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ES2231279T3 - Compuesto con propiedades de liberacion de la hormona del crecimiento. - Google Patents

Compuesto con propiedades de liberacion de la hormona del crecimiento.

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ES2231279T3
ES2231279T3 ES00974349T ES00974349T ES2231279T3 ES 2231279 T3 ES2231279 T3 ES 2231279T3 ES 00974349 T ES00974349 T ES 00974349T ES 00974349 T ES00974349 T ES 00974349T ES 2231279 T3 ES2231279 T3 ES 2231279T3
Authority
ES
Spain
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growth hormone
compound
treatment
release
growth
Prior art date
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Expired - Lifetime
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ES00974349T
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English (en)
Inventor
Michael Ankersen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novo Nordisk AS
Original Assignee
Novo Nordisk AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk AS filed Critical Novo Nordisk AS
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Abstract

2-Amino-N-[(1R)-2-[(3R)-3-bencil-3-(N, N¿, N¿-trimetilhidracinocarbonil)piperidin-1-il]-1-(1H- til)-2-oxoetil]-2-metilpropionamida o una sal derivada farmacéuticamente aceptable. Según la presente invención se proporciona un compuesto nuevo que actúa directamente en las células hipofisiarias bajo condiciones experimentales normales in vitro para liberar la hormona del crecimiento de éstas. El compuesto liberador de la hormona del crecimiento puede ser utilizado in vitro como única herramienta de investigación para comprender, entre otras cosas, cómo se regula la secreción de la hormona del crecimiento a nivel de la hipófisis. Además, el compuesto liberador de la hormona del crecimiento de la presente invención puede también ser administrado in vivo para aumentar la liberación de la hormona del crecimiento endógena.

Description

Compuesto con propiedades de liberación de la hormona del crecimiento.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto nuevo, a sus sales farmacéuticamente aceptables, a composiciones que las contienen, y su uso para tratar trastornos médicos que resultan de una deficiencia de la hormona del crecimiento.
Antecedentes de la invención
La hormona del crecimiento es una hormona que estimula el crecimiento de todos los tejidos capaces de crecer. Además, la hormona del crecimiento es conocida por tener varios efectos en procesos metabólicos, p. ej., estimulación de síntesis proteínica y movilización de ácidos grasos libres y por causar una conexión en el metabolismo de la energía del metabolismo de los carbohidratos al de los ácidos grasos. Una deficiencia en la hormona del crecimiento puede resultar en varios trastornos médicos severos, p. ej., enanismo.
La hormona del crecimiento se libera de la hipófisis. La liberación se hace bajo un estricto control de varias hormonas y neurotransmisores bien directa o indirectamente. La liberación de la hormona del crecimiento puede ser estimulada por la hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH) e inhibida por la somatostatina. En ambos casos las hormonas son liberadas del hipotálamo pero su acción está mediada principalmente por medio de receptores específicos localizados en la hipófisis. Otros compuestos que estimulan la liberación de la hormona del crecimiento de la hipófisis también han sido descritos. Por ejemplo la arginina, L-3,4-dihidroxifenilalanina (L-Dopa), glucagón, vasopresina, PACAP (péptido activador de la adenilil ciclasa de la hipófisis), agonistas del receptor muscarínico y un hexapéptido sintético, GHRP (péptido liberador de la hormona del crecimiento) liberan la hormona del crecimiento endógena bien por un efecto directo en la hipófisis o bien afectando la liberación de GHRH y/o somatostatina del hipotálamo.
En trastornos o condiciones en los que se desean unos niveles aumentados de la hormona del crecimiento, la naturaleza de la proteína de la hormona del crecimiento sólo no hace posible la administración parenteral. Además, otros secretagogos naturales que actúan directamente, p. ej., GHRH y PACAP, son polipéptidos más largos, por ello se prefiere la administración parenteral.
El uso de algunos compuestos para aumentar los niveles de hormonas del crecimiento en mamíferos ha sido propuesto previamente, p. ej. en EP 18 072, EP 83 864, WO 8302272, WO 8907110, WO 8901711, WO 8910933, WO 8809780, WO 9118016, WO 9201711, WO 9304081, WO 9413696, WO 9517423, WO 9514666, WO 9615148, WO 9622997, WO 9635713, WO 9700894, WO 9722620, WO 9723508, WO 9740023, y WO 9810653.
La composición de compuestos liberadores de la hormona del crecimiento es importante por su potencia liberadora de la hormona del crecimiento así como por su biodisponibilidad. Por lo tanto, es un objeto de la presente invención el hecho de proporcionar un compuesto nuevo con propiedades liberadoras de la hormona del crecimiento. Además, es un objeto el hecho de proporcionar un compuesto liberador de la hormona del crecimiento nuevo (secretagogo de la hormona del crecimiento) que sea específico y/o selectivo y no tenga o no tenga sustancialmente efectos secundarios, como p. ej. liberación de LH, FSH, TSH, ACTH, vasopresina, oxitocina, cortisol y/o prolactina. Es también un objeto el hecho de proporcionar un compuesto que tenga una buena biodisponibilidad oral.
Resumen de la invención
Según la presente invención se proporciona un compuesto nuevo que actúa directamente en las células hipofisiarias bajo condiciones experimentales normales in vitro para liberar la hormona del crecimiento de éstas.
El compuesto liberador de la hormona del crecimiento puede ser utilizado in vitro como única herramienta de investigación para comprender, entre otras cosas, cómo se regula la secreción de la hormona del crecimiento a nivel de la hipófisis.
Además, el compuesto liberador de la hormona del crecimiento de la presente invención puede también ser administrado in vivo para aumentar la liberación de la hormona del crecimiento endógena.
Descripción de la invención
En consecuencia, la presente invención se refiere al compuesto 2-Amino-N-[(1R)-2-[(3R)-3-bencil-3-(N,N',N'-trimetilhidracinocarbonil)piperidin-1-il]-1-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxoetil]-2-metilpropionamida
1
o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
La estructura del compuesto que se puede obtener por el procedimiento como el descrito en el ejemplo 1 puede p. ej. ser comprobado mediante el análisis de difracción de rayos X (p. ej. según se describe en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 9ª Edición (1995), en especial páginas 160 y 561-562).
Cualquier combinación posible de dos o más de las formas de realización descritas aquí está comprendida dentro del campo de la presente invención.
Método preparatorio en general
El procedimiento preparatorio usado se basa en acoplamientos peptídicos bien conocidos en la técnica, y no deberían en ningún caso ser interpretados como limitadores de la invención de ninguna manera.
