plata sólida o las soluciones de sales de plata se pueden estabilizar de manera bastante fácil frente al calor y la luz UV cuando están estabilizadas con dextrinas y tiosulfatos. Estos tipos de complejos, sin embargo, no se han mostrado estables en presencia de polímeros hidrófilos, especialmente los polímeros fuertemente polares o iónicos. La estabilización de la plata según la invención también proporciona estabilidad en presencia de tales polímeros. Como los polímeros iónicos y polares cada vez se usan más en los dispositivos médicos y los compuestos de plata son agentes antibacterianos efectivos, las combinaciones de ambos son muy deseables. La presente invención ofrece la opción de usar tales combinaciones sin arriesgarse a la descoloración, así como los procedimientos para producirlas y los dispositivos médicos que las comprenden.
Las composiciones de la invención pueden, por ejemplo, usarse en apósitos para heridas. En particular, el material es adecuado para su incorporación en gasas y compresas tradicionales, apósitos de hidrocoloide o apósitos de xerogel. En tales apósitos, las composiciones de plata según la invención pueden ser incorporadas fácilmente mediante disolución en agua e impregnación de apósitos como la gasa, o pueden introducirse como un componente de dicho apósito, por ejemplo, un componente de una composición adhesiva, de una manera conocida per se. En la patente EP 591.440, de Samuelsen y col., se describe un procedimiento para la incorporación a apósitos de hidrocoloides. Un procedimiento para la incorporación de la composición a apósitos de fibra de alginato o apósitos similares consiste simplemente en añadir la composición a la solución acuosa que comprende el alginato antes de que sea procesado en un material fibroso. También se puede introducir en forma de un polvo que se obtiene fácilmente, por ejemplo, moliendo un material liofilizado o secado por pulverización. En apósitos para heridas, se puede introducir el compuesto en el adhesivo para fijar el apósito a la herida o en otra parte del apósito, por ejemplo en una almohadilla de espuma.
Las composiciones de la invención y sus formulaciones pueden usarse para uso antibacteriano, antiviral o antifúngico en el ámbito de la medicina humana o veterinaria. Tales formaciones pueden encontrarse en forma de crema o gel para uso dermatológico, en heridas o en otras cavidades del cuerpo. Las formulaciones también pueden encontrarse en forma de polvo para propósitos similares, para los pliegues cutáneos, los pies de atleta o similares en el ámbito veterinario.
Además de los apósitos para heridas, hay otros tipos de productos adecuados para la incorporación de las composiciones de plata de la invención, por ejemplo productos espumados o dispositivos de inserción vaginal para su uso en el tratamiento de la incontinencia, condones, sondas urinarias externas para hombres, adhesivos para la piel, etc.
Además, las composiciones pueden usarse en productos que no se encuentren necesariamente en contacto directo con el cuerpo, como polvos para eliminar el olor en compresas para la incontinencia o para su incorporación en bolsas para ostomía.
Las composiciones de plata de la invención también pueden usarse en implantes y suturas o en materiales ideados para permanecer en las cavidades del cuerpo durante un tiempo. Esto puede ser ventajoso en lo que respecta a la cirugía, que conlleva un riesgo de infección siempre latente. El tratamiento profiláctico sistémico con antibióticos en combinación con un adecuado tratamiento antiséptico de la piel es una práctica común en la mayoría de los casos. A menudo, los objetos médicos que se implantan o que permanecen en una abertura quirúrgica por otras razones llevan antisépticos o incluso antibióticos. La presente invención ofrece una ventajosa alternativa a composiciones conocidas que comprenden plata puesto que se ha encontrado que las composiciones de la invención poseen amplias propiedades antisépticas y son estables durante su almacenamiento y uso. Además, las composiciones de la invención son muy adecuadas para una liberación controlada, por ejemplo cuando se incorporan al ácido poliláctico para suturas o implantes o cuando se incorporan a implantes a base de hidroxilapatito. Además, las composiciones de plata de la invención son adecuadas para su incorporación en hemostáticos a base de, por ejemplo, fibras de alginato o apósitos de espuma, así como materiales a base de colágeno o gelatina. Además, las composiciones pueden introducirse en materiales a modo de gel ideados como cubiertas protectoras para, por ejemplo, una anastomosis realizada en cirugía intestinal o vascular.
