[go: up one dir, main page]

ES2226976T3 - Formulaciones galenicas de fenofibrato y su procedimiento de obtencion. - Google Patents

Formulaciones galenicas de fenofibrato y su procedimiento de obtencion.

Info

Publication number
ES2226976T3
ES2226976T3 ES00990848T ES00990848T ES2226976T3 ES 2226976 T3 ES2226976 T3 ES 2226976T3 ES 00990848 T ES00990848 T ES 00990848T ES 00990848 T ES00990848 T ES 00990848T ES 2226976 T3 ES2226976 T3 ES 2226976T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
surfactant
pharmaceutical composition
composition according
fenofibrate
oil
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00990848T
Other languages
English (en)
Inventor
Josiane Lemut
Pascale Blouquin
Philippe Reginault
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fournier Industrie et Sante SAS
Original Assignee
Fournier Industrie et Sante SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fournier Industrie et Sante SAS filed Critical Fournier Industrie et Sante SAS
Application granted granted Critical
Publication of ES2226976T3 publication Critical patent/ES2226976T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Composición farmacéutica para la administración por vía oral de fenofibrato en forma de un preconcentrado de microemulsión aceite en agua que comprende: - una fase lipófila; - un sistema emulsionante que comprende un tensioactivo lipófilo y un cotensioactivo hidrófilo; caracterizada porque comprende además acetato de vitamina E en una cantidad suficiente para estabilizar dicho preconcentrado, sin adición de un componente hidrófilo adicional, diferente al agua.

Description

Formulaciones galénicas de fenofibrato y su procedimiento de obtención.
La presente invención se refiere a formulaciones galénicas novedosas de fenofibrato que pueden administrarse por vía oral, a su procedimiento de obtención, así como a los medicamentos fabricados a partir de estas formulaciones.
El fenofibrato (DCI) es un principio activo de medicamento conocido desde hace muchos años por su eficacia para disminuir las concentraciones de triglicéridos y de colesterol en la sangre. Por ello, el fenofibrato se prescribe ampliamente en numerosos países cuando es necesario disminuir el riesgo aterógeno.
Asimismo se sabe que para obtener un efecto hipocolesterolémico satisfactorio, es deseable mantener un nivel circulante de ácido fenofíbrico (que es el metabolito activo del fenofibrato) del orden de 6 a 10 mg/l. Tal nivel se obtiene particularmente con una dosis unitaria de fenofibrato de 300 mg en cápsula gelatinosa (véase Drugs 40 (2) págs. 260-290 (1990)).
También se sabe que existen variaciones importantes de las concentraciones circulantes en función de las patologías observadas en los pacientes. De una manera general para todos los medicamentos, es preferible mantener un nivel circulante del metabolito activo necesario para obtener el efecto terapéutico buscado, al mismo tiempo que se hace absorber al paciente una cantidad mínima de principio activo. Por esta razón, se buscan formulaciones que presenten la biodisponibilidad más alta posible para optimizar la posología y limitar posibles efectos secundarios del principio activo.
Finalmente, se sabe que la biodisponibilidad de los principios activos (administrados por vía oral) puede variar si el medicamento se absorbe en ayunas, durante las comidas o después de las comidas (véase por ejemplo Int. Journal of Clinical Pharmacology and Biopharmacy 16 págs. 570-574 (1978), Europ. Journal of Clinical Pharmacology 17 págs. 459-463 (1980), drug Metabolism and Disposition 16 págs. 302-309 (1988)).
Teniendo en cuenta estos elementos, se comprende que la formulación galénica de un principio activo absorbido por vía oral presente una gran importancia para obtener el efecto terapéutico en condiciones óptimas.
El fenofibrato se comercializó en un principio en forma de cápsulas gelatinosas dosificadas con 100 mg de principio activo, prescritas a razón de 3 cápsulas gelatinosas al día, después en forma de cápsulas gelatinosas dosificadas con 300 mg de principio activo, prescritas a razón de una cápsula gelatinosa al día. Los estudios mencionados anteriormente muestran, después de la administración de una cápsula gelatinosa dosificada con 300 mg a voluntarios sanos, una biodisponibilidad del orden del 30%, con un nivel circulante de ácido fenofíbrico máximo de aproximadamente 6 a 9 mg/l y un área bajo la curva de 145 a 170 mg/l.h.
Otra formulación divulgada en el documento EP 330 532 y comercializada en Francia con la marca LIPANTHYL 200M, resulta de un procedimiento que consiste en comicronizar el fenofibrato con un compuesto tensioactivo sólido de manera que se obtenga una mezcla íntima y finamente dividida de los dos productos. Este tipo de formulación permite reducir la posología a 200 mg/día en una sola toma para obtener concentraciones plasmáticas de ácido fenofíbrico muy próximas a las obtenidas con una toma de 300 mg de fenofibrato no comicronizado (Journal International de Médecine (1991) nº 206 págs. 48-50). Esta formulación corresponde de esta manera a una mejora de la biodisponibilidad del orden del 30%, con respecto a la formulación de origen.
Otro tipo de formulación se propone en el documento FR 2 494 112. Se trata en este caso de microgránulos en los que se envuelve un núcleo neutro de fenofibrato micronizado y se recubre después por una capa de protección. La posología recomendada, en este caso, es de 250 mg/día, lo que corresponde a una biodisponibilidad intermedia con respecto a las formulaciones precedentes.
