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ES2226726T3 - Tetrahidroquinazolina-2,4-diona y usos terapeuticos de la misma. - Google Patents

Tetrahidroquinazolina-2,4-diona y usos terapeuticos de la misma.

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Publication number
ES2226726T3
ES2226726T3 ES00307433T ES00307433T ES2226726T3 ES 2226726 T3 ES2226726 T3 ES 2226726T3 ES 00307433 T ES00307433 T ES 00307433T ES 00307433 T ES00307433 T ES 00307433T ES 2226726 T3 ES2226726 T3 ES 2226726T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
disorders
dihydro
chloro
propyl
phenyl
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES00307433T
Other languages
English (en)
Inventor
Todd William Butler
Anton Franz Josef Fliri
Randall James Gallaschun
. Brian Patrick Jones
John Anthony Ragan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Application granted granted Critical
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I): **(Fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: U es NH o NR3, R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo (C1-C6), Cl, F, CN, nitro, CF3, -NHC(O)R6 y -OR7, o R1 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros, R3 se selecciona del grupo constituido por alquilo (C1- C6)m, C(=O)-alquilo (C1-C6), siendo m = 1 ó 2; R4 y R5 se seleccionan entre H, alquilo (C1-C6), Cl, F, -CF3, -CN, -NHC(=O)R6, -OR7 y un anillo arílico o heteroarílico de 5 a 7 miembros, siendo m, R6 y R7 como se definen anteriormente; y R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, alquilo-(C1-C6) o un anillo arílico o heteroarílico de 5 a 7 miembros; V es CH, CR3 o N; W es C(O); o X es C; Y es CR1, siendo R1 como se define anteriormente.

Description

Tetrahidroquinazolina-2,4-diona y usos terapéuticos de la misma.
Antecedentes de la invención
La presente invención se dirige a los compuestos de 4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il) -propil-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina-2,4-diona y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como al uso de estos compuestos para bloquear selectivamente la reabsorción de serotonina y la unión al receptor 5-HT_{2A} en los sistemas nerviosos centrales (SNC) de los mamíferos. La presente invención también se dirige al uso de estos compuestos en procedimientos de tratamiento de diversas enfermedades, trastornos y afecciones, así como a las composiciones farmacéuticas útiles para esto. Adicionalmente, la presente invención se dirige a los procedimientos para la preparación de los compuestos de 4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)-propil-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina-2,4-diona y de las sustancias intermedias útiles para esto.
La serotonina (5-hidroxitriptamina, "5-HT") es un neurotransmisor monoamínico activo en los sistemas nerviosos centrales ("SNC") de los mamíferos, incluyendo los seres humanos. Los cuerpos celulares de las células serotoninérgicas se localizan en el tronco cerebral y los axones se proyectan desde aquí a una diversidad de otras áreas, por ejemplo, la amígdala, el hipocampo, el hipotálamo, el nucleus accumbens y el estriado. Las células que producen la serotonina guardan el neurotransmisor en vesículas intracelulares donde o bien se convierte en el ácido 5-hidroxiindolacético ("5- HIAA") por medio de la oxidasa monoamínica ("MAO", EC 1.4.3.4) o bien se libera en la sinapsis. En la sinapsis, la serotonina o bien es reabsorbida por las neuronas presinápticas y guardada dentro de vesículas intracelulares de las neuronas presinápticas o bien permanece disponible para la interacción con los receptores de serotonina, por ejemplo, el receptor 5-HT_{2A}, en las membranas postsinápticas.
La alteración del funcionamiento de este sistema de neurotransmisión basado en la serotonina ha sido implicada (véase, por ejemplo, Lancet, 2:717-719 (1989)) en una diversidad de trastornos relacionados con el SNC, tanto psiquiátricos como no psiquiátricos. Estos trastornos incluyen, sin limitación, la esquizofrenia, psicosis, depresión, agresividad, trastornos del sueño, trastornos de la ansiedad, migrañas, trastornos compulsivos, trastornos bipolares, trastornos de la visión, emesis, trastornos de la alimentación, trastornos del aprendizaje, trastornos del comportamiento sexual, fobias y toxicomanías. Los compuestos que o bien bloquean la reabsorción de serotonina por las neuronas presinápticas o bien antagonizan su interacción con los receptores de la membrana postsináptica tienen una amplia diversidad de aplicaciones potenciales en el tratamiento de los mamíferos, incluyendo a los seres humanos, que padezcan trastornos relacionados con el SNC. Los compuestos actúan para restablecer algún aspecto del funcionamiento normal del neurotransmisor. Por otra parte, los compuestos que cumplen estos objetivos pueden usarse selectivamente con un riesgo inferior de efectos secundarios concomitantes e indeseados, por ejemplo, disfunción sexual y
demás.
Shimazaki y col. (patente de Estados Unidos Nº 5.296.487) describen derivados de quinazolina que tienen actividad como agentes serotonérgicos, así como \alpha-adrenérgicos y dopaminérgicos. Sin embargo, no se conoce que los compuestos descritos en ese antecedente eviten los efectos secundarios comunes tales como la disfunción sexual. Además, aunque Shimazaki y col. describen la actividad serotonérgica de tales compuestos como debida al antagonismo con el receptor de la serotonina, Shimazaki y col. no describen la actividad serotonérgica de estos compuestos como la de un inhibidor de la reabsorción de serotonina y eficaz para el tratamiento de la esquizofrenia, psicosis, depresión, agresividad, trastornos del sueño, trastornos de ansiedad, migrañas, trastornos convulsivos, trastornos bipolares, trastornos de la visión, emesis, trastornos de la alimentación, trastornos del aprendizaje, trastornos del comportamiento sexual, fobias y toxicomanías. Por otra parte, los ejemplos descritos por Shimazaki y col. están limitados a los compuestos que tienen un engarce butílico entre el resto de quinazolindiona y el de tetrahidropiridilo. Por el contrario, esta invención describe compuestos con engarce propílico entre el resto de quinazolindiona y el de tetrahidropiridina, que es un elemento crítico en estos compuestos para aumentar sustancialmente la selectividad del receptor y para disminuir los efectos secundarios cardiovasculares y periféricos, necesario para tratar los trastornos del sistema nervioso central tal como se describe en esta invención.
Wade y col. (patente de Estados Unidos Nº 4.007.191) describen tetrahidropiridil-alquil 2,3-dihidro-3-hidroxi-1 H-benz(des)isoquinolin-1-onas que tienen actividad antidepresiva. Hong y col. (patente de Estados Unidos Nº 3.726.979) describen derivados de quinazolina antagonistas de la serotonina. Vidrio y col. (patente de Estados Unidos Nº 3.919.425) indican que determinadas 2,4-dioxoquinazolinas sustituidas en 3 tienen actividad vasodilatadora. Shin y col. (patente de Estados Unidos Nº 3.274.194) describen derivados de quinazolina dionas que tienen actividad antinflamatoria y sedativa. Por otra parte, Villalobos-Molina y col. (Eur. J. Pharmacol., 277 (2/3): 181-5 (1995) y Drug Dev. Res. 23 (3): 281-7 (1991)) describen que la 2,4-(1 H, 3 H) -quiazolindiona-3-[3-(4-fenil-1-piperazinil) propil] (pelanserina) reduce la tensión arterial y tiene actividad de unión al receptor 5-HT_{2A} de la serotonina. La patente de Estados Unidos Nº 5.296.487 y la solicitud de patente europea Nº 0436157 describen derivados de quinazolina y su preparación. Sin embargo, ninguno de estos documentos describen o sugieren ni los compuestos de 4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)-propil-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina-2,4-diona de la presente invención, proporcionados en el presente documento, ni los usos terapéuticos de la presente invención.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona compuestos de 4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)-propil-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina-2,4-diona de fórmula (I):
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1 
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y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que
U es NH o NR^{3},
en el que R^{3} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo (C_{1}-C_{6})_{m}, C(=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), siendo m = 1 ó 2;
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre H, alquilo (C_{1}-C_{6}), Cl, F, CN, nitro, -CF_{3}, -NHC(O)R^{6} y -OR^{7}, o R^{1} y R^{2}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros,
en los que R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente entre H, alquilo (C_{1}-C_{6}) o un anillo arílico o heteroarílico de 5 a 7 miembros;
R^{4} y R^{5} se seleccionan entre H, alquilo (C_{1}-C_{6}), Cl, F, -CF_{3}, -CN, -NHC(=O)R^{6}, -OR^{7} y un anillo arílico o heteroarílico de 5 a 7 miembros, siendo m, R^{6} y R^{7} como se definen anteriormente;
V es CH, CR^{3} o N, siendo R^{3} como se define anteriormente;
W es C(O);
X es C;
Y es CR^{1}, siendo R^{1} como se define anteriormente.
La presente invención también se refiere a los procedimientos para preparar los compuestos de fórmula (I). Además, la presente invención proporciona un procedimiento para inhibir la reabsorción de serotonina o la unión al receptor de serotonina en el sistema nervioso central de un mamífero, comprendiendo, dicho procedimiento, la administración al mamífero de una cantidad eficaz en la inhibición de la unión al receptor de serotonina o de una cantidad eficaz en la inhibición de la reabsorción de serotonina de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención proporciona adicionalmente un procedimiento para tratar un mamífero afectado con diversas enfermedades, trastornos y afecciones, comprendiendo, dicho procedimiento, la administración a un mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que Y es C; V es CH o N; y U, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se define anteriormente.
Los compuestos más preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que V es CH o N; U es NH, y R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} se eligen independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halo, -CF_{3}, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxilo o metoxi.
En las realizaciones más preferidas de esta invención, V es CH; U es NH, y R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} se eligen independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halo, -CF_{3}, nitro, metilo, hidroxilo o metoxi.
Específicamente, las realizaciones más preferidas de esta invención son:
5-cloro-3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-1H-quinazolina-2,4-diona;
6-cloro-3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-1H-quinazolina-2,4-diona;
7-cloro-3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-1H-quinazolina-2,4-diona;
5,8-dicloro-3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-1H-quinazolina-2,4-diona;
6,8-dicloro-3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-1H-quinazolina-2,4-diona;
3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-5-metil-1H-quinazolina-2,4-diona;
3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-7-metil-1H-quinazolina-2,4-diona;
3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona;
3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-5,8-dimetil-1H-quinazolina-2,4-diona;
3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-6,8-dimetil-1H-quinazolina-2,4-diona;
3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-8-trifluorometil-1H-quinazolina-2,4-diona;
3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-8-hidroxi-1H-quinazolina-2,4-diona;
7-cloro-3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona;
8-bromo-3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-6-metil-1H-quinazolina-2,4-diona;
3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-6-nitro-1H-quinazolina-2,4-diona;
3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-7-nitro-1H-quinazolina-2,4-diona;
5-metil-3-[3-(4-p-tolil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-propil]-1H-quinazolina-2,4-diona;
8-cloro-3-{3-[4-(3-trifluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-1H-quinazolina-2,4-diona;
8-cloro-3-{3-[4-(3-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-1H-quinazolina-2,4-diona;
5-metil-3-{3-[4-(3-trifluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-1H-quinazolina-2,4-diona;
3-{3-[4-(3-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-5-metil-1H-quinazolina-2,4-diona;
8-cloro-3-[3-(4-m-tolil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-propil]-1H-quinazolina-2,4-diona;
3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-1-propil}-1H-quinazolina-2,4-diona;
3-{3-[4-(3-trifluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-1-propil}-1H-quinazolina-2,4-diona;
3-{3-[4-(3-trifluoroacetil-1H-indol-4-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-1-propil}-1H-quinazolina-2,4-diona;
3-{3-[4-(5-nitro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-1-propil}-1H-quinazolina-2,4-diona;
7-cloro-3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-1-propil}-1-metil-1H-quinazolina-2,4-diona;
y las sales farmacéuticamente aceptables de todos los anteriores.
Específicamente, las realizaciones más preferidas de la presente invención son:
3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridinil-1-il]-propil}-6-metil-1H-quinazolina-2,4-diona;
3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridinil-1-il]-propil}-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona;
3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridinil-1-il]-propil}-8-cloro-1H-quinazolina-2,4-diona;
5-metil-3-[3-(4-m-tolil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-propil]-1H-quinazolina-2,4-diona;
3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-5-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona;
3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona;
3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-7-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona;
3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-6,7-difluoro-1H-quinazolina-2,4-diona;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Tal como se indica anteriormente, la presente invención sirve para inhibir la reabsorción de serotonina y para inhibir la unión al receptor 5-HT_{2A} de serotonina en el sistema nervioso central de un mamífero, comprendiendo, dicho procedimiento, la administración a un mamífero de una cantidad eficaz en la inhibición de la reabsorción de la serotonina o de una cantidad eficaz en la inhibición de la unión al receptor de serotonina de un compuesto de fórmula (I) proporcionado por esta invención. Adicionalmente, se proporciona en el presente documento un procedimiento para tratar un mamífero afectado con diversas enfermedades, trastornos y afecciones, comprendiendo, dicho procedimiento, la administración a un mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) de esta invención.
Un procedimiento preferido para tratar las enfermedades, trastornos y afecciones proporcionado por esta invención utiliza compuestos de fórmula (I) en los que U, V, W, X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se define anteriormente.
Un procedimiento preferido adicional para tratar las enfermedades, trastornos y afecciones proporcionado por esta invención comprende la administración de un compuesto de fórmula (I) en el que V es CH o N; y U, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se define anteriormente.
Un procedimiento más preferido para tratar las enfermedades, trastornos y afecciones proporcionado por esta invención comprende la administración de un compuesto de fórmula (I) en el que V es CH o N; U es NH, y R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} se eligen independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halo, -CF_{3}, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxilo o metoxi.
Un procedimiento más preferido adicional para tratar las enfermedades, trastornos y afecciones proporcionado por esta invención comprende la administración de un compuesto de fórmula (I) en el que V es CH; U es NH, y R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} se eligen independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halo, -CF_{3}, nitro, metilo, hidroxilo o metoxi. Específicamente, el procedimiento más preferido para tratar las enfermedades, trastornos y afecciones proporcionado por esta invención comprende la administración de una de las realizaciones más preferidas descritas específicamente de los compuestos de fórmula (I) anteriores del presente documento.
Los procedimientos más preferidos para tratar las enfermedades, trastornos y afecciones proporcionados por esta invención comprenden la administración de una de las realizaciones más preferidas descritas específicamente de los compuestos de fórmula (I) anteriores del presente documento.
En el presente documento se proporciona adicionalmente una composición farmacéutica que comprende los compuestos de esta invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. De un modo aún más adicional, se proporciona una composición farmacéutica para inhibir selectivamente la reabsorción de serotonina o la unión al receptor de serotonina en el sistema nervioso central (SNC) de un mamífero, comprendiendo, dicha composición, un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz en la inhibición de la reabsorción de serotonina o una cantidad eficaz en la inhibición de la unión al receptor de serotonina del compuesto de esta invención.
La presente invención proporciona adicionalmente procedimientos para preparar los compuestos de fórmula (I), como se indica en el esquema 1 más adelante, que comprenden la etapa de permitir que un compuesto de fórmula (AII) reaccione con un compuesto de fórmula (BI), en los que m, U, V, W, X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se define anteriormente en el presente documento.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema I
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Los procedimientos preferidos de la invención son aquellos de acuerdo con el esquema I en el que U es NH; V es CH o N y m, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se define anteriormente.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), tal como se indica en el esquema II más adelante, que comprende las etapas de (a) permitir que un compuesto de fórmula (AIII) reaccione con un compuesto de fórmula (BII) para formar un compuesto de fórmula (CI) y (b) permitir que un compuesto de fórmula (CI) sufra una reacción de cierre de anillo para formar un compuesto de fórmula (I), en el que en (AIII), (BII) y (CI), V, X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} son como se define anteriormente; "alquilo inferior" significa alquilo (C_{1}-C_{6}), U es CH_{2} o NH y U' es N o CH.
Esquema II
4
Otros procedimientos preferidos de la invención son los procedimientos representados por el esquema II, en el que U es NH, U' es N; V es CH o N y m, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se define anteriormente.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), tal como se indica en el esquema VI más adelante, que comprende las etapas de (a) permitir que un compuesto de fórmula (DIII) reaccione con un compuesto de halopropilisocianato para formar un compuesto de fórmula (GI) y (b) permitir que un compuesto de fórmula (GI) sufra una reacción de cierre de doble anillo para formar un compuesto tricíclico de fórmula (FI) que, seguidamente, (c) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (BI), o una sal del mismo, para formar un compuesto de fórmula (I), en el que V, U, U', X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} son como se define anteriormente.
