ES2227893T3 - Derivados de 1,2-dihidro-2-oxoquinolina. - Google Patents
Derivados de 1,2-dihidro-2-oxoquinolina.Info
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Abstract
Un derivado de 1, 2-dihidroxi-2-oxoquinolina representado con la **fórmula** en la que Ar es un grupo piridilo o un grupo representado por la fórmula: (en la que X3 y X4 son iguales o distintos y son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-5, un grupo alcoxi C1-5, un grupo hidroxilo o un grupo trifluorometilo), Y es un átomo de nitrógeno o CH, R1 y R2 son iguales o distintos y son cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-10, un grupo alcoxialquilo C3-15 o un grupo alquilaminoalquilo C3-15, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo amino cíclico seleccionado entre un grupo pirrolidino, un grupo piperidino, un grupo homopiperidino, un grupo morfolino, un grupo piperazino, un grupo N- metilpiperazino y un grupo 3, 5-dimetilpiperazino, X1 y X2 son iguales o distintos y son cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-5, un grupo alcoxi C1-5 o un átomo halógeno o X1 y X2 conjuntamente forman un grupo alquilendioxi y n es un número entero de 1 a 3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
Description
Derivados de
1,2-dihidro-2-oxoquinolina.
La presente invención se refiere a compuestos que
tienen alta afinidad por el inhibidor mitocondrial de unión de
diazepam (MDR).
Los receptores de benzodiazepina (BZ) que son un
sitio de acción de fármacos contra la ansiedad se clasifican en 2
subtipos de receptores de benzodiazepina central (CBR) localizado
sobre el complejo de receptor de GABA_{A}/canal de calcio y el MDR
localizado en el sistema nervioso central (células gliales) o
glándulas adrenales (Clin. Neuropharmacol., 16,
401-417 (1993)). Recientemente, los agonistas de
CBR de los cuales es representativo el diazepam se usan ampliamente
como fármacos anti-ansiedad. Sin embargo, como los
agonistas de CBR actúan directamente sobre el complejo de receptor
GABA_{A} /canal de calcio, provocan una acción
anti-ansiedad junto con efectos secundarios tales
como sedación excesiva o dependencia física. Por otro lado, como
los agonistas de MDR actúan directamente sobre el complejo receptor
de GABA_{A}/canal de calcio mediante la síntesis de
neuroesteroides tales como esteroides endógenos neuroactivos
(sustancias anti-ansiedad endógenas), provocan una
acción anti-ansiedad, pero no causan efectos
secundarios tales como dependencia física o sedación excesiva (J.
Pharmacol. Exp. Ther., 267, 462-471, 1993; ibid.,
265, 649-656, 1993).
Por consiguiente, existe una necesidad de
desarrollar agentes terapéuticos para estas enfermedades (trastornos
obsesivos, trastornos de pánico) sobre las cuales los BZ anteriores
no tienen un efecto terapéutico satisfactorio y del desarrollo de
agonistas de MDR como fármacos anti-ansiedad que
alivian los efectos secundarios tales como los que provocan los BZ
anteriores.
Además, los compuestos que actúan sobre MDR, a la
vista de la actuación en los receptores GABA_{A}, tienen una
posibilidad de uso como agentes terapéuticos en trastornos del
sueño, epilepsia, disquinesia acompañada de rigidez muscular,
trastornos de la alimentación, trastornos de la circulación,
incapacidad de reconocimiento o aprendizaje o dependencia de
fármacos (Progress in Neurobiology, 38, 379-395,
1992, ibid., 49, 73-97, 1996; J. Neurochem., 58,
1589-1601; Neuropharmacol., 30,
1435-1440, 1991). Además, estos compuestos, a la
vista de las funciones fisiológicas de MDR, tienen una posibilidad
de uso como agentes terapéuticos contra el cáncer (Biochimica et
Biophysica Acta, 1241, 453-470, 1995), anormalidades
en el metabolismo de lípidos (Eur. J. Pharmacol., 294,
601-607, 1995), esquizofrenia (Neuropharmacology,
35, 1075-1079, 1996), infarto cerebral (J.
Neurosci., 15, 5263-5274, 1995), SIDA (Abstracts of
the fifth international conference on AIDS, p. 458, 1989),
enfermedad de Alzheimer (Alzheimer Dis.. Assoc. Disotd., 2,
331-336, 1988) o corea de Huntington (Brain Res.,
248, 396-401, 1982).