En el procedimiento, antes de un acoplamiento de residuos aminoácidos o peptídicos, un grupo de protección adecuado como tert-butiloxicarbonilo (Boc) puede ser extraído con métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Es también posible evitar el uso de grupos de protección. Los aminoácidos apropiados pueden ser protegidos y desprotegidos por unos métodos conocidos en la técnica y descritos por p. ej. T.W. Green (Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ed., John Wiley and Sons, Nueva York 1991). El Ejemplo 1 describe el procedimiento con detalle.
Como resolución de la mezcla racémica de 1-tert-butil éster del ácido 3-bencilpiperidina-1,3-dicarboxílico para obtener uno de los compuestos enantioméricos, el compuesto final obtenido por el procedimiento es el diastereómero 2-Amino-N-[(1R)-2-[(3R)-3-bencil-3-(N,N',N'-trimetilhidracinocarbonil)piperidin-1-il]-1-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxoetil]-2-metilpropionamida
2
en lugar de la mezcla de los dos diastereómeros.
El compuesto de la presente invención muestra una resistencia mejorada a la degradación proteolítica por enzimas porque es anatural, en particular porque los enlaces de amida naturales están reemplazados por la unión de miméticos de amida anaturales. Se prevé que la resistencia aumentada a la degradación proteolítica del compuesto de la invención en comparación con los péptidos liberadores de hormonas conocidos mejore su biodisponibilidad en comparación con la de los péptidos sugeridos en el documento precedente.
Composición farmacéutica
El compuesto de la presente invención puede opcionalmente estar en una forma salina aceptable farmacéuticamente como las sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención que incluyen aquellas preparadas al reaccionar el compuesto de la fórmula 1 con un ácido inorgánico u orgánico como ácido hidroclórico, hidrobrómico, sulfúrico, acético, fosfórico, láctico, maléico, ftálico mandélico, cítrico, glutárico, glucónico, metanosulfónico, salicílico, succínico, tartárico, toluenosulfónico, trifluoracético, sulfámico o fumárico y/o agua.
El compuesto de la presente invención puede ser administrado en forma de sal de adición ácida aceptable farmacéuticamente o, si fuera apropiado, como un metal alcalino o metal alcalinotérreo o sal de alquilamonio inferior. Se cree que estas formas salinas muestran aproximadamente el mismo orden de actividad que las formas de base libres.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, un compuesto de la presente invención o una sal derivada farmacéuticamente aceptable junto con un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la presente invención pueden ser preparadas por técnicas convencionales, p. ej. como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985 o en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 9ª Edición (1995). Las composiciones pueden hallarse en formas convencionales, por ejemplo cápsulas, comprimidos, aerosoles, soluciones, suspensiones o aplicaciones tópicas.
El excipiente farmacéutico o diluyente empleado puede ser un excipiente sólido o líquido convencional. Ejem-
plos de excipientes sólidos son lactosa, sulfato de calcio, sacarosa, ciclodextrina, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato magnésico, ácido esteárico o éteres de alquilo inferior de celulosa. Ejemplos de excipientes líquidos son jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, fosfolípidos, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, polioxietileno o
agua.
De forma similar, el excipiente o diluyente puede incluir cualquier material de liberación prolongada conocido en la técnica, como gliceril monoestearato o gliceril diestearato, sólo o mezclado con una cera.
Si un excipiente sólido se usa para la administración oral, la preparación puede hallarse en tabletas, colocada en una cápsula de gelatina dura en polvo o en forma granulada o puede estar en forma de pastilla o gragea. La cantidad de excipiente sólido variará mucho pero normalmente será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Si se usa un excipiente líquido, la preparación puede hallarse en forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda o líquido inyectable estéril como una suspensión o solución líquida acuosa o no acuosa.
Una tableta típica que puede ser preparada mediante técnicas de disposición en tabletas convencionales puede contener:
Núcleo:
Compuesto activo (como compuesto libre o sal derivada) 10 mg
Dióxido de silicio coloidal (Aerosil) 1.5 mg
Celulosa, microcrist. (Avicel) 70 mg
Goma de celulosa modificada (Ac-Di-Sol) 7.5 mg
Estearato magnésico
Revestimiento:
HPMC aprox. 9 mg
*Mywacett 9-40 T aprox. 0.9 mg
*Monoglicérido acilado usado como plastificante para revestimiento pelicular.
Para la administración nasal, la preparación puede contener un compuesto de la presente invención disuelto o suspendido en un excipiente líquido, en particular un excipiente acuoso, para la aplicación de aerosoles. El excipiente puede contener aditivos como agentes de solubilización, p. ej. propilenoglicol, surfactantes, intensificadores de la absorción como lecitina (fosfatidil-colina) o ciclodextrina, o conservantes como parabenos.
Generalmente, los compuestos de la presente invención se dispensan en forma de dosificación unitaria que comprenden 50-200 mg de ingrediente activo junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable por dosificación unitaria.
La dosificación de los compuestos según esta invención es idóneamente 0.01-500 mg/día, p. ej. de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg, así como aproximadamente 10 mg por dosis, cuando se administra a pacientes, p. ej. seres humanos, como medicamento.
En otro aspecto la presente invención se refiere a una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria, que comprende como ingrediente activo de aproximadamente 10 a aproximadamente 200 mg del compuesto de la fórmula general I o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
Se ha demostrado que el compuesto de la presente invención posee la capacidad para liberar la hormona del crecimiento endógena in vivo. El compuesto puede en consecuencia usarse en el tratamiento de condiciones que requieren unos niveles aumentados de la hormona del crecimiento plasmática como en seres humanos carecientes de la hormona del crecimiento o en pacientes ancianos o en el ganado.
Así, en un aspecto particular, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para estimular la liberación de la hormona del crecimiento de la hipófisis, la composición que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de la presente invención o una sal derivada farmacéuticamente aceptable junto con un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto ulterior, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención (o una sal derivada farmacéuticamente aceptable) o una composición farmacéutica de la presente invención para la preparación de un medicamento, en particular un medicamento para estimular la liberación de la hormona del crecimiento de la hipófisis.