Los procedimientos preferidos de la invención se refieren a los representados en el esquema VI en el que U es NH, U' es N y V es CH.
Esquema VI
7
En la descripción anterior de la invención y a lo largo de esta solicitud, los siguientes términos tienen los significados indicados, a no ser que se indique de otro modo: "alquilo" significa radicales monovalentes de hidrocarburos saturados que tienen restos lineales, ramificados o cíclicos o combinaciones de los mismos; "halo" y "halógeno" significa cloro, flúor, bromo y yodo; "tratar" se refiere e incluye, revertir, mitigar e inhibir el progreso de, o prevenir una enfermedad, trastorno o afección, o uno o más síntomas de la misma; y "tratamiento" y "terapéuticamente" se refieren al acto de tratar tal como se define anteriormente.
Las cantidades "eficaces en la inhibición de la unión al receptor de serotonina", "eficaces en la inhibición de la reabsorción de serotonina" y "eficaces terapéuticamente" son, cada una de ellas, cualesquiera cantidades de compuestos proporcionados en el presente documento que son suficientes para inhibir la reabsorción de serotonina por las neuronas presinápticas o la unión de la serotonina a los receptores en las membranas postsinápticas, en los sistemas nerviosos centrales de mamíferos, incluyendo los seres humanos.
Las diversas "enfermedades, trastornos y afecciones" a las que se dirigen las composiciones y procedimientos de esta invención incluyen, sin limitación: trastornos agresivos; trastornos de ansiedad seleccionados del grupo constituido por ataques de pánico, agorafobia, trastornos de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin antecedentes de trastornos de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático y trastorno de estrés agudo; trastornos cognitivos seleccionados del grupo constituido por trastornos amnésicos (por ejemplo, trastornos amnésicos debidos a una afección médica general, trastorno amnésico persistente inducido por sustancia y trastornos amnésicos no especificados de otro modo), delirios (por ejemplo, delirios debidos a una afección médica general, delirios inducidos por sustancias y delirios no especificados de otro modo), demencias (por ejemplo, demencia del tipo Alzheimer, demencia vascular, demencia debida a una afección médica general (por ejemplo, demencias inducidas por el SIDA, Parkinson, traumatismo craneal y Huntington), demencia persistente inducida por sustancia, demencia debida a etiología múltiple y demencia no especificada de otro modo) y trastornos cognitivos no especificados de otro modo; trastornos de depresión; emesis; epilepsia; trastornos de comportamiento relacionados con la alimentación, incluyendo la anorexia nerviosa y la bulimia; trastornos de cefaleas seleccionados del grupo constituido por migraña, cefaleas en acúmulos y vasculares; trastornos del aprendizaje, incluyendo el trastorno del déficit de atención y el trastorno del déficit de atención / hiperactividad; obesidad; trastornos oculares; trastornos de la agregación plaquetaria; afecciones psicóticas seleccionadas del grupo constituido por esquizofrenia (por ejemplo, del tipo paranoide, del tipo desorganizado, del tipo catatónico, del tipo indiferenciado y del tipo residual), trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo, trastorno de ideas delirantes, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastornos psicóticos debidos a una afección médica general y trastornos psicóticos no especificados de otro modo; trastornos del sueño seleccionados del grupo constituido por trastornos primarios del sueño (por ejemplo, parasomnios y disomnios), trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental (incluyendo, sin limitación, los trastornos del humor y la ansiedad), trastornos del sueño debidos a una afección médica general y trastornos del sueño no especificados de otro modo; trastornos del comportamiento sexual; toxicomanías seleccionadas del grupo constituido por las toxicomanías relacionadas con el alcohol, incluyendo los trastornos del consumo del alcohol (por ejemplo, dependencia y alcoholismo) y los trastornos inducidos por el alcohol (por ejemplo, intoxicación, abstinencia, delirio por intoxicación, delirio por abstinencia, demencia persistente, trastornos amnésicos persistentes, del humor, de la ansiedad, disfunción sexual, del sueño y trastornos no especificados de otro modo), trastornos relacionados con las anfetaminas, incluyendo los trastornos del consumo de anfetaminas (por ejemplo, dependencia y drogadicción) y los trastornos inducidos por las anfetaminas (por ejemplo, intoxicación, abstinencia, delirio por intoxicación, trastornos psicóticos, del humor, de la ansiedad, disfunción sexual, del sueño y trastornos no especificados de otro modo), trastornos relacionados con la cafeína, tales como intoxicación, trastorno inducido de ansiedad, trastorno inducido del sueño y trastornos no especificados de otro modo; trastornos relacionados con el cannabis, incluyendo los trastornos del consumo de cannabis (por ejemplo, drogadicción y dependencia) y trastornos inducidos por cannabis (por ejemplo, intoxicación, delirio por intoxicación, trastornos psicóticos, de la ansiedad y trastornos no especificados de otro modo), trastornos relacionados con la cocaína, incluyendo los trastornos del consumo de cocaína (por ejemplo, dependencia y drogadicción) y trastornos inducidos por la cocaína (por ejemplo, intoxicación, abstinencia, delirio por intoxicación, trastornos psicóticos, del humor, de la ansiedad, disfunción sexual, del sueño y trastornos no especificados de otro modo), trastornos relacionados con los alucinógenos, incluyendo los trastornos del consumo de alucinógenos (por ejemplo, dependencia y drogadicción) y los trastornos inducidos por alucinógenos (por ejemplo, intoxicación, percepción persistente, delirio por intoxicación, trastornos psicóticos, del humor, de la ansiedad y trastornos no especificados de otro modo), trastornos relacionados con los inhalantes, incluyendo los trastornos del consumo de inhalantes (por ejemplo, dependencia y drogadicción) y los trastornos inducidos por inhalantes (por ejemplo, intoxicación, delirio por intoxicación, demencia persistente, trastornos psicóticos, del humor, de la ansiedad y trastornos no especificados de otro modo), trastornos relacionados con la nicotina, tales como dependencia, abstinencia y trastornos no especificados de otro modo, trastornos relacionados con los opioides, incluyendo los trastornos del consumo de opioides (por ejemplo, dependencia y drogadicción) y trastornos inducidos por opioides (por ejemplo, intoxicación, abstinencia, delirio por intoxicación, trastornos psicóticos, del humor, disfunción sexual, del sueño y trastornos no especificados de otro modo), trastornos relacionados con la fenciclidina, incluyendo los trastornos del consumo de fenciclidina (por ejemplo, dependencia y drogadicción) y trastornos inducidos por la fenciclidina (por ejemplo, intoxicación, delirio por intoxicación, trastornos psicóticos, del humor, de la ansiedad y trastornos no especificados de otro modo), trastornos relacionados con los sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, incluyendo los trastornos del consumo de sedantes (por ejemplo, dependencia y drogadicción) y los trastornos inducidos por los sedantes (por ejemplo, intoxicación, abstinencia, delirio por intoxicación, delirio por abstinencia, demencia persistente, trastornos amnésicos persistentes, psicóticos, del humor, de la ansiedad, disfunción sexual, del sueño y trastornos no especificados de otro modo), trastornos relacionados con sustancias múltiples, otros trastornos de dependencia y drogadicción por sustancias, y otros trastornos inducidos por sustancias (por ejemplo, intoxicación, abstinencia, delirio, demencia persistente, trastornos amnésicos persistentes, psicóticos, humor, de la ansiedad, disfunción sexual, del sueño y trastornos no especificados de otro modo); trastornos de la visión, incluyendo el glaucoma; y también diversas enfermedades, trastornos y afecciones adicionales.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" o "sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables" de los compuestos de esta invención pueden hacerse a partir de los ácidos que forman sales de adición ácida atóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables tales como las sales hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato y pamoato (es decir, 1,1-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato).
Los compuestos de la presente invención que son ácidos por naturaleza son capaces de formar sales básicas con diversos cationes farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y, particularmente, las sales de calcio, magnesio, sodio y potasio de los compuestos de la presente invención.
Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a los animales, en la práctica, es frecuente aislar inicialmente un compuesto de fórmula I a partir de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable, convertir la última de nuevo en el compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino y, subsecuentemente, convertir la última base libre en una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable. Tales sales se preparan fácilmente tratando el compuesto de base con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio de disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Después de la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada.
Los compuestos de esta invención y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles como inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina y como inhibidores selectivos de la unión al receptor 5-HT_{2A}. por lo tanto, dichos compuestos son capaces de funcionar como agentes terapéuticos en los mamíferos, incluyendo los seres humanos, afectados con diversas enfermedades, trastornos y afecciones, tales como las que se indican anteriormente, caracterizados por un comportamiento aberrante del sistema del neurotransmisión por serotonina.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener centros quirales y, por lo tanto, pueden existir en diferentes formas enantioméricas y diastereoisoméricas; esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de fórmula (I), así como a las mezclas de los mismos y a todas las composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento que los contengan o empleen.
Esta invención también se refiere a los compuestos marcados radiactivamente idénticos a los de la fórmula (I), o a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, excepto en que se han sustituido uno o más átomos en ellos por un átomo que tiene una masa atómica o número atómico diferente de la masa atómica o el número atómico encontrado normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de los isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de esta invención incluyen isótopos del hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente.
Los compuestos de la presente invención, profármacos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, o de tales profármacos, que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Determinados compuestos de la presente invención marcados radiactivamente, por ejemplo, aquellos en los que se han incorporado isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles, por ejemplo, en los análisis de distribución de fármacos y/o sustratos por el tejido. Los isótopos tritiados, es decir, ^{3}H y del carbono-14, es decir ^{14}C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como el deuterio, es decir, ^{2}H, puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que provienen de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, de una semivida aumentada in vivo o de unos requerimientos de dosificación reducida y, por ello, pueden ser preferidos en algunas circunstancias.
Los compuestos de fórmula (I) de esta invención marcados radiactivamente y los profármacos de los mismos pueden prepararse, generalmente, llevando a cabo los procedimientos indicados más adelante, sustituyendo un reactivo no marcado radiactivamente por un reactivo marcado radiactivamente fácilmente disponible.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse como se describe más adelante, en donde, a no ser que se indique de otro modo, U, V, W, X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y la fórmula estructural (I) en la exposición que sigue, son como se define anteriormente. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante los procedimientos que se indican más adelante en los esquemas Ia y IIa:
Esquema Ia
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Esquema IIa
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En el esquema Ia, los compuestos de fórmula (I) y (Ia) se preparan haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general (AII') con un compuesto de la fórmula general (BI), en los que V, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se define anteriormente. La reacción del esquema Ia puede llevarse a cabo en cualquier disolvente inerte, que no interacciona con los materiales de partida, reactivos, sustancias intermedias o productos de una manera que afecte adversamente el rendimiento del producto deseado, tales como alcoholes, mono y dialquilaminas cíclicas y acíclicas, acetonitrilo, éteres alquílicos cíclicos y acíclicos o disolventes aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, etc.), a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 150ºC. La reacción general del esquema I puede llevarse a cabo análogamente en las mismas condiciones de reacción en la que U, V, W, X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se define anteriormente.
Un compuesto de la fórmula general (AII) utilizado en la reacción del esquema I se prepara fácilmente a partir de un compuesto de la fórmula general (AI):
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en la que U, W, X, Y, R^{1} y R^{2} son como se define anteriormente, permitiendo que reaccione con un derivado aldehídico o cetónico \alpha, \beta-insaturado apropiado en un disolvente adecuado, por ejemplo, en combinaciones de monoalquilaminas o dialquilaminas cíclicas o acíclicas y alcoholes C_{1}-C_{4}, a temperaturas de reacción de 0-150ºC, más preferentemente, o bien a, aproximadamente, 0ºC o cerca del punto de ebullición de la mezcla de disolventes usada. La presencia de aceptores ácidos, por ejemplo, carbonatos alcalinos, aminas terciarias y demás, es, frecuentemente, beneficiosa en tales reacciones. Estos pueden obtenerse o bien a partir de fuentes comerciales o bien prepararse a partir de materiales conocidos y fácilmente disponibles.
Tal como se muestra en el esquema III, los compuestos de la fórmula general (BI) se preparan, por ejemplo, haciendo reaccionar compuestos de piperidin-4-ona recién preparados o disponibles comercialmente de la fórmula general (EIB), en la que R^{8} representa un grupo protector de nitrógeno, con un reactivo de transferencia de grupo arilo o heteroarilo de fórmula general (EIA), en la que M representa un ión metálico, tal como Li^{+}, Mg^{2+}, etc. y V, R^{3} y R^{4} son como se define anteriormente, para proporcionar sustancias intermedias de fórmula general DI.
Esquema III
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Seguidamente, los compuestos de la fórmula general (DI) pueden convertirse en los compuestos de fórmula (BI) a través de procedimientos ordinarios de deshidratación, por ejemplo, reacción con un ácido sulfónico alquílico o aralquílico, o con un ácido mineral, en mezclas de disolventes que comprenden, por ejemplo, éteres alquílicos cíclicos y acíclicos, ésteres alquílicos cíclicos y acíclicos, cetonas alquílicas cíclicas y acíclicas, derivados de piridina, disolventes halogenados o alquilaminas N,N-dialquílicas cíclicas y acíclicas, a temperaturas de, primeramente, aproximadamente, -40ºC a, aproximadamente, 0ºC y, seguidamente, de, aproximadamente, 0ºC a, aproximadamente, 150ºC, seguido de eliminación del grupo protector de nitrógeno. Los grupos protectores en los átomos de nitrógeno de los compuestos (EIB) y (DI) son cualquiera de los grupos protectores conocidos y usados normalmente para tales reacciones, incluyendo, por ejemplo, grupos bencilo, benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, tritilo y demás. Frecuentemente, es conveniente eliminar tales grupos mediante hidrogenación o procedimientos ácidos que se ponen en práctica fácilmente y que son conocidos en la técnica. Véase T.W. Greene y G.M Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (J. Wiley & Sons, New York 1991).
Las realizaciones específicas de la invención también pueden prepararse de acuerdo con el esquema IIa de reacción. En el esquema IIa, se prepara un compuesto de fórmula (Ia) permitiendo la reacción de un compuesto de fórmula general (AIII'), en el que Y, R^{1} y R^{2} son como se define anteriormente y "alquilo inferior" significa alquilo (C_{1}-C_{6}), con un compuesto de fórmula general (BII), en el que V, R^{4} y R^{5} son como se define anteriormente, para proporcionar un compuesto intermedio de la fórmula general (CI'). Se forma un compuesto de fórmula (Ia) a través del cierre del anillo de la sustancia intermedia (CI'). Las etapas de esta reacción pueden llevarse a cabo en cualquier disolvente inerte, que no interaccione con los materiales de partida, reactivos, sustancias intermedias o productos de una manera que afecte adversamente el rendimiento del producto deseado, tales como alcoholes, mono y dialquilaminas cíclicas y acíclicas, acetonitrilo, éteres alquílicos cíclicos y acíclicos o disolventes aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, etc.), a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 150ºC. El compuesto intermedio (CI') puede aislarse o permitirse adicionalmente que sufra la reacción de cierre del anillo en la misma mezcla de reacción en el recipiente.
Como se muestra en el esquema IV más adelante, los compuestos de fórmula general (AIII) se preparan, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general (DIII) con trifosgeno, o un equivalente del mismo, tal como carbonildiimidazol, fosgeno o similares, en presencia de una base tal como una amina terciaria en diversas combinaciones de disolventes orgánicos inertes, por ejemplo, éteres alquílicos cíclicos y acíclicos, ésteres alquílicos cíclicos y acíclicos, cetonas alquílicas cíclicas y acíclicas, derivados de piridina y disolventes halogenados. Preferentemente, la temperatura de reacción es, primeramente, aproximadamente, 0ºC y, seguidamente, aproximadamente, el punto de ebullición de la combinación de disolventes usada.
