ES2226533B1 - Nuevas variantes alelicas en el gen del factor vii. - Google Patents
Nuevas variantes alelicas en el gen del factor vii.Info
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Abstract
Nuevas variantes alélicas en el gen del factor VII. La presencia de por lo menos una de dichas variantes alélicas afecta a la estabilidad y/o funcionalidad de dicha molécula de ácido nucleico y/o del producto codificado por dicha molécula de ácido nucleico. El procedimiento para el análisis de una molécula de ácido nucleico comprende la obtención de dicha molécula a partir de una muestra biológica y la determinación de por lo menos una variante alélica de la Tabla 1, afectando dicha variable alélica a la estabilidad y/o funcionalidad de dicha molécula de ácido nucleico y/o del producto codificado por ésta. El producto aislado codificado por una molécula de ácido nucleico que comprende por lo menos una variante alélica se puede utilizar como medicamento.
Description
Nuevas variantes alélicas en el gen del factor
VII.
La presente invención se refiere al campo de las
enfermedades cardiovasculares.
En particular, la presente invención se refiere a
la identificación de nuevas variantes alélicas en la secuencia del
gen del factor VII para determinar la predisposición a una
enfermedad cardiovascular.
El factor VII es una glicoproteína dependiente de
vitamina K sintetizada en el hígado y se secreta en la sangre como
un zimógeno inactivo a una concentración de 0,5 \mug/ml^{2}
(Fair Blood, 1983). Después de un daño endotelial, se expone el
factor tisular (TF) y se une al factor VII, activando la cascada de
coagulación. (Osterud. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1977; Bauer
et al., Blood, 1990).
El gen que codifica el factor VII está localizado
en 13q34-q.ter (Pfeiffer et al., 1982;
Gilgenkrantz et al, 1986), contiene 9 exones y 8 intrones de
12,8 Kb y codifica para una proteína de 406 aminoácidos. La
secuencia del gen completo para el factor VII humano fue
determinada por O'Hara et al (O'Hara P.J. et al.,
"Nucleotide sequence of the gen coding for human factor VII, a
vitamin K-dependent protein participating in blood
coagulation"; Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.
84:5158-5162 (1987)). El mRNA se encuentra
poliadenilado en múltiples posiciones y tiene un splicing
diferencial eficiente. La proteína madura tiene una masa molecular
de aproximadamente 50 KDa.
La forma activada del factor VII consiste en una
cadena pesada y una cadena ligera, ambas codificadas por el mismo
gen, y unidos por un puente disulfuro entre la cisteína 135 y la
cisteína 262 (Hagen et al., 1986). Contiene dos dominios EGF
(dominio del factor de crecimiento epidérmico), un dominio Gla
(dominio del ácido \gamma-carboxiglutámico) y un
dominio catalítico similar a tripsina (Hagen et al., Natl
Acad Sci USA, 1986).
La cadena pesada comprende la parte catalítica de
la molécula y la cadena pesada contiene el dominio Gla implicado en
la unión de Ca^{2+} y la unión de membrana, que son esenciales
para la actividad del factor VII.
Las variantes de la cadena pesada del factor VII
implican la interferencia directa en el proceso de activación o la
interrupción del mecanismo catalítico, mientras que la mayoría de
variantes de cadenas ligeras interrumpen las interacciones con
Ca^{2+} o con componentes de membrana que resulta en moléculas no
funcionales (Zheng et al., Blood Coagul Fibrinol, 1996).
La deficiencia del factor VII hereditaria es una
alteración poco común que muestra una herencia recesiva autosómica
con elevada penetrancia y expresividad variable (kupfer et
al., 1960; Triplet et al., 1985). Tiene una incidencia
de 1 por cada 500.000 en la población (Wulf and Herrmann. Hum
Mutation 15; 2000) y fue reconocida, por primer vez, por Alexander
et al., 1951. Se han identificado algunas de las mutaciones
en el gen del factor VII, afectando éstas a todos los dominios de
la proteína, aunque aproximadamente, un 50% de dichas mutaciones
afectan al dominio proteasa (Wulff and Hermann, Hum mutation,
2000), lo cual indica que la pérdida de función proteasa es la causa
principal de deficiencia en el factor VII.