Más recientemente, se propuso en el documento FR 2 758 459 una composición en forma de granulados o de comprimidos en los que el fenofibrato, en forma micronizada, se asocia a un polímero hidrófilo (particularmente la polivinilpirrolidona) y según los casos, a un tensioactivo. Los resultados obtenidos con un granulado conforme a esta formulación que contiene un tensioactivo, muestran una disolución más rápida del fenofibrato en pruebas de laboratorio. Un estudio farmacocinético comparativo muestra asimismo una biodisponibilidad mejorada, particularmente si se consideran los parámetros de la concentración plasmática de ácido fenofíbrico y del área bajo la cur-
va.
Se conoce igualmente, por el documento EP 757 911, un procedimiento de preparación de una formulación de fenofibrato que consiste en realizar una disolución del principio activo en éter monoetílico del dietilenglicol y en acondicionar esta disolución en cápsulas blandas. Según los resultados mencionados en este documento, la administración de 100 mg/día de fenofibrato permite obtener las concentraciones plasmáticas de ácido fenofíbrico requeridas para garantizar la eficacia del medicamento. Sin embargo, surge el problema que resulta de la administración en cantidad relativamente importante del disolvente por vía oral. En efecto, según las formulaciones descritas, la toma de 100 mg de fenofibrato corresponde a la toma simultánea de 1500 mg de un éter del dietilenglicol. No obstante, al ser el fenofibrato un hipolipemiante, el medicamento está destinado a prescribirse durante periodos prolongados, a razón de, por ejemplo, 100 mg/día si la biodisponibilidad de esta formulación se ha duplicado con respecto a la de la composición descrita en el documento EP 330 532. Por ello, la utilización de esta formulación sería como hacer absorber de manera cotidiana y regular 1,5 g de un éter del dietilenglicol cuyos efectos biológicos no son completamente neutros (véase Food Cosmet. Toxicol. (1968) 6 (6) págs. 689-705; Arzneim. Forsch. (1978) 28 (9) págs. 1571-1579; Occup. Hyg. (1996), 2 (1-6, Proceedings of the Int. Symposium on Health Hazards of glycol Ethers, 1994), 131-
151).
Se conoce igualmente, según el 5º Congreso Intern. de Tecnol. Farm. Vol. 3 (1989) págs. 190-199, una formulación que se presenta en forma de una disolución de fenofibrato en dimetil-isosorbida en mezcla con un agente dispersante. Según los ensayos mencionados, se obtiene esencialmente una biodisponibilidad que es mucho menos dependiente de la presencia de alimentos en el medio gástrico, lo que constituye ya un progreso con respecto a la forma clásica en cápsulas gelatinosas para las que la biodisponibilidad oscilaría del 26% en ayunas al 89% después de las comi-
das.
Una formulación similar a la precedente se propone en el documento EP 904 781 que recomienda preparar un fundido conjunto de fenofibrato y un agente dispersante sólido tal como la croscamelosa o la polivinilpirrolidona.
Por otro lado, se conoce en la técnica de la galénica que es posible obtener mezclas íntimas entre una fase aceitosa lipófila habitualmente insoluble en agua y una fase acuosa o hidrófila, que pueden tomar la forma de una dispersión de tipo agua en aceite o aceite en agua y que, según el tamaño de las partículas dispersas, se calificarán de emulsiones o de microemulsiones. Las microemulsiones, generalmente caracterizadas por una dimensión de las partículas dispersas inferior a 100 nm, pueden obtenerse mediante reducción de las tensiones superficiales por medio de agentes tensioactivos y presentan la ventaja, con respecto a las emulsiones, de formar composiciones puras y estables. Además, estas microemulsiones se preparan generalmente a partir de un preconcentrado anhidro mediante simple mezcla con agua o con el medio gástrico, prácticamente sin aporte de energía, lo que conduce a una dispersión perfecta del principio activo (Journal Dispersion Science and Technology 6 (3) págs. 317-337 (1985) o Progress in Surface and Membrane Science 12 págs. 405-477).
Por ello, las microemulsiones se han aprovechado en la terapia con el fin de favorecer los intercambios entre las fases lipídicas y las fases hidrófilas de los medios biológicos y obtener de esta manera una mejora del paso de los medicamentos a través de las membranas celulares.
Una formulación de fenofibrato en forma de preconcentrado de microemulsión se ha descrito en el documento WO 99/29300.
Esta formulación comprende una fase lipófila en la que se solubiliza el fenofibrato, una fase hidrófila y un sistema emulsionante.
Las formulaciones descritas en este documento anterior comprenden todas, con la excepción de la formulación del ejemplo 11, un componente hidrófilo adicional, tal como en particular etanol y/o propilenglicol, que permite garantizar una buena solubilización del fenofibrato en la fase aceitosa.
De una manera general, la adición de etanol y/o propilenglicol en una formulación aceitosa facilita la disolución del principio activo en la fase lipófila y permite así evitar los fenómenos de cristalización del principio activo. Sin embargo, la utilización de tal compuesto hidrófilo es incompatible con la formulación de un medicamento en forma de cápsulas gelatinosas selladas o de cápsulas blandas a base de gelatina, y limita por tanto el interés de tal formula-
ción.
Por otro lado, los presentes inventores han constatado que formulaciones a base de fenofibrato únicamente constituidas por aceite y un sistema emulsionante tales como la descrita en el ejemplo 11 del documento citado anteriormente no presentan generalmente una estabilidad completamente satisfactoria, desde el punto de vista de su utilización como medicamento, ya que puede observarse la aparición de cristales de fenofibrato.
Por tanto, existe una necesidad, no satisfecha hasta la fecha, de disponer de una formulación farmacéutica a base de fenofibrato en forma de un preconcentrado capaz de formar espontáneamente una microemulsión aceite en agua al contacto con un medio acuoso, que presente una biodisponibilidad muy alta del principio activo y que sea estable con el tiempo, sin requerir la utilización de un componente hidrófilo adicional que limita su utilización para la preparación de cápsulas gelatinosas o de cápsulas blandas.