Para los expertos en la técnica, es bien conocido que los usos normales y potenciales de la hormona del crecimiento en los seres humanos son varios y numerosos. Así, el compuesto de la presente invención puede ser administrado para objetivos que estimulan la liberación de la hormona del crecimiento de la hipófisis y luego tendrán efectos o usos similares a los de la propia hormona del crecimiento. Los compuestos de la presente invención son útiles para: estimulación de la liberación de la hormona del crecimiento en la vejez, prevención de efectos secundarios catabólicos de glucocorticoides, prevención y tratamiento de la osteoporosis, tratamiento del síndrome del cansancio crónico (CFS), tratamiento del síndrome del cansancio agudo y pérdida muscular tras la cirugía electiva, estimulación del sistema inmunológico, aceleración de la cicatrización de una herida, aceleración de la recuperación de fracturas del hueso, aceleración de fracturas complicadas, p. ej. osteogénesis por distracción, tratamiento de emaciación tras fracturas, tratamiento del retraso del crecimiento, tratamiento del retraso del crecimiento provocado por fallo o insuficiencia renal, tratamiento de cardiomiopatía, tratamiento de emaciación relacionada con una enfermedad hepática crónica, tratamiento de la trombocitopenia, tratamiento del retraso del crecimiento relacionado con la enfermedad de Crohn, tratamiento del síndrome del intestino corto, tratamiento de la emaciación relacionada con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), tratamiento de complicaciones relacionadas con transplantes, tratamiento de estatura corta fisiológica que tienen los niños carecientes de la hormona del crecimiento y estatura corta relacionada con enfermedades crónicas, tratamiento de la obesidad y retraso del crecimiento relacionado con la obesidad, tratamiento de la anorexia, tratamiento del retraso del crecimiento en relación con el síndrome Prader-Willi y síndrome de Turner; aumento del índice de crecimiento de un paciente con síndrome insensible a la hormona del crecimiento parcial, acelaración de la recuperación y reducción de la hospitalización de pacientes con quemaduras; tratamiento del retraso del crecimiento intrauterino, displasia esquelética, hipercortisolismo y síndrome de Cushing; inducción de la liberación de la hormona del crecimiento pulsátil; sustitución de la hormona del crecimiento en pacientes estresados, tratamiento de osteocondrodisplasias, síndrome de Noonan, esquizofrenia, depresiones, enfermedad de Alzheimer, cicatrización de una herida retardada y privación psicosocial, tratamiento del catabolismo relacionado con una disfunción pulmonar y dependencia de ventilador; tratamiento de insuficiencia cardiaca o disfunción vascular relacionada, tratamiento de función cardiaca perjudicada, tratamiento o prevención de infarto de miocardio, reducción de la tensión arterial, protección contra una disfunción ventricular o prevención de eventos de reperfusión; tratamiento de adultos en diálisis crónica; atenuación de respuestas catabólicas proteínicas después de una gran cirugía, reducción de la caquexia y pérdida proteínica debida a una enfermedad crónica como cáncer o SIDA; tratamiento de hiperinsulinemia que incluye nesidioblastosis, tratamiento para ayudar la inducción de la ovulación; estimulación del desarrollo tímico y prevención del declive relacionado con la edad de la función tímica, tratamiento de pacientes inmunosuprimidos; tratamiento de sarcopenia, tratamiento de emaciación relacionada con el SIDA; mejora de la resistencia muscular, movilidad, mantenimiento del espesor de la piel, homeóstasis metabólica y homeóstasis renal en la vejez frágil, estimulación de osteoblastos, reconstrucción ósea y crecimiento de cartílago; regulación de la ingesta de alimentos; estimulación del sistema inmunológico en animales de compañía y tratamiento de trastornos por envejecimiento en animales de compañía, promoción del crecimiento del ganado y estimulación del crecimiento de la lana en las ovejas, aumento de la producción de leche en el ganado, tratamiento del síndrome metabólico (síndrome X), tratamiento de resistencia a la insulina, incluido NIDDM, en mamíferos, p. ej. seres humanos, tratamiento de resistencia a la insulina en el corazón, mejora de la calidad del sueño y corrección del hiposomatotropismo relativo del envejecimiento debido a un aumento elevado del sueño REM y una reducción de la latencia REM, tratamiento de la hipotermia, tratamiento de la fragilidad relacionada con el envejecimiento, tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, tratamiento de fracturas de cadera, tratamiento de deficiencia inmunológica en individuos con una proporción celular de T4/T8 deprimida, tratamiento de atrofia muscular, tratamiento de la degradación musculoesqueletal en ancianos, aumento de la actividad de la quinasa B proteínica (PKB), mejora de la función pulmonar global, tratamiento de trastornos del sueño, tratamiento del retraso del crecimiento relacionado con el asma, tratamiento del retraso del crecimiento relacionado con la artritis reumática juvenil, y tratamiento del retraso del crecimiento relacionado con la fibrosis cística.
Para las indicaciones arriba mencionadas la dosificación variará dependiendo del modo de administración y de la terapia deseada. No obstante, generalmente los niveles de dosificación entre 0.0001 y 100 mg/kg de peso corporal son administrados a diario a pacientes y animales para obtener una liberación eficaz de la hormona del crecimiento endógena. Además el compuesto de la presente invención no tiene o no tiene sustancialmente ningún efecto secundario, cuando se administra en los niveles de dosificación anteriores, estos efectos secundarios siendo p. ej. liberación de LH, FSH, TSH, ACTH, vasopresina, oxitocina, cortisol y/o prolactina. Normalmente, las formas de dosificación adecuadas para la administración oral, nasal, pulmonar o transdérmica comprenden de aproximadamente 0.0001 mg a aproximadamente 100 mg, preferiblemente de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 50 mg de los compuestos de la presente invención mezclados con un excipiente farmacéuticamente aceptable o diluyente.
Opcionalmente, una composición farmacéutica de la invención puede comprender el compuesto de la presente invención combinado con uno o más compuestos que muestran una actividad diferente, p. ej., un antibiótico u otro material farmacológicamente activo.
La vía de administración puede ser cualquiera que transporte eficazmente el compuesto activo al lugar de acción apropiado o deseado, como oral, nasal, pulmonar, transdérmico o parenteral, siendo la oral la preferida. Aparte del uso farmacéutico del compuesto de la presente invención o de una sal derivada farmacéuticamente aceptable, puede ser útil como herramienta in vitro para investigar la regulación de la liberación de la hormona del crecimiento.
El compuesto de la presente invención puede también ser una herramienta útil in vivo para evaluar la capacidad de liberación de la hormona del crecimiento de la hipófisis. Por ejemplo, muestras de suero tomadas antes y después de la administración del compuesto a seres humanos pueden ser evaluadas para la hormona del crecimiento. La comparación de la hormona del crecimiento en cada muestra de suero determinará directamente la capacidad de la hipófisis del paciente para liberar la hormona del crecimiento.
El compuesto de la presente invención puede ser administrado a animales comercialmente importantes para aumentar su nivel y alcance del crecimiento, y para aumentar la producción de la leche.
