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ES2227559T3 - Uso de acetilenos disustituidos con grupos heteroaromaticos y heterobiciclicos que tienen actividad de tipo retinoide. - Google Patents

Uso de acetilenos disustituidos con grupos heteroaromaticos y heterobiciclicos que tienen actividad de tipo retinoide.

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ES2227559T3
ES2227559T3 ES95935276T ES95935276T ES2227559T3 ES 2227559 T3 ES2227559 T3 ES 2227559T3 ES 95935276 T ES95935276 T ES 95935276T ES 95935276 T ES95935276 T ES 95935276T ES 2227559 T3 ES2227559 T3 ES 2227559T3
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ES
Spain
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ethyl
ethynyl
compound
alkyl
formula
Prior art date
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ES95935276T
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English (en)
Inventor
Roshantha A. Chandraratna
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Allergan Inc
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Application granted granted Critical
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Abstract

SE MUESTRA UNA ACTIVIDAD RETINOIDE POR COMPUESTOS DE LA FORMULA (I) DONDE X ES S, O, O NR` DONDE R`ES HIDROGENO O ALQUIL REBAJADO; R ES HIDROGENO O ALQUIL REBAJADO; A ES PIRIDIL, DIENIL, FURIL, PIRIDAZINIL, PIRIMIDINIL O PIRAZINIL; N ES 0-4; Y B ES H, -COOH O UNA SAL, ESTER O AMIDA ACEPTABLE FARMACEUTICAMENTE DE LO ANTERIOR, CH{SUB,2}OH O UN ETER O DERIVADO DE ETER, O -CHO O UN DERIVADO DE ACETAL, O -COR{SUB,1} O UN DERIVADO DE QUETAL DONDE R{SUB,1} ES -(CH{SUB,2}{SUB,M}CH{SUB,3} DONDE M ES 0-4 O UNA SAL ACEPTABLE FARMACEUTICAMENTE DE LO ANTERIOR.

Description

Uso de acetilenos disustituidos con grupos heteroaromáticos y heterobicíclicos que tienen actividad de tipo retinoide.
1. Antecedentes
Esta invención se refiere al uso de compuestos que tienen actividad de tipo retinoide. Más específicamente, la invención se refiere al uso de compuestos que tienen una parte de ácido etinilheteroaromático y una segunda parte que es un grupo tetrahidroquinolinilo, tiocromanilo, o cromanilo. El grupo funcional ácido también se puede convertir en un alcohol, aldehído o cetona o sus derivados, o se puede reducir a -CH_{3}. La invención también se refiere al uso de los compuestos en la fabricación de agentes terapéuticos.
2. Técnica relacionada
Se describen derivados de ácidos carboxílico útiles para inhibir la degeneración del cartílago, de fórmula general ácido 4-(2-(4,4-dimetil-6-X)-2-metilvinil)benzoico en el que X es tetrahidroquinolinilo, cromanilo o tiocromanilo, en la solicitud de patente Europea 0133795 publicada el 9 de Enero, 1985. Véase también la solicitud de patente Europea 176034A publicada el 2 de Abril, 1986, donde se describen compuestos de tetrahidronaftaleno que tienen un grupo ácido etinilbenzoico. Varias patentes expedidas, y solicitudes de patentes pendientes cedidas al mismo cesionario que la presente solicitud, y otras patentes y publicaciones de EE.UU. y extranjeras, describen compuestos que tienen actividad biológica de tipo retinoide y utilidad terapéutica. En los documentos US5089509, EP419132 y EP284288, se describe que los compuestos definidos en las reivindicaciones adjuntas, son útiles para tratar enfermedades dermatológicas, artríticas e inmunológicas.
Sumario de la invención
La invención cubre el uso de compuestos como se define en las reivindicaciones adjuntas, en la fabricación de un medicamento para tratar numerosas enfermedades y estados como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Los compuestos para usar de acuerdo con la invención se pueden producir por un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III en presencia de yoduro cuproso y Pd(PQ_{3})_{2}Cl_{2} o un complejo similar, en el que las dos fórmulas se representan en los gráficos II y III
1
en las que X' es un halógeno, preferiblemente I; n y A son los mismos definidos antes; y B es H, o un ácido protegido, alcohol, aldehído o cetona, para dar el correspondiente compuesto de fórmula I; o el procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I que consiste en hacer reaccionar una sal de cinc de fórmula IV con un compuesto de fórmula III en presencia de Pd(PQ_{3})_{4} (Q es fenilo) o un complejo similar
2
para dar el correspondiente compuesto de fórmula I; u homologar un compuesto de fórmula
3
en la que
n es 0-1 para dar un ácido de fórmula I; o
convertir un ácido de fórmula I en una sal; o
formar una sal de adición de ácido;
convertir un ácido de fórmula I en un éster; o
convertir un ácido de fórmula I en una amida; o
reducir un ácido de fórmula I en un alcohol o aldehído; o
convertir un alcohol de fórmula I en un éter o éster; u
oxidar un alcohol de fórmula I en un aldehído; o
convertir un aldehído de fórmula I en un acetal; o
convertir una cetona de fórmula I en un cetal.
Realizaciones generales Definiciones
El término "éster" tal como se usa en la presente memoria se refiere y cubre cualquier compuesto que esté dentro de la definición de este término como se usa de forma clásica en química orgánica. Cuando A es -COOH, este término cubre los productos derivados del tratamiento de este grupo funcional con alcoholes. Cuando el éster se obtiene de compuestos donde A es -CH_{2}OH, este término cubre compuestos de fórmula -CH_{2}OOCR en el que R es cualquier grupo alifático, aromático o alifático-aromático sustituido o no sustituido.
Los ésteres preferidos se obtienen de los alcoholes o ácidos alifáticos saturados de diez o menos átomos de carbono o alcoholes cíclicos o cíclicos alifáticos saturados y ácidos de 5 a 10 átomos de carbono. Los ésteres alifáticos particularmente preferidos son los obtenidos de ácidos y alcoholes de alquilo inferior. Aquí, y en cualquier otro sitio que se use, alquilo inferior significa que tiene 1-6 átomos de carbono. También se prefieren los ésteres de fenilo o (alquil inferior)-fenilo.
Amida tiene el significado dado clásicamente a este término en química orgánica. En este caso incluye las amidas no sustituidas y todos las amidas mono y disustituidas alifáticas y aromáticas. Las amidas preferidas son las amidas mono y disustituidas obtenidas de radicales alifáticos saturados de diez o menos átomos de carbono, o de radicales cíclicos o cíclicos alifáticos saturados de 5 a 10 átomos de carbono. Las amidas particularmente preferidas son las obtenidas de (alquil inferior)aminas. También se prefieren las amidas mono y disustituidas obtenidas de fenil o (alquil inferior)-fenil-aminas. También se prefieren las amidas no sustituidas.
Los acetales y cetales incluyen los radicales de fórmula -CK donde K es (-OR)_{2}. Aquí, R es alquilo inferior. También, K puede ser -OR_{1}O- donde R_{1} es alquilo inferior de 2-5 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada.
Se puede preparar una sal farmacéuticamente aceptable para cualquier compuesto para usar de acuerdo con la invención, que tenga un grupo funcional capaz de formar dicha sal, por ejemplo un grupo funcional ácido o una amina. Una sal farmacéuticamente aceptable puede ser cualquier sal que retenga la actividad del compuesto parental y no transmita ningún efecto perjudicial o adverso en el sujeto al se administra y en el contexto en el que se administra.
Dicha sal se puede obtener de cualquier ácido o base orgánico o inorgánico. La sal puede ser un ion mono o polivalente. Son de particular interés en lo que se refiere al grupo funcional ácido, los iones inorgánicos sodio, potasio, calcio y magnesio. Las sales de aminas orgánicas se pueden preparar con aminas, particularmente sales de amonio, tales como mono, di y trialquil-aminas o etanol-aminas. También se pueden formar sales con cafeína, trometamina y moléculas similares. Cuando hay un nitrógeno suficientemente básico para ser capaz de formar sales de adición de ácido, se pueden formar dichas sales con cualesquiera ácidos inorgánicos u orgánicos o agentes alquilantes tales como yoduro de metilo. Entre las sales se incluyen las formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. También se puede usar cualquiera de una serie de ácidos orgánicos sencillos tales como mono, di o triácidos.
Los compuestos preferidos para usar de acuerdo con esta invención son aquellos en los que el grupo etinilo y el grupo B están unidos a las posiciones 2 y 5 respectivamente de un anillo de piridina (siendo las posiciones 6 y 3 en la nomenclatura del ácido nicotínico equivalentes a la denominación 2/5 en la nomenclatura de la piridina), o las posiciones 5 y 2 respectivamente de un grupo tiofeno respectivamente; n es 0; y B es -COOH, una sal de metal alcalino o sal de amina orgánica, o un éster de alquilo inferior, o -CH_{2}OH y sus ésteres y éteres de alquilo inferior, o -CHO y sus derivados de acetal.
Los compuestos más preferidos son:
6-(2-(4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil)nicotinato de etilo;
ácido 6-(2-(4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil)-nicotínico;
ácido 6-(2-(4,4-dimetilcroman-6-il)etinil)nicotínico;
6-(2-(4,4-dimetilcroman-6-il)etinil)nicotinato de etilo;
6-(2-(4,4,7-trimetiltiocroman-6-il)-etinil)nicotinato de etilo;
6-(2-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-etinil)nicotinato de etilo;
5-(2-(4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil)-tiofeno-2-carboxilato de etilo,
6-(2-(4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil)-3-piridilmetanol; y
2-(2-(4,4-dimetiltiocroman-6-il)-etinil)-5-piridinacarboxaldehído.
Los compuestos para usar de acuerdo con la presente invención tienen actividad biológica de tipo retinoide. Los compuestos son particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Los compuestos para usar de acuerdo con la invención, se pueden usar para producir medicamentos que se pueden administrar vía sistémica o tópica, dependiendo de consideraciones tales como el estado que se va a tratar, posibilidad para tratamiento dirigido, cantidad de fármaco que se va a administrar, y consideraciones similares.
En el tratamiento de la dermatosis, en general se preferirá que el fármaco se administre por vía tópica, aunque en algunos casos, también se puede usar administración oral. Se puede usar cualquier formulación tópica común tal como una solución, suspensión, gel, pomada o bálsamo. La preparación de dichas formulaciones tópicas está bien descritas en la técnica de las formulaciones farmacéuticas como se ilustra, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Science, Edition 17, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. Para aplicación tópica, estos compuestos también se podrían administrar en forma de un polvo o pulverización, particularmente en forma de aerosol.
Si el fármaco se va a administrar por vía sistémica, se puede confeccionar en forma de un polvo, píldora o comprimido, o en forma de un jarabe o elixir para administración oral. Para administración intravenosa o intraperitoneal, el compuesto se preparará en forma de una solución o suspensión que se puede administrar por inyección. En algunos casos, puede ser útil formular estos compuestos en forma de supositorio o en forma de una formulación de liberación prolongada para depósito debajo de la piel o inyección intramuscular.
Se pueden añadir otros medicamentos a dicha formulación tópica para propósitos secundarios tales como tratar la sequedad de la piel, proporcionar protección frente a la luz; otros medicamentos para tratar la dermatosis, prevenir infecciones, reducir la irritación e inflamación.
