ES2230564T3 - Compuestos ferricos, composiciones, metodos de fabricacion de estos y sus utilizacioneds. - Google Patents

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A COMPLEJOS QUE POSEEN HIERRO EN ESTADO FERRICO Y UNA HIDROXIPIRONA PARA SU UTILIZACION EN LA MANUFACTURA DE UN COMPUESTO PARA USO EN MEDICINA.

Description

Compuestos férricos, composiciones, métodos de fabricación de estos y sus utilizaciones.

La presente invención se refiere a compuestos férricos para uso en medicina, señaladamente en el tratamiento y prevención de anemia deficiente en hierro y a métodos para fabricar estos compuestos.

En hombres y animales es un requisito esencial un suministro adecuado de hierro para el crecimiento de los tejidos. Aunque en la dieta hay normalmente una amplia cantidad de hierro, el nivel de absorción de hierro de los alimentos es generalmente bajo de modo que el suministro de hierro al cuerpo puede convertirse fácilmente en crítico en una variedad de condiciones. La anemia por deficiencia de hierro se encuentra comúnmente en el embarazo y puede representar también un problema para el recién nacido. Además, en ciertos estados patológicos donde hay pérdida de sangre, o donde hay una mala distribución de hierro en el cuerpo, puede existir un estado de anemia crónica. Esto se ve en enfermedades como la enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, ciertas enfermedades hemolíticas y cáncer.

El hierro en estado ferroso (Fe^{II}) es un fuerte agente reductor y puede asimismo interactuar y dañar a proteínas, carbohidratos y lípidos y por tanto es perjudicial para el cuerpo. Por tanto es mejor liberarlo al cuerpo y mantenerlo en el cuerpo en el estado férrico (Fe^{III}). Sin embargo es difícil hacerlo así porque su solubilidad y por tanto su bioabsorción es pobre. La tasa de absorción de sales férricas como sulfato férrico es típicamente del 30% cuando se da a un estómago vacío pero esto produce efectos colaterales desagradables, particularmente con medicación crónica. Cuando se da con la comida, la absorción puede caer hasta de un 1 a un 3% de la dosis administrada. Para algunas anemias se necesita una captación diaria de 30 miligramos de hierro y aunque ya se comercializa un amplio rango de compuestos de hierro para tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro, los pobres niveles de captación de hierro por el cuerpo a partir de estos compuestos necesitan niveles relativamente elevados de dosis. Sin embargo, la administración de dosis elevadas de complejos de hierro pobremente absorbidos puede causar siderosis de la pared intestinal y una variedad de efectos colaterales como dolor de estómago, náusea, vómito, estreñimiento y excrementos fuertemente oscuros que pueden resultar en un mal cumplimiento del tratamiento por el paciente.

Las GB 2128998 y EP 0159194 describen complejos de hierro férrico neutro de varios 3-hidroxi-4-pironas en una relación molar hierro : hidroxipirona de 1:3. Los complejos de describen para uso a niveles de dosis relativamente bajos para compuestos férricos en el tratamiento de anemia por deficiencia de hierro. Estos complejos de pensaron para ser transferidos en la célula gastrointestinal en el cuerpo y luego disociados para proporcionar hierro para absorción y transferencia en el proceso natural de captación del cuerpo. Sin embargo, los complejos de hierro descritos en los documentos anteriores sufren del significativo problema que consiste en si la disociación de los complejos ocurre en un entorno desfavorable en el cuerpo, especialmente en el tracto gastrointestinal, se puede formar hierro nativo que precipita y por tanto no es absorbido.

La GB 2128998 enseña que solo un complejo neutro comprendiendo maltol y hierro en estado férrico en una relación molar de 3:1 (maltol : hierro) confiere un efecto terapéutico. En contraste, los complejos cargados con relaciones molares maltol : hierro 1:1 o 2:1 muestran por pruebas in vitro que son insatisfactorios de forma que el hierro de estos complejos no se espera que sea absorbido en un grado satisfactorio in vivo, haciéndolos inadecuados para su uso en medicina.

Es un objeto de la presente invención proveer complejos de hierro para uso en medicina, señaladamente en el tratamiento de anemias por deficiencia de hierro, los cuales complejos no sufran por, o mitiguen sustancialmente los anteriores y otros problemas de los complejos conocidos.

También es un objeto de la invención proveer métodos para fabricar complejos de hierro y composiciones farmacéuticas.

Según un primer aspecto, la invención proporciona un complejo de hierro que comprende hierro en estado férrico y aglutinante hidroxipirona; caracterizado porque el hierro y el aglutinante hidroxipirona se proveen en combinación con un ácido carboxílico, más preferiblemente un ácido hidroxicarboxílico como contraión.

Preferiblemente, el ácido carboxílico es un ácido C_{1} a C_{6}, particularmente los que tienen de 1 a 3 grupos carboxílicos.

Preferiblemente, el ácido se selecciona de entre uno o más de entre ácido cítrico, ácido isocítrico, ácido glucónico, ácido succínico, ácido fumárico y ácido tartárico. Convenientemente es el ácido tribásico, ácido cítrico, y está presente en una formulación en una cantidad suficiente para generar una concentración en solución en la sangre desde 0.1 hasta 100 mM a continuación de la administración, preferiblemente en una cantidad de 10 a 1000 mg por dosis.

Se apreciará que los ácidos carboxílicos como el ácido cítrico, siendo queladores iónicos, se esperaría que formaran complejos aglutinantes mezclados con los quelatos de hierro de las hidroxipironas antes mencionadas, pero estos complejos se habrían saturado. Sorprendentemente, cuando se añadió ácido cítrico a complejos de hierro de 3-hidroxi-4-pironas no se identificaron complejos aglutinantes, pero en solución el ácido cítrico se comporta como un contraión (anión) con el complejo hierro / hidroxipirona, ayudando a mantener más hierro en solución y disponible para absorción.

A diferencia de los complejos aglutinantes mezclados quelados neutros mencionados en la GB 2 157 686 A
(National Research Development Corporation), en los que hay un equilibrio interno de cargas entre el catión férrico y los aglutinantes enlazados de forma covalente al mismo (ver página 1, líneas 45 a 48), se entenderá que el ácido carboxílico actúa como contraión (anión enlazado de forma no covalente) en los complejos de la invención.