Se ha descubierto, y esto constituye el fundamento de la presente invención, que el acetato de vitamina E permite estabilizar de manera duradera en el tiempo un preconcentrado a base de fenofibrato cuya fase lipófila está preferiblemente constituida por un aceite a base de glicerol o de propilenglicol esterificado, sin adición de un componente cualquiera hidrófilo adicional y conservando a la vez una biodisponibilidad muy alta del fenofibrato.
De esta manera, según un primer aspecto, la presente invención tiene por objeto una composición farmacéutica para la administración por vía oral del fenofibrato en forma de un preconcentrado capaz de formar espontáneamente una microemulsión aceite en agua al contacto con un medio acuoso, que comprende:
-
una fase lipófila que comprende preferiblemente un aceite a base de glicerol o de propilenglicol, preferiblemente todavía completamente esterificado mediante ácidos grasos saturados de cadena media;
-
un sistema emulsionante que comprende:
\bullet
un tensioactivo lipófilo, preferiblemente a base de glicerol o de propilenglicol parcialmente esterificado mediante ácidos grasos saturados de cadena media;
\bullet
un cotensioactivo hidrófilo;
caracterizada porque comprende además acetato de vitamina E en una cantidad suficiente para estabilizar dicho preconcentrado, sin adición de un componente hidrófilo adicional.
Esta composición farmacéutica es particularmente ventajosa, en la medida en que al estar exenta de componente hidrófilo, permite la realización de un medicamento en forma de cápsulas gelatinosas selladas o de cápsulas blandas a base de fenofibrato, que presenta una estabilidad prolongada y una excelente biodisponibilidad. En el marco de la presente invención, la expresión "componente hidrófilo" se entiende que cubre cualquier componente hidrófilo diferente al agua.
Por otro lado, esta composición farmacéutica permite formar espontáneamente sin aporte de energía una microemulsión en presencia de una fase acuosa o en medio gástrico que presente gotitas dispersas de tamaño granulométrico generalmente comprendido entre 10 y 50 nm.
Esta composición es particularmente estable durante el almacenamiento a temperatura ambiente, no habiéndose observado ningún fenómeno de precipitación o de aparición de cristales durante un periodo de tiempo prolongado.
En el plano farmacocinético, esta composición farmacéutica es particularmente notable ya que permite limitar las variaciones interindividuales y reducir el efecto relacionado con la comida, a la vez que aumenta la biodisponibilidad de manera importante, con respecto a las formulaciones conocidas obtenidas por vía seca.
Según una característica particular de la invención, el acetato de vitamina E está presente, en el seno de la composición farmacéutica, en una cantidad tal que la dosis diaria de vitamina E administrada sea de aproximadamente al menos 100 Unidades Internacionales (UI), lo que permite una protección de las lipoproteínas contra la oxida-
ción.
Alternativamente, una parte de la vitamina E administrada puede provenir del sistema emulsionante, cuando éste comprende, como tensioactivo, vitamina E TPGS (succinato del alfa-D-tocoferol y polietilenglicol).
Composiciones farmacéuticas particularmente preferidas en el marco de la presente invención contienen, en cantidades ponderales relativas:
a) del 5 al 20% y preferiblemente del 6 al 9% de fenofibrato;
b_{1}) del 0 al 69% y preferiblemente del 0 al 40% de aceite;
b_{2}) del 5 al 76% y preferiblemente del 5 al 50% de acetato de vitamina E;
c_{1}) del 3 al 69% y preferiblemente del 12 al 45% de tensioactivo;
c_{2}) del 3 al 69% y preferiblemente del 12 al 45% de cotensioactivo.
El aceite que entra en la composición de la fase lipófila se elige de manera ventajosa de los triglicéridos de ácidos grasos saturados de cadena media, particularmente de los triglicéridos de ácidos grasos C_{8}-C_{12} y preferiblemente los ácidos grasos saturados C_{8}-C_{10}. Por ácidos grasos saturados de cadena media se entiende ácidos grasos saturados C_{8}-C_{12},es decir, los ácidos caprílico, cáprico y láurico. Entre los compuestos comercializados que convienen para realizar la invención, pueden citarse productos vendidos bajo la denominación CAPTEX por la sociedad ABITEC, particularmente los productos de referencia CAPTEX 300, CAPTEX 350 y CAPTEX 355 que son esencialmente triésteres del glicerol con mezclas de ácidos caprílico, cáprico o láurico. Entre los productos de la misma familia, habitualmente obtenidos a partir del aceite de copra, puede utilizarse igualmente el MIGLYOL 812, comercializado por la empresa HULS, que es un triglicérido de los ácidos caprílico y cáprico. La fase aceitosa puede comprender igualmente diésteres del propilenglicol con ácidos grasos C_{8}-C_{12}, tales como por ejemplo, un producto comercializado bajo la denominación CAPTEX 200 por la empresa ABITEC y que es un éster de los ácidos caprílico y cáprico con el propilenglicol.
La fase lipófila puede carecer de aceite, cuando el acetato de vitamina E, él mismo lipófilo, se utiliza en una cantidad grande, por ejemplo superior al 25% en peso, referido al peso de la composición.
La composición según la invención comprende igualmente, entre sus constituyentes esenciales, un sistema emulsionante constituido generalmente por un tensioactivo lipófilo asociado a un cotensioactivo hidrófilo.