Esquema IV
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Tal como se muestra en el esquema V más adelante, los compuestos de la fórmula general BII se preparan, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general BI con un agente de transferencia de propilo amínico de fórmula general EII, proporcionándose, de este modo, compuestos de fórmula general DII, de los que, seguidamente, se eliminan los grupos protectores de forma que se llegue a los compuestos BII. Tales reacciones se llevan acabo, por ejemplo, en disolventes, o combinaciones de disolventes, tales como alcoholes, ésteres alquílicos cíclicos y acíclicos, cetonas alquílicas cíclicas y acíclicas, mono y dialquilaminas cíclicas y acíclicas, acetonitrilo o éteres alquílicos cíclicos y bicíclicos; la presencia de un aceptor ácido, por ejemplo, un carbonato alcalino o amina terciaria es, frecuentemente, útil. Cuando se emplean grupos protectores, tales como los grupos bencilo, benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo o tritilo, es, frecuentemente, conveniente eliminar tales grupos usando hidrogenación o procedimientos ácidos que se ponen en práctica fácilmente; también se introducen otros grupos protectores usados normalmente y se eliminan usando técnicas bien conocidas y que se ponen en práctica fácilmente.
Esquema V
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Los grupos salientes adecuados son aquellos grupos salientes que son bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, mesilato, tosilato, etc.
Otro procedimiento más preferido para preparar los compuestos de fórmula (I) continúa mediante la reacción del esquema VIa más adelante.
Esquema VIa
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Los compuestos de fórmula (Ia) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (DIII') con un halopropilisocianato, por ejemplo, cloropropilisocianato, para llegar al correspondiente compuesto ureídico (GI') que, seguidamente, se hace reaccionar adicionalmente o bien después del aislamiento o bien en la misma mezcla de reacción, con un aceptor básico o ácido para formar el compuesto tricíclico (FI'). Seguidamente, el compuesto tricíclico (FI') se convierte en un compuesto de fórmula (I) por medio de calentamiento con la sal (BI'), por ejemplo, sal hidrocloruro, etc., del compuesto de tetrahidropiridina (BI). Las etapas del esquema de reacción VIa pueden llevarse a cabo todas en presencia de un receptor ácido, por ejemplo, un carbonato alcalino, bicarbonato, amina terciaria, etc. en un sistema disolvente tal como el que se describe anteriormente para el esquema IV.
La preparación de otros compuestos de fórmula (I) que no se describe específicamente en la sección anterior puede realizarse usando combinaciones de las reacciones descritas anteriormente que serán evidentes para los expertos en la técnica. Además, en cada una de las reacciones expuestas o ilustradas anteriormente, la presión no es crítica a no ser que se indique de otro modo. Generalmente, las presiones de, aproximadamente, 0,5 atmósferas a, aproximadamente, 5 atmósferas son aceptables y se prefiere la presión atmosférica, es decir, aproximadamente, 1 atmósfera por comodidad.
Las afinidades de unión al receptor de la serotonina de los compuestos de fórmula (I) pueden determinarse usando análisis estándar de unión a ligandos marcados radiactivamente tal como se describen en la bibliografía. Por ejemplo, las afinidades de unión al receptor 5-HT_{1A} pueden medirse usando el procedimiento de Hoyer y col. (Brain Res., 376: 85 (1986)) y las afinidades de unión al receptor 5-HT_{1D} pueden medirse usando el procedimiento de Heuring y Peroutka (J. Neurosci., 7: 894 (1987)); los contenidos de estos documentos se incorporan en el presente documento como referencia.
La actividad de unión in vitro al sitio de unión del receptor 5-HT_{1D} se determina, por ejemplo, de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se homogeneiza tejido coccígeo bovino y se suspende en 20 volúmenes de un tampón que contiene Tris-HCl 50 mM (hidrocloruro de tris[hidroximetil]aminometano) a un pH de 7,7, y seguidamente el homogeneizado se centrifuga a 45.000 g durante 10 minutos. El sobrenadante resultante se descarta y el sedimento se resuspende en, aproximadamente, 20 volúmenes del tampón de Tris-HCl 50 mM a pH 7,7; dicha suspensión se incuba previamente durante 15 minutos a 37ºC, tras lo cual se centrifuga de nuevo a 45.000 g durante diez minutos. El sobrenadante resultante se descarta y el sedimento (aproximadamente, 1 g) se resuspende en 150 ml de un tampón de Tris-HCl 15 mM que contiene ácido ascórbico 0,01%, pH final 7,7, pargilina 10 \mum y cloruro cálcico (CaCl_{2})
4 mM - la suspensión se mantiene en hielo, al menos, 30 minutos antes de usar.
El inhibidor, control o vehículo se incuba de acuerdo con el siguiente procedimiento: se añaden 200 \mul de 5-hidroxitriptamina (2 nM) tritiada en un tampón de Tris-HCl 50 mM que contiene ácido ascórbico 0,01% a pH 7,7, pargilina 10 \muM, cloruro cálcico 4 mM, 8-hidroxi-DPAT (dipropilaminotetralina) 100 nM y mesulergina 100 \muM a 50 \mul de una solución de dimetilsulfóxido (DMSO) 20% / agua destilada 80%. Se añaden 750 \mul de tejido coccígeo bovino a esta mezcla y la suspensión resultante se agita en un agitador vorticial para asegurar una suspensión homogénea; seguidamente, la suspensión se incuba en un baño de agua con agitación durante 30 minutos a 25ºC; después de que la incubación concluya, la suspensión se filtra usando filtros de fibra de vidrio (por ejemplo, filtros Whatman GF/B). El sedimento se lavó tres veces con 4 ml de un tampón de Tris-HCl 50 mM (pH 7,7), seguidamente, se colocó en un vial de centelleo con 5 ml de líquido de centelleo (aquasol 2) y se permitió que reposara toda una noche. El porcentaje de inhibición se calculó para cada dosis del compuesto y, seguidamente, se calculó el valor IC_{50} a partir de los valores del porcentaje de inhibición.
Las afinidades de unión al receptor 5-HT_{1A} se determinan, por ejemplo, de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se homogeneiza tejido de corteza cerebral de rata, se divide en muestras de 1 g el total y se diluye con 10 volúmenes de solución de sacarosa 0,32 M. seguidamente, la suspensión se centrifuga a 900 g durante 10 minutos, se separa el sobrenadante, se centrifuga de nuevo a 70.000 g durante 15 minutos y, seguidamente, los sedimentos se recogen y se resuspenden en 10 volúmenes de Tris-HCl 15 mM (pH 7,5); el sobrenadante que queda se descarta. Se permite que la suspensión resultante se incube durante 15 minutos a 37ºC después de lo cual, seguidamente, se centrifuga a 70.000 g durante 15 minutos y el sobrenadante se descarta. El sedimento de tejido resultante se resuspenden un tampón de Tris-HCl 50 mM (pH 7,7) que contiene cloruro cálcico 4 mM y ácido ascórbico 0,01% - esta suspensión de tejido se guarda a -70ºC hasta que esté preparada para un experimento.
El tejido puede descongelarse inmediatamente antes de usar, diluirse con pargilina 10 \muM y mantenerse en hielo; la incubación del tejido está de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se preparan 50 \mul de control, inhibidor o vehículo (concentración final: DMSO 1%) a diversas dosis. Se añaden 200 \mul de 8-hidroxi-DPAT tritiado a una concentración de 1,5 nM en un tampón de Tris-HCl 50 mM a pH 7,7, que contiene cloruro cálcico 4 mM, ácido ascórbico 0,01% y pargilina a esta solución. Se añaden 750 \mul de tejido, la suspensión resultante se agita en un agitador vorticial para asegurar la homogeneidad y, seguidamente, se incuba en un baño de agua con agitación durante 30 minutos a 37ºC. La solución se filtra y, seguidamente, se lava dos veces con 4 ml de Tris-HCl 10 mM a pH 7,5 que contiene cloruro sódico 154 mM.
Las actividades agonista y antagonista de los compuestos de fórmulas (I) en los receptores 5-HT_{1A} y 5-HT_{1D} se determinan, por ejemplo, usando una concentración única saturada de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se decapitan cobayas de Hartley machos y se separan mediante disección los receptores 5-HT_{1A} del hipocampo, mientras que los receptores 5-HT_{1D} se obtienen seccionando a 350 mm en una cortadora de tejidos McIlwain y separando mediante disección la sustancia negra a partir de las secciones apropiadas. Los tejidos individuales se homogeneizan en un tampón HEPES 5 mM que contiene EGTA 1 mM (pH 7,5) usando un homogeneizador de vidrio-Teflon® manual y se centrifuga a 35.000 g durante 10 minutos a 4ºC. Los sedimentos resultantes se resuspenden en un tampón HEPES 100 mM que contiene EGTA M (pH 7,5), hasta una concentración final de proteínas de 20 mg (hipocampo) o 5 mg (sustancia negra) de proteínas por tubo; se añaden los siguientes agentes para que la mezcla de reacción contenga en cada tubo MgCl_{2} 2,0 mM, ATP 0,5 mM, AMPc 1,0 mM, IBMX 0,5 mM, fosfocreatina 10 mM, fosfoquinasa de creatina 0,31 mg / ml, GTP 100 \muM 0,5-1 \muCi de [^{32}P]-ATP (30 Ci / mmol: NEG-003 - New England Nuclear). La incubación se inicia mediante la adición de tejido a tubos de microcentrifugadora siliconizados (por triplicado) a 30ºC durante 15 minutos. Cada tubo recibe 20 \mul de tejido, 10 \mul de fármaco o tampón (a una concentración final 10 X), 10 \mul de agonista 32 nM o tampón (a una concentración final 10 X), 20 \mul de forscolina (concentración final: 3 \muM) y 40 \mul de la mezcla de reacción precedente. La incubación se termina mediante la adición de 100 \mul de una solución de SDS 2%, AMPc 1,3 mM y ATP 45 mM que contiene 40.000 dpm de [^{3}H]-AMPc (30 Ci / mmol: NET-275 - New England Nuclear) para controlar la recuperación de AMPc a partir de las columnas (la separación del [^{32}P]-ATP y del [^{32}P]-AMPc se lleva a cabo usando el procedimiento de Salomón y col., Analytical Biochemistry, 58: 541-548 (1974), cuyo contenido se incorpora en el presente documento como referencia). La radiactividad se cuantifica mediante recuento en líquido de centelleo. La inhibición máxima es definida por el (R)-8-OH-DPAT 10 \muM para los receptores 5-HT_{1A} y por la 5-HT 320 nM para los receptores 5-HT_{1D}. Seguidamente, se calcula el porcentaje de inhibición por los compuestos de ensayo en relación con el efecto inhibidor del (R)-8-OH-DPAT para los receptores 5-HT_{1A} o de la 5-HT para los receptores 5-HT_{1D}. La inversión de la inhibición inducida por los agonistas de la actividad de la adenilato ciclasa estimulada por forscolina se calcula en relación con el efecto del agonista a 32 nM.
Los compuestos de esta invención son, por ejemplo, analizados en su actividad in vivo por el antagonismo de la hipotermia inducida por agonistas del 5-HT_{1D} en cobayas de acuerdo con el siguiente procedimiento. Los cobayas de Hartley machos de Charles River, que pesan 250-275 g a su llegada y 300-600 g al analizar, sirven como sujetos en el experimento. Los cobayas se alojaron en condiciones estándar de laboratorio con un ciclo de luz de 7 a.m. a 7 p.m. durante, al menos, siete días antes del experimento. El agua y la comida estaban disponibles libremente hasta la hora del análisis. Los compuestos de fórmula (I) se administraron, por ejemplo, como soluciones en un volumen de 1 ml / kg; el vehículo usado variaba dependiendo de la solubilidad del compuesto. Típicamente, los compuestos de ensayo se administraban o bien 60 minutos oralmente (p.o.) o bien 0 minutos subcutáneamente (s.c.) antes de la administración de un agonista del 5-HT_{1D}, tal como [3-(1-metilpirrolidin-2-il metil)-1 H-indol-5-il]-(3-nitropiridin-3-il)-amina, que puede prepararse como se describe en la publicación PCT WO 93/11106, publicada el 10 de junio de 1993 (cuyo contenido se incorpora en el presente documento como referencia) y que se administra a una dosis de 5,6 mg / kg, s.c.
Antes de que se tome una primera lectura de la temperatura, cada cobaya se coloca en una caja de zapatos de plástico claro que contiene astillas de madera y un suelo de rejilla metálica y se permitió que se aclimatara a los alrededores durante 30 minutos. Seguidamente, los animales se devuelven a la misma caja de zapatos después de cada lectura de la temperatura. Antes de cada medida de la temperatura cada animal se coge firmemente con una mano durante un periodo de 30 segundos. Se usa un termómetro digital con una pequeña sonda para animales para las medidas de la temperatura. La sonda está hecha de nailon semiflexible con una punta de resina epoxi. La sonda para la temperatura se inserta 6 cm en el recto y se mantiene ahí durante 30 segundos o hasta que se obtenga un registro estable. Seguidamente, se registran las temperaturas.
En los experimentos de selección p.o., se hace una lectura de la temperatura de línea base "pre-fármaco" a
-90 minutos, el compuesto de ensayos se administra a -60 minutos y se toma una lectura adicional a -30 minutos. Seguidamente, se administra el agonista del 5-HT_{1D} a los 0 minutos y se toman las temperaturas 30, 60, 120 y 240 minutos después. En los experimentos de selección subcutánea se hace una lectura de la temperatura de línea base pre-fármaco a -30 minutos. El compuesto de ensayo y los agonistas del 5-HT_{1D} se administran al mismo tiempo y se toman las temperaturas a 30, 60, 120 y 240 minutos después. Los datos se analizan mediante análisis bilateral de variantes con medidas repetidas en el análisis post hoc de Newman-Keuls.
La actividad agonista del 5-HT_{1} de la serotonina puede determinarse mediante análisis de unión al receptor in vitro, tal como se describe para el receptor 5-HT_{1A} usando corteza de rata como fuente de receptores y [^{3}H]-8-OH-DPAT como ligando marcado radiactivamente [D. Hoyer y col., Eur. J. Pharm. 118, 13 (1985)] y como se describe para el receptor 5-HT_{1D} usando tejido coccígeo bovino como fuente de receptores y [^{3}H]-serotonina como ligando marcado radiactivamente [R.E. Heuring y S.J. Peroutka, J. Neuroscience, 7, 894 (1987)]; los contenidos de estos documentos se incorporan en el presente documento como referencia.
La actividad de unión al receptor 5-HT_{2A} se determina, por ejemplo, de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se decapitan ratas de Sprague-Dawley machos y se extraen sus cerebros. Se separan mediante disección las cortezas frontales y se homogeneizan en tampón Tris-HCl 50 mM (pH 7,4 a 4ºC) que contiene MgCl_{2} 2 mM usando un homogeneizador Polytron (fijado a 15.000 rpm). El homogeneizado se centrifuga durante diez minutos a 40.000 g (20.000 rpm en un rotor SS34 de Sorwall). Se descartó el sobrenadante y el sedimento se resuspendió con el homogeneizador Polytron con tampón Tris-HCl 50 mM (pH 7,4 a 4ºC) recién hecho y enfriado en hielo que contenía MgCl_{2} 2 mM y se centrifugó de nuevo. El sedimento final se resuspendió en tampón Tris-HCl 50 mM (pH 7,7 a 22ºC) hasta una concentración final de tejido de 9 mg de peso húmedo de tejido por ml de tampón. La incubación se inició mediante la adición de tejido a placas de polipropileno de 96 pocillos de fondo en V (por triplicado). La incubación es a 37ºC durante 15 minutos en un baño de agua. Cada tubo recibe 200 \mul de la suspensión de tejido, 25 \mul de ^{3}H-cetanserina (concentración final: 0,4 nM) y 25 \mul de fármaco o tampón. La unión inespecífica se determina usando cinanserina 10 \muM. La incubación se finaliza mediante filtración rápida al vacío a través de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B ignífugos (empapados previamente en polietenilenimina (PEI) 0,5% y secados) y se enjuagan con tampón Tris-HCl 50 mM (pH 7,7 a 4ºC) enfriado en hielo, fijando a 555 un recolector Skatron de 96 pocillos. Los filtros se ponen dentro de bolsas para muestras con 10 ml de líquido de centelleo para contador \beta de placas y se permite que reposen durante diez minutos antes de contar en un contador de centelleo \beta de placas (Wallac).
