[go: up one dir, main page]

ES2228154T3 - Alfa-sustitucion de compuestos beta-amino-esteres desprotegidos. - Google Patents

Alfa-sustitucion de compuestos beta-amino-esteres desprotegidos.

Info

Publication number
ES2228154T3
ES2228154T3 ES99965324T ES99965324T ES2228154T3 ES 2228154 T3 ES2228154 T3 ES 2228154T3 ES 99965324 T ES99965324 T ES 99965324T ES 99965324 T ES99965324 T ES 99965324T ES 2228154 T3 ES2228154 T3 ES 2228154T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
fused
alkyl
aliphatic
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES99965324T
Other languages
English (en)
Inventor
Sithamalli V. Chandramouli
Michael K. O'brien
Tory H. Powner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharmaceuticals Inc filed Critical Aventis Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2228154T3 publication Critical patent/ES2228154T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C261/00—Derivatives of cyanic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Abstract

Un método para la sustitución estereoselectiva, que comprende hacer reaccionar un compuesto -amino-éster (mono- o no)--sustituido N, N no sustituido o una de sus sales con un agente electrófilo alifático en presencia de una base seleccionada del grupo que consiste en compuestos de alquil- litio, hidruro de litio, amiduro de litio, dialquilamiduro de litio y hexametil-di-silil-aminas alcalinas.

Description

\alpha-sustitución de compuestos \beta-amino-ésteres desprotegidos.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a un método para la \alpha-sustitución estereoselectiva de compuestos \beta-amino-ésteres N-no sustituidos bajo condiciones suaves. Los compuestos resultantes \beta-amino-ésteres \alpha-sustituidos N-no sustituidos son útiles en la preparación de gran cantidad de compuestos biológicamente activos, por ejemplo, inhibidores del Factor Xa que son útiles para el tratamiento de estados fisiológicos en pacientes que pueden mejorar mediante la administración del inhibidor del Factor Xa.
Desarrollos recientes
Los métodos actuales para \alpha-sustitución de compuestos \beta-amino-ésteres o \beta-amino-ácidos requieren que la amina esté protegida/funcionalizada antes de la sustitución. Además, los métodos actuales también precisan la eliminación eventual del grupo de protección/funcionalización de la amina.
Juaristi et al., J. Org. Chem., 58, 2282-5 (1993) describen la \alpha-sustitución de compuestos \beta-amino-ácidos como sigue en el Esquema I: (1) convertir los compuestos \beta-amino-ácidos
Esquema I
1
en los correspondientes compuestos de perhidropirimidin-4-ona; (2) alquilar los compuestos de perhidropirimidin-4-ona y (3) abrir el anillo de los compuestos de perhidropirimidin-4-ona alquilados resultantes hasta producir los correspondientes compuestos \alpha-alquilados-\beta-amino-ácidos. Véase Juaristi, Enantio-selective Synthesis of \beta-amino Acids (Wiley-VCH. New York, 1997) 263-70. Juaristi et al. no describen la \alpha-sustitución de compuestos \beta-amino-ácidos N-no sustituidos o no funcionalizados.
Seebach et al., Tetrahedron Lett., 28(27), 3103-3106 (1987) describen la \alpha-sustitución de compuestos \beta-amino-ésteres como sigue en el Esquema II: (1) proteger el grupo amina de los compuestos \beta-amino-ésteres; (2) alquilar los compuestos \beta-amino-ésteres N-protegidos y (3) desproteger los compuestos \beta-amino-ácidos \alpha-alquilados N-protegidos. Véase también Estermann et al., Helv. Chim. Acta, 71, 1824-39 (1988). Ninguno de los dos, ni Seebach ni Estermann, describen la \alpha-sustitución de compuestos \beta-amino-ácidos N-no sustituidos o N-no funcionalizados.
Esquema II
2
De acuerdo con lo citado anteriormente, sería valioso tener procedimientos sintéticos para preparar compuestos \beta-amino-ésteres \alpha-sustituidos que requieran pocos reaccionantes y/o etapas, i.e., procedimientos sintéticos simplificados y menos costosos.
Compendio de la invención
Esta invención se dirige a un método para la sustitución estereoselctiva en el que un compuesto \beta-amino-éster (mono- o no)- \alpha-sustituido N-no sustituido o una de sus sales se hace reaccionar con un electrófilo alifático en presencia de una base seleccionada de las siguientes: compuestos de alquil-litio, hidruro de litio, amiduro de litio, dialquilamiduros de litio y hexametil-di-silil-aminas alcalinas.
Descripción detallada de la invención
Tal y como se ha utilizado anteriormente y durante toda la descripción de la invención, a menos que se indique de otra manera, los siguientes términos tendrán los siguientes significados:
Definiciones
"Paciente" incluye tanto los seres humanos como otros mamíferos.
"Grupo protector de ácido" significa un grupo que se puede eliminar fácilmente y que es conocido en la técnica para proteger un grupo ácido frente a reacciones no deseadas durante los procedimientos sintéticos y preferiblemente eliminable selectivamente. La utilización de grupos protectores de ácido es bien conocida en la técnica para proteger frente a reacciones no deseadas durante un procedimiento sintético y muchos de tales grupos protectores, que son conocidos por los expertos en la técnica, se habían utilizado extensamente en la protección de grupos carboxilo en los campos de la penicilina y cefalosporina. (Véase las Patentes de EE.UU. Nº 3.840.556 y Nº 3.719.667, cuyas descripciones se incorporan en la presente memoria como referencia, y, T.W. Green and P.G.M.Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley & Sons, 1991.) Ejemplos de grupos protectores de ácido carboxílico incluyen ésteres tales como metoximetilo, metiltiometilo, tetrahidropiranilo, fenacilo sustituido o no sustituido, 2,2,2-tricloroetilo, terc-butilo, cinamilo, dialquilaminoalquilo (por ejemplo dimetilaminoetilo y análogos), trimetilsililo, y análogos, y amidas e hidrazidas que incluyen N,N-dimetilo, 7-nitroindolilo, hidrazida, N-fenil-hidrazida, alquilo inferior C_{1} a C_{8} (por ejemplo metilo, etilo o butilo terciario y análogos); y sus derivados sustituidos, tales como grupos alcoxibencilo o nitrobencilo y análogos; grupos alcanoiloxi-alquilo, tales como pivaloiloximetilo o propioniloximetilo y análogos; aroiloxialquilo, tal como benzoiloxietilo y análogos; alcoxicarbonilalquilo, tal como terc-butiloxicarboniloximetilo y análogos; alcoxicarbonilaminoalquilo, tal como terc-butiloxicarbonilaminometilo y análogos; alquilaminoalquilo, tal como metilaminocarbonilaminometilo y análogos; alcanoilaminoalquilo, tal como acetilaminometilo y análogos; heterociclicarboniloxi-alquilo, tal como 4-metilpiperazinilcarboniloximetilo y análogos; dialquilaminocarbonilalquilo, tal como dimetilamino-carbonilmetilo y análogos; (5-(alquilo inferior)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)alquilo, tal como (5-terc-butil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo y análogos; y (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)alquilo, tal como (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo y análogos.
"Grupo protector de amina" significa un grupo que se puede eliminar fácilmente y que es conocido en la técnica para proteger un grupo amino frente a reacciones no deseadas durante los procedimientos sintéticos y preferiblemente eliminable selectivamente. La utilización de grupos protectores de amina es bien conocida en la técnica para proteger frente a reacciones no deseadas durante un procedimiento sintético y se conocen muchos de tales grupos protectores (véase T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^{nd} edition, John Wiley & Sons, New York (1991)). Los grupos protectores preferidos son acilo, formilo, acetilo, cloroacetilo, tricloroacetilo, o-nitrofenilacetilo, o-nitrofenoxiacetilo, trifluoroacetilo, acetoacetilo, 4-clorobutirilo, isobutirilo, o-nitrocinamoilo, picolinoilo, acilisotiocinato, benzoilo, aminocaproilo y análogos, y aciloxi incluyendo metoxi-carbonilo, 9-fluorenilmetoxi-carbonilo, 2,2,2-tri-fluoroetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, terc-butiloxicarbonilo (BOC), 1,1-dimetilpropiniloxicarbonilo, benciloxicarbonilo (CBZ), p-nitrobenciloxicarbonilo, 2,4-di-clorobenciloxi-carbonilo y análogos.
