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ES2222621T3 - Agonistas del receptor a1 de adenosina. - Google Patents

Agonistas del receptor a1 de adenosina.

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Publication number
ES2222621T3
ES2222621T3 ES98965151T ES98965151T ES2222621T3 ES 2222621 T3 ES2222621 T3 ES 2222621T3 ES 98965151 T ES98965151 T ES 98965151T ES 98965151 T ES98965151 T ES 98965151T ES 2222621 T3 ES2222621 T3 ES 2222621T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alk
group
compound according
fluoro
adenosine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES98965151T
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Peter Charles Cousins
Brian Cox
Colin David Eldred
Andrew Michael Kenneth Pennell
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2222621T3 publication Critical patent/ES2222621T3/es
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

Un compuesto de **fórmula** en la que R2 representa alquilo C1-3, halógeno o hidrógeno; R3 representa un grupo alquilo fluorado, lineal o ramificado de 1-6 átomos de carbono; R1 representa un grupo seleccionado entre: (1) -(alk)n-cicloalquilo (C3-7), inclusive un cicloalquilo puenteado, estando dicho grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, halógeno y alcoxi (C1-3), en que (alk) representa un alquileno C1-3 y n representa 0 ó 1; (2) un anillo aromático bicíclico condensado en el que B representa un grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene 1 o más átomos de O, N ó S, en el que el anillo bicíclico está unido al átomo de nitrógeno de la **fórmula** a través de un átomo de anillo del anillo A, y el anillo B está opcionalmente sustituido con -CO2-(alquilo C1-3); y (3) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionados entre -halógeno, -SO3H-, -(alk)n-OH, -(alk)n-ciano, -(O)n- alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con uno o más halógenos), -(alk)n-nitro, -(O)m-(alk)n -CO2Rc, -(alkn)-CONRcRd, -(alk)n-CORc, -(alk)n-SORe, -(alk)n- SO2Re, -(alk)n-SO2NRcRd, -(alk)nORc, -(alk)n-(CO)m-NHSO2Re, -(alk)n-NHCORc, -(alk)n-NRcRd en los que m y n son 0 ó 1 y alk representa un grupo lquileno C1-6 o un grupo alquenilo C2-6; (4) un grupo fenilo sustituido con un grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando dicho grupo aromático heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-3 o con NRcRd; Rc y Rd pueden representar, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C1-3 o, cuando son parte de un grupo NRcRd, Rc y Rd conjuntamente con el átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene otros heteroátomos, cuyo anillo heterocíclico puede opcionalmente estar sustituido de modo adicional con uno o más grupos alquilo C1-3; Re representa alquilo C1-3,y sus solvatos y sales fisiológicamente aceptables.

Description

Agonistas del receptor A1 de adenosina.
El presente invento se refiere a nuevos derivados de adenosina, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso en medicina.
El documento de solicitud de patente internacional WO 97/33591 (de Novo Nordisk) describe el uso de ciertos derivados de purina en el tratamiento de trastornos relacionados con citocinas, tales como el TNF\alpha.
El documento WO 95/07921 (de Novo Nordisk) describe derivados de 5'-desoxi-adenosina sustituidos en N, terapéuticamente activos, que están sustituidos adicionalmente en las posiciones 2 y 5', y a sus composiciones farmacéuticas y a métodos de usar los compuestos y las composiciones.
La cita de W.H. Moos y colaborares, J. Med. Chem. 1985, 28(10) 1383-1384, describe ciertas N^{6}-cicloalquil-adenosinas como potentes agentes agonistas de adenosina, selectivos para A1.
La cita de D. Von Lubitz y colaboradores, European J. Pharm. 1996, 302, 43-48, describe una reducción del daño post-isquémico para el cerebro y de los defectos de memoria después de un tratamiento con N^{6}-[4-[[[(2-amino-etil)amino]carbonil]metil]-fenil]adenosina.
La patente de los EE.UU. US 3.575.959 (de Merck) describe ciertas (5-desoxi-furanosil - sustituidas en 5)-purinas y pirimidinas que tienen una actividad anti-vírica contra los virus de Herpes, Vaccinia y Adeno II, y a uso como anti-metabolitos de nucleósidos, y a agentes inhibidores de la biosíntesis de ácidos nucleicos.
Por lo tanto, el invento proporciona compuestos de fórmula (I)
1
en la que R^{2} representa alquilo C_{1-3}, halógeno o hidrógeno;
R^{3} representa un grupo alquilo fluorado, lineal o ramificado de 1-6 átomos de carbono;
R^{1} representa un grupo seleccionado entre
(1)
-(alk)_{n}-cicloalquilo (C_{3-7}), inclusive un cicloalquilo puenteado, estando dicho grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, halógeno y alcoxi (C_{1-3}), en que (alk) representa un alquileno C_{1-3} y
n representa 0 ó 1;
(2)
un anillo aromático bicíclico condensado
2
en el que B representa un grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene 1 o más átomos de O, N ó S, en el que el anillo bicíclico está unido al átomo de nitrógeno de la fórmula (I) a través de un átomo de anillo del anillo A, y el anillo B está opcionalmente sustituido con -CO_{2}-(alquilo C_{1-3}); y
(3)
un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes,
seleccionados entre:
-halógeno, -SO_{3}H-, -(alk)_{n}-OH, -(alk)_{n}-ciano, -(O)_{n}-alquilo (C_{1-6}) (opcionalmente sustituido con uno o más halógenos), -(alk)_{n}-nitro, -(O)_{m}-(alk)_{n}-CO_{2}R^{c},
-(alk_{n})-CONR^{c}R^{d}, -(alk)_{n}-COR^{c}, -(alk)_{n}-SOR^{e}, -(alk)_{n}-SO_{2}R^{e}, -(alk)_{n}-SO_{2}NR^{c}R^{d},
-(alk)_{n}OR^{c}, -(alk)_{n}-(CO)_{m}-NHSO_{2}R^{e}, -(alk)_{n}-NHCOR^{c}, -(alk)_{n}-NR^{c}R^{d} en los que m y n son 0 ó 1 y alk representa un grupo alquileno C_{1-6} o un grupo alquenilo C_{2-6};
(4)
un grupo fenilo sustituido con un grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6
miembros, estando dicho grupo aromático heterocíclico opcionalmente
sustituido con alquilo C_{1-3} o con NR^{c}R^{d};
R^{c} y R^{d} pueden representar, cada uno independientemente, hidrógeno o
alquilo C_{1-3} o, cuando son parte de un grupo NR^{c}R^{d}, R^{c} y R^{d} conjuntamente con el átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene otros heteroátomos, cuyo anillo heterocíclico puede opcionalmente estar sustituido de modo adicional con uno o más grupos alquilo C_{1-3};
R^{e} representa alquilo C_{1-3},
y sus solvatos y sales fisiológicamente aceptables.
Convenientemente, los agentes agonistas A1 de adenosina de la fórmula general (I) anterior exhiben una actividad en el receptor A1 de adenosina mayor que en los otros subtipos de receptores de adenosina, particularmente en el A3. Más particularmente, los compuestos exhiben poca o ninguna actividad en el receptor A3.
Se apreciará que cuando R^{1} y/o R^{2} en compuestos de fórmula (I) contienen uno o más átomos de carbono asimétricos, el invento incluye todos los diastereoisómeros de compuestos de la fórmula (I) y mezclas de ellos. Por lo demás, la configuración estereoquímica de los compuestos del invento es como se representa en la fórmula (I) anterior.
Como se usa en el presente contexto, el término "alquilo" significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada. Ejemplos de apropiados grupos alquilo dentro de R^{1} y R^{2} incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo y 2,2-dimetil-propilo.
Como se usa en el presente contexto, el término "alquileno" significa un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada, que contiene 1-6 átomos de carbono, p.ej. metileno.
Como se usa en el presente contexto, el término "alquenilo C_{2-6}" significa un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada, que contiene de 2 a 6 átomos de carbono. El alilo constituye un ejemplo de un apropiado grupo alquenilo C_{2-6}.
El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "grupo aromático heterocíclico" se refiere a un sistema anular aromático mono- o bi-cíclico que comprende de 5 a 10 átomos de carbono, en el que uno o más de los átomos de carbono está(n) reemplazado(s) por heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo sistema anular puede opcionalmente estar sustituido como se define anteriormente en esta memoria descriptiva.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las que se derivan de ácidos inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de ácidos apropiados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, tolueno-p-sulfónico, tartárico, acético, cítrico, metano-sulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftaleno-2-sulfónico y benceno-sulfónico. Una sal farmacéuticamente aceptable, particularmente apropiada, de los compuestos de fórmula (I) es la sal hidrocloruro. Otros ácidos, tales como el oxálico, aunque por sí mismos no son farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles como compuestos intermedios para obtener los compuestos del invento y sus sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. Los solvatos pueden ser, por ejemplo, hidratos.
