ES2223574T3 - Proceso para la produccion de derivados del acido naftiridina-3-carboxilico. - Google Patents
Proceso para la produccion de derivados del acido naftiridina-3-carboxilico.Info
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Abstract
Proceso para la obtención de un compuesto de Fórmula (I), o una sal y/o un hidrato del mismo farmaceúticamente aceptables: donde R es alquilo o haloalquilo de 1 a 4 carbonos, que comprende la reacción de un compuesto de Fórmula (II): donde X es un grupo saliente con un compuesto de Fórmula (III): donde R es tal como se define en la Fórmula (I) o una sal del mismo; en presencia de una base y de un disolvente acuoso, donde el disolvente es agua; y opcionalmente, la formación de una sal y/o un hidrato del mismo farmaceúticamente aceptables.
Description
Proceso para la producción de derivados del ácido
naftiridina-3-carboxílico.
La presente invención se refiere a un nuevo
proceso para la producción de compuestos farmacéuticamente activos,
por ejemplo, derivados de ácido carboxílico de estructura quinolona
que poseen actividad antibacteriana.
La EP 688772 presenta nuevos derivados del ácido
carboxílico naftiridina que tienen actividad antibacteriana,
incluido el ácido anhidro (R,
S)-7-(3-aminometil-4-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico
de fórmula:
En WO 98/42705 se describe el metanosulfonato del
ácido (R,
S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico
e hidratos del mismo incluido el sesquihidrato.
La EP 688772 muestra un proceso para la
producción de ácido (R,
S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxiiminopirroli-
din-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico que comprende la reacción de ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico y ditrifluoroacetato de 4-aminometil-3-metoxiiminopirrolidinio en presencia de 1,8-diazabicilo[5.4.0]undec-7-eno utilizando acetonitrilo seco como disolvente.
din-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico que comprende la reacción de ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico y ditrifluoroacetato de 4-aminometil-3-metoxiiminopirrolidinio en presencia de 1,8-diazabicilo[5.4.0]undec-7-eno utilizando acetonitrilo seco como disolvente.
La WO 99/44991 (publicada después de la fecha de
prioridad de la presente solicitud) muestra el mismo proceso
utilizando diclorhidrato de
4-aminometil-3-metoxiiminopirrolidinio.
La presente invención se refiere a un proceso
mejorado para la producción de derivados de ácido carboxílico tipo
quinolina que tienen actividad antibacteriana.
Así, de acuerdo con la invención, se proporciona
un proceso para la producción de un compuesto de Fórmula (I), o una
sal y/o hidrato del mismo farmaceúticamente aceptables:
donde R es alquilo o haloalquilo de
1 a 4
carbonos
que comprende la reacción de un compuesto de
Fórmula (II):
donde X es un grupo
saliente
con un compuesto de Fórmula (III):
donde R es tal como se define para
la Fórmula
(I),
o una sal del mismo;
en presencia de una base y un disolvente acuoso,
donde el disolvente es agua;
y opcionalmente, la formación de una sal y /o un
hidrato del mismo farmaceúticamente aceptables.
La reacción se realiza preferentemente con más de
1 volumen de disolvente, referido al compuesto de Fórmula (II), por
ejemplo 10 volúmenes de disolvente.
La reacción se realiza preferentemente utilizando
un exceso del compuesto de Fórmula (III) con respecto al compuesto
de Fórmula (II), por ejemplo entre 1,01 y 1,08 equivalentes mol del
compuesto de Fórmula (III), preferentemente 1,05 equivalentes
mol.
La reacción se lleva a cabo preferentemente a una
temperatura de entre temperatura ambiente y 100ºC, por ejemplo entre
temperatura ambiente y 60ºC.
Las bases adecuadas para su utilización en el
proceso de la invención incluyen bases orgánicas como trietilamina,
diisopropilamina, piridina, N,N-dimetilanilina,
N,N-dimetilaminopiridina,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, e
hidróxidos de tetraalquilamonio, por ejemplo un hidróxido de
alquilamonio tetraalquilo(C_{1}-C_{6})
tal como hidróxido de tetrabutilamonio o hidróxido de
tetrametilamonio. Pueden utilizarse también bases inorgánicas como
hidrogenocarbonato de sodio y potasio, hidróxido de sodio y potasio
y carbonato de sodio y potasio.