La invención también trata de un dispositivo médico que comprende una impregnación o un revestimiento que comprende un compuesto de plata en forma de un complejo de plata y un ligando seleccionado del grupo formado por las hidantoínas 5,5-disustituidas en las que los sustituyentes no comprenden enlaces insaturados conjugados y el ácido barbitúrico y sus derivados.
Tal complejo puede encontrarse ventajosamente asociado con un revestimiento de uno o más polímeros hidrófilos.
Los polímeros hidrófilos a ser usados en las composiciones según la invención se han seleccionado adecuadamente entre los polímeros hidrófilos sintéticos y los derivados de polímeros hidrófilos animales o vegetales. En una realización preferida de la invención, el polímero hidrófilo se selecciona entre los polisacáridos. Los polisacáridos a ser usados según la invención son preferiblemente derivados de la celulosa. Los derivados de la celulosa preferidos son la carboximetilcelulosa de sodio y la hidroxietilcelulosa.
En otra realización de la invención, el polímero hidrófilo se selecciona entre los alginatos. Un alginato es preferiblemente el alginato de sodio y/o calcio. Se ha encontrado especialmente adecuado que el alginato haya sido formado a partir de un alginato que comprenda un metal alcalino, como iones litio, sodio o potasio, preferiblemente iones sodio; o iones amonio para que el alginato esté sujeto a un intercambio iónico usando nitrato de calcio, ya que esto no dará lugar a la presencia de iones cloruro que podrían causar la precipitación de plata en forma de cloruro de plata escasamente soluble.
En otra realización de la invención, el polímero hidrófilo se selecciona entre los colágenos o sus fragmentos. Se usa preferiblemente colágeno porcino.
En otras realizaciones de la invención, el polímero hidrófilo se selecciona entre los glucosaminoclicanos y los proteoglicanos.
En otra realización preferida, la composición según la invención es un polímero hidrófilo que forma un gel o un xerogel.
Los polímeros a ser usados en las composiciones de la presente invención pueden encontrarse en forma de un polímero que forma una red de polímero hidrófilo reticulado o sin reticular.
Los polímeros hidrófilos preferidos son polisacáridos opcionalmente modificados y preferiblemente del grupo de los derivados de la celulosa que poseen varios sustituyentes. Estos polímeros se encuentran fácilmente disponibles en la naturaleza o mediante modificación sintética. Otros polímeros preferidos son el ácido poliláctico, los hidroxipoliésteres, el éter de polivinilo, el alcohol de polivinilo, la polivinilpirrolidona, los poliacrilatos, los poliuretanos hidrófilos, el ácido polimaleico, los copolímeros de anhídridos y polímeros de origen natural como los glucosaminoglicanos, el colágeno, la gelatina y la fibrina o semejantes, así como sus copolímeros o derivados.
Además, tales polímeros pueden estar reticulados en una red tridimensional.
La concentración de plata en una composición con un polímero hidrófilo según la invención es preferiblemente de 0,05 a 20% en peso de materia seca, más preferiblemente de 0,5 a 5% en peso de materia seca.
Además, la invención trata de un procedimiento para producir composiciones que poseen actividad antibacteriana, antiviral y/o antifúngica, y comprende un complejo de plata y un ligando seleccionado del grupo formado por las hidantoínas 5,5-disustituidas en las que los sustituyentes no comprenden enlaces insaturados conjugados y ácido barbitúrico y sus derivados, en la que una sal de plata se disuelve en agua, una hidantoína 5,5-disustituida en la que los sustituyentes no comprenden enlaces insaturados conjugados o ácido barbitúrico o un derivado suyo se disuelve en agua y se añade a la solución de la sal de plata a un pH controlado, dejándose la solución resultante durante un periodo de tiempo de 2 a 100 horas, siendo opcional el ajuste previo del pH a un valor entre 7-11. La mezcla resultante se aísla y, opcionalmente, se seca y se microniza. El aislamiento se puede llevar a cabo de forma análoga al aislamiento estándar de compuestos similares.