"Grupo protector de amina lábil frente a los ácidos" significa un grupo protector de amina como se define anteriormente que es fácilmente eliminable mediante tratamiento con ácido mientras que permanece relativamente estable frente a otros reactivos. Un grupo protector de amina lábil frente a los ácidos preferido es terc-butoxicarbonilo (BOC).
"Grupo protector de amina lábil por hidrogenación" significa un grupo protector de amina como se define anteriormente que es fácilmente eliminable mediante hidrogenación, mientras que permanece relativamente estable frente a otros reactivos. Un grupo protector de amina lábil por hidrogenación preferido es benciloxicarbonilo (CBZ).
"Grupo protector de ácido lábil por hidrogenación" significa un grupo protector de ácido como se define anteriormente que es fácilmente eliminable mediante hidrogenación, mientras que permanece relativamente estable frente a otros reactivos. Un grupo protector de ácido lábil por hidrogenación preferido es bencilo.
"Grupo protector de tiol" significa un grupo protector que es fácilmente eliminable mediante algunos reactivos, mientras que permanece relativamente estable frente a otros reactivos. La utilización de grupos protectores de tiol es bien conocida en la técnica para proteger grupos frente a reacciones no deseadas durante un procedimiento sintético y se conocen muchos de tales grupos protectores (véase, por ejemplo T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^{nd} edition, John Wiley & Sons, New York (1991), incorporado en la presente memoria como referencia. Los grupos protectores de tiol ilustrativos son tritilo (Trt), acetamidometilo (Acm) y análogos.
"Grupo protector de hidroxi" significa un grupo protector que es fácilmente eliminable mediante algunos reactivos, mientras que permanece relativamente estable frente a otros reactivos. La utilización de grupos protectores de tiol es bien conocida en la técnica para proteger grupos frente a reacciones no deseadas durante un procedimiento sintético y se conocen muchos de tales grupos protectores, por ejemplo, T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^{nd} edition, John Wiley & Sons, New York (1991), incorporado en la presente memoria como referencia. Los grupos protectores de hidroxi ilustrativos son terc-butilo, bencilo, tetrahidropiranilo y análogos.
"Alifático" significa un radical derivado de un enlace C-H no aromático mediante eliminación del átomo de hidrógeno. Radicales alifáticos y aromáticos adicionales como se define en la presente memoria pueden además sustituir el radical alifático. Los grupos alifáticos representativos incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, aralquenilo, aralquiloxialquilo, aralquiloxicarbonilalquilo, aralquilo, aralquinilo, aralquiloxialquenilo, heteroaralquenilo, heteroaralquilo, heteroaralquiloxi-alquenilo, heteroaralquiloxialquilo, heteroaralquinilo, arilcicloalquilo fusionado, heteroarilcicloalquilo fusionado, arilcicloalquenilo fusionado, heteroarilcicloalquenilo fusionado, arilheterociclilo fusionado, heteroarilheterociclilo fusionado, arilheterociclenilo fusionado, heteroarilheterociclenilo fusionado y análogos.
"Agente electrófilo alifático" significa un compuesto alifático sometido a sustitución nucleófila. Los agentes electrófilos alifáticos representativos incluyen (Br, I, o (aril- o alquil-) sulfonato, compuestos alifáticos (R^{6a}X' o R^{6b}X', en los que R^{6a} y R^{6b} son alifáticos y X' es Br, I, aril-sulfonato o alquil-sulfonato). Compuestos alifáticos preferidos sometidos a sustitución nucleófila son alquilo primario o secundario, alquinilo, compuestos alquinílicosalílicos o bencílicos, tales como yoduro de metilo, bromuro de propen-1-ilo o bromuro de m-ciano-bencilo. Los agentes electrófilos alifáticos preferidos incluyen también benzaldehído, cloruro de bencilo y cloroformiato de fenilo.
"Aromático" significa un radical derivado de un enlace aromático C-H mediante eliminación del átomo de hidrógeno. Aromático incluye tanto anillos arilo como heteroarilo como se definen en la presente memoria. Radicales alifáticos y aromáticos adicionales como se definen en la presente memoria pueden además sustituir el anillo arilo o heteroarilo. Los grupos aromáticos representativos incluyen arilo, cicloalquenilarilo fusionado, cicloalquiarilo fusionado, heterociclilarilo fusionado, heterociclenilarilo fusionado, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo fusionado, cicloalquenilheteoalilo fusionado, heterociclenilheteroarilo fusionado, heterociclilheteroarilo fusionado y análogos.
"Alquenilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático lineal o ramificado de 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenilo preferidos tienen de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono; los grupos alquenilo más preferidos tienen de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono. El grupo alquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo sustituyentes como se define en la presente memoria. Grupos alquenilo representativos incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, i-butenilo, 3-metil-2-butenilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo, ciclohexilbutenilo y decenilo.
"Alqueniloxi" significa un grupo alquenil-O- en el que el grupo alquenilo es como se define en la presente memoria. Los grupos alqueniloxi representativos incluyen aliloxi o 3-buteniloxi.
"Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se define en la presente memoria. Los grupos alcoxi representativos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, heptoxi y análogos.
"Alcoxialquilenilo" significa un grupo -alquil-O-alquilo en el que alquilo y alquilo son como se definen en la presente memoria. Los grupos alcoxialquilenilo representativos incluyen metoxietilo, etoximetilo, n-butoximetilo y ciclopentilmetiloxietilo.
"Alcoxialcoxi" significa un grupo alquil-O-alquil-O-. Los grupos alcoxialcoxi representativos incluyen metoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi y análogos.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo éster; i.e. un grupo alquil-CO-O- en el que el grupo alquilo es como se define en la presente memoria. Los grupos alcoxicarbonilo representativos incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butiloxicarbonilo y análogos.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser lineal o ramificado y que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos tienen de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo están unidos a la cadena lineal de alquilo. "Alquilo inferior" significa que hay de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. El grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más "sustituyentes de grupo alquilo" que puede ser el mismo o diferente e incluye halo, cicloalquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo o heteroaralquiloxicarbonilo. Grupos alquilo representativos incluyen metilo, trifluorometilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, terc-butilo, n-pentilo y metoxietilo.
"Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el que el grupo alquilo es como se define en la presente memoria. Grupos alquiltio preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es un alquilo inferior. Los grupos alquiltio representativos incluyen metiltio, etiltio, i-propiltio, heptiltio y análogos.
"Alquinilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático lineal o ramificado de 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquinilo preferidos tienen de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono. Los grupos alquinilo más preferidos tienen de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono. "Alquinilo inferior" significa un grupo alquinilo de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono. El grupo alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de grupo alquilo como se define en la presente memoria. Los grupos alquinilo representativos incluyen etinilo, propinilo, n-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo, heptinilo, octinilo, decinilo y análogos.
"Alquiniloxi" significa un grupo alquinil-O- en el que el grupo alquinilo se define en la presente memoria. Los grupos alquiniloxi representativos incluyen propiniloxi, 3-butiniloxi y análogos.
"Alquiniloxialquilo" significa un grupo -alquinil-O-alquil- en el que alquinilo y alquilo se definen en la presente memoria.
"Amino" significa un grupo de fórmula -NY^{1}Y^{2} en el que Y^{1} y Y^{2} son independientemente hidrógeno o alquilo. Los grupos amino representativos incluyen amino (-NH_{2}), metilamino, dimetilamino, dietilamino y análogos.
"Aminoalquilo" significa un grupo amino-alquilo en el que amino y alquilo se definen en la presente memoria. Los grupos aminoalquilo representativos incluyen dimetilaminometilo y análogos.