R^{3} representa preferiblemente un grupo fluoro-alquilo C_{1-3} especialmente un grupo fluoro-metilo o fluoro-etilo, más preferiblemente F_{2}C(Me)-, FCH_{2}-.
R^{2} representa preferiblemente hidrógeno, metilo o halógeno, más preferiblemente hidrógeno o cloro.
De manera conveniente, R^{1} puede representar (alk)_{n}-cicloalquilo C_{3-6} en el que n es 0 ó 1, y dicho cicloalquilo o bien está sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado entre un halógeno, particularmente flúor, y OH, o está sin sustituir. Preferiblemente, n es cero. Más preferiblemente, el grupo cicloalquilo está mono-sustituido o bien con OH o con flúor, y más preferiblemente el anillo cicloalquilo tiene 5 miembros carbonos.
Alternativamente R^{1} puede representar un grupo heterocíclico alifático sustituido o sin sustituir, estando seleccionado el sustituyente entre el conjunto que consta de -CO_{2}-alquilo (C_{1-4}), -CO-alquilo (C_{1-3}), -S(=O)_{n}-alquilo (C_{1-3}), CONR^{a}R^{b} (en que R^{a} y R^{b} se han definido aquí anteriormente), y cuando hay un heteroátomo S en el anillo, este heteroátomo puede opcionalmente estar sustituido con (=O)_{n} en que n es 1 ó 2. Más preferiblemente, el anillo heterocíclico está sin sustituir o los sustituyentes son -CO_{2}-alquilo (C_{1-4}), o cuando el heteroátomo es S, el sustituyente (=O)_{n} está unido al átomo de azufre heterocíclico.
Alternativamente, R^{1} puede representar un grupo fenilo que está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH y halógeno. De modo preferible, el fenilo está disustituido en las posiciones 2,4. Preferiblemente, ambos sustituyentes son halógenos, más particularmente flúor y cloro. Por ejemplo, una combinación particularmente preferida es la de 2-fluoro y 4-cloro.
Ha de entenderse que el presente invento cubre todas las combinaciones de grupos particulares y preferidos que antes se han mencionado.
Compuestos particulares de acuerdo con el invento incluyen:
2-cloro-5'-desoxi-5'-fluoro-N-(2R-fluoro-ciclopent-(R)-il)-adenosina,
2-cloro-5'-desoxi-5'-fluoro-N-(2S-hidroxi-ciclopent-(S)-il)-adenosina,
N-(endo-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-2-cloro-5'-desoxi-5'-fluoro-adenosina,
N-(endo-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-5'-desoxi-5'-fluoro-adenosina,
N-(exo-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-5'-desoxi-5'-fluoro-adenosina,
5'-desoxi-5'-fluoro-N-(2S-hidroxi-ciclopent-(S)-il)-adenosina,
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(ciclopropilmetil-amino)-purin-9-il]-(1,1-difluoro-etil)- tetrahidro-furano-3,4-diol,
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(biciclo[2.2.1]hept-2-il-amino)-purin-9-il]-5-(1,1-difluoro- etil)-tetrahidro-furano-3,4-diol,
N-(exo-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-2-cloro-5'-desoxi-5'-fluoro-adenosina,
N-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-5'-desoxi-5'-fluoro-adenosina,
y los solvatos y las sales fisiológicamente aceptables de estos compuestos.
Los compuestos de acuerdo con el invento tienen aplicabilidad como agentes inhibidores de la lipólisis, es decir, que disminuyen las concentraciones de ácidos grasos libres en el plasma. Los compuestos se pueden usar por lo tanto en el tratamiento de hiperlipidemias. Además, como una consecuencia de su actividad anti-lipolítica, los compuestos tienen la capacidad de disminuir niveles elevados de glucosa, insulina y cuerpos cetónicos en sangre, y por lo tanto pueden ser valiosos en la terapia de la diabetes. Puesto que los agentes anti-lipolíticos tienen una actividad hipolipidémica e hipofibrinogenémica, los compuestos pueden también mostrar una actividad anti-aterosclerótica. La actividad anti-lipolítica de los compuestos del invento ha sido demostrada por su capacidad para disminuir la concentración de ácidos grasos no esterificados (NEFA, de Non-Esterified Fatty Acids) en ratas en ayunas, a las que se les habían dosificado por vía oral de acuerdo con el método descrito por P. Strong y colaboradores, en Clinical Science (1993), 84, 663-669.
Además de su efecto anti-lipolítico, los compuestos del invento pueden afectar independientemente a la función cardiaca, reduciendo la velocidad y la conducción cardiacas. Los compuestos se pueden usar por lo tanto en la terapia de cierto número de trastornos cardiovasculares, por ejemplo arritmias cardiacas, particularmente a continuación de un infarto de miocardio, y anginas.
Además, los compuestos del invento son útiles como agentes cardioprotectores que tienen aplicabilidad en el tratamiento de una enfermedad isquémica del corazón. Como se usa en el presente contexto, el término "enfermedad isquémica del corazón" incluye un daño asociado tanto con una isquemia miocárdica como con una reperfusión, por ejemplo asociada con un implante de derivación de la arteria coronaria (CABG, de coronary artery bypass grafting), una angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA, de percutaneous transluminal coronary angioplasty), una cardioplegia, un infarto agudo del miocardio, una trombolisis, anginas estables e inestables y una cirugía cardiaca, que incluye en particular un trasplante de corazón. Los compuestos del invento son adicionalmente útiles para tratar un daño isquémico para otros órganos. Los compuestos del invento pueden ser valiosos también en el tratamiento de otros trastornos, que surgen como resultado de una enfermedad ateromatosa difusa, por ejemplo una enfermedad vascular periférica (PVD, de peripheral vascular disease), y un ictus.
Los compuestos pueden inhibir también la liberación de renina y por lo tanto se pueden usar en la terapia de la hipertensión y del fallo cardiaco. Los compuestos pueden ser también útiles como agentes para el sistema nervioso central (SNC) (p.ej. como agentes hipnóticos, sedantes, analgésicos y/o anti-convulsivos, que encuentran un uso particularmente en el tratamiento de la epilepsia).
Además, los compuestos del invento pueden encontrar uso en el tratamiento de la apnea del sueño.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, son útiles como agentes analgésicos. Por lo tanto, son útiles para tratar o evitar dolores. Se pueden usar para mejorar el estado de un anfitrión, típicamente de un ser humano, que padece de dolores. Se pueden emplear para aliviar dolores en un anfitrión. Por lo tanto, el compuesto de fórmula (I) y sus sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden usar como un compuesto analgésico preventivo para tratar dolores agudos, tal como dolores músculo esqueletales, dolores post-operatorios y dolores quirúrgicos, dolores crónicos tal como dolores inflamatorios crónicos (p.ej. en artritis reumatoide y osteoartritis), dolores neuropáticos (p.ej. neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, neuropatías asociadas con la diabetes y dolores mantenidos simpáticamente) y dolores asociados con cáncer y fibromialgia. El compuesto de fórmula (I) se puede usar también en el tratamiento o en la prevención de dolores asociados con migraña, cefalalgia por tensión y cefalalgias en racimo, así como dolores asociados con trastornos intestinales funcionales (p.ej. IBS), dolores de tórax de origen no cardiaco y dispepsia no ulcerosa.
Correspondientemente, el invento proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato fisiológicamente aceptable de éste, para su uso en terapia y en particular en el tratamiento de individuos humanos o animales que padecen de una condición en la que hay ventaja en disminuir la concentración de ácidos grasos libres en plasma, o en reducir la velocidad y la conducción cardiacas, o en que la terapia implica el tratamiento de la enfermedad cardiaca isquémica, la enfermedad vascular periférica o el ictus, o cuyo individuo está padeciendo de trastornos del SNC, apnea del sueño o dolores.
En un aspecto adicional, el invento proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o bien de una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de éste, para la producción de un medicamento destinado al tratamiento de seres humanos o animales que padecen de una condición en la que hay ventaja en disminuir la concentración de ácidos grasos libres en plasma, o en reducir la velocidad y la conducción cardiacas, o cuyo individuo está padeciendo de, o es susceptible a, enfermedades cardiacas isquémicas, enfermedades vasculares periféricas o ictus, o cuyo individuo está padeciendo un trastorno del SNC o padece de apnea del sueño, o padece de dolores.