En general las formas de desorden más comunes
implican la presencia de factor VII disfuncional, que consiste en
niveles de antígeno bajos en el plasma y una prolongación del
tiempo de protrombina debido a la actividad defectiva de éstas
moléculas.
La ausencia de actividad de factor VII en plasma
causa hemorragia severa poco tiempo después del nacimiento; de
hecho existen estudios en los que ratones deficientes en FVII,
mediante la interrupción del gen del factor VII se producía
hemorragia letal en el periodo del peri-parto (Mc
Vey et al. Hum mutation et al, 2000).
Por otro lado, alrededor de un
30-40% de la variación en los niveles de FVIIa en
la población general se puede explicar por la existencia de
polimorfismos en el gen del factor FVII (Bernardi et al.,
Blood 1996). Sin embargo, estos polimorfismos o variantes alélicas
presentan diferentes frecuencias alélicas en diferentes poblaciones
(Green et al., Arterioscler. Thromb, 1991; Bernardi,
marchetti, Pinotti. Arterioscler Thromb Vasc. Biol. 1996).
Estas variantes alélicas se han asociado con el
diferente riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares, aunque
los estudios donde se han descrito esta asociación son
contradictorios y en ningún caso concluyentes (Girelli et al
New Eng. J. Med, 2000; Iacoviello et al., N. Eng. J. Med.
1998). Además, adolecen todos ellos de errores de diseño y falta de
poder estadístico.
Hasta la actualidad el diseño y la metodología
empleada para abordar el estudio de la enfermedad cardiovascular se
basan en investigar la presencia del factor de riesgo en individuos
sanos (controles) y enfermos (casos), no emparentados entre ellos.
Cuando el hipotético factor de riesgo se observa más frecuentemente
(en términos estadísticos) en los casos que en los controles, se
concluye que la enfermedad se asocia con el factor bajo estudio. En
rigor, una relación de asociación no implica necesariamente
causalidad. Este tipo de estudio, denominado Estudio de Asociación
o Caso/Control, es totalmente inadecuado para investigar causas
genéticas en las enfermedades complejas, como la enfermedad
cardiovascular (Gambaro et al., Lancet 2000). Los estudios
epidemiológicos convencionales sirven fundamentalmente para
identificar causas ambientales de enfermedad (por ejemplo el tabaco
y el cáncer de pulmón, anticonceptivos orales y trombosis venosa o
una dieta pobre en vitamina C y escorbuto) pero son muy ineficaces
para localizar los genes implicados. Sin embargo, y debido a la
generalización de las técnicas de PCR en los laboratorios clínicos,
existe una avalancha de Estudios de Asociación para relacionar
variantes genéticas (polimorfismos) en determinados genes candidatos
con todo tipo de enfermedades. Como consecuencia se ha generado
mucha confusión porque habitualmente los resultados relativos a un
mismo polimorfismo suelen ser contradictorios. El estudio de la
enfermedad cardiovascular, tanto en su vertiente venosa como
arterial, tampoco ha escapado a esta perversión metodológica ni al
consiguiente caos de resultados (Girelli et al New Eng. J.
Med, 2000; Iacoviello et al., N. Eng. J. Med. 1998).
La presente invención se refiere a una molécula
de ácido nucleico que comprende una secuencia del gen codificante
del factor VII caracterizada por el hecho de que dicha molécula
comprende por lo menos una variante alélica, afectando dicha
variable alélica a la estabilidad y/o funcionalidad de dicha
molécula de ácido nucleico, del producto obtenido de la
transcripción de dicha molécula de ácido nucleico y/o del producto
codificado por dicha molécula de ácido nucleico.
En la presente invención, por "molécula de
ácido nucleico" se entiende una secuencia de ADN procedente del
gen que codifica la proteína factor VII. La longitud de dicha
secuencia no es un aspecto esencial o limitativo de la presente
invención.