"Aralquenilo" significa un grupo aril-alquenilo en el que arilo y alquenilo se definen en la presente memoria. Aralquenilos preferidos contienen un resto de alquenilo inferior. Un grupo aralquenilo representativo es 2-fenetenilo.
"Aralquiloxi" significa un grupo aralquil-O- en el que aralquilo se define en la presente memoria. Los grupos aralcoxi representativos incluyen benciloxi, naft-1-il-metoxi, naft-2-ilmetoxi y análogos.
"Aralquiloxialquilo" significa un grupo aralquil-O-alquil- en el que aralquilo y alquilo se definen en la presente memoria. Un grupo aralcoxialquilo representativo es benciloxietilo.
"Aralquiloxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-CO- en el que aralquilo se define en la presente memoria. Un grupo aralcoxicarbonilo representativo es benciloxicarbonilo.
"Aralquiloxicarbonilalquilo" significa un grupo aralcoxicarbonil-alquil- en el que aralcoxicarbonilo y alquileno se definen en la presente memoria. Los grupos aralquiloxicarbonilalquilo representativos incluyen benciloxicarbonilmetilo, benciloxicarboniletilo.
"Aralquilo" significa un grupo aril-alquil- en el que arilo y alquilo se definen en la presente memoria. Los aralquilos preferidos contienen un grupo alquileno inferior. Los grupos aralquilo representativos incluyen bencilo, 2-fenetilo, naftalenmetilo y análogos.
"Aralquiloxialquenilo" significa un grupo aralquil-O-alquenil en el que aralquilo y alquenilo se definen en la presente memoria. Un grupo aralquiloxialquenilo representativo es 3-benciloxialilo.
"Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- en el que aralquilo se define en la presente memoria. Un grupo aralquiltio representativo es benciltio.
"Arilo" significa un sistema de anillos aromático monocíclico o multicíclico de 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El arilo está opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes en el sistema de anillos" que pueden ser los mismos o diferentes y son como se definen en la presente memoria. Grupos arilo representativos incluyen fenilo y naftilo.
"Aralquinilo" significa un grupo aril-alquinilen- en el que arilo y alquinilo se definen en la presente memoria. Grupos aralquinilo representativos incluyen fenilacetilenilo y 3-fenil-but-2-inilo.
"Arildiazo" significa un grupo aril-N=N- en el que arilo se define en la presente memoria. Grupos arildiazo representativo incluyen fenildiazo y naftildiazo.
"Arilcarbamoílo" significa un grupo aril-NH-CO- en el que arilo se define en la presente memoria.
"Carbamilo" significa un grupo de fórmula Y^{1}Y^{2}NCO- en el que Y^{1} y Y^{2} son como se definen en la presente memoria. Los grupos carbamilo representativos incluyen carbamoílo ((H_{2}NCO-), dimetilcarbamoílo (Me_{2}NCO-) y análogos.
"Arilcicloalquenilo fusionado" significa un radical derivado de un arilo y cicloalquenilo fusionados como se define en la presente memoria mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de la parte de cicloalquenilo. Los arilcicloalquenilos fusionados preferidos son aquellos en los que arilo es fenilo y el cicloalquenilo está compuesto de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El arilcicloalquenilo fusionado está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes del sistema de anillos, en el que "sustituyente en el sistema de anillos" es como se define en la presente memoria. Arilcicloalquenilos fusionados representativos incluyen 1,2-dihidronaftileno, indeno y análogos en los que el enlace al resto precursor se hace a través de un átomo de carbono no aromático.
"Cicloalquenilarilo fusionado" significa un radical derivado de un arilcicloalquenilo fusionado como se define en la presente memoria mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de la parte arilo. Los cicloalquenilarilos fusionados representativos son como se describe en la presente memoria para un arilcicloalquenilo fusionado, excepto que el enlace al resto precursor se hace a través de un átomo de carbono aromático.
"Arilcicloalquilo fusionado" significa un radical derivado de un arilo y cicloalquilo fusionados como se define en la presente memoria mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de la parte cicloalquilo. Los arilcicloalquilos fusionados preferidos son aquellos en los que arilo es fenilo y el cicloalquilo está compuesto de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El arilcicloalquilo fusionado está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes del sistema de anillos, en el que "sustituyente en el sistema de anillos" es como se define en la presente memoria. Los arilcicloalquilos fusionados representativos incluyen 1,2,3,4-tetrahidronaftilo y análogos en los que el enlace al resto precursor se hace a través de un átomo de carbono no aromático.
"Cicloalquilarilo fusionado" significa un radical derivado de un arilcicloalquilo fusionado como se define en la presente memoria mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de la parte arilo. Los grupos cicloalquilarilos fusionados representativos son como se describe en la presente memoria para un radical arilcicloalquilo fusionado, excepto que el enlace al resto precursor se hace a través de un átomo de carbono aromático.
"Arilheterociclenilo fusionado" significa un radical derivado de un arilo y heterociclenilo fusionados como se define en la presente memoria mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de la parte heterociclenilo. Los arilheterociclenilos fusionados preferidos son aquellos en los que arilo es fenilo y el heterociclenilo está compuesto de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes de la parte heterociclenilo del arilheterociclenilo fusionado significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como átomo del anillo. El arilheterociclenilo fusionado está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes del sistema de anillos, en el que "sustituyente en el sistema de anillos" es como se define en la presente memoria. El átomo de nitrógeno de la parte heterociclenilo del arilheterociclenilo fusionado está oxidado opcionalmente al correspondiente N-óxido. Los arilheterociclenilos fusionados representativos incluyen 3H-indolinilo, 1H-2-oxoquinolilo, 2H-1-oxoisoquinolilo, 1,2-dihidroquinolinilo, 3,4-dihidroquinolinilo, 1,2-di-hidro-isoquinolinilo, 3,4-di-hidroisoquinolinilo y análogos, en los que el enlace al resto precursor se hace a través de un átomo de carbono no aromático.
"Heterociclenilarilo fusionado" significa un radical derivado de un arilheterociclenilo fusionado como se define en la presente memoria mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de la parte arilo. Los heterociclenilarilos fusionados representativos son como se define en la presente memoria para un radical arilheterociclenilo fusionado, excepto que el enlace al resto precursor se hace a través de un átomo de carbono aromático.
"Arilheterociclilo fusionado" significa un radical derivado de un arilo y heterociclilo fusionados como se define en la presente memoria mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de la parte heterociclilo. Los a arilheterociclilos fusionados preferidos son aquellos en los que arilo es fenilo y el heterociclilo está compuesto de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes de heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como átomo del anillo. El arilheterociclilo fusionado está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes en el sistema de anillos, en el que "sustituyente del sistema de anillos" es como se define en la presente memoria. El átomo de nitrógeno de la parte heterociclilo del arilheterociclilo fusionado está oxidado opcionalmente al correspondiente N-óxido. Los sistemas de anillos arilheterociclilos fusionados preferidos representativos incluyen indolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1H-2,3-di-hidroisoindolilo, 2,3-di-hidrobenc[f]isoindolilo, 1,2,3,4-tetra-hidrobenc[g]isoquinolinilo y análogos, en los que el enlace al resto precursor se hace a través de un átomo de carbono no aromático.
"Heterociclilarilo fusionado" significa un radical derivado de un arilheterociclilo fusionado, como se define en la presente memoria, mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de la parte heterociclilo. Los sistemas de anillos heterociclilarilos fusionados preferidos representativos son como se describe en la presente memoria para arilheterociclilos fusionados, excepto que el enlace al resto precursor se hace a través de un átomo de carbono aromático.
"Carboxi" significa un grupo HO(O)C- (i.e. ácido carboxílico).
"Cicloalquiloxi" significa un grupo cicloalquil-O- en el que cicloalquilo se define en la presente memoria. Grupos cicloalquiloxi representativos incluyen ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y análogos.