Con respecto al tratamiento isquémico antes mencionado, se ha encontrado que, de acuerdo con un aspecto particularmente inesperado del presente invento, no solamente proporciona protección contra un infarto de miocardio la administración de una dosis de un compuesto de la fórmula (I) antes de una isquemia, sino que se proporciona también protección si el compuesto de fórmula (I) es administrado después del suceso isquémico y antes de una reperfusión. Esto significa que los métodos del presente invento son aplicables no solamente cuando se planea o espera una isquemia, por ejemplo una operación quirúrgica cardiaca, sino también en los casos de isquemias repentinas o inesperadas, por ejemplo en ataques de corazón y anginas inestables.
Se apreciará que una referencia a un tratamiento incluye un tratamiento agudo o una profilaxis, así como también un alivio de síntomas establecidos.
Todavía en un aspecto adicional, el invento proporciona una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula (I) o bien una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de éste, en asociación con un vehículo y/o excipiente farmacéutico.
Todavía en otro aspecto, el invento proporciona una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, por lo menos un compuesto de fórmula (I) o bien una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de éste, en asociación con un vehículo y/o excipiente farmacéutico destinado a su uso en una terapia, y en particular al tratamiento de individuos humanos o animales que padecen de una condición en la que hay ventaja en disminuir la concentración de ácidos grasos libres en plasma, o en reducir la velocidad y la conducción cardiacas, o en que la terapia implica el tratamiento de enfermedades cardiacas isquémicas, enfermedades vasculares periféricas o ictus, o cuyo individuo está padeciendo de trastornos del SNC, apnea del sueño o dolores.
Se proporciona además por el presente invento un procedimiento para preparar una composición farmacéutica, cuyo procedimiento comprende mezclar por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de éste, conjuntamente con un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de acuerdo con el invento se pueden formular para su administración por vía tópica, oral, bucal, parenteral o rectal, o en una forma apropiada para su administración por inhalación o insuflación. Se prefiere la administración por vía oral. Las composiciones pueden ser adaptadas para una liberación prolongada.
Para una administración por vía tópica, la composición farmacéutica se puede administrar convenientemente en la forma de un parche o emplasto transdérmico.
Las tabletas y cápsulas para su administración por vía oral pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo un mucílago de almidón o una poli(vinil-pirrolidona); materiales de carga y relleno, por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina o almidón de maíz; lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio o ácido esteárico; desintegrantes, por ejemplo, almidón de patata, croscarmellosa de sodio o almidón-glicolato de sodio; o agentes humectantes tales como lauril-sulfato de sodio. Las tabletas se pueden revestir de acuerdo con métodos bien conocidos en la especialidad. Las formulaciones para la vía oral pueden estar en la forma de, por ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires de carácter acuoso u oleoso, o se pueden presentar como un producto seco para su constitución con agua o con otro vehículo apropiado antes del uso. Dichas formulaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes suspendedores, por ejemplo jarabe de sorbitol, metil-celulosa o carboximetil-celulosa, agentes emulsionantes, por ejemplo, mono-oleato de sorbitán; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo propilen glicol o alcohol etílico; y conservantes, por ejemplo p-hidroxi-benzoatos de metilo o propilo, o bien ácido sórbico. Las formulaciones pueden contener también sales tamponadoras, agentes saborizantes, aromatizantes, colorantes y edulcorantes (p.ej. manitol), según sea apropiado.
Para la administración por vía bucal, las composiciones puede adoptar la forma de tabletas o pastillas rómbicas (losanges), formuladas de una manera convencional.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden formular para una administración por vía parenteral mediante una inyección de bolos o una infusión continua, y se pueden presentar en una forma de dosis unitaria en ampollas, o en recipientes para dosis múltiples con un agente conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como las de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes suspendedores, estabilizadores y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo apropiado, p.ej. agua estéril exenta de pirógenos, antes del uso.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden formular también como supositorios, que p.ej. contienen bases convencionales para supositorios, tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Una dosis propuesta de los compuestos del invento para su administración a seres humanos (con un peso corporal de aproximadamente 70 kg) es de 1 mg a 2 g, preferiblemente de 1 mg a 100 mg, del ingrediente activo por dosis unitaria, que se podría administrar, por ejemplo, de 1 a 4 veces por día. Se apreciará que puede ser necesario efectuar variaciones rutinarias en la dosificación, dependiendo de la edad y del estado del paciente. La dosificación dependerá también de la vía de administración.
En todavía un aspecto adicional, el invento proporciona también el uso de un compuesto de fórmula (I), o de una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de éste, para la producción de un medicamento destinado al tratamiento de individuos humanos o animales que padecen de una condición en la que hay ventaja en disminuir la concentración de ácidos grasos libres en plasma, o en reducir la velocidad y la conducción cardiacas, o cuyo individuo está padeciendo de, o es susceptible a, enfermedades cardiacas isquémicas, enfermedades vasculares periféricas o ictus, o cuyo individuo está padeciendo de trastornos del SNC, apnea del sueño o dolores.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables se pueden preparar por los procedimientos que se describen seguidamente en esta memoria descriptiva, constituyendo dichos procedimientos un aspecto adicional del invento. En la descripción que sigue, los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido para los compuestos de la fórmula (I), a menos que se señale otra cosa distinta.
De acuerdo con un primer procedimiento general (A), un compuesto de fórmula (I) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II)
3
en la que L representa un grupo lábil tal como un átomo de halógeno (p.ej. un átomo de cloro) y P^{1} y P^{2} representan hidrógeno o un grupo protector apropiado (p.ej. acetilo), con un compuesto de fórmula R^{1}NH_{2} o una de sus sal, en condiciones básicas.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden usar para producir compuestos de fórmula (I) directamente por reacción con el grupo R^{1}NH_{2} o bien en la ausencia o presencia de un disolvente tal como un alcohol (p.ej. un alcanol inferior, tal como isopropanol, t-butanol o 3-pentanol), un éter (p.ej. tetrahidro-furano o dioxano), una amida sustituida (p.ej. dimetil-formamida), un hidrocarburo halogenado (p.ej. cloroformo) o acetonitrilo, preferiblemente a una temperatura elevada (p.ej. hasta la temperatura de reflujo del disolvente), en la presencia de un apropiado agente barredor o depurador de ácidos, por ejemplo, bases inorgánicas tales como carbonato de sodio o de potasio, o bases orgánicas tales como trietil-amina, diisopropil-etil-amina o piridina.
La reacción puede ser precedida o seguida, cuando sea apropiado, por una eliminación in situ de los grupos protectores P^{1} y P^{2}. Por ejemplo cuando P^{1} y P^{2} representan acetilo, esto se puede efectuar con una amina, tal como amoníaco o terc.-butil-amina, en el seno de un disolvente, tal como metanol, a una temperatura conveniente.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (III)
4
en la que P^{3} representa un apropiado grupo protector, por ejemplo alquilo C_{1-3} o acetilo, y P^{1}, P2 y R^{3} son como se han definido anteriormente, con un compuesto de fórmula (IV)
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en la que L y R^{2} son como se han definido anteriormente.
La reacción se lleva a cabo de manera conveniente en el seno de un apropiado disolvente, tal como acetonitrilo, en la presencia de un agente sililante, tal como trifluorometano-sulfonato de trimetil-sililo, y de una base, tal como diaza-biciclo[5.4.0]-undec-7-eno (DBU). Alternativamente, el compuesto de fórmula (IV) puede ser en primer lugar sililado con un apropiado agente sililante, tal como hexametil-disilazano, seguido por una reacción del compuesto intermedio sililado con un compuesto de fórmula (III) y un apropiado ácido de Lewis, por ejemplo trifluorometano-sulfonato de trimetil-sililo, en el seno de un apropiado disolvente, tal como acetonitrilo.
Los compuestos de fórmula (IV), o bien son conocidos en la especialidad o se pueden preparar a partir de compuestos conocidos usando métodos análogos a los usados para preparar los compuestos conocidos de fórmula (IV).
Los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar a partir de compuestos protegidos alternativamente por reemplazo de los grupos protectores alternativos con P^{1} y P^{2}; por ejemplo cuando P^{1} y P^{2} representan acetilo, los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (V) en la que P^{4} y P^{5} representan alquilo C_{1-3} y P^{3} es como antes se ha definido, por eliminación del grupo protector alquilidino, catalizada por un ácido, p.ej. con cloruro de hidrógeno en metanol, seguida por una acilación in situ, por ejemplo con anhídrido de ácido acético en la presencia de una base, tal como piridina, en el seno de un disolvente, tal como diclorometano.