Entre los compuestos que tienen alta afinidad por
MDR están los compuestos de indol descritos en la Traducción
Japonesa de la publicación PCT Nº 6-501030.
S.A.G.F. Angelino y col., J. Heterocyclic
Chemistry 21, 107 (1984) mencionan la oxidación de cloruros de
1-alquil(aril)-quinolino con
aldehído oxidasa de hígado de conejo.
Como resultado de extensas investigaciones sobre
compuestos con alta afinidad por MDF, los presentes inventores han
descubierto que los derivados específicos de
1,2-dihidro-2-oxoquinolina
cumplen el objetivo anterior y por ello se ha realizado la presente
invención. Como se ha indicado anteriormente, aunque se conocen
compuestos de indol con alta afinidad por MDR, no se han presentado
derivados de
1,2-dihidro-2-oxoquinolina
de la presente invención que tienen alta afinidad por MDR.
La presente invención se refiere a derivados de
1,2-dihidro-2-oxoquinolina
representados con la Fórmula [I]:
en la que Ar es un grupo piridilo o
un grupo representado por la
fórmula:
(en la que X^{3} y X^{4} son
iguales o distintos y son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo
de halógeno, un grupo alquilo C_{1-5}, un grupo
alcoxi C_{1-5}, un grupo hidroxilo o un grupo
trifluorometilo), Y es un átomo de nitrógeno o CH, R^{1} y
R^{2} son iguales o distintos y son cada uno un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-10}, un grupo
alcoxialquilo C_{3-15} o un grupo
alquilaminoalquilo C_{3-15}, o R^{1} y R^{2}
se juntan con el átomo de nitrógeno al cual están unidos formando
un grupo amino cíclico (X^{1} y X^{2} son iguales o diferentes
y son cada una un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-5}, un grupo alcoxi C_{1-5}
o un átomo de halógeno, o X^{1} y X^{2} juntas forman un grupo
alquilenodioxi grupo, y n es un número entero de 1 a 3; o una sal
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En la presente invención, el átomo de halógeno de
X^{3} y X^{4} se refiere a un átomo de flúor, un átomo de
cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo. El grupo alquilo
C_{1-5} de X^{3} y X^{4} se refiera a un grupo
alquilo lineal o ramificado y algunos ejemplos del mismo son un
grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo y un grupo
isopropilo. El grupo alcoxi C_{1-5} grupo de
X^{3} y X^{4} se refiere a un grupo alcoxi lineal o ramificado
y ejemplos de los mismos son un grupo metoxi y u grupo etoxi. El
grupo alquilo C_{1-10} de R^{1} y R^{2} se
refiere a un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico y ejemplos
de los mismos son un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo
propilo, un grupo isopropilo, un grupo ciclopropilo, un grupo
butilo, un grupo isobutilo, un grupo ciclobutilo, un grupo
ciclopropilmetilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo
ciclopentilo, un grupo ciclobutilmetilo, un grupo
1-etilpropilo, un grupo hexilo, un grupo isohexilo,
un grupo ciclohexilo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo
1-etilbutilo, un grupo heptilo, un grupo isoheptilo,
un grupo ciclohexilmetilo, un grupo octilo, un grupo nonilo y un
grupo decilo. El grupo alcoxialquiloC_{3-15} de
R^{1} y R^{2} se refiere a un grupo alcoxi
C_{1-13} alquilo C_{2-14}
lineal, ramificado o cíclico, ejemplos de los cuales son un grupo
metoxietilo, un grupo metoxipropilo, un grupo metoxibutilo, un grupo
etoxietilo, un grupo etoxipropilo, un grupo etoxibutilo, un grupo
etoxipentilo, un grupo etoxihexilo, un grupo etoxiheptilo, un grupo
propoxietilo, un grupo propoxipropilo, un grupo propoxibutilo, un
grupo isopropoxietilo y un grupo ciclopropilmetoxietilo. El grupo
alquilaminoalquilo C_{3-15} de R^{1} y R^{2}
se refiere a un grupo alquilamino
C_{1-13}alquiloC_{2-14},