En la presente invención, por "variante
alélica" se entiende una variación genética en la secuencia de
ADN que codifica para la proteína factor VII, implicando, dicha
variación genética, una patología, pérdida o ganancia de
estabilidad y/o funcionalidad. En particular, dicha variante alélica
puede ser una deleción, una inserción o una sustitución.
Por tanto, en un primer aspecto de la invención,
se proporcionan nuevas variantes alélicas que han sido
identificadas en el gen que codifica la proteína factor VII.
Sorprendentemente, los inventores de la presente
invención han encontrado que dichas variantes alélicas afectan no
sólo a la funcionalidad del factor VII, sino que, además, a los
niveles en los que se encuentra dicha proteína. Esto se debe al
hecho de que dichas variantes pueden afectar tanto a la molécula de
ácido nucleico (ADN), como al transcrito de dicha molécula (ARN) así
como a la proteína. Por ejemplo, si la variante alélica da lugar a
un aumento de la estabilidad del ARN, se obtendrán unos niveles
mayores de la proteína factor VII en plasma; si la variante alélica
afecta a un exón (es decir, a una región codificante de la
proteína) se verá afectada la funcionalidad del factor VII; si la
variante alélica se encuentra en un intrón (es decir, en una región
no codificante) se puede ver afectada la estabilidad del ADN y/o
ARN, afectando a los niveles de FVII en sangre (aumentando o
disminuyendo dichos niveles).
En la presente invención por "dicha variante
afectando a la estabilidad y/o funcionalidad" se entiende una
variante alélica que da lugar a un aumento o disminución de la
estabilidad, ya sea del ADN o ARN, y/o a un aumento o pérdida de
función de FVII.
La secuencia del gen humano codificante de FVII
es conocida (secuencia publicada por O'Hara, P. J.; Grant, F. J.;
Haldeman, B. A.; Gray, C. L.; Insley, M. Y.; Hagen, F. S.; Murray,
M. J.: "Nucleotide sequence of the gene coding for human factor
VII, a vitamin K-dependent protein participating in
blood coagulation". Proc. Nat. Acad. Sci. 84:
5158-5162, 1987. Número de acceso en PubMed ID:
3037537).
Las variantes alélicas identificadas en la
presente invención se localizan en la región del promotor, del
intrón 1, del intrón 2, del exón 3, del intrón 3, del intrón 5, del
exón 6, del intrón 7, del intrón 8, del exón 9, en la región
3'-UTR (región 3' no traducible a proteína, pero que
contiene secuencias reguladoras), tal y como se muestra en la
siguiente tabla:
La numeración de las variantes alélicas descritas
en la tabla se basan en la numeración de la secuencia del gen
codificante del factor VII humano publicada por O'Hara.
La primera columna indica la posición en la que
se ha detectado la variante alélica, tomando como referencia la
numeración de la secuencia publicada por O'Hara. Las letras en
mayúsculas (de la segunda columna) indican cuál es la variante
alélica en una determinada posición. Por ejemplo, -3216 C/T
significa que en la posición -3216 (que se encuentra en la región
del promotor) el alelo normal es una C (citosina) y la variante
alélica es T (timidina); 11293 Ins AA significa que en la posición
11293 se insertan dos nucleótidos adenina; 11622 del AG significa
que en la posición 11622 existe la deleción de dos nucleótidos,
adenina y guanina.
En un segundo aspecto, los inventores de la
presente invención han encontrado que la identificación de dichas
variantes alélicas en una molécula de ácido nucleico son
indicativas de que el paciente pueda desarrollar una enfermedad
cardiovascular, debido al hecho de que dichas variantes alélicas
pueden ser funcionales (identificadas en los exones de la molécula
de ácido nucleico) afectando a la función total o parcial de la
proteína codificada por dicha molécula y, por lo tanto, viéndose
afectado el proceso de coagulación en que se encuentra implicada
dicha proteína.
De hecho, la proteína (factor VII) codificada por
una molécula de ácido nucleico, de acuerdo con la presente
invención, puede ver alterada su estabilidad, la secreción de la
misma desde la célula al plasma, la vida media en plasma, etc.