La base es preferentemente trietilamina.
Preferentemente se utilizan entre 3,2 y 3,8
equivalentes mol de base, referidos al compuesto de Fórmula (II);
especialmente 3,4 equivalentes mol de base. Cuando la base es un
hidróxido de tetraalquilamonio, entonces en el proceso se pueden
utilizar menos de 3 equivalentes de base, por ejemplo
aproximadamente 2,6 equivalentes.
Entre los grupos salientes X adecuados del
compuesto de Fórmula (II) se incluyen halógenos, particularmente
cloro; otros grupos salientes adecuados serán evidentes para los
especialistas en la técnica.
El compuesto de Fórmula (III) está
preferentemente en forma de sal dimetanosulfonato, por ejemplo
dimetanosulfonato de
4-aminometil-3-metoxiiminopirrolidinio.
Otras sales del compuesto de Fórmula (III) incluyen las sales
clorhidrato, trifluoroacetato y sulfato.
Las sales dimetanosulfonato del compuesto de
Fórmula (III) pueden obtenerse mediante un proceso que comprende la
reacción de un compuesto de Fórmula (IV):
donde R es tal como se define para
la Fórmula (I) y P_{1} y P_{2}, iguales o diferentes, son grupos
de protección
amino
con ácido metanosulfónico.
Los grupos protectores adecuados P_{1} y
P_{2} incluyen cualquier grupo de protección amino adecuado que
puedan eliminarse mediante tratamiento con ácido metanosulfónico. El
grupo protector preferente tanto para P_{1} como para P_{2} es
t-butoxicarbonilo.
La reacción del compuesto de Fórmula (II) y del
ácido metanosulfónico tiene lugar adecuadamente a una temperatura de
entre aproximadamente 10ºC y aproximadamente 50ºC, con más
preferencia a una temperatura de 40ºC a 45ºC.
La cantidad apropiada de ácido metanosulfónico
utilizada para desproteger el compuesto de Fórmula (II) es de 2 a 4
equivalentes. Por ejemplo, 2,4 equivalentes, adecuadamente
utilizados a una temperatura situada entre 35ºC y 40ºC; ó 3
equivalentes, apropiadamente utilizados a temperatura ambiente.
Especialmente de 2,5 equivalentes utilizados a una temperatura de
40-45ºC.
La reacción se lleva a cabo adecuadamente en un
disolvente, por ejemplo, un alcohol como metanol, etanol,
isopropanol o n-propanol, diclorometano,
acetonitrilo, acetona, isobutil metil cetona, DME, THF,
tert-butil metil éter, dioxano o acetato de etilo o
mezcla de cualquiera de ellos. El disolvente es, preferentemente,
metanol. Pueden utilizarse apropiadamente hasta 10 equivalentes en
volumen de disolvente, por ejemplo aproximadamente 4
equivalentes.
Los compuestos de Fórmulas (II), (III) y (IV)
pueden prepararse mediante los procesos descritos en US 5.633.262,
EP 688772 y WO99/44991.
El compuesto de Fórmula (I) obtenido de acuerdo
con la invención es, preferentemente, metanosulfonato de ácido (R,
S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico
o un hidrato del mismo, preferentemente su sesquihidrato, tal como
se describe en WO 98/42705. El metanosulfonato y los hidratos del
mismo pueden sintetizarse a partir el ácido libre tal como se
describe en WO 98/42705 y WO 00/17199.
El proceso de la invención tiene la ventaja de
que produce una sustancia medicinal de calidad superior en
comparación con el proceso conocido que utiliza acetonitrilo seco
como disolvente. Además la utilización de un disolvente acuoso es
más económica y ofrece ventajas medioambientales.
La invención se ilustra por medio de los Ejemplos
3, 5, 6 y 7 siguientes. Sin embargo, debe entenderse que los
ejemplos pretenden ilustrar pero de ninguna manera limitar el
alcance de la invención.
