ES2224454T3 - Nuevo procedimiento de preparacion de derivados de ciclosporina. - Google Patents
Nuevo procedimiento de preparacion de derivados de ciclosporina.Info
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Abstract
Procedimiento de preparación de un polianión útil para la preparación de derivados de la ciclosporina modificados en posición -3 caracterizado porque se trata una ciclosporina con un amiduro alcalino en una mezcla binaria que comprende amoníaco líquido o una amina alifática de bajo peso molecular y un codisolvente, eventualmente en presencia de dimetilpropileno-urea (DMPU).
Description
Nuevo procedimiento de preparación de derivados
de ciclosporina.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento de preparación de derivados de la ciclosporina
modificados en posición -3, que consiste en tratar una ciclosporina
con un amiduro alcalino en amoníaco líquido o en una amina
alifática.
Los ciclosporinas constituyen un grupo de
undecapéptidos poli-N-metilados
cíclicos que poseen comúnmente propiedades inmunosupresivas,
anti-inflamatorias, y
anti-parasitarias.
Una de las primeras ciclosporinas naturales que
ha sido aislada se conoce bajo el nombre de ciclosporina A cuya
estructura es la siguiente:
en la actualidad, se conocen
numerosas ciclosporinas naturales y se aislan (por ejemplo las
ciclosporinas A a Z de aquí en adelante denominadas
"ciclosporinas"), y numerosas ciclosporinas de síntesis se han
preparado (de aquí en adelante denominadas "derivados de la
ciclosporina").
Actualmente, los derivados de la ciclosporina
modificados en posiciones -3 se obtienen según el método descrito
en la patente europea nº EP194972. Este método consiste, en
particular, en tratar, en primer lugar, una ciclosporina con un
derivado organometálico bajo una atmósfera inerte, luego en
preparar, en segundo lugar, derivados de la ciclosporina
modificados en posición -3 por adición de un agente electrófilo. El
principal inconveniente de este método reside en el hecho de que el
rendimiento global es generalmente extremadamente bajo. Por otra
parte, es necesario trabajar en presencia de un muy amplio exceso de
electrófilo. Por este método, se forma además el epímero S en
cantidad importante con respecto al epímero R.
En la actualidad, la firma solicitante ha puesto
de manifiesto que el procedimiento según la invención permite
conseguir derivados de la ciclosporina modificados en posición -3
con un rendimiento claramente mejorado. Otra ventaja de este
procedimiento reside en el hecho de que la reacción se lleva a una
temperatura mucho menos baja y con un exceso de electrófilo
claramente menos importante, lo que facilita la aplicación a escala
industrial. La firma solicitante puso igualmente de relieve que el
epímero R requerido se forma de manera mucho más selectiva.
La presente invención se refiere así a un
procedimiento de preparación de un polianión útil para la
preparación de derivados de la ciclosporina modificados en posición
–3 caracterizado porque se trata una ciclosporina con un amiduro
alcalino en una mezcla binaria que comprende amoníaco líquido o una
amina alifática de bajo peso molecular y un codisolvente,
eventualmente en presencia de dimetilpropileno-urea
(DMPU).
El polianión obtenido tiene como fórmula
general:
en la cual 3
representa una ciclosporina para la cual uno o varios grupos
hidroxi libres y/o uno o varios átomos de nitrógeno no metilados en
posición \alpha y/o o cualquier otro grupo ácido desprotonable
son eventualmente desprotonados, o están bajo forma
protegida.
En el sentido de la presente invención, se
entienden por amina alifática de bajo peso molecular cualquier
amina alifática mono-, di- o trialquilada, pudiendo los radicales
alquilo eventualmente formar un heterociclo saturado que contiene 5
ó 6 eslabones con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, o
estando los radicales alquilo lineales o ramificados y conteniendo
de 1 a 4 átomos de carbono. De manera ventajosa la amina alifática
de bajo peso molecular es la metilamina.
Según la invención, se opera en presencia de 10 a
20 moles de amiduro alcalino por mol de ciclosporina, y
ventajosamente entre 14 y 17 moles de amiduro alcalino por mol de
ciclosporina. En particular, el amiduro alcalino puede ser el
amiduro de sodio, el amiduro de potasio, la sal de litio del
hexametildisilazano, o la sal de sodio del hexametildisilazano.
Generalmente, se efectúa la reacción en una
mezcla binaria que comprende de 25% a 75% en volumen de amoníaco
líquido o con una amina alifática de bajo peso molecular en un
codisolvente. En particular, el codisolvente es un éter alifático o
cíclico, un hidrocarburo aromático, o la piridina. Como ejemplo, se
puede citar el tetrahidrofurano (THF), el
t-butilmetiléter (TMME), el dimetoxietano (DME), el
anisol, el dioxano, o el tolueno. De manera preferida, se opera en
una mezcla binaria que comprende de 40% a 60% en volumen de amoníaco
líquido o de amina alifática de bajo peso molecular, y más
preferentemente entre 50% y 60% en volumen de amoníaco líquido, y
aún más preferentemente se opera en una mezcla binaria que comprende
aproximadamente 55% en volumen de amoníaco líquido.
El tratamiento de la ciclosporina con un amiduro
alcalino en solución en una mezcla binaria que comprende amoníaco
líquido o una amina alifática de bajo peso molecular y un
codisolvente, se emplea eventualmente en presencia de DMPU, a una
temperatura comprendida entre -38ºC y la temperatura de ebullición
del amoníaco líquido o de la amina alifática de bajo peso
molecular, cuando ésta es inferior a 0ºC, o bien en caso contrario
a una temperatura comprendida entre -38ºC y 0ºC.
En particular, cuando dicho tratamiento se
efectúa en una mezcla binaria que comprende amoníaco líquido, la
temperatura de la reacción está comprendido entre -38ºC y -32ºC y
preferentemente entre -35ºC y -32ºC. Aún más preferentemente, se
emplea la reacción a aproximadamente -33ºC. Cuando dicho tratamiento
se efectúa en una mezcla binaria que comprende la metilamina, la
temperatura de reacción está comprendida entre 8ºC y -4ºC, y de
manera preferida, la temperatura es aproximadamente de -6ºC.
Por otra parte, el cociente (peso/peso) de
ciclosporina puesto en juego con respecto al peso total de la
solución que contiene la ciclosporina, el amiduro alcalino, la
mezcla binaria que comprende amoníaco líquido o una amina alifática
de bajo peso molecular y un codisolvente, y eventualmente el DMPU,
es generalmente inferior o igual a 15%. Cuando la reacción se
efectúa sin DMPU, el cociente de ciclosporina con respecto al peso
total de la solución es preferentemente inferior o igual a 6%, y
aún más ventajosamente, este cociente está comprendido entre 2% y
5%. Cuando la reacción se efectúa en presencia de DMPU el cociente
de ciclosporina con respecto al peso total de la solución es
preferentemente inferior o igual a 12%.
Según una variante de la invención, se añade la
mezcla binaria de amoníaco líquido o de amina alifática de bajo
peso molecular y de codisolvente, a una mezcla que contiene el
amiduro alcalino bajo forma sólida, la ciclosporina y eventualmente
el DMPU. Según otra alternativa, se puede añadir la mezcla binaria
que contiene el amoníaco líquido o la amina alifática de bajo peso
molecular y el codisolvente a una mezcla que contiene la
ciclosporina, eventualmente el DMPU, y el metal alcalino
correspondiente al amiduro alcalino en presencia de una sal férrica
(por ejemplo el nitrato férrico).
Según un aspecto preferido de la presente
invención, el polianión obtenido tiene por fórmula:
para la
cual:
- i)
- los sustituyentes R_{1} a R_{11} y Z_{1} a Z_{11} se definen tal como para la ciclosporina A, o bien
- ii)
- los sustituyentes R_{1} a R_{11} y Z_{1} a Z_{11} se define tal como para la ciclosporina A, a excepción de R_{4} y Z_{4} que se definen de tal modo a tener en posición -4 el aminoácido 4'-(hidroxi)-metilleucina-(4'-(hidroxi)-MeLeu), o bien
- iii)
- los sustituyentes R_{2}, R_{5} a R_{11} y Z_{2}, Z_{5} a Z_{11} se definen tal como para la ciclosporina A, y
- \bullet
- Z_{1} es un grupo metilo, y R_{1} tiene por fórmula:
- -
- siendo R un grupo de fórmula -CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-R' para el cual R' representa un radical alquiltio, aminoalquiltio, alquilaminoalquiltio, dialquil-aminoalquiltio, pirimidiniltio, tiazoliltio, N-alquilimidazoliltio, hidroxi-alquilfeniltio, hidroxialquilfeniloxi, nitrofenilamino, o 2-oxopirimidin-1-ilo, o,
- -
- siendo R un grupo de fórmula -CH_{2}-S-Alk para el cual Alk representa un grupo alquilo, y
- \bullet
- Z_{4} y R_{4} son radicales tales como los que tienen en posición -4 un aminoácido MeLeu o, 4'-hidroxi-MeLeu, o bien
- iv)
- Z_{1} y R_{1} son grupos tales como los que tienen en posición -1 una homotreonina sustituida de fórmula general:
(IIIb)R_{i}-CH_{2}CH(CH_{3})-CH(OH)-CH(NHCH_{3})-COOH
en la cual R_{i} representa el
n-propilo o el propenilo y el doble enlace presenta
preferentemente una configuración trans,
y
- \bullet
- R_{2} y Z_{2} son radicales tal como los que tienen en posición –2 el ácido alfa-aminobutírico (\alphaAbu), la valina (Val), la norvalina (Nva), o la treonina (Thr), y
- \bullet
- R_{4} y Z_{4} son radicales tales como los que tienen en posición -4 la N-metil-gamma-hidroxi-leucina o la N-metil-gamma-acetiloxileucina, y
- \bullet
- R_{5} y Z_{5} son radicales tales como los que tienen en posición -5 la valina, y
- \bullet
- R_{6}, Z_{6}, R_{9}, Z_{9}, R_{10} y Z_{10} son radicales tales como los que tienen en posición -6, -9, y -10 la N-metilleucina, y
- \bullet
- Z_{7} y R_{7} son radicales tales como los que tienen en posición -7 la alanina (Ala), y
- \bullet
- Z_{8} y R_{8} son radicales tales como los que tienen en posición -8 la (D)-alanina o la (D)-serina, y
- \bullet
- Z_{11} y R_{11} son radicales tales como los que tienen en posición -11 la N-metil-valina o bien.
- v)
- Z_{1} y R_{1} son grupos tales como los que tienen en posición -1 un sustituyente metil-(4R)-4-[(E)-2-butenil-4-metil-L-treonina (MeBmt) o un sustituyente que tiene como fórmula general:
representando R_{j} un átomo de
hidrógeno, o un grupo alquilo inferior, un alquenilo inferior, un
halógeno-alquilo inferior, un arilo, un alquiloxi
inferior, un alkoxi de C_{1-6}alquilo, un
hidroximetilo, un alquiltio inferior, un alquiltio
C_{1-6} alquilo, o un heteroarilo, pudiendo los
grupos arilo y heteroarilo ser sustituidos por uno o varios grupos
funcionales alquilo de C_{1-6}, alcanoilo de
C_{1-6}, halógenoalquilo de
C_{1-6}, halógeno, ciano, hidroxialquilo de
C_{1-3}, alquiloxi de C_{1-6},
alquil-S(O)_{n} de
C_{1-6}, con n = 0, 1 ó 2, NR_{b}COR_{c} con
R_{b} y R_{c} representando independientemente H o un alquilo de
C_{1-6}, -NO_{2}, -NR_{b}R_{c}, -OR_{b},
-CONR_{b}R_{c}, -COR_{b}, NR_{b}CONR_{b}R_{c},
NR_{b}COR_{c}, -OCOR_{b}, SCOR_{b}, o -OCH_{2}O-,
y
siendo R_{a} un alquilo inferior, siendo
Z_{1} un alquilo inferior, un fenilalquilo inferior o un arilo y X
representando S, SO, SO_{2}, O o bien NR_{b}, y
Z_{2} y R_{2} son sustituyentes tales como
los que tienen en posición -2 el aminoácido
L-2-aminobutirilo, norvalilo,
L-treonilo, o el mismo aminoácido que está en
posición -1, y
- \bullet
- Z_{4} y R_{4} son sustituyentes tales como los que tienen en posición -4 el aminoácido N-metil-L-leucilo, y
- \bullet
- Z_{5} y R_{5} son sustituyentes tales como los que tienen en posición -5 el aminoácido L-valilo, o norvalilo, y
- \bullet
- Z_{6} y R_{6} son sustituyentes tales como los que tienen en posición -6 el aminoácido N-metil-L-leucilo, y
\newpage
- \bullet
- Z_{7} y R_{7} son sustituyentes tales como los que tienen en posición -7 el aminoácido L-alanilo, L-2-aminobutirilo, o L-fenilalanilo, y
- \bullet
- Z_{8} y R_{8} son sustituyentes tales como los que tienen en posición -8 el aminoácido D-alanilo o L-alanilo, y
- \bullet
- Z_{9} y R_{9} son sustituyentes tales como los que tienen en posición -9 el aminoácido N-metil-L-leucilo o N-metil-L-valilo, y
- \bullet
- Z_{10} y R_{10} son sustituyentes tales como los que tienen en posición -10 el aminoácido N-metil-L-leucilo o L-leucilo, y
- \bullet
- Z_{11} y R_{11} son sustituyentes tales como los que tienen en posición -11 el aminoácido N-metil-L-valilo, L-valilo, o L-2-aminobutirilo, o bien
- vi)
- los sustituyentes R_{4} a R_{11}, y Z_{4} a Z_{11} se definen tal como para la ciclosporina A, y
- \bullet
- Z_{1} y R_{1} son sustituyentes tales como los que tienen en posición -1 el aminoácido MeBmt o dihidro-MeBmt, y
- \bullet
- Z_{2} y R_{2} son sustituyentes tales como los que tienen en posición -2 el aminoácido \alphaAbu, Thr, Val, o Nva, o bien
- vii)
- los sustituyentes R_{7} a R_{11}, y Z_{7} a Z_{11} se definen tal como para la ciclosporina A, y
- \bullet
- Z_{1} y R_{1} son sustituyentes tales como los que tienen en posición -1 el aminoácido MeBmt, dihidro-MeBmt, o 8'-hidroxi-MeBmt, y
- \bullet
- Z_{2} y R_{2} son sustituyentes tales como los que tienen en posición -2 el aminoácido \alphaAbu, Val, Thr, Nva, o metil-O-treonina (MeoThr), y
- \bullet
- Z_{4} y R_{4} son sustituyentes tales como los que tienen en posición -4 el aminoácido MeLeu, \gamma-hidroxi-MeLeu, MeIle, MeVal, MeThr, MeAla, MeaIle, o MeaThr, y
- \bullet
- Z_{5} y R_{5} son sustituyentes tales como los que tienen en posición -5 el aminoácido Val, Leu, MeVal, o MeLeu, y
- \bullet
- Z_{6} y R_{6} son sustituyentes tales como los que tienen en posición -6 el aminoácido MeLeu, MeAla, \gamma-hidroxi-MeLeu, o MeAla,
a condición que cuando R_{4} y
Z_{4} significan MeLeu, R_{5} y Z_{5} significan entonces
MeVal o MeLeu o bien R_{1} y Z_{1} significan
8'-hidroxi-MeBmt, o
bien
- viii)
- los sustituyentes R_{1} a R_{11} y Z_{1} a Z_{11} definen una ciclosporina para la cual el carbono en 3' del residuo en posición -1 o el carbono en \beta del residuo en posición -2 se sustituye por O-acilo u oxo, y especialmente:
- \bullet
- Z_{1} y R_{1} son sustituyentes tales como los que tienen en posición -1 un residuo de formula general:
para la cual -v-w-
es CH_{2}-CH_{2} o CH=CH trans y ACYL^{|}
representa un grupo acilo,
y
- \bullet
- Z_{2} y R_{2} son sustituyentes tales como los que tienen en posición -2 un aminoácido \alphaAbu, val, Thr, Nva, o el residuo de un \alpha-aminoácido o \beta-O-acilado, y
- \bullet
- Z_{5} y R_{5} son sustituyentes tales como los que tienen en posición -5 un aminoácido Val, o Nva cuando tiene simultáneamente un aminoácido Nva en posición -2, y
- \bullet
- Z_{8} y R_{8} son sustituyentes tales como los que tienen en posición -8 un aminoácido (D)-Ala, un residuo de un \alpha-aminoácido, \beta-O-acilado o \beta-hidroxilo que tiene la configuración (D), y
- \bullet
- Los sustituyentes en posición -4, -6, -7, y -9 a -11 se definen tal como para la ciclosporina A,
\newpage
uno o varios grupos hidroxi y/o uno
o varios átomos de nitrógeno no metilados en posición \alpha y/o
cualquier otro grupo ácido desprotonable presente en dicha fórmula
general (II) estando eventualmente desprotonados, o estando bajo
forma
protegida.