La propia molécula de ácido nucleico puede
también verse alterada por la presencia de por lo menos una de las
variantes alélicas de la Tabla 1, en lo referente a tasa de
trascripción, vida media del RNA mensajero, tasa de traducción a
proteína en los ribosomas, etc.
Por todo ello, la presente invención se refiere a
proteínas codificadas por una molécula de ácido nucleico que
comprende por lo menos una variante alélica de la Tabla 1, para
utilizar como medicamento.
Por ejemplo, si la variante alélica se localiza
en un intrón de dicha molécula de ácido nucleico, se puede obtener
una proteína FVII de mayor estabilidad, permaneciendo durante más
tiempo en plasma, pudiéndose utilizar para administrar a pacientes
con problemas de coagulación.
Otro aspecto de la presente invención es un
procedimiento para el análisis de una molécula de ácido nucleico,
caracterizado por el hecho de que comprende la obtención de dicha
molécula a partir de una muestra biológica y la determinación de
por lo menos una variante alélica de la Tabla 1, afectando dicha
variable alélica a la estabilidad y/o funcionalidad de dicha
molécula de ácido nucleico y/o del producto codificado por
ésta.
En aún todavía otro aspecto, la presente
invención se refiere a un dispositivo para la determinación de una
predisposición a una enfermedad cardiovascular que comprende al
menos uno de los oligonucleótidos identificados en la Tabla 3. (Ver
posteriormente)
Ventajosamente, si la muestra de ADN del paciente
se hibrida con al menos uno de los oligonucleótidos identificados
en la Tabla 3, será indicativo de que presenta por lo menos una
variante alélica en el gen del factor VII y, por tanto, se podrá
determinar el origen en la función alterada del factor VII.
De esta manera, se puede diseñar un tratamiento
específico para la prevención de una enfermedad cardiovascular en
pacientes que aún no la hayan desarrollado pero que presenten al
menos una variante alélica; se puede diseñar un tratamiento que sea
específico para apaliar la disfunción del factor VII; o se puede
utilizar el producto codificado por dicha molécula de ácido nucleico
para el tratamiento de una enfermedad asociada con la cascada de
coagulación.
Por tanto, la presente invención proporciona
nuevas variantes alélicas identificadas en el gen que codifica para
el factor VII que afectan a la estabilidad y/o funcionalidad de
dicha molécula de ácido nucleico y/o del producto codificado por
ésta.
Ventajosamente, la detección de dichas variables
alélicas no sólo permiten la detección de una predisposición a una
enfermedad cardiovascular (asociada con trombosis) sino que,
además, las proteínas que son codificadas por las moléculas de
ácido nucleico que comprenden por lo menos una de las variantes
alélicas de la Tabla 1 se pueden utilizar como medicamento para el
tratamiento de complicaciones asociadas a la trombosis o
coagulación.
A continuación, a modo de ejemplo ilustrativo y
no limitativo, se incluye el siguiente ejemplo.
El DNA se extrajo de células sanguíneas blancas
(leucocitos) procedente de personas no emparentadas con unos
niveles de FVII en plasma muy superiores o inferiores a los que un
experto en la materia considera como niveles normales en la media
de la población. Las muestras de sangre se recogieron de la vena
anticubital y se anticoaguló, inmediatamente, con 1/10 volumen de
citrato sódico 0,129 M.
El plasma empobrecido en plaquetas se obtuvo por
centrifugación a 2000 g durante 20 min. y posteriormente se congeló
y guardó a -40ºC hasta su análisis.
El DNA se purificó a partir de los núcleos de
leucocitos mediante el procedimiento descrito por Miller et
al. (Miller et al. Nucl Ac Res 16 (3): 1215, 1988).
El gen del FVII fue analizado en diferentes
fragmentos solapados que cubrían la totalidad de la secuencia del
gen. La técnica utilizada para este análisis fue la Reacción en
Cadena de la Polimerasa (PCR). Los cebadores
("primers") utilizados para amplificar estos fragmentos
se muestran en la Tabla 2 y 3.
Los diferentes fragmentos del gen del FVII fueron
enumerados consecutivamente según el orden de análisis.