"Cicloalquilo" significa un sistema de anillos no aromático monocíclico o multicíclico de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos de cicloalquilo preferidos contienen desde aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de carbono en el anillo. El cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes en el sistema de anillos" que pueden ser los mismos o diferentes y son como se definen en la presente memoria. Los cicloalquilos monocíclicos representativos incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y análogos. Los cicloalquilos multicíclicos representativos incluyen 1-decalina, norbornilo, adamantilo y análogos.
"Cicloalquenilo" significa un sistema de anillos no aromático monocíclico o multicíclico de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los anillos de cicloalquileno preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de carbono en el anillo. El cicloalquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes en el sistema de anillos" que pueden ser los mismos o diferentes y son como se definen en la presente memoria. Los cicloalquenilos monocíclicos representativos incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y análogos. Un cicloalquenilo multicíclico representativo es norbornilenilo.
"Diazo" significa un radical bivalente -N=N-; "halo" o "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo.
"Heteroaralquenilo" significa un grupo heteroaril-alquenil- en el que heteroarilo y alquenilo se definen en la presente memoria. Los heteroaralquenilos preferidos contienen un resto de alquenileno inferior. Grupos heteroaralquenilos representativos incluyen 4-piridilvinilo, tieniletenilo, piridiletenilo, imiazolil-etenilo, piraziniletenilo y análogos.
"Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alqulenil- en el que heteroarilo y alquilenilo se definen en la presente memoria. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilenilo inferior. Los grupos heteroaralquilos representativos incluyen tienilmetilo, piridilmetilo, imidazolilmetilo, pirazinilmetilo y análogos.
"Heteroaralquiloxi" significa un grupo heteroaralquil-O- en el que heteroaralquilo se define en la presente memoria. Un grupo heteroaralquiloxi representativo es 4-piridilmetiloxi.
"Heteroaralquiloxialquenilo" significa un grupo heteroaralquil-O-alquenil- en el que heteroaralquilo y alquenilo se definen en la presente memoria. Un grupo hetroaralquiloxialquenilo representativo es 4-piridilmetiloxialilo.
"Heteroaralquiloxialquilo" significa un grupo heteroaralquil-O-alquil- en el que heteroaralquilo y alquilo se definen en la presente memoria. Un grupo heteroaralquiloxi representativo es 4-piridilmetiloxietilo.
"Heteroaralquinilo" significa un grupo heteroaril-alquinil- donde heteroarilo y alquinileno se definen en la presente memoria. Los heteroaralquinilos preferidos contienen un resto de alquinilo inferior. Los grupos heteroaralquinilos representativos incluyen pirid-3-ilacetilenilo, quinolin-3-ilacetilenilo, 4-piridiletinilo y análogos.
"Heteroarilo" significa un sistema de anillos aromáticos monocíclico o multicíclico de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el que uno o más átomos en el sistema de anillos es/son otro/s elemento/s diferente/s de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. Heteroarilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo"está opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes en el sistema de anillos" que pueden ser los mismos o diferentes y son como se definen en la presente memoria. El prefijo aza, oxa o tia antes de heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar oxidado al correspondiente N-óxido. Los heteroarilos representativos incluyen pirazinilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1,2-a]piridina, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo y 1,2,4-triazinilo.
"Heteroarildiazo" significa un heteroaril-N=N- donde heteroarilo se define en la presente memoria.
"Heteroarilcicloalquenilo fusionado" significa un radical derivado de un heteroarilo y cicloalquenilo fusionados, como se definen en la presente memoria, mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de la parte cicloalquenilo. En los heteroarilcicloalquenilos fusionados preferidos el heteroarilo y el cicloalquenilo contienen cada uno de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes de heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como átomo del anillo. El heteroarilcicloalquenilo fusionado está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes en el sistema de anillos, como se define en la presente memoria. El átomo de nitrógeno de la parte heteroarilo del heteroarilcicloalquenilo fusionado está oxidado opcionalmente al correspondiente N-óxido. Los heteroarilcicloalquenilos fusionados representativos incluyen 5,6-di-hidroquinolilo, 5,6,-di-hidroisoquinolilo, 5,6,-di-hidroquinoxalinilo, 5,6-di-hidroquinazolinilo, 4,5-di-hidro-1H-bencimidazolilo, 4,5-di-hidrobenzoxazolilo y análogos, en los que el enlace al resto precursor se hace a través de un átomo de carbono no aromático.
"Cicloalquenilheteroarilo fusionado" significa un radical derivado de un heteroaril-cicloalquenilo fusionado, como se define en la presente memoria, mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de la parte heteroarilo. Los cicloalquenilheteroarilo fusionados representativos son como se describe en la presente memoria para un heteroarilcicloalquenilo fusionado, excepto que el enlace al resto precursor se hace a través de un átomo de carbono aromático.
"Heteroarilcicloalquilo fusionado" significa un radical derivado de un heteroarilo y cicloalquilo fusionados, como se definen en la presente memoria, mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de la parte cicloalquilo. En los heteroarilcicloalquilos fusionados preferidos el heteroarilo y el cicloalquilo están compuestos cada uno de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes de heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como átomo del anillo. El heteroarilcicloalquilo fusionado está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes en el sistema de anillos, como se define en la presente memoria. El átomo de nitrógeno de la parte heteroarilo del heteroarilcicloalquilo fusionado está oxidado opcionalmente al correspondiente N-óxido. Los heteroarilcicloalquilos fusionados representativos incluyen 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinoxalinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazolilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzoxazolilo y análogos, en los que el enlace al resto precursor se hace a través de un átomo de carbono no aromático.
"Cicloalquilheteroarilo fusionado" significa un radical derivado de un heteroarilcicloalquilo fusionado, como se define en la presente memoria, mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de la parte heteroarilo. Los cicloalquilheteroarilos fusionados representativos son como se describe en la presente memoria para un heteroarilcicloalquilo fusionado, excepto que el enlace al resto precursor se hace a través de un átomo de carbono aromático.
"Heteroarilheterociclenilo fusionado" significa un radical derivado de un heteroarilo y heterociclenilo fusionados, como se definen en la presente memoria, mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de la parte heterociclenilo. En los heteroarilheterociclenilos fusionados preferidos el heteroarilo y el heterociclenilo están compuestos cada uno de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes de heteroarilo o heterociclenilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como átomo del anillo. El heteroarilheterociclenilo fusionado está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes en el sistema de anillos, como se define en la presente memoria. El átomo de nitrógeno de la parte heteroarilo del heteroarilhetrociclenilo fusionado está oxidado opcionalmente al correspondiente N-óxido. El átomo de nitrógeno de la parte heterociclenilo del heteroarilheterociclenilo fusionado está oxidado opcionalmente al correspondiente N-óxido. Los heteroarilheterociclenilos fusionados representativos incluyen 7,8-dihidro[1,7]naftiridinilo, 1,2-dihidro[2,7]naftiridinilo, 6,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridilo, 1,2-dihidro-1,5-naftiridinilo, 1,2-dihidro-1,6-naftiridinilo, 1,2-dihidro-1,7-naftiridinilo, 1,2-dihidro-1,8-naftiridinilo, 1,2-dihidro-2,6-naftiridinilo y análogos, en los que el enlace al resto precursor se hace a través de un átomo de carbono no aromático.
"Heterociclenilheteroarilo fusionado" significa un radical derivado de un heteroaril-heterociclenil fusionados, como se definen en la presente memoria, mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de la parte heteroarilo. Los heterociclenilheteroarilos fusionados representativos son como se describe en la presente memoria para un heteroarilhetrociclenilo fusionado, excepto que el enlace al resto precursor se hace a través de un átomo de carbono aromático.
