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ES2230088T3 - Procedimiento para la obtrencion de n-acil-3,4-dehidropolina y de derivados del acido n-acil-3,4-dehidropiperidin-2-carboxilico. - Google Patents

Procedimiento para la obtrencion de n-acil-3,4-dehidropolina y de derivados del acido n-acil-3,4-dehidropiperidin-2-carboxilico.

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ES2230088T3
ES2230088T3 ES00918809T ES00918809T ES2230088T3 ES 2230088 T3 ES2230088 T3 ES 2230088T3 ES 00918809 T ES00918809 T ES 00918809T ES 00918809 T ES00918809 T ES 00918809T ES 2230088 T3 ES2230088 T3 ES 2230088T3
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ES
Spain
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alkyl
carbon atoms
carbon
atoms
general formula
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ES00918809T
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English (en)
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Bernd Schafer
Gunter Helmchen
Uli Kazmaier
Simone Schleich
Helmut Stahr
Volker Wolfart
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Abbott GmbH and Co KG
Original Assignee
Abbott GmbH and Co KG
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Abstract

Procedimiento para la obtención de 3, 4- dehidroprolinas y de 3, 4-dehidropiperidinas de la fórmula general I en la que R significa hidrógeno, alcoxi con 1 a 8 átomos de carbono, -NH-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, - N(alquilo con 1 a 6 átomos de carbono)2, OH, NH2, R1 significa hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, Me3Si, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono- S, R2 significa Boc, acilo con 1 a 6 átomos de carbono, mesilo, bencenosulfonilo, tosilo, triflúoracetilo, A1-A3-péptido, n significa 1, 2 R4 significa H, un resto alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, que comprende las etapas de reacción de un derivado de pirrolina o de dehidropiperidina de la fórmula general II con una base fuerte y con un compuesto de la fórmula general III en la que Y significa Cl, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, - NH-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, -N(alquilo con 1 a 6 átomos de carbono)2, N(alquilo con 1 a 6 átomos de carbono)O con 1 a 6 átomos de carbono, donde R no significa OH, o con dióxido de carbono en el caso en que R = OH, y el producto de la reacción de II y III se hidroliza o se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general IV R3 X (IV) en la que X significa Cl, Br, I, MesO, TosO, triflato, R3 significa hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, Me3Si, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono- S o NH4 o

Description

Procedimiento para la obtención de N-acil-3,4-dehidroprolina y de derivados del ácido N-acil-3,4-dehidropiperidin-2-carboxílico.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la obtención de 3,4-dehidroprolinas y de 3,4-dehidropiperidinas. Especialmente la invención se refiere a un procedimiento para la obtención de compuestos de la fórmula general (I)
1
R
significa hidrógeno, alcoxi con 1 a 8 átomos de carbono, -NH-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, -N(alquilo con 1 a 6 átomos de carbono)_{2}, OH, NH_{2},
R^{1}
significa hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, Me_{3}Si, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono-S,
R^{2}
significa Boc, acilo con 1 a 6 átomos de carbono, mesilo, bencenosulfonilo, tosilo, triflúoracetilo, A1-A3-péptido,
n
significa 1, 2
R^{4}
significa H, un resto alquilo con 1 a 6 átomos de carbono.
Se preparan las 3,4-dehidroprolinas a partir de 4-hidroxiprolina a través de la reacción de Tschugaeff (P. Grogg, Angew. Chem. 92 (1980) 761). Además de los rendimientos comparativamente malos (64%) éste método exige la manipulación de compuestos altamente tóxicos tales como sulfuro de carbono, yoduro de metilo y metilmercaptano. La descomposición pirolítica a 180 hasta 190ºC y a 12 Torr exige un elevado coste industrial.
Mediante termolisis pueden hacerse reaccionar, en lugar de los xantogenatos, también yoduros, sulfóxidos o selenóxidos correspondientes (J.-R. Dormoy, Synthesis (1982) 752). Los problemas básicos relativos a la toxicidad y al coste industrial no se resuelven de éste modo.