El tensioactivo lipófilo es preferiblemente un tensioactivo no iónico cuyo equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) es inferior a 12. Entre los compuestos que responden a estas características, se prefieren productos que resultan de la esterificación parcial del glicerol o del propilenglicol con ácidos grasos saturados C_{8}-C_{12} (ácidos caprílico y cáprico). A modo de ejemplo, pueden utilizarse los productos comercializados con las referencias CAPMUL MCM, CAPMUL MCM C8, CAPMUL MCM C10 por la empresa ABITEC y que son ésteres parciales del glicerol con cantidades variables de ácido caprílico y ácido cáprico. Igualmente, puede utilizarse el compuesto CAPTEX 200E6 (comercializado por ABITEC) que es un éster de los ácidos caprílico o cáprico con el propilenglicol sometido a una reacción con óxido de etileno.
El cotensioactivo presente en la formulación es predominantemente hidrófilo, con un HLB superior a 12. Entre los compuestos que pueden utilizarse en el marco de la invención, pueden citarse los ésteres de sorbitol y de ácidos grasos, copolimerizados con óxido de etileno, denominados generalmente polisorbatos. Entre los diferentes productos de esta categoría, se prefiere el polisorbato 80, comercializado por ejemplo con las referencias TWEEN 80 por la empresa ICI o MONTANOX 80 por la empresa SEPPIC, que es un monooleato de sorbitol copolimerizado con aproximadamente 20 moles de óxido de etileno y que presenta un HLB de aproximadamente 15. Como cotensioactivo, pueden utilizarse igualmente productos de la reacción entre el óxido de etileno y los aceites de ricino natural o hidrogenado, como por ejemplo, los productos comercializados por la empresa BASF con las referencias CREMOPHOR EL (obtenido por reacción de 35 moles de óxido de etileno con aproximadamente 1 mol de aceite de ricino y que presenta un HLB de aproximadamente de 12 a 14) o CREMOPHOR RH40 (obtenido por la reacción de 40 moles de óxido de etileno con aproximadamente 1 mol de aceite de ricino hidrogenado y que presenta un HLB de aproximadamente de 14 a
16).
Debe tenerse en cuenta que en el marco de la presente invención, es posible utilizar en el sistema emulsionante el compuesto conocido bajo la denominación TPGS (succinato de D-alfa-tocoferilpolietilenglicol 1000) que presenta un carácter anfífilo, con un HLB comprendido entre 15 y 19.
La utilización de este compuesto en las composiciones conformes a la presente invención es particularmente ventajosa en la medida en que el compuesto constituye una fuente adicional de vitamina E que permite una buena protección de las lipoproteínas contra la oxidación a partir de una dosis diaria administrada de aproximadamente 100 Unidades Internacionales (UI).
En ocasiones, la formulación puede comprender aditivos corrientemente utilizados en pequeña cantidad, tales como por ejemplo, aromas o colorantes.
Los constituyentes principales (es decir, el principio activo, el aceite, el acetato de vitamina E, el tensioactivo y el cotensioactivo) deben estar presentes respetando proporciones relativas que permiten obtener una fase homogénea que puede dar una microemulsión después de la dilución en una fase acuosa. De manera ventajosa, las proporciones preferidas según la invención permiten obtener, a partir del preconcentrado, una microemulsión que puede incluir un alto porcentaje de agua en presencia de una fase acuosa, ya sea por ejemplo, después de una dilución hasta 1/2500, incluso después de una dilución hasta el infinito. Además, las proporciones de los diferentes componentes se elegirán de manera ventajosa de manera que permitan la administración diaria de una dosis de vitamina E de aproximadamente al menos 100 UI, suficiente para garantizar una protección de las lipoproteínas contra la oxida-
ción.
El acetato de vitamina E que tiene un efecto disolvente del principio activo debe estar presente en cantidad suficiente para que la disolución sea estable y evitar cualquier riesgo de cristalización del fenofibrato. Si el acetato de vitamina E está en gran cantidad, es decir, que representa por ejemplo, más del 25% del peso de la formulación, es posible suprimir el aceite de la fórmula, ya que la solubilización del fenofibrato la garantiza entonces el acetato de vitamina E.
Los constituyentes que tienen un efecto emulsionante (tensioactivo y cotensioactivo) deben estar presentes en cantidad suficiente para que el preconcentrado forme, después de la dilución con una fase acuosa, una microemulsión estable.
Así, basándose en estos principios, se ha determinado que:
-
el principio activo debe estar en disolución en la formulación aceitosa y en cantidad inferior al límite de saturación, es decir, de manera práctica, inferior a aproximadamente el 20% en peso referido al peso de la formulación y preferiblemente del orden del 6 al 9%;
-
la cantidad de fase lipófila (que comprende el aceite y el acetato de vitamina E) y la cantidad de agentes emulsionantes (es decir, el tensioactivo y el cotensioactivo) deben estar en una razón ponderal comprendida entre 1/15 y 5/1 y, preferiblemente, entre 1/5 y 2/1;
-
el aceite y el acetato de vitamina E que constituyen la fase lipófila deben estar presentes en una razón ponderal del orden de 0 a 15/1 y preferiblemente del orden de 0 a 10/1;
\newpage
-
las cantidades de tensioactivo y de cotensioactivo deben elegirse en una razón ponderal comprendida entre 1/80 y 4/1 y preferiblemente 1/12 y 2/1.
Según una de las fórmulas preferidas de la invención, las cantidades ponderales de la fase aceitosa y de los emulsionantes son aproximadamente del simple al doble, con una cantidad de aceite y una cantidad de acetato de vitamina E similar para la fase aceitosa y una cantidad de cotensioactivo prácticamente del doble de la cantidad de tensioactivo para los emulsionantes, representando el principio activo en la mezcla aproximadamente del 6 al 9% del peso de la preparación final.