"Heteroarilheterociclilo fusionado" significa un radical derivado de un heteroarilo y hetrociclilo fusionados, como se definen en la presente memoria, mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de la parte heterociclilo. En los heteroarilheterociclilos fusionados preferidos el heteroarilo y el heterociclilo están compuestos cada uno de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes de heteroarilo o heterociclilo del heteroarilheterociclilo fusionado significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como átomo del anillo. El heteroarilheterociclilo fusionado está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes en el sistema de anillos, como se define en la presente memoria. El átomo de nitrógeno de cualquiera de las partes heteroarilo o heterociclilo del heteroarilheterociclilo fusionado está oxidado opcionalmente al correspondiente N-óxido. Los heteroarilheterociclilos fusionados representativos incluyen 2,3-dihidro-1H-pirrol[3,4-b]quinolin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidrobenc[b][1,7]naftiridin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidrobenc[b][1,6]naftiridin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[4,3-b]indol-2-ilo, 2,3,-dihidro-1H-pirrolo[3,4-b]indol-2-ilo, 1H-2,3,4,5-tetrahidroazepino[3,4-b]indol-2-ilo, 1H-2,3,4,5-tetrahidroazepino[4,3-b]indol-3-ilo, 1H-2,3,4,5-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidro[2,7] naftiridilo, 3,4-dihidro-2H-l-oxa[4,6]diazanaftalenilo, 4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridilo, 6,7-dihidro[5,8]diazanaftalenilo, 1,2,3,4-tetrahidro[1,5]naftiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidro[1,6]naftiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidro[1,7]naftiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidro[1,8]naftiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidro[2,6]naftiridinilo y análogos, en los que el enlace al resto precursor se hace a través de un átomo de carbono no aromático.
"Heterociclilheteroarilo fusionado" significa un radical derivado de un heteroaril-heterociclilo fusionados, como se definen en la presente memoria, mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de la parte heteroarilo. Los heterociclilheteroarilos fusionados representativos son como se describe en la presente memoria para un heteroarilheterociclilo fusionado, excepto que el enlace al resto precursor se hace a través de un átomo de carbono aromático.
"Heterociclenilo" significa un sistema de anillos no aromáticos monocíclico o multicíclico de aproximadamente 3 a aproximadamente 12 átomos en el anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en los que uno o más átomos en el sistema de anillos son otros elementos diferentes al carbono, por ejemplo átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, y que contienen al menos un doble enlace carbono-carbono o doble enlace carbono-nitrógeno. Los anillos de heterociclenilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de carbono en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes de heterociclenilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como átomo del anillo. El heterociclenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes en el sistema de anillos, como se define en la presente memoria. El átomo de nitrógeno del heterociclenilo está oxidado opcionalmente al correspondiente N-óxido. Los grupos azaheterociclenilos monocíclicos representativos incluyen 1,2,3,4-tetrahidropiridina, 1,2-dihidropiridilo, 1,4-dihidropiridilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridina, 1,4,5,6-tetrahidropirimidina, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo y análogos. Los grupos oxaheterociclenilos representativos incluyen 3,4-dihidro-2H-pirano, dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranilo y análogos. Un oxaheterociclenilo multicíclico representativo es 7-oxabiciclo[2.2.1]heptenilo. Los anillos tiaheterociclenilo monocíclicos representativos incluyen dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo y
análogos.
"Heterociclilo" significa un sistema de anillos saturados no aromáticos monocíclico o multicíclico de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el que uno o más átomos en el sistema de anillos es/son otro(s) elemento(s) diferente(s) al carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. Los heterociclilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes de heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como átomo del anillo. El heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes en el sistema de anillos" que pueden ser los mismos o diferentes y son como se definen en la presente memoria. El átomo de nitrógeno del heterociclilo está oxidado opcionalmente al correspondiente N-óxido. Los anillos heterociclilos monocíclicos representativos incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-dioxolanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y análogos.
"Heterociclilalquilo" significa un grupo heterociclil-alquilo en el que heterociclilo y alquilo se definen en la presente memoria. Los heterociclilalquilos preferidos contienen un resto de alquilo inferior. Un grupo heteroalquilo representativo es tetrahidropiranilmetilo.
"Heterociclilalquiloxialquilo" significa un grupo heterociclilalquil-O-alquil en el que heterociclilalquilo y alquilo se definen en la presente memoria. Un grupo heterociclilalquiloxialquilo representativo es tetrahidropiranilmetiloximetilo.
"Heterocicliloxi" significa un grupo heterociclil-O- en el que heterociclilo se define en la presente memoria. Los grupos heterocicliloxi representativos incluyen quinuclidiloxi, pentametilenesulfidesoxi, tetrahidropiraniloxi, tetrahidrotiofeniloxi, pirrolidiniloxi, tetrahidrofuraniloxi, 7-oxa-biciclo[2.2.1]heptaniloxi, hidroxitetrahidropiraniloxi, hidroxi-7-oxabiciclo[2.2.1]heptaniloxi y análogos.
"Hidroxialquilo" significa un grupo alquilo como se define en la presente memoria sustituido por uno o más grupos hidroxi. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilos inferiores. Los grupos hidroxialquilo representativos incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.
"N-óxido" significa un grupo \biequal
\uelm{N}{\uelm{\para}{O ^{-} }}
^{+}---
"Fenoxi" significa un grupo fenil-O- en el que el anillo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de anillos como se define en la presente memoria.
"Feniltio" significa un grupo fenil-S- en el que el anillo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes en el sistema de anillos como se define en la presente memoria.
"Piridiloxi" significa un grupo piridil-O- en el que el anillo piridilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes en el sistema de anillos como se define en la presente memoria.
"Sustituyente en el sistema de anillos" significa un sustituyente unido que opcionalmente reemplaza al hidrógeno en un sistema de anillos aromático o no aromático. Los sustituyentes en el sistema de anillos se seleccionan del grupo que se compone de arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, hidroxi, hidroxialquilo, tiol, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arildiazo, heteroarildiazo, amino, aminoalquilo, sulfamoílo y Y^{1}Y^{2}NCO- en el que Y^{1} y Y^{2} son como se define en la presente memoria. Cuando un sistema de anillo es saturado o parcialmente saturado, el "sustituyente en el sistema de anillos" comprende además metileno (CH_{2}).
"Sulfamoílo" significa un grupo de fórmula Y^{1}Y^{2}NSO_{2}- en el que Y^{1} y Y^{2} son como se definen en la presente memoria. Los grupos sulfamoílo representativos son sulfamoílo (H_{2}NSO_{2}-) y dimetilsulfamoílo (Me_{2}NSO_{2}-).
Realizaciones preferidas
Los compuestos básicos útiles de acuerdo con el método de esta invención se seleccionan de compuestos de alquil-litio, hidruro de litio, amiduro de litio, dialquilamiduro de litio y hexametil-di-silil-aminas alcalinas. Los compuestos de alquil-litio preferidos incluyen compuestos de butil-litio. El dialquilamiduro de litio preferido es amiduro de diisopropil-litio. Las hexametildisililaminas alcalinas son más preferidas, particularmente LiHMDS, NaHMDS y KHMDS. La base más preferida es LiHMDS.
Un compuesto \beta-aminoéster N-no sustituido preferido para utilizar como material de partida de acuerdo con la invención es el de la fórmula I en el que R^{1} y R^{2} son ambos hidrógeno; R^{3}, R^{4} y R^{5} son independientemente alifáticos o aromáticos y R^{6a} y R^{6b} son independientemente hidrógeno, alifáticos o aromáticos, con la condición de que uno de R^{6a} y R^{6b} sea hidrógeno o una de sus sales.
3
Cuando R^{3} es metilo, el compuesto base es preferiblemente un hexametildisililamina alcalina.
Un compuesto \beta-aminoéster N-no sustituido más preferido para utilizar como material de partida de acuerdo con la invención es el de la fórmula II
4
en el que R^{3} y R^{4} son independientemente alifático o aromático y R^{6a} y R^{6b} son hidrógeno o una de sus sales.
En un compuesto preferido de fórmula II, R^{3} es alquilo o arilalquilo y más preferiblemente es metilo, etilo o bencilo. En otro compuesto preferido de fórmula II, R^{4} es alquilo y más preferiblemente es metilo. En todavía otro compuesto preferido de fórmula II, R^{5} es hidrógeno.