La actividad de unión al receptor \alpha1 se determina, por ejemplo, de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se decapitaron ratas de Sprague-Dawley machos y se extrajeron sus cerebros. Las cortezas se separaron mediante disección y se homogeneizaron en tampón de Tris-HCl 50 mM (pH 7,4 a 4ºC) que contenían MgCl_{2} 2 mM usando un homogeneizador Polytron (fijado a 15.000 rpm). El homogeneizado se centrifuga durante 10 minutos a 40.000 g (20.000 rpm en el rotor SS34 de Sorvall). Se descartó el sobrenadante y el sedimento se resuspendió con el homogeneizador Polytron en tampón de Tris-HCl 50 mM (pH 7,4 a 4ºC) enfriado en hielo y recién hecho que contenía MgCl_{2} 2 mM y se centrifugó de nuevo. El sedimento final se resuspendió en tampón de Tris-HCl 50 mM (pH 8,0 a 22ºC) hasta una concentración final de tejido de 12,5 mg de peso húmedo de tejido por ml de tampón. La incubación se inició mediante la adición de tejido a placas de polipropileno de 96 pocillos con fondo en V (por triplicado). La incubación es a 25ºC durante 30 minutos en un agitador. Cada tubo recibe 200 \mul de la suspensión de tejido, 25 \mul de ^{3}H-prazosina (concentración final: 0,2 nM) y 25 \mul de fármaco o tampón. La unión inespecífica se determina usando fentolamina 10 \muM. La incubación se finaliza mediante filtración rápida al vacío a través de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B ignífugos (empapados previamente en PEI 0,5% y secados) y se enjuagan con tampón de Tris-HCl 50 mM (pH 7,7 a 4ºC) enfriado en hielo, ajustando a 555 un recolector de 96 pocillos Skatron. Los filtros se pusieron en bolsas para muestras con diez mililitros de líquido de centelleo para contador \beta de placas y se permitió que reposaran durante 10 minutos antes de contar en un contador de centelleo \beta de placas (Wallac).
La actividad de unión al receptor D_{2} de la dopamina se determina, por ejemplo, de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se decapitaron ratas de Sprague-Dawley machos y se extrajeron sus cerebros. El estriado se separó mediante disección y se homogeneizó en tampón de Tris-HCl 50 mM (pH 7,4 a 4ºC) que contenía MgCl_{2} 2 mM usando un homogeneizador Polytron (ajustado a 15.000 rpm). El homogeneizado se centrifugó durante diez minutos a 40.000 g (20.000 rpm en un rotor SS34 de Sorvall). Se descartó el sobrenadante y el sedimento se resuspendió con el Polytron en tampón de Tris-HCl 50 mM (pH 7,4 a 4ºC) enfriado en hielo y recién hecho que contenía MgCl_{2} 2 mM y se centrifugó de nuevo. El sedimento final se resuspendió en tampón de Tris-HCl 50 mM que contenía NaCl 100 mM, MgCl_{2} 1 mM (pH 7,4 a 37ºC) hasta una concentración final de tejido de 3 mg de peso húmedo de tejido por ml de tampón. La incubación se inició mediante la adición de tejido a placas de polipropileno de 96 pocillos con fondo en V (por duplicado o triplicado). La incubación es a 37ºC durante 15 minutos en un baño de agua caliente. Cada tubo recibe 200 \mul de la suspensión de tejido, 25 \mul de ^{3}H-espiperona (concentración final: 0,2 nM) y 25 \mul de fármaco o tampón. La unión inespecífica se determinó usando (+)-butaclamol 10 \muM. la incubación se finaliza mediante filtración rápida al vacío a través de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B ignífugos (empapados previamente en PEI 0 5% y secados) y se enjuagan con tampón de Tris-HCl 50 mM (pH 7,7 a 4ºC) enfriado en hielo, ajustando a 555 un recolector de 96 pocillos Skatron (con lavados de 15 segundos). Los filtros se secaron, se pusieron en bolsas para muestras con 10 ml de líquido de centelleo para contador \beta de placas y se contó en un contador de centelleo \beta de placas (EG&G/Wallac).
La actividad de absorción del neurotransmisor en sinaptosomas de rata o células HEK-293 transfectadas con el transportador humano de la serotonina, dopamina o norepinefrina se determina, por ejemplo, de acuerdo con el siguiente procedimiento. Para la preparación de los sinaptosomas de rata, se decapitaron ratas de Sprague-Dawley machos y se extrajeron sus cerebros. La corteza, los hipocampos y los cuerpos estriados se separaron mediante disección y se colocaron en un tampón de sacarosa enfriado en hielo, 1 g en 20 ml (sacarosa 320 mM que contenía glucosa 1 mg / ml, EDTA 0,1 mM y llevado hasta pH 7,4 con Tris base). Los tejidos se homogeneizaron en un tubo de vidrio de homogeneización con una mano de teflón a 350 rpm usando un homogeneizador Potters. El homogeneizado se centrifuga a 1000 g durante 10 minutos, a 4ºC. El sobrenadante resultante se centrifuga de nuevo a 17.000 g durante 20 minutos, a 4ºC. Seguidamente, el sedimento final se resuspende en un volumen apropiado de tampón de sacarosa que proporciona menos del 10% de absorción.
Para la preparación de las células, las células HEK-293 transfectadas con el transportador humano de la serotonina (5-HT), norepinefrina (NE) o dopamina (DA) se dejaron crecer en DMEM (Gibco) complementado con FBS 10% dializado (Gibco), L-glutamina 2 mM y G418 250 \mug / ml para los transportadores de 5-HT y NE o puromicina
2 \mug / ml para el transportador de DA, para la presión de selección. Las células se dejaron crecer en frascos triples de Gibco, se recogieron con PBS y se diluyeron hasta una cantidad apropiada para proporcionar menos del 10% de reabsorción.
Para el ensayo de absorción del neurotransmisor, los ensayos de absorción se llevaron a cabo en tubos de vidrio que contenían 50 \mul de disolvente, inhibidor o sertralina, desipramina o nomifensina 10 \muM para el ensayo de absorción inespecífica de 5-HT, NE o DA, respectivamente. Cada tubo contenía 400 \mul de [^{3}H]-5-HT (final: 5 nM), [^{3}H]-NE (final: 20 nM) o [^{3}H]-DA (final: 5 nM) constituidos en tampón modificado de Krebs que contenía pargilina 100 \muM y glucosa (1 mg / ml). Los tubos se colocaron en hielo, y se añadieron a cada tubo 50 \mul de sinaptosomas o células. Seguidamente, los tubos se incubaron a 37ºC durante 7 minutos (5-HT, DA) o durante 10 minutos (NE). La incubación se terminó mediante filtración (filtros GF/B), usando un recolector de células de 96 pocillos Brandel; los filtros se lavaron con tampón modificado de Krebs y o bien se contaron en un contador de centelleo líquido o en un contador \beta de placas LKB.
Los compuestos preparados como ejemplos de ensayo de la presente invención y analizados de acuerdo con los procedimientos anteriores muestran una buena actividad de unión en el intervalo de más del 50% de inhibición a <50 (cincuenta) nM de concentración en el ensayo de absorción de serotonina y en los ensayos de unión al receptor 5-HT_{2A} de la serotonina mientras tienen una afinidad >100 (cien) nM para el receptor D2 de la dopamina, 5-HT_{1A} de la serotonina, 5-HT_{1D} o el receptor adrenérgico \alpha1.
Los compuestos de esta invención, y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden administrarse a través de las vías oral, parenteral o tópica. En general, estos compuestos se administran de un modo más deseable en el intervalo de dosificación de, aproximadamente, 0,01 a, aproximadamente, 250 mg por día, en dosis únicas o divididas (por ejemplo, de 1 a 4 dosis por día), aunque habrá necesariamente variaciones dependiendo de las especies, peso y estado del sujeto a ser tratado, así como de la vía particular de administración elegida. Sin embargo, un nivel de dosificación que está en el intervalo de, aproximadamente, 0,07 mg a, aproximadamente, 21 mg por kg de peso corporal por día es el más empleado de un modo deseable. No obstante, habrá variaciones dependiendo del sujeto a ser tratado y de su respuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida, y del período e intervalo de tiempo en el que se lleva a cabo tal administración. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosificación por encima del límite inferior del intervalo anterior, mientras que en otros casos, pueden emplearse aún dosis mayores sin provocar ningún efecto secundario peligroso, con la condición de que tales dosis mayores se dividan primero en diversas dosis menores para la administración a lo largo del día.
Los compuestos de la invención pueden administrarse solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables a través de cualquiera de las tres vías previamente indicadas y tal administración puede llevarse a cabo en dosis únicas o múltiples. Más particularmente, los agentes terapéuticos novedosos de esta invención pueden administrarse en una amplia diversidad de formas farmacéuticas diferentes, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en la forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizados, cremas, pomadas para heridas, supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidos, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos atóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizase adecuadamente. En general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención se presentan en tales formas farmacéuticas a niveles de concentración que varían del, aproximadamente, 5,0% al, aproximadamente, 70% en peso.
Para la administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y glicina junto con diversos desintegrantes tales como almidón (y, preferentemente, almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y determinados silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. De un modo adicional, son frecuentemente muy útiles los agentes lubricantes tales como el estearato magnésico, laurilsulfato sódico y talco para el fin de la compresión. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en las cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o saborizantes, materia colorante o colorantes y también, si se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos.
Para la administración parenteral, pueden emplearse soluciones de un compuesto activo de fórmula I o II en aceite de sésamo o bien de cacahuate, o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas, si fuera necesario, deben estar adecuadamente tamponadas (preferentemente, a un pH mayor de 8), y el diluyente líquido hecho primeramente isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para los fines de la inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas para los fines de las inyecciones intrarticulares, intramusculares y subcutáneas. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se lleva a cabo fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica.
De un modo adicional, también es posible administrar los compuestos activos de la presente invención de un modo tópico para el tratamiento de afecciones de la piel; esto puede hacerse mediante cremas, gelatinas, geles, pastas, parches, ungüentos y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar.
Ejemplos
La presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos. Sin embargo, debe entenderse que la invención no está limitada a los detalles específicos de estos ejemplos. Los puntos de fusión están sin corregir. Los espectros de resonancia magnética nuclear de protones (^{1}H-RMN) y los espectros de resonancia magnética nuclear de ^{13}C se midieron usando técnicas estándar. Las formas de los picos se representan como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; b, amplio.
Ejemplo 1 Preparación de 2,2,2-trifluoro-N-(3-hidroxipropil)-acetamida
Se puso a reflujo durante 1,5 horas 3-amino-1-propanol (10,0 ml, 0,131 moles) y trifluoroacetato de metilo (65 ml, 0,646 moles) en metanol (200 ml), se enfrió y se concentró para proporcionar 2,2,2-trifluoro-N-(3-hidroxipropil)-acetamida (22,87 g, cuantitativo) en forma de un aceite amarillo claro que se usó sin purificación.
RMN CDCl_{3} \delta 7,45 (br s, 1 H), 3,77 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,53-3,42 (m, 2 H), 2,45 (s, 1 H), 1,83-1,75 (m, 2 H).
Ejemplo 2 Preparación de metansulfonato de 3-(2,2,2-trifluoroacetilamino)-propilo
Se enfrió en un baño de hielo una solución de 2,2,2-trifluoro-N-(3-hidroxipropil)-acetamida (2,00 g, 11,69 mmoles) y trietilamina (1,7 ml, 12,2 mmoles) en cloruro de metileno (35 ml) y se añadió gota a gota anhídrido del ácido metansulfónico en cloruro de metileno (15 ml) a lo largo de 1 minuto. Después de agitar durante 45 minutos a 0ºC, se concentró la reacción, el residuo se sometió a partición entre éter y agua, se lavaron las extracciones orgánicas con salmuera y se secaron sobre sulfato magnésico. La concentración proporcionó metansulfonato de 3-(2,2,2-trifluoroacetilamino)-propilo.
Ejemplo 3 Preparación de N-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-2,2,2-trifluoro-acetamida
Se puso a reflujo durante 18 horas metansulfonato de 3-(2,2,2-trifluoroacetilamino)-propilo (4,51 g, 18,10 mmoles), hidrocloruro de 4-(4-clorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (4,20 g, 18,25 mmoles) y trietilamina (5,6 ml, 40,2 mmoles) en etanol (100 ml). La mezcla se concentró, se disolvió de nuevo en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró sobre gel de sílice. La cromatografía ultra rápida usando primero un gradiente de acetato de etilo / hexanos seguido de metanol 3% / acetato de etilo proporcionó
N-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-2,2,2-trifluoro-acetamida (2,82 g, 45%) en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 105-107ºC; RMN CDCl_{3} \delta 9,58 (br s, 1H), 7,27-7,24 (m, 4H), 6,01-5,98 (m, 1H), 3,49 (g, J = 5,3 Hz, 2H), 3,20-3,17 (m, 2H), 2,77 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,73-2,69 (m, 2H), 2,55-2,51 (m, 2H), 1,80 (p, J = 3,6 Hz, 2H); ^{13}C RMN CDCl_{3} \delta 138,80, 134,41, 133,15, 128,52, 126,22, 120,99, 57,72, 52,80, 50,15, 40,96, 27,61, 23,23; IR (KBr) 3300, 3099, 2981, 2953, 2925, 2907, 2810, 2758, 2734, 1695, 1558, 1494, 1469, 1444, 1352, 1184, 1137, 1118, 1097, 801, 722, 692.
Ejemplo 4 Preparación de 3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propilamina
Se agitó a temperatura ambiente N-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-2,2,2-trifluoro-acetamida (1,77 g, 5,10 mmoles) y KOH 20% acuoso (25 ml) en etanol (50 ml) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y los sólidos se lavaron con cloruro de metileno, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron para proporcionar 3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2 H-piridin-1-il]-propilamina (082 g, 64%) en forma de un sólido blanco céreo. Punto de fusión: 57-58ºC; RMN CDCl_{3} \delta 7,29-7,20 (m, 4H), 6,03 (s, 1H), 3,12 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,51-2,44 (m, 4H), 1,69 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,63 (s, 2H); ^{13}C RMN CDCl_{3} \delta 139,20, 133,96, 132,61, 128,36, 126,15, 122,41, 56,20, 53,36, 50,30, 40,77, 30,73, 28,01; IR(KBr) 2929, 2861, 2805, 2767, 2734, 1493, 1467, 1379, 1320, 1128, 1095, 845, 825, 800; Análisis calculado para C_{14}H_{19}ClN_{2}. 0,25 H_{2}O: C, 65,87; H, 7,70; N, 10,97; Encontrado: C, 65,69; H, 7,44; N, 10,91.
Ejemplo 5 Preparación de 3-[2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il]propionaldehído
Se combinaron a temperatura ambiente benzoilencarbamida (4,0 g, 24,7 mmoles), Tritón B (40% en peso en metanol (11,0 ml, 24,7 mmoles), agua (80 ml) y metanol (400 ml) y se agitaron vigorosamente durante 15 minutos (hasta que todos los sólidos se hayan ido en la solución). A esta solución incolora, se añadió gota a gota acroleína (1,7 ml, 24,7 mmoles) en metanol (20 ml) a lo largo de 5 minutos, para proporcionar una solución amarilla. Seguidamente, se calentó la reacción hasta 55ºC y se agitó durante 2 horas y, seguidamente, a temperatura ambiente durante, aproximadamente, 16 horas. La solución amarilla se concentró para proporcionar un aceite amarillo que se capturó en acetato de etilo (25 ml) y agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (25 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con HCl 1 N (20 ml), agua (20 ml), solución saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y salmuera (20 ml), la fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se concentró para proporcionar 3-[2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il]propionaldehído en forma de una espuma amarilla (3,2 g, 59%) que se usó sin purificación adicional. Los datos de RMN mostraron una pureza de \sim70%. RMN CDCl_{3} \delta 9,85 (s, 1H), 8,10-8,06 (m, 1H), 7,63- 7,57 (m, 1H), 7,24-7,19 (m, 1H), 7,13-7,07 (m, 1H), 4,44-4,40 (m, 2H), 2,85 (dt, 2H, J_{1,2}= 2 Hz, J_{1,3} = 7 Hz); MS = 219 (p + 1).