Según una segunda fórmula preferida de la invención, la razón del peso de la fase aceitosa con respecto al peso de la fase emulsionantes es de 2/3, con una cantidad de acetato de vitamina E de aproximadamente el doble que la de aceite para la fase aceitosa y cantidades similares de tensioactivo y de cotensioactivo para los emulsionantes, representando el principio activo aproximadamente el 7% del preconcentrado.
Tales formulaciones permiten obtener disoluciones particularmente estables en el tiempo, en condiciones normales de conservación y que pueden generar de manera espontánea una microemulsión cuando se mezclan a una fase acuosa, a la vez que comprenden una dosis de vitamina E que garantiza de manera ventajosa una protección de las lipoproteínas contra la oxidación.
Según un segundo aspecto, la presente invención tiene por objeto un medicamento fabricado a partir de la formulación preconcentrada descrita anteriormente.
De manera práctica, el preconcentrado en forma de disolución estará acondicionado preferiblemente en cápsulas gelatinosas selladas o en cápsulas blandas de gelatina solubles en el medio gástrico de manera que liberen el preconcentrado en el estómago y formen la microemulsión en presencia del jugo gástrico.
Según otra forma de realización, el preconcentrado puede diluirse extemporáneamente en una bebida (agua, zumo de frutas,...) para formar una microemulsión bebible. Esta forma puede ser preferida por pacientes que tienen dificultades para tragar cápsulas gelatinosas o cápsulas blandas y que desean un medicamento bebible.
Los siguientes ejemplos tienen como finalidad ilustrar la invención y no deben considerarse como limitativos, especialmente en lo que se refiere a la naturaleza y a la cantidad de los diferentes excipientes.
Asimismo, el modo operativo de fabricación descrito para los ejemplos puede modificarse y puede utilizarse un protocolo diferente en cuanto al orden de adición de los constituyentes o los tiempos de agitación, en particular si los aparatos tienen un mayor o menor rendimiento.
Ejemplos 1 a 4
Puesta en evidencia del efecto del acetato de vitamina E sobre la solubilización del fenofibrato en el aceite
Se ha evaluado la solubilidad del fenofibrato en diferentes formulaciones de fase aceitosa o de preconcentrados previos, en presencia o no de acetato de vitamina E y se han obtenido los resultados siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
1
Los ejemplos 1 y 2 muestran claramente que la incorporación de acetato de vitamina E aumenta notablemente la solubilidad del fenofibrato en el aceite.
El ejemplo 3 muestra que la incorporación de acetato de vitamina E conduce igualmente a un aumento de la solubilidad del fenofibrato en presencia de un sistema emulsionante.
El ejemplo 4 muestra que un aumento de la proporción del par (acetato de vit E / Captex 200) en la formulación que comprende los emulsionantes mejora la solubilidad del fenofibrato. Puede observarse igualmente, si se comparan los ejemplos 3 y 4, que se obtiene una misma solubilidad (108 y 110 mg/g) con menos de fase aceitosa en presencia de acetato de vitamina E.
Ejemplos 5 y 6
Se ha evaluado la estabilidad de formulaciones preconcentradas a base de aceite y de un sistema emulsionante, en presencia o no de acetato de vitamina E y se han obtenido los siguientes resultados:
2
Estos ejemplos muestran claramente que el acetato de vitamina E permite mejorar notablemente la estabilidad del preconcentrado a temperatura ambiente.
Ejemplo 7 Preparación de un medicamento según la invención, en forma de cápsulas blandas
En un reactor de vidrio, con agitación de tipo "impeller" (alta velocidad), se prepara una mezcla de 434 g de polisorbato 80 (TWEEN 80, HLB \pm 15) y 217 g de un éster parcial del glicerol con los ácidos caprílico y cáprico (CAPMUL MCM, HLB \pm 5 a 6). Se mezclan los dos productos durante 15 min, después se añaden 139,5 g de acetato de vitamina E. Cuando la mezcla presenta un aspecto homogéneo, se añaden 139,5 g de un éster del glicerol con los ácidos caprílico y cáprico (CAPTEX 355). La agitación se mantiene hasta que se obtiene una fase homogénea, después se añaden progresivamente, a temperatura ambiente, 70 g de fenofibrato en polvo fino. La duración total de la mezcla es al menos de 3 a 5 horas de manera que se obtiene una disolución perfecta. La disolución aceitosa así obtenida se acondiciona en cápsulas blandas que contienen cada una 1 g de disolución, es decir 70 mg de fenofibrato.
Según esta formulación, la razón de las cantidades ponderales de tensioactivo y de cotensioactivo es de ½, la del acetato de vitamina E y del aceite es de 1/1 y la de la fase lipófila y de los tensioactivos es de 3/7, permitiendo la dosis de vitamina E garantizar una dosis diaria mínima de 280 UI administrada en dos tomas.
Ejemplos 8 a 22
Ejemplos de formulaciones conformes a la invención
Procediendo de manera análoga al ejemplo 7, se han preparado las formulaciones 8 a 22 cuyas composiciones cualitativas y cuantitativas se mencionan en la tabla 1 (las cantidades se expresan en porcentaje ponderal y para la vitamina E se transforman a números de UI por 1 g).
En esta tabla, los diferentes constituyentes, indicados en modo no limitativo son los siguientes:
\bullet
CAPMUL MCM es un éster parcial del glicerol con los ácidos caprílico y cáprico. Este tensioactivo presenta un HLB de 5,5 a 6.