Los polianiones resultantes del procedimiento
según la invención son especialmente interesantes como productos
intermedios para la preparación de derivados de la ciclosporina de
formula general:
para la
cual:
- 1)
- los sustituyentes R_{1} a R_{11} y Z_{1} a Z_{11} su tales como se definen más arriba en i), y R_{3} representa un sustituyente -S-Alk-Rº para el cual:
- -
- Alk representa un radical alquileno que contiene de 2 a 6 átomos de carbono en cadena lineal o ramificada o cicloalquileno que contienen de 3 a 6 átomos de carbono y
- -
- Rº representa:
- \sqbullet
- bien sea un radical carboxi o alquiloxicarbonilo,
- \sqbullet
- o bien un radical-NG_{1}G_{2} para el cual G_{1} y G_{2}, idénticos o diferentes, representan átomos de hidrógeno, o radicales alquilo, alquenilo (de 2 a 4 C), cicloalquilo (de 3 a 6 C), fenilo eventualmente sustituido (por un átomo de halógeno, alquiloxi, alquiloxicarbonilo, amino, alquilamino o dialquilamino), o representan radicales bencilo o heterociclilo saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 eslabones y de 1 a 3 heteroátomos, o para el cual G_{1} y G_{2} forman con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un heterociclo que contiene de 4 a 6 eslabones, saturado o insaturado, pudiendo contener otro heteroátomo elegido entre el nitrógeno, el oxígeno o el azufre y eventualmente sustituido por alquilo, fenilo o bencilo,
- \sqbullet
- o bien un radical de formula general:
para cual G_{1} y G_{2} se
definen tal como más arriba, G_{3} representa un átomo de
hidrógeno o un radical alquilo y n es un número entero de 2 a 4,
siendo las porciones o radicales alquilo más arriba lineales o
ramificados y conteniendo de 1 a 4 átomos de carbono, o
bien
- 2)
- los sustituyentes R_{1} a R_{11} y Z_{1} a Z_{11} son tales como se definen más arriba ii) y R_{3} representa -S-CH_{3} o un sustituyente -S-Alk-Rº para el cual:
- -
- Alk representa un radical alquileno que contiene de 2 a 6 átomos de carbono en cadena lineal o ramificada o cicloalquileno que contiene de 3 a 6 átomos de carbono y
- -
- Rº representa:
- \sqbullet
- bien sea un radical hidroxi, carboxi o alquiloxicarbonilo,
- \sqbullet
- o bien un radical-NG_{1}G_{2} o un radical de fórmula general:
tales como se definen más
arriba,
- 3)
- los sustituyentes R_{1} a R_{11} y Z_{1} a Z_{11} son tales como se definen más arriba en iii), y R_{3} es un radical de estructura -S-Alk-Rº para el cual:
- -
- Alk representa un radical alquileno que contiene de 2 a 6 átomos de carbono en cadena lineal o ramificada o cicloalquileno que contienen de 3 a 6 átomos de carbono y
- -
- Rº representa:
- \sqbullet
- bien sea un átomo de hidrógeno, un radical hidroxi, carboxi o alquiloxicarbonilo,
- \sqbullet
- o bien un radical -NG_{1}G_{2} para el cual G_{1} y G_{2} idénticos o diferentes representan átomos de hidrógeno, o radicales alquilo, cicloalquilo (de 3 a 6 C), fenilo eventualmente sustituido (par un átomo de halógeno, alquiloxi, alquiloxicarbonilo, amino, alquilamino o dialquilamino), o representan radicales benzilo o heterociclilo saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 eslabones y de 1 a 3 heteroátomos, o para el cual G_{1} y G_{2} forman con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un heterociclo de 5 ó 6 eslabones que pueden contener otro heteroátomo elegido entre el nitrógeno, el oxígeno o el azufre y eventualmente sustituido por alquilo,
- \sqbullet
- o bien un radical de formula general:
tal como se define anteriormente, o
bien
- 4)
- los sustituyentes R_{1} a R_{11} y Z_{1} a Z_{11} son tales como se definen más arriba en iv), y R_{3} es uno sustituyente:
- -
- alquilo de C_{2} a C_{6}, alquenilo, alquinilo, lineales o ramificados, pudiendo estos grupos también ser sustituidos por un grupo hidroxi, amino, alquilamino de C_{1} a C_{4}, dialquilamino de C_{1} a C_{3}, alquiloxi, o aciloxi, o
- -
- COOG_{4} o CONHG_{4}, siendo G_{4} un alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, o
- -
- -Y-G_{5} en la cual Y representa un átomo de azufre S o de oxígeno O, y G_{5} es un alquilo de C_{1} a C_{4}, un alquenilo o un alquinilo, lineales o ramificados, y en la cual si Y es un átomo de azufre S, G_{5} puede ser también un arilo o un heteroarilo, o
- -
- un grupo de halógeno, o ciano, o
- -
- CHG_{6}G_{7}, en la cual G_{6}es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, etilo, y fenilo, y G_{7} es un átomo de hidrógeno, o un grupo hidroxi, halógeno, amino, alquilamino de C_{1} a C_{4}, dialquilamino de C_{1} a C_{4}, aciloxi, t-butoxicarbonil-amino-etoxi-etoxi-acetiloxi, o alquiloxicarbonilo, o bien
- 5)
- los sustituyentes R_{1} a R_{11} y Z_{1} a Z_{11} son tales como se definen más arriba en v), y R_{3} es un grupo tal como los que tienen en posición -3 un residuo \alpha-(metilmercapto)-sarcosil o N-metil-(D)-alanil, o bien
- 6)
- los sustituyentes R_{1} a R_{11} y Z_{1} a Z_{11} son tales como se definen más arriba en vi), y R_{3} es un grupo de C_{1-6} alquilo, halógeno de C_{1-6} alquilo, hidroxi de C_{1-6} alquilo, mercapto de C_{1-6} alquilo, amino de C_{1-6} alquilo, de C_{2-5} alkoxicarbonil-amino-(de C_{1-4}alquilo), nitro de C_{1-6} alquilo, ciano de C_{1-5} alquilo, de C_{1-6} alcoxi-(de C_{1-6} alquilo), de C_{1-6} alquiltio-(de C_{1-6} alquilo), de C_{2-7} alcanoiloxi-(de C_{1-6} alquilo), de C_{2-7} diazoalcanoiloxi-(de C_{1-6}alquilo), carboxi-(de C_{1-6} alquilo), de C_{2-7} alkoxicarbonil-(de C_{1-6} alquilo), aminocarbonil-(de C_{1-4} alquilo), aminocaboniloxi-(de C_{1-4} alquilo), amino-(de C_{1-4}alcanoiloxi)-(de C_{1-4} alquilo), amino-(de C_{2-9} alkoxicar- bonil)-(de C_{1-4} alquilo), de C_{2-7} alquilcarbonilo, de C_{2-7} alcoxicarbonilo, de C_{1-6} alquiltio, hidroxi-C_{1-6} alquiltio, de C_{1-6} alkoxi-(de C_{1-6} alquiltio, de C_{2-11} alcanoiloxi-(de C_{2-4}alquiltio), de C_{2-11} alcanoiloxi-(de C_{2-4} alquilsulfinilo), de C_{2-11}-alcanoiloxi-(de C_{2-4} alquilsulfonilo), aminocarboniloxi-(de C_{2-4} alquiltio), de C_{2-11} amino-alcanoiloxi-(de C_{2-4} alquiltio), aminocarboniloxi-(de C_{2-4} alquilsulfinilo), aminocarbonil-oxi-(de C_{2-4}) alquilsulfonilo), aminoalcanoiloxi-(de C_{2-4} alquilsulfinilo), aminoalcanoiloxi-(C_{2-4} alquilsulfonilo), aminocarbonilo, de C_{3-6} alquenilo, de C_{3-6} alquinilo, halógeno de C_{3-6} alquenilo, halógeno de C_{3-6} alquinilo, hidroxi de C_{3-6} alquenilo, aril-(de C_{1-6} alquilo). aril-C_{1-6} alquilo hidroxilado, aril-(de C_{3-6} alquenilo), aril de C_{3-6} alquinilo, aril-(de C_{3-6} alquenilo) hidroxilado, aril-(de C_{3-6} alquinilo) hidroxilado, ariltio, heteroariltio, aril-(de C_{2-5} alkoxicarbonilamino)-(de C_{1-4} alquilo), halógeno, ciano, o un grupo de formula Q-(CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-CO-O-CH_{2}- para la cual n es igual a 1, 2, ó 3, y Q es amino o bien
- 7)
- los sustituyentes R_{1} a R_{11} y Z_{1} a Z_{11} son tales como se definen más arriba en vii), y R_{3} es un grupo tal como los que tienen en posición -3 un aminoácido (D)-MeAla, o bien
- 8)
- los sustituyentes R_{1} a R_{11} y Z_{1} a Z_{11} son tales como se definen más arriba en viii), y R_{3} es un grupo tal como los que tienen en posición -3 un \alpha-aminoácido N-metilado en posición \alpha y que tienen la configuración (D).
Los derivados de la ciclosporina de fórmula
general (IV) se pueden obtener por adición de un agente electrófilo
sobre el polianión. Cuando los sustituyentes de este agente pueden
interferir con la reacción, es preferible protegerlos previamente
con radicales compatibles y que se pueden colocar y eliminar sin
tocar el resto de la molécula. La adición se puede ir seguida cuando
proceda de etapas de separación y de purificación del derivado de
ciclosporina de fórmula (IV) según los métodos conocidos por el
experto en la técnica.
Así pues, otro objeto de la presente invención se
refiere a un procedimiento de preparación de derivados de la
ciclosporina sustituidos en posición -3 caracterizado porque se
prepara un polianión por tratamiento con un amiduro alcalino de una
ciclosporina en una mezcla binaria que comprende amoníaco líquido o
una amina alifática de bajo peso molecular y un codisolvente,
eventualmente en presencia de dimetilpropileno-urea,
luego se añade un agente electrófilo, pudiendo los radicales
hidroxi presentes sobre la ciclosporina y/o los sustituyentes del
agente electrófilo eventualmente interferir con la reacción estando
previamente protegidos, y elimina cuando proceda los radicales
protectores y/o transforma eventualmente el producto obtenido en una
sal cuando existen.
Los derivados de la ciclosporina de fórmula
general (IV) donde los sustituyentes están definidos tal como en
1), 2), 3), ó 4) para los cuales R_{3} es
S-G_{5} se pueden obtener por adición sobre un
polianión de fórmula general (II) de un bisulfuro de fórmula
general:
(VI)G-S-S-G
para el cual G es
Alk-Rº o G_{5} tales como se definen más arriba en
1), 2), 3), ó 4), pudiendo las funciones del polianión interferir
cuando proceda con la reacción habiendo sido previamente protegidas
seguida por la eliminación cuando proceda del o de los radicales
protectores.
El bisulfuro de fórmula general (VI) se añade
generalmente bien sea puro o bien en solución en un disolvente
orgánico tal como un hidrocarburo (tolueno por ejemplo) o un éter
alifático o cíclico (por ejemplo el dioxano, el dietiléter, el
tetrahidrofurano o el t-butilmetiléter), a una
temperatura comprendida entre -38ºC y la temperatura de ebullición
del amoníaco líquido o la amina alifática de bajo peso molecular, y
en todas formas a temperatura inferior a 0ºC. En particular, se
opera a una temperatura comprendida entre -35ºC y -32ºC, y
preferentemente a -33ºC, cuando el disolvente en el cual el
polianión se prepara es el amoníaco líquido. Si el disolvente
utilizado para la preparación del polianión es la metilamina,
entonces, se opera a una temperatura comprendida entre -8ºC y -4ºC,
y preferentemente a -6ºC.
El bisulfuro de fórmula general (VI) se puede
obtener a partir de dos moléculas de un compuesto de fórmula
general G-SH para el cual G es
Alk-Rº o G_{5} tales como se definen
anteriormente en 1), 2), 3), ó 4). Se opera en medio oxidante, en
un disolvente orgánico (por ejemplo en el óxido de dietilo o en el
diclorometano) o en un alcohol (por ejemplo el metanol o el etanol),
y en presencia de un hidróxido alcalino. En particular, el medio
oxidante se obtiene por paso de oxígeno o por adición de diyodo en
un disolvente orgánico, por ejemplo el óxido de dietilo. De manera
preferida, el hidróxido alcalino es el hidróxido de sodio.