La composición según la invención puede utilizarse sin el secado intermedio y la micronización opcional y puede, por ejemplo, añadirse directamente a un polímero hidrófilo.
Además, la invención trata de un dispositivo médico, como un apósito para heridas o un equipo de ostomía, un dispositivo para la incontinencia u otro dispositivo, como un catéter, que comprende un revestimiento hidrófilo; dicho dispositivo médico comprende una composición estabilizada que posee actividad antibacteriana, antiviral y/o antifúngica, estando dicho dispositivo médico recubierto, impregnado o mezclado con un complejo de plata y un ligando seleccionado del grupo formado por las hidantoínas 5,5-disustituidas en las que los sustituyentes no comprenden enlaces insaturados conjugados y ácido barbitúrico y sus derivados.
Un dispositivo para la incontinencia de la invención puede ser un "urisheath" (catéter urinario externo) o un catéter o una guía metálica que comprenda un revestimiento hidrófilo o un adhesivo que comprenda una composición según la invención.
Un equipo de ostomía de la invención puede ser una bolsa para ostomía o un dispositivo lateral o cualquier dispositivo de ostomía como un dispositivo de cierre que comprenda una composición según la invención.
La invención se explica más en detalle en los ejemplos de trabajo siguientes, que desvelan las realizaciones y las propiedades de las composiciones de la invención. Es evidente que se pueden hacer muchas variaciones sin divergir de la invención, cuyo alcance se expone en las reivindicaciones adjuntas.
Materiales y procedimientos
5,5-dimetilhidantoína 97% (disponible comercialmente en Aldrich).
Ácido 5,5-dimetilbarbitúrico 98% (disponible comercialmente en Fluka).
Hidróxido sódico (de grado analítico, disponible comercialmente en Merck).
Agua purificada (agua desmineralizada, conductividad: 0,04 microS).
Polivinilpirrolidona-PVP K90 (disponible comercialmente en International Speciality Products).
Hypol 2002 (un prepolímero de isocianato, disponible comercialmente en Hampshire Chemical, Inc.).
PE 6200, tensioactivo (disponible comercialmente en BASF).
Nitrato de plata en polvo (63,3% de plata pura, disponible comercialmente en Johnson Matthey).
Síntesis de los ligandos para complejar con la plata 1-acetil-5,5-dimetilhidantoína
25,6 g de 5,5-dimetilhidantoína, 50 g de anhídrido acético y cinco gotas de ácido sulfúrico concentrado se calientan a reflujo durante 1 h y se evaporan a sequedad a presión reducida. Se añaden 10 ml de etanol, se calienta primero la suspensión, después se enfría en un baño de hielo y se filtra. El residuo sólido se recristaliza en 100 ml de etanol y se seca. El rendimiento es de 12,3 g (36%).
5,5-dietilhidantoína
Se calientan 135 g de carbonato de amonio, 58,5 g de cianuro potásico, 525 g de agua purificada y 64,5 g de 3-pentanona durante 24h/75ºC en vaso cerrado con agitación vigorosa. El vaso se enfría en un baño de hielo y la mezcla de reacción se filtra, los cristales se lavan con agua helada y se secan. El rendimiento es de 45 g (38%).
5,5-dipropilhidantoína
Se calientan 27 g de carbonato amónico, 11,7 g de cianuro potásico, 105 g de agua purificada y 17,1 g de 4-heptanona durante 24h/75ºC en vaso cerrado con agitación vigorosa. El vaso se enfría en un baño de hielo y la mezcla de reacción se filtra. Los cristales se lavan con agua helada y se disuelven en etanol, se añaden 3 g de carbón activado, se agita la mezcla durante 1 h y se filtra. El producto se recristaliza a partir del etanol/agua purificada y se seca. El rendimiento es de 24,2 g (88%).