ejemplos de los cuales son un grupo metilaminoetilo, un grupo
dimetilaminoetilo, un grupo metilaminopropilo, un grupo
dimetilaminopropilo, un grupo metilaminobutilo, un grupo
etilaminoetilo, un grupo etilaminopropilo, un grupo etilaminobutilo,
un grupo etilaminopentilo, un grupo etilaminohexilo, un grupo
etilaminoheptilo, un grupo etilaminooctilo, un grupo
propilaminoetilo, un grupo propilaminopropilo, un grupo
propilaminobutilo, un grupo isopropilaminoetilo, un grupo
ciclopropilmetilaminoetilo y un grupo pirrolidinoetilo. El grupo
amino cíclico que se forma con R^{1}, R^{2} y el átomo de
nitrógeno al que están unidos se selecciona entre un grupo
homopiperidino, un grupo morfolino, un grupo piperazino, un grupo
N-metilpiperazino y un grupo
3,5-dimetilpiperazino. El grupo alquilo
C_{1-5} alquilo de X^{1} y X^{2} se refiere a
un agrupo alquilo lineal, ramificado o cíclico ejemplos de los
cuales son un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo,
un grupo butilo, un grupo isobutilo y un grupo pentilo. El grupo
alcoxi C_{1-5} de X^{1} y X^{2} se refiere un
grupo alcoxi lineal, ramificado o cíclico, ejemplos de los cuales
son un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo
isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo
ciclopropilmetoxi, un grupo pentoxi y un grupo isopentoxi. El átomo
de halógeno de X^{1} y X^{2} se refiere a un átomos de flúor,
un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo. Los
ejemplos del grupo alquilendioxi C_{1-5} que se
forma juntando X^{1} y X^{2} son un grupo metilendioxi, un
grupo etilendioxi y un grupo n-propilendioxi.
Además, los ejemplos de la sal farmacéuticamente aceptable en la
presente invención son sales con ácidos minerales tales como ácido
sulfúrico, ácido clorhídrico o ácido fosfórico o sales con ácidos
orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido láctico,
ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido
metanosulfónico ácido bencenosulfónico.
El compuesto de Fórmula [I] puede prepararse con
los siguientes métodos generales de preparación. En las siguientes
fórmulas de reacción, Ar, Y, R^{1}, R^{2}, X^{1}, X^{2} y n
son como se han definido anteriormente, Y^{1} es un átomo de
nitrógeno o CH, R^{3} y R^{4} son iguales o distintas y son
cada una un grupo alquilo C_{1-5} o un grupo
bencilo y X^{5} es un átomo de cloro, un átomo de bromo o un
átomo de yodo.
\newpage
Método general de preparación
1
Etapa
(A)
Un derivado de éster de
1,2-dihidro-2-oxoquinolincarboxilato
(1) puede hacerse reaccionar con un derivado de haluro de
arilalquilo (2) en un disolvente inerte, si es necesario, usando un
catalizador de transferencia de fase en presencia de una base para
dar el derivado del éster de
1-arilalquil-1,2-dihidro-2-oxoquinolincarborboxilato
(3).
Los ejemplos de los disolventes inertes son
alcoholes (por ejemplo metanol o etanol), éteres (por ejemplo
1,2-dimetoxietano o tetrahidrofurano),
hidrocarburos (por ejemplo tolueno o benceno), disolventes
halogenados (por ejemplo cloroformo o diclorometanol, acetonitrilo,
N,N-dimetilformamida, agua y una mezcla de los
mismos. Los ejemplos de los catalizadores de transferencia de fase
son sales amónicas cuaternarias (por ejemplo bromuro de
benciltrietil amonio) y éteres corona (por ejemplo
18-corona-6-éter). Los ejemplos de
bases son bases inorgánicas (por ejemplo, carbonato potásico,
hidróxido sódico, hidruro sódico o sodio metálico) y alcoholatos
(por ejemplo t-butóxido potásico o etóxido
sódico).
Etapa
(B)
El derivado del éster de
1-arilalquil-1,2-dihidro-2-oxoquinolincarborboxilato
(3) se hidroliza con una base o ácido en un disolvente inerte para
dar un derivado de ácido
1-arilalquil-1,2-dihidro-2-oxoquinolincarboxílico
(4).
