ES2230433T3 - Procedimientos para la preparacion de derivados de indolopirrolocarbazol. - Google Patents
Procedimientos para la preparacion de derivados de indolopirrolocarbazol.Info
- Publication number
- ES2230433T3 ES2230433T3 ES02018235T ES02018235T ES2230433T3 ES 2230433 T3 ES2230433 T3 ES 2230433T3 ES 02018235 T ES02018235 T ES 02018235T ES 02018235 T ES02018235 T ES 02018235T ES 2230433 T3 ES2230433 T3 ES 2230433T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- baselineskip
- same meanings
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C243/10—Hydrazines
- C07C243/12—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C243/16—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/044—Pyrrole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/23—Heterocyclic radicals containing two or more heterocyclic rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, not provided for in groups C07H19/14 - C07H19/22
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula [XVIII] **(Fórmula)** en la que R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C6, un grupo benciloximetilo o un grupo aralquilo; R5 y R6 representan cada uno un grupo OH protegido, y R5 y R6 están situados en las posiciones 1 y 11, respectivamente, o están situados en las posiciones 2 y 10, respectivamente; R7, R8, R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un grupo protector para un grupo hidroxilo, que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula [XXI] **(Fórmula)** en la que R4 y R5 tienen los mismos significados que los descritos anteriormente y X representa un grupo lábil, con un compuesto de fórmula [XV] **(Fórmula)**
Description
Procedimientos para la preparación de derivados
de indolopirrolocarbazol.
Esta invención se refiere a nuevos procedimientos
para preparar derivados de indolopirrolocarbazol que son útiles en
el campo de la medicina y, más específicamente, inhiben el
crecimiento de células tumorales y por ello exhiben un efecto
antitumoral.
En el ámbito de la quimioterapia del cáncer, se
ha puesto ya en uso práctico un gran número de compuestos como
agentes antitumorales. No obstante, sus actividades contra diversos
tipos de tumores no son necesariamente satisfactorias y el problema
de la tolerancia de las células tumorales a estos agentes
antitumorales complica su uso para fines clínicos [véanse los
Proceedings de la 47ª Reunión General de la Sociedad Japonesa del
Cáncer, páginas 12-15, (1988)].
Bajo estas circunstancias, es invariablemente
deseado el desarrollo de nuevas sustancias cancericidas en el campo
de la terapia del cáncer. Entre otros, hay necesidad de sustancias
que superen el problema de la tolerancia a las sustancias
cancericidas existentes y exhiban eficacia contra los tipos de
cánceres tales que no puedan ser controlados eficazmente por las
sustancias cancericidas existentes.
A la vista del estado de la técnica anteriormente
descrito, los presentes inventores seleccionaron una amplia variedad
de metabolitos microbianos, encontraron un nuevo compuesto
BE-13793C que tenía actividad antitumoral
(12,13-dihidro-1,11-dihidroxi-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]-carbazol-5,7(6H)-diona)
y lo describieron [véase la patente japonesa abierta a consulta por
el público nº 20277/'91 y el Journal of Antibiotics, vol. 44,
páginas 723-728
(1991)].
(1991)].
Después, crearon un compuesto de
indolopirrolocarbazol que tenía excelente actividad antitumoral
mediante una modificación química del BE-13793C, y
lo describieron (véase la publicación internacional nº WO91/18003 y
la patente europea abierta a consulta por el público nº EP0545195
A1).
Un problema para ser resuelto por la presente
invención es crear procedimientos para preparar un compuesto que
tenga actividad antitumoral más excelente que las sustancias
antitumorales derivadas del indolopirrolocarbazol descritas en la
anterior solicitud de patente (publicación internacional nº
WO91/18003 y patente europea abierta a consulta por el público nº
EP0545195 A1).
Los presentes inventores han sintetizado un gran
número de derivados de indolopirrolocarbazol y han examinado sus
actividades antitumorales con vistas a crear un compuesto que tenga
actividad antitumoral más excelente que los compuestos antitumorales
derivados del indolopirrolocarbazol que fueron previamente
descritos. Como resultado, se ha encontrado ahora que los compuestos
representados por la siguiente fórmula general [I] son nuevos
compuestos que tienen muy excelente actividad antitumoral,
estabilidad y seguridad.
A este respecto, la presente invención crea los
procedimientos definidos en las reivindicaciones 1 a 3 para preparar
el compuesto intermedio de fórmula general [XVIII] que se da más
adelante. Todos los procedimientos descritos más adelante, que no
entran dentro del alcance de las reivindicaciones, están descritos
sólo con fines de referencia y/o comparación.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a
procedimientos para preparar compuestos intermedios para los
compuestos de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2}
representan cada uno un grupo OH, R^{1} está situado en la
posición 1 o 2, R^{2} está situado en la posición 10 u 11, R^{2}
está situado en la posición 11 cuando R^{1} está situado en la
posición 1, y R^{2} está situado en la posición 10 cuando R^{1}
está situado en la posición 2, o sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos intermedios se pueden preparar
según los procedimientos representados por los siguientes
procedimientos A a E.
Procedimiento
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Procedimiento
B
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Procedimiento
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
D
\newpage
Procedimiento
E
Las definiciones de los símbolos y expresiones
usados en los procedimientos A a E y en las reivindicaciones dadas
más adelante son las siguientes.
En las fórmulas generales, R^{1} y R^{2}
representan cada uno un grupo OH, con tal que R^{1} esté situado
en la posición 1 o 2 en el anillo, R^{2} esté situado en la
posición 10 u 11 en el anillo, R^{2} esté situado en la posición
11 cuando R^{1} esté situado en la posición 1, y R^{2} esté
situado en la posición 10 cuando R^{1} esté situado en la posición
2.
R^{3} representa un grupo alquilo inferior, un
grupo benciloximetilo o un grupo aralquilo. La expresión "grupo
alquilo inferior" significa grupos alquilo de cadena lineal o
ramificada de 1 hasta 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo,
propilo, sec-propilo, butilo, pentilo y hexilo. La
expresión "grupo aralquilo" significa grupos aralquilo de 7
hasta 12 átomos de carbono, tales como bencilo, fenetilo y
fenilpropilo.
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo inferior, un grupo benciloximetilo o un grupo
aralquilo. Las expresiones "grupo alquilo inferior" y "grupo
aralquilo" tienen los mismos significados que los descritos para
R^{3}.
R^{5} y R^{6} representan cada uno un grupo
OH protegido, con tal que R^{5} esté situado en la posición 1 o 2
en el anillo, R^{6} esté situado en la posición 10 u 11 en el
anillo, R^{6} esté situado en la posición 11 cuando R^{5} esté
situado en la posición 1, y R^{6} esté situado en la posición 10
cuando R^{5} esté situado en la posición 2.
Los grupos protectores usables incluyen, por
ejemplo, grupos bencilo, tolilo, p-metoxibencilo y
bencil-oximetilo.
R^{7} a R^{10} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno representa un grupo protector para un grupo
OH. Los grupos protectores usables incluyen, por ejemplo, grupos
bencilo, tolilo, p-metoxibencilo y
benciloximetilo.
R^{11} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo protector para el grupo amino de un esqueleto de indol. Los
grupos protectores usables incluyen, por ejemplo, alcoxi
inferior-carbonilo (tales como grupos
terc-butoxicarbonilo y metiloxicarbonilo), bencilo,
benciloximetilo, triisopropilsililo,
2-trimetilsililetiloximetilo, mesilo y tosilo.
R^{12} representa un grupo protector para el
grupo amino de un esqueleto de indol. Ejemplos de los grupos
protectores son los mismos que los descritos anteriormente.
X representa un grupo lábil. Ejemplos de los
mismos incluyen átomos de cloro, bromo y yodo.
X^{1} representa un grupo lábil. Ejemplos de
los mismos incluyen átomos de halógeno tales como átomos de cloro,
bromo y yodo; y grupos sulfoniloxi orgánicos tales como mesilo y
tosilo.
El compuesto organometálico que se usa para
preparar un compuesto de fórmula general [XI] o similar haciendo
reaccionar un compuesto de maleimida de fórmula general [IX] o
similar con un compuesto de indol de fórmula general [X] o similar
puede ser, por ejemplo, un alquil-litio tal como
butil-litio; diisopropilamida de litio; una
hexaalquildisilazida de metal alcalino, tal como hexametildisilazida
de litio, hexametildisilazida de sodio o hexametildisilazida de
potasio; o un reactivo de Grignard tal como bromuro de etilmagnesio
o cloruro de metilmagnesio.
La reacción de Mitsunobu es una reacción para
formar una unión glicósido usando una fosfina orgánica, tal como
trifenilfosfina o tributilfosfina, y un derivado del ácido
azodicarboxílico, tal como el éster dietílico del ácido
azodicarboxílico, éster
di-terc-butílico del ácido
azodicarboxílico, éster diisopropílico del ácido azodicarboxílico,
di-N,N-dimetilamida del ácido
azodicarboxílico o
di-N-metilpiperazinamida del ácido
azodicarboxílico (véase Synthesis, I, 1981, páginas
1-28).
El agente oxidante que se usa para hacer
reaccionar un compuesto de fórmula general [XVII] o similar, que
tiene dos esqueletos de indol, con un agente oxidante y, mediante
ello, convertirlo en un compuesto de indolopirrolocarbazol de
fórmula general [XVIII] o similar, puede ser
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
(en lo sucesivo abreviado como DDQ), CuCl_{2},
Cu(OAc)_{2}, Cu(NO_{2})_{2},
PdCl_{2}, Pd(OAc)_{2},
Pd(CF_{3}COO)_{2} o los similares.
Como se describe anteriormente, la reacción de un
compuesto de maleimida de fórmula general [IX] con un compuesto de
indol de fórmula general [X] se puede llevar a cabo con la ayuda de
una hexaalquildisilazida de metal alcalino, tal como
hexametildisilazida de litio, o un reactivo de Grignard, tal como
bromuro de etilmagnesio. Los disolventes que se pueden usar en esta
reacción incluyen tolueno, benceno, tetrahidrofurano (THF), dioxano,
éter dietílico y los similares.
La temperatura de reacción puede variar
normalmente desde -78ºC hasta 130ºC, y preferiblemente desde -20ºC
hasta 110ºC.
Se puede preparar un compuesto de fórmula general
[XII] introduciendo un grupo protector para el grupo amino del
esqueleto de indol en un compuesto de fórmula general [XI]. El
agente protector usado para este fin puede ser un haluro o anhídrido
de ácido correspondiente al grupo protector anteriormente dicho. Los
ejemplos preferidos del mismo incluyen dicarbonato de
di-terc-butilo y cloruro de
terc-butiloxicarbonilo.
Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en
presencia de una base tal como
4-N,N-dimetilaminopiridina. Los
disolventes que se pueden usar en esta reacción incluyen tolueno,
benceno, THF, dioxano, éter y los similares. La temperatura de
reacción puede variar normalmente desde -78ºC hasta 100ºC, y
preferiblemente desde -25ºC hasta 25ºC.
La preparación de un compuesto de fórmula general
[XIV] haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general [XII] con
un compuesto de fórmula general [XIII] se puede llevar a cabo de la
misma manera que la descrita anteriormente para la reacción del
compuesto de fórmula general [IX] con el compuesto de fórmula
general [XI].
La reacción del compuesto de fórmula general
[XIV] con un compuesto de fórmula general [XV] se puede llevar a
cabo según la llamada reacción de Mitsunobu. En esta reacción se
pueden usar fosfinas orgánicas y derivados del ácido
azodicarboxílico como se describe anteriormente. Los ejemplos
preferidos de las fosfinas orgánicas incluyen tributilfosfina y
trifenilfosfina, y los ejemplos preferidos de los derivados del
ácido azodicarboxílico incluyen éster dietílico del ácido
azodicarboxílico y éster diisopropílico del ácido
azodicarboxílico.
Como disolvente de reacción se puede usar
preferiblemente THF, dioxano, éter y los similares. La temperatura
de reacción puede variar normalmente desde -78ºC hasta 50ºC, y
preferiblemente desde -40ºC hasta 20ºC.
La desprotección del grupo amino de un esqueleto
de indol en un compuesto de fórmula general [XVI] se lleva a cabo
preferiblemente bajo condiciones que permitan la desprotección
selectiva. Por ejemplo, es preferible emplear condiciones ácidas o
básicas que permitan que el grupo
terc-butoxicarbonilo,
2-trimetilsililetoximetilo u otro en el grupo amino
sea eliminado selectivamente mientras que se mantienen los otros
grupos protectores.
Por ejemplo, se pueden usar preferiblemente
ácidos tales como ácido trifluoracético y HF, y bases tales como
metilamina, terc-butoxipotasio y fluoruro de
tetra-n-butilamonio.
Un compuesto de fórmula general [XVIII] se puede
preparar ciclando oxidativamente un compuesto de fórmula general
[XVII]. Los agentes oxidantes que se pueden usar en esta reacción
incluyen, por ejemplo, DDQ, CuCl_{2}, Cu(OAc)_{2},
Cu(NO_{2})_{2}, PdCl_{2},
Pd(OAc)_{2} y Pd(CF_{3}COO)_{2}
como se describe anteriormente. Como disolvente de reacción se puede
usar tolueno, cloruro de metileno, dimetilformamida, dioxano, éter y
los similares. La temperatura de reacción puede variar normalmente
desde 0ºC hasta 100ºC.
La eliminación de los grupos protectores para los
grupos hidroxilos fenólicos y el grupo glicosilo en el compuesto de
fórmula general [XVIII] se puede llevar a cabo bajo condiciones
ácidas o mediante la reacción de hidrogenación común muy conocida o
las similares.
Un compuesto de fórmula general [XX] se puede
preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general [XIX]
con una base. Las bases que se pueden usar en esta reacción incluyen
NaOH, KOH, K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3}, NaHCO_{3} y las
similares. Los disolventes que se pueden usar en ella incluyen agua,
metanol, etanol, dimetilformamida, y los similares. La temperatura
de reacción puede variar normalmente desde 0ºC hasta el punto de
ebullición del
disolvente.
disolvente.
Un compuesto de fórmula general [I] se puede
preparar haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general [XX]
con H_{2}NNHCH(CH_{2}OH)_{2}. Los disolventes
que se pueden usar en esta reacción incluyen metanol, etanol, THF,
dimetilformamida, y los similares. La temperatura de reacción puede
variar normalmente desde 0ºC hasta el punto de ebullición del
disolvente.
La cantidad de
H_{2}NNHCH(CH_{2}OH)_{2} usada está normalmente
en el intervalo de 1 hasta 3 equivalentes molares basados en el
compuesto [XX]. Si fuera necesario, este compuesto se puede usar en
cantidades menores o
mayores.
mayores.
La reacción de un compuesto de fórmula general
[XXIII] con un compuesto de fórmula general [XXIV] en el
procedimiento C, y la reacción de un compuesto de fórmula general
[XXIII] con un compuesto de fórmula general [XXV] en el
procedimiento E se puede llevar a cabo en presencia de una base tal
como KOH, terc-BuOK, NaH, K_{2}CO_{3} o
hexametildisilazida de litio, en un disolvente tal como
dimetilformamida, THF, tolueno, cloruro de metileno o
acetonitrilo.
La temperatura de reacción puede variar
normalmente desde 0ºC hasta el punto de ebullición del
disolvente.
Las demás reacciones en los procedimientos B a E
se pueden llevar a cabo bajo las mismas condiciones que las
empleadas para los mismos tipos de reacciones en el procedimiento
A.
Un compuesto de fórmula general [II] se puede
preparar, por ejemplo, desprotegiendo un compuesto de fórmula
general [XXIV]. También se puede preparar un compuesto de fórmula
general [XIX] incubando un compuesto de fórmula general [II] o el
compuesto (28) junto con un organismo capaz de glicosilarlos (véanse
los ejemplos de referencia 1 y 2).
Después de la compleción de cada reacción, el
producto deseado se puede aislar y purificar según técnicas
ampliamente conocidas en el ámbito de la química orgánica (por
ejemplo, precipitación, extracción con disolventes, recristalización
y cromatografía). Además, el
H_{2}NNHCH(CH_{2}OH)_{2} se puede preparar, por
ejemplo, según el procedimiento descrito en el ejemplo 18.
La presente invención se explica más
específicamente con referencia a los siguientes ejemplos.
\newpage
Preparación del compuesto representado por la
fórmula
Este compuesto se preparó según un método que
comprende las siguientes etapas 1) a 9).
1) Preparación del compuesto representado por la
fórmula
en la que Bn representa un grupo
bencilo, y lo mismo se aplicará en lo
sucesivo.
Se disolvieron 15 g de
7-benciloxiindol en 150 ml de THF, y se añadieron a
ellos 161,3 ml de hexametildisilazida de litio (como solución 1M en
THF). Después de que esta mezcla se agitara bajo atmósfera de
nitrógeno a 0ºC durante 30 minutos, se añadieron goteando a ella 180
ml de una solución en THF que contenían 18,1 g de
2,3-dibromo-N-metilmaleimida
en un periodo de 10 minutos.
Después de la compleción de la adición, se agitó
la mezcla resultante a 0ºC durante 0,5 horas. La mezcla de reacción
se vertió en 1 litro de ácido clorhídrico 2N y se extrajo con 2
litros de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y después con
una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó y se
concentró. El residuo resultante se recristalizó en acetato de
etilo-hexano para obtener 26,9 g del compuesto (1)
deseado (con un rendimiento del 97%).
HRMS (m/z): encontrado 410,0273, calculado
410,0248 [como C_{20}H_{15}N_{2}O_{3}Br].
IR (KBr, cm^{-1}): 1705, 1628, 1576, 1433,
1383, 1259, 1247, 1076, 762 y 739.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3},
\delta ppm): 9,03 (1H, brs), 7,94 (1H, d, J=3,0 Hz), 7,64 (1H, d,
J=8,0 Hz), 7,30-7,53 (5H, m), 7,15 (1H, t, J=8,0
Hz), 6,82 (1H, d, J=8,0 Hz), 5,22 (2H, s) y 3,16 (3H, s).
2) Preparación del compuesto representado por la
fórmula
en la que Boc representa un grupo
terc-butoxicarbonilo y lo mismo se aplicará en lo
sucesivo.
Se disolvieron 29 g del compuesto (1) obtenido en
el ejemplo 1-1), 169 g de dicarbonato de
di-terc-butilo y 136 mg de
4-N,N-dimetilaminopiridina en 200 ml
de THF, y esta solución se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. Después de que se concentrara la mezcla de reacción, el
residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice
(cloroformo) y después se recristalizó en
cloroformo-acetato de etilo-hexano
para obtener 32,9 g del compuesto (2) deseado (con un rendimiento
del 92%).
IR (KBr, cm^{-1}): 1765, 1712, 1438, 1369,
1261, 1228, 1149 y 739.
HRMS (m/z): encontrado 510,0815, calculado
510,0790 [como C_{25}H_{23}N_{2}O_{5}Br].
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3},
\delta ppm): 8,04 (1H, s), 7,20-7,62 (7H, m), 6,95
(1H, d, J=7,9 Hz), 5,23 (2H, s), 3,18 (3H, s) y 1,53 (9H, s).
3) Preparación del compuesto representado por la
fórmula
Se disolvieron 107,2 mg de
7-benciloxiindol en 3 ml de THF y se añadieron a
ellos 0,48 ml de hexametildisilazida de litio (como solución 1M en
THF). Después de que esta mezcla se agitara bajo atmósfera de
nitrógeno a 0ºC durante 15 minutos, se añadieron goteando a ella 2
ml de una solución en THF que contenían 102,2 mg del compuesto (2)
obtenido en el ejemplo 1-2), durante un periodo de
20 minutos. Después de la compleción de la adición, la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La
mezcla de reacción se vertió en 10 ml de ácido clorhídrico 2N y se
extrajo con 30 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con
agua, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y
después una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó y se
concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en
gel de sílice (hexano-acetato de etilo = 4:1) para
obtener 112,7 mg del compuesto (3) deseado (con un rendimiento del
86%).
HRMS (m/z): encontrado 653,2529, calculado
653,2526 [como C_{40}H_{35}N_{3}O_{6}].
IR (KBr, cm^{-1}): 1759, 1734, 1579, 1498,
1430, 1261, 1217, 1149, 752 y 733.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3},
\delta ppm): 8,78 (1H, brs), 7,90 (1H, s), 7,75 (1H, s),
7,29-7,52 (10H, m), 6,58-6,82 (6H,
m), 5,17 (2H, s), 5,15 (2H, s), 3,19 (3H, s) y 1,53 (9H, s).
4) Preparación del compuesto representado por la
fórmula
Se disolvieron 300 mg del compuesto (3) obtenido
en el ejemplo 1-3), 746,2 mg de
2,3,4,6-O-tetrabencil-D-glucopiranosa
y 543 mg de trifenilfosfina en 15 ml de THF y se añadieron a ellos
0,419 ml de éster diisopropílico del ácido azodicarboxílico a -78ºC.
Esta mezcla se agitó durante 3 horas, tiempo durante el cual se
elevó gradualmente su temperatura hasta temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se repartió entre 40 ml de acetato de etilo y 20
ml de ácido clorhídrico 2N. La capa orgánica se lavó con agua, una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, agua y
después una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó y se
concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en
gel de sílice (tolueno-acetato de etilo = 50:1) para
obtener 459,3 mg del compuesto (4) deseado (con un rendimiento del
85%).