5-metil-5-isobutilhidantoína
Se calientan 27 g de carbonato amónico, 11,7 g de cianuro potásico, 105 g de agua purificada y 15,0 g de metilisobutilcetona durante 24 h a 75ºC en vaso cerrado con agitación vigorosa. El vaso se enfría en un baño de hielo y se filtra la mezcla de reacción, los cristales se lavan con agua helada y se secan. Los cristales se disuelven en 100 ml de NaOH 1 M, se precipitan por completo mediante la adición lenta de HNO_{3} al 20%. La mezcla se filtra y se lava con agua purificada. El sólido se suspende en 100 ml de agua purificada, se agita vigorosamente durante 1 h, se filtra y se seca. El rendimiento es de 13,8 g (54%).
Prueba de estabilidad frente a la luz UV
Se colocaron 1,5 g de complejo en una placa de Petri de vidrio Pyrex. Ésta se cubrió con una tapa de vidrio Pyrex de 56 mm que dejaba pasar la luz UV a aproximadamente 280 nm y se colocó debajo de una lámpara de UV a 100 mm de ésta (lámpara de alta presión de metal haluro UVASPOT, 400/T 450 W) durante 30 minutos.
El color se midió con un aparato para la medición del color Minolta CR300 (coordenadas cromáticas de CIE-Lab) antes (1) y después (2) de la irradiación. Las mediciones se realizaron a 1 mm aproximadamente por encima del complejo. La distancia en el espacio de color se calculó usando la fórmula: Dist = \sqrt{\Delta L^{2} + \Delta a^{2} + \Delta b^{2}}, donde "L", "a" y "b" son las coordenadas cromáticas de CIE-Lab.
Solubilidad de los complejos 1:1
Procedimiento para la determinación de la solubilidad: se colocan 250 mg de la sustancia a examinar en un tubo de centrífuga de polipropileno de 15 ml y se añaden 10 ml de agua purificada. Se coloca el tubo en un agitador de remolino durante 1 h (1.500 min^{-1}) y se centrifuga el tubo (3.000 min^{-1}/30 min). Se decanta el agua y se desecha, y se añaden otros 10 ml de agua purificada. Esto se repite 2 veces y después de la tercera centrifugación, se filtra el líquido decantado (0,22 mm, PVDF), se preserva con ácido nítrico y se determina la concentración de plata mediante espectroscopía de absorción atómica después de ser diluido apropiadamente.
Solubilidad de los complejos 1:x (donde x es mayor que 1)
Se suspenden 0,15 g del complejo 1:1 en 10 ml de una solución 0,1 M del correspondiente hidantoinato de sodio (estando el ligando en exceso molar con respecto al complejo 1:1) y se determina el C_{Ag} mediante espectroscopía de absorción atómica (EAA) usando un aparato Perkin Elmer A-Analyst 100 después de filtrarse y diluirse apropiadamente a temperatura ambiente. En caso de que esto produzca una solución transparente, la solubilidad se da simplemente como >5.000 mg Ag/l.
Parte experimental Ejemplo 1
Determinación de la solubilidad de los complejos de plata con varios ligandos. La solubilidad se determinó según se expone más arriba y los resultados se exponen a continuación en la Tabla 1.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1 La solubilidad se determinó como mg Ag/l de agua
1
Ejemplo 2 Preparación de los complejos de plata
Hidantoinato de plata: se disuelven 12 g de hidantoína y 100 ml de NaOH 1 M en 100 ml de agua purificada. Se añaden lentamente bajo agitación 16,3 g de AgNO_{3} disuelto en 50 ml de agua purificada. Se agita la suspensión durante 2 h y después se filtra. El sólido blanco se resuspende en 200 ml de agua purificada, se agita durante 2 h, se filtra, se lava con acetona y se seca. El rendimiento es de 19,0 g (96%).
5,5-dimetilhidantoinato de plata: se disuelven 12,3 g de 5,5-dimetilhidantoína y 4,2 g de NaOH en 150 ml de agua purificada. Se añaden lentamente bajo agitación 16,3 g de AgNO_{3}disueltos en 50 ml de agua purificada. La suspensión se agita durante 2 h y se filtra. El sólido blanco se resuspende en 200 ml de agua purificada, se agita durante 2 h, se filtra, se lava con acetona y se seca.