Los ejemplos del disolvente son alcoholes (por
ejemplo metanol o etanol), cetonas (por ejemplo acetona), éteres
(por ejemplo 1,2-dimetoxietano o tetrahidrofurano),
hidrocarburos (por ejemplo tolueno o benceno), disolventes
halogenados (por ejemplo cloroformo o diclorometano), acetonitrilo,
N,N-dimetilformamida y una mezcla de estos
disolventes con agua. Los ejemplos de bases son bases inorgánicas
(por carbonato potásico, carbonato sódico, hidróxido potásico, o
hidróxido sódico). Los ejemplos del ácido son ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico y ácido fosfórico.
Etapa
(C)
El compuesto (6) de la presente invención puede
sintetizarse a partir del derivado de ácido
1-arilalquil-1,2-dihidro-2-oxoquinolincarboxílico
(4) con el haluro del ácido o anhídrido ácido mixto del mismo.
El haluro incluye un cloruro y un y un bromuro
ácido, y pueden obtenerse, por ejemplo, haciendo reaccionar un
agente halogenante (por ejemplo cloruro de tionilo, bromuro de
tionilo, cloruro de oxalilo, tetracloruro de carbonotrifenilfosfina
o tetrabromuro de carbono) en un disolvente inerte. Los ejemplos
del disolvente inerte anterior son éteres (por ejemplo
tetrahidrofurano), hidrocarburos (por ejemplo tolueno o benceno),
disolventes halogenados (por ejemplo cloroformo o diclorometano),
acetonitrilo y N,N-dimetilformamida.
El anhídrido ácido mixto incluye un anhídrido de
un ácido carboxílico con un ácido carbónico y puede obtenerse, por
ejemplo, haciendo reaccionar un éster halocarbonato (por ejemplo
clorocarbonato de etilo o clorocarbonato de isobutilo) en presencia
de una base orgánica (por ejemplo trietilamina,
diisopropiletilamina, N-metilmorfolina o piridina) o
una base inorgánica (por ejemplo hidruro sódico) en un disolvente
inerte. Los ejemplos del disolvente inerte son éteres (por ejemplo
tetrahidrofurano), hidrocarburos (por ejemplo tolueno o benceno),
disolventes halogenados (por ejemplo cloroformo o diclorometano),
acetonitrilo y N,N-dimetilformamida.
El compuesto (6) de la presente invención también
puede obtenerse por reacción del derivado del ácido
1-arilalquil-1,2-dihidro-2-oxoquinolincarboxílico
con un agente de condensación y una amina (5) en un disolvente
inerte.
El agente de condensación se refiere a un
reactivo amidante convencional tal como, por ejemplo,
difenilfosforil azida cianofosfato de dietilo o carbodiimidas de
las cuales son representativas el clorhidrato de
N,N'-diciclohexilcarbodiimida y de
N-etil-N'-dimetilaminopropilcarbodiimida.
Los ejemplos del disolvente inerte son éteres (por ejemplo
1,2-dimetoxietano o tetrahidrofurano), hidrocarburos
(por ejemplo tolueno o benceno), disolventes halogenados (por
ejemplo cloroformo o diclorometano), acetonitrilo y
N,N-dimetilformamida. En esta reacción, si es
necesario, puede añadirse N-hidroxisucinimida,
1-hidroxibenzotriazol,
3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina,
etc. como agente activante.
Método general de preparación
2
Un derivado del ácido
1,2-dihidro-2-oxoquinolincarboxílico
(7) se amida de acuerdo con la Etapa (C) dando un compuesto (8) de
la presente invención, que se somete a
1-arilalquilación de acuerdo con la Etapa (A) dando
un compuesto (6) de la presente invención.
Método general de preparación
3
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
(D)
Un derivado de anhídrido isatoico (9) reacciona
con un éster malonato (10) en un disolvente inerte en presencia de
una base para dar un derivado de éster
4-hidroxi-1,2-dihidro-2-oxoquinolincarboxilato
(11).
Los ejemplos del disolvente inerte son alcoholes
(por ejemplo metanol o etanol), éteres (por ejemplo
1,2-dimetoxietano o tetrahidrofurano, hidrocarburos
(por ejemplo tolueno o benceno), disolventes halogenados (por
ejemplo cloroformo o diclorometano), acetonitrilo,
N,N-dimetilformamida, agua y una mezcla de los
mismos. Las bases incluyen bases inorgánicas (por ejemplo carbonato
potásico, hidróxido sódico, hidruro sódico o sodio metálico) o
alcoholatos (por ejemplo t-butóxido potásico o
etóxido sódico).