Las indicaciones que se sabe o se ha descubierto que son susceptibles a los compuestos de tipo ácido retinoico, serán afectadas por la administración de la dosis terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la presente invención. Una concentración terapéutica será la concentración que produce la reducción del estado particular, o retarda su expansión. En algunos casos, el fármaco se podría usar potencialmente de una forma profiláctica para prevenir la aparición de un estado particular. Una concentración terapéutica dada variará de un estado a otro, y en algunos casos puede variar con la gravedad del estado que se va a tratar y la susceptibilidad del paciente al tratamiento. De acuerdo con esto, una concentración terapéutica dada se determinará mejor en el momento y lugar oportuno por experimentación rutinaria. Sin embargo, se espera que, por ejemplo, para el acné u otras dermatosis similares, una formulación que contenga entre 0,001 y 5 por ciento en peso, preferiblemente 0,01 a 1%, normalmente constituirá una concentración terapéuticamente eficaz. Si se va a administrar por vía sistémica, una cantidad entre 0,01 y 100 mg por kg de peso corporal por día, pero preferiblemente 0,1 a 10 mg/kg, producirá un resultado terapéutico en la mayoría de los casos.
La actividad de tipo ácido retinoico de estos compuestos se confirmó por la medición clásica de actividad de ácido retinoico que implica los efectos del ácido retinoico en la ornitina-descarboxilasa. El trabajo original de la correlación entre el ácido retinoico y la disminución de la proliferación celular fue hecho por Verma & Boutwell, Cancer Research, 1977, 37, 2196-2201. Esta referencia describe que la actividad de la ornitina-descarboxilasa (ODC) aumentaba antes de la biosíntesis de poliamina. Se ha establecido en otra parte que los aumentos de la síntesis de poliamina se pueden correlacionar o asociar con la proliferación celular. Por lo tanto, si se pudiera inhibir la actividad de la ODC, se podría modular la hiperproliferación celular. Aunque todas las causas del aumento de actividad de la ODC no son conocidas, se sabe que el 12-O-tetradecanoil-forbol-13-acetato (TPA) induce la actividad de la ODC. El ácido retinoico inhibe esta inducción de la actividad de la ODC por el TPA. Los compuestos de esta invención también inhiben la inducción de la ODC por el TPA, como se demuestra en un ensayo que sigue esencialmente el procedimiento expuesto en Cancer Res. 1662-1670, 1975.
Realizaciones específicas
Los compuestos para usar de acuerdo con esta invención se pueden preparar por una serie de diferentes rutas químicas sintéticas. Para ilustrar esta invención, aquí se señala una serie de etapas que se ha mostrado que proporcionan los compuestos de fórmula I cuando se sigue dicha síntesis. El químico sintético comprenderá fácilmente que las condiciones establecidas aquí son realizaciones específicas que se pueden generalizar a cualquiera, y a todos los compuestos representados por la fórmula I.
Los compuestos de fórmula I donde X es -S- se preparan por el Esquema de Reacción I.
Esquema de reacción I
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4 
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Aquí, R es hidrógeno o un grupo alquilo inferior, A es como se ha definido antes, n es 0-2 y B es H, o un ácido protegido, alcohol, aldehído o cetona. X' es Cl, Br o I cuando n es 0, pero preferiblemente es Br o I cuando n es 1 ó 2.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I en la que X es -S- se preparan por el Esquema de Reacción II.
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Esquema de reacción II
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5 
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Las definiciones de R, n, A, B y X' son las mismas aquí que en el Esquema de Reacción I.
Los compuestos de fórmula I en la que X es oxígeno se preparan por el Esquema de Reacción III.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema de reacción III
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6 
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Las definiciones de R, n, A, B y X' son las mismas aquí que en el Esquema I.
Los compuestos de fórmula I donde X es N-R', donde R' es hidrógeno o alquilo, se preparan por el Esquema de Reacción IV.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema de reacción IV
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Las definiciones de R', n, A, B y X' son las mismas aquí que en el Esquema I.
Alternativamente, la secuencia de etapas indicada en el Esquema de Reacción V servirá para preparar dichos compuestos en la que X es N-R' y R' es H o alquilo inferior.
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Esquema de reacción V
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A continuación se da una descripción general para preparar cada uno de los compuestos citados en los Esquemas de Reacción anteriores.
En el Esquema de Reacción I, se pueden aplicar las siguientes condiciones de reacción generalizadas. El tiofenol de fórmula 1 primero se trata con una cantidad aproximadamente equimolar de una base fuerte tal como un hidróxido de metal alcalino, preferiblemente hidróxido sódico, en acetona a reflujo. El calentamiento a reflujo se lleva a cabo entre 1 y 4 horas, preferiblemente 2,5 horas, después de lo cual la solución se trata con una cantidad equimolar de compuesto de fórmula 2, 1-bromo-3-metil-2-buteno (Aldrich), disuelto en acetona. Se continua el calentamiento a reflujo durante aproximadamente 2 días, después de lo cual la solución se agita durante otras 24 horas a aproximadamente temperatura ambiente, produciéndose la formación del compuesto de fórmula 3. Se aísla por medios convencionales.
El cierre de anillo se lleva a cabo por tratamiento del sulfuro (compuesto 3), cuya formación se ha descrito antes, con pentóxido de fósforo en presencia de ácido fosfórico en una atmósfera inerte, para dar el tiocromano de fórmula 4. El sulfuro se disuelve primero en un disolvente inerte tal como benceno, tolueno o similar, y después se trata con un pequeño exceso de pentóxido de fósforo junto con ácido fosfórico concentrado. La solución se calienta a reflujo con agitación en un gas inerte tal como argón o nitrógeno durante hasta 24 horas. Después el producto se recupera y purifica por medios convencionales.
La cetona de fórmula 5 se obtiene por tratamiento del tiocromano con cloruro de acetilo en presencia de cloruro de aluminio. Se prepara una suspensión de cloruro de aluminio en un disolvente inerte polar en una atmósfera inerte y a una temperatura baja, es decir, de -10 a 10ºC. La atmósfera inerte puede ser argón o nitrógeno, preferiblemente argón. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente tal como cloruro de metileno. A la suspensión de cloruro de aluminio se añade el tiocromano y cloruro de acetilo por un embudo de adición o dispositivo similar. Se usa un exceso molar de aproximadamente 5% de cloruro de acetilo y exceso molar de 10% de cloruro de aluminio, respecto al material de tiocromano. La reacción se lleva a cabo con agitación en 0,5-4 horas a una temperatura entre 10-50ºC. Preferiblemente la reacción se lleva a cabo en aproximadamente 2 horas a temperatura ambiente. Después la reacción se inactiva con agua y/o hielo, el producto se extrae y se purifica más por destilación o algún otro medio adecuado.
El grupo funcional acetilénico de fórmula 6 se introduce mediante diisopropilamiduro de litio o una base similar a temperatura baja, en una atmósfera inerte. La reacción se lleva a cabo en un disolvente de tipo éter tal como dialquil-éter o un éter cíclico, por ejemplo, tetrahidrofurno, pirano o similar.
Más específicamente, el diisopropilamiduro de litio se genera in situ mezclando diisopropilamina en un disolvente seco tal como tetrahidrofurano, el cual después se enfría entre -70º y -50ºC en una atmósfera inerte. Después se añade una cantidad equimolar de un compuesto de alquil-litio tal como n-butil-litio en un disolvente adecuado, a temperatura baja, y se mezcla durante un tiempo adecuado para permitir la formación del diisopropilamiduro de litio (LDA). La cetona de fórmula 5 (al menos un exceso molar de 10%) se disuelve en el disolvente de reacción, la solución se enfría a la de la mezcla de LDA, y se añade a esta solución. Después de breve mezcla, la solución se trata con clorofosfato de dialquilo, preferiblemente clorofosfato de dietilo con un exceso molar de aproximadamente 20%. Después, la solución de la reacción se lleva gradualmente a temperatura ambiente. Después, esta solución se añade a una segunda solución de diisopropilamiduro de litio que se prepara in situ usando disolvente seco, todo en atmósfera inerte, preferiblemente argón, a temperatura baja (por ejemplo, -78ºC). Después, la mezcla de reacción se calienta otra vez a temperatura ambiente, a la cual se agita durante un periodo de tiempo prolongado, preferiblemente entre 10 y 20 horas, más preferiblemente aproximadamente 15 horas. Después, la solución se acidifica y el producto se recupera por medios convencionales.
Los compuestos de fórmula 7 se preparan en condiciones que excluyen el agua y el oxígeno. Se puede usar como disolvente un disolvente seco de tipo éter tal como dialquil-éter o un éter cíclico tal como furano o pirano, particularmente un tetrahidrofurano. Primero se prepara una solución del compuesto de fórmula 6 en una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno, y después se añade una base fuerte tal como n-butil-litio (con un exceso molar de aproximadamente 10%). Esta reacción se empieza a una temperatura reducida entre -10ºC y +10ºC, preferiblemente aproximadamente 0ºC. La mezcla de reacción se agita durante un periodo corto, entre 30 minutos y 2 horas, y después se trata con un exceso molar de aproximadamente 10% de cloruro de cinc fundido disuelto en el disolvente de reacción. Esta mezcla se agita durante 1,3-horas adicionales aproximadamente a la temperatura inicial, y después la temperatura se sube aproximadamente a temperatura ambiente durante 10-40 minutos.
Cuando se necesite un compuesto heteroaromático protegido para acoplar con los compuestos de fórmula 7, éstos se pueden preparar a partir de sus correspondientes ácidos, alcoholes, cetonas o aldehídos. Estos materiales de partida, los ácidos protegidos, alcoholes, aldehídos o cetonas, están todos disponibles en los fabricantes de productos químicos o se pueden preparar por métodos publicados. Los ácidos se esterifican calentando a reflujo el ácido en una solución del alcohol adecuado en presencia de cloruro de tionilo. El calentamiento a reflujo durante 2-5 horas proporciona el éster deseado. Alternativamente, el ácido se puede condensar con el alcohol adecuado en presencia de diciclohexilcarbodiimida y dimetilaminopiridina. El éster se recupera y purifica por medios convencionales. Los acetales y cetales se preparan fácilmente por el método descrito en "Advanced Organic Chemistry", March, 2nd Edition, McGraw-Hill Book Company, p 810. Los alcoholes, aldehídos y cetonas se pueden proteger todos formando respectivamente éteres y ésteres, acetales o cetales, por métodos conocidos tales como los descritos por McOmie, Plenum Press, 1973 y Protecting Groups, Ed. Greene, John Wiley & Sons, 1981.
Para aumentar el valor de n antes de llevar a cabo una reacción de acoplamiento, cuando dichos compuestos no están disponibles en una fuente comercial, los compuestos heteroaromáticos en los que B es -COOH se someten a homologación por tratamiento sucesivo en condiciones de Arndt-Eistert u otros procedimientos de homologación. Después, estos ácidos se esterifican por el procedimiento general señalado en el párrafo anterior. Alternativamente, los compuestos heteraromáticos en los que B es un grupo funcional diferente también se pueden homologar por procedimientos adecuados.
Para llevar a cabo el acoplamiento del resto de tiocromano con los compuestos de fórmula III, el compuesto heteroaromático sustituido con halógeno se disuelve en un disolvente de reacción seco. El compuesto heteroaromático se usa en una cantidad que se acerca a la concentración molar del compuesto de fórmula 7. Esta solución se introduce en una suspensión de tetraquis-trifenilfosfina-paladio (un cantidad molar aproximadamente de 5 a 10% respecto a los reaccionantes) en el disolvente de reacción, a una temperatura entre aproximadamente -10º y +10ºC. Esta mezcla se agita brevemente, durante aproximadamente 15 minutos. Después, a esta mezcla recién preparada se añade la solución previamente preparada del compuesto de fórmula 7, haciéndose la adición a aproximadamente temperatura ambiente. Esta solución se agita durante un periodo prolongado, entre aproximadamente 15 y 25 horas a temperatura ambiente. Después, la reacción se inactiva con ácido y el producto se separa y purifica por medios convencionales para dar los compuestos de fórmula I.