Las síntesis aquirales parten usualmente del ácido pirrolcarboxílico que se reduce con yoduro de fosfonio/yoduro de hidrógeno (J.W. Scott, Synth. Commun. 10 (1980) 529). A continuación se separa el racemato mediante cristalización con aminas quirales (S.S. Kerwar, J. Bio. Chem. 251 (1976) 503; US 4066658) o ácido tartárico (A. Corbella, Chem. Ind. (1969) 583). El inconveniente de ésta síntesis reside en la manipulación de fosfano altamente tóxico y en un rendimiento máximo del 50% en la disociación del racemato.
En la publicación WO 98/04523 se ha descrito la eliminación de ésteres de ácidos sulfónicos el éster de hidroxiprolina y la disociación enzimática de los racematos subsiguientes.
La reducción de Birch de los derivados de pirrol era desconocida hasta hace poco tiempo. El autor T. J Donohoe describe en la publicación J. Org. Chem. 61 (1996) 7664 por primera vez la reducción aquiral de Birch de derivados del ácido pirrol-2-carboxílico. Éstos podían separarse, tal como se ha descrito anteriormente, únicamente mediante disociación clásica o enzimática de los racematos para dar los enantiómeros.
En la publicación WO 98/55456 se ha descrito la reducción diasteroselectiva de Birch de ésteres y amidas quirales de ácidos pirrol-2-carboxílicos.
La síntesis de derivados de ácidos 3,4-dehidropiperidin-2-carboxílicos está descrita en la publicación D'Ambra, Bell, J. Org. Chem. 54 (1989) 5632, y en la publicación Krogsgaard-Larsen, J. Labbeled Compd 19 (1982) 689. Ambas síntesis presuponen la manipulación de productos químicos extremadamente tóxicos (isocianatos, nitrosaminas) y proporcionan el producto deseado solo con malos rendimientos.
Así pues, la invención tenía como tarea la preparación de 3,4-dehidroprolinas y de 3,4-dehidropiperidinas de la fórmula general 1 por medio de una secuencia sencilla de reacciones.
La obtención de la 3-pirrolina, por ejemplo a través de la metatesis está ampliamente documentada en la literatura reciente (Grubbs, J. Org. Chem. 62 (1997) 7310; Pandit, Tetrahedron Lett. 37 (1996) 547; Grubbs, J. Am. Chem. Soc. 115 (1993) 9856; Moreno-Manas, Tetrahedron 54 (1998) 14869.).
Se conocen las alquilaciones de 3-pirrolina en posición 2, por ejemplo Meyers, J. Am. Chem. Soc 107 (1985) 7974; Macdonald, J. Org. Chem. 45 (1980) 193; Francke, Liebigs Ann. (1995) 193 y la hidroformilación, que conduce a derivados de la pirrolina (Izawa, Bull. Chem. Soc. Jpn 64 (1991) 620.).
Se conocen perfectamente las carboxilaciones de la pirrolidina, por ejemplo Beak, J. Am. Chem. Soc. 116 (1994) 3231. Desde luego las enseñanzas de la publicación Colegate, Austal. J. Chem. 37 (1984) 1503 se refieren a que, en una desprotonización análoga de metoxicarbonil-3-pirrolina, ésta interviene en una reacción intermolecular indeseada y proporciona con un rendimiento del 65% la 1-(3-pirrolinida) del ácido N-metoxicarbonil-3-pirrolin-2-carboxílico.