Ciertos aspectos del ácido carboxílico que contiene composiciones del primer aspecto de la invención pueden mejorar la actividad de los complejos de hierros en contextos particulares. Así, aunque los complejos férricos neutros conteniendo una proporción molar 1:3 de hierro : hidroxipirona son de especial valor por ser estables en un amplio intervalo de valores de pH desde alrededor de 4 a 5 hasta 10, si se administran oralmente, se disocian a valores de pH menores de 4 que predominan en el estómago para formar una mezcla de complejo 1:2 y 1:1 junto con aglutinante libre. Inesperadamente, la presencia de ácido carboxílico mejora la solubilidad de estos complejos intermedios en vez de la formación de complejos aglutinantes mezclados y cualquier exceso de hierro generado es atrapado como hierro carboxilado en vez de precipitarse como hierro hidratado insoluble que no es aprovechable para bioabsorción. Este efecto es enteramente inesperado porque un ácido carboxílico como citrato por sí mismo es muy pobre en la mejora del transporte de hierro a través de las membranas celulares. Convenientemente, la presencia de un ácido carboxílico como un citrato mantiene también la solubilidad en el amplio intervalo de pH que se encuentra en el tracto intestinal superior.

El pH del estómago puede variar antes y después de las comidas y puede ser también dependiente de otras medicaciones como antiácidos. La solubilidad mejorada proporcionada por las composiciones de la invención proveen un suministro de hierro más regular y reproducible sobre una base diaria que las composiciones conocidas.

En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para preparar los complejos de hierro según un primer aspecto de la invención que comprende hacer reaccionar ión férrico con al menos una hidroxipirona y combinar el complejo resultante con ácido carboxílico, preferiblemente ácido cítrico.

Los complejos de hierro hidroxipirona de la invención se pueden preparar disolviendo carboxilato de hierro (III), especialmente citrato, en agua no tampón a concentración desde 0.1 hasta 1 M. Se agrega a la solución una cantidad de hidroxipirona disuelta en un disolvente en la proporción molar 1:1:1 hierro / hidroxipirona / ácido carboxílico con agitación rápida. Esto garantiza que la reacción es no covalente es decir que el ácido carboxílico actúa como contraión. En el método preferido empleando proporciones molares 1:1 de citrato de hierro a etilmaltol disuelto en etanol, se forma una solución coloreada en rojo intenso de citrato ^{2-} [Fe^{III} etilmaltol]^{2+} . Tras agitación durante 15 minutos, se elimina el etanol por evaporación a presión atmosférica. La solución resultante se seca por congelación para producir un polvo rojo intenso.

Alternativamente, se preparan complejos de hierro según los métodos descritos en el ejemplo 1 de la GB 2128998 y EP 0159914, por la reacción de una mezcla de compuestos que proporciona los aglutinantes e iones de hierro, los últimos siendo convenientemente derivados de una sal de hierro, particularmente un haluro férrico y especialmente cloruro férrico. Luego se agrega un ácido carboxílico como citrato a los complejos de hierro resultantes para formar complejos del primer aspecto de la invención con el ácido carboxílico como contraión. Se comprenderá que las cantidades relativas de componentes se seleccionan para producir una relación molar 1:1:1 de complejo de hiero : hidroxipirona : ácido carboxílico.

Para obtener una preparación líquida preferida de los complejos del primer aspecto de la invención se hace reaccionar una solución de hierro (Fe^{III}) con hidroxipirona y un ácido carboxílico, preferiblemente citrato ácido tribásico, se agrega hasta que se forma un precipitado de relación molar 1:3 hierro / hidroxipirona. Se extrae el precipitado y el sobrenadante comprende una preparación líquida de una mezcla de 1:1 y 1:2 de complejos de hierro hidroxipirona con citrato como anión.

Preferiblemente, la concentración de hierro es desde 0.01 M hasta 1 M y la solución se estabiliza a un pH desde 3.0 a 7.0. Preferiblemente, la hidroxipirona es maltol o etilmaltol.

Se entenderá que los complejos hierro / hidroxipirona con un ácido carboxílico como citrato según un primer aspecto de la invención se pueden formar también in vivo administrando el complejo hierro / hidroxipirona y el ácido carboxílico secuencialmente en vez de simultáneamente. In vivo, el ácido puede actuar como contraión para mejorar la solubilidad del hierro. Este método de fabricación se propone que caiga dentro del ámbito del primer aspecto de la invención.

La invención se refiere también al uso de un complejo de hierro como el definido arriba para el primer aspecto de la invención, en la fabricación de una composición para uso en medicina.

La invención se refiere asimismo al uso de un complejo de hierro de acuerdo con el primer aspecto de la invención en la fabricación de una composición para uso en animales así como para uso humano. Preferiblemente, el uso médico es en el tratamiento o prevención de la anemia por deficiencia de hierro.

Preferiblemente, la hidroxipirona es una hidroxi-4-pirona, y especialmente una 3-hidroxi-4-pirona o una 3-hidroxi-4-pirona en la que uno o más de los átomos de hidrógeno unidos a átomos de carbono del anillo se reemplazan por un grupo hidrocarburo alifático de 1 a 6 átomos de carbono, o una 5-hidroxipirona, como ácido Kojic.

Las 3-hidroxi-4-pironas sustituidas pueden llevar más de un tipo de grupo de hidrocarburo alifático pero no es usual y se prefiere la sustitución por uno en vez de dos o tres grupos de hidrocarburos alifáticos. La expresión grupo de hidrocarburo alifático se emplea aquí para incluir grupos acíclicos y cíclicos que pueden ser insaturados o saturados, teniendo los grupos acíclicos cadenas ramificadas o especialmente una cadena recta. Los de mayor interés son grupos de 1 a 4 átomos de carbono y especialmente de 1 a 3 átomos de carbono. Son preferidos los grupos de hidrocarburos alifáticos saturados, siendo estos grupos cíclicos como grupos cicloalquilo, ciclopropilo y especialmente ciclohexilo o más particularmente, grupos acrilo como los grupos alquilo n-propilo e isopropilo y especialmente etilo y metilo. La sustitución en posición 2- o 6- es de especial interés, aunque cuando se sustituye el anillo por los grupos alifáticos más grandes, puede ser una ventaja evitar la sustitución sobre un átomo de carbono alfa al sistema
1

Este sistema está implicado en la formación de complejos con hierro y la proximidad cercana de uno de los grupos hidrocarburo alifático puede conducir a efectos estéricos que inhiben la formación de complejos.