HRMS (m/z): encontrado 1175,4950 calculado
1175,4932 [como C_{74}H_{69}N_{3}O_{11}].
IR (KBr, cm^{-1}): 1759, 1701, 1579, 1454,
1440, 1384, 1358, 1259, 1232, 1149, 1087, 752, 735 y 662.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3},
\delta ppm): 8,19 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,45 (2H, d, J=6,6 Hz),
6,96-7,39 (25H, m), 6,54-6,71 (7H,
m), 6,48 (2H, dd, J=1,6, 8,5 Hz), 6,43 (1H, d, J=8,9 Hz), 5,13 (2H,
s), 5,02 (1H, d, J=11,4 Hz), 4,90 (1H, d, J=10,7 Hz), 4,84 (1H, d,
J=10,8 Hz), 4,83 (1H, d, J=11,4 Hz), 4,80 (1H, d, J=10,8 Hz), 4,60
(1H, d, J=12,7 Hz), 4,59 (1H, d, J=10,8 Hz), 4,53 (1H, d, J=11,4
Hz), 4,39 (1H, d, J=9,9 Hz), 3,80 (1H, t, J=8,9 Hz),
3,64-3,76 (4H, m), 3,56 (1H, t, J=9,1 Hz),
3,38-3,46 (1H, m), 3,19 (3H, s) y 1,53 (9H, s).
5) Preparación del compuesto representado por la
fórmula
Se disolvieron 459,3 mg del compuesto (4)
obtenido en el ejemplo 1-4) en 20 ml de metilamina
(como solución al 40% en metanol), y esta solución se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de que la mezcla de
reacción se concentrara, el residuo resultante se purificó por
cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de
etilo = 4:1) para obtener 395,2 mg del compuesto (5) deseado (con un
rendimiento del 94%).
HRMS (m/z): encontrado 1075,4445 calculado
1075,4408 [como C_{69}H_{61}N_{3}O_{9}].
IR (KBr, cm^{-1}): 1697, 1577, 1569, 1497,
1454, 1436, 1257, 1083, 752, 753 y 696.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3},
\delta ppm): 8,61 (1H, brs), 8,07 (1H, s), 7,56 (1H, d, J=2,7 Hz),
6,95-7,50 (27H, m), 6,85 (1H, d, J=7,2 Hz),
6,40-6,70 (9H, m), 5,13 (2H, s), 5,06 (1H, d, J=11,1
Hz), 4,91 (1H, d, J=11,1 Hz), 4,90 (1H, d, J=11,1 Hz), 4,84 (1H, d,
J=9,6 Hz), 4,80 (1H, d, J=11,1 Hz), 4,48-4,62 (3H,
m), 4,41 (1H, d, J=10,3 Hz), 3,64-3,83 (4H, m), 3,57
(2H, t, J=8,97 Hz), 3,40-3,48 (1H, m) y 3,18 (3H,
m).
6) Preparación del compuesto representado por la
fórmula
Se disolvieron 52 mg del compuesto (5) obtenido
en el ejemplo 1-5) en 2,5 ml de DMF y se añadieron a
ellos 49,9 mg de trifluoroacetato de paladio. Esta mezcla se agitó a
90ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se repartió entre
acetato de etilo y ácido clorhídrico 2N. La capa orgánica se lavó
con agua, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico,
agua y, después, una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se
secó y se concentró. El residuo resultante se purificó por
cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de
etilo = 4:1) para obtener 26 mg del compuesto (6) deseado (con un
rendimiento del 50%).
HRMS (m/z): encontrado 1073,4269 calculado
1073,4251 [como C_{69}H_{59}N_{3}O_{9}].
IR (KBr, cm^{-1}): 2617, 1699, 1581, 1377,
1257, 1097, 1072, 754 y 696.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3},
\delta ppm): 10,55 (1H, s), 9,08 (1H, d, J=7,3 Hz), 8,87 (1H, d,
J=8,3 Hz), 6,90-7,51 (31H, m), 6,86 (2H, t, J=7,6
Hz), 6,17 (2H, d, J=6,9 Hz), 5,30 (1H, d, J=11,5 Hz), 5,20 (2H, d,
J=11,5 Hz), 5,14 (1H, d, J=11,5 Hz), 4,73 (1H, d, J=10,9 Hz), 4,64
(1H, d, J=10,9 Hz), 4,59 (1H, d, J=11,0 Hz), 4,57 (1H, d, J=13,1
Hz), 4,52 (1H, d, J=13,1 Hz), 4,10 (1H, d, J=11,0 Hz), 4,00 (1H, t,
J=9,1 Hz), 3,83 (1H, d, J=9,6 Hz), 3,52-3,76 (5H,
m), 3,49 (3H, s) y 2,95 (1H, d, J=9,6 Hz).
7) Preparación del compuesto representado por la
fórmula
Se disolvieron 270 mg del compuesto (6) obtenido
en el ejemplo 1-6) en 15 ml de
cloroformo-metanol (1:1), y se añadió a ello una
cantidad catalítica de negro de paladio. Esta mezcla se agitó bajo
una atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. Después de que el
catalizador se separara por filtración, se concentró el filtrado. El
residuo resultante se recristalizó en
metanol-cloroformo-hexano para
obtener 130 mg del compuesto (7) deseado (con un rendimiento del
98%).
HRMS (m/z): encontrado 533,1419 calculado
533,1434 [como C_{27}H_{23}N_{3}O_{9}].
IR (KBr, cm^{-1}): 3371, 1714, 1638, 1587,
1577, 1387, 1321, 1261, 1238, 1081 y 754.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta ppm): 10,89 (1H, s), 10,34
(1H, s), 9,95 (1H, s), 8,71 (1H, d, J=7,7 Hz), 8,53 (1H, d, J=7,7
Hz), 7,18 (2H, t, J=7,7 Hz), 7,05 (1H, d, J=9,1 Hz), 7,01 (1H, d,
J=7,7 Hz), 6,99 (1H, d, J=7,7 Hz), 4,50-5,80 (4H,
br), 3,95-4,08 (2H, m), 3,58-3,80
(3H, m), 3,39 (1H, dd, J=8,6, 9,1 Hz) y 3,18 (3H, s).
8) Preparación del compuesto representado por la
fórmula
Se disolvieron 70 mg del compuesto (7) obtenido
en el ejemplo 1-7) en 2 ml de una solución acuosa al
10% de hidróxido potásico y esta solución se agitó a temperatura
ambiente durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se neutralizó por
la adición de 1 ml de ácido clorhídrico 2N, y después se extrajo con
metiletilcetona-acetato de etilo (1:1). La capa
orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico,
se secó y se concentró. El residuo resultante se lavó con
diclorometano para obtener 65 mg del compuesto del título (8) (con
un rendimiento del 95%).
HRMS (m/z): encontrado 520,1117 calculado
520,1118 [como C_{26}H_{20}N_{2}O_{10}].
IR (KBr, cm^{-1}): 3353, 1816, 1743, 1587,
1388, 1249, 1072, 800, 748 y 609.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta ppm): 11,11 (1H, s), 10,52
(1H, s), 10,13 (1H, s), 8,51 (1H, d, J=7,6 Hz), 8,36 (1H, d, J=7,6
Hz), 7,40 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,20 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,09 (1H, d,
J=8,0 Hz), 7,06 (2H, dd, J=7,6, 7,8 Hz), 5,32 (1H, dd, J=4,9, 5,1
Hz), 5,24 (1H, d, J=5,4 Hz), 4,95 (1H, d, J=4,6 Hz),
3,95-4,10 (2H, m), 3,76 (1H, m),
3,56-3,70 (2H, m) y 3,42 (1H, m).
9) Se disolvieron 100 mg del compuesto (8)
obtenido en el ejemplo 1-8) en 10 ml de DMF y se
añadieron a ellos 61 mg de
2-hidrazino-1,3-propanodiol.
Esta mezcla se agitó a 80ºC durante 1 hora. Después de que se
concentrara la mezcla de reacción, se desarrolló el residuo
resultante con Sephadex LH-20 y se eluyó con metanol
para obtener 89 mg del compuesto del título [I-A]
(con un rendimiento del 77%).
HRMS (m/z): encontrado 609,1826 calculado
609,1833 [como C_{29}H_{28}N_{4}O_{11}].
IR (KBr, cm^{-1}): 3309, 1695, 1567, 1540,
1521, 1456, 1417, 1398, 1087 y 609.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta ppm): 10,91 (1H, brs), 10,30
(1H, brs), 9,90 (1H, s), 8,70 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,52 (1H, d, J=7,9
Hz), 7,16-7,21 (2H, m), 6,98-7,05
(3H, m), 5,59 (1H, d, J=2,3 Hz), 5,41 (1H, d, J=5,7 Hz),
5,20-5,40 (2H, m), 5,20 (1H, d, J=5,3 Hz), 4,90 (1H,
br), 4,50-4,60 (3H, m), 3,98-4,15
(2H, m) y 3,35-3,80 (7H, m).
Preparación del compuesto representado por la
fórmula
Se disolvieron 69 mg del compuesto (3) obtenido
en el ejemplo 1-3) en 1 ml de metilamina (como
solución al 40% en metanol) y esta solución se agitó a temperatura
ambiente durante 10 minutos. Después de que se concentrara la mezcla
de reacción, el residuo resultante se recristalizó en acetato de
etilo-hexano para obtener 55,2 mg del compuesto (9)
deseado (con un 95% de rendimiento).
HRMS (m/z): encontrado 553,1982, calculado
553,2002 [como C_{35}H_{27}N_{3}O_{4}].
IR (KBr, cm^{-1}): 1691, 1577, 1531, 1423,
1384, 1259, 1083, 752, 715 y 694.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3},
\delta ppm): 8,73 (2H, brs), 7,69 (2H, d, J=2,1 Hz),
7,30-7,49 (10H, m), 6,60-6,75 (6H,
m), 5,16 (4H, s), y 3,17 (3H, s).
Preparación del compuesto representado por la
fórmula
Se añadieron 30 mg del compuesto (9) obtenido en
el ejemplo 2 y 49,9 mg de trifluoroacetato de paladio, y esta mezcla
se agitó a 90ºC durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se repartió
entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 2N. La capa orgánica se
lavó con agua, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
sódico, agua y después una solución acuosa saturada de cloruro
sódico, se secó y se concentró. El residuo resultante se desarrolló
con Sephadex LH-20 y se eluyó con metanol para
obtener 14,6 mg del compuesto (10) deseado (con un 49% de
rendimiento).