\bullet
CAMPUL MCM C8 es un éster parcial del glicerol con el ácido caprílico. Este tensioactivo tiene un HLB del orden de 3 a 4.
\bullet
TWEEN 80 es un polisorbato 80, más precisamente un monooleato de sorbitol copolimerizado con aproximadamente 20 moles de óxido de etileno. Este cotensioactivo presenta un HLB próximo a 15.
\bullet
Crémophor RH40 es el producto de la reacción del aceite de ricino hidrogenado con aproximadamente 45 moles de óxido de etileno. Este cotensioactivo presenta un HLB de aproximadamente 14 a 16.
\bullet
Crémophor EL es el producto de la reacción del aceite de ricino con aproximadamente 35 moles de óxido de etileno. Este cotensioactivo presenta un HLB próximo a de 12 a 14.
\bullet
Vitamina E TPGS (o TPGS) es un éster mixto del ácido succínico con la vitamina E y el polietilenglicol 1000.
\bullet
Ac Vit E es el acetato de la vitamina E.
\bullet
CAPTEX 200 es un diéster del propilenglicol con los ácidos caprílico y cáprico.
\bullet
CAPTEX 355 es un triéster del glicerol con los ácidos caprílico (aproximadamente el 57%) y cáprico (aproximadamente 40%).
Las formulaciones de fenofibrato según la invención han sido objeto de ensayos para determinar la biodisponibilidad del fenofibrato. Los ensayos se han llevado a cabo de manera paralela con formulaciones secas de fenofibrato, conocidas por ser aquellas que, actualmente, presentan las biodisponibilidades más favorables. Los ensayos se han realizado en ratas macho Sprague Dawley no en ayunas a las que se han administrado por vía oral algunas de las composiciones según la invención. A modo de comparación, se han incluido igualmente en la prueba granulados (Féno Comp) obtenidos según la enseñanza del documento FR 2 758 459 y que corresponden, según este documento, a la formulación sólida que conduce a la mejor biodisponibilidad, así como a formulación (LIP) de fenofibrato comicronizado con laurilsulfato de sodio tal como la comercializada en Francia con la marca LIPANTHYL 200M. Las dosis administradas corresponden a una administración de aproximadamente 150 mg/kg de principio activo.
La cinética se ha establecido para cada uno de los ensayos obteniendo 10 muestras sanguíneas repartidas en 72 horas. La concentración de ácido fenofíbrico en los sueros se ha medido mediante HPLC (cromatografía en fase líquida) según los métodos analíticos conocidos. Los valores obtenidos han permitido determinar los valores de los diversos parámetros considerados habitualmente como representativos de la biodisponibilidad del principio activo:
a)
el área bajo la curva normalizada y extrapolada (AUC), expresada en \mug.h/ml
b)
el tiempo de permanencia medio (TPM) expresado en horas
c)
la concentración máxima (Cmax) alcanzada en el suero (expresada en \mug/ml)
d)
el tiempo al cabo del cual se obtiene la concentración máxima (Tmax) (expresado en horas).
Los resultados que salen del estudio farmacocinético se presentan en la tabla II (Féno. Comp. Es el primer ejemplo comparativo, LIP es el segundo ejemplo comparativo).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA I
3
4
TABLA II
5
La interpretación de estos resultados, después de corregir la dosis administrada, muestra una mejora muy notable de la biodisponibilidad del fenofibrato cuando éste se formula según la invención: el área bajo la curva aumenta netamente, lo quedemuestra una cantidad más importante de fenofibrato realmente absorbida.
De manera práctica, la composición farmacéutica puede estar acondicionada en dosis que contienen cada una de 50 a 80 mg de fenofibrato en forma de cápsulas gelatinosas selladas o de cápsulas blandas, adaptadas a una posología del orden de 1 a 3 tomas por día, que incluyen una cantidad de vitamina E que garantiza una dosis diaria mínima de 100 UI.
Con el fin de comprobar la buena dispersión del preconcentrado conforme a la invención en un medio gástrico y la obtención de una microemulsión, se ha efectuado una medición del diámetro medio de las gotitas formadas en la microemulsión después de la dilución del preconcentrado.
La preparación de la muestra para medir el tamaño se hallevado a cabo realizando una dilución del preconcentrado, en agua a 37ºC. El diámetro medio de las gotitas se mide con la ayuda de un granulómetro Coulter N4 después de un tiempo de estabilización de 5 min, con un ángulo de 90º. Todas las formulaciones realizadas conducen a una microemulsión estable y limpia.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
6
La dilución del preconcentrado en agua o en una fase acuosa conduce a una disolución limpia, constituida por una dispersión de gotitas cuyo diámetro medio está comprendido entre 18 y 60 nm; siendo estos dos elementos característicos de una microemulsión. Además, tal dispersión del principio activo favorece la absorción y permite obtener una biodisponibilidad superior a la obtenida anteriormente con las formulaciones conocidas.

Claims (12)

1. Composición farmacéutica para la administración por vía oral de fenofibrato en forma de un preconcentrado de microemulsión aceite en agua que comprende:
-
una fase lipófila;
-
un sistema emulsionante que comprende un tensioactivo lipófilo y un cotensioactivo hidrófilo;
caracterizada porque comprende además acetato de vitamina E en una cantidad suficiente para estabilizar dicho preconcentrado, sin adición de un componente hidrófilo adicional, diferente al agua.
2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque la fase lipófila citada anteriormente comprende un aceite a base de glicerol o de propilenglicol totalmente esterificado por ácidos por ácidos grasos saturados de cadena media.