5,5-dietilhidantoinato de plata: se disuelven 1,87 g de 5,5-dietilhidantoína y 10,0 ml de NaOH 1 M en 20 ml de agua purificada. Se añaden lentamente bajo agitación 1,70 g de AgNO_{3}disueltos en 10 ml de agua purificada. La suspensión se agita durante una noche, se filtra, se lava con agua purificada y acetona y se seca. El rendimiento es de 2,54 g (97%).
5,5-dipropilhidantoinato de plata: se disuelven 2,21 g de 5,5-dipropilhidantoína y 10,0 ml de NaOH 1 M en 40 ml de agua purificada. Se añaden lentamente bajo agitación 1,70 g de AgNO_{3}disueltos en 10 ml de agua purificada. Se agita la suspensión durante la noche, se filtra, se lava con agua purificada y acetona, se resuspende en 50 ml de acetona, se filtra y se seca. El rendimiento es de 2,18 g (75%).
5-metil-5-isobutilhidantoinato de plata: Se disuelven 1,70 g de 5-metil-5-isobutilhidantoína en un exceso de NH_{3} (aq) y se añaden lentamente bajo agitación 1,70 g de AgNO_{3}en 20 ml de agua purificada. La suspensión se agita durante la noche y el agua purificada se elimina a presión reducida. El sólido se suspende en agua purificada, se filtra, se lava con agua purificada y acetona y se seca. El rendimiento es de 2,69 g (97%).
1-acetil-5,5-dimetilhidantoinato de plata: se disuelven 8,51 g de 1-acetil-5,5-dimetilhidantoína en 55 ml de NaOH 1 M y 100 ml de agua purificada. Se añaden lentamente bajo agitación 8,49 g de AgNO_{3}a 40 ml de agua purificada. La suspensión se mezcla durante otros 20 minutos, se enfría con hielo, se filtra, se lava con agua purificada fría y se seca.
Alantoinato de plata: se dispersan 1,90 g (12 mmol) de alantoina en 20 ml de agua purificada destilada y se añaden bajo agitación 10,0 ml de NaOH 1 M a temperatura ambiente. La alantoina se encuentra en ligero exceso para evitar una fuerte alcalinidad. Se añaden 1,70 g de nitrato de plata (10 mmol) en agua purificada bajo agitación vigorosa mientras se forma el precipitado blanco del complejo de plata. Esto se filtra, se seca y se pulveriza.
Ejemplo 3 Determinación de la estabilidad relativa de los complejos frente a la Luz UV
Alantoinato de plata: los intentos de fabricar el complejo según la patente de EE.UU. 2.336.131 dieron un producto que se descoloraba con una facilidad extrema (provocando que la prueba de estabilidad careciera de significado), así que se adoptó un procedimiento modificado: se suspendieron 1,897 g de alantoina (12 mmol) en 20 ml de agua purificada y se añadieron 10,0 ml de NaOH 1 M (10 mmol). Se añadieron lentamente bajo agitación 1,70 g de AgNO_{3} (10 mmol) a 10 ml de agua purificada y la suspensión se filtró, se lavó con agua purificada y acetona y se secó, dando un sólido duro blanco sin signos de descoloración. Se pulverizó en un mortero y se usó tal cual.
Los resultados de las pruebas de estabilidad frente a la luz UV se exponen a continuación en las Tablas 2 y 3:
TABLA 2 Evaluación visual de los complejos después de su irradiación con luz UV
Ag-5,5-difenilhidantoína 1:1 Descoloración marrón oscura
Ag-5,5-dimetilhidantoína 1:1 Blanco/sin signos de descoloración
Ag-5,5-dietilhidantoína 1:1 Blanco/sin signos de descoloración
Ag-5-metil-5-isobutilhidantoína 1:1 Blanco/sin signos de descoloración
Ag-alantoina 1:1 Marrón oscuro/fuertemente descolorido
Ag-hidantoína 1:1 Marrón oscuro/fuertemente descolorido
TABLA 3 Color medido con un aparato para la medición del color Minolta CR300
2
Se valoró la estabilidad frente a la luz UV (longitud de onda >280 nm) de los compuestos según la producción del ejemplo 4. Se extendieron los polvos molidos formando una capa gruesa de 1 mm en placas de Petri ordinarias y se iluminaron con la luz UV durante 30 minutos.