HRMS (m/z): encontrado 551,1839, calculado
551,1845 [como C_{35}H_{25}N_{3}O_{4}].
IR (KBr, cm^{-1}): 1742, 1695, 1684, 1577,
1406, 1377, 1251, 1103, 776, 737 y 696.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta ppm): 11,67 (2H, s),
8,52-8,55 (2H, m), 7,62 (4H, d, J=7,1 Hz), 7,46 (4H,
t, J=7,1 Hz), 7,40 (2H, d, J=7,1 Hz), 7,23-7,28 (4H,
m), 5,37 (4H, s), y 3,30 (3H, s).
Preparación del compuesto representado por la
fórmula
Se suspendieron 360 mg de hidróxido potásico y
2,2 g de sulfato sódico en 40 ml de acetonitrilo y se añadieron a
ellos 483 mg del compuesto (10) obtenido en el ejemplo 3. Después de
que esta mezcla se agitara a temperatura ambiente durante 0,5 horas,
se añadieron goteando a ella 12 ml de una solución en acetonitrilo
que contenían 1,06 g de
1-cloro-2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucopiranosido.
Después de que la mezcla resultante se agitara a temperatura
ambiente por la noche, se vertió la mezcla de reacción en 50 ml de
ácido clorhídrico 2N y se extrajo con 200 ml de acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó con agua, una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico, agua y, después, una solución acuosa
saturada de cloruro sódico, se secó y se concentró. El residuo
resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice
(hexano-acetato de etilo = 10:1,
tolueno-acetato de etilo = 90:1) para obtener 840 mg
del compuesto (6) deseado (con un rendimiento del 90%).
Sus datos de propiedades concuerdan con los
obtenidos en el ejemplo 1-6).
Preparación del compuesto representado por la
fórmula
Se disolvieron 2,24 ml de bromuro de etilmagnesio
(como solución 1M en THF) en 2,2 ml de tolueno y se añadieron a
ellos 500 mg de 7-benciloxiindol a 45ºC. Después de
que se calentara esta mezcla hasta 130ºC, se añadieron a ella 2,8 ml
de una solución de tolueno que contenían 201,7 mg de
2,3-dibromo-N-metilmaleimida,
seguido por agitación a 130ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción
se vertió en 5 ml de ácido clorhídrico 2N y se extrajo con 20 ml de
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, una solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, agua y después una
solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó y se concentró.
El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice
(hexano-acetato de etilo = 4:1 hasta 2:1) para
obtener 156 mg del compuesto (9) deseado (con un rendimiento del
38%).
Sus datos de propiedades concuerdan con los
obtenidos en el ejemplo 2.
\newpage
Preparación del compuesto [I-B]
representado por la fórmula
Este compuesto se preparó según un método que
comprende las siguientes etapas 1) a 9).
1) Preparación del compuesto representado por la
fórmula
Se disolvieron 284 g de
6-benciloxiindol en 3 litros de THF, y se añadieron
a ellos 2,7 litros de hexametildisilazida de litio (como solución 1M
en THF). Después de que esta mezcla se agitara bajo atmósfera de
nitrógeno a -10ºC durante 45 minutos, se añadieron goteando a ella 3
litros de una solución en THF que contenían 340 g de
2,3-dibromo-N-metilmaleimida
en un periodo de 1 hora.
Después de la compleción de la adición, se agitó
la mezcla resultante a 0ºC durante 15 minutos. La mezcla de reacción
se vertió en 10 litros de ácido clorhídrico 2N y se extrajo con 30
litros de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y después con
una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó y se
concentró. El residuo resultante se recristalizó en metanol para
obtener 482 g del compuesto (11) deseado (con un rendimiento del
93%).
HRMS (m/z): encontrado 410,0292, calculado
410,0266 [como C_{20}H_{15}N_{2}O_{3}Br].
IR (KBr, cm^{-1}): 3330, 3318, 1762, 1701,
1606, 1511, 1450, 1165, 1135, 1041 y 794.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3},
\delta ppm): 8,60 (1H, brs), 7,96 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,94 (1H, d,
J=2,5 Hz), 7,33-7,47 (5H, m), 7,00 (1H, dd, J=2,5,
8,8 Hz), 6,97 (1H, d, J=2,5 Hz), 5,13 (2H, s) y 3,16 (3H, s).
2) Preparación del compuesto representado por la
fórmula
Se disolvieron 1,00 g del compuesto (11) obtenido
en el ejemplo 6-1), 637 mg de dicarbonato de
di-terc-butilo y 3 mg de
4-N,N-dimetilaminopiridina en 200 ml
de THF, y esta solución se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. Después de que se concentrara la mezcla de reacción, el
residuo resultante se recristalizó en acetato de
etilo-hexano para obtener 1,18 g del compuesto (12)
deseado (con un rendimiento del 96%).
IR (KBr, cm^{-1}): 1740, 1714, 1614, 1527,
1487, 1443, 1373, 1227 y 1153.
HRMS (m/z): encontrado 510,0771, calculado
510,0791 [como C_{25}H_{23}N_{2}O_{5}Br].
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3},
\delta ppm): 8,10 (1H, s), 7,91 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,73 (1H, d,
J=8,9 Hz), 7,34-7,50 (5H, m), 7,03 (1H, dd, J=2,3,
8,5 Hz), 5,16 (2H, s), 3,18 (3H, s) y 1,68 (9H, s).
3) Preparación del compuesto representado por la
fórmula
Se disolvieron 218,4 mg de
6-benciloxiindol en 20 ml de THF y a ellos se
añadieron 2,35 ml de hexametildisilazida de litio (como solución 1M
en THF). Después de que esta mezcla se agitara bajo atmósfera de
nitrógeno a 0ºC durante 15 minutos, se añadieron goteando a ella 10
ml de una solución en THF que contenían 500 mg del compuesto (12)
obtenido en el ejemplo 6-2), durante un periodo de
10 minutos. Después de la compleción de la adición, la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La
mezcla de reacción se vertió en 100 ml de ácido clorhídrico 2N y se
extrajo con 400 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con
agua, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y
después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó
y se concentró. El residuo resultante se recristalizó en
tolueno-hexano para obtener 580 mg del compuesto
(13) deseado (con un rendimiento del 91%).
HRMS (m/z): encontrado 653,2556, calculado
653,2526 [como C_{40}H_{35}N_{3}O_{6}].
IR (KBr, cm^{-1}): 1740, 1701, 1646, 1623,
1543, 1455 y 1155.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3},
\delta ppm): 8,41 (1H, brs), 7,97 (1H, s), 7,84 (1H, brs), 7,68
(1H, brs), 7,16-7,43 (10H, m), 6,98 (1H, d, J=9,2
Hz), 6,85 (1H, brs), 6,74 (1H, d, J=9,2 Hz), 6,58 (1H, d, J=9,2 Hz),
6,52 (1H, d, J=9,2 Hz), 5,05 (2H, s), 5,02 (2H, s), 3,19 (3H, s) y
1,67 (9H, s).
4) Preparación del compuesto representado por la
fórmula
Se disolvieron 50 mg del compuesto (13) obtenido
en el ejemplo 6-3), 186 mg de
2,3,4,6-O-tetrabencil-D-glucopiranosa
y 90 mg de trifenilfosfina en 3 ml de THF y se añadieron a ellos
0,054 ml de éster dietílico del ácido azodicarboxílico a 0ºC. Esta
mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se repartió
entre 40 ml de acetato de etilo y 20 ml de ácido clorhídrico 2N. La
capa orgánica se lavó con agua, una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico, agua y después una solución acuosa
saturada de cloruro sódico, se secó y se concentró. El residuo
resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice
(hexano-acetato de etilo = 4:1) para obtener 36,4 mg
del compuesto (14) deseado (con un rendimiento del 62%).
HRMS (m/z): encontrado 1175,4955 calculado
1175,4932 [como C_{74}H_{69}N_{3}O_{11}].
IR (KBr, cm^{-1}): 2360, 1736, 1701, 1616,
1543, 1489, 1454, 1363, 1219 y 1153.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3},
\delta ppm): 8,03 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,78-7,82
(1H, m), 7,04-7,38 (30H, m), 6,84 (1H, d, J=8,7 Hz),
6,76-6,84 (1H, m), 6,79 (1H, d, J=8,9 Hz), 6,32 (1H,
dd, J=2,2, 8,9 Hz), 6,28 (1H, dd, J=2,4, 8,7 Hz), 5,33 (1H, d, J=8,7
Hz), 4,82-4,94 (7H, m), 4,67 (1H, d, J=10,6 Hz),
4,63 (1H, d, J=12,1 Hz), 4,55 (1H, d, J=12,1 Hz), 4,10 (1H, d,
J=10,2 Hz), 3,69-3,95 (6H, m), 3,40 (1H, d, J=10,2
Hz), 3,20 (3H, s) y 1,66 (9H, s).
5) Preparación del compuesto representado por la
fórmula
Se disolvieron 14,1 mg del compuesto (14)
obtenido en el ejemplo 6-4) en 5 ml de metilamina
(como solución al 40% en metanol), y esta solución se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de que se
concentrara la mezcla de reacción, el residuo resultante se purificó
por cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato
de etilo = 7:3) para obtener 12,3 mg del compuesto (15) deseado (con
un rendimiento del 96%).
HRMS (m/z): encontrado 1075,4392 calculado
1075,4408 [como C_{69}H_{61}N_{3}O_{9}].
IR (KBr, cm^{-1}): 3311, 3030, 2927, 1697,
1621, 1533, 1454, 1385, 1159 y 1093.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3},
\delta ppm): 8,29 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,96 (1H, s), 7,52 (1H, d,
J=2,7 Hz), 7,19-7,40 (25H, m),
7,03-7,19 (5H, m), 6,78-6,84 (3H,
m), 6,67 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,45 (1H, dd, J=2,2, 8,8 Hz), 6,34 (1H,
dd, J=2,2, 8,8 Hz), 5,34 (1H, d, J=8,7 Hz),
4,82-4,94 (7H, m), 4,67 (1H, d, J=10,7 Hz), 4,62
(1H, d, J=12,2 Hz), 4,53 (1H, d, J=12,2 Hz), 4,12 (1H, d, J=10,2
Hz), 3,67-3,98 (7H, m) y 3,18 (3H, m).
6) Preparación del compuesto representado por la
fórmula
Se disolvieron 52 mg del compuesto (15) obtenido
en el ejemplo 6-5), 26,8 mg de cloruro de cobre (II)
y 50 mg de tamiz molecular en 1 ml de metiletilcetona y esta
solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de
que la mezcla de reacción se filtrara a través de Celite, se
concentró el filtrado. El residuo resultante se purificó por
cromatografía en gel de sílice (diclorometano) para obtener 42 mg
del compuesto (16) deseado (con un rendimiento del 84%).