Etapa
(E)
El derivado del éster
4-hidroxi-1,2-dihidro-2
oxoquinolincarboxilato (11) puede hacerse reaccionar con un
derivado amina (5) en un disolvente inerte dando un compuesto (12)
de la presente invención.
Los ejemplos del disolvente inerte son alcoholes
(por ejemplo metanol o etanol), éteres (por ejemplo
1,2-dimetoxietano o tetrahidrofurano), hidrocarburos
(por ejemplo tolueno o benceno), disolventes halogenados (por
ejemplo cloroformo o diclorometano), acetonitrilo,
N,N-dimetilformamida, agua y una mezcla de los
mismos.
Los compuestos de la presente invención tienen
una alta afinidad por NDR y por tanto son útiles como fármacos
terapéuticos o preventivos de enfermedades centrales tales como
ansiedad, enfermedades relacionadas con la misma, depresión,
epilepsia, trastornos del sueño, incapacidad de reconocimiento y
aprendizaje o esquizofrenia, disquinesia acompañada de rigidez
muscular, trastornos de la alimentación, trastornos de circulación,
dependencia de fármacos, cáncer, anomalías en metabolismo de
lípidos, infarto cerebral, SIDA, enfermedad de Alzheimer o corea de
Huntington.
La presente invención se ilustra más
detalladamente en los siguientes ejemplos y un experimento.
Una solución de 3,90 g de
1,2-dihidro-2-oxoquinoxalin-3-carboxilato
de etilo en 25 ml de N,N-dimetilformamida se añadió
gota a gota a una suspensión de 0,79 g de 60% hidruro sódico/aceite
en 10 ml de N,N-dimetilformamida a temperatura
ambiente durante 30 minutos. Después de agitar a temperatura
ambiente durante 30 minutos, se añadió gota a gota 3,36 g de bromuro
de bencilo durante 10 minutos, seguido de agitación a temperatura
ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a
presión reducida. El residuo, después de la adición de acetato de
etilo, se lavó con agua, ácido clorhídrico 1N, una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico y una solución acuosa saturada de
cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. Después de la
retirada del agente secante por filtración, el filtrado se concentró
a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (gel
de sílice; Wakogel C200 (fabricado por Wako Pure Chemicals),
disolvente de revelado; hexano-acetato de etilo =
10:12:1) y se recristalizó en acetato de
etilo-hexano dando 3,77 g de
1-bencil-1,2-dihidro-2-oxoquinoxalina-3-carboxilato
de etilo.
(2) A 2,00 g de
1-bencil-1,2-dihidro-2-oxoquinoxalina-3-carboxilato
de etilo se le añadieron 10 ml de etanol y 20 ml de solución al 10%
de hidróxido sódico acuoso seguido de agitación a temperatura
ambiente durante una hora. A la solución de reacción se le añadió
gota a gota ácido clorhídrico 3N para hacerla ácida (pH=3,0) y los
cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron
con agua y éter dietílico dando 1,73 g de ácido
1-bencil-1,2-dihidro-2-oxoquinoxalin-3-carboxílico.
(3) En 30 ml de tetrahidrofurano se disolvieron
0,50 g de ácido
1-bencil-1,2-dihidro-2-oxoquinoxalin-3-carboxílico
y 0,87 ml de trietilamina, y después de enfriar a -40ºC, se
añadieron 0,19 ml de clorocarbonato de etilo durante 5 minutos.
Después de agitar a -40ºC durante 10 minutos, se añadió gota a gota
0,46 ml de dihexilamina durante 5 minutos. Después de agitar a -40ºC
durante una hora, la temperatura aumentó a temperatura ambiente
durante una hora, seguido de agitación a temperatura ambiente
durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida, y el residuo, después de la adición de acetato de etilo,
se lavó con agua, ácido clorhídrico 1N, una solución acuosa saturada
de bicarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro
sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la
retirada del agente secante por filtración, el filtrado se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó by
cromatografía (gel de sílice; Wakogel C200 (fabricado por Wako
Pure Chemicals), disolvente de revelado; cloroformo) y recristalizó
en hexano dando 0,53 g de
N,N-dihexil-1-bencil-1,2-dihidro-2-oxoquinoxalin-3-carboxamida.