Mediante las siguientes fórmulas (I), (II) y (III) se muestran ejemplos de compuestos específicos cuyos complejos de hierro son para uso en la presente invención:

2

en las que R es un grupo cicloalquilo o alquilo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo. Entre estos compuestos el 3-hidroxi-2-metil-4-pirona (maltol; II, R = CH_{3} ) es el de mayor interés, aunque el 3-hidroxi-pirona (ácido piromecónico; I), el 3-hidroxi-6-metil-4-pirona (III, R = CH_{3}) y particularmente el 2-etil-3-hidroxi-4-pirona (ácido etilpiromecónico; II, R = C_{2} H_{5} ) son también de especial interés. Por conveniencia el compuesto 3-hidroxi-2-metil-4-pirona se denomina aquí "maltol".

Ciertas hidroxipironas como el maltol está disponibles comercialmente. Con otras, un material de comienzo conveniente en muchos casos es 3-hidroxi-4-pirona que se obtiene fácilmente por descarboxilación de 2,6-dicarboxi-3-hidroxi-4-pirona (ácido mecónico). Por ejemplo, la 3-hidroxi-4-pirona se puede hacer reaccionar con aldehído para insertar un grupo hidroxialquilo en la posición 2, el cual grupo puede reducirse luego para producir 2-alquil-3-hidroxi-4-pirona. La preparación de 2-etil-3-hidroxi-4-pirona, etc., por esta vía se describe en la solicitud publicada US número de serie 310,141 (serie de 1960). Otros métodos de preparación han sido descritos por Spielman, Freifelder, J. Am. Chem. Soc. Vol. 69 Página 2908 (1947).

Se comprenderá por las personas expertas que estas no son las únicas vías disponibles para estos compuestos y sus complejos de hierro y que se pueden emplear varias alternativas.

Convenientemente, el ión de hierro se proporciona en combinación con 3-hidroxi-4-hidroxipirona como complejo de relación molar hierro : hidroxipirona 1:3, 1:2 o 1:1.

En un segundo aspecto, la invención proporciona un método para producir una composición que comprende mezclar un compuesto de hierro férrico, distinto de una sal férrica inorgánica, y una hidroxipirona, donde el compuesto de hierro y la hidroxipirona se combinan en estado seco y la mezcla comprende además un ácido carboxílico. Las composiciones obtenidas son para su empleo en medicina.

Mediante "en estado seco" incluimos el sentido de que los componentes se suministran en una forma sustancialmente libre de agua. Preferiblemente, los componentes son en forma de polvo.

Mediante "sal inorgánica" incluimos nitrato férrico, sulfato férrico y haluros férricos como cloruro férrico. Preferiblemente, el compuesto de hierro férrico comprende un ácido carboxílico como citrato, ventajosamente citrato amónico, o tartrato. El ácido carboxílico se puede agregar también de forma separada a la mezcla tal como es o preferiblemente como un complejo con hierro. El ácido carboxílico aparece para promover la formación de especies de monohidroxipironas férricas, es decir un complejo de relación molar 1:1 (hierro : hidroxipirona) en solución acuosa o in vivo.

El componente ácido carboxílico de la mezcla puede estar presente en exceso. Preferiblemente, el método incluye además la adición de un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable a la mezcla simultáneamente o seguidamente.

Empleando un método de "combinación seca" de la invención uno puede variar fácilmente las proporciones relativas de los componentes para producir cualquier relación molar de hierro a hidroxipirona que se requiera. En particular el método proporciona un vía sencilla para producir composiciones en las que la relación molar de hierro a hidroxipirona es menos de 1:3, especialmente 1:2 y 1:1.

En una realización preferida los componentes de la mezcla son carboxilato férrico y complejo hidroxipirona férrica en una relación molar hierro : hidroxipirona 1:3. Preferiblemente, los componentes se suministran en cantidades relativas por lo cual la relación molar hierro : hidroxipirona : ácido carboxílico en la mezcla resultante es 1:1:1.

Los inventores han demostrado que en solución acuosa esta mezcla produce especies de monohidroxipirona férrica que muestra una mayor solubilidad que los componentes individuales de la mezcla. Por ejemplo, el citrato férrico y el trimaltol férrico tienen una solubilidad respectiva de menos de 10 mg/ml a pH 7.0. Sin embargo, cuando se usan en el método de combinación seca de la realización preferida, la mezcla de relación molar 1:1:1 (hierro : maltol : citrato) exhibe una solubilidad de más de 100 mg/ml, es decir, más de diez veces mayor que la del citrato férrico y del trimaltol férrico. Este efecto sinérgico es completamente inesperado.

Parece que, en solución acuosa, la mezcla se reorganiza para formar quelatos de hierro altamente solubles que comprenden complejo de relación molar hierro : maltol 1:1 con hasta el 25% aproximadamente de complejos hierro : maltol 1:2, de la relación usada de citrato férrico a trimaltol férrico en el método de combinación seca. El ácido carboxílico (por ejemplo, citrato) parece actuar como contraión en todo el intervalo de pH, aunque puede haber alguna quelación parcial. Asimismo, los inventores han descubierto que las composiciones producidas por el anterior método de combinación seca son estable en un amplio rango de pH.

Los presentes inventores han descubierto que, al contrario de sus expectativas a la vista de la GB 2128998, los complejos hierro : hidroxipirona con relaciones molares de 1:1 o 1:2 (hierro : hidroxipirona), especialmente 1:1, son bien asimilados in vivo, haciéndolos adecuados para aumentar el nivel de hierro en el flujo sanguíneo del paciente.