HRMS (m/z): encontrado 1073,4237 calculado
1073,4251 [como C_{69}H_{59}N_{3}O_{9}].
IR (KBr, cm^{-1}): 3311, 3030, 2927, 1697,
1621, 1533, 1454, 1385, 1159 y 1093.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3},
\delta ppm): 10,6 (1H, s), 9,24 (1H, d, J=9,5 Hz), 9,13 (1H, d,
J=9,5 Hz), 7,07-7,50 (29H, m),
6,98-7,03 (1H, m), 6,83-6,91 (2H,
m), 6,18-6,22 (2H, m), 5,84 (1H, d, J=8,9 Hz),
5,12-5,22 (2H, m), 5,18 (1H, d, J=11,5 Hz), 5,08
(1H, d, J=11,5 Hz), 4,97 (1H, d, J=10,7 Hz), 4,89 (1H, d, J=10,7
Hz), 4,84 (1H, d, J=10,7 Hz), 4,74 (1H, d, J=13,0 Hz), 4,67 (1H, d,
J=10,7 Hz), 4,56 (1H, d, J=13,0 Hz), 4,32 (1H, dd, J=9,6, 9,6 Hz),
3,98-4,07 (2H, m), 3,82-3,97 (3H,
m), 3,79 (1H, dd, J=2,7, 10,2 Hz), 3,33 (3H, s) y 3,00 (1H, d, J=9,7
Hz).
7) Preparación del compuesto representado por la
fórmula
Se disolvieron 100 mg del compuesto (16) obtenido
en el ejemplo 6-6) en 6 ml de
cloroformo-metanol (2:1), y se añadió a ello una
cantidad catalítica de negro de paladio. Esta mezcla se agitó bajo
una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. Después de que el
catalizador fuese separado por filtración, se concentró el filtrado.
El residuo resultante se recristalizó en
metanol-acetona-acetato de
etilo-hexano, se desarrolló con Sephadex
LH-20, se eluyó con
cloroformo-metanol-etanol-tetrahidrofurano
(5:2:2:1) y se recristalizó en
acetona-metanol-hexano para obtener
43,8 mg del compuesto (17) deseado (con un rendimiento del 88%).
HRMS (m/z): encontrado 533,1429 calculado
533,1434 [como C_{27}H_{23}N_{3}O_{9}].
IR (KBr, cm^{-1}): 3328, 1733, 1683, 1678,
1540, 1417, 1126, 1081 y 611.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta ppm): 11,20 (1H, s), 9,76
(1H, s), 9,74 (1H, s), 8,88 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,80 (1H, d, J=8,6
Hz), 7,18 (1H, d, J=2,1 Hz), 6,99 (1H, d, J=2,1 Hz), 6,82 (1H, dd,
J=2,1, 8,6 Hz), 6,80 (1H, dd, J=2,1, 8,6 Hz), 5,97 (1H, d, J=8,9
Hz), 5,86 (1H, t, J=4,0 Hz), 5,33 (1H, d, J=4,9 Hz), 5,12 (1H, d,
J=4,3 Hz), 4,94 (1H, d, J=5,2 Hz), 4,02 (1H, dd, J=3,0, 10,7 Hz),
3,94 (1H, m), 3,78 (1H, m), 3,52 (2H, m) y 3,16 (3H, s).
8) Preparación del compuesto representado por la
fórmula
Se disolvieron 1,2 g del compuesto (17) obtenido
en el ejemplo 6-7) en 40 ml de una solución acuosa
al 10% de hidróxido potásico y esta solución se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se neutralizó por la
adición de 40 ml de ácido clorhídrico 2N, y después se extrajo con 1
litro de metiletilcetona. La capa orgánica se lavó con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secó y se concentró. El
residuo resultante se recristalizó en
acetona-heptano para obtener 1,2 g del compuesto
(18) deseado (con un rendimiento del 100%).
HRMS (m/z): encontrado 520,1147 calculado
520,1118 [como C_{26}H_{20}N_{2}O_{10}].
IR (KBr, cm^{-1}): 3311, 1810, 1739, 1652,
1626, 1558, 1405, 1091 y 611.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta ppm): 11,4 (1H, s), 9,95 (1H,
s), 9,92 (1H, s), 8,69 (1H, d, J=7,7 Hz), 8,63 (1H, d, J=7,7 Hz),
7,25 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,03 (1H, d, J=1,5 Hz), 6,90 (1H, dd, J=1,5,
7,7 Hz), 6,87 (1H, d, J=1,5, 7,7 Hz), 6,06 (1H, d, J=8,0 Hz), 5,95
(1H, t, J=4,6 Hz), 5,38 (1H, d, J=5,1 Hz), 5,16 (1H, d, J=5,2 Hz),
4,99 (1H, d, J=5,2 Hz) y 3,30-4,10 (6H, m).
9) Se disolvieron 500 mg del compuesto (18)
obtenido en el ejemplo 6-8) en 50 ml de DMF y se
añadieron a ellos 152 mg de
2-hidrazino-1,3-propanodiol.
Esta mezcla se agitó a 80ºC durante 1 hora. Después de que se
concentrara la mezcla de reacción, se purificó el residuo resultante
con Sephadex LH-20
(cloroformo-metanol-etanol-agua
= 5:2:2:1) para obtener 418 mg del compuesto del título
[I-B] (con un rendimiento del 77%).
HRMS (m/z): encontrado 609,1816 calculado
609,1833 [como C_{29}H_{28}N_{4}O_{11}].
IR (KBr, cm^{-1}): 3415, 3353, 1749, 1652,
1575, 1540, 1375, 1197 y 609.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta ppm): 11,20 (1H, s), 9,78
(1H, s), 9,75 (1H, s), 8,87 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,79 (1H, d, J=8,6
Hz), 7,18 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,98 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,82 (1H, dd,
J=2,0, 8,6 Hz), 6,80 (1H, dd, J=2,0, 8,6 Hz), 5,97 (1H, d, J=8,3
Hz), 5,86 (1H, d, J=3,8 Hz), 5,55 (1H, d, J=2,6 Hz), 5,32 (1H, d,
J=4,6 Hz), 5,11 (1H, d, J=5,3 Hz), 4,91 (1H, d, J=5,1 Hz), 4,53 (2H,
t, J=5,4 Hz), 4,02 (1H, m), 3,85-3,95 (2H, m), 3,78
(1H, m), 3,40-3,60 (6H, m) y
3,20-3,30 (1H, m).
Preparación del compuesto representado por la
fórmula
Se disolvieron 1,00 g del compuesto (11) obtenido
en el ejemplo 6-1), 6,57 g de
2,3,4,6-O-tetrabencil-D-glucopiranosa
y 3,19 g de trifenilfosfina en 40 ml de THF y se añadieron a ellos
1,91 ml del éster dietílico del ácido azodicarboxílico a 0ºC. La
mezcla se agitó durante 1 hora, tiempo durante el cual la
temperatura se elevó gradualmente hasta temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se repartió entre 200 ml de acetato de etilo y
100 ml de cloruro amónico acuoso. La capa orgánica se lavó con agua,
una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, agua y
después una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó y se
concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en
gel de sílice (hexano-acetato de etilo = 8:1 hasta
4:1) para obtener 3,07 g del compuesto (19) deseado (con un
rendimiento del 91%).
HRMS (m/z): encontrado 932,2694, calculado
932,2627 [como C_{54}H_{49}N_{2}O_{8}Br].
IR (KBr, cm^{-1}): 1767, 1707, 1603, 1454,
1379, 1090 y 1026.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3},
\delta ppm): 7,96 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,93 (1H, s),
7,17-7,41 (20H, m), 6,97-7,17 (5H,
m), 6,71 (2H, dd, J=1,3, 8,9 Hz), 5,29 (1H, d, J=8,4 Hz), 5,00 (1H,
d, J=7,8 Hz), 4,97 (1H, d, J=7,8 Hz), 4,93 (1H, d, J=11,9 Hz), 4,92
(1H, d, J=10,8 Hz), 4,90 (1H, d, J=11,9 Hz), 4,68 (1H, d, J=10,8
Hz), 4,61 (1H, d, J=11,9 Hz), 4,52 (1H, d, J=11,9 Hz), 4,17 (1H, d,
J=10,0 Hz), 3,75-3,96 (5H, m), 3,71 (1H, brd, J=9,6
Hz), 3,56 (1H, d, J=10,0 Hz), y 3,16 (3H, s).
Preparación del compuesto representado por la
fórmula
Se disolvieron 350,6 mg de
6-benciloxiindol en 5 ml de THF y se añadieron a
ellos 3,45 ml de hexametildisilazida de litio (como solución 1M en
THF). Después de que esta mezcla se agitara bajo atmósfera de
nitrógeno a 0ºC durante 15 minutos, se añadieron goteando a ella 15
ml de una solución en THF que contenían 1.470 mg del compuesto (19)
durante un periodo de 10 minutos. Después de la compleción de la
adición, se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente
durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en 100 ml de ácido
clorhídrico 2N y se extrajo con 200 ml de acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con agua, una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y después una solución acuosa saturada de
cloruro sódico, se secó y se concentró. El residuo resultante se
purificó por cromatografía en gel de sílice
(hexano-acetato de etilo = 4:1 hasta 1:1) para
obtener 1.234 mg del compuesto (15) deseado (con un rendimiento del
73%).
Sus datos de propiedades concuerdan con los
obtenidos en el ejemplo 6-5).
Preparación del compuesto representado por la
fórmula
Se disolvieron 100 mg del compuesto (13) obtenido
en el ejemplo 6-3) en 10 ml de metilamina (como
solución al 40% en metanol), y esta solución se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. Después de que la mezcla de reacción se
concentrara, el residuo resultante se recristalizó en
diclorometano-acetona-hexano para
obtener 68,6 mg del compuesto (20) deseado (con un rendimiento del
84%).
HRMS (m/z): encontrado 553,1982 calculado
553,2002 [como C_{35}H_{27}N_{3}O_{4}].
IR (KBr, cm^{-1}): 3419, 3350, 1759, 1697,
1620, 1533, 1454, 1383, 1292 y 1167.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta ppm): 11,48 (2H, s), 7,62
(2H, s), 7,28-7,45 (10H, m), 6,95 (2H, d, J=1,2 Hz),
6,70 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,39 (2H, dd, J=1,2, 8,7 Hz), 5,04 (4H, s) y
3,03 (3H, s).