Un compuesto \beta-aminoéster \alpha-sustituido N-no sustituido preferido preparado de acuerdo con la invención es el de fórmula III
5
en el que R^{1} y R^{2} son amboshidrógeno; R^{3}, R^{4} y R^{5} son independientemente alifático o aromático y uno de R^{6a} y R^{6b} es hidrógeno, alifático o aromático y el otro de R^{6a} y R^{6b} es alifático.
Un compuesto \beta-aminoéster \alpha-sustituido N-no sustituido preferido preparado de acuerdo con la invención es el de fórmula IV
6
en el que R^{5} es hidrógeno, alifático o aromático; R^{3}, R^{4} y R^{5} son independientemente alifático o aromático y uno de R^{6a} y R^{6b} es hidrógeno y el otro de R^{6a} y R^{6b} es alifático.
En un compuesto preferido de fórmula IV, R^{3} es alquilo o arilalquilo y más preferiblemente es metilo, etilo o bencilo. En otro compuesto preferido de fórmula IV, R^{4} es alquilo y más preferiblemente es metilo. En todavía otro compuesto preferido de fórmula IV, R^{3} es hidrógeno. En otro compuesto preferido de fórmula IV, uno de R^{6a} y R^{6b} es hidrógeno y el otro de R^{6a} y R^{6b} es alquilo, alquenilo, aralquilo o heteroaralquilo.
De acuerdo con el método de esta invención la \alpha-sustitución se efectúa preferentemente en posición anti relativa a la configuración estereoquímica de la mitad del \beta-aminoéster N-no sustituido en el compuesto de fórmula IV. La \alpha-sustitución se efectúa preferiblemente en una proporción de aproximadamente 24 a 1 (anti:sin) dependiendo del compuesto alifático sometido a la sustitución nucleófila, la base hexametildisililamina alcalina, o sal del \beta-aminoéster N-no sustituido utilizados o si se utiliza una sal de litio adicional.
Un disolvente adecuado para llevar a cabo el método de la invención es un disolvente aprótico. Los disolventes apróticos incluyen disolventes apróticos polares y no polares, preferiblemente un disolvente aprótico polar. "Disolvente aprótico polar" significa disolventes con oxígeno apróticos que contienen grupos alifáticos seleccionados entre éteres de alquilo inferior, éteres cíclicos y glimas, heteroarilo y DMF. El disolvente puede ser también una mezcla de estos disolventes. Los éteres de alquilo inferior se seleccionan entre dietil-éter, dibutil-éter, metil-terc-butil-éter y análogos. Los éteres cíclicos se seleccionan entre tetrahidrofurano, tetrahidropirano y análogos. Las glimas se seleccionan entre etilenglicol-dimetil-éter, etilenglicol-etil-metil-éter, etilenglicol-metil-n-propil-éter, dietilenglicol-dimetil-éter, dietilenglicol-dietil-éter, trietilenglicol-dimetil-éter y análogos. Un disolvente preferido de acuerdo al método de la invención es tetrahidrofurano.
El método de la invención puede también llevarse a cabo en presencia de un disolvente (hidrocarbonado) aprótico no polar. El disolvente hidrocarbonado es un compuesto alifático C_{4-15} o uno de sus derivados clorados conocido por los expertos en la técnica por ser no reactivo bajo las condiciones de esta invención, o un compuesto arilo C_{6-12} o uno de sus derivados clorados. El compuesto alifático C_{4-15} se selecciona del grupo que se compone de heptano, 2-metilpropano, trans-1,2-dimetilciclopentano, espiropentano, cis-1,4-dimetil-ciclohexano, decano, n-dodecano y cicloheptano. El compuesto arilo C_{6-12} se selecciona del grupo que se compone de benceno, tolueno, xileno, mesitileno, tetralina, 2-etilnaftaleno y p-cimeno.
La etapa de reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 10ºC; más preferiblemente de aproximadamente -35ºC a aproximadamente -10ºC y más preferiblemente de -35ºC a aproximadamente -15ºC.
En una realización adicional de la invención una sal inorgánica de Li, Na o K se añade al disolvente aprótico. Las sales de litio son preferidas, particularmente haluros de litio, más preferiblemente bromuro de litio.
Ha de entenderse que esta invención abarca todas las combinaciones apropiadas de los agrupamientos particulares y preferidos a los que se hace referencia en la presente memoria. Se pueden preparar compuestos de fórmula I mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, lo cual quiere decir métodos utilizados anteriormente o descritos en la bibliografía, o mediante métodos de acuerdo con la invención de la presente memoria. En la realización del método de acuerdo con la invención, los sustituyentes próticos tales como tiol, hidroxi, carboxi o Y'Y^{2}N- en las variables R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{5}, R^{6a} y R^{6b} se pueden proteger mediante grupos protectores apropiados y útiles como se describe en la presente memoria y que son conocidos por los expertos en la técnica por ser no reactivos bajo las condiciones de esta invención.
Será obvio para los expertos en la técnica que ciertos compuestos que se preparan de acuerdo a la invención, puedan presentar isomería, i.e., isomería geométrica, por ejemplo isomería E o Z o isomería óptica, por ejemplo, configuraciones R ó S. Los isómeros geométricos incluyen formas cis y trans de compuestos que tienen restos de alquenilo o diazo. Isómeros geométricos particulares y compuestos estereoisómeros preparados de acuerdo a la invención, y sus mezclas, se encuentran dentro del alcance de la invención. Tales isómeros se pueden separar de sus mezclas mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo técnicas cromatográficas y técnicas de recristalización o se pueden preparar separadamente a partir de isómeros apropiados o sus productos intermedios, por ejemplo mediante la aplicación o adaptación de métodos descritos en la presente memoria.
Los compuestos de la presente invención son útiles en forma de base o ácido libre o en forma de sus sales. Todas las formas se encuentran dentro del alcance de la invención. Cuando el compuesto de la presente invención está sustituido con un resto básico, se pueden formar sales de adición de ácidos y pueden ser una forma simplemente más conveniente para ser utilizada; y en la práctica, la utilización de la sal forma intrínsecamente cantidades a utilizar de la forma de base libre. Los ácidos que se pueden utilizar para preparar las sales de adición de ácidos incluyen preferiblemente los que producen, cuando se combinan con una base libre, sales cuya actividad/reactividad relativa a sus bases libres no está disminuida por efectos secundarios atribuibles a los aniones. Aunque se prefieren las sales aceptables farmacéuticamente de dichos compuestos básicos, todas las sales de adición de ácidos son útiles como fuentes de la forma de base libre incluso si se desea, per se, la sal particular solamente como un producto intermedio como, por ejemplo, cuando se forma la sal sólo con el propósito de realizar la purificación e identificación, o cuando se utiliza como producto intermedio en la preparación de sales aceptables farmacéuticamente mediante procedimientos de intercambio de iones. Las sales que se encuentran dentro del alcance de la invención son las derivadas de los siguientes ácidos: ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido sulfámico; y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido quínico, ácido benzoico y análogos. Las sales de adición de ácidos correspondientes comprenden las siguientes: hidrohaluros, por ejemplo hidrocloruro e hidrobromuro, sulfato, fosfato, nitrato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartrato, malonato, oxalato, salicilato, propionato, succinato, fumarato, maleato, metilen-bis-b-hidroxi-naftoatos, gentisatos, mesilatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, ciclohexil-sulfamato, ciclohexil-quinato y ciclohexil-benzoato. Una sal de adición de ácidos preferida es benzoato.
De acuerdo a la invención, las sales de adición de ácidos de los compuestos de la invención se preparan mediante reacción de la base libre con el ácido apropiado, mediante métodos conocidos. Por ejemplo, las sales de adición de ácidos de los compuestos de la invención se preparan, bien por disolución de la base libre en una solución acuosa o alcohol-acuosa u otros disolventes adecuados que contienen el ácido apropiado y separación de la sal por evaporación de la solución, bien por reacción de la base libre y el ácido en un disolvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente o por concentración de la solución.
La forma de base libre de los compuestos de acuerdo con esta invención se puede regenerar a partir de las sales de adición de ácidos mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, compuestos precursores de la invención se pueden regenerar a partir de sus sales de adición de ácidos mediante tratamiento con un álcali, por ejemplo con una solución acuosa de bicarbonato de sodio o solución acuosa de amoniaco.