Ejemplo 6 Preparación de 3-{3-[4-(3,5-dicloro-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-propil}-1H-quinazolina-2,4-diona
Se combinaron a temperatura ambiente 3-[2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il]propionaldehído (0,19 g, 0,69 mmoles), 1-(3,5-dicloro-piridin-2-il)-piperazina (0,19 g, 0,83 mmoles), triacetoxiborohidruro sódico (0,18 g, 0,83 mmoles) y dicloroetano (15 ml) y se agitaron toda una noche durante 16 horas. La reacción se diluyó con una solución de bicarbonato sódico 10% (20 ml) y se agitó durante 30 minutos. La fase orgánica se recogió, se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se concentró para proporcionar un aceite amarillo (0,291 g). El producto bruto se sometió a cromatografía usando 16 g de gel de sílice y acetato de etilo como eluyente, proporcionándose 3-{3-[4-(3,5-dicloro-piridin-2-il) -piperazin-1-il]-propil}-1H-quinazolina-2,4-diona (0,076 g, 26%) en forma de un aceite incoloro. RMN CDCl_{3} \delta 10,68 (s, 1H), 8,09-8,05 (m, 2H), 7,58 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,54-7,52 (m, 1H), 7,19 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,31 (bs, 4H), 2,61-2,54 (m, 6H), 2,01-1,92 (m, 2H); MS = 435 (p + 1).
Ejemplo 7 Preparación de 11,3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridinil-1-il]-propil}-6-metil-1H-quinazolina-2,4-diona
Se enfriaron en un baño de hielo 2-amino-5-metilbenzoato de metilo (0,250 g, 1,51 mmoles) y trietilamina (0,48 ml, 3,47 mmoles) en cloruro de metileno (8 ml). Se añadió trifosgeno (0,149 g, 0,503 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a 0ºC para formar el isocianato intermedio. Se añadió 3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propilamina (0,379 g, 1,51 mmoles) de una vez y la mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró, se añadió tolueno (30 ml) y se puso a reflujo durante 24 horas. La mezcla se diluyó con bicarbonato sódico saturado y se extrajo 3 veces con acetato de etilo (200 ml). El conjunto del acetato de etilo se lavó con salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se concentró para proporcionar un sólido blanco. La cromatografía ultra rápida usando metanol 5% / cloroformo como eluyente proporcionó 11,3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2 H-piridinil-1-il]-propil}-6-metil-1H-quinazolina-2,4-diona (0,49 g, 79%) en forma de un sólido blanco. La sal de maleato tuvo las siguientes propiedades: punto de fusión: 199-201ºC; ^{1}H-RMN DMSO-d_{6} \delta 11,39 (s, 1H), 9,45 (brd s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 8,1, 22,0 Hz, 4H), 7,07 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,20 (brd s, 1H), 5,99 (s, 2H), 3,96 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,82-3,60 (m, 2H), 3,40-3,00 (m, 2H), 2,69 (brd s, 2H), 2,30 (s, 2H), 2,08-1,95 (m, 2H); ^{13}C RMN DMSO-d_{6} \delta 167,64, 162,67, 150,70, 137,78, 137,46, 136,59, 136,01, 133,45, 133,01, 132,22, 129,15, 128,88, 127,22, 127,06, 126,97, 115,68, 115,43, 114,10, 53,44, 37,83, 26,48, 23,27, 20,66; IR (KBr) 3052, 2959, 2300, 1719, 1659, 1629, 1578, 1516, 1459, 1374, 1354, 1283, 1196, 1097, 1072, 1011, 984, 957, 946, 883, 873, 827, 811, 800, 776, 729, 720, 699, 678, 648, 625, 584, 556, 546, 530, 464, 431, 406; Análisis calculado para C_{23}H_{24}ClN_{3}O_{2}. C_{4}H_{4}O_{4}: C, 61,66; H, 5,37; N, 7,99; Encontrado: C, 61,64; H, 5,57; N, 7,98.
Ejemplo 8 Preparación de 3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridinil-1-il]-propil}-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona
Se siguió el mismo procedimiento general que en el ejemplo 7 con los materiales de partida 2-amino-3-metoxibenzoato de metilo y 3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propilamina para proporcionar 3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridinil-1-il]-propil}-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona. Se encontró que la sal de maleato del compuesto tenía lo siguiente: punto de fusión: 195-197ºC; ^{1}H-RMN DMSO-d_{6} \delta 10,90 (s, 1H), 9,45 (brd s, 1H), 7,65-7,38 (m, 5H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,14(t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,20(brd s, 1H), 5,99 (s, 2H), 4,02-3,94 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,83-3,69 (m, 2H), 3,37-3,26 (m, 2H), 3,24-3,07 (m, 2H), 2,75-2,64 (m, 2H), 2,08-1,98 (m, 2H); ^{13}C-RMN DMSO-d_{6} \delta 167,65, 162,54, 150,51, 146,58, 137,45, 136,55, 136,05, 133,45, 133,01, 130,21, 129,15, 128,88, 127,24, 126,97, 123,06, 122,83, 118,88, 114,90, 56,71, 53,45, 37,93, 24,33, 23,18; IR (KBr) 3192, 3072, 2968, 2939, 2846, 2426, 1907, 1714, 1661, 1621, 1515, 1491,1450, 1432, 1415, 1389, 1356,1321, 1269, 1210, 1084, 1047, 1012, 997, 978, 943, 915, 871, 844, 810, 782, 754, 729, 694, 665, 647, 590, 537, 522, 513, 463, 420, 412; Análisis calculado para C_{23}H_{24}ClN_{3}O_{3}. C_{4}H_{4}O_{4}: C, 59,84; H, 5,21; N, 7, 75. Encontrado: C, 59,60; H, 5,27; N, 7,64.
Ejemplo 9 Preparación de 3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridinil-1-il]-propil}-8-cloro-1H-quinazolina-2,4-diona
Se siguió el mismo procedimiento general que en el ejemplo 7 con los materiales de partida 2-amino-3-clorobenzoato de metilo y 3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propilamina para proporcionar 3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridinil-1-il]-propil}-8-cloro-1H-quinazolina-2,4-diona. Se encontró que la sal de maleato del compuesto tenía lo siguiente: punto de fusión: 200-203ºC; ^{1}H-RMN DMSO-d_{6} \delta 11,06 (brd s, 1H), 7,91 (dd, J = 1,2,7,0 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 1,3, 6,6 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,5, 21,0 Hz, 4H), 7,2 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,2 (brd s, 1H), 5,98 (s, 2H), 3,98 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,85-3,50 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,0 (m, 2H); ^{13}C-RMN DMSO-d_{6} \delta 167,59, 161,96, 150,52, 137,50, 136,87, 136,31, 135,45, 133,45, 132,99, 129,00, 127,10, 127,04, 123,61, 119,10, 116,42, 53,48, 50,41, 48,86, 38,22, 24,37, 23,09; IR (KBr) 3356, 3155, 3075, 2966, 2923, 2844, 2298, 1717, 1650, 1615, 1575, 1503, 1475, 1436, 1411, 1386, 1360, 1317, 1297, 1272, 1219, 1169, 1138, 1097, 1069, 1012, 984, 946, 873, 841, 804, 760, 732, 717, 666, 647, 588, 555, 535, 494, 452, 420, 407; Análisis calculado para C_{22}H_{21}Cl_{2}N_{3}O_{2}. C_{4}H_{4}O_{4}: C, 57,15; H 4,61; N, 7,69. Encontrado: C, 56,80; H, 4,63; N, 7,66.
Ejemplo 10 Preparación de 3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-5-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona
Se siguió el mismo procedimiento general que en el ejemplo 7 con los materiales de partida 2-amino-6-fluorobenzoato de metilo y 3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propilamina para proporcionar 3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-5-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona. Se encontró que la sal de maleato del compuesto tenía lo siguiente: punto de fusión: 201-202ºC; ^{1}H-RMN DMSO-d_{6} \delta 7,71-7,64 (m, 1H), 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,04-6,97 (m, 2H), 6,26 (s, 1 H), 6,05 (s, 2H), 4,00-3,00 (brd m, 8H), 2,76 (brd s, 2H), 2,10-2,00 (m, 2H); ^{13}C-RMN DMSO-d_{6} \delta 167,54, 150,50, 141,71, 137,42, 135,98, 133,46, 133,03, 129,02, 127,11, 111,60, 109,93, 53,38, 50,27, 48,82, 37,59, 24,27, 23,02; IR (KBr) 3273, 3223, 3024, 2968, 1715, 1660, 1631, 1454, 1354, 1080, 807. Análisis calculado para C_{22}H_{21}ClFN_{3}O_{2}. C_{4}H_{4}O_{4}. 0,5 H_{2}O: C, 57,94; H, 4,86; N, 7,80. Encontrado: C, 57,57; H, 4,43; N, 7,69.
Ejemplo 11 Preparación de 3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona
Se siguió el mismo procedimiento general que en el ejemplo 7 con los materiales de partida 2-amino-5-fluorobenzoato de metilo y 3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2 H-piridin-1-il]-propilamina para proporcionar 3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2 H-piridin-1-il]-propil}-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona. Se encontró que la sal de maleato del compuesto tenía lo siguiente: punto de fusión: 192-193ºC; ^{1}H-RMN DMSO-d_{6} \delta 7,69-7,58 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,27 (dd, J = 4,5 Hz, 8,9 Hz, 2H), 6,26 (brd s, 1H), 6,04 (s, 2H), 4,01 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,88 (br s, 2H), 3,36 (brd s, 1H), 3,24 (brd s, 2H), 2,74 (brd s, 2H), 2,54-2,49 (m, 2H); ^{13}C-RMN DMSO-d_{6} \delta 167,58, 162,01, 159,55, 150,48, 137,47, 136,66, 136,25, 133,44, 133,00, 129,00, 127,10, 123,65, 123,42, 117,97, 115,37, 112,73, 112,63, 53,44, 50,37, 48,85, 38,04, 24,37, 23,15; IR (KBr) 3083, 2964, 2290, 1716, 1666, 1619, 1572, 1462, 1361, 1098, 1072, 871, 829, 775, 674, 557; Análisis calculado para C_{22}H_{21}Cl_{2}FN_{3}O_{2}. C_{4}H_{4}O_{4}. 0,5 H_{2}O: C, 57,94; H, 4,86; N, 7,80. Encontrado: C, 57,70; H, 4,65; N, 7,73.
Ejemplo 12 Preparación de 3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2 H-piridin-1-il]-propil}-7-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona
Se siguió el mismo procedimiento general que en el ejemplo 7 con los materiales de partida 2-amino-4-fluorobenzoato de metilo y 3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propilamina para proporcionar 3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-7-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona. Se encontró que la sal de maleato del compuesto tenía lo siguiente: punto de fusión: 197-198ºC; ^{1}H-RMN DMSO-d_{6} \delta 8,03 (dd, J = 6,2,8,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,09 (dt, J = 2,5,8,7 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 2,5,9,9, 1H), 6,25 (brd s, 1H), 6,04 (s, 2H), 4,00 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,86 (brd s, 2H), 3,36 (brd s, 2H), 3,24 (brd s, 2H), 2,75 (brd s, 2H), 2,10-2,04 (m, 2H); ^{13}C-RMN DMSO-d_{6} \delta 167,58, 162,60, 161,86, 150,74, 141,85, 137,47, 136,25, 133,45, 133,00, 131,12, 129,00, 127,10, 111,37, 111,18, 110,95, 101,85, 101,60, 53,42, 50,35, 48,85, 37,90, 24,39, 23,17; IR (KBr) 3004, 2911, 1726, 1665, 1626, 1579, 1494, 1397, 1372, 1356, 1286, 1179, 1101, 862, 767; Análisis calculado para C_{22}H_{21}ClFN_{3}O_{2}. C_{4}H_{4}O_{4}. 0,25 H_{2}O; C, 58,43; H, 4,81; N, 7,86; Encontrado: C, 58,23; H, 4,46; N, 7,90.
Ejemplo 13 Preparación de 3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-6,7-difluoro-1H-quinazolina-2,4-diona
Se siguió el mismo procedimiento general que en el ejemplo 7 con los materiales de partida 2-amino-4,5-difluorobenzoato de metilo y 3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propilamina para proporcionar 3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2 H-piridin-1-il]-propil}-6,7-difluoro-1H-quinazolina-2,4-diona. Se encontró que la sal de maleato del compuesto tenía lo siguiente: punto de fusión: 204-205ºC; ^{1}H-RMN DMSO-d_{6} \delta 7,93 (dd, J = 8,6, 10,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,16 (dd, J =10,9, 6,6 Hz, 1H), 6,25 (brd s, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,00 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,87 (brd s, 2H), 3,39 (brd s, 2H), 3,26-3,21 (m, 2H) 2,74 (brd s, 2H), 2,10-2,04 (m, 2H); ^{13}C-RMN DMSO-d_{6} \delta 167,59, 161,35, 150,53, 137,46, 136,19, 133,45, 132,98, 129,00, 127,08, 117,94, 116,10, 115,91, 110,00, 104,48, 104,26, 53,38, 50,35, 48,83, 38,09, 24,36, 23,08; IR (KBr) 3079, 3012, 2961, 1723, 1663, 1626, 1575, 1516, 1458, 1396, 1357, 1302, 1092, 864, 779, 769; Análisis calculado para C_{22}H_{20}ClFN_{3}O_{2}. C_{4}H_{4}O_{4}; C, 56,99; H, 4,41; N, 7,67; Encontrado: C, 56,76; H, 4,23; N, 7,91.
Ejemplo 14 Preparación de 5-cloro-3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-1H-quinazolina-2,4-diona
Se siguió el mismo procedimiento general que en el ejemplo 7 con los materiales de partida 2-amino-6-clorobenzoato de metilo y 3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propilamina para proporcionar 5-cloro-3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-1H-quinazolina-2,4-diona. Se encontró que la sal de maleato del compuesto tenía lo siguiente: punto de fusión: 190-194ºC; ^{1}H-RMN DMSO-d6 \delta 11,60 (s, 2H), 9,44 (brd s, 1H), 7,56 (t, J = 8Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 9,31 Hz, 4H), 7,22 (d, J = 8Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8Hz, 1H), 6,21 (bs, 1H), 5,99 (s, 1H), 3,95-3,92 (m, 2H), 3,84-3,49 (m, 2H), 3,35-3,14 (m, 4H), 2,77-2,63 (m, 2H), 2,10-1,95 (m, 2H); IR (KBr) 3668, 3375, 3128, 3058, 2970, 2919, 2879, 2837, 2767, 2740, 2116, 1953, 1863, 1713, 1674, 1608, 1589, 1554, 1491, 1452, 1396, 1380, 1366, 1330, 1318, 1299, 1265, 1241, 1222, 1205, 1196, 1166, 1152, 1118, 1094, 1074, 1047, 1011, 1000, 971, 948, 896, 843, 833, 821, 805, 798, 767, 752, 727, 683, 633, 608, 588, 561, 536, 515, 488, 474, 463, 428, 405; Análisis calculado para C_{22}H_{21}Cl_{2}N_{3}O_{2}. C_{4}H_{4}O_{4}; C, 57,15; H, 4,61; N, 7,69; Encontrado: C, 57,02; H, 4,62; N, 7,67.
Ejemplo 15 Preparación de 6-cloro-3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-1H-quinazolina-2,4-diona
Se siguió el mismo procedimiento general que en el ejemplo 7 con los materiales de partida 2-amino-5-clorobenzoato de metilo y 3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propilamina para proporcionar 6-cloro-3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-1H-quinazolina-2,4-diona. Se encontró que la sal de maleato del compuesto tenía lo siguiente: punto de fusión: 197-198ºC; ^{1}H-RMN DMSO-d_{6} \delta 11,62 (s, 1H), 7,84 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,7,2,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,99 (s, 2H), 3,97 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,45-3,10 (m, 6H), 2,69 (brd s, 2H), 2,10-1,97 (m, 2H); ^{13}C-RMN DMSO-d_{6} \delta 167,59, 161,75, 150,49, 138,79, 137,45, 136,23, 135,37, 133,43, 133,00, 129,01, 127,09, 126,89, 126,70, 117,84, 115,74, 53,37, 50,32, 48,83, 38,04, 24,29, 23,11, 20,99; IR (KBr) 3073, 2969,2934, 2313, 1728, 1651, 1620, 1489, 1454, 1357, 1275, 1214, 1090, 868, 821, 675, 528; C_{22}H_{21}Cl_{2}N_{3}O_{2}. C_{4}H_{4}O_{4}; C, 57,15; H, 4,61; N, 7,69; Encontrado: C, 57,08; H, 4,60; N, 7,60.