Cuando los sustituyentes del radical G pueden
interferir con la reacción, es preferible protegerlos previamente
por radicales compatibles y que se pueden colocar y eliminar sin
tocar el resto de la molécula. Además, los radicales hidroxi
presentes sobre la ciclosporina se pueden proteger eventualmente por
cualquier grupo que no interfiere con la reacción.
Como ejemplo de grupos protectores se pueden
elegir entre los radicales descritos por T. W. GREENE, Protective
Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience
Publication (1991) o por Mc Omie, Protective Groups in Organic
Chemistry, Plenum Press (1973).
En la fórmula general (V), cuando G_{1} y/o
G_{2} representan un sustituyente heterociclilo, éste se puede
elegir ventajosamente entre piridilo, tetrahidropiridilo,
piperidilo, imidazolilo, oxazolilo y tiazolilo.
Cuando G_{1} y G_{2} forman un heterociclo
con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, el radical
heterociclilo se puede elegir como ejemplo entre azetidinilo,
piperidilo, piperazinilo, N-metil piperazinilo,
N-fenil piperazinilo, N-bencil
piperazinilo, piridilo, imidazolilo, morfolino, tiomorfolino,
tetrahidropiridilo, metil tetrahidropiridilo (por ejemplo
4-metil tetrahidropiridilo), fenil
tetra-hidropiridilo (por ejemplo
4-fenil tetrahidropiridilo).
La reacción de tioalquilación puede ir seguida
cuando proceda de las etapas de separación y de purificación del
derivado de la ciclosporina de fórmula general (IV) según los
métodos conocidos por el experto en la técnica. En particular, se
puede operar por métodos tales como la cristalización o la
cromatografía.
Los derivados de fórmula general (IV) para la
cual los sustituyentes R_{1} a R_{11} y Z_{1} a Z_{11} son
tales como se definen en 4) a excepción de R_{3} que representa
S-G_{5}, se pueden obtener a partir del polianión
según la invención por los métodos descritos en la solicitud de
patente internacional PCT nº WO97/04005 o por cualquier otro método
equivalente.
Los derivados de fórmula general (IV) por la cual
los sustituyentes R_{1} a R_{11} y Z_{1} a Z_{11} son tales
como se definen en 5) se pueden obtener a partir del polianión
según la invención por analogía con los métodos descritos en la
solicitud de patente europea nº EP194972.
Los derivados de fórmula general (IV) para la
cual los sustituyentes R_{1} a R_{11} y Z_{1} a Z_{11} son
tales como se definen en 6) se pueden obtener a partir del
polianión según la invención por los métodos descritos en la
solicitud de patente europea nº EP194972 o por cualquier otro método
equivalente.
Los derivados de fórmula general (IV) para la
cual los sustituyentes R_{1} a R_{11} y Z_{1} a Z_{11} son
tales como se definen en 7) se pueden obtener a partir del
polianión según la invención por analogía con los métodos descritos
en la solicitud de patente europea nº EP194972.
Los derivados de fórmula general (IV) para la
cual los sustituyentes R_{1} a R_{11} y Z_{1} a Z_{11} son
tales como se define en 8) se pueden obtener a partir del polianión
según la invención por analogía con los métodos descritos en la
solicitud de patente europea nº EP194972.
Se entiende que los derivados de la ciclosporina
obtenidos se pueden transformar eventualmente en sales cuando
existen.
Los derivados de la ciclosporina tales como se
definen en 1), 2), 3), 4), y 7) son útiles para el tratamiento y/o
la profilaxia de las infecciones de retrovirus, y más concretamente
del SIDA (síndrome de inmuno-deficiencia adquirida)
y de síndromes asociados [ARC (AIDS related complex)]. Presentan la
ventaja de ser muy débilmente inmunosupresores.
Los derivados de la ciclosporina tales como se
definen en 5) presentan una actividad inmunosupresiva, y son, por
lo tanto, útiles para el tratamiento de distintas enfermedades
inflamatorias crónicas y enfermedades
auto-inmunes.
Los derivados de la ciclosporina tales como se
definen en 6) y en 8) poseen:
- -
- bien sea una actividad inmunosupresiva, y son, por lo tanto, útiles, en particular, para el tratamiento y/o la profilaxia de las enfermedades autoinmunes o para prevenir el rechazo de órganos trasplantados,
- -
- o bien una actividad anti-inflamatoria, y son, por lo tanto, útiles, en particular, para el tratamiento de inflamaciones tal como, por ejemplo, la artritis y las enfermedades reumáticas,
- -
- o bien una actividad antiparasitaria, y son por ejemplo útiles para el tratamiento de la schistosomiasis, la filariasis, la leishmaniasis, la cocidioidomicosis, o de la malaria.
Los ejemplos siguientes, dados con carácter no
limitativo, ilustran la presente invención.
Se puede preparar la
[(R)-2-(hidroxi)-etiltio-Sar]^{3}
ciclosporina A según el siguiente método:
A 120 cm^{3} de amoníaco mantenidos a una
temperatura próxima a -33ºC, se añaden 100 mg de sodio metálico y
luego 100 mg de nitrato férrico. Una vez que la coloración azul del
medio desaparece, se añaden 1,3 g de sodio metálico en 45 minutos.
Se agita la mezcla a -33ºC durante 30 minutos, luego se añade, gota
a gota, una solución de 4,8 g de ciclosporina A en 120 cm^{3} de
tetrahidrofurano en aproximadamente 30 minutos. Se agita la mezcla
durante 30 minutos a una temperatura próxima a -33ºC luego se añade
una solución de 30,56 g de bisulfuro de
[2-(t-butildimetilsiloxi)-etilo] en
30 cm^{3} de tetrahidrofurano en 20 minutos. Se agita la mezcla
de la reacción a una temperatura próxima a -33ºC durante 2 horas,
luego se añaden 4 g de cloruro de amonio sólido en porciones. Bajo
agitación, se deja evaporar el amoníaco haciendo pasar la
temperatura de la mezcla de -33ºC a 25ºC en 19 horas. Se diluye la
mezcla con 120 cm^{3} de agua destilada luego con 120 cm^{3} de
éter de dietilo. Se decanta la fase orgánica, y se extrae la fase
acuosa con 240 cm^{3} en total de éter de dietilo. Se lavan las
fases orgánicas reunidas con 240 cm^{3} en total de agua
destilada, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra luego se
concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) a una
temperatura próxima a 40ºC. Se purifica el sólido residual (28,47 g)
por cromatografía sobre una columna de sílice
(0,020-0,045 mm; utilizando como eluyente: acetato
de etilo/metanol 4:1 en volumen) y recogiendo fracciones de 100
cm^{3}. Las fracciones que contienen el producto esperado
(fracciones 58 a 95) se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo
presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC para dar
1,44 g de un merengue. Una alícuota de 0,2 g de este merengue se
trata con 2 cm^{3} de éter de dietilo durante 12 horas. Después
del secado bajo presión reducida (3 kPa) a una temperatura próxima
a 20ºC, se obtiene 0,13 g de
[(R)-2-(t-butildimetilsililoxi)-etiltio-Sar]^{3}
ciclosporina A bajo la forma de un sólido de color beige que se
funde a una temperatura próxima a 125ºC que se introducen en la
etapa siguiente.
A una solución de 1,02 g de
[(R)-2-(t-butildimetilsililoxi)-etiltio-Sar]^{3}
ciclosporina A en 50 cm^{3} de tetrahidrofurano se añaden 3,7
cm^{3} de una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en
tetrahidrofurano. Se agita la mezcla durante 4 horas a una
temperatura próxima a 20ºC, luego se añaden a la mezcla 50 cm^{3}
de agua destilada. Se evapora el tetrahidrofurano bajo presión
reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se trata el
residuo con 50 cm^{3} de acetato de etilo. Se decanta la fase
orgánica y la fase acuosa se extrae con 100 cm^{3} en total de
acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas reunidas con 100
cm^{3} en total de agua destilada, se seca sobre sulfato de
magnesio, se filtra luego se concentra hasta sequedad bajo presión
reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se purifica el
sólido residual (0,88 g) por cromatografía sobre una columna de
sílice (0,020-0, 045 mm; utilizando como eluyente:
acetato de etilo) recogiendo fracciones de 15 cm^{3}. Las
fracciones que contienen el producto esperado (fracciones 62 a 140)
se reúnen y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2,7
kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se purifica el sólido
residual (0,82 g) por cromatografía sobre una columna de alúmina
neutra (utilizando como eluyente: acetato de etilo/ciclohexano 4:1
en volumen) recogiendo fracciones de 5 cm^{3}. Las fracciones que
contienen el producto esperado (fracciones 18 a 288) se reúnen y se
concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) a una
temperatura próxima a 40ºC. Se trata el sólido residual (0,66 g) con
50 cm^{3} de acetato de etilo, se filtra la solución luego se
evapora bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a
40ºC. Se tritura el sólido residual con 50 cm^{3} de éter de
dietilo, luego se filtra y se seca bajo presión reducida (3 kPa) a
una temperatura próxima a 45ºC para dar 0,65 g de
[(R)-2-(hidroxi)-etiltio-Sar]^{3}
de ciclosporina A bajo la forma de un sólido de color blanco que se
funde a una temperatura próxima a 139ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,26 (d, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3}
8\beta); 1,36 (d, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} 7\beta); 1,64 (d, J
= 5 Hz, 3H: CH3 1\eta);
2,70-3,13-3,14-3,27-3,47
y 3,51 (6 s, respectivamente 6H - 3H - 3H - 3H - 3H - 3H: los 7
NCH_{3}); 2,81 (t, J = 6 Hz, 2H: SCH_{2}); 3,78 (mt, 1H: CH
1\beta); 3,86 (mt, 2H: CH_{2}O); 4,54 (mt, 1H: CH 7\alpha);
4,66 (t amplio, J = 9 Hz, 1H: CH5\alpha); 4,84 (mt, 1H: CH
8\alpha); 4,99 (dd, J = 9 y 6 Hz, 1H: CH \alpha de una leucina)
de 5,00 a 5,10 (mt, 2H: CH \alpha de una leucina y CH 2\alpha);
5,13 (d, J = 11 Hz, 1H: CH 11\alpha); 5,24 (dd, J = 11 y 4 Hz,
1H: CH \alpha de una leucina); 5,33 (mt, 2H: CH=CH); 5,48 (d, J =
6 Hz, 1H: CH 1\alpha); 5,71 (dd, J = 10,5 y 4 Hz, 1H: CH \alpha
de una leucina) 5,97 (s, 1H: CH 3\alpha); 7,18 (d, J = 8 Hz, 1H:
CONH en 8) 7,30 (d, J = 9 Hz, 1H: CONH en 5); 7,68 (d, J = 8 Hz, 1H:
CONH en 7); 7,98 (d, J = 10 Hz, 1 H: CONH en 2).
Se puede preparar el bisulfuro de
[2-(t-butildimetilsililoxi)-etilo]
según el siguiente método:
A una solución de 15 cm^{3} de bisulfuro de
di-2-(hidroxi)-etilo en 20 cm^{3}
de dimetilformamida enfriada a una temperatura próxima a 0ºC se
añaden, gota a gota, 38,64 g de imidazol en solución en 20 cm^{3}
de dimetilformamida. Se agita la mezcla durante 30 minutos a 0ºC,
luego se añade una suspensión de 93 g de
t-butildimetilclorosilano en 200 cm^{3} de
dimetilformamida manteniendo la temperatura próxima a 0ºC. Se agita
la mezcla durante 30 minutos a una temperatura próxima a 0ºC luego
se calienta la mezcla a una temperatura próxima a 25ºC en 12 horas.
Se concentra la mezcla bajo presión reducida (2,7 kPa) a una
temperatura próxima a 65ºC. Se recoge el aceite residual con 100
cm^{3} de diclorometano y 100 cm^{3} de agua destilada. Se
decanta la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con 300
cm^{3}en total de diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas,
se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran luego se concentran
bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 45ºC.
Después de la eliminación de los compuestos volátiles por
destilación bajo presión reducida (20 kPa) hasta una temperatura
próxima a 200ºC, se obtienen 41 g de bisulfuro de
[2-(t-butildimetil-sililoxi)-etilo]
bajo la forma de un aceite de color amarillo utilizado en la etapa
anterior sin otra purificación.