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Los compuestos de fórmula (V) son compuestos conocidos o se preparan por métodos análogos a los usados en la especialidad para preparar los compuestos conocidos de fórmula V. Se apreciará por una persona experta que el grupo acetilo en cualquiera de los compuestos anteriores se podría reemplazar por cualquier apropiado grupo protector, por ejemplo, otros ésteres.
Por métodos análogos, los compuestos de fórmula (I) o (II) se pueden preparar también a partir de compuestos en los que unos grupos alquilideno definidos por P^{4} y P^{5} reemplazan a P^{1} y P^{2}. Esta reacción representa un intercambio de un grupo protector por otro, y las reacciones de este tipo resultarán evidentes para una persona experta en la especialidad.
De acuerdo con la Ruta B, los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar a partir de un 6-cloro-purina - ribósido (VI), que está disponible comercialmente o se prepara a partir de inosina.
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La primera etapa del procedimiento consiste en proteger los grupos hidroxilo en 2', 3', para producir compuestos de fórmula (VII).
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en la que P^{4} y P^{5} se han definido anteriormente en esta memoria descriptiva. Cuando los grupos hidroxilo en 2', 3' están protegidos con un grupo isopropilidino (P^{4} y P^{5} representan metilo) esto se puede efectuar mediante el uso de acetona y PTSA (ácido para-tolueno-sulfónico) o por otros procedimientos clásicos que usan dimetoxi-propano, que son evidentes para una persona experta.
El compuesto de fórmula (VII) es luego fluorado en una única etapa usando TsF (fluoruro de para-tolueno-sulfonilo) y TBAF (fluoruro de tetra-n-butil-amonio) en THF (tetrahidro-furano). Esto forma un compuesto de fórmula (VIII).
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Resultará evidente para una persona experta que el sustituyente fluoro-alquilo situado junto a R^{3} puede ser modificado en esta etapa. Cualquier sustituyente R^{2} se puede introducir también en una etapa apropiada.
Finalmente, el compuesto de fórmula (VIII) es desprotegido por aplicación de condiciones clásicas, p.ej. con una resina Dowex de carácter ácido, y el grupo cloro es desplazado por el grupo R^{1}NH_{2} como se describe anteriormente en esta memoria descriptiva para formar un compuesto de fórmula (I).
De acuerdo con un procedimiento (C) adicional, se pueden preparar compuestos de fórmula (I) usando un sistema de enzimas transferasas de purina-pirimidina. Esto se muestra esquemáticamente a continuación:
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El sistema de enzimas en la etapa 2 transfiere al anillo de purina al anillo de azúcar de uridina. Como se muestra en el esquema de reacciones, el grupo R^{1}NH ya ha sido introducido por métodos clásicos, pero una persona experta podría apreciar que éste se podría añadir en cualquier momento durante la realización del esquema de
reacción.
A continuación de la etapa 2, el anillo de azúcar es protegido por grupos P^{4} y P^{5} como se describe anteriormente en esta memoria, por ejemplo P^{4} y P^{5} representan metilo, seguido por una fluoración del grupo hidroxilo en 5'. Luego el compuesto es desprotegido para producir un compuesto de fórmula (I).
Este esquema de reacciones está destinado a demostrar el uso del sistema de enzimas. Una persona experta podría ser capaz de adaptarlo a la producción de compuestos de fórmula (I) con grupos R^{2} y R^{3} alternativos. Esto podría constituir una química clásica evidente para una persona experta en la especialidad.
Un procedimiento (D) adicional comprende convertir un compuesto (I) en un diferente compuesto de fórmula (I), modificando el grupo R^{1}, R^{2} ó R^{3} en aquél.
Ciertos compuestos de fórmulas (II), (II), y (V) son nuevos compuestos intermedios, que constituyen un aspecto adicional del presente invento.
Los compuestos de la fórmula R^{1}NH_{2} o bien son compuestos conocidos, o se pueden preparar a partir de compuestos conocidos usando procedimientos convencionales, con algunas excepciones, indicadas en la sección experimental reseñada a continuación.
Isómeros ópticos específicos de un compuesto (I) se pueden obtener por métodos convencionales, por ejemplo, por síntesis a partir de un material de partida asimétrico apropiado, usando cualquiera de los procedimientos aquí descritos, o, cuando sea apropiado, por separación de una mezcla de isómeros de un compuesto de fórmula (I) por medios convencionales, p.ej. por una cristalización fraccionada o una cromatografía.
En los procedimientos generales antes descritos, el compuesto de fórmula (I) obtenido puede estar en la forma de una sal, convenientemente en la forma de una sal farmacéuticamente apropiada. Cuando se desee, dichas sales se pueden correspondientes bases libres, usando métodos convencionales.
Las sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) con un ácido apropiado en la presencia de un apropiado disolvente, tal como acetonitrilo, cloroformo, acetato de etilo o un alcohol (p.ej. metanol, etanol o isopropanol). Las sales por adición de bases farmacéuticamente aceptables se pueden obtener de una manera análoga tratando una solución de un compuesto de fórmula (I) con una base apropiada. Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar también a partir de otras sales, inclusive otras sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I), usando métodos convencionales.
El invento se ilustra adicionalmente mediante los siguientes compuestos intermedios y ejemplos no limitativos.
Las condiciones clásicas de HPLC son las siguientes:
Columna para HPLC preparativa automática patrón, condiciones y eluyentes
Una cromatografía en fase líquida de alto rendimiento, preparativa automática (autoprep. HPLC) se llevó a cabo usando una columna Supelco ABZ + 5 \mum de 100 mm x 22 mm de d.i. (diámetro interno) con una mezcla de disolventes que consta de
i) ácido fórmico al 0,1% en agua y ii) ácido fórmico al 0,05% en acetonitrilo,
siendo expresado el eluyente como el porcentaje de ii) en la mezcla de disolventes, a un caudal de 4 ml por minuto. A menos que se señale otra cosa distinta, el eluyente se usó como un gradiente de 0-95% (ii) en el transcurso de 20 minutos.
Sistema de LC/MS
Se usaron dos sistemas alternativos de cromatografía en fase líquida y de espectroscopia de masas (LC/MS):
Sistema A
Este sistema usó una columna ABZ+PLUS, de 3,3 cm x 4,6 mm de d.i., eluyendo con los siguientes disolventes:
A - ácido fórmico al 0,1% v/v + acetato de amonio al 0,077% p/v en agua; y
B - mezcla 95:5 de acetonitrilo y agua + ácido fórmico al 0,05% v/v,
[p = peso, v = volumen] a un caudal de 1 ml por minuto. Se usó el siguiente protocolo de gradiente:
100% de A durante 0,7 min; mezclas A+B, perfil de gradiente 0-100% de B en el transcurso de 3,5 min; mantenimiento en 100% de B durante 3,5 min; retorno a 100% de A en el transcurso de 0,3 min.
Sistema B
Este sistema usó una columna ABZ+PLUS, de 3,3 cm x 2,0 mm de d.i.; eluyendo con los siguientes disolventes:
A - ácido fórmico al 0,1% v/v + acetato de amonio al 0,077% p/v en agua; y
B - mezcla 95:5 de acetonitrilo y agua + ácido fórmico al 0,05% v/v,
a un caudal de 0,8 ml por minuto. Se usó el siguiente protocolo de gradiente:
mezclas de A+B, perfil de gradiente 0-100% de B en el transcurso de 3,5 min; mantenimiento en 100% de B durante 1,5 min; retorno a 100% de A en el transcurso de 0,5 min.
Ambos sistemas usaron un espectrómetro de "plataforma" de micromasas, con un modo de ionización por pro-
yección de electrones, conmutación a iones positivos y negativos, intervalo de masas 80-1.000 a.m.u. (unidades de masa atómica)
Sistema de HPLC
El sistema de HPLC analítica usaba una columna Inertsil ODS2 de 150 mm x 4,6 mm de d.i., eluyendo con los siguientes disolventes: A - ácido fosfórico al 0,1% v/v y
B - mezcla 95:5 de acetonitrilo y agua + ácido fosfórico al 0,1% v/v.
Se usó el siguiente protocolo de gradiente con un caudal de 1,0 ml/min: 100% de A durante 2 min; mezclas A+B, perfil de gradiente 0-100% de B durante 40 min; mantenimiento a 100% de B durante 10 min.
La cromatografía de resolución rápida se llevó a cabo o bien en un gel de sílice Merck (Merck 9385), o en cartuchos de gel de sílice previamente empaquetados (Biotage).