Los complejos de acuerdo con la invención son sorprendentemente estables durante extensos periodos (por ejemplo, seis meses) en un amplio rango de pH. Esto es ventajoso, porque la cantidad de hidroxipirona, y por tanto el coste de producción, se reduce en comparación con composiciones neutras hierro : maltol 1:3. Además, una cantidad reducida de hidroxipirona permite que se hagan preparaciones que contienen menos de la toma diaria aceptable (ADI) recomendada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) para estas hidroxipironas. Esto hace a las preparaciones de la invención adecuadas para uso nutricional / de libre adquisición (OTC).

Las soluciones de complejos de la invención, presentan una estabilidad inesperada incluso a altas concentraciones y a valores de pH ácidos a neutros. Por ejemplo, aunque el pH natural del monomaltol férrico es aproximadamente de 2.8, presenta estabilidad durante extensos periodos (por ejemplo, seis meses) en un pH estabilizado de 7. Esto es inesperado porque todas las otras formas solubles de ión ferroso como SO_{4}Fe precipitan muy rápidamente a pH 7.

Por tanto, los complejos de la invención pueden usarse en la producción de formulaciones líquidas para uso en medicina. Como la formulación líquida se puede estabilizar a un valor de pH aceptable fisiológicamente, esto es a un valor de pH como el pH neutro 7 en el que está ausente o a un nivel satisfactorio la irritación por administración, las formulaciones líquidas son adecuadas para inyección intravenosa o intramuscular. También son menos irritantes que las soluciones ácidas cuando se administran oralmente porque las soluciones ácidas pueden producir irritación, especialmente en el duodeno.

Se comprenderá que se puede emplear varios agentes tampón para estabilizar el pH de las formulaciones líquidas de la invención alrededor del neutro para hacerlas especialmente adecuadas para administración mediante inyección. Los ejemplos de agentes tampón adecuados incluyen bicarbonatos, acetato sódico, aminoácidos como lisina y varios ácidos carboxílicos débiles no quelantes.

Se comprenderá que los complejos neutros conocidos de relación molar 1:3 hierro férrico : 3-hidroxi-4-pirona son inadecuados para la formulación como líquidos debido a su pobre solubilidad (aproximadamente 4 mg/ml). Se necesitaría beber un volumen inaceptablemente grande de tales formulaciones líquidas para obtener suficiente absorción de hierro.

El sorbitol de hierro (p. ej. Jectofer^{TM} - ampollas de 2 ml de ión ferroso 50 mg/ml, vendido por Astra UK) es conocido para inyección intramuscular en el tratamiento de anemia por deficiencia de hierro cuando la administración oral no es efectiva, pero no es adecuado para inyección intravenosa.

Los estudios iniciales de toxicidad de los inventores han mostrado que las formulaciones líquidas de los complejos de la invención, no producen hemolisis de glóbulos rojos ni rotura de glóbulos rojos, haciéndolas apropiadas para inyecciones. Esto se produce en contraste con los resultados publicados de Rice-Evans y Baysal (J. Biochem. 1987 244, 191-196), que demostraron que las sales de hierro dañan a lo glóbulos rojos y son demasiado tóxicas para inyección.

Los inventores han demostrado asimismo que las formulaciones líquidas de complejos de la invención inducen cuando se incuban con hemoglobina (Hb) relativamente poca formación de metahemoglobina (met-Hb) (menos del 5% en 2½ horas). Sería indeseable formar en la sangre met-Hb, un producto estable de oxidación de Hb, con una formulación inyectable. Se ha sugerido la formación de met-Hb como un indicador de daño de radical libre y por tanto de toxicidad.

La efectividad de absorción de hierro empleando soluciones de complejos de la invención es muy sorprendente a la vista de las conclusiones de Seeberg et al [(Science (1954) 119, 608-609)] que inyectaron intravenosamente en ratas hierro quelado (tetraacetato etilendiamina sódico férrico - FeEDTA) y observaron una absorción de hierro extremadamente pobre. Concluyeron que los iones metálicos inyectados de forma intravenosa permanecían fijados al núcleo del complejo y no estaban disponibles fácilmente para los sistemas de absorción del cuerpo.

Los inventores han demostrado una rápida donación de hierro a partir de los complejos de la invención a la molécula de absorción de hierro del cuerpo, la proteína transferrina. Esto se demostró mediante incubación de apotransferrina (es decir, transferrina no ligada a hierro) con una solución de un complejo de la invención. El color de la solución desaparece rápidamente, indicando donación de hierro a la apotransferrina.

Los complejos particularmente preferidos de la invención comprenden los complejos 1:1 de hierro maltol y hierro etil maltol. Se ha descubierto que estos complejos son aproximadamente diez veces más solubles que el complejo de relación molar 1:3 hierro / hidroxipirona.

La ventaja de un complejo de relación molar 1:1 hierro / hidroxipirona para fines farmacéuticos es que contiene una relación equimolar de hierro : hidroxipirona. Por ejemplo, el etilmaltol se puede administrar al público en general a una dosis de 2 mg kg ^{-1} de peso corporal 24 h ^{-1} de por vida. Por tanto, para una persona de 50 kg, se permite una dosis diaria de 100 mg de etilmaltol. En un complejo de la invención, se pueden asociar 100 mg de etilmaltol con 40 mg de hierro - una dosis adecuada para un producto de venta sin receta (OTC). Adicionalmente, los complejos 1:1 hierro / hidroxipirona son preferidos porque emplean menos hidroxipirona, conduciendo a ahorros de coste y a una reducción en la preocupación de toxicidad debida a la hidroxipirona per se.

En un tercer aspecto, la invención provee un método para producir una composición para uso en medicina que comprende mezclar una sal férrica hidratada con una hidroxipirona para formar un complejo de relación molar 1:1 (hierro : hidroxipirona). La solución resultante tiene una concentración 10 molar aproximadamente de monohidroxipirona férrica. Simultáneamente o seguidamente se agrega un ácido carboxílico a la mezcla. Preferiblemente, el método comprende además añadir a la mezcla un portador aceptable farmacéuticamente, simultáneamente o seguidamente. Luego puede secarse la mezcla.