Preparación del compuesto representado por la
fórmula
Se disolvieron 1,01 g del compuesto (20) obtenido
en el ejemplo 9 y 456,1 mg de
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
en 50 ml de tolueno, y esta solución se agitó a 110ºC durante 40
minutos. Después de que la mezcla de reacción se retornara a
temperatura ambiente, la materia insoluble se separó por filtración
y se lavó con 30 ml de metanol. El residuo se recristalizó en
dimetilsulfóxido-diclorometano-metanol
para obtener 981 mg del compuesto (21) deseado (con un rendimiento
del 98%).
HRMS (m/z): encontrado 551,1829 calculado
551,1845 [como C_{35}H_{25}N_{3}O_{4}].
IR (KBr, cm^{-1}): 3257, 1740, 1675, 1620,
1571, 1402, 1246 y 1178.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta ppm): 11,46 (2H, s), 8,79
(2H, d, J=8,5 Hz), 7,53 (4H, d, J=8,5 Hz), 7,35-7,44
(8H, m), 7,02 (2H, dd, J=8,5, 0,8 Hz), 5,25 (4H, s) y 3,13 (3H,
s).
Preparación del compuesto representado por la
fórmula
Se suspendieron 5,7 g de hidróxido potásico y 22
g de sulfato sódico en 380 ml de acetonitrilo y se añadieron a ellos
5,51 g del compuesto (21) obtenido en el ejemplo 10. Después de que
esta mezcla se agitara a temperatura ambiente durante 1 hora, se
añadieron goteando a ella 170 ml de una solución en acetonitrilo que
contenían 11,5 g de
1-cloro-2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucopiranósido.
Después de que la mezcla resultante se agitara a temperatura
ambiente durante 7 horas, se vertió la mezcla de reacción en 360 ml
de ácido clorhídrico 1N y se extrajo con 360 ml de acetato de etilo.
La capa orgánica se lavó con agua, una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico, agua y después una solución acuosa
saturada de cloruro sódico, se secó y se concentró. El residuo
resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice
(tolueno-acetato de etilo = 30:1) para obtener 7,8 g
del compuesto (16) deseado (con un rendimiento del 73%).
Sus datos de propiedades concordaban con los
obtenidos en el ejemplo 6-6).
Preparación del compuesto representado por la
fórmula
Se disolvieron 50 ml de bromuro de etilmagnesio
(como solución 0,9M en THF) en 50 ml de tolueno y se añadieron a
ellos 10 g de 6-benciloxiindol a 45ºC. Después de
que esta mezcla se agitara durante 1 hora, se añadieron a ella 50 ml
de una solución en tolueno que contenían 4,02 g de
2,3-dibromo-N-metilmaleimida,
seguido por agitación a 110ºC durante la noche. La mezcla de
reacción se vertió en 500 ml de ácido clorhídrico 2N y se extrajo
con 900 ml de metiletilcetona. La capa orgánica se lavó con agua,
una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, agua y
después una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó y se
concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en
gel de sílice (diclorometano) y después se recristalizó en
diclorometano-acetona-hexano para
obtener 5,65 g del compuesto (20) deseado (con un rendimiento del
69%).
Sus datos de propiedades concordaban con los
obtenidos en el ejemplo 9.
Preparación del compuesto representado por la
fórmula
en la que SEM representa un grupo
2-trimetilsilil-etoximetilo, y lo
mismo se aplicará en lo
sucesivo.
Se disolvieron 2,00 g del compuesto (11) obtenido
en el ejemplo 6-1), 1 g de cloruro de
2-trimetilsilil-etoximetilo y 300 mg
de hidruro sódico en 30 ml de THF, y esta solución se agitó a
temperatura ambiente durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se
vertió en 200 ml de ácido clorhídrico 2N y se extrajo con 300 ml de
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, una solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, agua y después una
solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó y se concentró.
El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice
(hexano-acetato de etilo = 4:1) para obtener 1,96 g
del compuesto (22) deseado (con un rendimiento del 77%).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3},
\delta ppm): 7,96 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,89 (1H, s),
7,33-7,50 (5H, m), 7,10 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,01 (1H,
dd, J=2,2, 8,9 Hz), 5,48 (2H, s), 5,15 (2H, s), 3,52 (2H, t, J=8,1
Hz), 3,16 (3H, s), 0,90 (2H, t, J=8,1 Hz), y -0,04 (9H, s).
Preparación del compuesto representado por la
fórmula
Se disolvieron 1,25 mg de
6-benciloxiindol en 20 ml de THF y se añadieron a
ellos 2,35 ml de hexametildisilazida de litio (como solución 1M en
THF). Después de que esta mezcla se agitara bajo atmósfera de
nitrógeno a 0ºC durante 30 minutos, se añadieron goteando a ella 20
ml de una solución en THF que contenían 1,96 g del compuesto (22)
obtenido en el ejemplo 13, seguido por agitación durante 2 horas. La
mezcla de reacción se vertió en 100 ml de ácido clorhídrico 2N y se
extrajo con 200 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con
agua, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y
después una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó y se
concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en
gel de sílice (hexano-acetato de etilo = 4:1) y
después se recristalizó en acetato de
etilo-acetona-hexano para obtener
2,21 g del compuesto (23) deseado (con un rendimiento del 91%).
IR (KBr, cm^{-1}): 3369, 1697, 1621, 1533,
1456, 1385, 1246, 1164, 1091, 1025, 837, 737 y 696.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3},
\delta ppm): 8,55 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,67 (1H, s), 7,57 (1H, d,
J=2,0 Hz), 7,27-7,46 (10H, m), 7,00 (1H, d, J=2,0
Hz), 6,89 (1H, d, J=8,9 Hz), 6,80 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,49 (2H, dd,
J=2,0, 8,9 Hz), 5,41 (2H, s), 5,01 (2H, s), 4,96 (2H, s), 3,50 (2H,
t, J=8,9 Hz), 3,17 (3H, s), 0,90 (2H, t, J=8,9 Hz), y -0,02 (9H,
s).
Preparación del compuesto representado por la
fórmula
Se disolvieron 1,0 g del compuesto (23) obtenido
en el ejemplo 14 y 2,0 g de carbonato cálcico en 50 ml de DMF, y se
añadieron a ellos 1,09 g de cloruro de paladio. Esta mezcla se agitó
a 80ºC durante 0,5 horas. Después de que la mezcla se filtrara a
través de Celite, se repartió el filtrado entre 200 ml de acetato de
etilo y 100 ml de ácido clorhídrico 2N. La capa orgánica se lavó con
agua, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico,
agua y después una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se
secó y se concentró. El residuo resultante se purificó por
cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de
etilo = 6:1 hasta 3:1) y después se recristalizó en
acetona-hexano para obtener 689 mg del compuesto
(24) deseado (con un rendimiento del 69%).
IR (KBr, cm^{-1}): 1747, 1697, 1621, 1581,
1454, 1429, 1376, 1338, 1282, 1251, 1214, 1187, 1132 y 1066.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3},
\delta ppm): 9,66 (1H, brs), 9,00 (2H, t, J=8,7 Hz),
7,35-7,53 (10H, m), 7,08 (2H, dd, J=2,2, 8,7 Hz),
7,06 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,03 (1H, d, J=2,2 Hz), 5,72 (2H, s), 5,22
(2H, s), 5,21 (2H, s), 3,70 (2H, t, J=8,1 Hz), 3,09 (3H, s), 0,96
(2H, t, J=8,1 Hz), y -0,05 (9H, s).
Preparación del compuesto representado por la
fórmula
Se suspendieron 30 mg de
terc-butóxido potásico y 200 g de sulfato sódico en
2 ml de tolueno y se añadieron a ellos 50 mg del compuesto (24)
obtenido en el ejemplo 15. Después de que esta mezcla se agitara a
temperatura ambiente durante 0,5 horas, se añadió goteando a ella 1
ml de una solución en tolueno que contenía 130 mg de
1-cloro-2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucopiranósido.
Después de que la mezcla resultante se agitara a 50ºC por la noche,
se vertió la mezcla de reacción en 50 ml de ácido clorhídrico 1N y
se extrajo con 100 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
con agua, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico,
agua y después una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se
secó y se concentró. El residuo resultante se purificó por
cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de
etilo = 8:1 hasta 6:1) para obtener 58,6 mg del compuesto (25)
deseado (con un rendimiento del 65%).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3},
\delta ppm): 9,03 (1H, d, J=9,5 Hz), 8,99 (1H, d, J=9,5 Hz),
6,77-7,57 (32H, m), 6,07 (2H, d, J=7,5 Hz), 5,30
(1H, d, J=8,9 Hz), 5,26 (2H, s), 5,13 (2H, s),
3,47-5,02 (15H, m), 3,42 (2H, t, J=8,9 Hz), 3,12
(3H, s), 2,61 (1H, d, J=9,5 Hz), 0,93 (2H, t, J=8,9 Hz), y -0,07
(9H, s).
Preparación del compuesto representado por la
fórmula
Se disolvieron 45 mg del compuesto (25) obtenido
en el ejemplo 16, 50 ml de tamiz molecular y 0,9 ml de fluoruro de
tetrabutilamonio (como solución 1M en THF) en 1 ml de
tetrahidrofurano, y esta mezcla se agitó a 50ºC durante 2 horas.
Después de que la mezcla de reacción se filtrada a través de Celite,
el filtrado se vertió en 50 ml de ácido clorhídrico 1N y se extrajo
con 100 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua,
una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, agua y
después una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó y se
concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en
gel de sílice (hexano-acetato de etilo = 10:1) para
obtener 26,7 mg del compuesto (16) deseado (con un rendimiento del
85%).
Sus datos de propiedades concordaban con los
obtenidos en el ejemplo 6-6).
Preparación del compuesto representado por la
fórmula
(26)H_{2}NNHCH(CH_{2}OH)_{2}
1) Se disolvieron 10,0 g del dímero de
dihidroxiacetona y 14,7 g de carbazinato de
terc-butilo en 500 ml de etanol, y esta solución se
agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de que la
mezcla de reacción se concentrara bajo presión reducida, el residuo
resultante se recristalizó en acetato de etilo para obtener 18,67 g
de
2-(terc-butiloxicarbonil)-hidrazono-1,3-propano-diol
como un sólido incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta ppm): 1,49 (9H, s), 3,92 (2H,
d, J= 5,2 Hz), 4,24 (2H, d, J=5,0 Hz), 4,88 (1H, t, J=5,8 Hz), 5,61
(1H, t, J=5,1 Hz) y 9,98 (1H, brs).