Se puede preparar la sal de metanosulfonato de la
[(R)-2-(N,N-dimetilamino)-etiltio-Sar]^{3}
ciclosporina A según el siguiente método:
A 500 cm^{3} de amoníaco mantenidos a una
temperatura próxima a -33ºC, se añaden 100 mg de sodio metálico
luego 100 mg de nitrato férrico. Una vez que desaparece la
coloración azul del medio, se añaden 7,05 g de sodio metálico en 45
minutos. Se agita la mezcla a -33ºC durante 20 minutos, luego se
añade, gota a gota, una solución de 25 g de ciclosporina A en 500
cm^{3} de tetrahidrofurano en aproximadamente 40 minutos. Se
agita la mezcla durante 1 hora a una temperatura próxima a -33ºC
luego se añaden 85 g de bisulfuro de
[2-(N,N-dimetilamino)-etilo] en 15
minutos. Se agita la mezcla de la reacción a una temperatura
próxima a -33ºC durante 2 horas, luego se añaden 78 g de cloruro de
amonio sólido en porciones en 15 minutos. Bajo agitación, se deja
evaporar el amoníaco haciendo pasar la temperatura del medio de
-33ºC a 25ºC en 12 horas. Se filtra la mezcla, se lava el sólido
con éter de dietilo. Se concentran las fases orgánicas reunidas bajo
presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 35ºC. Se
trata el residuo aceitoso anaranjado obtenido (108 g) con 4 litros
de agua destilada, 200 cm^{3} de una solución acuosa de ácido
clorhídrico 5N y 600 cm^{3} de éter de dietilo. Se decanta la fase
orgánica. Se extrae la fase acuosa con 1 litro en total de éter de
dietilo luego se neutraliza por adición de bicarbonato de sodio
sólido hasta saturación. Se añade un litro de éter de dietilo a la
fase acuosa neutralizada. Se decanta la fase orgánica, y se extrae
la fase acuosa con 1 litro en total de éter de dietilo. Se lavan
las fases orgánicas reunidas con 500 cm^{3} en total de una
solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de
sodio, se filtran luego se evaporan hasta sequedad bajo presión
reducida (2,7 kPa), a una temperatura próxima a 35ºC para conducir
a 20,9 g de
[(R)-2-(N,N-dimetilamino)-etiltio-Sar]^{3}
de ciclosporina A bruta bajo la forma de un merengue de color
naranja. Se purifica una alícuota de 3 g de
[(R)-2-(N,N-dimetilamino)-etiltio-Sar]^{3}
ciclosporina A bruta por cromatografía sobre una columna de
alúmina neutra (utilizando como eluyente: ciclohexano/acetato de
etilo 1:4 en volumen) y se recogen fracciones de 80 cm^{3}. Las
fracciones que contienen el producto esperado (fracciones 3 a 12)
se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2,7
kPa) a una temperatura próxima a 35ºC para dar 1,78 g de un
merengue de color crema que se pone en solución en 9 cm^{3} de
éter de dietilo. A esta solución se añaden 6,8 cm^{3} de una
solución 0,2N de ácido metanosulfónico en éter de dietilo. Después
de una hora de agitación a una temperatura próxima a 20ºC se filtra
la mezcla. Se lava el sólido por 3 veces con 1,8 cm^{3} de éter
de dietilo. Después del secado del sólido de peso constante bajo
presión de 5 kPa a una temperatura próxima a 30ºC durante 24 horas,
se obtienen 1,45 g de sal de metanosulfonato de
[(R)-2-(N,N-dimetilamino)-etiltio-Sar]^{3}
ciclosporina A bajo la forma de un sólido de color beige que se
funde a una temperatura próxima a 155ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,21 (d, J = 7,5
Hz, 3H: CH_{3} 8\beta); 1,29 (d, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3}
7\beta); 1,69 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH_{3} 1\eta; 1,99 (mt, 1H:
CH 5\beta); 2,35 (s, 3H: CH_{3} del metanosulfonato); de 2,45 a
2,70 (mt, 2H: SCH_{2}, del 2-dimetil aminoetiltio
en 3\alpha); 2,64-2,80 - 2,86 - 2,93 - 2,99 y 3,17
(6 s, respectivamente 3H - 6H - 9H - 3H - 3H y 3H: 7 NCH_{3} y
NCH_{3} del 2-dimetil aminoetiltio en 3\alpha);
de 3,25 a 3,40 (mt, 2H: CH_{2}N del 2-dimetil
aminoetiltio en 3\alpha); 3,99 (mt, 1H: CH 1\beta); 4,15 (mt,
1H: CH 7\alpha); 4,26 (t, J = 9 Hz, 1H: CH 5\alpha); 4,42 (s
amplio, 1H: OH en 1\beta); 4,79 (mt, 1H: CH 8\alpha); 4,89 (mt,
1H: CH 2\alpha); de 5,00 a 5,15 (mt, 1H: CH \alpha de una
leucina) 5,11 (d, J = 11 Hz, 1H: CH 11\alpha); 5,23 (mt, 2H: CH
1\alpha y CH \alpha de una leucina) 5,33 (dd, J = 10 y 5 Hz,
1H: CH \alpha de una leucina); de 5,30 a 5,50 y 5,62 (2 mts, 1H
cada uno: CH=CH); 5,48 (dd, J = 11 y 5 Hz, 1H: CH \alpha de una
leucina); 6,87 (s, 1H: CH 3\alpha); 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H: CONH
en 7); 8,24 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH en 2); 8,28 (d, J = 8 Hz, 1H:
CONH en 8); 8,68 (d, J = 9 Hz, 1H: CONH en 5); 9,28 (mf, 1H:
SO_{3}H de metanosulfonato).
Se prepara la
[(R)-2-(1-imidazolil)-etiltio-Sar]^{3}
ciclosporina A según el siguiente método:
A 80 cm^{3} de amoníaco mantenidos a una
temperatura próxima a -33ºC, se añaden 100 mg de sodio metálico y
luego 100 mg de nitrato férrico. Una vez que desaparece la
coloración azul del medio, se añaden 0,82 g de sodio metálico en 15
minutos. Se agita la mezcla a -33ºC durante 15 minutos, luego se
añade, gota a gota, una solución de 2,4 g de ciclosporina A en 10
cm^{3} de tetrahidrofurano en aproximadamente 15 minutos, y se
añaden 5 g de bisulfuro de di-[2
(1-imidazolil)-etilo] sólido en
porciones en 15 minutos. Se agita la mezcla de la reacción a una
temperatura próxima a -33ºC durante 3 horas, luego se añaden 3,4 g
de cloruro de amonio sólido en porciones. Bajo agitación, se deja
evaporar el amoníaco haciendo pasar la temperatura de la mezcla de
-33ºC a 25ºC en 12 horas. Se diluye la mezcla con 100 cm^{3} de
agua destilada. Se decanta la fase orgánica, y se lava la fase
acuosa por 3 veces con 50 cm^{3} de acetato de etilo. Se secan
las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de magnesio, se filtran,
luego se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa),
a una temperatura próxima a 40ºC. Se purifica el merengue beige así
obtenido (2,25 g) por cromatografía sobre una columna de sílice
(0,020-0,045 mm; utilizando como eluyente: acetato
de etilo/metanol 19:1 en volumen) y recogiendo fracciones de 20
cm^{3}. Las fracciones que contienen el producto esperado se
concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) a una
temperatura próxima a 40ºC para dar 0,520 de un sólido. Este sólido,
triturado con 50 cm^{3} de pentano, da, después de la filtración
y del secado a una temperatura próxima a 40ºC, 0,420 g de un sólido
que se purifica por cromatografía sobre una segunda columna de
sílice (0,020-0,045 mm; utilizando como eluyente:
acetato de etilo/methanol 4:1 en volumen). Las fracciones que
contienen el producto esperado se concentran hasta sequedad bajo
presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El
sólido residual se tritura con 10 cm^{3} de pentano para dar
después de la filtración y del secado a una temperatura próxima a
40ºC, 0,245 g de
[(R)-2-(1-imidazolil)-etiltio-Sar]^{3}
ciclosporina A bajo la forma de un sólido de color amarillo que se
funde a una temperatura de unos 208ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}, a una temperatura de 333ºK, \delta en ppm): 1,26 (d, J
= 7,5 Hz, 3H: CH_{3} 8\beta); 1,36 (d, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3}
7\beta); 1,63 (d, J = 5 Hz, 3H: CH_{3} 1\eta); 2,72 - 3,07 -
3,15 - 3,25 - 3,40 y 3,50 (6s, respectivamente 6H - 3H - 3H - 3H -
3H - 3H: los 7 NCH_{3}); de 3,80 a 3,95 (mt, 2H: CH 1\beta y OH
en 1\beta); 4,16 (mt, 2H: NCH_{2}); 4,51 (mt, 1H: CH 7\alpha);
4,71 (t amplio, J = 9 Hz, 1H: CH 5\alpha); 4,86 (mt, 1H: CH
8\alpha); de 4,95 a 5,10 (mt, 3H: CH \alpha de dos leucinas y
CH 2\alpha); 5,17 (d, J = 11 Hz, 1H: CH 11\alpha); 5,22 (dd, J
= 11,5 y 4 Hz, 1H: CH \alpha de una leucina); 5,35 (mt, 2H:
CH=CH); 5,42 (d, J = 6 Hz, 1H: CH l\alpha); 5,72 (dd, J = 10,5 y 4
Hz, 1H: CH \alpha de una leucina); 5,82 (s, 1H: CH 3\alpha);
6,93- 7,10 y 7,54 (3s amplios. 1H cada uno: h aromáticos del
imidazol); 7,12 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 8); 7,19 (d, J = 9 Hz, 1H:
CONH en 5); 7,53 (mt, 1H: CONH en 7): 7,87 (d, J = 10 Hz, 1 H: CONH
en 2).
Se puede preparar el bisulfuro de
di-[2-(1-imidazolil)-etilo] de la
siguiente manera:
A una solución de 15 g de
2-(1-imidazolil)-etanotiol en 200
cm^{3} de diclorometano enfriada a 0ºC, se añaden, gota a gota,
en 10 minutos, 32,3 cm^{3} de trietilamina luego una solución de
14,59 g de yodo en 68 cm^{3} de éter de dietilo. Se agita la
mezcla durante 30 minutos, a una temperatura próxima a 20ºC luego
se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) a una
temperatura próxima a 40ºC. Se tritura el residuo pastoso obtenido
en presencia de 50 cm^{3} de isopropanol. Se filtra el sólido
formado y se aclara con 25 cm^{3} en total de isopropanol para
dar un primer chorro de bisulfuro de
di-[2-(1-imidazolil)-etilo]. Se
concentran hasta sequedad las fases orgánicas reunidas bajo presión
reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se tritura el
residuo pastoso en presencia de 50 cm^{3} de acetato de etilo. Se
filtra el sólido formado para dar un segundo chorro de bisulfuro de
di-[2-(1-imidazolil) etilo]. Se reúnen los dos
chorros de bisulfuro de
di-[2-(1-imidazolil)-etilo] y se
secan al vacío (10 kPa) a una temperatura próxima a 20ºC para
conducir a 14,2 g de bisulfuro de
di-[2-(1-imidazolil)-etilo].
Se puede preparar el
2-(1-imidazolil)-etanoanotiol de la
siguiente manera:
Se calienta, una solución de 28,34 g de
clorhidrato de
2-(1-imidazolil)-etilisotiourea y de
18,56 g de hidróxido de sodio en 300 cm^{3} de agua destilada, a
reflujo durante 150 minutos. Después de haber llevado la mezcla a
una temperatura próxima a 20ºC, ésta última se acidifica por
adición de ácido clorhídrico concentrado (20 cm^{3}) luego se
lleva a pH = 7 por adición de una solución saturada de bicarbonato
de sodio. Se extrae la mezcla con 600 cm^{3} en total de acetato
de etilo. Se lavan las fases orgánicas reunidas con 100 cm^{3} en
total de agua destilada, se filtran, se secan sobre sulfato de
magnesio luego se concentran hasta sequedad bajo presión reducida
(2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC para conducir a 15,0 g de
2-(1-imidazolil)-etanotiol bajo la
forma de un aceite de color amarillo.
Se prepara el clorhidrato de
2-(1-imidazolil)-etilisotio-urea
de la siguiente manera:
A una solución de 30 g de
2-hidroxi-(1-imidazolil)-etano
en 300 cm^{3} de diclorometano se añaden, gota a gota, en 30
minutos 44,2 cm^{3} de cloruro de tionilo luego se lleva la
mezcla a una temperatura próxima al reflujo durante 16 horas. Se
evapora la mezcla hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) a
una temperatura próxima a 40ºC. Se trata el residuo pastoso con 100
cm^{3} de diclorometano luego se concentra bajo presión reducida
(2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Esta etapa se repite
dos veces. Así, se obtiene una suspensión de 34,9 g de clorhidrato
de
2-cloro-(1-imidazolil)-etano
bruto y se calientan 15,93 g de tiourea en 125 cm^{3} de
dimetilformamida a una temperatura próxima a 110ºC durante 90
minutos. La mezcla se enfría a una temperatura próxima a 20ºC. A
continuación, se filtra el sólido de color amarillo formada, se
lava con 100 cm^{3} en el total de éter de dietilo y se seca bajo
vacío (10 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC para conducir a
28,34 g de clorhidrato de
2-(1-imidazolil)-etilisotio-urea
bajo la forma de un sólido que se funde a una temperatura próxima a
206ºC.
Se puede preparar el
2-hidroxi-(1-imidazolil)-etano
de la siguiente manera:
A una suspensión de 30 g de hidruro de sodio (al
50% en aceite mineral) en 250 cm^{3} de dimetilformamida se
añade en 30 minutos una solución de 68 g de imidazol de 250
cm^{3} de dimetilformamida. Se agita la mezcla durante 90 minutos
a una temperatura próxima a 20ºC, luego se añade una solución de
50,5 g de 2-cloroetanol en 50 cm^{3} de
dimetilformamida en una hora. Se agita la mezcla durante 12 horas a
una temperatura próxima a 20ºC luego se filtra. Se trata el
filtrado con 100 cm^{3} de agua destilada luego se concentra bajo
presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 55ºC. Se
recoge el residuo pastoso con 150 cm^{3} de éter de petróleo, se
decanta la fase líquida, y se tritura el residuo durante una hora
con 100 cm^{3} de isopropanol. Se filtra el precipitado formado,
y se concentra el filtrado bajo presión reducida (2,7 kPa) a una
temperatura próxima a 40ºC. Se destila el aceite residual (113,1 g)
bajo presión reducida (5 kPa) para conducir a 105,7 g de
2-hidroxi-(1-imidazolil)-etano
bajo la forma de un aceite de color amarillo que se destila a una
temperatura de 180-183ºC bajo 5 kPa.
Se prepara la
[(R)-2-(N-metil-N-iso-propilamino)
etiltio-Sar]^{3} ciclosporina A según el
siguiente método:
A 100 cm^{3} de amoníaco mantenidos a una
temperatura próxima a -33ºC, se añaden 100 mg de sodio metálico
luego 100 mg de nitrato férrico. Una vez que desaparece la
coloración azul del medio, se añaden 1,1 g de sodio metálico en 15
minutos. Se agita la mezcla a -33ºC durante 2 horas, se añade, gota
a gota, una solución de 3,6 g de ciclosporina A en 60 cm^{3} de
tetrahidrofurano en aproximadamente 20 minutos luego se añade una
solución de 3,1 g de bisulfuro de
di-[2-(N-metil-N-iso-propilamino)-etilo]
en 15 cm^{3} de tetrahidrofurano en 15 minutos. Se agita la
mezcla de la reacción a una temperatura próxima a -33ºC durante 1
hora, luego se añaden 3 g de cloruro de amonio sólido en porciones.