Los cebadores también fueron enumerados
consecutivamente, teniendo en cuenta que los números pares
corresponden a cebadores de secuencia directa y los impares a los
de secuencia reversa. Un experto en la materia conoce el hecho de
que para amplificar un fragmento de ADN por PCR siempre se necesita
un cebador de secuencia directa y otro de secuencia reversa
(complementaria a la cadena de ADN que se va a amplificar).
A modo esquemático, se incluyen las secuencias de
los cebadores utilizados (secuencias NO:1 a NO:36).
| Cebador | SEC. NO: |
| F715.1* | 1 |
| F72 | 2 |
| F73 | 3 |
| F74 | 4 |
| F77 | 5 |
| F78 | 6 |
| F712 | 7 |
| F713 | 8 |
| F714 | 9 |
| F715 | 10 |
| Cebador | SEC. NO: |
| F716 | 11 |
| F711.2 | 12 |
| F712.1 | 13 |
| F711.1 | 14 |
| F712.2 | 15 |
| F710.1 | 16 |
| F711.3 | 17 |
| F716.1* | 18 |
| F714.1* | 19 |
| F73.1* | 20 |
| F77.1* | 21 |
| F78.1* | 22 |
| F713.2* | 23 |
| F73.2* | 24 |
| F713.3* | 25 |
| F714.2* | 26 |
| F71.4* | 27 |
| F711.5* | 28 |
| F711.4* | 29 |
| F79A | 30 |
| F710A | 31 |
| F79B | 32 |
| F710B | 33 |
| F79C | 34 |
| F710C | 35 |
| F710G | 36 |
La metodología seguida para la PCR es estándar.
Brevemente, cada fragmento fue amplificado utilizando GeneAmp PCR
System 9700 (PE Applied Biosystems). Los productos de la PCR se
generaron en 50\mul de mezclas de reacción que contenían 200
ngDNA genómico, 0,5 U de Taq DNA polimerasa (Biotaq DNA Polymerase.
Bioline), y los cebadores indicados en las tablas 2 y 3, a una
concentración de 0,5 \muM cada uno, los dNTPs a una concentración
de 0,05 mM cada uno, 1,5mM MgCl_{2} (1 mM MgCl_{2}para el
fragmento 1), y 5% DMSO (no DMSO en el fragmento 1 en el tampón
para la PCR 1X Bioline).
El programa de la PCR se inició con 5 min a 94ºC
durante la desnaturalización inicial, seguido de 30 ciclos de
amplificación que consiste en 1 min. a 94ºC, 1 min. a temperatura
de hibridación (57ºC para los fragmentos 1, 2, 7, 9 y 11, 59ºC para
los fragmentos 3 y 8, y 61ºC para el fragmento 10, de la tabla 1) y
2 min. a 72ºC. En el último ciclo el tiempo de extensión se
incrementó a 10 min.
Los fragmentos amplificados se sometieron a una
electroforesis en un gel de agarosa al 1% para el control.
Se utilizó un método de secuenciación enzimática
o método de los dideoxinucleótidos, que tiene como principio la
síntesis de una cadena de ADN utilizando una DNA polimerasa a
partir de un molde de ADN (fragmento que se quiere secuenciar)
previamente desnaturalizado. En este caso se ha utilizado la
técnica de la PCR (mencionada anteriormente) utilizando los 4 tipos
de bases que componen el ADN en forma de dideoxinucleótidos
(ddNTPs), cada uno de ellos marcado con una fluorescencia
diferente.
Dicho marcador de fluorescencia puede ser
cualquiera de los conocidos por un experto en la materia, tales
como los BigDyes comercialmente disponible
(Apply-Biosystems).
En este paso es donde la síntesis del ADN se
interrumpe al incorporar uno de los ddNTPs. De esta forma se
obtienen una gran cantidad de fragmentos de distinto tamaño que se
separan mediante electroforesis capilar continuada. Cada uno de
estos fragmentos lleva incorporado un ddNTP fluorescente que
corresponde a una base determina de la cadena de ADN. El color de
cada fragmento se determina cuando el fluorocromo (material
fluorescente de los ddNTPs) es excitado por un láser, produciendo
así una señal que es recibida por un fotomultiplicador y
transmitida a un ordenador.