Un medio alternativo para preparar compuestos en los que n es 1 ó 2, es someter los compuestos de fórmula I en la que B es un ácido u otro grupo funcional, a homologación usando el método de Arndt-Eistert al que se ha hecho referencia antes, u otros procedimientos de homologación.
Los ácidos y sales derivados de la fórmula I, se pueden obtener fácilmente a partir de los correspondientes ésteres. La saponificación básica con una base de metal alcalino proporcionará el ácido. Por ejemplo, un éster de fórmula I se puede disolver en un disolvente polar tal como un alcanol, preferiblemente en atmósfera inerte a temperatura ambiente, con un exceso molar de la base de aproximadamente tres, por ejemplo, hidróxido potásico. La solución se agita durante un periodo de tiempo prolongado, entre 15 y 20 horas, se enfría, acidifica y el hidrolisato se recupera por medios convencionales.
La amida se puede formar por cualquier medio de amidación adecuado conocido en la técnica. Un modo de preparar dichos compuestos es convertir un ácido en un cloruro de ácido, y después tratar este compuesto con hidróxido amónico o una amina adecuada. Por ejemplo, el ácido se trata con una solución de base de alcohol tal como KOH en etanol (con un exceso molar de aproximadamente 10%) a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. El disolvente se separa y el residuo se recoge en un disolvente orgánico tal como éter dietílico, se trata con una dialquil-formamida, y después con un exceso de 10 veces de cloruro de oxalilo. Todo esto se lleva a cabo a una temperatura moderadamente baja entre aproximadamente -10º y +10ºC. Después, la última solución mencionada se agita a la temperatura baja durante 1-4 horas, preferiblemente 2 horas. La separación del disolvente proporciona un residuo que se recoge en un disolvente inorgánico inerte tal como benceno, enfriado a aproximadamente 0ºC, y se trata con hidróxido amónico concentrado. La mezcla resultante se agita a una temperatura baja durante 1-4 horas. El producto se recupera por medios convencionales.
Los alcoholes se preparan convirtiendo los correspondiente ácidos en el cloruro de ácido con cloruro de tionilo u otros medios (J. March, "Advanced Organic Chemistry", 2nd Edition, McGraw-Hill Book Company), y después reduciendo el cloruro de ácido con borohidruro sódico (March, véase antes, pg. 1124), que da los correspondientes alcoholes. Alternativamente, los ésteres se pueden reducir con hidruro de litio y aluminio a temperaturas bajas. La alquilación de estos alcoholes con haluros de alquilo adecuados en condiciones de reacción de Williamson (March, véase antes, pg. 357), da los correspondientes éteres. Estos alcoholes se pueden convertir en ésteres haciéndolos reaccionar con ácidos adecuados en presencia de catalizadores ácidos o diciclohexilcarbodiimida y dimetilaminopiridina.
Los aldehídos se pueden preparar a partir de los correspondientes alcoholes primarios usando agentes oxidantes suaves tales como dicromato de piridinio en cloruro de metileno (Corey, E.J., Schmidt, G., Tet. Lett., 399, 1979), o dimetilsulfóxido/cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (Omura, K., Swern, D., Tetrahedron, 1978, 34, 1651).
Las cetonas se pueden preparar a partir de un aldehído adecuado, tratando el aldehído con un reactivo de Grignard de alquilo o reactivo similar, seguido de oxidación.
Los acetales y cetales se pueden preparar a partir del correspondiente aldehído o cetona por el método descrito en March, véase antes, p. 810.
Los compuestos en los B es H, se preparan preferiblemente a partir de la correspondiente entidad halógeno-heterocíclica, en la que el halógeno es I. Este compuesto halógeno-heterocíclico se hace reaccionar con la entidad de etinilo o la entidad de cloruro de etinil-cinc como se representa en le Esquema de Reacción I, y como se ilustra en los Ejemplos. Los compuestos heterocíclicos sustituidos con halógeno, en los que B es H están disponibles en el comercio o se pueden preparar por métodos de la bibliografía.
Los compuestos en los que X es oxígeno, se preparan por las etapas señaladas en el Esquema de Reacción III. El fosfato de fórmula 14 se prepara a partir del correspondiente clorofosfato de difenilo y 3-metil-3-buten-1-ol disponible en Aldrich, o se puede preparar por medios conocidos en la técnica. Se prefiere preparar el compuesto de fórmula 14 disolviendo el alcohol de fórmula 13 en un exceso de aproximadamente 10% de piridina, en un disolvente inerte polar en una atmósfera inerte, enfriado a aproximadamente -10 a 10ºC. Después, esta solución se añade gota a gota, en una atmósfera inerte, a una solución de clorofosfato de difenilo enfriada, aproximadamente en la misma cantidad que el disolvente de reacción. Se usa un exceso molar de aproximadamente 2-5% de clorofosfato de difenilo respecto al alcohol. La atmósfera puede ser argón, nitrógeno u otro gas inerte. La mezcla se calienta a reflujo entre 1 y 5 horas, preferiblemente aproximadamente 3 horas, para llevar a cabo la reacción. Después el producto se recupera por medios convencionales.
Después, el éster de fosfato de difenilo del párrafo anterior (fórmula 14) se hace reaccionar con fenol o 3-alquil-fenol para llevar a cabo la formación del compuesto 16. Por ejemplo, se añade fenol a un matraz que ya contiene cloruro estánnico en atmósfera de argón, el cual se ha enfriado entre -10º a 10ºC. Después de mezclar bien esta combinación durante aproximadamente de 15 minutos a una hora a temperatura baja, se añade el fosfato a la temperatura baja. Ambas etapas se llevan a cabo en una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno. Cuando se ha completado la adición del fosfato, la mezcla se agita aproximadamente a temperatura ambiente durante hasta 24 horas. Después, la reacción se inactiva con una solución diluida de una base de metal alcalino acuosa o similar. El producto se recupera por extracción y otros medios convencionales.
Después, el compuesto de fórmula 16 se acetila, se convierte en el acetileno, y el acetileno o la correspondiente sal de cloruro de alquinil-cinc se acopla con el heterociclo adecuado mediante las etapas señaladas en el Esquema de Reacción I.
El resto de tetrahidroquinolina, es decir, en el que X es nitrógeno, se puede preparar por las etapas señaladas en el Esquema de Reacción IV en parte, por el método descrito en la solicitud de patente Europea 0130795 publicada el 1 de Septiembre, 1985. Primero, se hace reaccionar el cloruro de 3-metilcrotonilo con anilina para obtener la amida. Después la amida se cicla usando cloruro de aluminio en ausencia de disolvente. Después se usa hidruro de litio y aluminio u otro agente de reducción aceptable de tipo similar, para reducir la 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina, preferiblemente en un disolvente inerte tal como éter dietílico. Después, esta amina se acetila usando cloruro de acetilo en un disolvente polar tal como piridina. Después, esta amina protegida se acetila en presencia de cloruro de aluminio. El grupo funcional acetilo en el nitrógeno, después se puede eliminar por hidrólisis básica. Después, el compuesto acetilado se convierte en el acetileno y la sal de ZnCl como se señala en el Esquema de Reacción I. Después, el acetileno o la sal se acoplan con un compuesto adecuado de fórmula III como se ha descrito antes, para dar los compuestos de fórmula I.
El esquema de Reacción V expone un método alternativo para preparar los compuestos de tetrahidroquinolina ilustrados en el Esquema de Reacción IV.
Los siguientes Ejemplos se exponen para ilustrar la invención, no para limitar su alcance.
Ejemplo I Sulfuro de fenilo y 3-metilbut-2-enilo
Una mezcla de 14,91 g (135,324 mmoles) de tiofenol y 5,5 g (137,5 mmoles) de NaOH en 100 ml de acetona se calentó a reflujo durante 2,5 horas, y después se trató gota a gota con una solución de 20 g (134,19 mmoles) de 1-bromo-3-metil-2-buteno en 20 ml de acetona. Esta solución se calentó a reflujo durante 40 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después, se separó el disolvente a vacío, el residuo se recogió en agua, y se extrajo con 3 x 50 ml de éter. Los extractos de éter se combinaron y lavaron con 3 x 30 ml de solución de NaOH al 5%, después agua, solución saturada de NaCl y se secaron (MgSO_{4}). Después se separó el disolvente a vacío y el residuo se purificó más por destilación en un aparato Kugelrohr (80ºC, 0,75 mm) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido.
RMP (CDCl_{3}): \delta 1,57 (3H, s), 1,69 (3H, s), 3,52 (2H, d, J\sim7,7 Hz), 5,29 (1H, t, J-7,7 Hz), 7,14 (1H, t, J-7,0 Hz), 7,24 (2H, t, J\sim7,0 Hz), 7,32 (2H, d, J\sim7,0 Hz).
Ejemplo 2 4,4-Dimetiltiocromano
A una solución de 15,48 g (86,824 mmoles) de sulfuro de fenilo y 3-metilbut-2-enilo (del Ejemplo 1) en 160 ml de benceno, se añadieron sucesivamente 12,6 g (88,767 mmoles) de pentóxido de fósforo y 11 moles de ácido fosfórico al 85%. Esta solución se calentó a reflujo con agitación vigorosa en atmósfera de argón durante 20 horas, y después se enfrió a temperatura ambiente. La capa orgánica sobrenadante se decantó, y el residuo espeso se extrajo con 3 x 50 ml de éter. Las fracciones orgánicas se combinaron y lavaron con agua, solución saturada de NaHCO_{3} y solución saturada de NaCl, y después se secaron (MgSO_{4}). Se separó el disolvente a vacío, y el residuo se purificó por destilación en un aparato Kugelrohr (80ºC, 0,5 mm) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido.
RMP (CDCl_{3}): \delta 1,30 (6H, s), 1,90-1,95 (2H, m), 2,95-3,00 (2H, m), 6,96-7,00 (2H, m), 7,04-7,07 (1H, m), 7,30-7,33 (1H, m).
Este método se puede usar para preparar análogos con alquilo en la posición 7 como se ilustra con los siguientes compuestos:
4,4,7-trimetiltiocromano;
4,4-dimetil-7-etiltiocromano;
4,4-dimetil-7-propiltiocromano;
4,4-dimetil-7-butiltiocromano; y
4,4-dimetil-7-hexiltiocromano.
Ejemplo 3 4,4 Dimetil-6-acetiltiocromano
Una solución de 14,3 g (80,21 mmoles) de 4,4-dimetil-tiocromano (del Ejemplo 2) y 6,76 g (86,12 mmoles) de cloruro de acetilo en 65 ml de benceno, se enfrió en un baño de hielo y se trató gota a gota con 26,712 g (102,54 mmoles) de cloruro estánnico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, después se trató con 65 ml de agua y 33 ml de cloruro de hidrógeno concentrado, y se calentó a reflujo durante 0,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con 5 x 50 ml de benceno. Las fracciones orgánicas recuperadas se combinaron y lavaron con solución de carbonato sódico al 5%, agua, solución saturada de NaCl, y después se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se separó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice; acetato de etilo en hexanos al 5%) seguido de destilación en un aparato Kugelrohr (150ºC, 0,7 mm) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido.
RMP (CDCl_{3}): \delta 1,35 (6H, s), 1,92-1,98 (2H, m) 2,54 (3H, s), 3,02-3,08 (2H, m), 7,13 (1H, d, J-8,6 Hz), 7,58 (1H, dd, J-8,6 Hz, 2 Hz), 7,99 (1H, d, J-2 Hz).
También se puede usar este mismo método para acetilar todos los compuestos preparados como en el Ejemplo 2.