Las estructuras y datos de propiedades físicas de
los presentes compuestos y de los compuestos preparados de forma
similar se muestran en las Tablas 1 y 2.
(1) En una mezcla de 50 ml de tetrahidrofurano y
250 ml de N,N-dimetilformamida se disolvieron 9,46
g de ácido
1,2-dihidro-2-oxoquinolin-3-carboxílico
y 5,06 g de N-metilmorfolina y después de enfriar
-15ºC, se añadieron gota a gota 6,83 g de clorocarbonato de
isobutilo durante 10 minutos. Después de agitar a -15ºC durante 10
minutos, se añadieron gota a gota 9,73 g de dihexilamina durante 5
minutos. Después de agitar a -15ºC durante 4 horas y después a
temperatura ambiente durante una noche, la mezcla de reacción se
concentró a presión reducida, y el residuo, después de la adición
de acetato de etilo, se lavó con agua, ácido clorhídrico 1N, una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una solución
acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico
anhidro. Después de la retirada del agente secante por filtración,
el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo
recristalizó en hexano dando 13,51 g de
N,N-dihexil-1,2-dihidro-2-oxoquinolin-3-carboxamida.
(2) A una solución de 1,01 g de
N,N-dihexil-1,2-dihidro-2-oxoquinolin-3-carboxamida
in 13 ml de N,N-dimetilformamida se le añadió 136 mg
de hidruro sódico al 60%/aceite, seguido de agitación a temperatura
ambiente durante una hora. A la solución de reacción se le añadieron
434 mg de cloruro de 3-picolilo, seguido de
agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de
reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo y el
extracto se lavó con agua, una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico
y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la retirada del
agente secante por filtración, el filtrado se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice;
Wakogel C200 (fabricado por Wako Pure Chemicals), disolvente de
revelado; hexanoacetato de etilo = 7:131:19) y se recristalizó en
acetato de etilo dando 0,47 g de
N,N-dihexil-l-(3-picolil)-1,2-dihidro-2-oxoquinolin-3-carboxamida.
La estructura y datos de propiedades físicas del
presente compuesto y de los compuestos preparados de forma similar
se muestran en las Tablas 1 y 2.
(1) A una solución de 4,50 g de malonato de
dietilo in 20 ml de N,N-dimetilformamida se le
añadió gradualmente 1,10 g de hidruro sódico al 62.4% a temperatura
ambiente y se siguió agitando a temperatura ambiente hasta que cesó
la evolución de hidrógeno. La solución de reacción se calentó a 80ºC
y se añadió gota a gota una solución de 6,70 g de anhídrido
N-bencilisatoico en 20 ml de
N,N-dimetilformamida. después de la adición, la
mezcla de reacción se agitó con calentamiento a 120ºC durante 7
horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de
reacción se vertió en agua y hielo y se lavó con acetato de etilo.
La fase acuosa se volvió ácida con ácido clorhídrico 1N y se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una
solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato
de magnesio. Después de la retirada del agente secante a presión
reducida. El residuo recristalizó en etanol dando 5,88 g de
1-bencil-4-hidroxi-1,2-dihidro-2-oxoquinolin-3-carboxilato
de etilo.
(2) Una mezcla de 0,30 g de
1-bencil-4-hidroxi-1,2-dihidro-2-oxoquinolin-3-carboxilato
de etilo y 2 ml de dihexilamina se agitó con calentamiento a 130ºC
durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, a la
solución de reacción se le añadió cloroformo y ácido clorhídrico 1N
y la fase orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro. Después de la retirada del agente secante por filtración,
el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía (gel de sílice; gel de sílice Merk de malla
230-4000 (Merk Co.), disolvente de revelado;
cloroformo) y se dejó en reposo para permitir la recristalización
dando 0,36 g de
N,N-dihexil-1-bencil-4-hidroxi-1,
2-dihidro-2-oxoquinolin-3-carboxamida.
La estructura y datos de propiedades físicas del
presente compuesto y de los compuestos preparados de forma similar
se muestran en las Tablas 1 y 2.
\newpage
^{*}1: Número de compuesto
^{*}2: Número de ejemplo usado para la síntesis
del compuesto
^{*}3: Disolvente de recristalización:
Hex=hexano, AcOEt=acetato de etilo.
^{*}4: un grupo
6,7-metilenedioxi.