Bajo agitación, se deja evaporar el amoníaco haciendo pasar la
temperatura de la mezcla de -33ºC a 25ºC en 12 horas. Se diluye la
mezcla con 100 cm^{3} de éter dietílico y luego se filtra. Se
lava el sólido con 100 cm^{3} en el total de éter dietílico. Se
concentran las fases orgánicas reunidas hasta sequedad bajo presión
reducida (2,7 kPa), a una temperatura próxima a 40ºC. Se purifica
el sólido obtenido (6,3 g) por cromatografía sobre una columna de
sílice (0,020-0,045 mm; utilizando como eluyente:
acetato de etilo/metanol 4:1 en volumen) recogiendo fracciones de
50 cm^{3}. Las fracciones que contienen el producto esperado
(fracciones 32 a 48) se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo
presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC para
dar 0,640 g de una laca incolora que, tratada con 30 cm^{3} de
agua destilada, da después de la filtración y del secado a una
temperatura próxima a 40ºC 0,390 g de
[(R)-2-(N-metil-N-iso-propilamino)-etiltio-Sar]^{3}
ciclosporina A bajo la forma de un sólido blanco hueso que se funde
a una temperatura de unos 70ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,26 (d, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3}
8\beta); 1,37 (d, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} 7\beta); 2,18 (s,
3H: NCH_{3} del 2 N-metil N-ISO -
propilaminoetiltio en 3\alpha); de 2,55 a 2,75 (mt: los 4H que
corresponden al SCH, CH, n del 2 N-metil
N-isopropil aminoetiltio en 3\alpha); 2,71 - 2,72
- 3,12 - 3,14 - 3,27 - 3,45 y 3,51 (7s, 3H cada uno: los 7
NCH_{3}); 2,83 (mt, 1H: NCH de 2 N-metil
N-isopropil aminoetiltio en 3\alpha); 3,65 (d, J =
6 Hz, 1H: OH en 1\beta); 3,77 (mt, 1H: CH 1\beta); 4,54 (mt,
1H: CH 7\alpha); 4,65 (t amplio, J = 9 Hz, 1H: CH 5\alpha);
4,84 (mt, 1H: CH 8\alpha); 4,97 (dd, J = 10,5 y 6 Hz, 1H: CH
\alpha de una leucina); de 5,00 a 5,10 (mt, 2H: CH \alpha de
una leucina y CH 2\alpha); 5,13 (d, J = 11 Hz, 1H: CH 11\alpha);
5,24 (dd, J = 11,5 y 4 Hz, 1H: CH \alpha de una leucina); 5,33
(mt, 2H: CH=CH); 5,50 (d, J = 6 Hz, 1 H: CH 1\alpha); 5,71 (dd, J
= 10,5 y 4 Hz, 1H: CH \alpha de una leucina); 5,97 (s, 1H: CH
3\alpha); 7,17 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 8); 7,34 (d, J = 9 Hz,
1H: CONH en 5); 7,66 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 7); 7,95 (d, J = 10
Hz, 1H: CONH en 2).
Se puede preparar el bisulfuro de
di[2-(N-metil-N-iso-propilamino)-etilo]
de la manera siguiente:
A una solución de 20 g de 2
(N-iso-propilo-N-metilamino)-etanotiol
en 150 cm^{3} de dietilo, se añaden 60 cm^{3} de una solución
acuosa 5N de hidróxido de sodio y luego se hace pasar una corriente
de aire durante 12 horas a una temperatura próxima a 20ºC. Se
extrae la mezcla por medio de 150 cm^{3} en total de éter de
dietilo. Se lavan las fases orgánicas reunidas con 100 cm^{3} de
agua destilada, se secan sobre sulfato de magnesio luego se
concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) a una
temperatura próxima a 40ºC, para conducir a 11,1 g de bisulfuro de
di-[2-(N-metil-N-iso-propilamino)-etilo]
bajo la forma de un aceite incoloro.
Se prepara el
2-(N-iso-propilo-N-metilamino)-etanotiol
según el siguiente método:
Se calienta una solución de 115 cm^{3} de
N-iso-propil-N-metilo
y de 44 cm^{3} de episulfuro de etileno en 400 cm^{3} de éter
dietílico a una temperatura próxima al reflujo durante 36 horas.
Una destilación fraccionada bajo presión reducida (2,5 kPa) de la
mezcla de la reacción conduce a 43 g de
2-(N-iso-propil-N-metilamino)-etanotiol
bajo la forma de un aceite incoloro que hierve a una temperatura de
unos 60ºC bajo 2,5 kPa.
Se prepara la
[(R)-2-(N-bencil-N-metil)-etiltio-Sar]^{3}
ciclosporina A según el siguiente método:
A 100 cm^{3} de amoníaco mantenidos a una
temperatura próxima a -33ºC, se añaden 100 mg de sodio metálico y
luego 100 mg de nitrato férrico. Una vez que desaparece coloración
azul de la mezcla, se añade 1,0 g de sodio metálico en 30 minutos.
Se agita la mezcla a -33ºC durante 1 hora, luego se añade, gota a
gota, una solución de 3,6 g de ciclosporina A en 60 cm^{3} de
tetrahidrofurano en aproximadamente 15 minutos. Se agita la mezcla
durante 15 minutos a una temperatura próxima a -33ºC luego se añade
una solución de 4,4 g de
N,N'-dibencil-N,N'-dimetilcistamina
en 15 cm^{3} de tetrahidrofurano en 15 minutos. Se agita la
mezcla de la reacción a una temperatura próxima a -33ºC durante 1
hora, luego se añaden 3 g de cloruro de amonio sólido en porciones.
Bajo agitación, se deja evaporar el amoníaco haciendo pasar la
temperatura del medio de -33ºC a 25ºC en 12 horas. Se filtra la
mezcla luego se lava con 300 cm^{3} en el total de éter
dietílico. Se concentran las fases orgánicas reunidas hasta
sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), a una temperatura próxima
a 40ºC. Se tritura el sólido obtenido con 250 cm^{3} en total de
pentano y luego se filtra. Se purifica el sólido residual (6,2 g)
por cromatografía sobre una columna de sílice
(0,020-0,045 mm; utilizando como eluyente: acetato
de etilo puro para las fracciones de 1 a 4, acetato de
etilo/metanol 9:1 en volumen para las fracciones de 5 a 80 y acetato
de etilo/metanol 8:2 en volumen para las fracciones 81 a 100) y se
recogen fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones que contienen el
producto esperado (fracciones 8 a 25) se reúnen y se concentran
hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura
próxima a 40ºC para dar 3,5 g de un merengue de color amarillo
pálido que se purifica por cromatografía sobre columna de sílice
(0,020-0,045 mm; utilizando como eluyente:
ciclohexano/acetato de etilo 1:1 en volumen para las fracciones de
1 a 50, y ciclohexano/acetato de etilo 3:7 en volumen para las
fracciones de 51 a 120) recogiendo fracciones de 100 cm^{3}. Se
reúnen las fracciones que contienen el producto esperado
(fracciones 71 a 90) y se concentran hasta sequedad bajo presión
reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC para dar 2,3 g
de un aceite incoloro que se pone en solución en 150 cm^{3} de
éter de dietilo. Se trata la solución con 150 cm^{3} en total de
una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N. Se filtra el
precipitado formado, luego se pone en solución en 200 cm^{3} de
acetato de etilo, se seca la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio luego se concentra hasta sequedad bajo presión reducida
(2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se tritura el sólido
residual con 50 cm^{3} de pentano. Se decanta el pentano, luego
se agita el sólido durante 12 horas a una temperatura próxima a 20ºC
con 50 cm^{3} de éter dietílico. Se filtra el sólido y luego se
lava con 75 cm^{3} en total de éter de dietilo. Se seca el sólido
durante 12 horas, bajo presión reducida (3 kPa) a una temperatura
próxima a 45ºC para conducir a 1 g de
[(R)-2-(N-bencil-N-metil)-etiltio-Sar]^{3}
ciclosporina A bajo la forma de un sólido de color blanco que se
funde a una temperatura próxima a 170ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}, a una temperatura de 333 K, \delta en ppm): 1,28 (d,
J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} 8\beta); 1,38 (d, J = 7,5 Hz, 3H:
CH_{3} 7\beta); 1,64 (d, J = 5 Hz, 3H: CH_{3} 1\eta); 2,61
(s amplio, 3H: NCH_{3} del 2 N-metil
N-bencil aminoetiltio en 3\alpha); de 2,90 a 3,20
(mt: los 4H que corresponden al SCH_{2}CH_{2}N del 2
N-metil N- bencil aminoetiltio en 3\alpha); 2,73 -
2,74 - 3,09 - 3,15 - 3,26 - 3,42 y 3,52 (7 s, 3H cada uno: los 7
NCH_{3}); 3,87 (mt, 1H: CH 1\beta) de 3,90 a 4,20 (mf
extendido, 2H 2H: NCH_{2}Ar); 4,53 (mt, 1H: CH 7\alpha); 4,72 (t
amplio, J = 9 Hz, 1H: CH 5\alpha); 4,88 (mt, 1H: CH 8 \alpha);
de 4,95 a 5,15 (mt, 3H: CH \alpha de dos leucinas y CH
2\alpha); 5,17 (d, J = 11 Hz, 1H: CH 11\alpha); 5,22 (dd, J =
11 y 4 Hz, 1H: CH \alpha de una leucina); 5,35 (mt, 2H: CH=CH);
5,45 (d, J = 6 Hz, 1H: CH 1\alpha); 5,74 (dd, J = 10,5 y 4 Hz, 1
H: CH \alpha de una leucina) 5,82 (s, 1 H: CH 3\alpha); 7,14 (d,
J = 8 Hz, 1H: CONH en 8) 7,31 (d, J = 9 Hz, 1H: CONH en 5); de 7,35
a 7,65 (mt, 6H: H aromáticos del bencilo y CONH en 7); 7,90 (d, J =
10 Hz, 1H: CONH en 2).
Se prepara la
N,N'-dibencil-N,N'-dimetilcistamina
de la siguiente manera:
En una solución de 18,5 g de
2-(N-bencil-N-metilamino)-etanoanotiol
en 100 cm^{3} de metanol y 40 cm^{3} de una solución acuosa 5N
de hidróxido de sodio, se hace pasar una corriente de aire durante
24 horas a una temperatura próxima a 20ºC. Se elimina el metanol
bajo presión reducida (2,7 kPa). Se recoge el residuo con 100
cm^{3} de agua destilada. Se extrae la mezcla con 750 cm^{3} en
total de éter de dietilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio y luego se concentra bajo presión reducida (2,7 kPa) a una
temperatura próxima a 40ºC para conducir a 17,6 g de
N,N'-di-bencil-N,N'-dimetilcistamina
bajo la forma de un aceite de color amarillo utilizado sin otra
purificación.
Se prepara el
2-(N-bencil-N-metilamino)-etanotiol
según el siguiente método:
Se agita una solución de 142 cm^{3}
N-bencil-N-metilamina
y de 44 cm^{3} de episulfuro de etileno en 400 cm^{3} de éter
dietílico durante 144 horas a una temperatura próxima a 45ºC. Una
destilación fraccionada bajo presión reducida (20 kPa) de la mezcla
conduce a 105 g de
2-(N-bencil-N-metilamino)-etanotiol
bajo la forma de un aceite incoloro que hierve a una temperatura
comprendida entre 124 y 127ºC bajo 20 kPa.
Se prepara la
[(R)-metiltio-Sar]^{3}
[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}
ciclosporina A según el siguiente método:
En un reactor que contiene 12,55 g de amiduro de
sodio y mantenido a una temperatura próxima a -33ºC, se introducen
500 cm^{3} de amoníaco líquido, luego se añade, gota a gota, una
solución de 25 g de
[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}
ciclosporina A en 600 cm^{3} de tetrahidrofurano y bajo agitación
en aproximadamente 10 minutos. Se agita la mezcla durante 45
minutos a una temperatura próxima a -33ºC luego se añaden 38,5 g de
bisulfuro de dimetilo en aproximadamente 5 minutos. Se agita la
mezcla de la reacción a una temperatura próxima a -33ºC durante 20
minutos, luego se añaden progresivamente 21,4 g de cloruro de
amonio sólido. Después de 10 minutos de agitación, se deja evaporar
el amoníaco haciendo pasar la temperatura de la mezcla de -33ºC a
25ºC en 150 minutos. Se filtra la mezcla de la reacción. Se lava el
sólido con 150 cm^{3} en total de tetrahidrofurano. Se concentran
las fases orgánicas reunidas hasta sequedad bajo presión reducida
(2,7 kPa), a una temperatura próxima a 40ºC. Se purifica el residuo
(30,95 g) por cromatografía sobre columna de sílice
(0,063-0,200 mm; utilizando como eluyente:
diclorometano/acetonitrilo/isopropanol 79:15:6 en volumen). Las
fracciones que contienen el producto esperado se concentran hasta
sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima
a 40ºC para dar un residuo de 4,4 g. Se reúne un segundo ensayo con
el primero, y se purifica una segunda vez por cromatografía sobre
columna de sílice (0,010 mm; utilizando como eluyente: acetato de
etilo). Las fracciones que contienen el producto esperado se
concentran hasta sequedad. Se recoge el sólido obtenido por dos
veces en el éter isopropílico y luego se seca al vacío a una
temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 4,45 g de
[(R)-metiltio-Sar]^{3}
[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}
ciclosporina A bajo la forma de un sólido blanco hueso que se funde
a una temperatura de unos 160ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H: (400 MHz,
CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,27 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3}
8\beta); 1,37 (d, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} 7\beta); 1,64 (d, J
= 5 Hz, 3H: CH_{3} en 1\eta); de 1,65 a 1,80 y 2,41
(respectivamente mt y dd, J = 15 y 6,5 Hz, 1H cada uno: CH_{2}
4\beta); 2,17 (s, 3H: SCH_{3}); 2,47 (mt, 1H: CH 5\beta);
2,71 - 3,13 - 3,18 - 3,27 - 3,46 y 3,52 (6s, respectivamente 6H -
3H - 3H - 3H - 3H y 3H: 7 NCH_{3}); 3,70 (d, J = 6,5 Hz, 1H: OH
en 1\beta); 3,78 (mt, 1 H: CH 1\beta); 4,56 (mt, 1 H: CH
7\alpha); 4,67 (t, J = 9 Hz, 1H: CH 5\alpha); 4,86 (mt, 1H: CH
8\alpha); 5,00 (dd, J = 9 y 6 Hz, 1H: CH \alpha de una
leucina); de 5,05 a 5,15 (mt, 2H: CH 2\alpha y CH \alpha de una
leucina); 5,15 (d, J = 11 Hz, 1H: CH 11\alpha); de 5,25 a 5,40
(mt, 2H: CH=CH); 5,45 (t, J = 6,5 Hz, 1H: CH 4\alpha); 5,52 (d, J
= 6 Hz, 1H: CH 1\alpha); 5,72 (dd, J = 10,5 y 4 Hz, 1H: CH
\alpha de una leucina); 5,75 (s, 1H: CH 3\alpha); 7,16 (d, J = 8
Hz, 1H: CONH en 8); 7,52 (d, J = 9 Hz, 1H: CONH en 5); 7,65 (d, J =
7,5 Hz, 1H: CONH en 7); 7,94 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH en 2).