Compuesto intermedio 1
Anómero \beta: éster 4R-acetoxi-2S-fluorometil-5R-metoxi-tetrahidro-furan-3S-ílico de ácido acético Anómero \alpha: éster 4R-acetoxi-2S-fluorometil-5S-metoxi-tetrahidro-furan-3S-ílico de ácido acético
El (3aS,4S,6R,6aR)-4-fluorometil-6-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4- d][1,3]dioxol (Sharma, Moheshwar; Li, Yi, X.; Ledvina, Miroslav; Bobek, Miroslav; Nucleosides Nucleotides [Nucleósidos, Nucleótidos] (1995), 14 (9 & 10), 1831-52.) (4.0 g) se calentó a reflujo con ácido clorhídrico concentrado (0,8 ml) en metanol (140 ml) durante 1,5 h. El disolvente se evaporó, se añadió mas cantidad de metanol (120 ml) y se continuó el calentamiento a reflujo durante una noche (16 h). El disolvente se evaporó en vacío de nuevo, se añadió metanol de nueva aportación (120 ml) y se continuó el calentamiento a reflujo durante 5 h. El disolvente se evaporó en vacío y el residuo se trató azeotrópicamente con metanol (50 ml) para dar el compuesto intermedio diólico bruto como un aceite incoloro (3,04 g). El diol bruto se disolvió en diclorometano seco (80 ml) y se trató con piridina (6,3 ml), anhídrido de ácido acético (5,5 ml; 5,85 mmol) y 4-dimetil-amino-piridina (100 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 16 h, y el disolvente se evaporó en vacío para dar un aceite de color amarillo pálido (4,8 g). El aceite se repartió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso al 8%; las capas orgánicas se lavaron con una salmuera, se secaron (sobre MgSO_{4}) y se evaporaron en vacío para dar un aceite de color amarillo pálido (4,34 g). La purificación por cromatografía de resolución rápida en presencia de gel de sílice (Biotage), eluyendo con mezclas de acetato de etilo y ciclohexano 25:75 y 40:60, dio el compuesto del título (anómeros \alpha y \beta).
Anómero \beta: aceite incoloro (2,2 g)
TLC (cromatografía de capa fina) en SiO_{2}
(con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano 1:2) Rf = 0,4
Anómero \alpha: aceite incoloro (0,945 g)
TLC en SiO_{2} (con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano 1:2) Rf = 0,2
Compuesto intermedio 2
Éster 4S-acetoxi-2R-(6-cloro-purin-9-il)-5S-fluorometil-tetrahidro-furan-3R- ílico de ácido acético
Una suspensión de 6-cloro-purina (5,53 g) en hexametil-disilazano (75 ml) y tolueno seco (75 ml) se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 2 h. Después de haber enfriado, los disolventes se evaporaron en vacío y el residuo se evaporó conjuntamente con tolueno (50 ml). La purina sililada, así obtenida, se disolvió en acetonitrilo seco (75 ml) y se añadió el éster 4-R-acetoxi-2S-fluorometil-5R-metoxi-tetrahidro-furan-3-S-ílico de ácido acético (3,03 g), seguido por el trifluorometano-sulfonato de trimetil-sililo (5,0 ml). La solución se calentó a 90ºC durante 2 h, se enfrió, y se vertió en una solución acuosa al 8% de bicarbonato de sodio (200 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos se secaron (sobre Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron en vacío. Se obtuvo una cantidad adicional de un producto bruto a partir del éster 4R-acetoxi-2S-fluorometil-5S-metoxi-tetrahidro-furan-3S-ílico de ácido acético (5,56 g) y de 6-cloro-purina (5,53 g), como antes se ha descrito. Los productos brutos se combinaron y se purificaron por cromatografía de resolución rápida en presencia de gel de sílice (Merck 9385), eluyendo con dietil éter, para proporcionar el compuesto del título como un material sólido de color blanco (9,17 g) TLC SiO_{2} (dietil éter) Rf = 0,2.
Compuesto intermedio 3
Éster 4S-acetoxi-5S-fluorometil-2R-[6-(tetrahidro-piran-4-il-amino)-purin-9- il]-tetrahidro-furan-3R-ílico de ácido acético
Una solución del éster 4S-acetoxi-2R-(6-cloro-purin-9-il)-5S-fluorometil-tetrahidro-furan-3R-ílico de ácido acético (3,03 g) en isopropanol (120 ml) se trató con diisopropil-etil-amina (8,4 ml) y con hidrocloruro de 4-amino-tetrahidropirano (Johnston, Thomas P.; McCaler, George S.; Opliger, Pamela S.; Laster, W. Russell; Montgomery, John A. Kettering-Meyer Lab., J. Med. Chem. (1971), 14(7), 600-14.) (3,26 g), y la mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 8 h. La solución se enfrió y el disolvente se evaporó en vacío. El residuo se trató con una solución al 8% de bicarbonato de sodio (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron (sobre Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron en vacío para dar el compuesto del título como una espuma (3,67 g).
LC/MS (sistema A): R_{t} = 3,81 min.
Compuesto intermedio 4 (solicitud internacional PCT, WO 9507921 A1 950323.)
Éster 4S-acetoxi-2R-(2,6-dicloro-purin-9-il)-5S-fluorometil-tetrahidro-furan-3R-ílico de ácido acético
La 2,6-dicloro-purina (6,1 g) se calentó con hexametil-disilazano (112 ml) a 130ºC con agitación bajo nitrógeno durante 2 h. La mezcla se evaporó en vacío para dar un material sólido de color blanco, que se trató azeotrópicamente con tolueno seco (80 ml). El residuo se trató con una solución del éster 4R-acetoxi-2S-fluorometil-5R-tetrahidro-furan-3S-ílico de ácido acético (compuesto intermedio 1 - anómero \beta) (2,5 g) en acetonitrilo seco (100 ml) seguido por trifluorometano-sulfonato de trimetil-sililo (6,63 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se repartió entre una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y diclorometano, y las capas orgánicas se lavaron con una salmuera, se secaron (sobre MgSO_{4}) y se evaporaron en vacío para dar una goma de color pardo (4,6 g). La purificación por cromatografía de resolución rápida en presencia de gel de sílice (Merck 9385), eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano 40:60, dio el compuesto del título como una espuma de color blanco (2,67 g; 64%).
TLC en SiO_{2} (con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano 2:1) Rf = 0,55
Compuesto intermedio 5
Éster 4S-acetoxi-2R-(6-cloro-2-metil-purin-9-il)-5S-fluorometil-tetrahidro- furan-3R-ílico de ácido acético
La 6-cloro-2-metil-purina (Bourguignon, Jean-Jacques; Desaubry, Laurent; Raboisson, Pierre, Wermuth, Camille-Georges; Lugnier, Claire. Bourguignon, Jean-Jacques; Desaubry, Laurent; Raboisson, Pierre; Wermuth, Camille-Georges; Lugnier, Claire. Laboratoire de Pharmacochimie Moleculaire, Centre de Neurochimie, [Laboratorio de Farmacología Molecular, Centro de Neuroquímica] Estrasburgo, 67084, Fr. J. Med. Chem. (1997), 40(12), 1768-1770.) (202 mg) se calentó a 80ºC con hexametil-disilazano (2 ml) y con tolueno seco (3 ml) durante 24 h. Se añadió tolueno seco (5 ml), el disolvente se evaporó en vacío, y el residuo se trató azeotrópicamente con una cantidad adicional de tolueno seco (5 ml). A la purina sililada bruta se le añadió una solución del éster 4R-acetoxi-2S-fluorometil-5R-metoxi-tetrahidro-furan-3S-ílico de ácido acético (98 mg) en acetonitrilo seco (5 ml), seguida por trifluorometano-sulfonato de trimetil-sililo (0,26 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h, se dejó enfriar y se repartió entre una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (5 ml) y diclorometano (40 ml). La capa orgánica se lavó con agua, se secó (sobre MgSO_{4}) y se evaporó en vacío para dar el producto bruto. La purificación por cromatografía de resolución rápida en presencia de gel de sílice (Merck 9385), eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (1:1), dio el compuesto del título como un material sólido de color blanco (109 mg).
Espectro de masas m/z 387 (MH^{+}).
Compuesto intermedio 6
Éster 4S-acetoxi-5S-fluorometil-2R-[2-metil-6-(tetrahidro-piran-4-il- amino)purin-9-il]-tetrahidro-furan-3R-ílico de ácido acético
Una solución del éster 4S-acetoxi-2R-(6-cloro-2-metil-purin-9-il)-5S- fluorometil-tetrahidro-furan-3R-ílico de ácido acético (108 mg), de hidrocloruro de 4-amino-tetrahidropirano (153 mg) y de diisopropil-etil-amina (0,13 ml) en isopropanol (10 ml) se calentó a 80ºC durante 72 h. El disolvente se evaporó en vacío para dar un residuo semi-sólido de color pardo. La purificación por cromatografía de resolución rápida en presencia de gel de sílice (Merck 9385), eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano 1:1, con acetato de etilo y con una mezcla de acetato de etilo y etanol 10:1, dio el compuesto del título (61 mg).