El análisis de las señales en el ordenador
permite establecer la secuencia del fragmento en estudio. Esta
técnica se realiza mediante un secuenciador automático de ADN (en
nuestro caso un modelo ABI-310 de Apply
Biosystems).
Todos las variantes alélicas han sido
identificados por secuenciación directa del gen del FVII.
Los fragmentos amplificados por PCR fueron
purificados, se eliminaron los dNTP y los oligonucleótidos no
incorporados, mediante las columnas Quiagen 'QIAquick PCR
Purification Kit antes de ser secuenciados.
La reacción de secuenciación se realizó en un
volumen de 10 \mul, que contenía 3 \mul del fragmento de ADN
purificado, 4 \mul de DNA Sequencing Kit BigDye Terminator Cycle
Sequencing Ready Reaction (Applied Biosystems), 5% de
dimethylsulfoxide (DMSO vol/vol) y 0,32 \muM del oligonucleótido
para secuenciar (tabla 3).
El programa de secuenciación consta de un paso
inicial de 3'a 94ºC, seguido de 25 ciclos con la rutina: 10
segundos a 96ºC, 5 segundos de hibridación a 50ºC y 4 minutos a
60ºC. Las secuencias se realizaron en un ABI PRISM 310 Genetic
Analyzer.
De esta manera, se identificaron las variantes
alélicas de la Tabla 1.
<110> Fundació privada e Institut de
Recerca de l'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.
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\vskip0.400000\baselineskip
<120> NUEVAS VARIANTES ALÉLICAS EN EL GEN
DEL FACTOR VII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> A-153757
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<140>
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 36
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn Ver. 2.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: SEC.Nº:1
\vskip1.000000\baselineskip
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<300>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip0.400000\baselineskip
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\hfill20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial:SEC.Nº:2
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipagagcggacg gttttgttgc
\hfill20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: SEC. Nº: 3
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcggtcttgag atttgactcg c
\hfill21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
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<211> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: SEC. Nº: 4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcacacgatta tctggaagga ac
\hfill22
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
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<211> 19
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<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: SEC. Nº:5
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcgcgggctga ggcaggttc
\hfill19
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<210> 6
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<211> 19
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<212> ADN
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: SEC. Nº: 6
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<400> 6
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\hskip-.1em\dddseqskipaccacgtccc ttctgcgag
\hfill19
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<212> ADN
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: SEC.Nº:7
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<400> 7
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptctagccgag acgtgctctt g
\hfill21
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<211> 20
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<212> ADN
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: SEC.Nº:8
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<400> 8
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\hskip-.1em\dddseqskipcgagttgtca cgtcgtcctc
\hfill20
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<210> 9
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<211> 20
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<212> ADN
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: SEC.Nº:9
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<400> 9
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipactgtccccc ttgcaggagt
\hfill20
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<210> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 19
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<212> ADN
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: SEC. Nº:10
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<400> 10
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\hskip-.1em\dddseqskipttctcattgg tcagcggct
\hfill19
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 22
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<212> ADN
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: SEC.Nº:11
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<400> 11
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\hskip-.1em\dddseqskipgggttcattt cagtgatgtt ga
\hfill22
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<210> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
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<212> ADN
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: SEC.Nº:12
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<400> 12
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\hskip-.1em\dddseqskipcggcacagcc aatgtctgta
\hfill20
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<210> 13
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<211> 20
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<212> ADN
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: SEC.Nº:13
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 13
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\hskip-.1em\dddseqskipgccgttctcg ttcacacaga
\hfill20
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<210> 14
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<211> 21
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<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: SEC.Nº:14
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 14
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\hskip-.1em\dddseqskipaccttccagg cagaacacca c
\hfill21
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 15
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<211> 20
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<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: SEC. Nº:15
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<400> 15
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\hskip-.1em\dddseqskipccctgctttt ggaagtgcag