En R^{1}, R^{2} y Ar, n-Hex
es un grupo n-hexilo, Py es un grupo piridilo y Ph
es un grupo fenilo.
Se usaron fracciones de mitocondria en bruto
preparadas con córtex cerebral de rata como muestra de receptor y
[^{3}H]PK11195 como ligando marcado con [^{3}H].
Se realizó un ensayo de unión usando el ligando
marcado con [^{3}H] de acuerdo con el siguiente método descrito en
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutic, 262, 971
(1992).
Preparación de la muestra de receptor: Se
homogeneizó córtex cerebral de rata usando un homogeneizador
recubierto de Teflón en un tampón HEPES 10 mM (pH 7,4) que contenía
sacarosa 0,32M en diez volúmenes de peso en húmedo. El homogeado se
centrifugó a 900 x g durante 10 minutos y el sobrenadante resultante
se suspendió en tampón HEPES para dar una concentración de proteína
de 1 mg/ml y se centrifugó a 12.000 x g durante 10 minutos. El
precipitado resultante se suspendió en tampón HEPES 50 mM (pH 7,4)
dando un fracción de mitocondria en bruto.
Ensayo de unión a MDR: Las muestras de
mitocondria (1,0 mg proteína/ml), [^{3}H]PK11195 (2 nM) y
el fármaco de prueba se hicieron reaccionar a 4ºC durante 90
minutos.
Después de finalizar la reacción, la mezcla de
reacción se filtró con succión a través de un filtro de vidrio
(GF/B) tratado con polietilenimida al 0,3% y se midió la
radioactividad con un espectrómetro de escintilación líquida.
La unión de la reacción en presencia de PK11195
10 \mum se definió como la unión no específica de
[^{3}H]PK11195 y la diferencia enntre la unión total y la
unió no específica se definió como la unión específica. Se hizo
reaccionar una concentración fija de [^{3}H]PK11195 (2 nM)
con distintas concentraciones del fármaco de prueba bajo las
condiciones mencionadas anteriormente para dar una curva de
inhibición y se midió la concentración (EC_{50}) del fármaco de
prueba que mostraba una inhibición del 50% de la unión de
[^{3}H]PK11195 con la curva de inhibición, los resultados
se muestran en la Tabla 3.
| Nº Compuesto | MDR EC_{50} (nM) |
| 04 | 1,71 |
| 05 | 0,159 |
| 06 | 53,4 |
| 18 | 0,404 |
| 19 | 0,368 |
| 20 | 0,192 |
| 21 | 6,58 |
| 23 | 0,132 |
Claims (4)
1. Un derivado de
1,2-dihidroxi-2-oxoquinolina
representado con la fórmula:
en la que Ar es un grupo piridilo o
un grupo representado por la
fórmula:
(en la que X^{3} y X^{4} son
iguales o distintos y son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo
de halógeno, un grupo alquilo C_{1-5}, un grupo
alcoxi C_{1-5}, un grupo hidroxilo o un grupo
trifluorometilo), Y es un átomo de nitrógeno o CH, R^{1} y
R^{2} son iguales o distintos y son cada uno un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-10}, un grupo
alcoxialquilo C_{3-15} o un grupo
alquilaminoalquiloC_{3-15}, o R^{1} y R^{2}
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo
amino cíclico seleccionado entre un grupo pirrolidino, un grupo
piperidino, un grupo homopiperidino, un grupo morfolino, un grupo
piperazino, un grupo N-metilpiperazino y un grupo
3,5-dimetilpiperazino, X^{1} y X^{2} son
iguales o distintos y son cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1-5}, un grupo alcoxi
C_{1-5} o un átomo halógeno o X^{1} y X^{2}
conjuntamente forman un grupo alquilendioxi y n es un número entero
de 1 a 3; o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Una composición farmacéutica que contiene un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en
terapia.
4. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en
la preparación de un medicamento contra la ansiedad, enfermedades
relacionadas con la misma, depresión, epilepsia, trastornos del
sueño, incapacidad de reconocimiento y aprendizaje o esquizofrenia,
disquinesia acompañada de rigidez muscular, trastornos de la
alimentación, trastornos de circulación, dependencia de fármacos,
cáncer, anomalías en metabolismo de lípidos, infarto cerebral, SIDA,
enfermedad de Alzheimer o corea de Huntington.
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