La sal férrica hidratada puede comprender un contraión como un ácido carboxílico, preferiblemente citrato, o citrato de amonio; o un haluro, preferiblemente cloruro, o nitrato.

Son especialmente preferidas las sales férricas hidratadas que incluyen cloruro férrico hexahidratado (CAS No. 10025-77-1) y la forma marrón hidratada de citrato amónico férrico (CAS No. 1332-98-5) o la forma verde hidratada (CAS No. 1333-002) que contienen 16.5 - 18.5% y 14.5 - 16% de hierro y 65% y 75% de ácido cítrico respectivamente.

Preferiblemente, la sal férrica hidratada y la hidroxipirona y opcionalmente el ácido carboxílico, son suministrados como polvos y se mezclan mediante trituración.

Se comprenderá que el método anterior es especialmente adecuado para producir complejos y composiciones de acuerdo con el primer aspecto de la invención. Además, la invención proporciona composiciones para su uso en medicina que comprenden mezclas obtenibles por los métodos del segundo aspecto de la invención.

En aspecto adicional la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un complejo de hierro de la invención junto con un diluyente o portador aceptable farmacéuticamente.

En "aceptable farmacéuticamente" incluimos el significado normal de que los portadores deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con el ingrediente activo (complejo) y no perjudicial para los receptores de los mismos.

La composición puede ser en forma sólida o líquida. Entre los portadores sólidos adecuados se incluyen almidón, lactosa, dextrina y estearato de magnesio. Los portadores líquidos deben ser esterilizados y libres de pirógenos: son ejemplos solución salina y agua.

Los complejos de la invención proporcionan especiales ventajas en relación con la formulación de complejos de hierro. Las formulaciones líquidas de los complejos de hierro son particularmente adecuadas para administración oral y parenteral. En tales aplicaciones la solubilidad de algunos complejos de hierro conocidos es insatisfactoria.

Los complejos de hierro se pueden formular con un diluyente o portador aceptable fisiológicamente para uso como fármacos para empleo veterinario o humano en una variedad de formas. Sin embargo, son preferidas las composiciones en las que el diluyente o portador es distinto de una solución no esterilizada en agua y / o disolvente orgánico. Por tanto, los complejos de hierro se pueden aplicar como composición acuosa, oleosa o emulsificada que incorpora un diluyente líquido que, sin embargo, se empleará más usualmente para administración parenteral y por tanto debe ser esterilizado y libre de pirógeno. Una forma de interés especial por tanto tiene la forma de una solución esterilizada inyectable. Sin embargo, la administración oral es generalmente más preferida para el tratamiento de anemia por deficiencia de hierro en humanos y los complejos de la presente invención se pueden dar por esta vía.

La administración oral es preferida a menudo para el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro en humanos y las composiciones de la presente invención se pueden administrar por esta vía. Para administración oral en humanos es más usual emplear composiciones que incorporan un portador sólido, por ejemplo almidón, lactosa, dextrina o estearato de magnesio. Estas composiciones sólidas se pueden configurar convenientemente por ejemplo en forma de tabletas, cápsulas (incluyendo espansules), etc. Sin embargo, las preparaciones líquidas son especialmente útiles para administración oral a pacientes que tienen dificultad para tragar formas sólidas. Estas dificultades son corrientes en pacientes que sufren anemias asociadas con artritis.

También se pueden considerar otras formas de administración que por inyección o por vía oral, por ejemplo el empleo de supositorios.

En una composición farmacéutica puede estar contenido más de un complejo de hierro y también se pueden incluir otros compuestos activos. Los aditivos típicos incluyen compuestos que tienen la capacidad de facilitar le tratamiento de la anemia, como el ácido fólico. También se puede incluir una fuente de zinc.

Los compuestos de hierro empleados en el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro pueden inhibir el mecanismo de absorción de zinc en el cuerpo. Esto puede producir serios efectos colaterales en el feto cuando las mujeres embarazadas se tratan de anemia.

Los complejos de hierro de la presente invención son ventajosos porque no muestran este efecto de ningún modo ni muestran niveles inferiores de compuestos conocidos para el tratamiento de la anemia. Consecuentemente se requieren solo pequeñas cantidades de fuente de zinc si algunas.

Las composiciones son particularmente útiles para anemias leves donde una dosis diaria más baja de hierro permite un mejor cumplimiento del tratamiento. Otros enfoques pueden incluir varios tipos de sistemas de liberación controlada, que proporcionen una liberación retardada de complejo con el tiempo, o un sistema que sea resistente a la disociación en condiciones ácidas por ejemplo, mediante el uso de un tampón o un sistema que se incline a la liberación en las condiciones que se encuentran en el intestino delgado. Estas pueden ser un sistema sensible a pH que está estabilizado hacia un pH de 1 a 3 típico del estómago pero a uno de 7 a 9 típico del intestino delgado. Como el pH del estómago es más elevado tras una comida, puede ser ventajoso, cualquiera que sea el método o formulación usado, administrar los complejos de hierro en este momento.

La presente invención incluye un método para tratamiento de un paciente que aumenta los niveles de hierro en el flujo sanguíneo del paciente que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un complejo de hierro como el definido anteriormente.

Además de los usos farmacéuticos, los complejos de hierro tienen también utilidad como fuente de hierro en otras varias aplicaciones que incluyen medios de crecimiento celular animal, bacteriano y vegetal, o en agentes colorantes y asimismo en el control de transporte de hierro a través de membranas.

Los complejos de hierro de la invención se pueden preparar por reacción de hidroxipirona e iones de hierro, siendo convenientemente derivados los últimos de una sal de hierro, particularmente de un haluro férrico y especialmente de cloruro férrico. La reacción se efectúa convenientemente en un disolvente mutuo adecuado y para este fin puede emplearse agua frecuentemente. Sin embargo, si se desea se puede usar una mezcla de disolvente acuoso / orgánico o un disolvente orgánico, por ejemplo, etanol, metanol, acetona y cloroformo y mezclas de estos disolventes juntos y/o con agua si fuera apropiado. En particular se puede usar metanol o especialmente etanol cuando se desee efectuar la separación de al menos una mayor parte de subproducto, como cloruro sódico, mediante precipitación mientras que el complejo de hierro es retenido en solución.