Los resultados muestran que los compuestos de la invención muestran una estabilidad claramente mejor frente a la descoloración que los compuestos conocidos, es decir, que poseen una distancia en el espacio de color CIE-Lab <25.
Ejemplo 4 Preparación de la solución de plata estabilizada (SPE)
En un litro de agua purificada se disolvieron 79,2 g (0,6 moles) de 5,5-dimetilhidantoína, 17,2 gramos (0,43 moles) de hidróxido sódico y 34 gramos (0,2 moles) de nitrato de plata (el nitrato de plata y la 5,5-dimetilhidantoína se disolvieron separadamente y se mezclaron cuando las dos soluciones eran transparentes para evitar la precipitación). Esta solución se denominó Solución de Plata Estabilizada (SPE). La concentración de plata en la SPE fue de aproximadamente 2% en peso.
La SPE es fácil de incorporar a productos para el cuidado de heridas en ambiente húmedo y seco, debido a la estabilidad de la SPE para obtener apósitos antibacterianos para el cuidado de heridas.
En los cuatro ejemplos siguientes se demuestra cómo la SPE se puede incorporar a espumas, hidrogeles amorfos y a capas de hidrogel. Es simple usar otras formulaciones para preparar productos pertenecientes a las 3 categorías de productos mencionadas. La SPE se puede incluir casi en cualquier otra categoría de productos, como películas, alginatos, hidrofibras, gasa, etc.
Ejemplo 5 Incorporación de la SPE en una espuma
Este ejemplo demuestra cómo la SPE puede incorporarse en un producto de espuma, lo que es adecuado para tratar heridas colonizadas.
Ejemplo 5A
Incorporación de la SPE en una espuma durante el proceso de espumación
La SPE producida más arriba se mezcló con agua purificada y PE 6200 para formar una fase acuosa homogénea para la reacción de espumación. Se mezcla el agua con Hypol 2002 y mientras la mezcla es aún un fluido, el fluido se transforma en una lámina y se deja que suba formando un apósito de espuma. Cuando la reacción de espumación ha terminado (después de aproximadamente 15 minutos) la lámina de espuma se seca en horno a 110ºC durante 10 minutos.
En la Tabla 4, a continuación, se expone la composición en peso en gramos de los diferentes constituyentes.
TABLA 4 Composición de los productos de espuma según la invención en los que se ha incorporado la SPE durante la espumación
Ingrediente Ejemplo 6A1 Ejemplo 6A2
SPE 5 20
Agua purificada 15 0
PE 6200 0,2 0,2
Hypol 2002 20 20
Las espumas antibacterianas resultantes se esterilizaron a 30 kGy.
Ejemplo 5B
Incorporación de la SPE a espuma después del proceso de espumación
Se preparó una lámina de espuma según se describe más arriba, pero sin añadir la SPE durante el proceso. Las cantidades de los distintos ingredientes en gramos se exponen a continuación en la Tabla 5.
TABLA 5 Composición de una espuma producida sin añadir plata durante el proceso de espumación
Ingredientes Cantidad (gramos)
Agua purificada 20
PE 6200 0,2
Hypol 2002 20
La espuma preparada más arriba se sumergió en soluciones con diferentes concentraciones de SPE (preparadas mezclando la SPE con diferentes cantidades de agua purificada) y se dejó que absorbiera el fluido hasta que estuviera completamente saturada. Después, el fluido se eliminó de la espuma mediante presión, dejando absorbida una cantidad de fluido del 200% con respecto al peso seco de la espuma. Finalmente, la espuma se secó en horno a 110ºC hasta alcanzar un contenido en humedad por debajo del 10% en peso (15 minutos). La composición de las mezclas de SPE/agua aparecen a continuación en la Tabla 6.