2) Se añadieron 50 ml de un complejo de
borano-tetrahidrofurano a 5,00 g de
2-(terc-butiloxicarbonil)-hidrazono-1,3-propanodiol
a 0ºC, y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5
horas. Se añadieron a la mezcla de reacción 25 ml de ácido
clorhídrico 6N y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo
durante 1,5 horas. Después de que la mezcla de reacción se
concentrara bajo presión reducida, el residuo resultante se adsorbió
en Dowex 50Wx4 del tipo H^{+}, se lavó con agua y se eluyó con
amoniaco acuoso 0,5 N. Después de que las fracciones que contenían
el producto deseado se recogieran y concentraran bajo presión
reducida, el material oleoso resultante se adsorbió en
IRC-50 del tipo NH_{4}^{+} y se eluyó con agua.
Las fracciones que contenían el producto deseado se recogieron y
concentraron bajo presión reducida para obtener 2,26 g de
2-hidrazino-1,3-propanodiol
como un sólido incoloro.
FAB-MS (m/z): 107
(M+H)^{+}
^{1}H-NMR (200 MHz, CD_{3}OD,
\delta ppm): 2,78 (1H, m), 3,50-3,75 (4H, m).
Ejemplo de referencia
1
Preparación del compuesto representado por la
fórmula
La cepa Microtetraspora sp. A34549 [número
de Acceso: FERM BP-4206 (un microorganismo
trasferido de Nº P-13292 depositado con el Research
Institute of Microbiological Techonology el 17 de noviembre de
1992), que había sido cultivado en un medio de agar inclinado, se
inoculó en un matraz de cultivo cónico de 500 ml que contenía 110 ml
de un medio de cultivo (pH 7,2 antes de la esterilización) compuesto
de 0,2% de glucosa, 2,0% de dextrina, 0,5% de harina de avena, 0,5%
de salvado de maíz desgrasado, 0,2% de harina de carne y hueso
desgrasada, 0,1% de levadura seca, 0,05% de sulfato magnésico
heptahidratado, 0,05% de bromuro sódico, 0,5% de cloruro sódico y
0,1% de hidrogenofosfato potásico, y se incubó a 28ºC en un aparato
de sacudidas rotativo (180 revoluciones por minuto) durante 8 días.
2 ml de cada uno de los cultivos se inocularon en veinte matraces de
cultivo cónicos de 500 ml que contenían 110 ml de un medio de
cultivo que tenía la composición anteriormente mencionada, y se
incubaron a 28ºC en un aparato de sacudidas rotativo (180
revoluciones por minuto). Después de una incubación de 9 días, se
añadieron a cada matraz 0,5 ml de una solución de 20 mg/ml de
12,13-dihidro-1,11-dihidroxi-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-5,7(6H)-diona
[compuesto (28); véase la patente japonesa abierta a consulta por el
público nº 2077/'91] en dimetilsulfóxido, y se continuó la
incubación bajo las condiciones anteriormente mencionadas durante 15
días adicionales.
El cultivo así obtenido se extrajo con 3 litros
de metiletilcetona (MEK). Después de que el extracto en MEK se
concentrara bajo presión reducida, el concentrado resultante se
extrajo con acetato de etilo. El extracto en acetato de etilo (850
ml) se deshidrató con sulfato sódico anhidro y después se concentró
hasta sequedad. Éste se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice (1,5 cm de diámetro interno y 30 cm de longitud; gel de
sílice BW-350; fabricada por
Fuji-Davison Chemical Co., Ltd.), se lavó con
cloroformo-metanol-tetrahidrofurano-amoniaco
acuoso al 28% (2:1:3:0,2) y se eluyó con
cloroformo-metanol-tetrahidrofurano
(3:1:1). Las fracciones que contenían el producto deseado se
recogieron y concentraron hasta sequedad. El residuo resultante se
disolvió en una pequeña cantidad de
tetrahidrofurano-etanol (1:3), se sometió a
cromatografía en columna Sephadex LH-20 (1,5 cm de
diámetro interno y 87 cm de longitud), y se eluyó con etanol. Las
fracciones que contenían el producto deseado se recogieron y
concentraron hasta sequedad para obtener 53,9 mg del compuesto del
título (27), es decir,
12,13-dihidro-1,11-dihidroxi-13-(\beta-D-glucopiranosil)-5H-indolo[2,3-a]pirrolo-[3,4-c]carbazol-5,7(6H)-diona.
HR FAB-MS (m/z): 519,1313
^{1}H-NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta ppm): 11,0 (1H, s), 10,9 (1H,
s), 10,3 (1H, brs), 9,93 (1H, brs), 8,69 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,51
(1H, d, J=7,8 Hz), 7,17 (2H, t, J=7,8 Hz), 7,05 (1H, d, J=9,3 Hz),
7,01 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,99 (1H, d, J=7,8 Hz), 5,41 (1H, d, J=5,9
Hz), 5,34 (1H, brs), 5,20 (1H, d, J=5,4 Hz), 4,89 (1H, brs), 4,02
(2H, m), 3,74 (1H, m), 3,63 (2H, m) y 3,41 (1H, m).
Ejemplo de referencia
2
Preparación del compuesto representado por la
fórmula
La cepa Saccharothrix aerocolonigenes ATCC 39243,
que había sido cultivada en un medio de agar inclinado, se inoculó
en siete matraces de cultivo cónicos de 500 ml que contenían 110 ml
de un medio de cultivo (pH 7,2 antes de la esterilización) compuesto
de 3,0% de glucosa, 1,0% de harina de soja, 1,0% de torta de
semillas de algodón y 0,3% de carbonato cálcico y se incubaron a
28ºC en un aparato de sacudidas rotativo (180 revoluciones por
minuto) durante 48 horas. 4 ml de cada uno de los cultivos
resultantes se inocularon en ciento cincuenta matraces de cultivo
cónicos de 500 ml que contenían 110 ml de un medio de cultivo (pH
7,2 antes de la esterilización) compuesto de 1,0% de glucosa, 6,0%
de dextrina, 1,5% de torta de linaza, 0,5% de levadura en polvo,
0,1% de sulfato ferroso heptahidratado, 0,1% de dihidrogenofosfato
amónico, 0,1% de sulfato amónico y 1,0% de carbonato cálcico, y se
incubaron a 28ºC en un aparato de sacudidas rotativo (180
revoluciones por minuto). Después de 120 horas de incubación, se
añadieron a cada matraz 0,5 ml de una solución de 20 mg/ml de
12,13-dihidro-1,11-dihidroxi-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-5,7(6H)-diona
[véase la patente japonesa abierta a consulta por el público nº
2077/'91] en dimetilsulfóxido (DMSO), y se continuó la incubación
bajo las condiciones anteriormente mencionadas durante 120
horas
adicionales.
adicionales.
Separadas las células microbianas filtrando el
cultivo así obtenido, se extrajo dos veces con metanol (5,1 litros y
5,6 litros) y dos veces con tetrahidrofurano (2,2 litros y 2,3
litros). Los extractos en metanol y tetrahidrofurano se combinaron y
concentraron hasta alrededor de 1600 ml. La solución acuosa obtenida
por concentración se extrajo con hexano (780 ml) para separar
cualquier impureza, y la capa acuosa se extrajo con 3,3 litros de
acetato de etilo. Después de que el extracto en acetato de etilo se
concentrara hasta sequedad, el residuo resultante se lavó con
alrededor de 90 ml de acetato de etilo y después se extrajo con
alrededor de 90 ml de metanol. El extracto en metanol se concentró
hasta sequedad para obtener 694 mg de un sólido
amarillo-naranja. Éste se disolvió en 40 ml de
metanol y se sometió a cromatografía en columna Sephadex
LH-20 (3,0 x 53 cm; fabricada por Pharmacia Co.),
usando metanol como eluyente. Las fracciones que contenían el
compuesto deseado se recogieron y concentraron hasta sequedad. El
residuo resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de
sílice (1,5 x 46 cm; Kieselgel 60; fabricada por Merck Co.), se lavó
con cloroformo y después con cloroformo-metanol
(10:1) y se eluyó con acetato de etilo-metanol
(10:1). El eluato se concentró hasta sequedad para obtener 169 mg
del compuesto del título (27) deseado, es decir,
12,13-dihidro-1,11-dihidroxi-13-(\beta-D-glucopiranosil)-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-5,7(6H)-diona.
Los datos de propiedad del compuesto del título
así obtenido fueron idénticos a los del compuesto obtenido en el
ejemplo de referencia 1.
\newpage
Ejemplo de referencia
2
Preparación del compuesto representado por la
fórmula
Se disolvieron 3,4 g de la
12,13-dihidro-1,11-dihidroxi-13-(\beta-D-glucopiranosil)-5H-indolo[2,3-a]-pirrolo[3,4-c]carbazol-5,7(6H)-diona
preparada en el ejemplo de referencia 1 o 2 en 120 ml de una
solución acuosa al 10% de hidróxido potásico, y esta solución se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que la
mezcla de reacción se neutralizara mediante la adición de 120 ml de
ácido clorhídrico 2N, los cristales rojos precipitados se separaron
por filtración, se lavaron con agua y se secaron para obtener 3,0 g
del compuesto del título (8).
FAB-MS (m/z): 520
(M)^{+}, 521 (M+H)^{+}
^{1}H-NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta ppm): 3,42 (1H, m),
3,56-3,70 (2H, m), 3,76 (1H, m),
3,95-4,10 (2H, m), 4,95 (1H, d, J=4,6 Hz), 5,24 (1H,
d, J=5,4 Hz), 5,32 (1H, dd, J=4,9, 5,1 Hz), 7,06 (2H, dd, J=7,6, 7,8
Hz), 7,09 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,20 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,40 (1H, d,
J=7,8 Hz), 8,36 (1H, d, J=7,6 Hz), 8,51 (1H, d, J=7,6 Hz), 10,13
(1H, s), 10,52 (1H, s) y 11,11 (1H, s).
Claims (3)
1. Un procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula [XVIII]
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{4} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6}, un grupo benciloximetilo o un grupo
aralquilo;
R^{5} y R^{6} representan cada uno un grupo
OH protegido, y R^{5} y R^{6} están situados en las posiciones 1
y 11, respectivamente, o están situados en las posiciones 2 y 10,
respectivamente;
R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} pueden ser
iguales o diferentes y cada uno representa un grupo protector para
un grupo hidroxilo, que comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
[XXI],
en la que R^{4} y R^{5} tienen
los mismos significados que los descritos anteriormente y X
representa un grupo
lábil,
con un compuesto de fórmula [XV]
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{7} a R^{10} tienen
los mismos significados que los descritos anteriormente, mediante
reacción de Mitsunobu, para formar un compuesto de fórmula
[V]
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{4} a R^{5},
R^{7} a R^{10} y X tienen los mismos significados que los
descritos
anteriormente;
hacer reaccionar el compuesto de fórmula [V] con
un compuesto de fórmula [X]
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{6} tiene el mismo
significado que el descrito anteriormente, en presencia de un
compuesto organometálico, para formar un compuesto de fórmula
[XVII]
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{4} a R^{10} tienen
los mismos significados que los descritos anteriormente;
y
ciclar el compuesto de fórmula [XVII] con la
ayuda de un agente oxidante.