Las composiciones se pueden formular en forma de unidad de dosis, es decir en forma de porciones discretas conteniendo una dosis unidad, o una dosis múltiple o subunitaria. Aunque la dosificación dada de complejo hidroxipirona hierro dependerá de varios factores incluyendo el compuesto particular que se emplee en la composición, se puede afirmar a modo de guía que el mantenimiento de un nivel satisfactorio de la cantidad de hierro presente en el cuerpo humano se conseguirá usando una dosificación diaria, en términos de contenido de hierro del compuesto, que cae en un intervalo desde alrededor de 0.1 a 100 mg y frecuentemente en el intervalo desde 0.5 a 10 mg, por ejemplo 1 o 2 mg, siendo las dosis veterinarias de una relación similar g/kg de peso corporal . No obstante, se comprenderá que puede ser adecuado en ciertas circunstancias administrar dosis diarias por encima o por debajo de estos niveles. En general, el objetivo sería proporcionar la cantidad de hierro requerida por el paciente sin administrar un exceso indebido y las propiedades de las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención está particularmente ajustadas a la consecución de este objetivo. Igualmente, la concentración de hierro en la composición farmacéutica en forma de complejo de hidroxipirona puede variar bastante ampliamente, por ejemplo en un intervalo desde 0.01 al 20% peso / peso. Sin embargo es más usual que la concentración sobrepase el 0.01% p/p y frecuentemente puede exceder el 0.05 o el 0.1%, mientras que un límite más usual para el extremo superior del intervalo es del 13% p/p. Un intervalo corriente de concentración es de 0.05 a 5% p/p, por ejemplo, 0.2 a 0.5, 1 o 2% p/p.

La presente invención incluye además el uso de un complejo de hierro de la invención que comprende 3-hidroxi-4-pirona o de 3-hidroxi-4-pirona en la que uno o más de los átomos de hidrógeno ligados a átomos de carbono se sustituyen por un grupo hidrocarburo alifático de 1 a 6 átomos de carbono, para la fabricación de un medicamento para empleo en efectuar un incremento en los niveles de hierro del flujo sanguíneo de un paciente.

En un aspecto adicional, la invención provee una composición que comprende un complejo de la invención mezclado con una hidroxipirona no formada complejo.

Es ventajoso un pequeño exceso de hidroxipirona no formada complejo porque puede quelarse (formar un complejo con) cualquier hierro libre in vivo, haciendo que el hierro quede disponible para bioabsorción.

La proporción molar de la hidroxipirona no formada complejo (libre) con el complejo de hierro se debe seleccionar de forma que la cantidad de hierro quelado (formado complejo) disponible para absorción se maximice in vivo y no se generen sustancialmente complejos con relación molar 1:3. Un intervalo preferido de proporción molar de hidroxipirona libre presente en las composiciones de acuerdo con la presente invención es por tanto hasta 1 mol de hidroxipirona libre : 1 mol de complejo de hierro hidroxipirona. Convenientemente, una proporción de hasta no más de 0.25 moles : 1 mol con un nivel inferior de menos de 0.25 moles : 1 mol, siendo especialmente preferida menos de 0.15 moles : 1 mol.

Ahora se describirán realizaciones de la invención por vía de ejemplo con referencia a las siguientes figuras y ejemplos:

La Fig. 1 muestra el perfil de absorción de hierro de un complejo de hierro : hidroxipirona de relación molar 1:1 y de citrato de acuerdo con un primer aspecto de la invención; y

Ejemplo 1 Prueba humana in vivo Método

A un varón que había ayunado durante 24 horas se administró oralmente una composición de la invención comprendiendo citrato monomaltol férrico con 300 mg como hierro en 5 ml de agua. La concentración de hierro en plasma en el flujo sanguíneo del sujeto se determinó mediante la técnica ICP [plasma acoplado inductivamente, (Máquina Jobin Yvonne Modelo 20)] que determina el espectro de emisión de los elementos por espectrometría óptica cuando las muestras se someten a una llama muy caliente. La técnica es muy sensible y la exactitud y precisión es menos de + o - 1%.

Los resultados se presentan en la Tabla 1 y en la Fig. 1.

TABLA 1

3

El valor en reposo (tiempo cero) de 1.2 \mug/ml (21.8 \mumol/litro) está de acuerdo con el intervalo normal de 13-32 \mumol/litro que se encuentra por otras técnicas y la subida es comparable con la que se encuentra en normales para preparaciones estándar de hierro.

Ejemplo 2 Método de mezcla seca

1) Se trituraron 276 mg de trimaltol férrico, un polvo rojo borgoña intenso, con 325 mg de citrato férrico (CAS No. 3522-50-7), un polvo marrón rojizo más pálido y 126 mg de ácido cítrico anhidro (CAS No. 79-92-9). El polvo rojo-marrón producido fue de un color intermedio entre trimaltol férrico y citrato férrico. La relación hierro : maltol : citrato fue en la mezcla anterior 1:1:1. El color del polvo resultante permaneció estable cuando se mantuvo en estado seco a temperatura ambiente. Aunque los quelatos férricos individuales tienen una solubilidad limitada (hacia 10 mg/ml) y necesitan calor para su disolución, la mezcla tenía notables propiedades tras la adición de agua en la formación rápida de complejos de citrato de monomaltol férrico altamente solubles con un tono distintivo rojo púrpura o rojo naranja dependiendo del pH y de la concentración. Los análisis espectrales de las soluciones en un intervalo UV-vis empleando un espectrofotómetro Hewlett Packard SP200, confirmaron la formación de composiciones de monomaltol.

2) Se trituraron 430 mg de trimaltol férrico con 534 mg de citrato amónico férrico (CAS No. 1185-57-5) y 192 mg de ácido cítrico anhidro (CAS No. 77-92-9) siendo la mezcla resultante un polvo marrón rojizo. Las soluciones resultantes tenían un color distintivo rojo-naranja y el análisis espectral las mostró como estables durante muchos meses a diferentes valores de pH.