Ejemplo 16 Preparación de 7-cloro-3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-1H-quinazolina-2,4-diona
Se siguió el mismo procedimiento general que en el ejemplo 7 con los materiales de partida 2-amino-4-clorobenzoato de metilo y 3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propilamina para proporcionar 7-cloro-3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-1H-quinazolina-2,4-diona. Se encontró que la sal de maleato del compuesto tenía lo siguiente: punto de fusión: 225-227ºC; ^{1}H-RMN DMSO-d_{6} \delta 11,59 (s, 1H), 9,50 (brd s, 1H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,5, 20,8 Hz, 4H), 7,24 (dd, J = 1,9, 6,6 Hz, 1H), 7,17-7,20 (m, 1H), 6,20 (brd s, 1H), 5,99 (s, 2H), 3,95 (t, J = 6,4 Hz, 2H) 3,50-3,80 (m, 2H), 3,08-3,30 (m, 4H), 2,69 (brd s, 2H), 2,01 (m, 2H); IR (KBr) 3189, 3067, 2978, 2884, 2742, 2609, 1717, 1662, 1616, 1598, 1445, 1430, 1355, 1296, 1267, 1254, 1208, 1176, 1085, 1055, 1011, 943, 922, 906, 864, 839, 811, 787, 769, 736, 698, 686, 681, 647, 581, 524, 467, 444, 411; Análisis calculado para C_{22}H_{21}Cl_{2}N_{3}O_{2} . C_{4}H_{4}O_{4}: C, 57,15; H, 4,61; N, 7,69; Encontrado: C, 57,31; H, 4,75; N, 7,68.
Ejemplo 17 Preparación de 5,8-dicloro-3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-1H-quinazolina-2,4-diona
Se siguió el mismo procedimiento general que en el ejemplo 7 con los materiales de partida 2-amino-3,6-diclorobenzoato de metilo y 3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propilamina para proporcionar 5,8-dicloro-3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-1H-quinazolina-2,4-diona. Se encontró que la sal de maleato del compuesto tenía lo siguiente: punto de fusión: 207-209ºC; ^{1}H-RMN DMSO-d_{6} \delta 10,94 (brd s, 1H), 9,53 (brd s, 1H), 7,74 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,5, 22,4 Hz, 4H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,99 (s, 2H), 4,05-3,90 (m, 2H), 3,89-3,69 (m, 2H), 3,58-3,26 (m, 2H), 3,25-3,09 (m, 2H), 2,76-2,62 (m, 2H), 2,10-1,97 (m, 2H); IR (KBr) 3380, 3203, 3116, 3073, 3007, 2974, 2740, 2597, 1877, 1723, 1672, 1592, 1496, 1408, 1394, 1367, 1346, 1314, 1298, 1280, 1261, 1249, 1233, 1194, 1173, 1152, 1127, 1094, 1074, 1009, 965, 925, 894, 864, 830, 804, 757, 737, 664, 598, 587, 572, 526, 510, 480, 464, 452, 419; Análisis calculado para C_{22}H_{20}C_{3}N_{3}O_{2} . C_{4}H_{4}O_{4}: C, 53,76; H, 4,16; N, 7,23; Encontrado: C, 53,72; H, 4,07; N, 7,15.
Ejemplo 18 Preparación de 6,8-dicloro-3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-1H-quinazolina-2,4-diona
Se siguió el mismo procedimiento general que en el ejemplo 7 con los materiales de partida 2-amino-3,5-diclorobenzoato de metilo y 3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2 H-piridin-1-il]-propilamina para proporcionar 6,8-dicloro-3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2 H-piridin-1-il]-propil}-1H-quinazolina-2,4-diona. Se encontró que la sal de maleato del compuesto tenía lo siguiente: punto de fusión: 197-100ºC; ^{1}H-RMN DMSO-d_{6} \delta 11,23 (brd s, 1H), 9,60 (brd s, 1H), 7,95 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,7, 21,0 Hz, 4H), 6,20 (brd s, 1H), 5,99 (s, 2H), 3,97 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,89-3,69 (m, 2H), 3,40-3,26 (m, 2H), 3,26-3,08 (m, 2H), 2,75-2,69 (m, 2H), 2,03-1,95 (m, 2H); IR (KBr) 3152, 3116, 3071, 2970, 2833, 2276, 1717, 1649, 1612, 1498, 1463, 1354, 1316, 1273, 1216, 1172, 1154, 1116, 1083, 1013, 985, 942, 908, 894, 872, 826, 807, 777, 724, 704, 654, 615, 591, 569, 533, 479, 450, 415; Análisis calculado para C_{22}H_{20}Cl_{3}N_{3}O_{2} . C_{4}H_{4}O_{4}: C, 53,76; H, 4,17; N, 7,23; Encontrado: C, 53,68; H, 4,06; N, 7,21.
Ejemplo 19 Preparación de 3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-5-metil-1H-quinazolina-2,4-diona
Se siguió el mismo procedimiento general que en el ejemplo 7 con los materiales de partida 2-amino-6-metilbenzoato de metilo y 3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propilamina para proporcionar 3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-5-metil-1H-quinazolina-2,4-diona. Se encontró que la sal de maleato del compuesto tenía lo siguiente: punto de fusión: 175-178ºC; ^{1}H-RMN DMSO-d_{6} \delta 11,35 (bs, 1H), 7,51,7,38 (m, 5H), 6,99 (dd, J = 8,18 Hz), 6,21 (s, 1H), 5,99 (s, 2H), 3,94 (t, J = 7Hz, 2H), 3,85-3,54 (m, 2H), 3,26-3,12 (m, 2H), 2,24-2,67 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,06-1,95 (m, 2H); IR (KBr) 3183, 3089, 3027, 2953, 2613, 1949, 1716, 1654, 1614, 1598, 1521, 1496,1477, 1451, 1407, 1382, 1362, 1305, 1281, 1250, 1194, 1148, 1100, 1076, 1058, 1012, 984, 940, 878, 860, 829, 796, 785, 735, 696, 683, 665, 617, 597, 578, 537, 475, 440, 415; Análisis calculado para C_{23}H_{24}CIN_{3}O_{2} . C_{4}H_{4}O_{4}; C, 61,65; H, 5,37; N, 7,99; Encontrado: C, 61,44; H, 5,21; N, 7,97.
Ejemplo 20 Preparación de 3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-7-metil-1H-quinazolina-2,4-diona
Se siguió el mismo procedimiento general que en el ejemplo 7 con los materiales de partida 2-amino-4-metilbenzoato de metilo y 3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propilamina para proporcionar 3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-7-metil-1 H-quinazolina-2,4-diona. Se encontró que la sal de maleato del compuesto tenía lo siguiente: punto de fusión: 199-201ºC; ^{1}H-RMN DMSO-d_{6} \delta 10,75 (s, 1H), 9,46 (brd s, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 7,1, 23,5 Hz, 5H) 7,10 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,20 (brd s, 1H), 5,99 (s, 2H), 3,99 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,86-3,55 (m, 2H), 3,36-3,27 (m, 2H), 3,28-3,11 (m, 2H), 2,73-2,62 (m,2H), 2,33 (s, 3H), 2,09-1,98 (m, 2H); IR (KBr) 3226, 3191, 3150, 3074, 2958, 2302, 1716, 1648, 1609, 1575, 1462, 1437, 1388, 1358, 1330, 1296, 1273, 1220, 1201, 1096, 1075, 1012, 983, 947, 916, 874, 804, 765, 733, 717, 708, 670, 647, 589, 532, 484, 465, 429, 415, 409; Análisis calculado para C_{23}H_{24}C_{1}N_{3}O_{2} . C_{4}H_{4}O_{4}: C, 61,66; H, 5,37; N, 7,99; Encontrado: C, 61,92; H, 5,46; N, 8,23.
Ejemplo 21 Preparación de 3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona
Se siguió el mismo procedimiento general que en el ejemplo 7 con los materiales de partida 2-amino-3-metilbenzoato de metilo y 3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propilamina para proporcionar 3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona. Se encontró que la sal de maleato del compuesto tenía lo siguiente: punto de fusión: 215-217ºC; ^{1}H-RMN CDCl_{3} \delta 13,17 (s, 1H), 9,05 (brd s, 1H), 7,94 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,24-7,31 (m, 4H), 7,12 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 5,95 (brd s, 2H), 4,20 (t, 5,8 Hz, 2H), 3,55-3,80 (m, 2H), 3,37-3,24 (m, 2H), 3,10-2,90 (m, 2H), 2,61-2,49 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,33-2,21 (m, 2H); IR (KBr) 3192, 3070, 2959, 1715, 1648, 1609, 1576, 1462, 1437, 1388, 1357, 1330, 1272, 1200, 1096, 1076, 1012, 983, 947, 873, 805, 764, 733, 647, 588, 533, 465; Análisis calculado para C_{23}H_{24}ClN_{3}O_{2} . C_{4}H_{4}O_{4} . 1/3 H_{2}O: C, 60,96; H, 5,43; N, 7,90; Encontrado: C, 61,02; H, 5,48; N, 7,89.
Ejemplo 22 Preparación de 3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-5,8-dimetil-1H-quinazolina-2,4-diona
Se siguió el mismo procedimiento general que en el ejemplo 7 con losmateriales de partida 2-amino-3,6-dimetilbenzoato de metilo y 3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propilamina para proporcionar 3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-5,8-dimetil-1H-quinazolina-2,4-diona. Se encontró que la sal de maleato del compuesto tenía lo siguiente: punto de fusión: 212-220ºC; ^{1}H-RMN CDCl_{3} \delta 8,19 (brd s, 1H), 7,33-7,26 (m, 5H), 6,90 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,02 (s, 2H), 5,98-5,93 (m, 1H), 4,14 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,84-2,85 (m, 8H), 2,70 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,31-2,19 (m, 2H); IR (KBr) 3342, 3232, 3199, 3106, 2974, 2924, 2864, 2734, 2354, 1709, 1658, 1641, 1592, 1467, 1410, 1377, 1354, 1309, 1269, 1258, 1240, 1190, 1162, 1093, 1069, 1035, 1010, 978, 954, 881, 861, 808, 777, 725, 710, 677, 649, 584, 565, 537, 511, 497, 486, 468, 433, 418; Análisis calculado para C_{24}H_{26}ClN_{3}O_{2} . C_{4}H_{4}O_{4}; C, 62,28; H, 5,60; N, 7,78; Encontrado: C, 61,38; H, 5,53; N, 7,72.
Ejemplo 23 Preparación de 3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-6,8-dimetil-1H-quinazolina-2,4-diona
Se siguió el mismo procedimiento general que en el ejemplo 7 con los materiales de partida 2-amino-3,5-dimetilbenzoato de metilo y 3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propilamina para proporcionar 3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-6,8-dimetil-1H-quinazolina-2,4-diona. Se encontró que la sal de maleato del compuesto tenía lo siguiente: punto de fusión: 224-226ºC; ^{1}H-RMN DMSO-d_{6} \delta 10,68 (s, 1H), 9,44 (brd s, 1H), 7,69 (5, 1H), 7,44 (dd, J = 8,7, 21,4 Hz, 4H) 7,32 (s, 1H), 6,20 (brd s, 1H), 5,99 (s, 2H), 3,98 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,84-3,51 (m, 2H), 3,37-3,24 (m, 2H), 1,25-3,10 (m, 2H), 2,74-2,62 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,08-1,97 (m, 2H); IR (KBr) 3345, 3184, 3146, 3064, 2967, 2291, 1823, 1713, 1642, 1573, 1483, 1382, 1354, 1323, 1271, 1206, 1163, 1089, 1013, 983, 944, 915, 872, 841, 808, 783, 762, 726, 711, 652, 632, 589, 569, 549, 531, 485, 450; Análisis calculado para C_{24}H_{26}CIN_{3}O_{2} . C_{4}H_{4}O_{4}: C, 62,28; H, 5,60; N, 7,78; Encontrado: C, 62,22; H, 5,44; N, 7,65.
Ejemplo 24 Preparación de 3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-8-trifluorometil-1H-quinazolina-2,4-diona
Se siguió el mismo procedimiento general que en el ejemplo 7 con los materiales de partida 2-amino-3-trifluorometilbenzoato de metilo y 3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propilamina para proporcionar 3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-8-trifluorometil-1H-quinazolina-2,4-diona. Se encontró que la sal de maleato del compuesto tenía lo siguiente: punto de fusión: 199-201ºC; ^{1}H-RMN CDCl_{3} d 13,17 (brd s, 1H), 8,32 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,21 (brd s, 1H), 7,90 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,38-7,23 (m, 5H), 6,14 (s, 2H), 5,97 (brd s, 1H), 4,16 (t, 6,4 Hz, 2H), 3,80-3,43 (m, 2H), 3,35-3,20 (m, 2H), 3,19-2,90 (m, 2H), 2,85-2,54 (m, 2H), 2,33-2,22 (m, 2H).
Ejemplo 25 Preparación de 3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-8-hidroxi-1H-quinazolina-2,4-diona
Se siguió el mismo procedimiento general que en el ejemplo 7 con los materiales de partida 2-amino-3-hidroxibenzoato de metilo y 3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propilamina para proporcionar 3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-8-hidroxi-1H-quinazolina-2,4-diona. Se encontró que la sal de maleato del compuesto tenía lo siguiente: punto de fusión: 284-286ºC; ^{1}H-RMN DMSO-d_{6} \delta 10,66 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 9,47 (brd s, 1H), 7,46 (dd, J = 8,7, 22,8 Hz, 4H), 7,37 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,12-6,97 (m, 2H), 6,21 (s, 1H), 4,04-3,94 (m, 2H), 3,80-3,61 (m, 2H), 3,34-3,28 (m, 2H), 3,27-3,15 (m, 2H), 2,77-2,68 (m, 2H), 2,09-2,00 (m, 2H); IR (KBr) 3199, 2955, 2929, 2815, 2691, 2656, 2591, 2412, 1940, 1877, 1711, 1662, 1625, 1608, 1516, 1495, 1432, 1416, 1384, 1364, 1269, 1191, 1149, 1097, 1068, 1037, 1012, 972, 942, 922, 879, 850, 831, 792, 761, 736, 716, 700, 667, 620, 589, 542, 512, 477, 457, 438, 414, 405; Análisis calculado para C_{22}H_{22}CIN_{3}O_{3} . HBr: C, 53,62; H, 4,70; N, 8,53; Encontrado: C, 53,20; H, 4,77; N, 8,70.
Ejemplo 26 Preparación de 7-cloro-3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-8-metil-1 H-quinazolina-2,4-diona
Se siguió el mismo procedimiento general que en el ejemplo 7 con los materiales de partida 2-amino-3-metil-4-clorobenzoato de metilo y 3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propilamina para proporcionar 7-cloro-3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona. Se encontró que la sal de maleato del compuesto tenía lo siguiente: punto de fusión: 208-210ºC; ^{1}H-RMN DMSO-d_{6} \delta 10,90 (s, 1H), 9,44 (brd s, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,7, 20,5 Hz, 4H) 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,20 (brd s, 1H), 6,00 (s, 2H), 3,98 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,84-3,54 (m, 2H), 3,38-3,26 (m, 2H), 3,25-3,10 (m, 2H), 2,75-2,624 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,10-1,99 (m, 2H); IR (KBr) 3351, 3226, 3071, 2965, 2728, 2603, 1904, 1714, 1656, 1612, 1596, 1448, 1353, 1321, 1294, 1261, 1205, 1152, 1134, 1094; 1011, 989, 950, 922, 866, 836, 811, 763, 729, 706, 682, 645, 579, 523, 511, 499, 468, 441, 404; Análisis calculado para C_{23}H_{23}Cl_{2}N_{3}O_{2} . C_{4}H_{4}O_{4}: C, 57,86; H, 4,86; N, 7,50; Encontrado: C, 57,55; H, 4,79; N, 67,36.
Ejemplo 27 Preparación de 8-bromo-3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-6-metil-1H-quinazolina-2,4-diona
Se siguió el mismo procedimiento general que en el ejemplo 7 con los materiales de partida 2-amino-3-bromo-5-metilbenzoato de metilo y 3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propilamina para proporcionar 8-bromo-3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-6-metil-1H-quinazolina-2,4-diona. Se encontró que la sal de maleato del compuesto tenía lo siguiente: punto de fusión: 212-214ºC; ^{1}H-RMN DMSO-d_{6} \delta 10,60 (s, 1H), 9,45 (brd s, 1H), 7,79 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 8,7, 20,8 Hz, 4H), 6,20 (brd s, 1H), 5,99 (s, 2H), 3,98 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,84-3,51 (m, 2H), 3,38-3,26 (m, 2H), 3,25-3,04 (m, 2H), 2,75-2,63 (m,2H), 2,31 (s, 3H), 2,09-1,97 (m, 2H); IR (KBr) 3160, 3109, 3064, 2969, 2281, 1715, 1646, 1622, 1573, 1510, 1478, 1447, 1378, 1352, 1323, 1272, 1196, 1082, 1013, 987, 947, 915, 870, 838, 806, 775, 725, 710, 646, 627, 588, 564, 540, 486, 448, 421; Análisis calculado para C_{23}H_{23}BrClN_{3}O_{2} . C_{4}H_{4}O_{4}: C, 53,61; H, 4,50; N, 6,95; Encontrado: C, 53,60; H, 4,43; N, 6,88.