Ejemplo 4 4,4-Dimetil-6-etiniltiocromano
A una solución de 1,441 g (14,2405 mmoles) de diisopropilamina en 30 ml de tetrahidrofurano seco en atmósfera de argón a -78ºC, se añadieron gota a gota 9 ml de n-butil-litio en hexano 1,6 M (14,4 mmoles). Después de agitar esta solución a -78ºC durante 1 hora, se trató gota a gota con una solución de 2,95 g (13,389 mmoles) de 4,4-dimetil-6-acetiltiocromano en 5 ml de tetrahidrofurano seco. Después de otra hora de agitación a -78ºC, la solución se trató con 2,507 g (14,53 mmoles) de clorofosfato de dietilo, y se llevó a temperatura ambiente, a la que se agitó durante 3,75 horas. Después, esta solución se transfirió usando una aguja con dos extremos a una solución de diisopropilamiduro de litio (preparado como antes usando 2,882 g (28,481 mmoles) de diisopropilamina y 18 ml de n-butil-litio en hexano 1,6 M (28,8 mmoles)) en 60 ml de tetrahidrofurano seco a -78ºC. Se quitó el baño de enfriamiento y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, después se hidrolizó con agua y se acidificó a pH 1 con cloruro de hidrógeno 3 N. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, después se trató con 65 ml de agua y 33 ml de cloruro de hidrógeno concentrado y se calentó a reflujo durante 0,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con 5 x 50 ml de benceno. Las fracciones orgánicas recuperadas se combinaron y lavaron con solución de carbonato sódico al 5%, agua, solución saturada de NaCl y después se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se separó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice; acetato de etilo en hexanos al 5%) seguido de destilación en un aparato Kugelrohr (150ºC, 0,7 mm) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido.
RMP (CDCl_{3}): \delta 1,35 (6H, s), 1,92-1,98 (2H, m) 2,54 (3H, s), 3,02-3,08 (2H, m), 7,13 (1H, d, J-8,6 Hz), 7,58 (1H, dd, J-8,6 Hz, 2 Hz), 7,99 (1H, d, J-2 Hz).
De la misma forma, todos los compuestos que contienen acetilo preparados en el Ejemplo 3, se pueden convertir en sus correspondientes análogos de etinilo.
Ejemplo 5 6-Cloronicotinato de etilo
Una mezcla de 15,75 g (0,1 moles) de ácido 6-cloronicotínico, 6,9 g (0,15 moles) de etanol, 22,7 g (0,11 moles) de diciclohexilcarbodiimida y 3,7 g de dimetilaminopiridina en 200 ml de cloruro de metileno, se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar, se separó el disolvente a vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco de bajo punto de fusión.
RMP (CDCl_{3}): \delta 1,44 (3H, t, J-6,2 Hz) 4,44 (2H, c, J\sim4,4 Hz), 7,44 (1H, d, J-8,1 Hz), 8,27 (1H, dd, J\sim8,1 Hz, 3 Hz), 9,02 (1 H, d, J-3 Hz).
Este procedimiento se puede usar para esterificar cualquiera de los otros ácidos sustituidos con halógeno usados para preparar estos compuestos, tales como
2-(2-cloropirid-5-il)acetato de etilo;
5-(2-cloropirid-5-il)pentanoato de etilo;
2-(2-yodofur-5-il)acetato de etilo;
5-(2-yodofur-5-il)pentanoato de etilo;
2-(2-yodotien-5-il)acetato de etilo;
5-(2-yodotien-5-il)pentanoato de etilo;
2-(3-cloropiridazin-6-il)acetato de etilo;
5-(3-cloropiridazin-6-il)pentanoato de etilo; y los correspondientes análogos de dichos ésteres de pirimidinilo o pirazinilo sustituidos con cloro u otro halógeno.
Ejemplo 6 6-[2-(4,4-Dimetiltiocroman-6-il)-etinil]nicotinato de etilo
Los recipientes de reacción usados en este procedimiento se secaron con llama a vacío y todas las operaciones se llevaron a cabo en atmósfera de argón o nitrógeno, sin oxígeno. A una solución de 465,7 mg (2,3019 mmoles) de 4,4-dimetil-6-etinil-tiocromano en 4 ml de tetrahidrofurano seco a 0ºC, se añadieron gota a gota 1,5 ml de n-butil-litio en hexano 1,6 M (2,4 mmoles). Ésta se agitó a 0ºC durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 10 minutos, se enfrió otra vez a 0ºC y después se trató con una solución de 330 mg (2,4215 mmoles) de Zncl_{2} fundido en 4 ml de tetrahidrofurano seco usando una aguja con dos extremos. Después, la solución se agitó a 0ºC durante 30 minutos, y después a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se transfirió una solución de 426,3 mg (2,2967 mmoles) de 6-cloronicotinato de etilo (del Ejemplo 5) en 4 ml de tetrahidrofurano seco mediante una aguja con dos extremos a una suspensión de 430 mg (0,37 mmoles) de tetraquistrifenilfosfina-paladio en 4 ml de tetrahidrofurano seco y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, y después se trató mediante una aguja con dos extremos con la solución del alquinil-cinc preparada antes. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y después se inactivó con 100 ml de agua. El producto se recuperó por extracción con 3 x 75 ml de éter. Las fracciones de éter se combinaron y se lavaron con soluciones saturadas de NaCl y se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se separó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice; acetato de etilo en hexano al 5%) seguido de HPLC (Whatman Partisil M-9 10/50; acetato de etilo en hexano al 4%) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
RMP (CDCl_{3}): \delta 1,36 (6H, s), 1,45 (3H, t, J\sim7 Hz), 1,96-2,00 (2H, m), 3,05-3,09 (2H, m), 4,45 (2H, c, J\sim7 Hz), 7,11 (1H, d, J-8,4 Hz), 7,29 (1H, dd, J-8,4 Hz, 2,2 Hz), 7,59 (1H, d, J\sim7,8 Hz), 7,66 (1H, d, J-2,2 Hz), 8,30 (1H, dd, J\sim7,8 Hz, 2,3 Hz), 9,22 (1H, d, J-2,3 Hz).
Usando este método, pero sustituyendo el etiniltiocromano adecuado del Ejemplo 4 y el éster heteroaromático sustituido con halógeno adecuado del Ejemplo 5, se prepararon los siguientes compuestos:
6-(2(4,4,7-trimetiltiocroman-6-il)-etinil)nicotinato de etilo;
6-(2-4,4-dimetil-7-etiltiocroman-6-il)-etinil)-nicotinato de etilo;
6-(2-(4,4-dimetil-7-propiltiocroman-6-il)-etinil)-nicotinato de etilo;
6-(2-(4,4-dimetil-7-hexiltiocroman-6-il)-etinil)-nicotinato de etilo;
(2-((4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil)-pirid-5-il)acetato de etilo;
(2-((4,4,7-trimetiltiocroman-6-il)etinil)-pirid-5-il)acetato de etilo;
(2-((4,4-dimetil-7-etiltiocroman-6-il)-etinil)pirid-5-il)acetato de etilo;
(2-((4,4-dimetil-7-hexiltiocroman-6-il)-etinil)pirid-5-il)acetato de etilo;
3-(2-((4,4-dimetiltiocrom-2-il)-etinil)pirid-5-il)propionato de etilo;
3-(2-((4,4,7-trimetiltiocroman-6-il)-etinil)pirid-5-il)propionato de etilo;
3-(2((4,4-dimetil-7-etiltiocroman-6-il)-etinil)pirid-5-il)propionato de etilo;
3-(2((4,4-dimetil-7-hexiltiocroman-6-il)-etinil)pirid-5-il)propionato de etilo;
5-(2-((4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil)-pirid-5-il)pentanoato de etilo;
5-(2-((4,4,7-trimetiltiocroman-6-il)-etinil)pirid-5-il)pentanoato de etilo;
5-(2-((4,4-dimetil-7-etiltiocroman-6-il)-etinil)pirid-5-il)pentanoato de etilo;
(5-((4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil)-fur-2-il)acetato de etilo;
(5-((4,4,7-trimetiltiocroman-6-il)etinil)-fur-2-il)acetato de etilo;
(5-((4,4-dimetil-7-etiltiocroman-6-il)-etinil)fur-2-il)acetato de etilo;
(5-((4,4-dimetil-7-hexiltiocroman-6-il)-etinil)fur-2-il)acetato de etilo;
5-(5-((4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil)-fur-2-il)pentanoato de etilo;
5-(5-((4,4,7-trimetiltiocroman-6-il)-etinil)fur-2-il)pentanoato de etilo;
5-(5-((4,4-dimetil-7-etiltiocroman-6-il)-etinil)fur-2-il)pentanoato de etilo;
5-(5-((4,4-dimetil-7-hexiltiocroman-6-il)-etinil)fur-2-il)pentanoato de etilo;
(5-((4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil)-tien-2-il)acetato de etilo;
(5-((4,4,7-trimetiltiocroman-6-il)etinil)-tien-2-il)acetato de etilo;
(5-((4,4-dimetil-7-etiltiocroman-6-il)-etinil)tien-2-il)acetato de etilo;
(5-((4,4-dimetil-7-hexiltiocroman-6-il)-etinil)tien-2-il)acetato de etilo;
5-(5-((4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil)-tien-2-il)pentanoato de etilo;
5-(5-((4,4,7-trimetiltiocroman-6-il)-etinil)tien-2-il)pentanoato de etilo;
5-(5-((4,4-dimetil-7-etiltiocroman-6-il)-etinil)tien-2-il)pentanoato de etilo;
5-(5-((4,4-dimetil-7-hexiltiocroman-6-il)-etinil)tien-2-il)pentanoato de etilo;
(6-((4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil)-piridazin-3-il)acetato de etilo;
(6-((4,4,7-trimetiltiocroman-6-il)etinil)piridazin-3-il)acetato de etilo;
(6-((4,4-dimetil-7-etiltiocroman-6-il)etinil)-piridazin-3-il)acetato de etilo;
(6-((4,4-dimetil-7-hexiltiocroman-6-il)etinil)-piridazin-3-il)acetato de etilo;
5-(6-((4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil)-piridazin-3-il)pentanoato de etilo;
5-(6-((4,4,7-trimetiltiocroman-6-il)-etinil)piridazin-3-il)pentanoato de etilo;
5-(6-((4,4-dimetil-7-etiltiocroman-6-il)-etinil)-piridazin-3-il)pentanoato de etilo;
5-(6-((4,4-dimetil-7-hexiltiocroman-6-il)-etinil)-piridazin-3-il)pentanoato de etilo;
(5-((4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil)-pirimidin-2-il)acetato de etilo;
(5-((4,4,7-trimetiltiocroman-6-il)etinil)-pirimidin-2-il)acetato de etilo;
(5-((4,4-dimetil-7-etiltiocroman-6-il)-etinil)pirimidin-2-il)acetato de etilo;
(5-((4,4-dimetil-7-hexiltiocroman-6-il)-etinil)pirimidin-2-il)acetato de etilo;
5-(5-((4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil)-pirimidin-2-il)pentanoato de etilo;
5-(5-((4,4,7-trimetiltiocroman-6-il)-etinil)pirimidin-2-il)pentanoato de etilo;
5-(5-((4,4-dimetil-7-etiltiocroman-6-il)-etinil)pirimidin-2-il)pentanoato de etilo;
5-(5-((4,4-dimetil-7-hexiltiocroman-6-il)-etinil)pirimidin-2-il)pentanoato de etilo;
(5-((4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil)-pirazin-2-il)acetato de etilo;
(5-((4,4,7-trimetiltiocroman-6-il)etinil)-pirazin-2-il)acetato de etilo;
(5-((4,4-dimetil-7-etiltiocroman-6-il)-etinil)pirazin-2-il)acetato de etilo;
(5-((4,4-dimetil-7-hexiltiocroman-6-il)-etinil)-pirazin-2-il)acetato de etilo;
(5-((4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil)-pirazin-2-il)pentanoato de etilo;
5-(5-((4,4,7-trimetiltiocroman-6-il)-etinil)pirazin-2-il)pentanoato de etilo;
5-(5-((4,4-dimetil-7-etiltiocroman-6-il)-etinil)-pirazin-2-il)pentanoato de etilo; y
5-(5-((4,4-dimetil-7-hexiltiocroman-6-il)-etinil)-pirazin-2-il)pentanoato de etilo.