Otro uso del compuesto de la presente invención se combina con otros secretagogos como GHRP (2 ó 6), GHRH y sus análogos, la hormona del crecimiento y sus análogos o somatomedinas que incluyen IGF-1 y IGF-2.
Métodos farmacológicos
El compuesto de la presente invención puede ser evaluado in vitro por su eficacia y potencia para liberar la hormona del crecimiento en cultivos primarios de hipófisis de rata, y esta evaluación puede ser realizada según se describe abajo.
El aislamiento de células hipofisiarias de rata es una modificación de O. Sartor et al., Endocrinology 116, 1985, págs. 952-957. Se compraron ratas macho albinas a Sprague-Dawley (250 +/- 25 gramos) de M\varnothingllegaard, Lille Skensved, Dinamarca. Las ratas fueron alojadas en jaulas agrupadas (cuatro animales/jaula) y colocadas en espacios con 12 horas de ciclo de luz. La temperatura ambiente varió de 19-24ºC y la humedad de 30 - 60%.
Las ratas fueron decapitadas y las hipófisis seccionadas. Los lóbulos del neurointermediario fueron eliminados y el tejido restante fue inmediatamente colocado en un tampón de aislamiento helado (medio de Gey (Gibco 041-04030) completado con 0.25% de D-glucosa, 2% de aminoácidos no esenciales (Gibco 043-01140) y 1% de albumina de suero bovino (BSA) (Sigma A-4503)). El tejido fue cortado en pedazos pequeños y transferido a un tampón de aislamiento completado con 3.8 mg/ml de tripsina (Worthington #3707 TRL-3) y 330 mg/ml de ADNasa (Sigma D-4527). Esta mezcla fue incubada a 70 rotaciones/min durante 35 minutos a 37ºC en un 95/5% atmósfera de O_{2}/CO_{2}. El tejido fue luego lavado tres veces en el tampón anterior. Usando una pipeta estándar pasteur, el tejido fue luego aspirado en células individuales. Después de la dispersión, las células fueron filtradas a través de un filtro de nilón (160 mm) para eliminar el tejido no digerido. La suspensión celular fue lavada 3 veces con un tampón de aislamiento completado con un inhibidor de tripsina (0.75 mg/ml, Worthington #2829) y finalmente resuspendido en un medio de cultivo; DMEM (Gibco 041-01965) completado con 25 mM de HEPES (Sigma H-3375), 4 mM de glutamina (Gibco 043-05030H), 0.075% de bicarbonato sódico (Sigma S-8875), 0.1% de aminoácido no esencial, 2.5% de suero fetal de ternera (FCS, Gibco 011-06290), 3% de suero de caballo (Gibco 034-06050), 10% de suero de rata fresco, 1 nM de T_{3} (Sigma T-2752) y 40 mg/l dexametasona (Sigma D-4902) pH 7.3, a una densidad de 2 X 10^{5} células/ml. Las células fueron sembradas en placas de microtitración (Nunc, Dinamarca), 200 ml/pocillo, y cultivadas durante 3 días a 37ºC y CO_{2} al 8%.
Prueba del compuesto
Después del cultivo, las células fueron lavadas dos veces con un tampón de estimulación (Hanks Balanced Salt Solution (Gibco 041-04020) completado con 1% de BSA (Sigma A-4503), 0.25% de D-glucosa (Sigma G-5250) y 25 mM de HEPES (Sigma H-3375) pH 7.3) y preincubado durante 1 hora a 37ºC. El tampón fue intercambiado con un tampón de estimulación de 90 ml (37ºC). Una solución de un compuesto de diez ml fue añadida y las placas fueron incubadas durante 15 minutos a 37ºC y CO_{2} al 5%. El medio fue decantado y analizado por su contenido de GH en un sistema de prueba rGH SPA.
El compuesto fue evaluado en dosis que varían de 10 pM a 100 mM. Una relación dosis-respuesta fue construida usando la ecuación Hill (Fig P, Biosoft). La eficacia (GH máxima liberada, E_{max}) fue expresada en % del Emax de GHRP-6. La potencia (EC_{50}) fue determinada como la concentración que induce la estimulación máxima media de la liberación de GH.
Los compuestos de la presente invención pueden ser evaluados por su estabilidad metabólica usando el procedimiento descrito abajo:
El compuesto está disuelto en una concentración de 1 mg/ml en agua. Se añaden 25 ml de esta solución a 175 ml de la solución enzimática respectiva (dando como resultado una proporción enzima:substrato (p/p) de aproximadamente 1:5). La solución se deja a 37ºC durante toda la noche. Se analizan 10 ml de varias soluciones de degradación contra una muestra-cero correspondiente usando una espectrometría de masas mediante electrospray de inyección por flujo (ESMS) con vigilancia del ión seleccionado del ión molecular. Si la señal ha disminuido más del 20% en comparación con la muestra-cero, el resto de la solución se analiza por HPLC y espectrometría de masas para identificar la extensión y lugar(es) de degradación con precisión.
Varios péptidos estándar (ACTH 4-10, angiotensina 1-14 y Glucagón) han sido incluidos en las pruebas de estabilidad con el objetivo de verificar la capacidad de varias soluciones para degradar péptidos.
Se compraron péptidos estándar (angiotensina 1-14, ACTH 4-10 y glucagón) a Sigma, MO, EEUU)
Se compraron enzimas (tripsina, quimiotripsina, elastasa aminopeptidasa M y carboxipeptidasa Y y B) a Boehringer Mannheim Gmbh (Mannheim, Alemania).
Mezcla de enzima pancreática: tripsina, quimiotripsina y elastasa en 100 mM de bicarbonato de amonio pH 8.0 (todas las concentraciones 0.025 mg/ml).
Mezcla de carboxipeptidasa: carboxipeptidasa Y y B en 50 mM de acetato de amonio pH 4.5 (todas las concentraciones 0.025 mg/ml).
Solución de aminopeptidasa M: aminopeptidasa M (0.025 mg/ml) en 100 mM de bicarbonato de amonio pH 8.0.
El análisis espectrométrico de masas fue realizado usando dos espectrómetros de masas diferentes. Un instrumento LC-MS triple cuadrupolo Sciex API III (instrumentos Sciex, Thornhill, Ontario) equipado con una fuente iónica de electrospray y un instrumento Bio-lon 20 tiempo-de-vuelo Plasma Desorption (Bio-Ion Nordic AB, Uppsala, Suecia).