3) Se trituraron 250 mg de citrato férrico (CAS No. 3522-50-7), o 270 mg de citrato amónico férrico (CAS No. 1185-57-5) con 130 mg de maltol (CAS No. 118-71-8). Las mezclas resultantes dieron un polvo marrón pálido y amarillo pálido mustio respectivamente, que cuando se mantuvieron a temperatura ambiente en estado seco durante largos periodos (>6 meses) permanecieron inalterados. Cuando se agregaron los polvos a agua, ClH 1-4 normal y agua conteniendo estabilizador bicarbonato sódico a pH 6.4 las soluciones, tras un color amarillo transitorio, se volvieron desde púrpura hasta rojos naranja dependiendo del pH con espectros idénticos a los de las soluciones generadas en 1) y 2).

Los inventores has demostrado mediante análisis espectroscópico infrarrojo que los componentes de las mezclas sólidas anteriores son estables, es decir , no hay reacción apreciable entre los componentes.

Ejemplo 3 Preparación de citrato de sal de hierro (III) monoetilmaltol

Para formar un complejo hierro : hidroxipirona 1:1 con citrato según el primer aspecto de la invención, se disolvió citrato de hierro (III) en agua no estabilizada con una concentración entre 0.1 y 1 M. Se añadió una cantidad equivalente de etilmaltol (disuelto en etanol) a la solución con agitación rápida. Se formó una solución rojo intenso de citrato^{-2}[Fe^{III}. etilmaltol]^{+2}. Después de agitar durante 15 min. se eliminó el etanol por evaporación a presión atmosférica. La solución resultante se secó por congelación para producir un polvo rojo intenso.

Ejemplo 4 Solubilidad de complejos hierro / hidroxipirona con citrato

Los inventores examinaron si un complejo ternario de ácido cítrico (1), etil maltol (2) y hierro (III) es estable en sistemas acuosos en el intervalo de pH 3.0-7.0. En principio una molécula de ácido cítrico (aglutinante tetradenticulado) y una molécula de etilmaltol (aglutinante bidenticulado) pueden proporcionar un campo octaédrico para el hierro (III) (3).

4

5

donde R es etilo.

Varias soluciones de hierro (III) y etilmaltol se estabilizaron a pH 7.0 con sulfonato de propano morfolina (MOPS) 50 mM; a pH 5.0 con acetato de sodio (50 mM) y a pH 3.0 con glicina (50 mM). Se empleó nitrato de hierro (III) 9H_{2}O como fuente de hierro (III) pero se podrían emplear otras soluciones como citrato de hierro.

Se investigaron visualmente las soluciones por la formación de precipitados y se sometieron a espectroscopía UV-V. Los espectros resultantes se compararon con los espectros calculados publicados de [hierro(III).maltol]^{2+}, [hierro(III).maltol_{2}]^{+}y [hierro(III).(maltol)_{3}]º.

(a) [Fe^{III}] a 0.1 M

La preparación Hierro / Ácido cítrico /Etilmaltol condujo a la formación de un precipitado. La inspección del precipitado marrón púrpura mediante espectroscopía condujo a su identificación como el complejo neutro Hierro / Etilmaltol 1:3. El espectro del sobrenadante se caracterizó mediante una mezcla de complejo Hierro / Etilmaltol 1:2 y 1:3 con citrato como anión. Sorprendentemente, no había evidencia del complejo ternario Hierro / Etilmaltol / Ácido cítrico 1:1:1 en el rango 3.0 - 7.0.

Para formar una preparación líquida de la invención el precipitado hierro / etilmaltol 1:3 se elimina por ejemplo, por filtración. El precipitado se puede emplear para formular una composición sólida de la invención.

(b) [Fe^{III}] a 0.01 M y a 0.001 M

La mezcla Hierro / Etilmaltol / Ácido cítrico se descubrió que era soluble a pH 3.0 a la concentración de hierro 0.01 M. Sin embargo tras permanecer en reposo durante aproximadamente 12 h, se desarrolló un precipitado rojo intenso. Este precipitado se caracterizó como complejo Hierro / Etilmaltol 1:3. A acidez inferior (pH 5.0 y 7.0) se formó inmediatamente un precipitado similar. La espectroscopía demostró la existencia de ambos complejos Hierro / Etilmaltol 1:2 y 1:3 en el sobrenadante a todos los valores de pH investigados.

Para formar una preparación líquida de la invención se elimina el precipitado hierro / etilmaltol 1:3, por ejemplo mediante filtración. El precipitado se puede emplear en la formulación de una composición sólida de la invención.

A concentraciones de hierro de 0.001 M (5.6 mg de hierro / 100 ml) no se observó precipitado en la presencia simultánea de ácido cítrico y etilmaltol a ninguno de los valores de pH investigados. Además no había evidencia de la formación de complejo ternario, siendo los espectros observados de estas soluciones similares a aquellos observados en ausencia de citrato. No obstante a esta concentración más baja no se forma precipitado y se puede preparar una preparación líquida estable de la invención.

Efecto del ácido carboxílico, citrato

Los inventores han descubierto que, en ausencia de ácido cítrico, las especies de hierro dominantes son indicadas por las ecuaciones 1, 2 y 3. Las dos últimas ecuaciones representan desproporciones de los complejos de hierro, (L representa un aglutinante hidroxipirona).

7

En un sistema con cantidades equimolares de hierro y etilmaltol se favorece altamente el complejo de hierro (FeL^{2+}). Según aumenta al pH de la solución, se favorecen los complejos 1:2 y 1:3, pero solamente en presencia de exceso de aglutinante. En una situación con una relación eqimolar, estas especies solamente de pueden formar por desproporción de los complejos 1:1 y 1:2 (ecs 2 y 3). Esto conduce a la formación del catión Fe^{3+} hidratado insoluble.

La situación es distinta en presencia de ácido cítrico. En principio, el complejo ternario (3) se puede formar (ec 4) pero también una desproporción del complejo Hierro / Etilmaltol 1:1 es más sencilla ya que esta desproporción produce el complejo hierro (III) citrato (ec 5) y no simplemente hierro (III) hidratado.