Sorprendentemente se ha encontrado ahora que pueden hacerse reaccionar pirrolinas y 3,4-dehidropiperidinas de la fórmula general II
2
en la que
R^{2}
significa Boc, acilo con 1 a 6 átomos de carbono, mesilo, bencenosulfonilo, tosilo, triflúoracetilo, A1-A3-péptido,
R^{4}
significa H, un resto alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
n
significa 1 ó 2,
en presencia de un reactivo de carboxilación o de un reactivo de carbonilación de la fórmula general III
3
en la que
R
significa hidrógeno, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, -NH-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, -N(alquilo con 1 a 6 átomos de carbono)_{2}, OH, NH_{2},
Y
significa Cl, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, -NH-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, -N(alquilo con 1 a 6 átomos de carbono)_{2}, N(alquilo con 1 a 6 átomos de carbono)O con 1 a 6 átomos de carbono, donde R no significa OH,
o cuando R = OH en la fórmula I, se hace reaccionar con CO_{2}, junto con una base fuerte, preferentemente con una amida de metal alcalino y se hidroliza o se hace reaccionar con un reactivo de la fórmula general IV
(IV)R^{3}-X
en la que
X
significa Cl, Br, I, MesO, TosO, triflato,
R^{3}
significa hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, Me_{3}Si, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono-S o NH_{4} o
R^{3}-X
significa (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono-S)_{2},
para dar las dehidroprolinas y las dehidropiperidinas deseadas con buenos rendimientos. Las amidas de los metales alcalinos preferentes son amida de litio y de sodio de la fórmula general V
(V)MNR^{5}R^{6}
en la que
M
significa Na, Li,
R^{5}
significa H, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
R^{6}
significa H, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono.
El significado especialmente preferente de la fórmula III es carbonato de di-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, especialmente carbonato de dimetilo y carbonato de dietilo.
Se entenderá por A1-A3-péptido un resto que contenga hasta 3 aminoácidos, entendiéndose por aminoácidos, los aminoácidos naturales (proteinógenos) y los aminoácidos no naturales (no proteinógenos). El A1-A3-péptido puede derivatizarse o puede estar protegido con grupos protectores usuales. También se entenderán estructuras parcial o completamente peptidomiméticas bajo A1-A3-péptido.
Especialmente se entenderán bajo A1, A2 y A3 los siguientes aminoácidos:
t-butilglicina, t-butilalanina, adamantilglicina, adamantilalanina, aminoácidos naturales, sus D-enantiómeros, ciclopropilglicina, cicloheptilglicina, cicloheptilalanina, ciclobutilglicina, ciclopentilglicina, ciclohexilglicina, ciclopropilalanina, ciclobutilalanina, ciclopentilalanina, ciclohexilalanina, todos los isómeros de la furanilglicina, furanilalanina, naftilglicina, naftilalanina, tiofenilglicina, tiofenilalanina, isoquinolinglicina, isoquinolinalanina, quinolinglicina, quinolinalanina, pirrolilglicina, pirrolilalanina, imidazolilglicina, imidazolilalanina, 3,4-dehidroprolina.
La reacción se lleva a cabo en disolventes inertes bajo las condiciones de la reacción. Los disolventes preferentes son hidrocarburos con 2 a 8 átomos de carbono, especialmente hexano, THF y éteres con 1 a 6 átomos de carbono, mezclas de éteres con 1 a 6 átomos de carbono/DMPU, dioxano así como mezclas de los disolventes indicados.
La reacción se lleva a cabo, en general, en el intervalo de temperatura desde -100 hasta +100ºC y en un intervalo de presiones desde 1 hasta 200 bares. Es preferente el intervalo de temperaturas desde -20 hasta +20ºC.
Por regla general se interrumpe la reacción de manera usual, cuando ya no pueda detectarse derivado de pirrolina o bien derivado de dehidropiperidina en la mezcla de la reacción (por ejemplo por medio de GC, HPLC, DC).
La elaboración que se lleva a cabo a continuación sobre el producto del procedimiento se verifica, por regla general, según procedimientos tradicionales, tales como destilación, filtración, centrifugación o extracción.
El procedimiento según la invención puede llevarse a cabo de manera discontinua, por ejemplo en un reactor con agitador. Sin embargo la posibilidad de realización sencilla ofrece la ventaja de que puede pasarse a una forma de trabajo en continuo, por ejemplo mediante el empleo de un tubo de reacción o de una cascada de reactores con agitación.