Ejemplo 28 Preparación de 3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-6-nitro-1H-quinazolina-2,4-diona
Se siguió el mismo procedimiento general que en el ejemplo 7 con los materiales de partida 2-amino-5-nitrobenzoato de metilo y 3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propilamina para proporcionar 3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-6-nitro-1H-quinazolina-2,4-diona. Se encontró que la sal de maleato del compuesto tenía lo siguiente: punto de fusión: 205-207ºC; ^{1}H-RMN DMSO-d_{6} \delta 12,10 (s, 1H), 9,43 (brd s, 1H), 8,62 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 2,3, 6,9 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,3, 20,1 Hz, 4H) 7,33 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,21 (brd s, 1H), 6,00 (s, 2H), 3,98 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,84-3,45 (m, 2H), 3,38-3,06 (m, 4H), 2,75-2,61 (m, 2H), 2,10-1,95 (m, 2H); IR (KBr) 3194, 3084, 3045, 2941, 2420, 1722, 1674, 1612, 1576, 1550, 1490, 1456, 1375, 1356, 1316, 1295, 1240, 1207, 1169, 1116, 1086, 1012, 970, 954, 932, 884, 867, 848, 811, 792, 777, 757, 748, 725, 700, 689, 674, 650, 575, 550, 534, 514, 465, 450, 432; Análisis calculado para C_{22}H_{21}ClN_{4}O_{4}, C_{4}H_{4}O_{4}: C, 56,07; H, 4,52; N, 10,06; Encontrado: C, 56,01; H, 4,58; N, 9,95.
Ejemplo 29 Preparación de 3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-7-nitro-1H-quinazolina-2,4-diona
Se siguió el mismo procedimiento general que en el ejemplo 7 con los materiales de partida 2-amino-4-nitrobenzoato de metilo y 3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propilamina para proporcionar 3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-7-nitro-1H-quinazolina-2,4-diona. Se encontró que la sal de maleato del compuesto tenía lo siguiente: punto de fusión: 210-212ºC; ^{1}H-RMN DMSO-d_{6} \delta 11,85 (s, 1H), 9,47 (brd s, 1H), 8,16 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,97-7,92 (m, 1H), 7,45 (dd, J = 8,5, 20,6 Hz, 4H), 6,20 (brd s, 1H), 5,99 (s, 2H), 3,98 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,87- 3,49 (m, 2H), 3,35-3,07 (m, 4H), 2,78-2,61 (m, 2H), 2,08-1,97 (m, 2H); IR (KBr) 3196, 3069, 3052, 2956, 2926, 2816, 2770, 2730, 1718, 1665, 1625, 1537, 1491, 1449, 1396, 1380, 1345, 1314, 1278, 1258, 1248, 1238, 1202, 1184, 1163, 1142, 1127, 1092, 1066, 1051, 1043, 1012, 998, 963, 947, 933, 890, 844, 819, 799, 777, 745, 737, 726, 710, 701, 685, 678, 588, 558, 540, 524, 512, 500, 477, 459, 426, 412; C_{22}H_{21}CIN_{4}O_{4} . C_{4}H_{4}O_{4}: C, 56,07; H, 4,52; N, 10,06; Encontrado: C, 55,90; H, 4,49; N, 9,95.
Ejemplo 30 Preparación de 5-metil-3-[3-(4-p-tolil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-propil]-1H-quinazolina-2,4-diona
Se siguió el mismo procedimiento general que en el ejemplo 7 con los materiales de partida 2-amino-6-metilbenzoato de metilo y 3-(4-p-tolil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-propilamina para proporcionar 5-metil-3-[3-(4-p-tolil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-propil]-1H-quinazolina-2,4-diona. Se encontró que la sal de maleato del compuesto tenía lo siguiente: punto de fusión: 165-170ºC; ^{1}H-RMN DMSO-d6 \delta 11,33 (brd s, 1H), 7,46 (t, J = 8Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8Hz, 1H), 6,12 (brd s, 1H), 6,30 (s, 2H), 3,96 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,64-2,54 (m, 1H), 2,46-2,35 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,99-1,80 (m, 2H); IR (KBr) 3502, 3188, 3090, 3028, 2952, 2616, 1944, 1717, 1656, 1614, 1599, 1517, 1476, 1407, 1362, 1307, 1282, 1251, 1194, 1148, 1112, 1057, 1008, 941, 880, 861, 832, 796, 781, 760, 696, 682, 665, 617, 578, 537, 475, 441, 416, 401; Análisis calculado para C_{24}H_{27}N_{3}O_{2} . C_{4}H_{4}O_{4} . 1 H_{2}O; C, 64,23; H, 6,35; N, 8,03; Encontrado: C, 65,47; H, 5,92; N, 8,03.
Ejemplo 31 Preparación de 8-cloro-3-{3-[4-(3-trifluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-1 H-quinazolina-2,4-diona
Se siguió el mismo procedimiento general que en el ejemplo 7 con los materiales de partida 2-amino-3-clorobenzoato de metilo y 3-[4-(3-trifluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2 H-piridin-1-il]-propilamina para proporcionar 8-cloro-3-{3-[4-(3-trifluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-1H-quinazolina-2,4-diona. Se encontró que la sal de maleato del compuesto tenía lo siguiente: punto de fusión: 205-210ºC; ^{1}H-RMN DMSO-d_{6} \delta 11,10 (brd s, 1H), 7,97 (dd, J = 2,8Hz, 1H), 7,87-7,78 (m, 3H), 7,73-7,61 (m, 2H), 7,26 (t, J = 8Hz, 1H), 6,37 (brd s, 1H), 6,04 (s, 2H), 4,03 (t, J = 7Hz, 2H), 3,43-3,17 (m, 4H), 2,92-2,73 (m, 2H), 2,20-2,06 (m, 2H), 1,68-1,40 (m, 2H); IR (KBr) 3220, 3152, 3071, 2968, 2922, 2249, 1809, 1715, 1646, 1614, 1579, 1504, 1478, 1438, 1411, 1389, 1356, 1330, 1272, 1251, 1171, 1122, 1080, 1021, 945, 906, 874, 830, 816, 794, 766, 728, 698, 665, 654, 612, 582, 558, 532, 496, 434, 415, 403; Análisis calculado para C_{23}H_{21}ClF_{3}N_{3}O_{2} . C_{4}H_{4}O_{4} . 4 H_{2}O; C, 49,74; H, 5,10; N, 6,44; Encontrado: C, 49,62; H, 3,84; N, 6,43.
Ejemplo 32 Preparación de 8-cloro-3-{3-[4-(3-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-1H-quinazolina-2,4-diona
Se siguió el mismo procedimiento general que en el ejemplo 7 con los materiales de partida 2-amino-3-clorobenzoato de metilo y 3-[4-(3-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propilamina para proporcionar 8-cloro-3-{3-[4-(3-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2 H-piridin-1-il]-propil}-1H-quinazolina-2,4-diona. Se encontró que la sal de maleato del compuesto tenía lo siguiente: punto de fusión: 210-215ºC; ^{1}H-RMN DMSO-d_{6} \delta 11,07 (brd s, 1H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,83-7,77 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,47-7,33 (m, 3H), 7,21 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,31-6,23 (m, 1H), 5,99 (s, 2H), 4,03-3,95 (m, 2H), 3,82-3,57 (m, 2H), 3,26-3,13 (m, 2H), 2,77-2,61 (m, 2H), 2,09-1,96 (m, 2H); IR (KBr) 3358, 3157, 3072, 2965, 2844, 2309, 1716, 1649, 1614, 1579, 1504, 1477, 1437, 1411, 1387, 1360, 1317, 1271, 1171, 1138, 1078, 1030, 944, 872, 815, 762, 738, 721, 676, 665, 649, 612, 583, 554, 534, 522, 494, 478, 457, 443, 429, 415, 403.
Ejemplo 33 Preparación de 5-metil-3-[3-(4-m-tolil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-propil]-1H-quinazolina-2,4-diona
Se siguió el mismo procedimiento general que en el ejemplo 7 con los materiales de partida 2-amino-6-metilbenzoato de metilo y 3-[4-(m-tolil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-propilamina para proporcionar 5-metil-3-[3-(4-m-tolil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-propil]-1H-quinazolina-2,4-diona. Se encontró que la sal de maleato del compuesto tenía lo siguiente: punto de fusión: 155-160ºC; ^{1}H-RMN CDCl_{3} \delta 9,43 (brd s, 1H), 7,43 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,23-7,19 (m, 1H), 7,15-7,09 (m, 3H), 6,99-6,92 (m, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,97-5,93 (m, 1H), 4,18-4,07 (m, 4H), 3,79-3,49 (m, 2H), 3,41-2,87 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 2,33 (s,3H), 2,31-2,23 (m, 2H); IR (KBr) 3196, 3009, 2969, 2917, 2392, 1716, 1655, 1617, 1598, 1478, 1459, 1440, 1413, 1380, 1354, 1310, 1298, 1282, 1250, 1199, 1167, 1095, 968, 942, 880, 857, 840, 795, 777, 750, 697, 653, 617, 581, 531, 508, 478, 445, 423, 410.
Ejemplo 34 Preparación de 5-metil-3-{3-[4-(3-trifluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-1H-quinazolina-2,4-diona
Se siguió el mismo procedimiento general que en el ejemplo 7 con los materiales de partida 2-amino-6-metilbenzoato de metilo y 3-[4-(3-trifluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propilamina para proporcionar 5-metil-3-{3-[4-(3-trifluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-1H-quinazolina-2,4-diona. Se encontró que la sal de maleato del compuesto tenía lo siguiente: punto de fusión: 158-160ºC; ^{1}H-RMN CDCl_{3} \delta 9,51 (s, 1H), 7,58-7,40 (m, 5H), 6,96 (t, J = 9Hz, 2H), 6,07-6,03 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 4,19-4,06 (m, 4H), 3,39-3,27 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,34-2,22 (m, 2H), 2,03 (s, 1H), 1,24 (t, J = 7Hz, 1H); IR (KBr) 3356, 3220, 3156, 3070, 2964, 2921, 2376, 1716, 1648, 1614, 1578, 1504, 1478, 1436, 1411, 1386, 1360, 1317, 1271, 1215, 1169, 1138, 1069, 945, 874, 816, 778, 762, 725, 686, 665, 649, 584, 546, 494, 478, 442, 415, 404; Análisis calculado para C_{24}H_{24}F_{3}N_{3}O_{2} . C_{4}H_{4}O_{4}; C, 60,10; H, 5,04; N, 7,51; Encontrado: C, 59,96; H, 5,13; N, 7,48.
Ejemplo 35 Preparación de 3-{3-[4-(3-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-5-metil-1H-quinazolina-2,4-diona
Se siguió el mismo procedimiento general que en el ejemplo 7 con los materiales de partida 2-amino-6-metilbenzoato de metilo y 3-[4-(3-cloro-fenil) -3,6-dihidro-2 H-piridin-1-il]-propilamina para proporcionar 3-{3-[4-(3-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2 H-piridin-1-il]-propil}-5-metil-1H-quinazolina-2,4-diona. Se encontró que la sal de maleato del compuesto tenía lo siguiente: punto de fusión: 180-183ºC; ^{1}H-RMN CDCl_{3} \delta 11,35 (s, 2H), 9,46 (brd s, 1H), 7,52- 7,34 (m, 5H), 6,99 (dd, J = 8,18 Hz, 2H), 6,26 (brd s, 1H), 5,99 (s, 2H), 4,00-3,92 (m, 4H), 3,84-3,50 (m, 2H), 3,25-3,08 (m, 2H), 2,75-2,67 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,05-1,95 (m, 2H); IR (KBr) 3196, 3008, 2969, 2342, 1944, 1715, 1653, 1617, 1595, 1479, 1413, 1381, 1354, 1309, 1297, 1283, 1250, 1199, 1167, 1097, 996, 967, 942, 915, 881, 858, 837, 795, 775, 749, 732, 691, 650, 617, 583, 537,509, 478, 443, 424, 405.
Ejemplo 36 Preparación de 8-cloro-3-[3-(4-m-tolil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-propil]-1H-quinazolina-2,4-diona
Se siguió el mismo procedimiento general que en el ejemplo 7 con los materiales de partida 2-amino-3-clorobenzoato de metilo y 3-[4-(m-tolil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propilamina para proporcionar 8-cloro-3-[3-(4-m-tolil-3,6-dihidro-2 H-piridin-1-il)-propil]-1H-quinazolina-2,4-diona. Se encontró que la sal de maleato del compuesto tenía lo siguiente: punto de fusión: 214-216ºC; ^{1}H-RMN DMSO-d_{6} \delta 11,11 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 1,8 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 1,8 Hz, 1H), 7,33-7,25 (m, 4H), 7,19-7,13 (m, 1H), 6,18 (brd s, 1H), 6,04 (s, 2H), 4,04 (t, J = 6Hz, 2H), 3,89-3,56 (m, 2H), 3,40-3,15 (m, 4H), 2,80-2,69 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,15-2,02 (m, 2H); IR (KBr) 3356, 3220, 3156, 3070, 2964, 2921, 2376, 1716, 1648, 1614, 1578, 1504, 1476, 1436, 1411, 1386, 1360, 1317, 1271, 1215, 1169, 1138, 1069, 945, 874, 816, 778, 762, 725, 686, 665, 649, 584, 546, 494, 478, 442, 415, 404.
Ejemplo 38 Preparación de 4-hidroxi-4-quinolin-2-il-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo
Se añadió gota a gota una solución de 2-bromoquinolina (2,0 g, 9,61 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) a una mezcla de n-butilitio en hexano (4,2 ml de una solución 2,5 M) y tetrahidrofurano (10 ml) a -65ºC en N_{2} y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Se añadió gota a gota una solución de carboxilato de t-butil-4-oxo-1-piperidina (1,92 g, 9,61 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) a lo largo de 3 minutos, después de la adición, la reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se inactivó la reacción con cloruro amónico saturado (15 ml); se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 10 minutos. La fase orgánica se separó, se lavó con agua (20 ml), salmuera (20 ml) y se secó sobre sulfato magnésico. La concentración proporcionó 4-hidroxi-4-quinolin-2-il-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (3,16 g, 98%) en forma de un aceite amarillo que se usó sin purificación adicional. ^{1}H-RMN CDCl_{3} \delta 8,20 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,73 (4 J = 8 Hz, 1H), 7,55 (4 J = 7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,94 (brd s, 1H), 4,23-4,00 (m, 2H), 3,70 (t, J = 6 Hz, 1H), 3,40-3,22 (m, 2H), 2,42 (t, J = 6Hz, 1H), 2,13-1,98 (m, 2H), 1,49 (5, 9H).
Ejemplo 39 Preparación de 4-quinolin-2-il-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato de tert-butilo
Se pusieron a reflujo 4-hidroxi-4-quinolin-2-il-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (3,16 g, 9,61 mmoles) y la sal interna del hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil) trietilamonio (5,00 g, 20,98 mmoles) en benceno (60 ml) en N_{2} durante 3 horas. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se separó la fase del benceno, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró sobre gel de sílice; la cromatografía ultra rápida usando un gradiente de acetato de etilo / hexanos proporcionó 4-quinolin-2-il-3,6-dihidro-2 H-piridina-1-carboxilato de tert-butilo (1,65 g, 55%) en forma de un aceite amarillo. ^{1}H-RMN CDCl_{3} \delta 8,09 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,70-7,63 (m, 1H), 7,56 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,51- 7,44 (m, 1H), 6,69-6,63 (m, 1H), 4,21-4,14 (m, 2H), 3,68 (t, J = 6 Hz, 1H), 2,87-2,80 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
Ejemplo 40 Preparación de 2-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-quinolina
Se añadió gota a gota una solución de 4-quinolin-2-il-3,6-dihidro-2 H-piridina-1-carboxilato de tert-butilo (0,072 g, 0,23 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) a una solución de ácido trifluoroacético a 0ºC en N_{2}. Después de agitar durante 45 minutos a 0ºC, se concentró la reacción hasta un aceite amarillo que se hizo una pasta fluida en carbonato sódico 5% (5 ml) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se concentró hasta un sólido amarillo; el sólido se trituró con cloroformo (20 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La concentración proporcionó 2-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-quinolina (46 g, 96%) en forma de un aceite amarillo que se usó sin purificación adicional. ^{1}H-RMN CDCl_{3} \delta 8,06 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9 Hz, 1H), 7, 75 (d, J = 8Hz, 1H), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,55 (d, J = 9Hz, 1H), 7,46 (4 J = 8 Hz, 1H), 6,75- 6,70 (m, 1H), 3,70-3,65 (m, 2H), 3,42-3,29 (m, 1H), 3,20 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,85-2,78 (m, 2H).