Síntesis alternativa: El compuesto del título del Ejemplo 6, el 6-[2-(4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil]nicotinato de etilo, también se preparó como sigue.
Una solución de 15,4 g (76,2 mmoles) de 4,4-dimetil-6-etiniltiocromano y 14,0 g (75,5 mmoles) de 6-cloronicotinato de etilo en 35 ml de trietilamina recién destilada, se desgasificó y después se trató en atmósfera de nitrógeno con una mezcla en polvo fino de 1 g (5,25 mmoles) de yoduro cuproso de alta pureza y 2 g (2,85 mmoles) de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II). La mezcla se calentó en atmósfera de nitrógeno a 55ºC durante 20 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Después se separó la trietilamina a vacío y el residuo se diluyó con 200 ml de una mezcla 1:4 de acetato de etilo y hexanos. La mezcla se filtró a través de sílice y el filtrado se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; acetato de etilo en hexanos al 15%) y se recristalizó en una mezcla de acetato de etilo y hexanos para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido.
Ejemplo 7 Sulfuro de (3-metil-4-bromo-fenilo) y 3-metilbut-2-enilo
A una solución agitada de 9,52 g (68 mmoles) de 3-metil-4-bromotiofenol en 80 ml de acetona, se añadieron 2,86 g (68 mmoles) de hidróxido sódico en polvo. Esta mezcla se agitó hasta que se disolvieron los componentes. Después, la mezcla de reacción se calentó a reflujo, y después se trató con una solución de 11,26 g (68 mmoles) de 4-bromo-2-metil-2-buteno en 20 ml de acetona. La mezcla se calentó a reflujo durante 0,5 horas adicionales, se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se separó a vacío. El residuo se recogió en 35 ml de agua y se extrajo con éter. Los extractos de éter se combinaron y lavaron sucesivamente con agua y solución saturada de NaCl y después se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se separó a vacío y el residuo se destiló en un aparato Kugelrohr (140-145ºC, 0,2 mm) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMP (CDCl_{3}): \delta 1,58 (3H, s), 1,70 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,49 (2H, d, J\sim7,8 Hz), 5,26 (1H, t, J\sim7,8 Hz), 6,98 (1H, dd, J-8,3 Hz, 2,3 Hz), 7,17 (1H, d J\sim2,3 Hz), 7,38 (1H, d, J-8,3 Hz).
Ejemplo 8 4,4,7-Trimetil-6-bromotiocromano
A 40 g de una mezcla vigorosamente agitada de pentóxido de fósforo al 10% en ácido metanosulfónico se añadieron lentamente 6,0 g (28,8 mmoles) de sulfuro de (3-metil-4-bromofenilo) y 3-metilbut-2-enilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales y después se vertió en hielo. La mezcla se extrajo con 2 x 40 ml de éter y los extractos de éter combinados se lavaron sucesivamente con agua y solución saturada de NaCl y después se secaron. El disolvente se separó a vacío y el residuo se destiló usando un aparato Kugelrohr (130ºC; 0,07 mm) para dar el compuesto del título en forma de un aceite viscoso.
RMP (CDCl_{3}): \delta 1,28 (6H, s) 1,84-1,93 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,95-3,03 (2H, m), 6,94 (1H, s), 7,46 (1H, s).
Ejemplo 9 4,4,7-Trimetil-6-trimetilsililetiniltiocromano
Una mezcla de 624 mg (3,0 mmoles) de 4,4,7-trimetil-6-bromotiocromano, 314 mg (3,2 mmoles) de trimetilsililacetileno, 40 mg (0,21 mmoles) de yoduro cuproso, 80 mg (0,11 mmoles) de cloruro de bis-(trifenilfosfina)-paladio (II) y 1 ml de trietilamina, se desgasificó en atmósfera de nitrógeno y se calentó en un tubo sellado a 85ºC durante 15 horas. Después la mezcla se trató con 20 mg (0,11 mmoles) de yoduro cuproso y 40 mg (0,06 mmoles) de catalizador de paladio (II) adicionales. Después la mezcla se calentó en atmósfera de argón en el tubo sellado a 100ºC durante 64 horas adicionales. Después se separó la trietilamina a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice; hexanos) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
RMP (CDCl_{3}): \delta 0,28, (9H, s), 1,30 (6H, s), 1,88-1,97 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,97-3,05 (2H, m), 6,92 (1H, s), 7,43 (1H,s).
Ejemplo 10 4,4,7-Trimetil-6-etiniltiocromano
Una mezcla de 380 mg (1,69 mmoles) de 4,4,7-trimetil-6-trimetilsililetiniltiocromano, 4 ml de isopropanol y 2,5 ml de hidróxido potásico acuoso 1 N, se desgasificó en atmósfera de nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró a vacío y se extrajo con 2 x 10 ml de éter. Los extractos de éter se combinaron y lavaron sucesivamente con agua y solución saturada de NaCl y después se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se separó a vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
RMP (CDCl_{3}): \delta 1,31 (6H, s), 1,88-1,96 (2H, m), 2,35 (3H, s), 3,00-3,08 (2H, m), 3,25 (1H, s), 6,94 (1H, s), 7,47 (1H,s).
Ejemplo 11 6-[2-(4,4,7-trimetiltiocroman-6-il)etinil]nicotinato de etilo
Una mezcla de 86 mg (0,4 mmoles) de 4,4,7-trimetil-6-etiniltiocromano, 85 mg (0,46 mmoles) de 6-cloronicotinato de etilo y 0,8 ml de trietilamina, se desgasificó en atmósfera de nitrógeno y después se trató con una mezcla de 10 mg (0,05 mmoles) de yoduro cuproso y 20 mg (0,03 mmoles) de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II). La mezcla de reacción se calentó a 55ºC en atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Después la mezcla se extrajo con 1,5 ml de acetato de etilo al 40% en hexanos y se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice; acetato de etilo en hexanos al 10%) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
RMP (CDCl_{3}): \delta 1,32 (6H, s), 1,43 (3H, t, J-7,2 Hz), 2,44 (3H, s), 3,01-3,05 (2H, m), 4,42 (2H, c, J-7,2 Hz), 6,98 (1H, s), 7,54-7,63 (2H, m) 8,27 (1H, dd, J-8,3 Hz, 2,3 Hz), 9,21 (1H, d, J\sim2,3 Hz).
Ejemplo 12 5-(2-(4,4-Dimetil-tiocroman-6-il)etiniltiofeno-2-carboxilato de etilo
Usando el mismo procedimiento general descrito en el Ejemplo 11 precedente, pero usando en su lugar 4,4-dimetil-6-etiniltiocromano y 5-bromotiofeno-2-carboxilato de etilo, se sintetizó el compuesto del título.
RMP (CDCl_{3}): \delta 1,31 (6H, s), 1,36 (3H, t, J-7,5 Hz), 1,90-1,94 (2H, m), 2,99-3,03 (2H, m), 4,33 (2H, c, J\sim7,5 Hz), 7,04 (1H, d, J-8,1 Hz), 7,13-7,18 (2H, m), 7,50 (1H, s), 7,65 (1H, d, J-3,9 Hz).
Ejemplo 13 5-(2-(4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil)-2-furoato de etilo
Otra vez usando el procedimiento general del Ejemplo 11, pero usando en su lugar 4,4-dimetil-6-etiniltiocromano y 5-bromo-2-furato de etilo, se sintetizó el compuesto del título.
RMP (CDCl_{3}): \delta 1,24 (6H, s), 1,31 (3H, t, J\sim7,0 Hz), 1,83-1,87 (2H, m), 2,93-2,97 (2H, m), 4,30 (2H, c, J-7,0 Hz), 6,60 (1H, d, J-3,4 Hz), 6,98 (1H, d, J\sim8,1 Hz), 7,09-7,11 (2H, m), 7,46 (1H, d, J-1,7 Hz).
Ejemplo 14 Difenil-3-metil-3-buten-1-il-fosfato
A una solución enfriada con hielo de 12,2 g (141,65 mmoles) de 3-metil-3-buten-1-ol (Aldrich) y 11,9 g (150,44 mmoles) de piridina en 100 ml de tetrahidrofurano, se añadió gota a gota en atmósfera de argón una solución de 38,5 g (143,21 mmoles) de clorofosfato de difenilo 93 en 100 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas y después se enfrió y filtró. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se disolvió en 400 ml de éter y hexano 1:1, y después se lavó con 2 x 200 ml de agua, 75 ml de solución saturada de NaCl y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se separó a vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido.
RMP (CDCl_{3}): \delta 1,69 (3H, M), 2,37 (2H, t, J N7Hz), 4,32 (2H, c, J-7 Hz), 4,72 (1H, M), 7,10-7,35 (10H, m).
Ejemplo 15 4,4-Dimetilcromano
A un matraz enfriado con hielo y seco que contenía 34,95 g (0,134 moles) de cloruro estánnico se añadieron rápidamente en atmósfera de argón 63,0 g (0,669 moles) de fenol. La mezcla se agitó a 0ºC durante 0,5 horas y después se trató con 43,0 g (0,135 moles) de difenil-3-metil-3-buten-1-il-fosfato, seguido de un aclarado con 5 ml de disulfuro de carbono. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas y después se inactivó vertiéndola en 700 g de hielo y 1 litro de NaOH 1,5 N. La mezcla se extrajo con 1 x 600 ml y 2 x 300 ml de éter. Las fracciones de éter combinadas se lavaron con NaOH 2 N, solución saturada de NaCl, y se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se separó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice; éter en hexano al 2%) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMP (CDCl_{3}): \delta 1,34 (6H, M), 1,80-1,85 (2H, m), 4,15-4,20 (2H, m), 6,80 (1H, dd, J\sim8,1 Hz, 1,5 Hz), 6,87 (1H, td, J\sim8,1 Hz, 1,5Hz), 7,07(1 H, td, J-8,1 Hz, 1,5 Hz), 7,26 (1H, dd, J-8,1 Hz, 1,5 Hz).
Este método también sirve para preparar los correspondientes compuestos 7-alquilcromanos, partiendo del 3-alquilfenol adecuado, por ejemplo:
4,4,7-trimetilcromano;
4,4-dimetil-7-etilcromano;
4,4-dimetil-7-propilcromano;
4,4-dimetil-7-butilcromano;
4,4-dimetil-7-pentilcromano; y
4,4-dimetil-7-hexilcromano.
Ejemplo 16 4,4-Dimetil-6-acetilcromano
A una solución agitada de 7,94 g (48,9425 mmoles) de 4,4-dimetilcromano en 70 ml de nitrometano, se añadieron en atmósfera de argón 4,0 g (50,96 mmoles) de cloruro de acetilo, seguido de 6,8 g (51 mmoles) de cloruro de aluminio. Ésta se agitó a temperatura ambiente durante 5,5 horas y después se enfrió en un baño de hielo y se trató lentamente con 70 ml de cloruro de hidrógeno 6 N. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, y después se trató con 100 ml de éter y se separó la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con agua, soluciones saturada de NaHCO_{3} y saturada de NaCl, y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se separó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice; acetato de etilo en hexanos al 10%). A ésta le siguió destilación en un aparato Kugelrohr (95-100ºC; 0,15 mm) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMP (CDCl_{3}): \delta 1,40 (6H, M), 1,95-2,00 (2H, m), 2,58 (3H, M), 4,25-4,30 (2H, m), 6,83 (1H, d, J-8,0 Hz), 7,62 (1H, dd, J-8,0 Hz, 1,5 Hz), 8,00 (1H, d, J-1,5 Hz).