Los productos en bruto obtenidos pueden purificarse adicionalmente, en caso deseado, por ejemplo mediante cristalización, extracción o cromatografía.
Las 3,4-dehidroprolinas y las 3,4-dehidropiperidinas que pueden ser obtenidas según el procedimiento de la invención, de manera sencilla, de la fórmula general I son valiosos productos intermedios para la síntesis de colorantes, de agentes para la protección de las plantas o de medicamentos, especialmente tromboinhibidores, tal como se ha descrito por ejemplo en las publicaciones WO 94/29336, WO 95/35309, WO 96/17860, WO 96/24609, WO 96/25426, WO 98/06741.
Ejemplos Ejemplo 1 Éster de metilo de la N-^{t}butoxicarbonil-\Delta^{3}-dehidroprolina
Se disolvieron 4,1 ml (48,7 mmoles) de carbonato de dimetilo con 8,2 g (48,5 mmoles) de N- N-^{t}butoxicarbonil-\Delta^{3}-pirrolina en 40 ml de THF y se refrigeraron aproximadamente a -5ºC. Se añadieron gota a gota, 54 ml de solución de LDA (2 molar en heptano, THF, etilbenceno) de tal manera, que la temperatura interna no sobrepasase los 4ºC. La adición había concluido aproximadamente al cabo de 20 minutos. La mezcla de la reacción había adquirido un color rojo-pardo. Al cabo de otros 10 minutos de agitación a 0ºC se diluyó la mezcla de la reacción con 150 ml de n-pentano y se vertió sobre 200 ml de HCl 1 N. Tras separación de las fases se extrajo 3 veces con 50 ml de n-pentano y las fases orgánicas reunidas se lavaron, sucesivamente, respectivamente 2 veces con HCl 0,01 N, solución saturada de NaHCO_{3} y solución saturada de NaCl. A continuación se secó sobre MgSO_{4} y los componentes volátiles se eliminaron en el evaporador rotativo. El producto en bruto, amarillo-pardo, se destiló a 120ºC hasta 150ºC/0,4 Torr (53,3 Pa). Se obtuvo un aceite ligeramente coloreado de amarillo, que cristalizó tras la introducción de cristales de inoculación. Para la purificación subsiguiente se recristalizó en n-pentano. Rendimiento: 9,06 g; 82% de la teoría; cristales claros, incoloros.
Ejemplo 2 Éster de metilo de la N-^{t}butoxicarbonil-2-metil-\Delta^{3}-dehidroprolina
Se prepara el éster de metilo de la N-^{t}butoxicarbonil-\Delta^{3}-dehidroprolina como se ha descrito en el ejemplo 1 (magnitud de la carga 1,60 mmoles = 271 mg de N-^{t}butoxicarbonil-\Delta^{3}-pirrolina). Una vez que había concluido la adición de la diisopropilamida de litio se continuó agitando durante 5 minutos a 0ºC. A continuación se añadieron, a ésta temperatura, 0,1 ml (1,61 mmoles) de yoduro de metilo. A continuación se agitó durante 10 minutos a 0ºC y finalmente se elaboró como en el ejemplo 1. Se obtuvieron 320 mg (83% de la teoría) de un aceite pardo, que estaba compuesto, según el análisis mediante cromatografía gaseosa por un 24% del éster de metilo de la N-^{t}butoxicarbonil-\Delta^{3}-dehidroprolina y por un 75% del producto deseado.