\hskip1cm

FeL^{2+} + Cit^{3-}

\hskip0.5cm

FeL. Cit^{-}

\hskip7.4cm

ec 4

\hskip1cm

2FeL^{2+} + Cit^{3-}

\hskip0.5cm

FeL_{2} + FeCit^{0}

\hskip6.6cm

ec 5

La evidencia espectral observada demuestra que la reacción esbozada por la ec 5 domina la química acuosa de este sistema en el intervalo de pH 3 - 7.

No podría encontrarse ninguna evidencia de la existencia de complejo (3) Hierro (III) / Etilmaltol / Ácido cítrico. Por tanto, en solución o in vivo el citrato se comporta como un contraión (anión) del complejo hierro / hidroxipirona y mejora la solubilidad de los complejos 1:2 y 1:1, que constituyen los productos intermedios de disociación de hierro / hidroxipirona 1:3, en vez de formar los complejos ligantes mezclados predichos. Cualquier exceso de hierro generado es atrapado como citrato de hierro en vez de ser precipitado como formas de hierro hidratado insoluble. La mejora de solubilidad conseguida mediante citrato mantiene al hierro disponible para su absorción in vivo. Esto significa que las preparaciones farmacéuticas sólidas y líquidas de la invención no necesitan contener tanto hierro o hidroxipirona como las preparaciones convencionales.

Claims (30)

1. Un complejo de hierro que comprende hierro en estado férrico y un aglutinante hidroxipirona y caracterizado porque el hierro y la hidroxipirona se suministran en combinación con un ácido carboxílico como contraión.

2. Un complejo de hierro como el reivindicado en la reivindicación 1 donde el ácido carboxílico es un ácido hidroxicarboxílico.

3. Un complejo de hierro como el reivindicado en la reivindicación 1 ó 2 donde el ácido carboxílico comprende de 1 a 6 átomos de carbono.

4. Un complejo de hierro como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde el ácido carboxílico tiene de 1 a 3 grupos carboxílicos.

5. Un complejo de hierro como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el ácido se selecciona de entre uno o más de ácido cítrico, ácido isocítrico, ácido glucónico, ácido succínico, ácido fumárico y ácido tartárico.

6. Un complejo de hierro como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el ácido carboxílico es ácido cítrico.

7. Un complejo de hierro como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde la hidroxipirona es 3-hidroxi-4-pirona.

8. Un complejo de hierro como el reivindicado en la reivindicación 7, donde la 3-hidroxi-4-pirona es maltol o etilmaltol.

9. Un complejo de hierro como el reivindicado en la reivindicación 8, donde el maltol o etilmaltol está en un complejo aglomerante mezclado con hierro.

10. Un complejo de hierro como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, donde el ión hierro está en combinación con la 3-hidroxi-4-pirona como un complejo de relación molar 1:3, 1:2 y/o 1:1 (hierro / hidroxipirona).

11. Un complejo de hierro como el reivindicado en la reivindicación 10, donde el complejo comprende un complejo de relación molar 1:1 de maltol férrico o etilmaltol férrico.

12. Un método para preparar un complejo como el reivindicado en cualquier reivindicación precedente que comprende hacer reaccionar hierro férrico e hidroxipirona en solución y agregar ácido carboxílico donde los componentes están presentes en proporciones molares equivalentes para formar un complejo 1:1:1 de hierro : hidroxipirona : ácido carboxílico.

13. Un método para preparar un complejo como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 que comprende proveer una solución de citrato de hierro (III) y mezclarlo con una hidroxipirona en solución.

14. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de al menos un complejo como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un portador farmacéuticamente aceptable.

15. Una composición farmacéutica como la reivindicada en la reivindicación 14 donde el ácido cítrico está presente en una cantidad desde 10 a 1000 mg por dosis.

16. Un método para producir una composición de hierro para uso en medicina que comprende mezclar un compuesto de hierro férrico, diferente de una sal férrica inorgánica; y una hidroxipirona donde el compuesto de hierro y la hidroxipirona se mezclan en estado seco y la mezcla comprende además un ácido carboxílico, donde la composición de hierro es capaz de formar un complejo de hierro de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.

17. Un método como el reivindicado en la reivindicación 16 donde el compuesto de hierro comprende un carboxilato férrico.

18. Un método como el reivindicado en la reivindicación 17 donde el carboxilato férrico es citrato férrico y/o citrato amónico férrico.

19. Un método como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, donde la hidroxipirona se provee en forma de complejo de hidroxipirona férrica con una relación molar hierro : hidroxipirona de 1:3.

20. Un método como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, donde los componentes de la mezcla se proveen en forma de polvo.

21. Un método para producir un complejo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso en medicina que comprende mezclar una sal férrica hidratada con una hidroxipirona para formar un complejo de relación molar 1:1 (hierro : hidroxipirona) y agregar simultánea o seguidamente a la mezcla ácido carboxílico.

22. Un método como el reivindicado en la reivindicación 21, donde la sal férrica hidratada es un carboxilato seleccionado entre un citrato y/o citrato amónico y/o un haluro seleccionado entre cloruro y/o nitrato.

23. Una composición para uso en medicina obtenible por el método reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 16 a 22.

24. Una composición farmacéutica como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones 14 y 15, donde el portador farmacéuticamente aceptable es un sólido.

25. Una composición farmacéutica como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones 14 y 15, donde el diluyente farmacéuticamente aceptable es un líquido.

26. Una composición farmacéutica como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones 14 y 15 adaptada para administración oral.

27. Una composición farmacéutica como la reivindicada en la reivindicación 24 en forma de tableta.

28. Una composición farmacéutica como la reivindicada en la reivindicación 24 en forma de supositorio.

29. Una composición farmacéutica como la reivindicada en la reivindicación 25 adaptada para inyección intravenosa o intramuscular.

30. Uso de un complejo como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la fabricación de un medicamento para empleo en el aumento del nivel de hierro en el flujo sanguíneo de un paciente.