La cuantificación del compuesto (antes y después de la degradación) fue hecha en el instrumento API III usando un control fónico individual del ión molecular en cuestión con inyección de flujo de la sustancia a analizar. El flujo líquido (MeOH:agua 1:1) de 100 ml/min fue controlado por una unidad de HPLC ABI 140B (Applied Biosystems Divisions, Foster City, CA). Los parámetros del instrumento fueron dispuestos hasta unas condiciones de operación estándar, y el control de SIM fue realizado usando el ión molecular más intenso (en la mayoría de los casos esto correspondió al ión molecular doblemente cargado).
La identificación de los productos de degradación también implicó el uso de la espectrometría de masas por desorción plasmática (PDMS) con aplicación de las muestras en objetivos revestidos de nitrocelulosa y ajustes instrumentales estándar. La exactitud de las masas determinadas por la presente es generalmente mejor del 0.1%.
La separación y aislamiento de productos de degradación fue realizada usando una columna de HPLC 4.6x105 mm de fase inversa C-18 HY-TACH (Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA) con un acetonitrilo estandar: gradiente de separación de TFA. El sistema de HPLC usado fue HP1090M (Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA).
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3
Métodos farmacocinéticos
El compuesto de la presente invención puede ser evaluado por su biodisponibilidad oral, y esta evaluación puede ser realizada según se describe más abajo.
Las farmacocinéticas del compuesto pueden ser investigadas en perros Beagle en ayunas.
La administración intravenosa y oral del compuesto de prueba, en una solución de glucosa al 5%, fue separada por un lavado de una semana.
Se recogieron inmediatamente unas muestras de sangre antes de la administración del medicamento (tiempo cero) y 0.08, 0.25, 0.50, 0.75, 1.0, 1.5, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, y 6.0 horas después de la administración.
Las muestras de plasma fueron almacenadas congeladas (<-18ºC) pendientes de análisis.
Un método de HPLC con extracción de fase sólida y detección de UV fue usado para la cuantificación del compuesto en plasma.
El compuesto de la presente invención tiene una disponibilidad oral de aproximadamente el 50%.
Los parámetros farmacocinéticos para compuestos fueron calculados por métodos no-compartimentales usando el software de PC de base farmacocinética WinNonlin, versión 1.1 (Scientific Consulting Inc., Apex, NC, USA).
Cualquier característica nueva o combinación de características descritas aquí se considera esencial para esta invención.
Ejemplos
El proceso para preparar el compuesto de la presente invención y las preparaciones que contenían el compuesto se ilustran a continuación en los ejemplos siguientes, que no obstante, no deben ser construidos como limitadores.
Las estructuras del compuesto están confirmadas bien por Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento (HPLC), resonancia magnética nuclear (RMN, Bruker 400 MHz) o Cromatografía Líquida-Espectrometría de Masas (LC-MS). Los cambios de RMN (d) son dados en partes por millón (partes por millón) y sólo se dan los valores máximos seleccionados. pf es el punto de fusión y se da en ºC. La cromatografía en columna se efectuó usando la técnica descrita por W.C. Still et al, J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-2925 en gel de sílice Merck 60 (Art 9385). Los compuestos usados como precursores son compuestos bien conocidos o compuestos que pueden fácilmente ser preparados mediante unos métodos conocidos per se. La solución de metanol/amonio usada es una solución de amonio al 10% en
metanol.
Análisis por HPLC
Método A1
El análisis-RP fue realizado usando detecciones de UV a 214, 254, 276, y 301 nm en una columna de sílice 5m C-18 218TP54 4.6 mm X 250 mm (The Seperations Group, Hesperia), que fue eluida a 1 mL/min a 42ºC. La columna fue equilibrada con acetonitrilo al 5% en un tampón consistente en 0.1 M de sulfato amónico, que fue ajustado a un pH 2.5 con 4M de ácido sulfúrico. Después de la inyección la muestra fue eluida por un gradiente del 5% al 60% de acetonitrilo en el mismo tampón durante 50 minutos.
Método B1
El análisis-RP fue realizado usando detecciones de UV a 214, 254, 276, y 301 nm en una columna de sílice 5m C-18 218TP54 4.6 mm X 250 mm (The Seperations Group, Hesperia), que fue eluida a 1 mL/min a 42ºC. La columna fue equilibrada con 5% (acetonitrilo + 0.1% TFA) en una solución acuosa de TFA en agua (0.1%). Después de la inyección la muestra fue eluida por un gradiente del 5% al 60% (acetonitrilo + 0.1% TFA) en el mismo tampón acuoso durante 50 minutos.
Método h8
El análisis-RP fue realizado usando detecciones de UV a 214 y 254 nm en una columna de sílice C-18 218TP54 4.6 mm X 150 mm, que fue eluida a 1 mL/min a 42ºC. La columna fue equilibrada con el 5% de acetonitrilo, 85% de agua y 10% de una solución del 0.5% de ácido trifluoroacético en agua y eluida por un gradiente lineal del 5% de acetonitrilo, 85% de agua y 10% de una solución del 0.5% de ácido trifluoroacético al 90% acetonitrilo y 10% de una solución del 0.5% de ácido trifluoroacético durante 15 minutos.
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HPLC quiral
La HPLC quiral fue realizada usando detecciones de UV a 225 y 254 nm en una columna Chiracel OJ 4.6 mm X 250 mm ajustada con una precolumna Chiracel OJ 4.6 mm X 80 mm (ambas de Daicel Chemical Industries, Ltd), que fue eluida a 0,7 mL/min a temperatura ambiente. La muestra fue eluida por un eluyente isocrático de heptano(92):iPrOH(8):TFA(0,1).
Análisis LC-MS
El análisis LC-MS fue realizado en un sistema LC/MS PE Sciex API 100 usando una columna Symmetry 3.5 m C-18 Waters® 3 mm X 150 mm y ionspray positivo con una velocidad de flujo de 20 ml/min. La columna fue eluida con un gradiente lineal de 5-90% de acetonitrilo, 85-0% de agua y 10% de ácido trifluoroacético (0.1%)/agua en 15 minutos a una velocidad de flujo de 1 ml/min.
Abreviaturas
TLC: cromatografía en capa fina
DMSO: dimetilsulfóxido
min: minutos
h: horas
Boc: tert-butiloxicarbonilo
DMF: dimetilformamida
THF: tetrahidrofurano
EDAC: hidrocloruro de N-etil-N'-dimetilaminopropilcarbodiimida
HOAt: 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
DIEA: diisopropiletilamina
TFA: ácido trifluoroacético
Bloques básicos
Aminoácidos N-metilados usados en los ejemplos siguientes fueron preparados como en Can. J. Chem. 1977, 55, 906.