Una solución de
1-(N-t-butoxicarbonil)-4-(t-butoxicarbonilaminometil)pirrolidina-3-metoxima
(100 g) en metanol (660 ml) a 15-20ºC fue tratada,
bajo nitrógeno, con ácido metanosulfónico (56,4 ml) durante 5
minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 30ºC. Se agitó la
solución a 20-25ºC durante 16-20
horas. Durante este tiempo, el producto precipitó formando una
suspensión espesa. El producto se aisló por filtración, se lavó con
metanol (165 ml) y se secó al vacío a 25ºC para dar 84 g (86%) del
compuesto del título.
Pto. Fusión: 189-193ºC;
m/z: 144 (M+H)^{+};
^{1}H-NMR (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta: 9,27 (2H, ancho), 7,95 (3H,
ancho), 4,01 (1H,d), 3,92 (1H,d), 3,87 (3H,s), 3,69 (1H,m), 3,26
(2H,m), 3,26 (2H, m), 3,15 (1H, m), 3,08 (1H, m), 2,39 (6H, s);
Análisis: C: 28,64%; H: 6,25%; N: 12,46%;
C_{8}H_{21}N_{3}O_{7}S_{2} requiere C: 28,65%; H: 6,31%;
N: 12,53%
Una solución de
1-(N-t-butoxicarbonil)-4-(t-butoxicarbonilaminometil)pirrolidina-3-metoxima
(100 g) en metanol (400 ml) fue tratada, a 20ºC bajo nitrógeno, con
ácido metanosulfónico (47 ml, 70 g, 2,5 equivalentes) durante 15
minutos manteniendo la temperatura por debajo de 25ºC. Se calentó la
solución a 40-45ºC durante 30 minutos y se mantuvo a
esta temperatura durante 4-5 horas. Durante este
tiempo, el producto precipitó formando una suspensión espesa. El
producto bruto se aisló por filtración bajo nitrógeno y se lavó con
metanol (200 ml). El producto bruto se suspendió en metanol (4
volúmenes, aproximadamente 360 ml) y se calentó a reflujo durante 1
hora. Después de enfriar a 20ºC, se agitó la suspensión durante 1
hora. Se filtró el producto, se lavó con metanol (2 volúmenes,
aproximadamente 180 ml) y se secó al vacío a 40ºC para dar 73,8 g
(78%) del compuesto del título. Los datos de caracterización eran
coherentes con respecto a una muestra estándar del compuesto del
título.
Se añadió trietilamina (5,1 ml) a ácido
7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico
(3,05 g) en agua (25 ml) a 15-20ºC y se agitó la
mezcla durante 20 minutos. Se añadió dimetanosulfonato de
4-aminometil-3-metoxiiminopirrolidinio
(3,86 g), seguido de agua (5 ml), y se agitó la mezcla a
20-25ºC durante 17 3/4 horas. Se filtró el producto
resultante y la masa se lavó con agua (30 ml) seguido de etanol (30
ml) y se secó al vacío a 50ºC para dar el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (4,23 g) (102% tal cual, 86% en ensayo).
Los datos de caracterización eran coherentes con respecto a una
muestra estándar del compuesto del título.
Se añadió trietilamina (34 ml) al ácido
7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico
(20,17 g) en una mezcla de acetonitrilo (100 ml) y agua (100 ml) a
15-20ºC y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se
añadió diclorhidrato de
4-aminometil-3-metoxiiminopirrolidinio
(18,9 g), seguido de agua (5 ml) y la mezcla se agitó a
20-25ºC durante 23 1/4 horas. El producto resultante
se filtró y la masa se lavó con una mezcla 1:2 de acetonitrilo:agua
a temperatura de hielo (100 ml), seguido de acetonitrilo (100 ml),
se secó al aire, luego se secó al vacío, a temperatura ambiente,
para dar el compuesto del título en forma de sólido de color pardo
claro (26 g). (94% tal cual, 78,8% en ensayo). Los datos de
caracterización eran coherentes con respecto a una muestra estándar
del compuesto del título.