TABLA 6 Mezclas de SPE/agua para la incorporación de plata en espuma según la invención
Ingredientes Ejemplo 6B1 Ejemplo 6B2
SPE (gramos) 10 40
Agua purificada (gramos) 70 40
Las espumas antibacterianas finales se esterilizaron a 30 kGy.
En la Tabla 7, a continuación, aparece el contenido en plata de cada muestra de espuma determinado por espectroscopía de absorción atómica.
TABLA 7
Nº muestra Contenido en plata (mg/g)
6A1 49
6A2 18
6B1 61
6B2 23
Ejemplo 6 Incorporación de SPE a un hidrogel amorfo
Este ejemplo demuestra cómo la solución de plata estabilizada se puede incorporar a un hidrogel amorfo para el tratamiento de heridas. También es posible usar otras formulaciones de hidrogel para obtener un hidrogel amorfo antibacteriano.
Preparación de un hidrogel amorfo según la invención
Se preparó un hidrogel mezclando la SPE preparada más arriba, PVP y agua purificada en una cubeta de precipitación. La composición del hidrogel preparado se presenta a continuación en la Tabla 8:
TABLA 8 Composición de los hidrogeles según la invención
Ingredientes Muestra 7
Agua purificada 180 gramos
PVP 12 gramos
SPE 20 gramos
Después de la solubilización completa de la PVP, se transfirió la solución a una jeringuilla y se sometió a irradiación por haces de electrones (2 x 20 kGy). Después de su esterilización, cuando se extrajo el gel de la jeringuilla se encontraba en forma de partículas de gel (gel amorfo).
Ejemplo 7 Preparación de láminas de hidrogel que comprenden dietilhidantoína y dimetilbarbiturato
Ejemplo 7A
Preparación de una solución de plata estabilizada que comprende dietilhidantoína
Se preparó una solución de plata estabilizada según se describe en el ejemplo 4, pero usando 5,5-dietilhidantoína en vez de dimetilhidantoína en igual cantidad molar. La concentración de plata fue de 0,25% en lugar de 2% en peso (ajustada con agua purificada adicional dando la misma relación molar entre la plata, la dietilhidantoína y el hidróxido sódico que en el Ejemplo 5).
Ejemplo 7B
Preparación de una solución de plata estabilizada que comprende dimetilbarbiturato
Se preparó una solución de plata estabilizada según se describe en el ejemplo 4, pero usando 5,5-dimetilbarbiturato en vez de dimetilhidantoína en la misma cantidad molar.
La concentración de plata fue de 0,25% en vez de 2% en peso. La cantidad de hidróxido de sodio se ajustó a un nivel que asegurase que la relación molar entre el hidróxido sódico y el nitrato de plata fuese 3.
Las láminas de hidrogel según la invención se prepararon mezclando la solución estabilizada de 5,5-dietilhidantoína o 5,5-dimetilbarbiturato obtenido más arriba, PVP y agua purificada en una cubeta de precipitación.
Después de la solubilización completa de la PVP en la solución de plata estabilizada y el agua purificada, se formó una lámina con la solución (5 mm de espesor) y se sometió a irradiación por haces de electrones (2 x 20 kGy).
Las composiciones de las láminas de hidrogel se exponen a continuación en la Tabla 9.
TABLA 9
Ingredientes Muestra 8A Muestra 8B
Solución de dietilhidantoína 160 gramos 0 gramos
Solución de dimetilbarbiturato 0 gramos 160 gramos
PVP 12 gramos 12 gramos
Agua purificada 40 gramos 40 gramos
El contenido en plata de las láminas de hidrogel fue de aproximadamente 0,2%.
Ejemplo 8 Incorporación de la SPE en una tela de alginato
Se preparó una solución de plata estabilizada como en el ejemplo 5, pero usando 63,8 gramos de agua, 21,90 gramos de 5,5-dimetilhidantoína, 4,80 gramos de hidróxido sódico y 9,50 gramos de nitrato de plata.
Se añadieron a esta solución 50 gramos de PEG 600 y 450 gramos de 96% de etanol, dando una concentración final de plata de 1% en peso.