Siguiendo el mismo procedimiento y usando los compuestos del Ejemplo 15, se pueden preparar los siguientes compuestos:
4,4-dimetil-6-acetil-7-metilcromano;
4,4-dimetil-6-acetil-7-etilcromano;
4,4-dimetil-6-acetil-7-propilcromano;
4,4-dimetil-6-acetil-7-butilcromano;
4,4-dimetil-6-acetil-7-pentilcromano; y
4,4-dimetil-6-acetil-7-hexilcromano.
Ejemplo 17 4,4-Dimetil-6-etinilcromano
A una solución de 2,47 g (24,41 mmoles) de diisopropilamina en 40 ml de tetrahidrofurano seco en atmósfera de argón a -78ºC se añadieron gota a gota 15,2 ml de n-butil-litio en hexano 1,6 M (24,32 mmoles). La mezcla se agitó a -78ºC durante 1 hora y después se trató gota a gota con una solución de 4,98 g (24,38 mmoles) de 4,4-dimetil-6-acetilcromano en 4 ml de tetrahidrofurano seco. Después de agitar a -78ºC durante 1 hora, la solución se trató con 4,2 g (24,36 mmoles) de clorofosfato de dietilo. Después se quitó el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,75 horas. Después, esta solución se transfirió usando una aguja con dos extremos, a una solución de diisopropilamiduro de litio (preparado como en el Ejemplo 4) usando 4,95 g (48,92 mmoles) de diisopropilamina y 30,5 ml de n-butil-litio en hexano 1,6 M (48,8 mmoles) en 80 ml de tetrahidrofurano seco a -78ºC. Se quitó el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se inactivó con 50 ml de agua y 25 ml de cloruro de hidrógeno 3 N. La mezcla se extrajo con 2 x 100 ml y 3 x 50 ml de pentano, y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de hidrógeno 3 N, agua, solución saturada de NaHCO_{3} y solución saturada de NaCl, y después se secó (MgSO_{4}). El disolvente se separó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice; acetato de etilo en hexano al 10%), seguido de destilación en un aparato Kugelrohr (70ºC; 0,35 mm) para dar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino incoloro.
RMP (CDCl_{3}): \delta 1,33 (6H, s), 1,81 -1,86 (2H, m), 3,00 (1H, s), 4,19-4,24 (2H, m), 6,75 (1H, d, J-8,5 Hz), 7,22 (1H dd, J\sim8,5 Hz, 2,3 Hz), 7,44 (1H, d, J\sim2,3 Hz).
Este procedimiento sirve para convertir todos los compuestos que contienen acetilo preparados como en el Ejemplo 16 en sus correspondientes compuestos que contienen etinilo.
Ejemplo 18 6-[2-(4,4-Dimetilcroman-6-il)etinil]nicotinato de etilo
Los recipientes de reacción usados en este procedimiento se secaron con llama a vacío y todas las operaciones se llevaron a cabo en atmósfera de argón o nitrógeno, sin oxígeno. A una solución de 509,4 mg (2,74 mmoles) de 4,4-dimetil-6-etinilcromano en 4 ml de tetrahidrofurano seco a 0ºC, se añadieron gota a gota 1,72 ml de n-butil-litio en hexano 1,6 M (2,75 mmoles). Se inició la agitación a 0ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 15 minutos, y después la solución se enfrió otra vez a 0ºC y después se trató con una solución de 380 mg (2,79 mmoles) de cloruro de cinc fundido en 5 ml de tetrahidrofurano seco usando una aguja con dos extremos. La solución resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora, y después a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se transfirió una solución de 628,6 mg (2,74 mmoles) de 6-cloronicotinato de etilo en 4 ml de tetrahidrofurano seco mediante una aguja con dos extremos, a una suspensión de 380 mg (0,33 mmoles) de tetraquistrifenilfosfina-paladio en 5 ml de tetrahidrofurano seco y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, y después se trató mediante una aguja con dos extremos con la solución del alquinil-cinc preparada antes. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, y después se inactivó con hielo y 30 ml de cloruro de hidrógeno 3 N. La mezcla se extrajo con 3 x 75 ml de éter, y los extractos de éter se combinaron y se lavaron sucesivamente con soluciones saturada de NaHCO_{3} y saturada de NaCl, y después se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se separó a vacío y el residuo se purificó más por cromatografía ultrarrápida (sílice; acetato de etilo en hexano al 10%) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
PMR (CDCl_{3}): \delta 1,36 (6H, s), 1,44 (3H, t, J\sim7,1 Hz), 1,83-1,87 (2H, m), 4,22-4,26 (2H, m), 4,44 (2H, c, J\sim7,1 Hz), 6,80 (1H, d, J\sim7,6 Hz), 7,35 (1H, d, J-8,9 Hz), 7,53 (1H, d, J-7,6 Hz), 7,60 (1H, M), 8,28 (1H, d, J-8,9 Hz), 9,21 (1H,s).
Por este método, usando los precursores adecuados, se preparan los siguientes compuestos:
6-(2(4,4,7-trimetilcroman-6-il)-etinil)nicotinato de etilo;
6-(2-(4,4-dimetil-7-etilcroman-6-il)-etinil)nicotinato de etilo;
6-(2-(4,4-dimetil-7-propilcroman-6-il)-etinil)-nicotinato de etilo;
6-(2-(4,4-dimetil-7-hexilcroman-6-il)-etinil)-nicotinato de etilo;
(2-((4,4-dimetilcroman-6-il)etinil)-pirid-5-il)acetato de etilo;
(2-((4,4,7-trimetilcroman-6-il)etinil)-pirid-5-il)acetato de etilo;
(2-((4,4-dimetil-7-etilcroman-6-il)-etinil)pirid-5-il)acetato de etilo;
(2-((4,4-dimetil-7-hexilcroman-6-il)-etinil)pirid-5-il)acetato de etilo;
3-(2-((4,4-dimetilcroman-2-il)-etinil)pirid-5-il)propionato de etilo;
3-(2-((4,4,7-trimetilcroman-6-il)-etinil)-pirid-5-il)propionato de etilo;
3-(2((4,4-dimetil-7-etilcroman-6-il)-etinil)pirid-5-il)propionato de etilo;
3-(2((4,4-dimetil-7-hexilcroman-6-il)-etinil)pirid-5-il)propionato de etilo;
5-(2-((4,4-dimetilcroman-6-il)etinil)-pirid-5-il)pentanoato de etilo;
5-(2-((4,4,7-trimetilcroman-6-il)-etinil)pirid-5-il)pentanoato de etilo;
5-(2-((4,4-dimetil-7-etilcroman-6-il)-etinil)pirid-5-il)pentanoato de etilo;
5-(2-(4,4-dimetil-7-hexilcroman-6-il-etinil)pirid-5-il)pentanoato de etilo;
5-(2-((4,4-dimetilcroman-6-il)etinil)-fur-2-il)acetato de etilo;
(5-((4,4,7-trimetilcroman-6-il)etinil)-fur-2-il)acetato de etilo;
(5-((4,4-dimetil-7-etilcroman-6-il)-etinil)fur-2-il)acetato de etilo;
(5-((4,4-dimetil-7-hexilcroman-6-il)-etinil)fur-2-il)acetato de etilo;
5-(5-((4,4-dimetilcroman-6-il)etinil)-fur-2-il)pentanoato de etilo;
5-(5-((4,4,7-trimetilcroman-6-il)-etinil)fur-2-il)pentanoato de etilo;
5-(5-((4,4-dimetil-7-etilcroman-6-il)-etinil)fur-2-il)pentanoato de etilo;
5-(5-((4,4-dimetil-7-hexilcroman-6-il)-etinil)fur-2-il)pentanoato de etilo;
(5-((4,4-dimetilcroman-6-il)etinil)-tien-2-il)acetato de etilo;
(5-((4,4,7-trimetilcroman-6-il)etinil)-tien-2-il)-acetato de etilo;
(5-((4,4-dimetil-7-etilcroman-6-il)-etinil)tien-2-il)acetato de etilo;
(5-((4,4-dimetil-7-hexilcroman-6-il)-etinil)tien-2-il)acetato de etilo;
5-(5-((4,4-dimetilcroman-6-il)etinil)-tien-2-il)pentanoato de etilo;
5-(5-((4,4,7-trimetilcroman-6-il)-etinil)-tien-2-il)pentanoato de etilo;
5-(5-((4,4-dimetil-7-etilcroman-6-il)-etinil)tien-2-il)pentanoato de etilo;
5-(5-((4,4-dimetil-7-hexilcroman-6-il)-etinil)tien-2-il)pentanoato de etilo;
(6-((4,4-dimetilcroman-6-il)etinil)-piridazin-3-il)acetato de etilo;
(6-((4,4,7-trimetilcroman-6-il)etinil)-piridazin-3-il)acetato de etilo;
(6-((4,4-dimetil-7-etilcroman-6-il)-etinil)piridazin-3-il)acetato de etilo;
(6-((4,4-dimetil-7-hexilcroman-6-il)-etinil)piridazin-3-il)acetato de etilo;
5-(6-((4,4-dimetilcroman-6-il)etinil)-piridazin-3-il)pentanoato de etilo;
5-(6-((4,4,7-trimetilcroman-6-il)-etinil)-piridazin-3-il)pentanoato de etilo;
5-(6-((4,4-dimetil-7-etilcroman-6-il)-etinil)-piridazin-3-il)pentanoato de etilo;
5-(6-((4,4-dimetil-7-hexilcroman-6-il)-etinil)-piridazin-3-il)pentanoato de etilo;
(5-((4,4-dimetilcroman-6-il)etinil)-pirimidin-2-il)acetato de etilo;
(5-((4,4,7-trimetilcroman-6-il)etinil)-pirimidin-2-il)acetato de etilo;
(5-((4,4-dimetil-7-etilcroman-6-il)-etinil)pirimidin-2-il)acetato de etilo;
(5-((4,4-dimetil-7-hexilcroman-6-il)-etinil)pirimidin-2-il)acetato de etilo;
5-(5-((4,4-dimetilcroman-6-il)etinil)-pirimidin-2-il)pentanoato de etilo;
5-(5-((4,4,7-trimetilcroman-6-il)-etinil)-pirimidin-2-il)pentanoato de etilo;
5-(5-((4,4-dimetil-7-etilcroman-6-il)-etinil)-pirimidin-2-il)pentanoato de etilo;
5-(5-((4,4-dimetil-7-hexilcroman-6-il)-etinil)-pirimidin-2-il)pentanoato de etilo;
(5-((4,4-dimetilcroman-6-il)etinil)-pirazin-2-il)acetato de etilo;
(5-((4,4,7-trimetilcroman-6-il)etinil)-pirazin-2-il)acetato de etilo;
(5-((4,4-dimetil-7-etilcroman-6-il)-etinil)pirazin-2-il)acetato de etilo;
(5-((4,4-dimetil-7-hexilcroman-6-il)-etinil)pirazin-2-il)acetato de etilo;
(5-((4,4-dimetilcroman-6-il)etinil)-pirazin-2-il)pentanoato de etilo;
5-(5-((4,4,7-trimetilcroman-6-il)-etinil)-pirazin-2-il)pentanoato de etilo;
5-(5-((4,4-dimetil-7-etilcroman-6-il)-etinil)pirazin-2-il)pentanoato de etilo; y
5-(5-((4,4-dimetil-7-hexilcroman-6-il)-etinil)pirazin-2-il)pentanoato de etilo.