Espectro de masas m/z 452 (MH^{+}).
Compuesto intermedio 7
Éster 4R,5-diacetoxi-2-trifluorometil-tetrahidro-furan-3S-ílico de ácido acético
El (3aR,6S,6aS)-2,2-dimetil-6,6-trifluorometil-tetrahidro-furo[3,4- d][1,3]dioxol-4-ol (Munier, Pascal; Picq, Dominique; Anker, Daniel. Munier, Pascal; Picq, Dominique; Anker, Daniel. Lab. Chim. Org., Universidad Claude Bernard, Villeurbanne, 69622, Fr. Tetrahedron Lett. (1993), 34(51), 8241-4.) (1,07 g) se disolvió en una mezcla 9:1 de ácido trifluoro-acético y H_{2}O (15 ml) y la solución se agitó a 22ºC durante 4 h. La solución se concentró en vacío, seguido por una evaporación conjunta repetida con tolueno para dar una goma incolora y transparente. La goma se disolvió en piridina seca (30 ml), se añadió anhídrido de ácido acético (8,99 ml), y la solución resultante se agitó a 22ºC bajo N_{2} durante 3 días.
La piridina y el anhídrido de ácido acético en exceso se evaporaron en vacío, seguido por una evaporación conjunta repetida con tolueno, para dar un aceite de color pardo oscuro. La purificación por cromatografía en columna de resolución rápida en presencia de gel de sílice (Merck 9385), eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo 1:1, dio el compuesto del título de color amarillo pálido (1,37 g).
TLC SiO_{2} (acetato de etilo) Rf = 0,9.
Compuesto intermedio 8
Éster 4S-acetoxi-2R-(2,6-dicloro-purin-9-il)-5S-trifluorometil-tetrahidro- furano-3R-ílico de ácido acético
El éster 4R,5-diacetoxi-2-trifluorometil-tetrahidro-furan-3S-ílico de ácido acético (1,09 g) se disolvió en acetonitrilo anhidro (5 ml), y se añadió 2,6-dicloro-purina (0,788 g) seguida por 1,8-diaza-biciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU (0,676 ml) y trifluorometano-sulfonato de trimetil-sililo (0,94 ml) (TMSOTf). La solución resultante se agitó a 22ºC bajo nitrógeno durante 16 h. Se añadió mas cantidad de 2,6-dicloro-purina (200 mg) seguida por DBU (0,17 ml) y TMSOTf (0,24 ml), y la mezcla se agitó a 22ºC bajo nitrógeno durante 4 días, seguido por un calentamiento a reflujo durante 4 h. La mezcla se enfrió, y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados se secaron (sobre MgSO_{4}), y se concentraron en vacío para dar una goma de color pardo. La purificación por cromatografía en columna de resolución rápida en presencia de gel de sílice (Merck 9385), eluyendo con una mezcla 1:1 de ciclohexano y acetato de etilo, dio el compuesto del título como una espuma de color amarillo pálido (1,30 g).
TLC SiO_{2} (acetato de etilo) Rf = 0,6.
Compuesto intermedio 9
Éster 4-S-acetoxi-2R-[2-cloro-6-(tetrahidro-piran-4-il-amino)-purin-9-il]-5S- trifluorometil-tetrahidro-furan-3R-ílico de ácido acético
El éster 4S-acetoxi-2R-(2,6-dicloro-purin-9-il)-5S-trifluorometil-tetrahidro- furan-3R-ílico de ácido acético (177 mg) se calentó a 60ºC con hidrocloruro de 4-amino-tetrahidropirano (110 mg) y diisopropil-etil-amina (0,17 ml) en isopropanol (5 ml) durante 2 días. El disolvente se evaporó en vacío y el residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida en presencia de gel de sílice (Merck 9385), eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano 2:1 para dar el compuesto del título como una espuma de color blanco (0,146 g).
Espectro de masas m/z 508 (MH^{+}).
Compuesto intermedio 10
(3aS,4S,6R,6aR)-4-(1,1-Difluoro-etil)-6-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidro- furo[3,4-d][1,3]-dioxol
Una solución de 1-(6R-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aS,6aR)-furo[3,4- d][1,3]dioxol-4S-il-il)-etanona (Hampton, Alexander; Perini, Florian; Harper, Peter J. Fox Chase Cent. Hampton, Alexander; Perini, Florian; Harper, Peter J. Fox Chase Cent. Cancer Med. Sci., Inst. Cancer Res., Filadelfia, Pa., EE.UU. Carbohydr. Res. (1974), 37(2), 359-67.) (6,53 g) en diclorometano (200 ml) se trató con trifluoruro de dietil-amino-azufre (10,4 ml) y la mezcla se agitó a 22ºC durante 5 días. La solución se añadió cuidadosamente a una solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (200 ml), la mezcla se agitó cuidadosamente, la fase orgánica se recogió, y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron (sobre Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron en vacío. El residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida en presencia de gel de sílice (Merck 9385), eluyendo con ciclohexano y con una mezcla de ciclohexano y dietil éter (19:1-9:1) para dar el compuesto del título como un aceite de color amarillo pálido (4,72 g).
NMR (CDCl_{3}).
5,08 \delta (1H,s ancho, CH), 4,95 \delta (1H,d ancho,CH), 4,59 \delta (H,d,CH), 4,21 \delta (H,dd,CH,JF-C-CH6, 22Hz, 3,39 \delta(3H,s,Ome), 1,68 \delta(3H,t,JF-C-CH_{3}), 1,5, 1,33 \delta(2x3(2x3 H,2xs,2xCH_{3}).
Compuesto intermedio 11
(Anómero \beta): rel-Éster 4R,5S-diacetoxi-2S-(1,1-difluoro-etil)-tetrahidro-furan-3S-ílico de ácido acético (Anómero \alpha):rel-Éster 4R,5S-diacetoxi-2S-(1,1-difluoro-etil)-tetrahidro-furan-3S-ílico de ácido acético
El (3aS,4S,6R,6aR)-4-(1,1-difluoro-etil)-6-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidro- furo[3,4-d][1,3]-dioxol (4,71 g) se disolvió en una mezcla de ácido acético y agua (4:1, 125 ml) y la mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 18 h. Los disolventes se eliminaron en vacío y el residuo se evaporó conjuntamente dos veces con tolueno, se disolvió en diclorometano (70 ml), y se trató con piridina (8 ml), 4-dimetil-amino-piridina (30 mg) y anhídrido de ácido acético (7 ml). La solución de color oscuro se dejó reposar durante 41 h. Los disolventes se eliminaron en vacío y el residuo se evaporó conjuntamente dos veces con tolueno. El residuo se repartió entre una solución acuosa al 8% de bicarbonato de sodio y diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron (sobre Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron en vacío, y el residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida en presencia de gel de sílice (Merck 9385), eluyendo con mezclas de ciclohexano y dietil éter (1:1-2:3-1:4), para dar el compuesto del título (anómero \beta): 2,51 g (41%) y el compuesto del título (anómero \alpha): 2,13 g (35%).
(anómero \beta): TLC SiO_{2} (dietil éter) Rf = 0,58
(anómero \alpha): TLC SiO_{2} (dietil éter) Rf = 0,51
Compuesto intermedio 12
Éster 4S-acetoxi-2R-(6-cloro-purin-9-il)-5S-(1,1-difluoro-etil)-tetrahidro- furan-3R-ílico de ácido acético
Se calentaron a reflujo bajo nitrógeno 6-cloro-purina (1,52 g), hexametil-disilazano (10 ml) y tolueno (50 ml) durante 2 h. Los disolventes se eliminaron en vacío y se añadió el rel-éster 4R,5R-diacetoxi-2S-(1,1-difluoro-etil)-tetrahidro-furan-3S-ílico de ácido acético (2,31 g) en acetonitrilo seco (50 ml), seguido por 1,8-diaza-biciclo[5.4.0]undec-7-eno (2,0 ml, 13,4 mmol) y trifluorometano-sulfonato de trimetil-sililo (4,8 ml). La mezcla se agitó a 22ºC durante 17 h, luego se calentó a 85ºC durante 90 min. La mezcla se vertió en una solución acuosa al 8% de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron (sobre Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron en vacío, y el residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida en presencia de gel de sílice (Merck 9385), eluyendo con una mezcla de ciclohexano y dietil éter (1:1) y con dietil éter para dar el compuesto del título como una goma de color amarillo pálido (2,49 g).