\newpage
2. Un procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula [XVIII]
en la que R^{4} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6}, un grupo benciloximetilo o un grupo
aralquilo;
R^{5} y R^{6} representan un grupo OH
protegido, y R^{5} y R^{6} están situados en las posiciones 1 y
11, respectivamente, o están situados en las posiciones 2 y 10,
respectivamente;
R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} pueden ser
iguales o diferentes y cada uno representa un grupo protector para
un grupo hidroxilo, que comprende:
eliminar el grupo protector para el grupo amino
de un esqueleto de indol de un compuesto de fórmula [XIV]
en la que R^{4} a R^{6} tienen
los mismos significados que los descritos anteriormente, y R^{12}
es un grupo protector para el grupo amino del esqueleto de indol,
para formar un compuesto de fórmula
[XXII],
en la que R^{4} a R^{6} tienen
los mismos significados que los descritos
anteriormente;
ciclar el compuesto de fórmula [XXII] por
reacción con un agente oxidante para formar un compuesto de fórmula
[XXIV]
en la que R^{4} a R^{6} tienen
los mismos significados que los descritos anteriormente;
y
hacer reaccionar el compuesto de fórmula [XXIV]
con un compuesto de fórmula [XXIII]
en la que X^{1} representa un
grupo lábil y R^{7} a R^{10} tienen los mismos significados que
los descritos anteriormente, en presencia de una
base.
3. Un procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula [XVIII]
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{4} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6}, un grupo benciloximetilo o un grupo
aralquilo;
R^{5} y R^{6} representan un grupo OH
protegido, y R^{5} y R^{6} están situados en las posiciones 1 y
11, respectivamente, o están situados en las posiciones 2 y 10,
respectivamente;
R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} pueden ser
iguales o diferentes y cada uno representa un grupo protector para
un grupo hidroxilo, que comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
[XIV]
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{4} a R^{6} tienen
los mismos significados que los descritos anteriormente, y R^{12}
es un grupo protector para el grupo amino del esqueleto de indol,
con un agente oxidante para formar un compuesto de fórmula
[XXV],
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{4} a R^{6} y
R^{12} tienen los mismos significados que los descritos
anteriormente,
hacer reaccionar el compuesto de fórmula [XXV]
con un compuesto de fórmula [XXIII]
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X^{1} representa un
grupo lábil, y R^{7} a R^{10} tienen los mismos significados que
los descritos anteriormente, en presencia de una base, para formar
un compuesto de fórmula [XXVI];
y
eliminar el grupo protector para el
grupo amino de un esqueleto de
indol.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11948394 | 1994-05-09 | ||
| JP11948394 | 1994-05-09 | ||
| JP14564894 | 1994-06-03 | ||
| JP14564894 | 1994-06-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2230433T3 true ES2230433T3 (es) | 2005-05-01 |
Family
ID=26457215
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES95917506T Expired - Lifetime ES2206501T3 (es) | 1994-05-09 | 1995-05-02 | Derivado de indolopirrolocarbazol antitumoral. |
| ES02018235T Expired - Lifetime ES2230433T3 (es) | 1994-05-09 | 1995-05-02 | Procedimientos para la preparacion de derivados de indolopirrolocarbazol. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES95917506T Expired - Lifetime ES2206501T3 (es) | 1994-05-09 | 1995-05-02 | Derivado de indolopirrolocarbazol antitumoral. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1264836B1 (es) |
| JP (1) | JP3038921B2 (es) |
| KR (1) | KR100312473B1 (es) |
| CN (2) | CN1106400C (es) |
| AT (2) | ATE255121T1 (es) |
| AU (1) | AU683749B2 (es) |
| CA (1) | CA2190007C (es) |
| CL (1) | CL2004001117A1 (es) |
| DE (2) | DE69533833T2 (es) |
| DK (2) | DK0760375T3 (es) |
| ES (2) | ES2206501T3 (es) |
| PT (2) | PT760375E (es) |
| TW (1) | TW313566B (es) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2003261708A1 (en) * | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for producing indolopyrrolocarbazole derivative |
| CN101585861B (zh) * | 2009-07-03 | 2012-10-24 | 复旦大学 | N-糖基萘并咔唑化合物及其合成方法和应用 |
| WO2025082431A1 (zh) * | 2023-10-18 | 2025-04-24 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种吲哚衍生物治疗头颈部肿瘤的用途 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL94274A0 (en) * | 1989-05-05 | 1991-03-10 | Goedecke Ag | Maleinimide derivatives,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| ATE158298T1 (de) * | 1990-05-11 | 1997-10-15 | Banyu Pharma Co Ltd | Be-13793c-derivat mit antitumorwirkung |
| NZ245203A (en) * | 1991-11-29 | 1997-07-27 | Banyu Pharma Co Ltd | 5h-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6h)-dione derivatives substituted in position-13 by a pentose or hexose group; corresponding indolo-furano(anhydride)intermediates |
| JP3603322B2 (ja) * | 1992-12-14 | 2004-12-22 | 萬有製薬株式会社 | インドロピロロカルバゾール誘導体の製造法 |
| AU2575395A (en) * | 1994-06-13 | 1996-01-05 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Gene coding for glycosyltransferase and use thereof |
| AU3086495A (en) * | 1994-08-02 | 1996-03-04 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Antitumor indolopyrrolocarbazoles |
-
1995
- 1995-05-02 ES ES95917506T patent/ES2206501T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-02 DK DK95917506T patent/DK0760375T3/da active
- 1995-05-02 JP JP7528838A patent/JP3038921B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-02 EP EP02018235A patent/EP1264836B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-02 AU AU23535/95A patent/AU683749B2/en not_active Ceased
- 1995-05-02 EP EP95917506A patent/EP0760375B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-02 CN CN95193830A patent/CN1106400C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-02 CA CA002190007A patent/CA2190007C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-02 AT AT95917506T patent/ATE255121T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-02 PT PT95917506T patent/PT760375E/pt unknown
- 1995-05-02 DK DK02018235T patent/DK1264836T3/da active
- 1995-05-02 AT AT02018235T patent/ATE283863T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-02 ES ES02018235T patent/ES2230433T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-02 CN CNB021469482A patent/CN1285605C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-02 KR KR1019960706296A patent/KR100312473B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-02 DE DE69533833T patent/DE69533833T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-02 PT PT02018235T patent/PT1264836E/pt unknown
- 1995-05-02 DE DE69532198T patent/DE69532198T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-23 TW TW084105169A patent/TW313566B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-18 CL CL200401117A patent/CL2004001117A1/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1000890A1 (en) | 2004-01-09 |
| CA2190007A1 (en) | 1995-11-16 |
| CA2190007C (en) | 2003-04-15 |
| TW313566B (es) | 1997-08-21 |
| EP1264836A1 (en) | 2002-12-11 |
| CN1513865A (zh) | 2004-07-21 |
| DE69533833D1 (de) | 2005-01-05 |
| CN1153518A (zh) | 1997-07-02 |
| PT760375E (pt) | 2004-04-30 |
| EP0760375B1 (en) | 2003-11-26 |
| DE69533833T2 (de) | 2005-12-15 |
| AU2353595A (en) | 1995-11-29 |
| DK1264836T3 (da) | 2005-03-07 |
| CN1285605C (zh) | 2006-11-22 |
| PT1264836E (pt) | 2005-02-28 |
| ATE283863T1 (de) | 2004-12-15 |
| JP3038921B2 (ja) | 2000-05-08 |
| EP0760375A4 (en) | 2002-03-27 |
| CL2004001117A1 (es) | 2005-04-22 |
| DE69532198T2 (de) | 2004-08-26 |
| KR970702869A (ko) | 1997-06-10 |
| CN1106400C (zh) | 2003-04-23 |
| DK0760375T3 (da) | 2003-12-29 |
| ES2206501T3 (es) | 2004-05-16 |
| EP1264836B1 (en) | 2004-12-01 |
| EP0760375A1 (en) | 1997-03-05 |
| ATE255121T1 (de) | 2003-12-15 |
| HK1067948A1 (en) | 2005-04-22 |
| KR100312473B1 (ko) | 2002-06-24 |
| DE69532198D1 (de) | 2004-01-08 |
| AU683749B2 (en) | 1997-11-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211556A9 (en) | Pyrroloindole derivatives related to dc-88a compound | |
| EP0354583B1 (en) | DC-88A derivatives | |
| US5187186A (en) | Pyrroloindole derivatives | |
| JPH05400B2 (es) | ||
| Lin et al. | Synthesis of several pyrimidine L-nucleoside analogues as potential antiviral agents | |
| WO2014094354A1 (en) | Preparation of maytansinoid esters | |
| US4808613A (en) | Rebeccamycin derivative containing pharmaceutical composition | |
| US6555677B2 (en) | Phase transfer catalyzed glycosidation of an indolocarbazole | |
| US5922860A (en) | Antitumor indolopyrrolocarbazole derivatives | |
| WO1992018507A1 (en) | Anti-tumor and anti-psoriatic agents | |
| US5804564A (en) | Antitumor indolopyrrolocarbazole derivatives | |
| WO1995030682A1 (en) | Antitumor indolopyprolocarbazole derivative | |
| ES2230433T3 (es) | Procedimientos para la preparacion de derivados de indolopirrolocarbazol. | |
| WO1996004293A1 (en) | Antitumor indolopyrrolocarbazoles | |
| US5008271A (en) | DC-88A derivatives | |
| JP4047383B2 (ja) | 抗ウイルス活性を有するセスキテルペン誘導体 | |
| WO2021176473A1 (en) | A process for the preparation of upadacitinib and its intermediates | |
| US5876984A (en) | Sequiterpene derivatives having antiviral activity | |
| JPWO1997011947A1 (ja) | 抗ウイルス活性を有するセスキテルペン誘導体 | |
| Okada et al. | Amino acids and peptides. XLVII. Facile synthesis of flavacol, deoxymuta-aspergillic acid and optically active deoxyaspergillic Acid from dipeptidyl aldehydes | |
| JPWO1995030682A1 (ja) | 抗腫瘍性インドロピロロカルバゾール誘導体 | |
| CA2413037C (en) | Intermediates for producing antitumor indolopyrrolocarbazole derivatives | |
| AU646163C (en) | Anti-tumor and anti-psoriatic agents | |
| FI80047C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av rebeccamycinderivat. | |
| Lessen | Synthetic approaches to the total syntheses of naphthyridinomycin and quinocarcin: Preparation of advanced bicyclic lactam intermediates via intramolecular N-acyliminium ion cyclization |