Se prepara
[(R)-2-(1-piperidil)-etiltio-Sar]^{3}
[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}
ciclosporina A según el siguiente método:
A 100 cm^{3} de amoníaco mantenidos a una
temperatura próxima a -33ºC, se añaden 100 mg de sodio metálico
luego 100 mg de nitrato férrico. Una vez que desaparece la
coloración azul de la mezcla, se añaden 1,45 g de sodio metálico en
20 minutos. Se agita la mezcla a -33ºC durante 1 hora, luego se
añade, gota a gota, una solución de 5 g de
[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}
ciclosporina A en 75 cm^{3} de tetrahidrofurano en aproximadamente
15 minutos, y luego se añade una solución de 5,92 g de bisulfuro de
di-[2-(1-piperidil)-etilo] en 25
cm^{3} de dioxano en 10 minutos. Se agita la mezcla de la
reacción a una temperatura próxima a -33ºC durante 90 minutos,
luego se añaden 5 g de cloruro de amonio sólido en porciones. Bajo
agitación, se deja evaporar el amoníaco haciendo pasar la
temperatura de la mezcla de -33ºC a 25ºC en 2 horas. Se filtra y se
concentra la mezcla hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa)
a una temperatura próxima a 35ºC. Se tritura el aceite de color
amarillo residual (12,3 g) con 50 cm^{3} de pentano. Se filtra el
sólido así formado. Se tritura este sólido con una mezcla de 50
cm^{3} de pentano y 50 cm^{3} de hexano. Se filtra el sólido
luego se tritura de nuevo con 25 cm^{3} de heptano. Se pone el
sólido en solución en 250 cm^{3} de
t-butilmetilo-éter y se filtra la solución. Se
concentra el filtrado hasta sequedad al vacío (2,7 kPa) a una
temperatura próxima a 40ºC para conducir a 5,52 g de un merengue de
color amarillo pálido. Se purifica el sólido por cromatografía
sobre una columna de alúmina neutra (utilizando como eluyente:
acetato de etilo/ciclohexano 4:1 en volumen) recogiendo fracciones
de 10 cm^{3}. Se concentran las fracciones que contienen el
producto esperado hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) a
una temperatura próxima a 40ºC. El sólido obtenido (1,86 g) se
agita con 25 cm^{3} de acetona, luego se filtra y se seca al
vacío (5 kPa) a una temperatura próxima a 35ºC para dar 1,72 g de
[(R)-2-(1-piperidil)-etiltio-Sar]^{3}
[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}
ciclosporina A bajo la forma de un sólido de color amarillo que se
funde a una temperatura próxima a 143ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,35 (d, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3}
7\beta); 1,62 (d, J = 5 Hz, 3H: CH_{3} 7\eta); 1,71 (dd, J =
15 y 6,5 Hz: 1H correspondiente a 1H del CH_{2} 4\beta); de
2,20 a 3,10 (mt: los 8H correspondiente al SCH_{2}CH_{2}N y al
2NCH_{2} de la piperidina); 2,70 - 3,12 - 3,22 - 3,25 - 3,45 y
3,50 (6s, respectivamente 6H - 3H - 3H - 3H - 3H - 3H: los 7
NCH_{3}); 3,66 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 1\beta); 3,73 (mt, 1H:
CH 1\beta) 4,54 (mt, 1H: CH 7\alpha); 4,62 (t amplio, J = 9 Hz,
1H: CH 5\alpha); 4,83 (mt, 1H: CH 8\alpha); 4,97 (dd, J = 8 y 6
Hz, 1H: CH CH \alpha de una leucina); de 5,00 a 5,10 (mt, 2H: CH
\alpha de una leucina y CH 2\alpha); 5,13 (d, J = 11 Hz, 1H: CH
11\alpha); de 5,25 a 5,40 (mt, 2H: CH=CH); 5,42 (t, J = 6,5 Hz,
1H: CH 4\alpha); 5,50 (d, J = 6 Hz, 1H: CH 1\alpha); 5,71 (dd,
J = 10,5 y 4 Hz, 1H: CH \alpha de una leucina); 6,23 (s, 1H: CH
3\alpha); 7,14 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 8); 7,53 (d, J = 9 Hz,
1H: CONH en 5); 7,62 (mt, 1H: CONH en 7); 7,92 (d, J = 10 Hz, 1H:
CONH en 2).
Se puede preparar el bisulfuro de
di-[2-(1-piperidil)-etilo] según el
siguiente método:
A una solución de 66 g de
2-(1-piperidil)-etanotiol en 850
cm^{3} de diclorometano enfriada a 0ºC, se añaden, gota a gota,
en 10 minutos, 127,7 cm^{3} de trietilamina luego una solución de
57,78 g de yodo en 250 cm^{3} de éter de dietilo. Se agita la
mezcla durante 30 minutos, a una temperatura próxima a 20ºC, luego
se recogen con 5 g de sulfito de sodio en solución en 500 cm^{3}
de agua destilada. El pH de la fase acuosa se ajusta a 9 por adición
de una solución acuosa saturada en carbonato de potasio. Se decanta
la fase orgánica, y se extrae la fase acuosa con 600 cm^{3} en
total de diclorometano. Se secan las fases orgánicas reunidas sobre
sulfato de magnesio, luego se concentran hasta sequedad bajo
presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC para
conducir a 56,5 g de bisulfuro de
di-[2-(1-piperidil)-etilo] bajo la
forma de un aceite de color marrón utilizado sin otra
purificación.
Se puede preparar el
2-(1-piperidil)-etanotiol según el
siguiente método:
Se calienta una solución de 137 de clorhidrato de
2-(1-piperidil)-etilisotio-urea
y de 84,3 g de hidróxido de sodio en 1300 cm^{3} de agua
destilada a reflujo durante 90 minutos. Después de haber sido
llevado a una temperatura próxima a 20ºC, se neutraliza la mezcla
(pH = 7) por adición de ácido clorhídrico concentrado. Se extrae la
mezcla con 450 cm^{3} en total de diclorometano. Se lavan las
fases orgánicas reunidas con 100 cm^{3} en total de agua
destilada, se secan sobre sulfato de magnesio, luego se concentran
hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura
próxima a 40ºC para conducir a 66 g de
2-(1-piperidil)-etanotiol bajo la
forma de un aceite utilizado sin otra purificación.
Se puede preparar el clorhidrato de
2-(1-piperidil) etilisotio-urea de
la siguiente manera:
Se calienta una suspensión de 100 g de
clorhidrato de
N-(2-cloroetil)-piperidina y de
41,5 g de tiourea en 250 cm^{3} de dimetilformamida a una
temperatura próxima a 110ºC durante 2 horas. Se enfría la mezcla a
una temperatura próxima a 20ºC. A continuación, se filtra el sólido
blanco formado, se lava con 100 cm^{3} en el total de éter de
dietilo y se seca al vacío (10 kPa) a una temperatura próxima a
40ºC para conducir a 134,1 g de clorhidrato de
2-(1-piperidil)-etilisotio-urea
bajo la forma de un sólido blanco que se funde a una temperatura
próxima a 240ºC.
Se prepara la
[(R)-2-(N,N-dimetilamino)-etiltio-Sar]^{3}
[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}
ciclosporina A según el siguiente método:
En un reactor que contiene 34,17 g de amiduro de
sodio y mantenido a una temperatura próxima a -33ºC, se introducen
900 cm^{3} de amoníaco líquido luego se añade, gota a gota, una
solución de 59,6 g de
[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}
ciclosporina A en 900 cm^{3} de t-butilmetiléter y
bajo agitación en aproximadamente 10 minutos. Se agita la mezcla
durante 45 minutos a una temperatura próxima a -33ºC, luego se
añaden 81,47 g de bisulfuro de
di-[2-(N,N-dimetilamino)-etilo] en
aproximadamente 10 minutos. Se agita la mezcla de la reacción a una
temperatura próxima a -33ºC durante 20 minutos, luego se añaden
progresivamente 66,82 g de cloruro de amonio sólido. Después de 10
minutos de agitación, se deja evaporar el amoníaco haciendo pasar la
temperatura de la mezcla de -33ºC a 25ºC en 150 minutos. Se filtra
la mezcla de la reacción. Se lava el sólido con 320 cm^{3} en
total de t-butilmetiléter. Se concentran las fases
orgánicas reunidas hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa),
a una temperatura próxima a 40ºC. El aceite residual (139,1 g) se
diluye en 100 cm^{3} de hexano, luego se precipita en 700 cm^{3}
de este mismo disolvente. Se filtra el sólido obtenido y se lava
con 300 cm^{3} en total de N-hexano. Se seca el
sólido de color blanco residual (66,7 g) luego se pone en solución
en 500 cm^{3} de t-butilmetilo. Después de la
adición de 700 cm^{3} de agua destilada, se ajusta el pH a 2 por
adición de ácido metanosulfónico (\sim7,3 cm^{3}). Se agita la
mezcla durante 1 hora a una temperatura próxima a 20ºC. Se decanta
la fase orgánica, y se extrae la fase acuosa con 500 cm^{3} en
total de t-butilmetiléter. Se lleva el pH de la fase
acuosa a 9 por adición de amoníaco al 20% (\sim15 cm^{3}).
Entonces, se extrae la fase acuosa con 500 cm^{3} en total de
t-butilmetiléter. Se concentran las fases orgánicas
reunidas hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) a una
temperatura próxima a 40ºC. Se purifica el sólido residual (47,38
g) por cromatografía sobre una columna de alúmina neutra,
(utilizando como eluyente: acetato de etilo/metanol 24:1 en
volumen), recogiendo fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones que
contienen el producto esperado (fracciones 1 a 7) se concentran
bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC
para dar 37,27 g de
[(R)-2-(N,N-dimetilamino)-etiltio-Sar]^{3}
[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}
ciclosporina A bruta. Se purifican una alícuota de 3,75 g de
[(R)-2-(N,N-dimetilamino)-etiltio-Sar]^{3}
[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}
ciclosporina A bruta por cromatografía sobre una columna de sílice
(0,63-0,20 mm; utilizando como eluyente:
acetonitrilo-metanol/amoníaco (28% aq.) 85:15:1 en
volumen) recogiendo fracciones de 50 cm^{3}. Se evaporan las
fracciones que contienen el producto esperado hasta sequedad bajo
presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC para
dar 1,70 g de ciclosporina A
[4'-hidroxi-MeLeu]^{4} bajo
la forma de un sólido de color blanco hueso que se funde a una
temperatura de unos 141ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,23 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3}
8\beta); 1,33 (d, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} 7\beta); 1,60 (d, J
= 5 Hz, 3H: CH_{3} 1\eta); 1,68 y 2,36 (2 dd, J = 15 y 6,5 Hz,
1H cada uno: CH_{2} 4\beta); 2,23 (s amplio, 6H:
N(CH_{3})_{2} del 2-dimetil
aminoetiltio en 3 \alpha); 2,40 (mt, 1H: CH 5\beta); de 2,50 a
2,85 (mt, 4H: SCH_{2}CH_{2}N del 2-dimetil
aminoetiltio en 3\alpha); 2,68 - 3,09 - 3,16 - 3,22 - 3,42 y 3,47
(6 s, respectivamente 6H - 3H - 3H - 3H - 3H y 3H: 7 NCH_{3});
3,63 (d, J = 6 Hz, 1 H: OH en 1\beta); 3,72 (mt, 1 H: CH
1\beta); 4,52 (mt, 1 H: CH 7\alpha); 4,61 (t, J = 9 Hz, 1H: CH
5\alpha); 4,81 (mt, 1H: CH 8\alpha); 4,95 (dd, J = 9 y 6 Hz, 1H:
CH \alpha de una leucina); de 5,00 a 5,10 (mt, 2H: CH 2\alpha y
CH \alpha de una leucina); 5,10 (d, J = 11 Hz, 1H: CH
11\alpha); de 5,20 a 5,35 (mt, 2H: CH=CH); 5,40 (t, J = 6,5 Hz,
1H: CH 4\alpha); 5,47 (d, J = 6 Hz, 1H: CH 1\alpha); 5,68 (dd,
J = 10,5 y 4 Hz, 1H: CH \alpha de una leucina); 5,96 (s, 1H: CH
3\alpha); 7,12 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 8); 7,46 (d, J = 9 Hz,
1H: CONH en 5); 7,60 (d, J = 7,5 Hz, 1H: CONH en 7); 7,92 (d, J =
9,5 Hz, 1H: CONH en 2).
Se puede preparar la
[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}
ciclosporina A tal como se describe en la solicitud de patente
europea nº EP484281.
Se prepara la [(R)-2-
(N,N-dietilamino)-etiltio-Sar]^{3}
[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}
ciclosporina A según el siguiente método:
En un reactor que contiene 0,89 g de amiduro de
sodio y mantenido a una temperatura próxima a -33ºC, se introducen,
gota a gota, 25 cm^{3} de amoníaco y luego se añade, gota a gota,
una solución de 1,654 g de
[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}
ciclosporina A en 25 cm^{3} de t-butilmetiléter y
bajo agitación en aproximadamente 10 minutos. Se agita la mezcla
durante 90 minutos a una temperatura próxima a -33ºC, luego se
añaden 2,87 g de bisulfuro de di [2-(N,
N-dietilamino)-etilo] en
aproximadamente 5 minutos. Se agita la mezcla de la reacción a una
temperatura próxima a -33ºC durante 20 minutos, luego se añaden
progresivamente 1,74 g de cloruro de amonio sólido. Después de 10
minutos de agitación, se deja evaporar el amoníaco haciendo pasar la
temperatura del medio de -33 a 25ºC en 150 minutos. Se filtra la
mezcla de la reacción. Se lava el sólido 8,8 cm^{3} en total de
t-butilmetilo. Se concentran las fases orgánicas
reunidas hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), a una
temperatura próxima a 40ºC. Se agita el aceite residual durante 15
minutos con una mezcla de 5 cm^{3} de
t-butilmetiléter y 80 cm^{3} de heptano. Se
filtra el sólido obtenido y luego se aclara con 15 cm^{3} en total
de n-heptano. El sólido residual se pone en solución
en 25 cm^{3} de t-butilmetiléter luego se añaden
35 cm^{3} de agua destilada a la solución obtenida y se ajusta el
pH de la fase acuosa a 2 por adición de ácido metanosulfónico. Se
decanta la fase orgánica, se extrae la fase acuosa con 30 cm^{3}
al total de t-butilmetiéterlo. Se llevan las fases
acuosas reunidas a pH = 9 por adición de amoníaco a 20%. Entonces,
se extrae la fase acuosa con 25 cm^{3} en total de
t-butilmetiléter. Se lavan las fases orgánicas
reunidas con 10 ml de agua desmineralizada y luego se concentran
bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC.
Se purifica el aceite de color marrón residual (1,5 g) por
cromatografía sobre una columna de alúmina neutra eluido por una
mezcla de acetato de etilo y de etanol 9:1 (en volumen). Las
fracciones que contienen el producto esperado se concentran bajo
presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC para
dar 0,8 g de un sólido. Se purifica una alícuota de este sólido
(0,077 g) por cromatografía sobre capa fina de sílice preparativa
(utilizando como eluyente:
acetonitrilo-metanol-amoníaco a
28%, 260: 40:3 en volumen). Se extrae la sílice que contiene el
producto esperado y se agita con 5 cm^{3} de diclorometano.