Ácido fórmico N',N'-dimetilhidrazida
Una mezcla de 50 ml de Metilformato y 50 ml de 1,1-dimetilhidrazina fue agitada durante 3 días a temperatura ambiente. Concentrada al vacío para formar cristales que fueron agitados en EtOH(5):heptano(95), enfriada en un refrigerador durante toda la noche y filtrada: 50,7 g (575 mmol) (Producción: 88%).
Dihidrocloruro de N,N,N'-Trimetilhidrazina
Un matraz de 2-L de tres cuellos de fondo redondo equipado con un agitador magnético y embudo de adición fue cargado con 20,4 g de LiAlH_{4}, evacuado y lavado con nitrógeno. El embudo de adición fue luego equipado con un borboteador de nitrógeno y 250 ml de tetrahidrofurano seco fueron añadidos lentamente (exotérmico). La suspensión gris fue agitada de forma energética y una solución de 40,0 g de ácido fórmico N',N'-dimetilhidrazida en 250 ml de tetrahidrofurano seco fueron añadidos gota a gota durante 1 hora. Se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La reacción fue vigilada por TLC (CH_{2}Cl_{2}(100):MeOH(10):NH_{3}(1)).
Otro matraz de 2-L de tres cuellos de fondo redondo equipado con un condensador de hielo seco fue cargado con 350 ml de HCl/CH_{3}OH 4,8 M y colocado en un baño de hielo seco (-70ºC). Este fue luego conectado al matraz de reacción por medio de un condensador vigreux, y el matraz de reacción fue colocado en un baño de aceite. Una mezcla de 200 ml de tetrahidrofurano y 200 ml de MeOH fue añadida con cuidado a la reacción. La destilación del producto y solvente fue realizada por calentamiento lento a 130ºC, obteniéndose una sal dihidrocloruro cristalínica de trimetilhidrazina (a -70ºC). El baño de hielo seco fue eliminado y la temperatura permitió igualarse a la temperatura ambiente. La concentración al vacío proporcionó un aceite incoloro fino que fue secado durante toda la noche usando una bomba de alto vacío: 45,2 g (309 mmol) (Producción: 68%).
El producto muy higroscópico fue mantenido bajo nitrógeno.
Otros precursores pueden ser comprados a Aldrich.
Ejemplo 1
Un procedimiento para la preparación del compuesto 2-Amino-N-[(1 R)-2-[(3R)-3-bencil-3-(N,N',N'-trimetilhidrazinocarbonil)piperidin-1-il]-1-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxoetil]-2-metilpropionamida
4 
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Fase a
3-etil éster 1-tert-butil éster del ácido piperidina-1,3-dicarboxílico
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Un matraz de un cuello de fondo redondo (1 l) equipado con un agitador magnético y embudo de adición fue cargado con gránulos de NaOH (15,6 g), tetrahidrofurano (400 ml) y etil nipecotato (50 ml, 324 mmol). A la mezcla agitada a temperatura ambiente fue añadida gota a gota una solución de Boc_{2}O (84,9 g, 389 mmol) disuelta en tetrahidrofurano (150 ml) (1 hora, precipitación de sólido blanco, gránulos de NaOH disueltos, exotérmica). La mezcla fue agitada durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla fue añadida a EtOAc (500 ml) y H_{2}O (2000 ml), y la capa acuosa fue extraída de nuevo con EtOAc (2 X 500 ml) y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con una solución salina (100 ml), secada con MgSO_{4}, filtrada y concentrada al vacío para proporcionar 3-etil éster 1-tert-butil éster del ácido piperidina-1,3-dicarboxílico (82,5 g) como un aceite amarillo fino. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,25 (t, 3H, CH_{3}); 1,45 (s, 9H, 3 X CH_{3}); 2,05 (m,1H); 2,45 (m,1H); 2,85 (m, 1H); 3,95 (d (ancho), 1H); 4,15 (q, 2H, CH_{2}).
Fase b
3-etil éster 1-tert-butil éster del ácido 3-Bencilpiperidina-1,3-dicarboxílico (mezcla racémica) 
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6 
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Un matraz de tres cuellos de fondo redondo (2 l) equipado con un agitador magnético, termómetro, borboteador de nitrógeno y embudo de adición fue evacuado, lavado con nitrógeno, cargado con tetrahidrofurano anhídrico (500 ml) y enfriado a -70ºC. Luego se añadió diisopropilamina de litio (164 ml de una solución de 2,0 M en tetrahidrofurano, 327 mmol). A la solución agitada a -70ºC se añadió gota a gota durante 45 min. una solución de 3-etil éster 1-tert-butil éster del ácido piperidina-1,3-dicarboxílico (80 g, 311 mmol) en tetrahidrofurano anhídrico (50 ml) (temperatura entre -70ºC y -60ºC, solución de color rojo claro). La mezcla fue agitada durante 20 min., seguido de la adición gota a gota durante 40 min. de una solución de bencilbromuro (37 ml, 311 mmol) en tetrahidrofurano anhídrico (250 ml) (temperatura entre -70ºC y -60ºC). La mezcla fue agitada durante 1 hora a -70ºC, y luego se dejó durante toda la noche a temperatura ambiente (naranja palo). La mezcla reactiva fue concentrada al vacío hasta aprox. 300 ml, transferida a un embudo de separación, diluida con CH_{2}Cl_{2} (900 ml) y lavada con H_{2}O (900 ml). Debido a la escasa separación la capa acuosa fue extraída de nuevo con CH_{2}Cl_{2} (200 ml), las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con NaHSO_{4} acuoso (200 ml, 10%), NaHCO_{3} acuoso (200 ml, saturado), H_{2}O (200 ml), solución salina (100 ml), secadas con MgSO_{4}, filtradas y concentradas al vacío para proporcionar un aceite, que fue disuelto en EtOAc(1):heptano(10) y dejado durante toda la noche. El sólido formado fue extraído por filtración, lavado con heptano y secado al vacío para dar una mezcla racémica de 3-etil éster 1-tert-butil éster del ácido 3-bencilpiperidina-1,3-dicarboxílico
(81,4 g).
HPLC (h8): Rt = 15,79 minutos.