3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el tensioactivo lipófilo citado anteriormente se basa en glicerol o propilenglicol parcialmente esterificado por ácidos grasos saturados de cadena media.
4. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque contiene, en cantidades ponderales relativas:
a) del 5 al 20% de fenofibrato;
b_{1}) del 0 al 69% de aceite;
b_{2}) del 5 al 76% de acetato de vitamina E;
c_{1}) del 3 al 69% de tensioactivo;
c_{2}) del 3 al 69% de cotensioactivo.
5. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque contiene:
a) del 6 al 9% de fenofibrato;
b_{1}) del 0 al 40% de aceite;
b_{2}) del 5 al 50% de acetato de vitamina E;
c_{1}) del 12 al 45% de tensioactivo;
c_{2}) del 12 al 45% de cotensioactivo.
6. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el sistema emulsionante comprende vitamina E TPGS (succinato del \alpha-D-tocoferol y polietilenglicol 1000), preferiblemente en una cantidad tal que la dosis diaria de vitamina E administrada sea de aproximadamente al menos 100 UI.
7. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque:
\bullet
los componentes b_{1} y b_{2} están en una razón ponderal b_{1} / b_{2}comprendida entre 0 y 15/1, preferiblemente entre 0 y 10/1;
\bullet
los componentes c_{1} y c_{2} están en una razón ponderal c_{1} / c_{2}comprendida entre 1/80 y 4/1, preferiblemente entre 1/12 y 2/1; y
\bullet
los componentes b_{1}, b_{2}, c_{1} y c_{2} son tales que la razón ponderal (b_{1} + b_{2})/(c_{1} + c_{2}) está comprendida entre 1/15 y 5/1, preferiblemente entre 1/5 y 2/1.
8. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el aceite citado anteriormente es un triglicérido de los ácidos caprílico y cáprico.
9. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque el tensioactivo citado anteriormente es un éster parcial del glicerol y de los ácidos cáprico y caprílico.
\newpage
10. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el cotensioactivo es un polisorbato, preferiblemente el polisorbato 80.
11. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el cotensioactivo es un producto de reacción de aceite de ricino, hidrogenado o no hidrogenado, con el óxido de etileno, de manera que el HLB sea superior a 12.
12. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque se presenta en forma de cápsulas gelatinosas selladas o de cápsulas blandas.
ES00990848T 1999-12-31 2000-12-29 Formulaciones galenicas de fenofibrato y su procedimiento de obtencion. Expired - Lifetime ES2226976T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9916807 1999-12-31
FR9916807A FR2803203B1 (fr) 1999-12-31 1999-12-31 Nouvelles formulations galeniques du fenofibrate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2226976T3 true ES2226976T3 (es) 2005-04-01

Family

ID=9554113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00990848T Expired - Lifetime ES2226976T3 (es) 1999-12-31 2000-12-29 Formulaciones galenicas de fenofibrato y su procedimiento de obtencion.

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20030082215A1 (es)
EP (1) EP1242047B1 (es)
AT (1) ATE276741T1 (es)
AU (1) AU3030801A (es)
DE (1) DE60014162T2 (es)
ES (1) ES2226976T3 (es)
FR (1) FR2803203B1 (es)
WO (1) WO2001049262A1 (es)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6982281B1 (en) * 2000-11-17 2006-01-03 Lipocine Inc Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US20030236236A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
GB0119480D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Jagotec Ag Novel compositions
US20040005339A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Shojaei Amir H. Formulations of fenofibrate and/or fenofibrate derivatives with improved oral bioavailability
EP1569515A4 (en) * 2002-10-23 2006-04-26 Glaxosmithkline Biolog Sa MALARIA vaccine method
CN1310648C (zh) 2002-12-13 2007-04-18 佳高泰克有限公司 局部纳米颗粒螺甾内酯制剂
US20040115287A1 (en) * 2002-12-17 2004-06-17 Lipocine, Inc. Hydrophobic active agent compositions and methods
US9259390B2 (en) * 2003-08-13 2016-02-16 The University Of Houston System Parenteral and oral formulations of benzimidazoles
US9173847B2 (en) * 2003-10-10 2015-11-03 Veloxis Pharmaceuticals A/S Tablet comprising a fibrate
US20050096390A1 (en) * 2003-10-10 2005-05-05 Per Holm Compositions comprising fenofibrate and pravastatin
JP2007508249A (ja) * 2003-10-10 2007-04-05 ライフサイクル ファーマ アクティーゼルスカブ フィブラートとスタチンを含む固体剤型
CN1874758A (zh) * 2003-10-10 2006-12-06 生命周期药物公司 包含贝特和史达汀的固体剂型
JP5069001B2 (ja) 2003-10-10 2012-11-07 ベロクシス ファーマシューティカルズ エー／エス フィブラートを含む固体投与形態
US8026281B2 (en) * 2004-10-14 2011-09-27 Lupin Atlantis Holdings, S.A. Treating metabolic syndrome with fenofibrate
JP2008522972A (ja) * 2004-12-06 2008-07-03 レリアント ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド 脂肪酸エステルを有する安定性フェノフィブラート組成物
JP2008522970A (ja) * 2004-12-06 2008-07-03 レリアント ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド 脂質療法用のオメガ−３脂肪酸類及び異常脂質血症薬剤
KR20070108945A (ko) * 2005-03-08 2007-11-13 릴라이언트 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 스타틴과 오메가-3 지방산 및 그 조합물을 이용한 치료
AR055361A1 (es) 2005-07-29 2007-08-22 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
BRPI0614696A2 (pt) 2005-07-29 2011-04-12 Tibotec Pharm Ltd inibidores macrocìclicos de vìrus da hepatite c
JP5186159B2 (ja) * 2006-08-31 2013-04-17 あすか製薬株式会社 フェノフィブラート含有組成物
JP2013047282A (ja) * 2006-08-31 2013-03-07 Aska Pharmaceutical Co Ltd フェノフィブラート含有組成物
MX2009004611A (es) * 2006-10-31 2009-05-22 Wyeth Corp Formulaciones de inhibidores de enzimas de fosfolipasa.