Se añadió una solución al 40% de hidróxido de
tetrabutilamonio en agua (15 ml, 23 mmol) a una mezcla de ácido
7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico
(2,5 g, 8,8 mmol) y dimetanosulfonato de
4-aminometil-3-metoxiiminopirrolidinio
(3,12 g, 9,3 mmol) en agua (8 ml) a 20-25ºC y la
mezcla se agitó durante 24 horas. El producto resultante se filtró y
la masa se lavó con agua (25 ml) seguido de etanol (25 ml) y se secó
al vacío a 50ºC para dar el compuesto del título en forma de un
sólido blanco (3,47 g). Los datos de caracterización eran coherentes
con respecto a una muestra estándar del compuesto del título.
Se añadió una solución de ácido metanosulfónico
(0,33 g, 3,43 mmol) en diclorometano (1 ml) a una suspensión de
ácido (R,
S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxiiminopirrolidina-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico
(1,5 g al 89,9% de pureza, 3,46 mmol) en una mezcla de diclorometano
(23,2 ml) y etanol (2,7 ml) a 30ºC. Se agitó la mezcla a 30ºC
durante 3 horas, luego se enfrió a 20ºC y se filtró. La masa se lavó
con diclorometano (20 ml) y se secó a 50ºC al vacío para dar el
compuesto del título (1,71 g) (102% tal cual, 91% en ensayo). Los
datos de caracterización eran coherentes con respecto a una muestra
estándar del compuesto del título.
Se agitó metanosulfonato de ácido (R,
S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxiiminopirrolidina-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico
(27,5 g al 91% de pureza, 51,4 mmol) en una mezcla de isopropanol
(150 ml) y agua (75 ml) y se calentó hasta obtener una solución
transparente (52ºC). Se enfrió la solución a 34ºC y se añadieron
cristales de siembra de sesquihidrato de metanosulfonato de ácido
(R,
S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxiiminopirrolidina-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico.
Se dejó enfriar la suspensión resultante a 25ºC durante 1 hora y se
agitó durante 18 horas. Se enfrió la lechada a
0-4ºC, se agitó durante 2 horas, luego se filtró y
la masa se lavó con isopropanol (30 ml). El producto fue aspirado
en seco durante 2 horas y luego se secó además a 50ºC al vacío. El
producto seco se expuso a la atmósfera para dar el sesquihidrato,
22,9 g (92%). Los datos de caracterización eran coherentes con
respecto a una muestra estándar del compuesto del título.
Claims (12)
1. Proceso para la obtención de un compuesto de
Fórmula (I), o una sal y/o un hidrato del mismo farmaceúticamente
aceptables:
donde R es alquilo o haloalquilo de
1 a 4
carbonos,
que comprende la reacción de un compuesto de
Fórmula (II):
donde X es un grupo
saliente
con un compuesto de Fórmula (III):
donde R es tal como se define en la
Fórmula
(I)
o una sal del mismo;
en presencia de una base y de un disolvente
acuoso, donde el disolvente es agua;
y opcionalmente, la formación de una sal y/o un
hidrato del mismo farmaceúticamente aceptables.
2. Proceso según la reivindicación 1,
caracterizado porque se utilizan 10 volúmenes de disolvente
referidos al compuesto de Fórmula (II).
3. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se
utilizan entre 1,01 y 1,08 equivalentes mol del compuesto de
Fórmula (III) basado en el compuesto de Fórmula (II).
4. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se lleva a
cabo a una temperatura situada entre temperatura ambiente y
aproximadamente 60ºC.
5. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la base es
trietilamina, diisopropilamina, piridina,
N,N-dimetilanilina,
N,N-dimetilaminopiridina,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, o un
hidróxido de
tetraalquil(C_{1}-C_{6})amonio.
6. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la base es
trietilamina o un hidróxido de
tetraalquil(C_{1}-C_{6})amonio.
7. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la base es
trietilamina.
8. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se
utilizan entre 3,2 y 3,8 equivalentes mol de base, referidos al
compuesto de Fórmula (II), y porque el compuesto de Fórmula (III)
está en forma de sal dimetanosulfonato, sal clorhidrato, sal
trifluoroacetato, o sal sulfato.
9. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque X es
cloro.
10. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el
compuesto de Fórmula (III) es dimetanosulfonato de
4-aminometil-3-metoxiiminopirrolidinio.
11. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R es
alquilo de 1 carbono.
12. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el
compuesto de Fórmula (I) es metanosulfonato de ácido (R,
S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico,
o un hidrato del mismo.
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