TLC SiO_{2} (dietil éter) Rf = 0,30.
Compuesto intermedio 13
2-(2S-Hidroxi-(S)-ciclopentil)-isoindol-1,3-diona
El hidrocloruro de (1S,2S)-2-amino-ciclopentanol (1,20 g) se disolvió en una solución de metóxido de sodio (497 mg) en metanol (10 ml), se filtró y se evaporó en vacío. El residuo se disolvió en tolueno (30 ml) y se añadió anhídrido de ácido ftálico (1,55 g), y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 h. Después de haber enfriado, se añadió acetato de etilo y la mezcla se filtró. El material filtrado se evaporó en vacío y el residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida en presencia de gel de sílice (40 g), eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (2:1) para proporcionar el compuesto del título como un material sólido incoloro (1,08 g).
Espectro de masas m/z 232 (MH^{+}).
Compuesto intermedio 14
2-(2S-Fluoro-(S)-ciclopentil)-isoindol-1,3-diona
La 2-(2S-hidroxi-(S)-ciclopentil)-isoindol-1,3-diona (3,42 g) se disolvió en dicloro-metano seco (55 ml) y se añadió trifluoruro de dietil-amino-azufre (3,43 mol), y la solución se agitó a reflujo bajo nitrógeno durante 72 h. La solución se vertió cuidadosamente en una solución al 8% de bicarbonato de sodio (100 ml) y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo ulteriormente con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron (sobre MgSO_{4}) y se evaporaron en vacío. El residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida en presencia de gel de sílice (100 g) eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (1:1) para dar el compuesto del título como un polvo cremoso (1,25 g).
Espectro de masas m/z 234 (MH^{+}), 2,51 (MNH_{4}^{+}).
Compuesto intermedio 15
(1S,2S)-Hidrocloruro de 2-fluoro-ciclopentil-amina
2-(2S-fluoro-(S)-ciclopentil)-isoindol-1,3-diona (6,75 g), hidrato de hidrazina (1,55 ml) y etanol (200 ml) se trataron con agua (1,55 ml) y se calentaron a reflujo durante 4 h. La mezcla se enfrió a 20ºC, se filtró y el material filtrado se trató con ácido clorhídrico concentrado hasta un pH 1. La solución se evaporó en vacío y se recogió en agua, se filtró y el material filtrado se evaporó en vacío. El residuo se recristalizó (con filtración en caliente) a partir de una mezcla de acetato de etilo y metanol (3:1) para proporcionar el compuesto del título como un material sólido de color blancuzco (2,59 g).
NMR \delta(DMSO) 8,3 (3H, s ancho, -NH_{3}+), 5,04, (1H, dm, CHF, J F-C-H, 52Hz), 3,49 (1H, dm ancho, CH, J F-C-C-H 20Hz), y 2,2-1,4 (6Hm, 3xCH_{2}).
Ejemplo 1 5'-Desoxi-5'-fluoro-N-(tetrahidro-piran-4-il)-adenosina (que ya no es parte del invento)
Una solución del éster 4S-acetoxi-5S-fluorometil-2R-(6-tetrahidro-piran-4-il- amino)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-3R-ílico de ácido acético (3,67 g) en metanol (120 ml) se trató con una solución de carbonato de potasio (3,50 g) en agua (aproximadamente 15 ml) y la mezcla se agitó a 23ºC durante 17 h. La solución resultante se aplicó directamente en presencia de gel de sílice (20 g) y se purificó por cromatografía de resolución rápida en presencia de gel de sílice (Merck 9385), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (10:1) para dar el compuesto del título como un material sólido incoloro (2,16 g).
La recristalización a partir de etanol (75 ml) dio el compuesto del título como un material sólido incoloro (1,48 g).
LC/MS (sistema A): R_{t} = 3,25 min.
Espectro de masas m/z 360 (MH+).
Ejemplo 2 5'-Desoxi-5'-fluoro-2-metil-N-(tetrahidro-piran-4-il)-adenosina (que ya no es parte del invento)
El éster 4S-acetoxi-5S-fluorometil-2R-[2-metil-6-(tetrahidro-piran-4-il-amino)- purin-9-il]-tetrahidro-furan-3R-ílico de ácido acético (56 mg) se agitó junto con carbonato de potasio (42 mg) en metanol (2 ml) y agua (2 ml) a 22ºC durante 24 h. El disolvente se evaporó en vacío y el residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida en presencia de gel de sílice (Merck 9385), eluyendo con una mezcla de diclorometano, etanol y amoníaco 880 (100:10:1) para dar el compuesto del título como un material sólido de color blanco (44 mg).
TLC SiO_{2} (mezcla de CH_{2}Cl_{2}: EtOH : amoniaco 880, 100:10:1) Rf = 0,25 .
Espectro de masas m/z 368 (MH+).
Ejemplo 3 2-Cloro-5'-desoxi-5'-fluoro-N-(tetrahidro-piran-4-il)-adenosina (que ya no es parte del invento)
El éster 4S-acetoxi-2R-(2,6-dicloro-purin-9-il)-5S-fluorometil-tetrahidro-furan-3R-ílico de ácido acético (50 mg) se calentó a 55-58ºC con hidrocloruro de 4-amino-tetrahidropirano (33 mg) y diisopropil-etil-amina (0,125 ml) en isopropanol (5 ml) durante 21 h. Al enfriar a la temperatura ambiente, se añadió amoníaco metanólico (4 ml) y la mezcla se dejó reposar a la temperatura ambiente (22ºC) durante una noche 16 h). La mezcla se evaporó hasta sequedad en vacío para dar el producto bruto, que se purificó por extracción en fase sólida (5 g, cartucho de Varian Mega Bondelut, fase enlazada a amino-propilo, eluyendo con (i) CHCl_{3} y (ii) acetona, para dar el compuesto del título (47 mg).
TLC SiO_{2} (mezcla de CH_{2}Cl_{2}: MeOH 9:1) Rf = 0,5.
Espectro de masas m/z 388 (MH^{+}).
Ejemplo 4 (2R,3R,4S,5S)-2-[2-Cloro-6-(tetrahidro-piran-4-il-amino)-purin-9-il]-5- trifluorometil-tetrahidro-furan-3,4-diol (que ya no es parte del invento)
El éster 4S-acetoxi-2R-[cloro-6-(tetrahidro-piran-4-il-amino)-purin-9-il]-5S- trifluorometil-tetrahidro-furan-3R-ílico de ácido acético (141 mg) se agitó a la temperatura ambiente junto con carbonato de potasio (115 mg) en una mezcla 2:1 de metanol y agua (6 ml) durante 17 h. El disolvente se evaporó en vacío para dar un material sólido de color amarillo (0,274 g). La purificación por cromatografía de resolución rápida en presencia de gel de sílice (Merck 9385), eluyendo con acetato de etilo y con una mezcla de acetato de etilo y metanol 9:1, dio el compuesto de título como un material sólido de color blanco (96 mg).
TLC SiO_{2} (en acetato de etilo) Rf: 0,25.
Espectro de masas m/z 424 (MH+).
Ejemplo 5
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(Biciclo[2.2.1]hept-2-il-amino)-purin-9-il]-5-(1,1-difluoro- etil)-tetrahidro-furano-3,4-diol
El éster 4S-acetoxi-2R-(6-cloro-purin-9-il)-5S-(1,1-difluoro-etil)-tetrahidro- furan-3R-ílico de ácido acético (70 mg) se calentó a 80-85ºC con (\pm)-hidrocloruro de endo-norbornil-amina y N,N-diisopropil-etil-amina (0,18 ml) en isopropanol (5 ml) durante 24 h. El disolvente se evaporó hasta aproximadamente un volumen de 1 ml, se añadió amoníaco metanólico (3 ml) y la mezcla se dejó reposar durante 17 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante extracción en fase sólida (cartucho de Varian Bondelut, fase enlazada a amino-propilo) eluyendo con cloroformo (para eluir la amina en exceso) seguido por una mezcla de acetato de etilo y metanol 9:1, para dar el compuesto del título (0,025 g).
Espectro de masas m/z 396 (MH^{+}).
NMR (MeOD).
8,22 \delta(1H,s, CH heterocíclico), 8,17 \delta(1H,s, CH heterocíclico), 6,08 \delta (1H,d,CH), 4,64 \delta(1H,t,CH), 4,49 \delta(1H,dd,
CH), 4,40 \delta(1H, s muy ancho, CH), 4,15 \delta (1H,ddd,CH), JF-C-CH,7,17H_{3}), 2,57 \delta(1H,t ancho,CH), 2,3-2,08 \delta(2H, t ancho + m, 2xCH), 1,8-1,5 \delta(6H,t+3xCH), 1,5-1,3 \delta (3H,m,3xCH), 1,04 \delta(1H,ddd,CH).