Parte experimental
Además la presente invención se puede ejemplificar mediante los siguientes ejemplos ilustrativos no limitativos. A menos que se establezca de otra manera, todos los materiales de partida se adquieren a proveedores comerciales y se utilizan sin purificación adicional. Las reacciones se llevan a cabo de forma habitual bajo atmósfera inerte de nitrógeno o argon y utilizando disolventes anhidros adquiridos a Aldrich Chemical Company. El espectro ^{1}H-RMN se registra a una frecuencia de 300 MHz en el disolvente deuterado especificado. Los desplazamientos químicos son en ppm relativos a la frecuencia de resonancia de tetrametilsilano \delta=0,00. Los siguientes convenciones se utilizan en todo momento para describir es espectro RMN: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete, m = multiplete, b = ancho. Las constantes de acoplamiento se designan con el símbolo J y se miden en Hz.
Ejemplo 1
Procedimiento 1
Se añadió LiHMDS (28,4 mmol, 2,05 eq.) a una suspensión de la sal con ácido p-toluensulfónico del \beta-aminobutirato de metilo (4g, 13,8 mmol) en THF enfriado a -20ºC. Se añadió una solución de \alpha-bromo-m-tolunitrilo (2,57 g, 13,1 mmol) en THF. Una vez completada, la reacción se terminó con la adición de NaHCO_{3} al 5% y se concentró. El residuo se repartió entre agua y propionato de metilo. La capa acuosa se extrajo con otra parte de propionato de metilo. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. Se añadió ácido tartárico (2,95 g, 19,66 mmol) al filtrado y se agitó durante toda la noche. El sólido se filtró, se lavó con propionato de metilo, y secó hasta producir la sal tartárica del (\beta-amino-\alpha-(3-cianofenilmetil)butirato de metilo (3,91g, 74% rendimiento). Las técnicas de HPLC y RMN confirmaron la formación del producto deseado. Los datos de ^{1}H-RMN para la sal tartrato son: (500 MHz, DMSO) \delta 7,71-7,51 (m, 4H), 4,32 (s, 2H), 3,53 (multiplete con solapamiento y un singlete, 4H). La técnica HPLC indicó una pureza >99% y la proporción de diasterómero fue 17:1 anti:sin (R,R:R,S). El \beta-amino-\alpha-(3-cianofenilmetil)butirato es el isómero anti del diasterómero.
Procedimiento 2
Una solución de \beta-aminoburitato de metilo (1 g, 8,54 mmol) en THF anhidro (10 ml) se enfrió a -15ºC. A esta solución se añadió LiHMDS (solución 1M en THF) mediante goteo durante 10 minutos y se agitó otros 10 minutos más. A la solución resultante se añadió una solución de \alpha-bromo-m-tolunitrilo (1,44g, 7,34 mmol) en THF (4 ml) durante 10 minutos, se agitó 30 minutos a -15ºC, se calentó gradualmente a -5ºC y se dio paso a la agitación a esta temperatura durante una hora. El ensayo por HPLC de la mezcla de reacción indicó la conclusión de la reacción por la desaparición de \alpha-bromo-m-tolunitrilo. La reacción se terminó con la adición de metanol y se concentró al vacío. Se recogió el residuo en CH_{2}Cl_{2}y se lavó con NaHCO_{3} saturado. La capa acuosa se extrajo de nuevo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con agua (2 x 5 ml). La capa orgánica se secó, filtró y concentró hasta producir 1,88 g (rendimiento de 105%) del producto de reacción bruto. Las técnicas de HPLC, espectroscopía de masas y RMN confirmaron la formación del producto deseado \beta-amino-\alpha-(3-cianofenilmetil)butirato. Las técnicas HPLC y RMN indicaron una pureza > 90% y la proporción de diasterómeros fue 14:1 anti:sin. El \beta-amino-\alpha-(3-cianofenilmetil)butirato es el diasterómero anti. Los datos de ^{1}H-RMN para la base libre son: (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,51-7,27 (m, 4H), 3,57 (s, 3H), 3,14 (pentet, J = 6.35 Hz, 1 H), 2,98-2,87 (m, 2H), 2,62-2,55 (m, 1H), 1,18 (d, J = 6,50 Hz, 3H).
Ejemplo 2
Mediante la utilización del procedimiento del Ejemplo 1, se prepararon los siguientes compuestos en las proporciones estereoselectivas indicadas mediante la utilización de los reaccionantes apropiados y los materiales de reacción adicionales indicados:
\beta-amino-\alpha-(3-cianofenilmetil)butirato de metilo que utiliza LiHMDS en proporción anti/sin 14:1;
\beta-amino-\alpha-(3-cianofenilmetil)butirato de metilo que utiliza NaHMDS en proporción anti/sin 10:1;
\beta-amino-\alpha-(3-cianofenilmetil)butirato de metilo que utiliza KHMDS en proporción anti/sin 2:1;
\beta-amino-\alpha-(3-cianofenilmetil)butirato de metilo que utiliza LiHMDS o NaHMDS con 1 eq. de LiBr en proporción anti/sin 24:1;
\beta-amino-\alpha-(3-cianofenilmetil)butirato de metilo que utiliza LiHMDS en proporción anti/sin 2:1, datos ^{1}H-RMN para el producto metilado: (300 MHz, CDC1_{3}) \delta 3,99 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,06-2,91 (m, 1H), 1,10 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,00-0,92 (m, 3H); y
\beta-amino-\alpha-propen-1-yl-butirato de metilo que utiliza LiHMDS en proporción anti/sin 20:1, datos ^{1}H-RMN para el producto: (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,67-5,58 (m, 1H), 5,00-4,87 (m, 2H), 4,04 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,98 (pentat, J = 6,4 Hz, 1H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
Ejemplo 1 de referencia
Formación de la base libre de la sal con ácido p-toluensulfónico del \beta-aminobutirato de metilo
Una suspensión de la sal con ácido p-toluensulfónico del \beta-aminobutirato de metilo (15 g, 51,8 mmol) en THF anhidro (300 ml) se mantuvo en condiciones de reflujo hasta obtener una solución transparente. Se hizo pasar amoniaco gaseoso a su través mediante burbujeo, dando como resultado la formación de un precipitado. Después de hacer pasar aproximadamente 2,2 eq. de amoniaco, la solución se enfrió a 0ºC y se filtró bajo un manto de nitrógeno. El análisis mediante HPLC de una parte alícuota indica la presencia de muy pequeñas cantidades de ácido p-toluensulfónico o su sal de amonio. La técnica RMN indica la formación de \beta-aminobutirato de metilo puro. Se sometió a la reacción de alquilación como se describe en el ejemplo del procedimiento 2 con rendimiento y diastereoselectividad similares.

Claims (22)

1. Un método para la sustitución estereoselectiva, que comprende hacer reaccionar un compuesto \beta-amino-éster (mono- o no)-\alpha-sustituido N,N no sustituido o una de sus sales con un agente electrófilo alifático en presencia de una base seleccionada del grupo que consiste en compuestos de alquil-litio, hidruro de litio, amiduro de litio, dialquilamiduro de litio y hexametil-di-silil-aminas alcalinas.
2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha base es una hexametil-di-silil-amina alcalina seleccionada del grupo que consiste en LiHMDS, NaHMDS y KHMDS.
3. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicha hexametil-di-silil-amina alcalina es LiHMDS.
4. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el agente electrófilo alifático es un compuesto alílico primario o bencílico.
5. El método de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicho agente electrófilo alifático se selecciona del grupo que consiste en bromuro de propenilo, bromuro de m-cianobencilo, benzaldehído, cloruro de bencilo y cloroformiato de fenilo.
6. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto \beta-aminoéster N,N no sustituido tiene la fórmula I
7
en la que R^{1} y R^{2} son ambos hidrógeno; R^{3} y R^{4} son independientemente un grupo alifático o aromático; R^{5} es hidrógeno, un grupo alifático o aromático; R^{6a} y R^{6b} son independientemente hidrógeno, un grupo alifático o aromático; con la condición de que uno de R^{6a} y R^{6b} sea hidrógeno, o una de sus sales.
7. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el compuesto \beta-aminoéster N,N no sustituido tiene la fórmula II
8
en la que R^{3} y R^{4} son independientemente un grupo alifático o aromático y R^{6a} y R^{6b} son hidrógeno o una de sus sales.
8. El método de acuerdo con la reivindicación 7, en el que R^{3} es alquilo o aralquilo.
9. El método de acuerdo con la reivindicación 8, en el que R^{3} es metilo, etilo o bencilo.
10. El método de acuerdo con la reivindicación 7, en el que R^{4} es alquilo.
11. El método de acuerdo con la reivindicación 10, en el que R^{4} es metilo.
12. El método de acuerdo con la reivindicación 7, en el que R^{5} es hidrógeno.
13. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa de reacción se lleva a cabo en un disolvente aprótico.
14. El método de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el disolvente aprótico es polar.
15. El método de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el disolvente aprótico polar se selecciona del grupo que se compone de éteres de alquilo inferior, éteres cíclicos y glimas.
16. El método de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el disolvente aprótico polar es tetrahidrofurano o dimetoxietano.
17. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa de reacción se lleva a cabo en una mezcla de un disolvente aprótico polar y uno no polar.
18. El método de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el disolvente aprótico no polar es tolueno.
19. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa de reacción se lleva a cabo a una temperatura entre aproximadamente -78ºC y aproximadamente 10ºC.
20. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa de reacción se lleva a cabo en presencia de una sal inorgánica de Li, Na ó K.
21. El método de acuerdo con la reivindicación 20, en el que la sal inorgánica es un haluro de litio.
22. El método de acuerdo con la reivindicación 21, en el que el haluro de litio es bromuro de litio.
ES99965324T 1998-12-31 1999-12-17 Alfa-sustitucion de compuestos beta-amino-esteres desprotegidos. Expired - Lifetime ES2228154T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11459898P 1998-12-31 1998-12-31
US114598P 1998-12-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2228154T3 true ES2228154T3 (es) 2005-04-01

Family

ID=22356227

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES99965324T Expired - Lifetime ES2228154T3 (es) 1998-12-31 1999-12-17 Alfa-sustitucion de compuestos beta-amino-esteres desprotegidos.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6433209B1 (es)
EP (1) EP1144367B1 (es)
JP (1) JP4771442B2 (es)
KR (1) KR100657780B1 (es)
CN (1) CN1173938C (es)
AT (1) ATE277896T1 (es)
AU (1) AU3126900A (es)
BR (1) BR9916676B1 (es)
CA (1) CA2358560C (es)
DE (1) DE69920756T2 (es)
DK (1) DK1144367T3 (es)
ES (1) ES2228154T3 (es)
PT (1) PT1144367E (es)
SI (1) SI1144367T1 (es)
WO (1) WO2000040547A1 (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL150388A0 (en) 1999-12-24 2002-12-01 Aventis Pharma Ltd Azaindoles
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3719667A (en) 1970-08-24 1973-03-06 Lilly Co Eli Epimerization of 6-acylamido and 6-imido penicillin sulfoxide esters
US3840556A (en) 1971-05-28 1974-10-08 Lilly Co Eli Penicillin conversion by halogen electrophiles and anti-bacterials derived thereby
GB9421208D0 (en) * 1994-10-20 1994-12-07 Oxford Asymmetry Ltd Improvements in or relating to stereoselective syntheses

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000040547A8 (en) 2001-09-13
WO2000040547A1 (en) 2000-07-13
WO2000040547B1 (en) 2000-10-19
KR100657780B1 (ko) 2006-12-15
DK1144367T3 (da) 2005-01-31
US6433209B1 (en) 2002-08-13
DE69920756T2 (de) 2005-10-13
PT1144367E (pt) 2004-12-31
BR9916676A (pt) 2004-02-25
CA2358560C (en) 2010-02-02
KR20010092769A (ko) 2001-10-26
DE69920756D1 (de) 2004-11-04
EP1144367A1 (en) 2001-10-17
EP1144367B1 (en) 2004-09-29
BR9916676B1 (pt) 2010-10-05
SI1144367T1 (en) 2005-02-28
ATE277896T1 (de) 2004-10-15
CN1334799A (zh) 2002-02-06
JP4771442B2 (ja) 2011-09-14
JP2003521464A (ja) 2003-07-15
CN1173938C (zh) 2004-11-03
AU3126900A (en) 2000-07-24
CA2358560A1 (en) 2000-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Sakaitani et al. Syntheses and reactions of silyl carbamates. 1. Chemoselective transformation of amino protecting groups via tert-butyldimethylsilyl carbamates
DK172685B1 (da) Trifluormethansulfonater af heterocycliske carboxylsyrer og fremgangsmåde til deres fremstilling
ES2649968T3 (es) Procedimiento de producción de un compuesto bicíclico vía transposición de Claisen
Kelly et al. Synthesis of (R)-and (S)-(glu) thz and the corresponding bisthiazole dipeptide of dolastatin 3
ES2228154T3 (es) Alfa-sustitucion de compuestos beta-amino-esteres desprotegidos.
JP2022519574A (ja) Ｌ－グルタミン酸からｄｏｎプロドラッグを調製する方法
BRPI1014070B1 (pt) processos para a produção de inibidor de dipeptidil peptidase-iv e intermediário
Shawe et al. Iterative Reductive Alkylation Approach to Alkaloids: A Synthesis of (.+-.)-Monomorine I and Its C-3 Epimer
Meyers et al. Asymmetric Lewis Acid-Catalyzed Addition of a Ketene Dithioacetal to a Chiral Bicyclic Lactam. Formation of Cyclobutanopyrrolidinones. A New Class of GABA Derivatives
Szakonyi et al. Mild and efficient ring opening of monoterpene-fused β-lactam enantiomers. Synthesis of novel β-amino acid derivatives
Sánchez-Obregón et al. Enantioselective synthesis of α-hydroxy-β-amino acids from α-amino acids mediated by sulfoxides
Shimizu et al. Synthesis of protected (2S, 6S, 8S)-indolizin-9-one amino acid
Stearns A formal synthesis of loracarbef and total synthesis of polypyrrolidinoindoline alkaloids
US6384228B2 (en) Method for synthesis of halopyridyl-azacyclopentane derivative and intermediate thereof
Uwai et al. One Step Synthesis of Optically Active Diazabicyclo-[3.3. 0] octanones or Diazabicyclo [4.3. 0] nonanones by Asymmetric Conjugate Addition of Cyclic Hydrazine
Bull et al. Asymmetric synthesis of β-haloaryl β-amino acid derivatives
AU1001501A (en) Process for synthesizing anhydroecgonine derivative
Kiessling Hydrolytic and radical cyclization chemistries of imidate esters, and the photochemical rearrangement of 1-azabicyclo (2.2. 2) octenones
Crockatt A SEMI-RIGID ANALOG OF ACETYLCHOLINE; THE SYNTHESIS OF (+,-)-CIS-2-ACETOXYCYCLOBUTYL TRIMETHYLAMMONIUM IODIDE
Buhr Studies directed toward the total synthesis of roquefortine, a tremorgenic mycotoxin, and stemofoline, a potent insecticide
Yeung Studies on asymmetric reactions and catalysis using axially chiral 2-substituted N, N-Dialkyl-1-naphthamides and P-chiral secondary phosphine oxides
JPWO1999061443A1 (ja) ハロピリジル−アザシクロペンタン誘導体及びその中間体の合成方法
JPH1180102A (ja) １−アミノ−２−ヒドロキシシクロアルカンカルボン酸誘導体
Ritter Amino acid-derived chiral acyl-nitroso dienophiles in synthesis
Lochrie Investigation of Diastereomeric Induction in the Diels-Alder Reactions of Acylnitroso Dienophiles