MX2010014200A (es) * 2008-07-03 2011-03-21 Panacea Biotec Ltd Formulación de fenofibrato con biodisponibilidad oral mejorada.
CN101711738B (zh) * 2008-10-08 2012-09-05 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 非诺贝特的口服药物组合物
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
US20120213855A1 (en) * 2011-02-17 2012-08-23 Cima Labs Inc. Dosage forms for weakly ionizable compounds
US9498485B2 (en) 2014-08-28 2016-11-22 Lipocine Inc. Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters
US20170246187A1 (en) 2014-08-28 2017-08-31 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
US20160361322A1 (en) 2015-06-15 2016-12-15 Lipocine Inc. Composition and method for oral delivery of androgen prodrugs
AU2017236312B2 (en) * 2016-03-25 2021-02-04 Adisseo France S.A.S. Nanocapsules comprising a liposoluble active ingredient, production and uses
JP2020503269A (ja) 2016-11-28 2020-01-30 リポカイン インコーポレーテッド 経口ウンデカン酸テストステロン療法
CA3107214A1 (en) 2018-07-20 2020-01-23 Lipocine Inc. Liver disease
KR20210151185A (ko) 2019-04-11 2021-12-13 알.피.쉐러 테크놀러지즈 엘엘씨 난투과성 단백질, 펩타이드 및 소분자의 경구 전달을 위한 제형
EP4304569A1 (en) * 2021-03-12 2024-01-17 Nicoventures Trading Limited Oral products with self-emulsifying system
CN118304260A (zh) * 2023-10-24 2024-07-09 浙江大学长三角智慧绿洲创新中心 一种非诺贝特油性制剂、口服药物和制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9405304D0 (en) * 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
FR2730231B1 (fr) * 1995-02-02 1997-04-04 Fournier Sca Lab Association de fenofibrate et de vitamine e, utilisation en therapeutique
FR2737121B1 (fr) * 1995-07-27 1997-10-03 Cl Pharma Nouvelles formulations galeniques du fenofibrate et leurs applications
US6458373B1 (en) * 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
FR2758459B1 (fr) * 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
BE1011363A3 (fr) * 1997-09-11 1999-08-03 Smb Technology Capsules semi-solides autoemulsionnables matricielles a action prolongee.
AU1809499A (en) * 1997-12-10 1999-06-28 Awadhesh K. Mishra Self-emulsifying fenofibrate formulations

Also Published As

Publication number Publication date
EP1242047B1 (fr) 2004-09-22
AU3030801A (en) 2001-07-16
DE60014162T2 (de) 2005-09-22
ATE276741T1 (de) 2004-10-15
FR2803203A1 (fr) 2001-07-06
US20030082215A1 (en) 2003-05-01
DE60014162D1 (de) 2004-10-28
EP1242047A1 (fr) 2002-09-25
WO2001049262A1 (fr) 2001-07-12
FR2803203B1 (fr) 2002-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2226976T3 (es) Formulaciones galenicas de fenofibrato y su procedimiento de obtencion.
CN101862306B (zh) 新型难溶性药物口服固体自乳化制剂及其制备方法
JP5491724B2 (ja) 生物学的利用能を向上した医薬組成物
US9636300B2 (en) Racecadotril lipid compositions
TW201114766A (en) Pharmaceutical composition for a hepatitis C viral protease inhibitor
ES2321912T3 (es) Formulaciones en nanoparticulas de fenofibrato.
US10039712B2 (en) Racecadotril lipid compositions
JPS6230965B2 (es)
ES2551125T3 (es) Composición antifúngica
US20120213855A1 (en) Dosage forms for weakly ionizable compounds
EP3681485A1 (en) Pharmaceutical composition
KR20170020779A (ko) 테스토스테론 운데카노에이트의 안정한 제제
ES2325373T3 (es) Composicion farmaceutica destinada a la administracion oral de un derivado de pirazol-3-carboxamida.
AU2015202991B2 (en) Pharmaceutical composition
KR100524700B1 (ko) 자가미세유화형 약물전달시스템을 이용한 고지혈증치료용약제 조성물
TW202128150A (zh) ３＇—［（２ｚ）—［１—（３，４—二甲基苯基）—１，５—二氫—３—甲基—５—側氧基—４ｈ—吡唑—４—亞基］肼基］—２＇—羥基—［１，１＇—聯苯基］—３—甲酸及其鹽配製物
EP4382093B1 (en) Oral suspensions comprising capecitabine
KR101058860B1 (ko) 수소화 코코-글리세라이드를 이용한 난용성 약물의 자가유화형 나노에멀젼 조성물
CN1739519B (zh) 伊曲康唑注射乳剂及其制备方法
CN103784405B (zh) 一种改善利塞膦酸钠口服生物利用度的制剂及其制备方法
US20050220866A1 (en) Novel capsule formulations of etoposide for oral use
CN1771949B (zh) 尼莫地平软胶囊及其制备方法
JP2017500355A (ja) ラセカドトリル組成物
SK11352003A3 (sk) Farmaceutický prostriedok
CN117771249A (zh) 拉帕替尼自微乳组合物及其制备方法