LC-MS: Rt = 7,67 min. \hskip1cm (m+1) = 348,0
Fase c
1-tert-butil éster del ácido 3-bencilpiperidina-1,3-dicarboxílico (mezcla racémica) 
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7 
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3-etil éster 1-tert-butil éster del ácido 3-bencilpiperidina-1,3-dicarboxílico (81 g, 233 mmol) fue disuelto en EtOH (400 ml) y NaOH (400 ml, 16% solución acuosa) en un matraz de un cuello de fondo redondo (1 l) equipado con un condensador y un agitador magnético. La mezcla fue sometida a reflujo durante 10 h en nitrógeno, y enfriada a temperatura ambiente, concentrada al vacío hasta aprox. 600 ml (precipitación de un sólido), diluida con H_{2}O (400 ml), enfriada en un baño de hielo, y bajo agitación vigorosa acidificada con 4 M de H_{2}SO_{4} hasta pH = 3 (temperatura final: 28 (C). La mezcla fue extraída con EtOAc (2 X 700 ml), y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con una solución salina (200 ml), secada con MgSO_{4}, filtrada y concentrada al vacío para proporcionar un aceite, que fue disuelto en EtOAc(1):heptano(10) y dejada durante toda la noche. Los cristales formados fueron extraídos por filtración, lavados con heptano y secados al vacío para dar una mezcla racémica de 1-tert-butil éster del ácido 3-bencilpiperidina-1,3-dicarboxílico (66,0 g).
HPLC (h8): Rt = 12,85 min.
LC-MS: Rt = 5,97 min. \hskip0,5cm (m+1) = 320,0
HPLC quiral (Chiracel OJ, Rt = 8,29 min. \hskip1cm 46,5%
heptano(92):iPrOH(8):TFA(0,1)): Rt = 13,69 min. \hskip0,8cm 53,5%
Fase d
1-tert-butil éster del ácido (3R)-3-bencilpiperidina-1,3-dicarboxílico (Resolución de 1-tert-butil éster del ácido 3-Bencilpiperidina-1,3-dicarboxílico) 
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8 
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1-tert-butil éster del ácido 3-Bencilpiperidina-1,3-dicarboxílico (76 g, 238 mmol) fue disuelto en EtOAc (3,0 L) en un matraz de un cuello (5L) equipado con agitación magnética. Luego se añadió H_{2}O (30 ml), R(+)-1-fenetilamina (18,2 ml, 143 mmol) y Et_{3}N (13,2 ml, 95 mmol) y la mezcla fue agitada durante toda la noche a temperatura ambiente dando como resultado la precipitación de cristales blancos (41,9 g), los cuales fueron extraídos por filtración, lavados con EtOAc y secados al vacío. El precipitado fue disuelto en una mezcla de NaHSO_{4} acuoso (300 ml, 10%) y EtOAc (600 ml), se separaron las capas y la capa acuosa fue extraída de nuevo con EtOAc (100 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con una solución salina (100 ml), secadas con MgSO_{4} y filtradas. El solvente fue extraído al vacío para proporcionar un aceite incoloro, que fue disuelto en EtOAc(1):heptano(10) y se dejó durante toda la noche. Los cristales formados fueron extraídos por filtración, lavados con heptano y secados al vacío para dar un compuesto de 1-tert-butil éster del ácido (3R)-3-bencilpiperidina-1,3-dicarboxílico
(27.8 g).
HPLC quiral (Chiracel OJ, Rt = 7,96 min. \hskip1cm 95,8% ee
heptano(92):iPrOH(8):TFA(0,1)):
Fase e
Tert-butil éster del ácido (3R)-3-Bencil-3-(N,N',N'-trimetilhidrazinocarbonil)piperidina-1-carboxílico
9
Dihidrocloruro de trimetilhidrazina (15,3 g, 104 mmol) fue suspendido en tetrahidrofurano (250 ml) en un matraz de un cuello de fondo redondo (1 L) equipado con un agitador magnético grande, y una adición de embudo/ borboteador de nitrógeno. El matraz fue luego colocado en un baño de agua (temp: 10-20ºC), se añadió bromo-tris-pirrolidino-fosfonio-hexafluorofosfato (40,4 g, 86,7 mmol), y bajo agitación vigorosa gota a gota se añadió diisopropiletilamina (59 ml, 347 mmol). La mezcla (con precipitación pesada) fue agitada durante 5 minutos., y una solución del producto de la fase d (27,7 g, 86,7 mmol) en tetrahidrofurano (250 ml) fue añadida lentamente durante 1,5 hora. La mezcla fue agitada durante toda la noche a temperatura ambiente. La reacción fue diluida con EtOAc (1000 ml), lavada con H_{2}O (500 ml), NaHSO_{4} acuoso, (200 ml, 10%), NaHCO_{3} acuoso (200 ml, saturado), solución salina (200 ml), secada con MgSO_{4}, filtrada y concentrada al vacío para proporcionar un aceite de naranja fino. La mezcla fue disuelta en EtOAc (300 ml), añadida a SiO_{2} (150 g) y concentrada al vacío hasta un polvo seco que fue aplicado sobre un filtro envuelto con SiO_{2} (150 g), lavado con heptano (1 L) y el compuesto deseado fue liberado con EtOAc (2,5 L). Tras la concentración al vacío, se obtuvo el producto (49 g) como un aceite naranja.
HPLC (h8): Rt = 14,33 min
Fase f
Trimetilhidrazida del ácido (3R)-3-bencil-piperidina-3-carboxílico
10
El producto de fase e (56,7 g, 100,9 mmol) fue disuelto en EtOAc (500 ml) (solución clara incolora) en un matraz de un cuello de fondo redondo (2L) equipado con agitación magnética. El matraz fue luego colocado en un baño de agua (temp: 10-20 (C), y se pasó gas de HCl a través de la solución durante 5 min. (precipitación de tipo en polvo). Después de la agitación durante 1 hora (precipitación de gran cantidad de cristales blancos), la solución fue lavada con N_{2} para eliminar el exceso de HCl. El precipitado fue extraído por filtración suave, lavado con EtOAc (2 X 100 ml), y secado al vacío a 40ºC durante toda la noche para dar el producto (37,0 g).
HPLC (h8): Rt = 7,84 min.
Fase g
Tert-butil éster del ácido [(1R)-2-[(3R)-3-Bencil-3-(N,N',N'-trimetilhidrazinocarbonil)piperidin-1-il]-1-((1H-indol-3-il)metil)-2-oxoetil]carbámico
11
Boc-D-Trp-OH (32,3 g, 106 mmol) fue disuelto en dimetilacetamida (250 ml) en un matraz de un cuello de fondo redondo (500 ml) equipado con un agitador magnético y un borboteador de nitrógeno. La solución fue enfriada a 0-5ºC y se añadió 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (14,4 g, 106 mmol), hidrocloruro 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (20,3 g, 106 mmol), N-metilmorfolina (11,6 ml, 106 mmol). Después de agitarse durante 20 min. a 0-5ºC se añadió el producto de la fase f (37,0 g, 106 mmol) y N-metilmorfolina (24,4 ml, 223 mmol). La reacción fue agitada durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla fue luego añadida a EtOAc (750 ml) y lavada con NaHSO_{4} acuoso (300 ml, 10%). Se permitió la separación de las capas, y la capa acuosa fue extraída de nuevo con EtOAc (500 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con H_{2}O (100 ml), NaHCO_{3} acuoso (300 ml, saturado), H_{2}O (100 ml), solución salina (300 ml), secadas con MgSO_{4}, filtradas y concentradas al vacío para proporcionar el producto.