Después de la filtración y la evaporación bajo presión reducida (2,7
kPa) a una temperatura próxima a 40ºC de la fase orgánica, se
obtienen 39 mg
[(R)-2-(N,N-dietilamino)-etiltio-Sar]^{3}
[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}
ciclosporina A bajo la forma de un sólido amorfo blanco hueso que se
funde a una temperatura de unos 140ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,34 (d, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3}
7\beta); 1,60 (d, J = 5 Hz, 3H: CH_{3} 1\eta); 1,68 y 2,36 (2
dd, J = 15 y 6,5 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 4\beta); de 2,45 a
2,85 (mt: los 4H que corresponden al SCH_{2}CH_{2}N de
2-dietil aminoetiltio en 3\alpha); 2,51 (mt: los
4H que corresponden al 2NCH_{2} del
2-dietil-aminoetiltio en 3\alpha);
2,70 - 3,11 - 3,18 - 3,24 - 3,44 y 3,49 (6 s, respectivamente 6H -
3H - 3H - 3H - 3H y 3H: 7 NCH_{3}) 3,63 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en
1\beta); 3,74 (mt, 1H: CH 1\beta); 4,52 (mt, 1H: CH 7a); 4,61
(t, J = 9 Hz, 1H: CH 5\alpha); 4,81 (mt, 1H: CH 8\alpha); 4,97
(dd, J = 9 y 7 Hz, 1H: CH \alpha de una leucina); de 5,00 a 5,10
(mt, 2H: CH 2\alpha y CH \alpha de una leucina); 5,12 (d, J =
11 Hz, 1H: CH 11 \alpha); de 5,25 a 5,40 (mt, 2H: CH=CH); 5,40
(t, J = 6,5 Hz, 1H: CH 4\alpha); 5,47 (d, J = 6 Hz, 1H: CH
1\alpha); 5,68 (dd, J = 10,5 y 4 Hz, 1H: CH \alpha de una
leucina); 5,96 (s, 1H: CH 3\alpha); 7,13 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en
8); 7,47 (d, J =9 Hz, 1H: CONH en 5); 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H: CONH
en 7); 7,89 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH en 2).
Se puede preparar el bisulfuro de
di-[2-(N,N-dietilamino)-etilo] según
Bretschneider et al, Montatsh. Chem., 81,
385-396 (1950).
Se prepara la
[(R)-2-(N-metil-N-t-butilamino)-etiltio-Sar]^{3}
[4'-hidroxi- MeLeu]^{4} ciclosporina A
según el siguiente método:
A 720 cm^{3} de amoníaco mantenidos a una
temperatura próxima a -33ºC, se añaden 100 mg de sodio metálico y
luego 100 mg de nitrato férrico. Una vez que desaparece la
coloración azul de la mezcla, se añaden 6,50 g de sodio metálico en
30 minutos. Se agita la mezcla a -33ºC durante 90 minutos, y se
añade, gota a gota, una solución de 24 g de
[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}
ciclosporina A en 720 cm^{3} de t-butilmetiéter en
aproximadamente 30 minutos, luego se añade una solución de 3,5 g de
bisulfuro de
di-[2-(N-metil-N-t-butilamino)-etilo]
en 120 cm^{3} de t-butilmetiléter en 15 minutos.
Se agita la mezcla de la reacción a una temperatura próxima a -33ºC
durante 30 minutos, y luego se añaden 24 g de cloruro de amonio
sólido en porciones. Bajo agitación, se deja evaporar el amoníaco
haciendo pasar la temperatura de la mezcla de -33ºC a 25ºC en 12
horas. Se filtra la mezcla de la reacción. El sólido se lava con
1800 cm^{3} en total de dietiléter. Se concentran las fases
orgánicas reunidas bajo presión reducida (2,7 kPa), a una
temperatura próxima a 40ºC. Se tritura el aceite residual (50,3 g)
durante 2 horas con 1200 cm^{3} de pentano. Se filtra el sólido
obtenido, se lava con 1800 cm^{3} de éter de dietilo. Se purifica
el sólido blanco residual (34,9 g) por cromatografía sobre una
columna de sílice (0,020-0,045 mm; utilizando como
eluyente: diclorometano/etanol 19:1 en volumen). Las fracciones que
contienen el producto esperado se concentran hasta sequedad bajo
presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC para
dar 8,9 g de un sólido. Este sólido, triturado durante 12 horas con
pentano, da después de la filtración y secado a una temperatura
próxima a 40ºC, 6,1 g de
[(R)-2-(N-metil-N-t-butilamino)-
etiltio-Sar]^{3}
[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}
ciclosporina A bajo la forma de un sólido de color blanco hueso que
se funde a una temperatura de 126-136ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,02 (s: los 9H que corresponden al
C(CH_{3})_{3}); 1,24 (mt: los 3H que corresponden
al CH_{3} 8\beta); 1,33 (d, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} 7\beta);
1,61 (d, J = 5 Hz, 3H: CH_{3} 1\eta); 1,69 y 2,36 (2 dd, J = 15
y 6,5 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 4\beta); 2,18 (s amplio, 3H:
NCH_{3} de 2
N-t-butil-N-metilamino-etiltio
en 3\alpha); de 2,50 a 2,85 (mt: los 4H que corresponden al
SCH_{2}CH_{2}N del
N-t-butil-N-metil
aminoetiltio en 3\alpha); 2,70 - 3,11 - 3,14 - 3,24 - 3,43 y 3,48
(6 s amplio, J = 9 Hz, 1H: CH 5 \alpha); 4,82 (mt, 1H: CH
8\alpha) de 4,90 a 5,10 (mt, 3H: CH \alpha de dos leucinas y CH
2\alpha); 5,11 (d, J = 11 Hz, 1H: CH 11 \alpha); de 5,20 a 5,40
(mt, 2H: CH=CH); 5,41 (t, J = 6,5 Hz, 1H: CH 4\alpha); 5,48 (d, J
= 6 Hz, 1H: CH 1\alpha); 5,68 (dd, J = 10,5 y 4 Hz, 1H: CH
\alpha de una leucina); 5,87 (s, 1H: CH 3\alpha); 7,14 (d, J = 8
Hz, 1H: CONH en 8); 7,48 (d, J = 9 Hz, 1H: CONH en 5): 7,64 (d, J =
8 Hz, 1H: CONH en 7); 7,94 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 2).
Se puede preparar el bisulfuro de di-[2
(N-metil-N-t-butilamino)-etilo]
de la siguiente manera:
A una solución de 28,7 g de
2-(N-t-butil-N-metilamino)-etanotiol
en 190 cm^{3} de metanol, se añaden 0,1 cm^{3} de una solución
acuosa 1N de hidróxido de sodio, luego se hace pasar una corriente
de aire durante 60 horas a una temperatura próxima a 20ºC. Se
elimina el metanol bajo presión reducida (2,7 kPa). Se pone el
aceite residual en solución en 400 cm^{3} de éter de dietilo. Se
seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y luego
se concentra bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura
próxima a 40ºC. Para conducir a 26,6 g de bisulfuro de
di-[2-(N-metil-N-t-butilamino)-etilo]
bajo la forma de un aceite de color amarillo.
Se puede preparar el
2-(N-t-butil-N-metilamino)-etanotiol
según el siguiente método:
Se agita una solución de 125 cm^{3} de
N-t-butil-N-metilamino
y de 50 g de episulfuro de etileno en 750 cm^{3} de
t-butilmetilo durante 48 horas a una temperatura
próxima al reflujo. Se concentra la mezcla bajo presión reducida (10
kPa) a una temperatura próxima a 35ºC. Una destilación fraccionada
bajo presión reducida (5,8 kPa) de la mezcla de la reacción conduce
a 28,7 g de
2-(N-t-butil-N-metilamino)-etanotiol
bajo la forma de un aceite incoloro que hierve a una temperatura
comprendida entre 84 y 86ºC bajo una presión de 5,8 kPa.
Operando de manera similar al método descrito en
el ejemplo 1, se preparan los siguientes productos:
[(R)-2-aminoetiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-2-(N-metilamino)-etiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-2-(N-etilamino)-etiltio-Sar]^{3}--ciclosporina
A;
[(R)-2-(N-i.propilamino)-etiltio-Sar]^{3}--ciclosporina
A;
[(R)-2-(N-t.butilamino)-etiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-2-(N-fenilamino)-etiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-2-(N-bencilamino)-etiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-2-(N-metil-N-etilamino)-etiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-2-(N-metil-N-alilamino)-etiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-2-(N-metil-N-fenilamino)-etiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-2-(N,N-di-i.propilamino)-etiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-2-(N,N-dialilamino)-etiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-3-aminopropiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-3-(N-metilamino)-propiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-3-(N-etilanmino)-propiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-3-(N-i.propilamino)-propiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-3-(N-t.butilamino)-propiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-3-(N-fenilamino)-propiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-3-(N-bencilamino)-propiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-3-(N-metil-N-etilamino)-propiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-3-(N-metil-N-i.propilamino)-propiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-3-(N-metil-N-t.butilamino)-propiltio-Sar]^{3}-ciclosproine
A;
[(R)-3-(N-metil-N-alilamino)-propiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-3-(N-metil-N-fenilamino)-propiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-3-(N-metil-N-bencilamino)-propiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-3-(N,N-dietilamino)-propiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-3-(N,N-di-i.propilamino)-propiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-3-(N,N-dialilamino)propiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-3-(l-piperidil)-propiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-4-aminobutiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-4-(N-metilamino)-butiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-4-(N-etilamino)-butiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-4-(N-i.propilamino)-butiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-4-(N-t.butilamino)-butiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-4-(N-fenilamino)-butiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-4-(N-bencilamino)-butiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-4-(N-metil-N-etilamino)-butiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-4-(N-metil-N-i.propilamino)-butiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-4-(N-metil-N-t.butilamino)-butiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-4-(N-metil-N-alilamino)-butiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-4-(N-metil-N-fenilamino)-butiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-4-(N-metil-N-bencilamino)-butiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A ;
[(R)-4-(N,N-dimetilamino)-butiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-4-(N,N-dietilamino)-butiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-4-(N,
N-di-i.propilamino)-butiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-4-(N,N-dialilamino)-butiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-4-(1-piperidil)butiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-2-amino-2-metilpropiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-2-(N,N-dimetilamino)-2-metilpropiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-2-(N,N-dietilamino)-2-metilpropiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-2-(1-piperidil)-2-metilpropiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-3-amino-3-metilbutiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-3-(N,N-dimetilamino)-3-metilbutiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-3-(N,N-dietilamino)-3-metilbutiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-3-(1-piperidil)-3-metilbutiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-2-(l-morfolino)-etiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-2-(1-azetidino)-etiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
{(R)-2-[1-(4-metilpiperazino)]-etiltio-Sar}^{3}-ciclosporina
A;
{(R)-2-[1-(4-fenilpiperazino)]-etiltio-Sar}^{3}-ciclosporina
A;
{(R)-2-[1-(4-bencilpiperazino)]-etiltio-Sar}^{3}-ciclosporina
A;
{(R)-2-[1-(4-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridil)]-etiltio-Sar}^{3}-ciclosporina
A;
{(R)-2-[1-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridil)]-etiltio-Sar}^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-3-(l-morfolino)-propiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-3-(1-azetidino)-propiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
{(R)-3-[1-(4-metilpiperazino)]propiltio-Sar}^{3}-ciclosporina
A;
{(R)-3-[1-(4-fenilpiperazino)]propiltio-Sar}^{3}-ciclosporina
A;
{(R)-3-[1-(4-bencilpiperazino)]propiltio-Sar}^{3}-ciclosporina
A;
{(R)-3-[1-(4-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridil)]-propltio-Sar}^{3}-ciclosporina
A;
{(R)-3-[1-(4-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridil)]-propiltio-Sar}^{3}-ciclosporina
A;
[(R)-2-aminoetiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(R)-2-(N-metilamino)-etiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(R)-2-(N-etilamino)-etiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(R)-2-(N-iso-propilamino)-etiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-
ciclosporina A;
[(R)-2-(N-t-butilamino)-etiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(R)-2-(N-fenilamino)-etiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(R)-2-(N-bencilamino)-etiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(R)-2-(N-metil-N-etilamino)-etiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(R)-2-(N-metil-N-iso-propilamino)-etiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(R)-2-(N-metil-N-terc-butilamino)-etiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(R)-2-(N-metil-N-alilamino)-etiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(R)-2-(N-metil-N-fenilamino)-etiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(R)-2-(N-metil-N-bencilamino)-etiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(R)-2-(N,N-dietilamino)-etiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(R)-2-(N,N-di-iso-propilamino)-etiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(R)-2-(N,N-dialilamino)-etiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-
ciclosporina A;
[(R)-2-(1-piperidil)-etiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(R)-3-aminopropiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(R)-3-(N-metilamino)propiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(R)-3-(N-etilamino)propiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(R)-3-(N-iso-propilamino)-propiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-
ciclosporina A;
[(R)-3-(N-terc-butilamino)-propiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-
ciclosporina A;
[(R)-3-(N-fenilamino)-propiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(R)-3-(N-bencilamino)-propiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(R)-3-(N-metil-N-etilamino)-propiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(R)-3-(N-metil-N-i-propilamino)propiltio-Sar]^{3}-[4-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(R)-3-(N-metil-N-t-butilamino)propiltio-Sar]^{3}-(4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(R)-3-(N-metil-N-alilamino)-propiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(R)-3-(N-metil-N-fenilamino)propiltio-Sar]^{3}-(4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(R)-3-(N-metil-N-bencilamino)-propiltio-Sar]^{3}-(4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(R)-2-(N,N-dimetilamino)-etiltio-Sar]^{3}-(4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(R)-3-(N,N-dietilamino)-propiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(R)-3-(N,N-di-i-propilamino)-propiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(R)-3-(N,N-dialalamino)-propiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-
ciclosporina A;
[(R)-3-(1-piperidil)-propiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(R)-4-aminobutiltio-Sar]^{3}-(4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(R)-4-(N-metilamino)-butiltio-Sar]^{3}-(4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-
ciclosporina A;
[(R)-4-(N-etilamino)-butiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(R)-4-(N-i-propilamino)-butiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-
ciclosporina A;
[(R)-4-(N-t-butilamino)-butiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-
ciclosporina A;
[(R)-4-(N-fenilamino)-butiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(R)-4-(N-bencilamino)-butiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(R)-4-(N-metil-N-etilamino-butiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-
ciclosporina A;
[(R)-4-(N-metil-N-i-propilamino)-butiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-
ciclosporina A;
[(R)-4-(N-metil-N-t-butilamino)-butiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-
ciclosporina A;
[(R)-4-(N-metil-N-alilamino)-butiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-
ciclosporina A;
[(R)-4-(N-metil-N-fenilamino)-butiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-
ciclosporina A;
[(R)-4-(N-metil-N-bencilamino)-butiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-
ciclosporina A;
[(R)-4-(N,N-dimetilamino)-butiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-
ciclosporina A;
[(R)-4-(N,N-dietilamino)-butiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-
ciclosporina A;
[(R)-4-(N,N-di-i-propilamino)-butiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-
ciclosporina A;
[(R)-4-(N,N-dialalamino)-butiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-
ciclosporina A;
[(R)-4-(1-piperidil)-butiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(R)-2-amino-2-metilpropiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(R)-2-(N,N-dimetilamino)-2-metilpropiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(R)-2-(N,N-dietilamino)-2-metilpropiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(R)-2-(1-piperidil)-2-metilpropiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-
ciclosporina A;
[(R)-3-amino-3-metilbutiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(R)-3-(N,N-dimetilamino)-3-metilbutiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-
ciclosporina A;
[(R)-(3-(N,N-dietilamino)-3-metilbutiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-
ciclosporina A;
[(R)-3-(1-piperidil)-3-metilbutiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-
ciclosporina A;
[(R)-2-(1-morfolino)-etiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(R)-2-(1-azetidino)-etiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
{(R)-2-[1-(4-metilpiperazino)]-etiltio-Sar}^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-
ciclosporina A;
{(R)-2-[1-(4-fenilpiperazino)]-etiltio-Sar}^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-
ciclosporina A;
{(R)-2-[1-(4-bencilpiperazino)]-etiltio-Sar)^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-
ciclosporina A;
{(R)-2-[1-(4-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridil)]-etiltio-Sar}^{3}-[4'-hidroxi-
MeLeu]^{4}-ciclosporina A;
{(R)-2-[1-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridil)]-etiltio-Sar}^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(R)-3-(1-morfolino)-propiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(R)-3-(1-acetidino)-propiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
{(R)-3-[1-(4-metilpiperazino)]-propiltio-Sar}^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-
ciclosporina A;
{(R)-3-[1-(4-fenilpiperazino)]-propiltio-Sar}^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-
ciclosporina A;
{(R)-3-[1-(4-bencilpiperazino)]-propiltio-Sar}^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-
ciclosporina A;
{(R)-3-[1-(4-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridil)]propiltio-Sar}^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
{(R)-3-[1-(4-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridil)]-propiltio-Sar}^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A.