Ejemplo 3 N-etoxicarbonil-\Delta^{3}-piperidin-2-carboxilato de metilo
Se enfrió a 0ºC una solución de 228 mg (1,47 mmoles) de la N-etoxicarbonil-\Delta^{3}-piperidina y 0,14 ml (1,66 mmoles) de carbonato de dimetilo en 3 ml de THF y a continuación se combinaron, gota a gota, con 1,5 ml de solución de LDA (2 molar en heptano, THF, etilbenceno). Ésta mezcla de la reacción se agitó durante 10 minutos a 0ºC y, a continuación, se añadió a una mezcla de 5 ml de HCl 1 N y de 10 ml de éster de terc.-butilmetilo. Tras separación de las fases se extrajo 3 veces con 10 ml de n-pentano y las fases orgánicas reunidas se lavaron, sucesivamente, respectivamente 2 veces con HCl 0,01 N, solución saturada de NaHCO_{3} y solución saturada de NaCl. A continuación se secó sobre MgSO_{4} y los componentes volátiles se eliminaron en el evaporador rotativo. A continuación se sometió el producto en bruto a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente éter de petróleo: acetato de etilo 8:2). Rendimiento: 201 mg de un aceite incoloro (64% de la teoría).
Ejemplo 4 Éster de metilo de la N-t-butoxicarbonil-(R)-ciclohexilglicinil-(R,S)-dehidroprolina
Se añadió, gota a gota, a una solución, refrigerada a 0ºC, de N-t-butoxicarbonil-(R)-ciclohexilglicinilpirrolina (524 mg, 1,70 mmoles) y carbonato de dimetilo (0,3 ml, 357 mmoles) en 5 ml de THF seco, una solución de LDA (2 M, 2,6 mmoles - Fluka). Tras 15 minutos de agitación a 0ºC se vertió la mezcla de la reacción sobre HCl 1 N/n-pentano, se lavó con solución de NaHCO_{3} y salmuera y a continuación se secó sobre MgSO_{4}. Tras eliminación del disolvente en el evaporador rotativo se obtuvieron 0,59 g de un aceite amarillo. La purificación subsiguiente se llevó a cabo mediante cromatografía sobre gel de sílice con PE:EE 7:3 como eluyente. Producto sólido blanco, pegajoso. Rendimiento: 307 mg (49% de la teoría).

Claims (6)

1. Procedimiento para la obtención de 3,4-dehidroprolinas y de 3,4-dehidropiperidinas de la fórmula general I
4
en la que
R
significa hidrógeno, alcoxi con 1 a 8 átomos de carbono, -NH-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, -N(alquilo con 1 a 6 átomos de carbono)_{2}, OH, NH_{2},
R^{1}
significa hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, Me_{3}Si, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono-S,
R^{2}
significa Boc, acilo con 1 a 6 átomos de carbono, mesilo, bencenosulfonilo, tosilo, triflúoracetilo, A1-A3-péptido,
n
significa 1, 2
R^{4}
significa H, un resto alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
que comprende las etapas de reacción de un derivado de pirrolina o de dehidropiperidina de la fórmula general II
5
con una base fuerte y con un compuesto de la fórmula general III
6
en la que
Y
significa Cl, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, -NH-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, -N(alquilo con 1 a 6 átomos de carbono)_{2}, N(alquilo con 1 a 6 átomos de carbono)O con 1 a 6 átomos de carbono, donde R no significa OH,
o con dióxido de carbono en el caso en que R = OH,
y el producto de la reacción de II y III se hidroliza o se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general IV
(IV)R^{3}-X
en la que
X
significa Cl, Br, I, MesO, TosO, triflato,
R^{3}
significa hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, Me_{3}Si, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono-S o NH_{4} o
R^{3}-X
significa (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono-S)_{2}.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la base fuerte es una amida de metal alcalino.
3. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 ó 2 en el que el compuesto III es carbonato de dialquilo con 1 a 6 átomos de carbono.
4. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque A1-A3-péptido significa todas las formas enantiómeras o bien diastereómeras.
5. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque en el caso de que los restos R^{2} sean quirales, se puede formar un diastereómero en exceso.
6. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en el intervalo de presión desde 1 hasta 200 bares y a una temperatura de la reacción comprendida entre -100 y +100ºC.
ES00918809T 1999-03-26 2000-03-17 Procedimiento para la obtrencion de n-acil-3,4-dehidropolina y de derivados del acido n-acil-3,4-dehidropiperidin-2-carboxilico. Expired - Lifetime ES2230088T3 (es)

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