HPLC (h8): Rt = 14,61 min.
LC-MS: Rt = 7,35 min. \hskip1cm (m+1) = 562,6
Fase h
Trimetilhidrazida del ácido 1-[(2R)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)propionil]-(3R)-3-bencilpiperidina-3-carboxílico
12
El producto de la fase g (56,7 g, 100,9 mmol) fue disuelto en EtOAc (500 ml) (solución clara incolora) en un matraz de un cuello de fondo redondo (2L) equipado con agitación magnética. El matraz fue luego colocado en un baño de agua (temp: 10-20ºC), y se pasó gas de HCl a través de la solución durante 10 min. (pesada precipitación de aceite). La mezcla fue lavada con N_{2} para eliminar el exceso de HCl y luego separada en un aceite y una capa de EtOAc. Se esparció la capa de EtOAc. El aceite fue disuelto en H_{2}O (500 ml), CH_{2}Cl_{2} (1000 ml), y Na_{2}CO_{3} sólido fue añadido hasta pH > 7. Las capas fueron separadas, y la capa orgánica fue lavada con H_{2}O (100 ml), solución salina (100 ml), secada con MgSO_{4}, filtrada y concentrada al vacío para proporcionar el producto (27 g) como una espuma naranja.
HPLC (h8): Rt = 10,03 min.
Fase I
Tert-butil éster del ácido {1-[(1R)-2-[(3R)-3-Bencil-3-(N,N',N'-trimetilhidracinocarbonil)piperidin-1-il]-1-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etilcarbamoil]-1-metiletil}carbámico
13
Boc-Aib-OH (11,9 g, 58,4 mmol) fue disuelto en dimetilacetamida (125 ml) en un matraz de un cuello de fondo redondo (500 ml) equipado con un agitador magnético y borboteador de nitrógeno. A la solución agitada a temperatura ambiente se añadió 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (7,95 g, 58,4 mmol), hidrocioruro 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (11,2 g, 58,4 mmol), y diisopropiletilamina (13,0 ml, 75,8 mmol). Después de 20 min. se añadió una solución (amarilla con precipitación) del producto de la fase h (27,0 g, 58,4 mmol) en dimetilacetamida (125 ml). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla fue añadida a EtOAc (750 ml) y lavada con NaHSO_{4} acuoso (300 ml, 10%). Las capas permitieron su separación, y la capa acuosa fue extraída de nuevo con EtOAc (500 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con H_{2}O (100 ml), NaHCO_{3} acuoso (300 ml, saturado), H_{2}O (100 ml), solución salina (300 ml), secadas con MgSO_{4}, filtradas y concentradas al vacío hasta aprox. 500 ml. Luego se añadió SiO_{2} (150 g) y el EtOAc restante extraido al vacío para dar un polvo seco que fue aplicado sobre un filtro envuelto con SiO_{2} (150 g), lavado con heptano (1 L), y se obtuvo el compuesto deseado (33.9 g) como una espuma naranja.
HPLC (h8): Rt = 14,05 min.
Fase i
Fumarato de 2-Amino-N-[(1R)-2-[(3R)-3-bencil-3-(N,N',N'-trimetilhidracinocarbonil)piperidin-1-il]-1-(1H-in- dol-3-ilmetil)-2-oxoetil]-2-metilpropionamida
14
El producto de la fase i (23,8 g, 36,8 mmol) fue disuelto en de EtOAc (800 ml) (solución amarillo claro) en un matraz de un cuello de fondo redondo (1L) equipado con agitación magnética. El matraz fue luego colocado en un baño de agua (temp: 10-20 (C), y se pasó el gas de HCl a través de la solución durante 5 min. (precipitación de tipo en polvo). Después de la agitación durante 1 hora (precipitación de gran cantidad de polvo amarillo), la solución fue lavada con N_{2} para eliminar el exceso de HCl. El precipitado fue extraído por filtración suave y secado al vacío a 40ºC durante toda la noche.
El precipitado no-cristalínico fue disuelto en H_{2}O (500 ml) y lavado con EtOAc (100 ml). Luego se añadió CH_{2}Cl_{2}(1000 ml) y Na_{2}CO_{3} sólido hasta pH > 7. Las 2 capas fueron separadas, y la capa acuosa fue extraída de nuevo con CH_{2}Cl_{2} (200 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con una solución salina (100 ml), secadas con MgSO_{4} y filtradas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y disuelto en EtOAc (500 ml) en un matraz de un cuello de fondo redondo (1L) equipado con agitación magnética. Se añadió lentamente (5 min.) una suspensión de ácido fumárico (3,67 g) en isopropanol (20 ml) y EtOAc (50 ml), dando como resultado la precipitación de una sal cristalínica blanca. Después de 1 hora la precipitación fue aislada por filtración y secada durante toda la noche al vacío a 40ºC para dar la sal de fumarato del compuesto de 2-amino-N-[(1R)-2-[(3R)-3-bencil-3-(N,N',N'-trimetilhidracinocarbonil)piperidin-1-il]-1-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxoetil]-2-metilpropionamida (13,9 g) como un polvo blanco.
HPLC (Al): Rt = 33,61 min.
HPLC (B1): Rt = 34,62 min.
LC-MS: Rt = 5,09 min. \hskip1cm (m+1) = 547,4

Claims (6)

1. 2-Amino-N-[(1R)-2-[(3R)-3-bencil-3-(N,N',N'-trimetilhidracinocarbonil)piperidin-1-il]-1-(1H-indol-3-ilme-
til)-2-oxoetil]-2-metilpropionamida
15
o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
2. Una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, un compuesto según la reivindicación 1 junto con un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
3. Una composición farmacéutica según la reivindicación 2 para estimular la liberación de la hormona del crecimiento de la hipófisis.
4. Una composición farmacéutica según la reivindicación 2 ó 3 para la administración a animales para aumentar su nivel y alcance de crecimiento, para aumentar su producción de leche y de lana, o para el tratamiento de dolencias.
5. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 o una composición farmacéutica según la reivindicación 2 para la preparación de un medicamento.
6. Uso según la reivindicación 5 donde el medicamento es para estimular la liberación de la hormona del crecimiento de la hipófisis de un mamífero.
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