Ejemplo 19 N-(4-Bromofenil)-3,3-dimetilacrilamida
A una solución de 9,48 g (80 mmoles) de cloruro de 3,3-dimetilacriloilo en 200 ml de tetrahidrofurano seco (THF) se añadió con agitación vigorosa una solución de 13,76 g (80 mmoles) de 4-bromoanilina en 300 ml de THF seco. La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 horas y después se trató con 80 g de hielo, seguido de 200 ml de hexano. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con 2 x 50 ml de hexanos. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron sucesivamente con 30 ml de agua y 2 x 30 ml de solución saturada de NaCl y después se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se separó a vacío y el residuo se purificó por recristalización en una mezcla de acetato de etilo y hexanos para dar el compuesto del título en forma de cristales incoloros.
RMP (CDCl_{3}): \delta 1,91 (3H, s), 2,23 (3H, s), 5,73 (1H, s ancho), 7,38-7,55 (5H, m).
Ejemplo 20 4,4-Dimetil-6-bromo-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
A 6,7 g (26,02 mmoles) de N-(4-bromofenil)-3,3-dimetilacrilamida fundida (calentada a 135ºC, se añadieron 4,15 g (31,09) de cloruro de aluminio en 25 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 130ºC durante 16 horas y después se trató con 1 g adicional de cloruro de aluminio. La mezcla de reacción se calentó a 130ºC durante 9 horas adicionales y después se enfrió a temperatura ambiente. Después la reacción se inactivó por la adición lenta de 100 ml de agua helada con ligero calentamiento del matraz para facilitar la mezcla. La mezcla se extrajo con 1 x 100 ml y 4 x 50 ml de éter. Los extractos orgánicos se combinaron y lavaron con 25 ml de solución saturada de NaCl y después se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se separó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice; acetato de etilo en hexanos al 30%) para dar en compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido.
RMP (CDCl_{3}): \delta 1,37 (6H, s), 2,53 (2H, s), 6,85 (1H, d, J-8,4 Hz), 7,32 (1H, dd, J-8,4 Hz, 2,1 Hz), 7,43 (1H, d, J\sim2,1 Hz), 10,12 (1H, s ancho).
Ejemplo 21 4,4-Dimetil-6-bromo-1,2,3,4-tetrahidroquinina
A 23,5 ml de hidruro de litio y aluminio en THF 1,0 M (23,5 mmoles), calentado a reflujo en atmósfera de nitrógeno, se añadió una solución de 4,95 g (19,48 mmoles) de 4,4-dimetil-6-bromo-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina en 50 ml de THF seco y 100 ml de éter dietílico seco con una aguja con dos extremos. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se inactivó por la adición lenta de 25 ml de agua seguido de 50 ml de solución de NaOH al 5%. La mezcla se extrajo con 2 x 25 ml de éter, los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron sucesivamente con 25 ml de cada uno de agua y solución saturada de NaCl, y después se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se separó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice; acetato de etilo en hexanos al 15%) para dar el compuesto del título en forma de un aceite marrón.
RMP (CDCl_{3}): \delta 1,27 (6H, s), 1,67-1,74 (2H, m), 3,23-3,32 (2H, m), 3,90 (1H, s ancho), 6,33 (1H, d, J-8,4 Hz), 7,10 (1H, dd, J-8,4 Hz, 2,3 Hz), 7,25 (1H, d, J\sim2,3 Hz).
Ejemplo 22 4,4-Dimetil-6-trimetilsililetinil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
Una solución de 1,608 g (6,7 mmoles) de 4,4-dimetil-6-bromo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina en 1,5 ml de trietilamina en un tubo de paredes gruesas, se desgasificó en atmósfera de argón, y después se trató con 75 mg (0,39 mmoles) de yoduro cuproso y 150 mg (0,21 mmoles) de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II). La mezcla se desgasificó en atmósfera de argón otra vez, se trató con 2,09 g (21,2 mmoles) de trimetilsililacetileno y el tubo se cerró. La mezcla se calentó a 50ºC durante 48 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió cloruro de metileno a la mezcla de reacción y la mezcla se filtró. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice; acetato de etilo en hexanos al 10%) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
RMP (CDCl_{3}): \delta 0,20 (9H, s), 1,20 (6H,s), 1,57-1,63 (2H, m), 3,16-3,25 (2H, m), 4,02 (1H, s ancho), 6,24 (1H, d, J\sim8,2Hz), 7,00 (1H, dd, J\sim8,2 Hz, 1,8 Hz), 7,26 (1H, d, J\sim1,8Hz).
Ejemplo 23 4,4-Dimetil-6-etinil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
A una solución de 569 mg (2,21 mmoles) de 4,4-dimetil-6-trimetilsililetinil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina en 3 ml de isopropanol, se añadió, en atmósfera de argón, 1 ml de solución acuosa de KOH 1 N. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas y el isopropanol se separó a vacío. El residuo se extrajo con éter y el extracto de éter se lavó sucesivamente con agua y solución saturada de NaCl, y después se secó (MgSO_{4}). El disolvente se separó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice; acetato de etilo en hexanos al 10%) para dar el compuesto del título en forma de un aceite marrón.
RMP (CDCl_{3}): \delta 1,26 (6H, s), 1,65-1,72 (2H, m), 2,96 (1H, s), 3,27-3,34 (2H, m), 6,34 (1H, d, J-8,3 Hz), 7,08 (1H, dd, J\sim8,3 Hz, 1,6 Hz), 7,33 (1H, d, J-1,6 Hz).
Ejemplo 24 Ácido 6-(2-(4,4-dimetilcroman-6-il)etinil)nicotínico
El etanol absoluto usado en este experimento se desgasificó aplicando vacío mientras que se burbujeaba simultáneamente nitrógeno a través de él. Una solución de101,1 mg (0,30 mmoles) de 6-(2-(4,4-dimetilcroman-6-il)etinil)-nicotinato de etilo en 2 ml de etanol, se trató en atmósfera de argón con 0,7 ml de una solución de hidróxido potásico en etanol y agua 1,81 M (1,27 mmoles). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas y después el disolvente se separó a vacío. El residuo se disolvió en 25 ml de agua y se extrajo con 25 ml de éter. La capa acuosa se acidificó con ácido acético glacial y se extrajo con 4 x 50 ml de éter. Los extractos de éter se combinaron y lavaron con agua, y después con solución saturada de NaCl, y se secaron (MgSO_{4}). Después el disolvente se separó a vacío para dar el compuesto del título.
RMP ((CD_{3})_{2}CO): \delta 1,40 (6H, s) 1,88-1,92 (2H, m), 4,26-4,30 (2H, m), 6,82 (1H, d, J-8,7 Hz), 7,37 (1H, dd, J\sim7,6 Hz, 2,2 Hz), 7,62 (1H, M), 7,63 (1H, d, J-8,7 Hz), 8,37 (1H, dd, J-7,6 Hz, 2,2 Hz), 9,27 (1H, d, J-2,2 Hz).
Procediendo de la misma forma se preparó el ácido 6-(2-(4,4-dimetiltiocroman-6-il)-etinil)nicotínico a partir del 6-(2-(4,4-dimetiltiocroman-6-il)-etinil)nicotinato de etilo.
RMP (CDCl_{3} (CD_{3})_{2}CO): \delta 1,37 (6H, M), 1,99 (2H, m), 3,09 (2H, m), 7,10 (1H, d, J\sim8,1 Hz), 7,28 (1H, dd J\sim8,1 Hz, 2,1 Hz), 7,64 (1H, dd, J-7,8 Hz, 1,8 Hz), 7,65 (1H, d, J\sim7,8 Hz, 1,5 Hz), 9,24 (1H, m).
Procediendo de la misma forma, los ésteres preparados como en los Ejemplos precedentes se pueden convertir en su correspondiente ácido.
Ejemplo 25 6-(2-(4,4-Dimetil-tiocroman-6-il)-etinil)-3-piridilmetanol
A 3,0 ml de hidruro de litio y aluminio 1 M (3,0 mmoles) en THF, enfriado a -78ºC, se añadió gota a gota en 5 min una solución de 2,0 g (5,9 mmoles) de 6-(2-(4,4-dimetiltiocroman-6-il)-etinil)nicotinato de etilo en 5 ml de THF. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 40 min y después se trató con 2 ml de agua. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se separó la capa orgánica. La capa orgánica se extrajo con 3 x 10 ml de éter. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron sucesivamente con 1 x 10 ml de HCl diluido, 3 x 10 ml de agua y 1 x 15 ml de solución saturada de NaCl, y después se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se separó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice; acetato de etilo en hexanos al 50%) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido.
RMP (CDCl_{3}): \delta 1,33 (6H, s), 1,91-1,98 (2H, m), 3,01-3,07 (2H, m), 4,75 (2H, s), 7,08 (1H, d, J-8,2 Hz), 7,23 (1H, dd, J-8,2 Hz, 1,7 Hz), 7,46 (1H, d, J-7,9 Hz), 7,60 (1H, d, J-1,2 Hz), 7,71 (1H, dd, J\sim7,9 Hz, 1,2 Hz), 8,51 (1H, s ancho).
Ejemplo 26 2-(4,4-dimetil-tiocroman-6-il)etinil)-5-bromopiridina
Una mezcla de 6,36 g (31,5 mmoles) de 4,4-dimetil-6-etiniltiocromano, 7,46 g (31,5 mmoles) de 2,5-dibromopiridina, 122 mg (0,64 mmoles) de yoduro cuproso, 224 mg (0,32 mmoles) de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) y 70 ml de trietilamina recién destilada, se desgasificó en atmósfera de nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después la mezcla se trató con 180 ml de éter y 40 ml de agua, y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con éter, las capas orgánicas se combinaron y después se lavaron con 2 x 40 ml de agua, 2 x 40 ml de solución saturada de NaCl, y después se secaron (K_{2}CO_{3}). El disolvente se separó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice; acetato de etilo en hexanos al 5%) y se recristalizó en acetato de etilo y hexano para dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido.
RMP (CDCl_{3}): \delta 1,34 (6H, s), 1,94-1,98 (2H, m), 3,04-3,08 (2H, m), 7,08 (1H, d, J-8,4 Hz), 7,23 (1H, dd, J-8,4 Hz, 1,8 Hz), 7,38 (1H, J-8,4 Hz), 7,60 (1H, d, J-1,8 Hz), 7,78 (1H, dd, J-8,4, 2,3 Hz), 8,66 (1H, d, J-2,3 Hz).
Ejemplo 27 2-(2-(4,4-dimetiltiocroman-6-il)-etinil)-5-piridinacarboxaldehído
A una solución enfriada (-78ºC) de 358 mg (1,0 mmoles) de 2-(4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil-5-bromopiridina en 5 ml de éter anhidro, se añadieron lentamente en atmósfera de nitrógeno 1,3 ml de terc-butil-litio en pentano 1,7 M (2,21 mmoles). La mezcla se agitó a -78ºC durante 1 h, y después se trató con 95 mg (1,3 mmoles) de dimetilformamida anhidra. La mezcla se agitó a -78ºC durante 0,5 horas adicionales, después se calentó a 0ºC y se trató con 5 ml de solución saturada de NH_{4}Cl seguido de 5 ml de éter. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con éter. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron sucesivamente con agua y solución saturada de NaCl y después se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se separó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice; acetato de etilo en hexanos al 15%) seguido de cromatografía líquida de alta presión (columna Whatman Partisil M-9 10/50; acetato de etilo en hexano al 15%) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido.