Se empaparon unos pedazos de 100 cm^{2} de una tela de alginato sin tejer (Algiste M de S + N) en la solución de más arriba hasta la saturación (unos 20 gramos de solución por pedazo) y se prensaron de tal manera que los pedazos retuvieron 5 gramos de la solución, lo que se corresponde con 50 mg de plata.
Ejemplo 9 Efecto antimicrobiano Demostración del efecto antimicrobiano de los compuestos según la invención
Se inocularon placas de agar Isosensitest con Ps. aeruginosa y St. aureus y se incubaron durante 24 horas a 37ºC. Se colocaron círculos de una muestra de una composición según la invención en las placas de agar (al probar el hidrogel amorfo, se extrajo un agujero circular de un diámetro de 10 mm de la placa de agar y se llenó con el hidrogel). Después de 24 horas, se midió la zona de inhibición y se trasladaron las muestras a otras placas de agar inoculadas e incubadas. La zona de inhibición se midió después de 24 horas más (correspondientes a un tiempo de servicio de 48 horas). Esto se repitió durante 24 horas más (correspondientes a un tiempo de servicio de 72 horas).
Los resultados se resumen a continuación en la Tabla 10.
TABLA 10 Efecto microbiano (diámetro de la zona de inhibición en mm)
3
Los resultados muestran que los productos para el cuidado de heridas que comprenden los complejos de plata de la invención muestran actividad antibacteriana durante más de 72 horas.
A partir de los ejemplos 5A y 5B se deduce que la carga total de plata influye en las propiedades antimicrobianas.

Claims (9)

1. Una composición estabilizada que posee actividad antibacteriana, antiviral y/o antifúngica, comprendiendo dicha composición iones de plata y un ligando, caracterizada porque la composición posee un complejo de plata y un ligando seleccionado del grupo formado por las hidantoínas 5,5-disustituidas en las que los sustituyentes no comprenden enlaces insaturados conjugados y ácido barbitúrico y sus derivados, que estabiliza los iones plata frente a la reducción a plata libre en un ambiente hidrófilo, y porque la composición posee una solubilidad en agua mayor de 10 mg Ag/l.
2. Una composición según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene un segundo compuesto de plata con una solubilidad menor de 10 mg Ag/l.
3. Una composición según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque dicha composición está mezclada con una composición de un polímero.
4. Una composición según la reivindicación 3, caracterizada porque el polímero es un polímero hidrófilo.
5. Una composición según la reivindicación 4, caracterizada porque los polímeros hidrófilos forman un gel, una espuma o un xerogel.
6. Una composición según la reivindicación 4, caracterizada porque dicha composición se encuentra mezclada con un alginato.
7. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque la concentración de plata es de 0,1 a 20% en peso de materia seca.
8. Un procedimiento para producir composiciones que poseen actividad antibacteriana, antiviral y/o antifúngica que comprende una sal de plata en un complejo con un ligando seleccionado del grupo formado por las hidantoínas 5,5-disustituidas en las que los sustituyentes no comprenden enlaces insaturados conjugados y ácido barbitúrico y sus derivados, caracterizada porque la sal de plata se disuelve en agua y después el compuesto químico seleccionado del grupo formado por las hidantoínas 5,5-disustituidas en las que los sustituyentes no comprenden enlaces insaturados conjugados y ácido barbitúrico y sus derivados se añade a la solución de la sal de plata a un pH controlado y se deja la solución resultante durante un periodo de 2 a 100 horas, ajustando opcionalmente previamente el pH usando un valor de 7-11, se aísla la mezcla resultante y se seca y microniza de manera opcional.
9. Un dispositivo médico como un apósito para heridas o un equipo de ostomía, un dispositivo para la incontinencia u otro dispositivo como un catéter que comprende un revestimiento hidrófilo; tal dispositivo médico comprende una composición estabilizada con actividad antibacteriana, antiviral y/o antifúngica, estando dicho dispositivo médico revestido, impregnado o mezclado con un complejo de plata y un ligando seleccionado del grupo formado por las hidantoínas 5,5-disustituidas en las que los sustituyentes no comprenden enlaces insaturados conjugados y ácido barbitúrico y sus derivados.
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