\hfill20
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<210> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: SEC.Nº:16
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<400> 16
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\hskip-.1em\dddseqskipgtgcctggtc agctgggtct
\hfill20
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<210> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: SEC.Nº:17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 17
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgggctcaatg acatagaccc a
\hfill21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: SEC.Nº:18
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 18
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\hskip-.1em\dddseqskipgtgcgtgcat ccatgtgtat
\hfill20
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<210> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: SEC.Nº:19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 19
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\hskip-.1em\dddseqskiptttctaggtc tgcaggggct
\hfill20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: SEC.Nº:20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 20
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\hskip-.1em\dddseqskipccataaactt ggtggaaggg c
\hfill21
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: SEC.Nº:21
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\hskip-.1em\dddseqskipaggtctggag ctctcagggg t
\hfill21
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: SEC.Nº:22
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptctccgcgtc cttgaagatc
\hfill20
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<210> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: SEC.Nº:23
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 23
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipagcccctgca gacctagaaa
\hfill20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: SEC.Nº:24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 24
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\hskip-.1em\dddseqskipagcacaggta ggggacggtg
\hfill20
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<210> 25
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<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: SEC.Nº:25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 25
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptgatcaacac catctgggtg
\hfill20
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 26
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: SEC.Nº:26
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 26
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\hskip-.1em\dddseqskiptgggctcttg gtcaagtgag
\hfill20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: SEC.Nº:27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 27
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\hskip-.1em\dddseqskipggtgacgtgc acctgtggtc
\hfill20
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: SEC.Nº:28
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 28
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\hskip-.1em\dddseqskiptggtcatctg ggtccagaat
\hfill20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: SEC.Nº:29
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 29
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\hskip-.1em\dddseqskipcctgaccatt gtctcctcag
\hfill20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: SEC.Nº:30
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 30
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipaagggacgtg gtgagaagct
\hfill20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: SEC.Nº:31
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 31
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipaaaaatgcta ggcatgacca tc
\hfill22
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 32
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<211> 22
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<212> ADN
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: SEC.Nº:32
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<212> ADN
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: SEC.Nº:33
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<212> ADN
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Artificial: SEC.Nº:34
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: SEC.Nº:35
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: SEC.Nº:36
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<400> 36
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Claims (9)
1. Molécula de ácido nucleico que comprende una
secuencia del gen codificante del factor VII caracterizada
por el hecho de que dicha molécula comprende por lo menos una
variante alélica, afectando dicha variable alélica a la estabilidad
y/o funcionalidad de dicha molécula de ácido nucleico y/o del
producto codificado por dicha molécula de ácido nucleico.
2. Molécula de ácido nucleico según la
reivindicación 1, caracterizada por el hecho de que la
presencia de por lo menos una de dichas variantes alélicas es
indicativa de una predisposición a una enfermedad
cardiovascular.
3. Molécula de ácido nucleico según la
reivindicación 1 ó 2, en donde dicha variante alélica es una de las
identificadas en la Tabla 1.
4. Producto aislado codificado por una molécula
de ácido nucleico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3
para utilizar como medicamento.
5. Oligonucleótido
alelo-específico que se hibrida con una molécula de
ácido nucleico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en
donde el nucleótido del sitio polimórfico de dicho oligonucleótido
alelo-específico es diferente del nucleótido del
sitio polimórfico del alelo de referencia.
6. Oligonucleótido según la reivindicación 5
caracterizado por el hecho de que es una sonda.
7. Oligonucleótido según la reivindicación 5,
caracterizado por el hecho de que es uno de los
identificados en la tabla 3.
8. Procedimiento para el análisis de una molécula
de ácido nucleico, caracterizado por el hecho de que
comprende la obtención de dicha molécula a partir de una muestra
biológica y la determinación de por lo menos una variante alélica
de la Tabla 1, afectando dicha variable alélica a la estabilidad y/o
funcionalidad de dicha molécula de ácido nucleico y/o del producto
codificado por ésta.
9. Dispositivo de diagnóstico para la
determinación de una predisposición a una enfermedad cardiovascular
caracterizado por el hecho de que comprende un
oligonucleótido según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7.
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