RMP (CDCl_{3}): \delta 1,33 (6H, s), 1,93-1,97 (2H, m), 3,03-3,07 (2H, m), 7,08 (1H, d, J-\sim8,2 Hz), 7,26 (1H, dd, J-8,2 Hz, 1,8 Hz), 7,63-7,65 (2H, m), 8,14 (2H, dd, J-8,0 Hz, 2,3 Hz) 9,05 (1H, d, J-2,3 Hz), 10,1 (1H, s).
Ejemplo 28 2-[2-(4,4-Dimetilcroman-6-il)etinil]-5-hidroximetilpiridina
Un matraz de 3 bocas de 250 ml se equipa con un agitador, un embudo de adición, una entrada de nitrógeno y un termómetro. En el matraz se pone una solución de 379,5 mg (10 mmoles) de hidruro de litio y aluminio en 30 ml de éter dietílico seco. La solución se enfría a -65ºC en atmósfera de nitrógeno, y se añade gota a gota una solución de 3,2343 g (10 mmoles) de 6-[2-(4,4-dimetilcroman-6-il)etinil]nicotinato de etiloen 15 ml de éter seco, a una velocidad tal que la temperatura no supere -60ºC. La mezcla se agita a -30ºC durante 1 hora y después el exceso de hidruro se destruye por adición de 300 mg (3,4 mmoles) de acetato de etilo. Después, la mezcla de reacción se hidroliza por adición de 3 ml de solución saturada de cloruro amónico y dejando que la temperatura alcance la temperatura ambiente. Después la mezcla se filtra y el residuo se lava con éter. Después, la capa de éter se lava con solución saturada de cloruro sódico, se seca (MgSO_{4}), y después se concentra a vacío. El residuo se purifica por cromatografía seguido de recristalización para dar el compuesto del título.
Por el mismo procedimiento, los ácidos o ésteres de esta invención se pueden convertir en sus correspondientes alcoholes primarios.
Ejemplo 29 2-[2-(4,4-Dimetilcroman-6-il)etinil-5-acetoximetilpiridina
Una solución de 2,81 g (10 moles) de 2-[2-(4,4-dimetilcroman-6-il)etinil]-5-hidroximetilpiridina, 600 mg (10 mmoles) de ácido acético glacial, 2,06 g (10 mmoles) de diciclohexilcarbodiimida y 460 mg (3,765 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina en 150 ml de cloruro de metileno, se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. Después, la mezcla de reacción se filtra y el residuo se lava con 50 ml de cloruro de metileno. Después el filtrado se concentra a vacío y el residuo se purifica por cromatografía seguido de recristalización para dar el compuesto del título.
Procediendo de la misma forma, se pueden esterificar otros alcoholes de esta invención.
Ejemplo 30 2-(2-(4,4-Dimetilcroman-6-il)etinil)-piridina-5-carboxaldehído
Se pone una solución de 1,396 g (11 mmoles) de cloruro de oxalilo recién destilado en 25 ml de cloruro de metileno, en un matraz de 4 bocas equipado con un agitador, un termómetro y dos embudos de adición con igualadores de la presión equipados con tubos secadores. La solución se enfría a -60ºC y después se trata gota a gota con una solución de 1,875 g (24 mmoles) de dimetilsulfóxido (destilado sobre hidruro cálcico) en 5 ml de cloruro de metileno en un periodo de cinco minutos. Después, la mezcla de reacción se agita a -60ºC durante 10 minutos adicionales. Después se añade una solución de 2,82 g (10 mmoles) de 2-[2-(4,4-dimetilcroman-6-il)etinil]-5-hidroximetilpiridina en 10 ml de cloruro de metileno a la mezcla de reacción en un periodo de 5 minutos. La mezcla se agita durante 15 minutos adicionales, y después se trata con 5,06 g (50 mmoles) de trietilamina. Después se quita el baño de enfriamiento y la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente. Después se añaden 30 ml de agua a la mezcla y se continua agitando durante 10 minutos adicionales. Después se separa la capa orgánica y la capa acuosa se extrae con 20 ml de cloruro de metileno. Después las capas orgánicas se combinan y lavan sucesivamente con HCl diluido, agua y solución diluida de Na_{2}CO_{3} y después se secan (MgSO_{4}). Después, la solución se filtra y se concentra a vacío y el residuo se purifica por cromatografía seguido de recristalización para dar el compuesto del título.
Los alcoholes primarios de esta invención se pueden oxidar a sus correspondientes aldehídos por este método.
Ejemplo 31 2-(2-(4,4-Dimetilcroman-6-il)etinil)-5-(1-hidroxipropil)piridina
Se ponen 4 ml de una solución 3 M (12 mmoles) de bromuro de etilmagnesio en éter, en un matraz de 3 bocas equipado con un agitador mecánico, un refrigerante de reflujo protegido con un tubo secador y un embudo de adición con igualador de la presión protegido con un tubo de secado. El matraz se enfría en un baño de hielo, y se añade lentamente con agitación vigorosa una solución de 2,8 g (10 mmoles) de 2-(2-(4,4-dimetil-croman-6-il)etinil)-piridina-5-carboxaldehído en 10 ml de éter seco. Después se quita el baño de enfriamiento y la mezcla se caliente a reflujo durante 3 horas. Después la mezcla se enfría en un baño de hielo-sal y se añaden 5 ml de solución saturada de cloruro amónico. La mezcla se agita durante 1 hora adicional y después se filtra y el residuo se lava con dos porciones de 10 ml de éter. Después la solución de éter se separa, se seca (MgSO_{4}), y el éter se separa a vacío. Después el residuo se purifica por cromatografía seguido de recristalización para dar el compuesto del título.
Usando el mismo procedimiento, cualquier de los otros aldehídos de esta invención se puede convertir en un alcohol secundario.
Dichos alcoholes secundarios se pueden convertir en su correspondiente cetona usando el procedimiento citado en el Ejemplo 15.
Ejemplo 32 2-(2-(4,4-Dimetilcroman-6-il)etinil)-5-dimetoximetilpiridina
Un matraz de fondo redondo se equipa con un aparato Dean-Stark bajo unrefrigerante de reflujo protegido con un tubo secador. Se pone en el matraz una mezcla de 3,35 g (12 mmoles) de 2-(4,4-dimetilcroman-6-il)etinil)-piridina-5-carboxaldehído, 4,80 mg (15 mmoles) de metanol anhidro, 2 mg de monohidrato del ácido p-toluenosulfónico y 10 ml de benceno anhidro, y la mezcla se caliente a reflujo en atmósfera de nitrógeno hasta que se recoge una cantidad de agua cercana a la teórica en la trampa Dean-Stark. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se extrae sucesivamente con 5 ml de solución de hidróxido sódico al 10% y dos porciones de 5 ml de agua, y después se seca (MgSO_{4}). Después la solución se filtra y el disolvente se separa a vacío. El residuo se purifica por cromatografía y después s recristaliza para dar el compuesto del título.
De una forma similar, cualquier aldehído o cetona de esta invención se puede convertir en un acetal o un cetal.
Ejemplo 33
Preferiblemente, estos compuestos se pueden administrar por vía tópica usando diferentes formulaciones. Dichas formulaciones pueden ser las siguientes:
9

Claims (14)

1. Uso de un compuesto que tiene la fórmula
10
en la que X es S, O o NR^{1} en el que R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; R es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; A es piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo; n es 0-4; y B es H, -COOH o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, o uno de sus ésteres con un alcohol alifático saturado de diez o menos átomos de carbono, o con un alcohol cíclico o cíclico alifático saturado de 5 a 10 átomos de carbono, o con fenol o con un (alquil C_{1-6})fenol, o una amida o una amida mono o disustituida de éste, seleccionándose los sustituyentes de la amida de radicales alifáticos saturados de diez o menos átomos de carbono, radicales cíclicos o cíclicos saturados alifáticos de 5 a 10 átomos de carbono, y radicales fenilo o (alquil C_{1-6})fenilo, o B es CH_{2}OH o uno de sus derivados de éster obtenido de un ácido alifático saturado de diez o menos átomos de carbono, o de un ácido cíclico o cíclico alifático saturado de 5 a 10 átomos de carbono, o de ácido benzoico, o uno de sus derivados de éter obtenido de un radical alifático saturado de diez o menos átomos de carbono, o de un radical cíclico o cíclico alifático saturado de 5 a 10 átomos de carbono, o de un radical fenilo o (alquil C_{1-6})fenilo, o B es -CHO o uno de sus derivados de acetal de alquilo C_{1-6}, o uno de sus derivados de acetal formado con un (alquil C_{1-6})diol, o B es -COR_{1} o uno de sus derivados de (alquil C_{1-6})cetal, o uno de sus derivados de cetal formado con un (alquil C_{1-6})diol, donde R_{1} es -(CH_{2})_{m}CH_{3} en el que m es 0-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto definido en dicha fórmula, en la fabricación de un medicamento para tratar un estado o enfermedad seleccionado de vitreorretinopatía proliferativa (VRP), desprendimiento de retina, dislipidemias, reestenosis después de angioplastia, fibrosis pulmonar, ileítis, colitis, enfermedad de Krohn, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y ataque de apoplejía, función inadecuada de la pituitaria, modulación del rechazo de transplante de órganos, y para restablecer el crecimiento del pelo.
2. Uso de la reivindicación 1, en el que en la fórmula del compuesto X es S, R es hidrógeno, A es piridilo, tienilo o furilo, y n es 0 ó 1.
3. Uso de la reivindicación 2, en el que en la fórmula del compuesto A es piridilo y B es COOH o una de sus sales, ésteres de alquilo C_{1-6} o mono o di-(alquil C_{1-6})-amidas farmacéuticamente aceptable.
4. Uso de la reivindicación 3, en el que el compuesto es el 6-[2-(4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil]nicotinato de etilo, ácido 6-[2-(4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil] nicotínico o una sal farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos.
5. Uso de la reivindicación 2, en el que en la fórmula del compuesto A es tienilo.
6. Uso de la reivindicación 5, en el que el compuesto es el 5-[2-(4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil]tienil-2-carboxilato de etilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
7. Uso de la reivindicación 1, en el que en la fórmula del compuesto X es S, R es alquilo C_{1-6}, A es piridilo, tienilo o furilo, y n es 0 ó 1.
8. Uso de la reivindicación 7, en el que el compuesto es el 6-[2-(4,4,7-trimetiltiocroman-6-il)etinil]nicotinato de etilo, ácido 6-[2-(4,4,7-trimetiltiocroman-6-il)etinil]nicotínico o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
9. Uso de la reivindicación 1, en el que en la fórmula del compuesto X es 0, R es hidrógeno, A es piridilo, tienilo o furilo, y n es 0 ó 1.
10. Uso de la reivindicación 9, en el que en la fórmula del compuesto A es piridilo y B es COOH o una de sus sales, ésteres de alquilo C_{1-6} o mono o di-(alquil C_{1-6})-amidas farmacéuticamente aceptable.
11. Uso de la reivindicación 10, en el que el compuesto es el 6-[2-(4,4-dimetilcroman-6-il)etinil]-nicotinato de etilo, ácido 6-[2-(4,4-dimetilcroman-6-il)etinil]nicotínico o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
12. Uso de la reivindicación 1, en el que en la fórmula de los compuestos X es NR^{1}, R es hidrógeno, A es piridilo, tienilo o furilo, y n es 0 ó 1.
13. Uso de la reivindicación 12, en el que en la fórmula del compuesto A es piridilo y B es COOH o una de sus sales, ésteres de alquilo C_{1-6} o mono o di-(alquil C_{1-6})-amidas farmacéuticamente aceptable.
14. Uso de la reivindicación 13, en el que el compuesto es el 6-[2-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)etinil]nicotinato de etilo, ácido 6-[2-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)etinil]nicotínico o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
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