Claims (12)
1. Procedimiento de preparación de un polianión
útil para la preparación de derivados de la ciclosporina
modificados en posición -3 caracterizado porque se trata una
ciclosporina con un amiduro alcalino en una mezcla binaria que
comprende amoníaco líquido o una amina alifática de bajo peso
molecular y un codisolvente, eventualmente en presencia de
dimetilpropileno-urea (DMPU).
2. Procedimiento según la reivindicación 1 para
la preparación de un polianión útil para la preparación de
derivados de la ciclosporina, caracterizado porque el
polianión obtenido tiene como fórmula general:
en la cual 13
representa una ciclosporina sobre la cual uno o varios grupos
hidroxi y/o uno o varios átomos de nitrógeno no metilados en
posición \alpha y/o cualquier otro grupo ácido desprotonable son
eventualmente desprotonados, o están bajo forma
protegida.
3. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque el polianión
tiene como fórmula general:
para la
cual:
- i)
- los sustituyentes R_{1} a R_{11} y Z_{1} a Z_{11} se definen tal como para la ciclosporina A, o bien
- ii)
- los sustituyentes R_{1} a R_{11} y Z_{1} a Z_{11} se define tal como para la ciclosporina A, a excepción de R_{4} y Z_{4} que se definen de tal modo a tener en posición -4 el aminoácido 4'-(hidroxi)-metilleucina-(4'-(hidroxi)-MeLeu), o bien
- iii)
- los sustituyentes R_{2}, R_{5} a R_{11} y Z_{2}, Z_{5} a Z_{11} se definen tal como para la ciclosporina A, y
- \bullet
- Z_{1} es un grupo metilo, y R_{1} tiene por fórmula:
- -
- siendo R un grupo de fórmula -CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-R' para el cual R' representa un radical alquiltio, aminoalquiltio, alquilaminoalquiltio, dialquil-aminoalquiltio, pirimidiniltio, tiazoliltio, N-alquilimidazoliltio, hidroxi-alquilfeniltio, hidroxialquilfeniloxi, nitrofenilamino, o 2-oxopirimidin-1-ilo, o,
- -
- siendo R un grupo de fórmula -CH_{2}-S-Alk para el cual Alk representa un grupo alquilo, y
- \bullet
- Z_{4} y R_{4} son radicales tales como los que tienen en posición -4 un aminoácido MeLeu o, 4'-hidroxi-MeLeu, o bien
- iv)
- Z_{1} y R_{1} son grupos tales como los que tienen en posición -1 una homotreonina sustituida de fórmula general:
(IIIb)R_{i}-CH_{2}CH(CH_{3})-CH(OH)-CH(NHCH_{3})-COOH
en la cual R_{i} representa el
n-propilo o el propenilo y el doble enlace presenta
preferentemente una configuración trans,
y
- \bullet
- R_{2} y Z_{2} son radicales tal como los que tienen en posición – 2 el ácido alfa-aminobutírico (\alphaAbu), la valina (Val), la norvalina (Nva), o la treonina (Thr), y
- \bullet
- R_{4} y Z_{4} son radicales tales como los que tienen en posición -4 la N-metil-gamma-hidroxi-leucina o la N-metil-gamma-acetiloxileucina, y
- \bullet
- R_{5} y Z_{5} son radicales tales como los que tienen en posición -5 la valina, y
- \bullet
- R_{6}, Z_{6}, R_{9}, Z_{9}, R_{10} y Z_{10} son radicales tales como los que tienen en posición -6, -9, y -10 la N-metilleucina, y
- \bullet
- Z_{7} y R_{7} son radicales tales como los que tienen en posición -7 la alanina (Ala), y
- \bullet
- Z_{8} y R_{8} son radicales tales como los que tienen en posición -8 la (D)-alanina o la (D)-serina, y
- \bullet
- Z_{11} y R_{11} son radicales tales como los que tienen en posición -11 la N-metil-valina o bien.
- v)
- Z_{1} y R_{1} son grupos tales como los que tienen en posición -1 un sustituyente metil-(4R)-4-[(E)-2-butenil-4-metil-L-treonina (MeBmt) o un sustituyente que tiene como fórmula general:
representando R_{j} un átomo de
hidrógeno, o un grupo alquilo inferior, un alquenilo inferior, un
halógeno-alquilo inferior, un arilo, un alquiloxi
inferior, un alkoxi de C_{1-6}alquilo, un
hidroximetilo, un alquiltio inferior, un alquiltio de
C_{1-6} alquilo, o un heteroarilo, pudiendo los
grupos arilo y eteroarilo ser sustituidos por uno o varios grupos
funcionales alquilo de C_{1-6}, alcanoilo de
C_{1-6}, halógenoalquilo de
C_{1-6}, halógeno, ciano, hidroxialquilo de
C_{1-3}, alquiloxi de C_{1-6},
alquil-S(O)_{n} de
C_{1-6}, con n = 0, 1 ó 2, NR_{b}COR_{c} con
R_{b} y R_{c} representando independientemente H o un alquilo
de C_{1-6}, -NO_{2}, -NR_{b}R_{c},
-OR_{b}, -CONR_{b}R_{c}, -COR_{b},
NR_{b}CONR_{b}R_{c}, NR_{b}COR_{c}, -OCOR_{b},
SCOR_{b}, o -OCH_{2}O-,
y
siendo R_{a} un alquilo
inferior, siendo Z_{1} un alquilo inferior, un fenilalquilo
inferior o un arilo y X representando S, SO, SO_{2}, O o bien
NR_{b},
y
Z_{2} y R_{2} son
sustituyentes tales como los que tienen en posición -2 el
aminoácido L-2-aminobutirilo,
norvalilo, L-treonilo, o el mismo aminoácido que
está en posición -1,
y
- \bullet
- Z_{4} y R_{4} son sustituyentes tales como los que tienen en posición -4 el aminoácido N-metil-L-leucilo, y
- \bullet
- Z_{5} y R_{5} son sustituyentes tales como los que tienen en posición -5 el aminoácido L-valilo, o norvalilo, y
- \bullet
- Z_{6} y R_{6} son sustituyentes tales como los que tienen en posición -6 el aminoácido N-metil-L-leucilo, y
- \bullet
- Z_{7} y R_{7} son sustituyentes tales como los que tienen en posición -7 el aminoácido L-alanilo, L-2-aminobutirilo, o L-fenilalanilo, y
- \bullet
- Z_{8} y R_{8} son sustituyentes tales como los que tienen en posición -8 el aminoácido D-alanilo o L-alanilo, y
- \bullet
- Z_{9} y R_{9} son sustituyentes tales como los que tienen en posición -9 el aminoácido N-metil-L-leucilo o N-metil-L-valilo, y
- \bullet
- Z_{10} y R_{10} son sustituyentes tales como los que tienen en posición -10 el aminoácido N-metil-L-leucilo o L-leucilo, y
- \bullet
- Z_{11} y R_{11} son sustituyentes tales como los que tienen en posición -11 el aminoácido N-metil-L-valilo, L-valilo, o L-2-aminobutirilo, o bien
- vi)
- los sustituyentes R_{4} a R_{11}, y Z_{4} a Z_{11} se definen tal como para la ciclosporina A, y
- \bullet
- Z_{1} y R_{1} son sustituyentes tales como los que tienen en posición -1 el aminoácido MeBmt o dihidro-MeBmt, y
- \bullet
- Z_{2} y R_{2} son sustituyentes tales como los que tienen en posición -2 el aminoácido \alphaAbu, Thr, Val, o Nva, o bien
- vii)
- los sustituyentes R_{7} a R_{11}, y Z_{7} a Z_{11} se definen tal como para la ciclosporina A, y
- \bullet
- Z_{1} y R_{1} son sustituyentes tales como los que tienen en posición -1 el aminoácido MeBmt, dihidro-MeBmt, o 8'-hidroxi-MeBmt, y
- \bullet
- Z_{2} y R_{2} son sustituyentes tales como los que tienen en posición -2 el aminoácido \alphaAbu, Val, Thr, Nva, o metil-O-treonina (MeoThr), y
- \bullet
- Z_{4} y R_{4} son sustituyentes tales como los que tienen en posición -4 el aminoácido MeLeu, \gamma-hidroxi-MeLeu, MeIle, MeVal, MeThr, MeAla, MeaIle, o MeaThr, y
- \bullet
- Z_{5} y R_{5} son sustituyentes tales como los que tienen en posición -5 el aminoácido Val, Leu, MeVal, o MeLeu, y
- \bullet
- Z_{6} y R_{6} son sustituyentes tales como los que tienen en posición -6 el aminoácido MeLeu, MeAla, \gamma-hidroxi-MeLeu, o MeAla,
a condición que cuando R_{4} y
Z_{4} significan MeLeu, R_{5} y Z_{5} significan entonces
MeVal o MeLeu o bien R_{1} y Z_{1} significan
8'-hidroxi-MeBmt, o
bien
- viii)
- los sustituyentes R_{1} a R_{11} y Z_{1} a Z_{11} definen una ciclosporina para la cual el carbono en 3' del residuo en posición -1 o el carbono en \beta del residuo en posición -2 se sustituye por O-acilo u oxo, y especialmente:
- \bullet
- Z_{1} y R_{1} son sustituyentes tales como los que tienen en posición -1 un residuo de formula general:
para la cual -v-w-
es CH_{2}-CH_{2} o CH=CH trans y ACYL^{|}
representa un grupo acilo,
y
- \bullet
- Z_{2} y R_{2} son sustituyentes tales como los que tienen en posición -2 un aminoácido \alphaAbu, val, Thr, Nva, o el residuo de un \alpha-aminoácido o \beta-O-acilado, y
- \bullet
- Z_{5} y R_{5} son sustituyentes tales como los que tienen en posición -5 un aminoácido Val, o Nva cuando tiene simultáneamente un aminoácido Nva en posición -2, y
- \bullet
- Z_{8} y R_{8} son sustituyentes tales como los que tienen en posición -8 un aminoácido (D)-Ala, un residuo de un \alpha-aminoácido, \beta-O-acilado o \beta-hidroxilo que tiene la configuración (D), y
- \bullet
- Los sustituyentes en posición -4, -6, -7, y -9 a -11 se definen tal como para la ciclosporina A,
uno o varios grupos hidroxi y/o uno o varios
átomos de nitrógeno no metilados en posición \alpha y/o
cualquier otro grupo ácido desprotonable presente en dicha fórmula
general (II) estando eventualmente desprotonados, o estando bajo
forma protegida.
4. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el amiduro
alcalino es el amiduro de sodio, el amiduro de potasio, la sal de
litio del hexametildisilazano, o la sal de sodio del
hexametildisilazano.
5. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se trata la
ciclosporina con 10 a 20 moles de amiduro alcalino por mol de
ciclosporina.
6. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la mezcla
binaria contiene un 40% al 60% en volumen de amoníaco líquido o de
amina alifática de bajo peso molecular.
7. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la amina
alifática de bajo peso molecular es la metilamina.
8. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el codisolvente
se elige entre los éteres alifáticos o cíclicos, hidrocarburos
aromáticos, o la piridina.
9. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado porque el codisolvente se elige entre el
tetrahidrofurano, el t-butilmetiléter, el
dimetoxietano, el anisol, el dioxano o el tolueno.
10. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se opera a
temperatura comprendida entre -38ºC y la temperatura de ebullición
del amoníaco líquido o de la amina alifática de bajo peso
molecular.
11. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el cociente
(peso/peso) de ciclosporina puesto en juego con respecto al peso
total de la solución es inferior o igual a 15%.
12. Procedimiento de preparación de derivados de
la ciclosporina sustituidos en posición -3, caracterizado
porque se prepara un polianión por tratamiento de una ciclosporina
con un amiduro alcalino en una mezcla binaria que comprende amoníaco
líquido o una amina alifática de bajo peso molecular y un
codisolvente, eventualmente en presencia de
dimetilpropileno-urea, luego se añade un agente
electrófilo, pudiendo los radicales hidroxi presentes sobre la
ciclosporina y/o los sustituyentes del agente electrófilo
eventualmente interferir con la reacción estando previamente
protegidos, y se eliminan cuando proceda los radicales protectores
y/o se transforma eventualmente el producto obtenido en una sal
cuando existen.
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