Ejemplo 41 Preparación de 2-[3-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)ureido]-benzoato de metilo
Se enfriaron en un baño de hielo metilantranilato (1,18 g, 7,79 mmoles) y trietilamina (2,5 ml, 17,7 mmoles) en cloruro de metileno (diez mililitros). Se añadió gota a gota trifosgeno (0,69 g, 2,34 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) a lo largo de 10 minutos y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a 0ºC para formar el isocianato intermedio. Se añadió gota a gota 2-(2-aminoetil)-1,3-dioxolano (2,00 g, 17,1 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) a 0ºC a lo largo de 10 minutos y, seguidamente, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La concentración proporcionó un sólido amarillo que se capturó en acetato de etilo y solución de bicarbonato sódico saturado; se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato magnésico. La concentración proporcionó 2-[3-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)ureido]-benzoato de metilo (1,26 g, 60%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN CDCl_{3} \delta 10,26 (brd s, 1H), 8,51-8,44 (m, 1H), 7,95 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 6,95-6,91 (m, 1H), 5,35-5,10 (brd s, 1H), 4,95 (t, J = 4Hz, 1H), 4,01-3,98 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,87-3,82 (m, 2H), 3,44 (t, J = 6 Hz, 2H), 1,96-1,92 (m, 2H).
Ejemplo 42 Preparación de 3-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-1 H-quinazolina-2,4-diona
Se calentó una mezcla blanca de 2-[3-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-ureido]-benzoato de metilo (0,50 g, 1,70 mmoles) e hidróxido sódico 1 N (2,0 ml) en etanol (10 ml) hasta que se fueran todos los sólidos en la solución. La solución incolora resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La concentración proporcionó una espuma incolora que se disolvió en agua (15 ml); después de 15 minutos, se formó un sólido cristalino blanco. Se recogió el sólido cristalino blanco y se secó para proporcionar 3-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-1 H-quinazolina-2,4-diona (0,19 g, 43%). ^{1}H-RMN CDCl_{3} \delta 7,92 (dd, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,67-7,61 (m, 1 H), 7,22-7,15 (m, 2 H), 4,88 (t, J = 4 Hz, 1 H), 4,00 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3,89-3,71 (m, 4 H), 1,93-1,86 (m, 2 H).
Ejemplo 43 Preparación de 3-[2,4-dioxo-1,4-dihidro-2 H-quinazolin-3-il]propionaldehído
Se agitó una solución de 3-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-1H-quinazolina-2,4-diona (0,11 g, 0,43 mmoles), ácido sulfúrico 10% (10 ml) y acetona (10 ml) a temperatura ambiente durante 24 horas. La concentración proporcionó 3-[2,4-dioxo-1,4-dihidro-2 H-quinazolin-3-il]propionaldehído (0,09 g, 95%) en forma de un sólido blanquecino. ^{1}H-RMN CDCl_{3} \delta 9,85 (s, 1 H), 8,10-8,06 (m, 1 H), 7,63-7,57 (m, 1 H), 7,24-7,19 (m, 1 H), 7,13-7,07 (m, 1 H), 4,44-4,40 (m, 2 H), 2,85 (dt, 2 H, J_{1,2} = 2 Hz, J_{1,3} = 7 Hz).
Ejemplo 44 Preparación de 3-[3-(4-quinolin-2-il-3,6-dihidro-2 H-piridin-1-il)-propil]-1H-quinazolina-2,4-diona
Se combinaron a temperatura ambiente 3-[2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il]propionaldehído (0,042 g, 019 mmoles), 2-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-quinolina (0,049 g, 0,23 mmoles), triacetoxiborohidruro sódico (0,204 g, 0,96 mmoles) y dicloroetano (10 ml) y se agitó durante 72 horas. La reacción se diluyó con una solución de HCl 1 N (10 ml) y se agitó durante 30 minutos. La fase orgánica se recogió, se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se concentró sobre gel de sílice; la cromatografía ultra rápida usando un gradiente de acetato de etilo / hexanos proporcionó 3-[3-(4-quinolin-2-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-propil]-1H-quinazolina-2,4-diona en forma de un sólido blanco. Sal de maleato: punto de fusión: 195-200ºC (con descomposición); ^{1}H-RMN CDCl_{3} \delta 11,54 (s, 1H), 11,45-11,42 (m, 2H), 8,44-8,37 (m, 1H), 8,02-7,93 (m, 4H), 7,29-7,17 (m, 4H), 6,95-6,86 (m, 1H), 6,06 (s, 2H), 5,65-5,57 (m, 1H), 4,67-4,52 (m, 2H), 4,09-3,94 (m, 4H), 3,83-3,72 (m, 2H), 3,03-2,70 (m, 2H), 2,21-2,05 (m, 2H); IR (KBr) 3208, 3061, 2938, 2576, 1953, 1716, 1656, 1620, 1492, 1454, 1410, 1356, 1276, 1238, 1209, 1171, 1122, 1108, 1054, 1018, 961, 869, 811, 784, 757, 693, 682, 657, 615, 561, 529, 465, 420, 408.
Ejemplo 45 Preparación de ácido 3-cloro-2-[3-(3-cloro-propil)-ureido]-benzoico
Se carga un matraz de fondo redondo de 250 ml con ácido 2-amino-3-clorobenzoico (5,00 g, 29,1 mmoles) y 100 ml de KHCO_{3} 5% acuoso. La pasta fluida se enfría hasta 0ºC y se añade 3-cloropropilisocianato (6,0 ml, 58 mmoles). Seguidamente, se permite que la mezcla se caliente hasta temperatura ambiente a lo largo de 16 horas. El análisis HPLC muestra algo de material de partida remanente así que la solución se enfría de nuevo hasta 0ºC y se añade una porción adicional del isocianato (3,0 ml, 29 mmoles). Después de 2 horas, se acidifica la solución con HCl 1 N (ca. 40 ml) y el sólido amarillo resultante se filtra, y se enjuaga con HCl 1 N. El sólido resultante (35,5 g) se cristaliza de nuevo a partir de 80 ml de etanol caliente para proporcionar el producto en forma de un sólido blanco: 4,22 g, 14,5 mmoles, rendimiento del 50%. Punto de fusión: 124,4-124,8ºC. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD): 7,84 (d, J = 8, 1H), 7,64 (d, J = 8, 1 H), 7,24 (t, J = 8,1 H), 3,68 (t, J = 7, 2 H), 3,37 (t, J = 6, 2 H), 2,01 (m, 2 H). MS (CI): 289 (M-H, 100), 196 (M-ClCH_{2}CH_{2}CH_{2}NH, 25).
Ejemplo 46 Preparación de 8-cloro-3,4-dihidro-2 H-1-oxa-4a,9-diaza-antracen-10-ona
Se carga un matraz de fondo redondo de 250 ml con ácido 3-cloro-2-[3-(3-cloro-propil)-ureido]-benzoico (3,40 g, 11,7 mmoles) y 50 ml de KHCO_{3} 10% acuoso y se calienta a reflujo durante 1 hora. Se añaden 50 ml de H_{2}O y se permite que la solución se enfríe hasta temperatura ambiente y, seguidamente, hasta 0ºC. El sólido amarillo resultante se recoge mediante filtración para proporcionar 2,32 g del producto bruto, que se cristaliza de nuevo a partir de CH_{2}Cl_{2}-éter isopropílico para proporcionar el producto en forma de un sólido blanco 1,10 g (4,6 mmoles, rendimiento del 40%). Punto de fusión: 206,7-207,9ºC. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,09 (d, J = 8, 1 H), 7,77 (d, J = 8, 1 H), 7,24 (t, J = 8, 1 H), 4,54 (t, J = 5, 2 H), 4,14 (t, J = 6, 2 H), 2,32 (m, 2 H). MS (CI): 237 (M+H, 100).
Ejemplo 47 Preparación de 8-cloro-3,4-dihidro-2 H-1-oxa-4a,9-diaza-antracen-10-ona
Se carga un matraz de fondo redondo de 250 ml con ácido 2-amino-3-clorobenzoico (5,00 g, 29,1 mmoles) y 40 ml de KHCO_{3} 10% acuoso. La pasta fluida se enfría hasta 0ºC y se añade 3-cloropropilisocianato (5,25 ml, 51,2 mmoles). Se permite que la mezcla de reacción se caliente hasta temperatura ambiente a lo largo de 3 horas, se calienta a reflujo durante 2 horas y, seguidamente, se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Seguidamente, se diluye con 40 ml de H_{2}O y se enfría hasta 0ºC. El producto se recoge mediante filtración para proporcionar 5,68 g de un sólido amarillo. Este material se purifica mediante recristalización: se disuelve en un volumen mínimo de CH_{2}Cl_{2} caliente (ca. 10 ml), se enfría hasta 0ºC y se añade IPE (ca. 20 ml) hasta el punto en que deje de estar turbio; se permite que la cristalización continúe a esa temperatura durante 1 hora. Se recoge el sólido amarillo resultante y se seca para proporcionar 3,87 g (16,3 mmoles, rendimiento del 56%) de un sólido amarillo claro.

Claims (14)

1. Un compuesto de la fórmula (I):
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22 
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
U es NH o NR^{3},
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre H, alquilo (C_{1}-C_{6}), Cl, F, CN, nitro, CF_{3}, -NHC(O)R^{6} y -OR^{7}, o R^{1} y R^{2}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros,
R^{3} se selecciona del grupo constituido por alquilo (C_{1}- C_{6})_{m}, C(=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), siendo m = 1 ó 2;
R^{4} y R^{5} se seleccionan entre H, alquilo (C_{1}-C_{6}), Cl, F, -CF_{3}, -CN, -NHC(=O)R^{6}, -OR^{7} y un anillo arílico o heteroarílico de 5 a 7 miembros, siendo m, R^{6} y R^{7} como se definen anteriormente; y
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente entre H, alquilo-(C_{1}-C_{6}) o un anillo arílico o heteroarílico de 5 a 7 miembros;
V es CH, CR^{3} o N;
W es C(O); o
X es C;
Y es CR^{1}, siendo R^{1} como se define anteriormente.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que V es CH; U es NH, y R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} se eligen independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halo, -CF_{3}, nitro, metilo, hidroxilo o metoxi; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por:
3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridinil-1-il]-propil}-6-metil-1H-quinazolina-2,4-diona;
3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridinil-1-il]-propil}-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona;
3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridinil-1-il]-propil}-8-cloro-1H-quinazolina-2,4-diona; y
5-metil-3-[3-(4-m-tolil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-propil]-1H-quinazolina-2,4-diona;
3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-5-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona;
3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona;
3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-7-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona;
3-{3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propil}-6,7-difluoro-1H-quinazolina-2,4-diona;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I):
23
en la que:
U es NH,
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre H, alquilo (C_{1}-C_{6}), Cl, F, CN, nitro, CF_{3}, -NHC(O)R^{6} y -OR^{7}, o R^{1} y R^{2}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros,
R^{4} y R^{5} se seleccionan entre H, alquilo (C_{1}-C_{6}), Cl, F, -CF_{3}, -CN, -NHC(=O)R^{6}, -OR^{7} y un anillo arílico o heteroarílico de 5 a 7 miembros, siendo m, R^{6} y R^{7} como se definen anteriormente; y
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente entre H, alquilo-(C_{1}-C_{6}) o un anillo arílico o heteroarílico de 5 a 7 miembros;
V es CH, CR^{3} o N; seleccionándose R^{3} del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{6})_{m}, -C(=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), siendo m = 1 ó 2;
W es C(O);
X es C;
Y es CR^{1};
que comprende las etapas de (a) permitir que un compuesto de fórmula (DIII):
24
en la que X, Y, R^{1} y R^{2} son como se define anteriormente, reaccione con un 3-halopropilisocianato, en el que halo es bromo, yodo o cloro, para formar un compuesto de fórmula (GI):
25
(b) permitir que el producto de la etapa (a) sufra una reacción de cierre de anillo doble para formar un compuesto de fórmula (FI):
26
en la que U' es N; y X, Y, W, R^{1} y R^{2} son como se define anteriormente; y
(c) permitir que el producto de la etapa (b) reaccione con un compuesto de fórmula (BI):
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27
en la que V, R^{4} y R^{5} son como se define anteriormente; o una sal del mismo.
5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que U es NH; U' es N; V es CH o N; W es carbonilo; X es C; n es 0 y no hay un grupo puente A; e Y es C.
6. El uso de una cantidad eficaz en la inhibición de la unión al receptor de serotonina o una cantidad eficaz en la inhibición de la reabsorción de la serotonina de un compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para la inhibición de la unión al receptor 5-HT_{2A} de la serotonina y la reabsorción de serotonina en el sistema nervioso central de un mamífero.
7. El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, afección o trastorno del sistema nervioso central.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la enfermedad, afección o trastorno del sistema nervioso central se selecciona del grupo constituido por trastornos agresivos; trastornos de ansiedad seleccionados del grupo constituido por ataques de pánico, agorafobia, trastornos de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin antecedentes de trastornos de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático y trastorno de estrés agudo; trastornos cognitivos seleccionados del grupo constituido por trastornos amnésicos, delirios, demencias y trastornos cognitivos no especificados de otro modo; emesis; epilepsia; trastornos de comportamiento relacionados con la alimentación seleccionados entre anorexia nerviosa y bulimia; trastornos de cefaleas seleccionados del grupo constituido por migraña, cefaleas en acúmulos y vasculares; trastornos del aprendizaje, seleccionados entre el trastorno del déficit de atención y el trastorno del déficit de atención / hiperactividad; obesidad; afecciones psicóticas seleccionadas del grupo constituido por la esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo, trastorno de ideas delirantes, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastornos psicóticos debidos a una afección médica general y trastornos psicóticos no especificados de otro modo; trastornos del sueño seleccionados del grupo constituido por trastornos primarios del sueño, trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental, trastornos del sueño debidos a una afección médica general y trastornos del sueño no especificados de otro modo; trastornos del comportamiento sexual; toxicomanías seleccionadas del grupo constituido por los trastornos relacionados con el alcohol, trastornos relacionados con las anfetaminas, trastornos relacionados con la cafeína, trastornos relacionados con el cannabis, trastornos relacionados con la cocaína, trastornos relacionados con los alucinógenos, trastornos relacionados con los inhalantes, trastornos relacionados con la nicotina, trastornos relacionados con los opioides, trastornos relacionados con la fenciclidina, trastornos relacionados con los sedantes, trastornos relacionados con los hipnóticos, trastornos relacionados con los ansiolíticos, trastornos relacionados con sustancias múltiples y trastornos de la visión, incluyendo el glaucoma.
9. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz en la inhibición de la reabsorción de la serotonina o una cantidad eficaz en la inhibición de la unión de la serotonina del compuesto de la reivindicación 1.
11. Un compuesto de la fórmula (GI):
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28 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
U es NH,
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre H, alquilo (C_{1}-C_{6}), Cl, F, CN, nitro, -CF_{3}, -NHC(O)R^{6} y -OR^{7}, o R^{1} y R^{2}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros,
W es C(O), o
X es C;
Y es CR^{1}.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que halo es cloro, Y es CH, y R^{1} es cloro y R^{2} es hidrógeno.
13. Un compuesto de fórmula (FI):
29
en la que
U' es N;
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre H, alquilo (C_{1}-C_{6}), Cl, F, CN, nitro, -CF_{3}, -NHC(O)R^{6} y -OR^{7}, o R^{1} y R^{2}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros,
W es C(O);
X es C;
Y es CR^{1}.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que U' es N; R^{1} es cloro y R^{2} es hidrógeno e Y es CH.
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