Por métodos análogos se sintetizaron los compuestos de los siguientes Ejemplos:
Ejemplo 6 2-Cloro-5-desoxi-5'-fluoro-N-(2R-fluoro-ciclopent-(R)-il)-adenosina
Preparada a partir del Compuesto intermedio 4 (como en el Ejemplo 3).
LC/MS (sistema A): R_{t} = 4,01 min.
Espectro de masas m/z 390 (MH^{+})
Ejemplo 7 2-Cloro-5-desoxi-5'-fluoro-N-(2S-hidroxi -ciclopent-(S)-il)-adenosina
Preparada a partir del Compuesto intermedio 4 (como en el Ejemplo 3).
LC/MS (sistema A): R_{t} = 3,55 min.
Espectro de masas m/z 388 (MH^{+})
Ejemplo 8 N-(endo-Biciclo[2.2.1]hept-2-il)-2-cloro-5'-desoxi-5'-fluoro-adenosina
Preparada a partir del Compuesto intermedio 4 (como en el Ejemplo 3).
LC/MS (sistema A): R_{t} = 4,32 min.
Espectro de masas m/z 398 (MH^{+})
Ejemplo 9 Éster etílico de ácido 4-[2-cloro-9-(5S-fluorometil-3R,4S-dihidroxi- tetrahidro-furan-2R-il)-9H-6-il-amino]-piperidina-1-carboxílico (que ya no es parte del invento)
A partir del Compuesto intermedio 4 (como en el Ejemplo 3).
LC/MS (sistema A): R_{t} = 3,90 min.
Espectro de masas m/z 459 (MH^{+})
Ejemplo 10 1-{4-[2-Cloro-9-(5S-fluorometil-3R,4S-dihidroxi-tetrahidro-furan-2R-il)-9H- purin-6-il-amino]-piperidin-1-il}-etano- na (que ya no es parte del invento)
A partir del Compuesto intermedio 4 (como en el Ejemplo 1).
LC/MS (sistema A): R_{t} = 3,67 min.
Espectro de masas m/z 429 (MH^{+})
Ejemplo 11 N-(endo-Biciclo[2.2.1]hept-2-il)-5'-desoxi-5'-fluoro-adenosina
A partir del Compuesto intermedio 2 (como en el Ejemplo 1).
LC/MS (sistema A): R_{t} = 4,05 min.
Espectro de masas m/z 364 (MH^{+})
Ejemplo 12 N-(exo-Biciclo[2.2.1]hept-2-il)-5'-desoxi-5'-fluoro-adenosina
A partir del Compuesto intermedio 2 (como en el Ejemplo 1).
Espectro de masas m/z 364 (MH^{+})
HPLC R_{t} = 14,8 min.
Ejemplo 13 5'-Desoxi-5'-fluoro-N-(2S-hidroxi-ciclopent-(S)-il)-adenosina
A partir del Compuesto intermedio 2 (como en el Ejemplo 1).
Espectro de masas m/z 354 (MH^{+})
HPLC R_{t} = 10,3 min.
Ejemplo 14 Éster etílico de ácido 4-[9-(5S-fluorometil-3R,4S-dihidroxi-tetrahidro-furan- 2R-il)-9H-purin-6-il-amino]-piperidina-1-carboxílico (que ya no es parte del invento)
A partir del Compuesto intermedio 2 (como en el Ejemplo 1).
Espectro de masas m/z 425 (MH^{+})
HPLC R_{t} = 14,0 min.
Ejemplo 15 2-Cloro-5'-desoxi-N-(1,1-dioxo-hexahidro-1.delta.6-tiopiran-4-il)-5'-fluoro- adenosina (que ya no es parte del invento)
A partir del Compuesto intermedio 4 (como en el Ejemplo 3).
LC/MS (sistema A): R_{t} = 3,66 min
Espectro de masas m/z 436 (MH^{+})
Ejemplo 16 2-Cloro-5'-desoxi-N-(2,3-dihidroxi-propil)-5'-fluoro-adenosina (que ya no es parte del invento)
A partir del Compuesto intermedio 4 (como en el Ejemplo 3).
LC/MS (sistema A): R_{t} = 3,07 min
Espectro de masas m/z 378 (MH^{+})
Ejemplo 17 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(ciclopropilmetil-amino)-purin-9-il]-(1,1-difluoro-etil)- tetrahidro-furano-3,4-diol
A partir del Compuesto intermedio 2 (como en el Ejemplo 5).
LC/MS (sistema A): R_{t} = 3,73 min
Espectro de masas m/z 356 (MH^{+})
Ejemplo 18 Metil-amida de ácido 2-[9-(5S-fluorometil-3R,4R-dihidroxi-tetrahidro-furan-2R- il)-9H-purin-6-il-amino]-etano-sulfónico (que ya no es parte del invento)
A partir del Compuesto intermedio 2 (como en el Ejemplo 1).
Espectro de masas m/z 391 (MH^{+})
HPLC R_{t} = 10,1 min.
Ejemplo 19 5'-Desoxi-5'-fluoro-N-(2,2-dimetil-propil)-adenosina (que ya no es parte del invento)
A partir del Compuesto intermedio 2 (como en el Ejemplo 1).
LC/MS (sistema A): R_{t} = 4,26 min
Espectro de masas m/z 340 (MH^{+})
Ejemplo 20 N-terc.-Butil-5'-desoxi-5'-fluoro-adenosina (que ya no es parte del invento)
A partir del Compuesto intermedio 2 (como en el Ejemplo 1).
LC/MS (sistema A): R_{t} = 4,29 min
Espectro de masas m/z 326 (MH^{+})
Ejemplo 21 5'-Desoxi-5'-fluoro-N-(tetrahidro-tiopiran-4-il)-adenosina (que ya no es parte del invento)
A partir del Compuesto intermedio 2 (como en el Ejemplo 1).
LC/MS (sistema A): R_{t} = 4,09 min
Espectro de masas m/z 370 (MH^{+})
Ejemplo 22 2-Cloro-5'-desoxi-5'-fluoro-N-isobutil-adenosina (que ya no es parte del invento)
A partir del Compuesto intermedio 4 (como en el Ejemplo 3).
LC/MS (sistema A): R_{t} =4,61min
Espectro de masas m/z 360 (MH^{+})
Ejemplo 23 2-Cloro-5'-desoxi-5'-fluoro-N-(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-adenosina (que ya no es parte del invento)
A partir del Compuesto intermedio 4 (como en el Ejemplo 3).
LC/MS (sistema A): R_{t} = 4,22 min
Espectro de masas m/z 465 (MH^{+})
Ejemplo 24 2-Cloro-5'-desoxi-N-(2,2-dimetil-propil)-5'-fluoro-adenosina
A partir del Compuesto intermedio 4 (como en el Ejemplo 3).
LC/MS (sistema A): R_{t} = 4,77 min
Espectro de masas m/z 374 (MH^{+})
Ejemplo 25 N-(exo-Biciclo[2.2.1]hept-2-il)-2-cloro-5'-desoxi-5'-fluoro-adenosina
A partir del Compuesto intermedio 4 (como en el Ejemplo 3).
LC/MS (sistema A): R_{t} = 4,92min
Espectro de masas m/z 398 (MH^{+})
Ejemplo 26 Éster butílico de ácido 4-[2-cloro-9-(5S-fluorometil-3R,4S-dihidroxi-tetrahidro-furan-2R-il)-9H-purin-6-il-amino]-piperidina-1-carboxílico (que ya no es parte del invento)
A partir del Compuesto intermedio 4 (como en el Ejemplo 3).
LC/MS (sistema A): R_{t} = 4,84 min
Espectro de masas m/z 487 (MH^{+})
Ejemplo 27 5'-Desoxi-N-(1,1-dioxo-hexahidro-1.delta.6-tiopiran-4-il)-5'-fluoro-adenosina (que ya no es parte del invento)
A partir del Compuesto intermedio 2 (como en el Ejemplo 1).
LC/MS (sistema A): R_{t} = 3,64 min
Espectro de masas m/z 402 (MH^{+})
Ejemplo 28 N-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-5'-desoxi-5'-fluoro-adenosina
A partir del Compuesto intermedio 2 (como en el Ejemplo 1).
LC/MS (sistema A): R_{t} = 4,03 min
Espectro de masas m/z 398 (MH^{+})
Ejemplo 29 Etil-amida de ácido 4-[2-cloro-9-(5S-fluorometil-3R,4S-dihidroxi-tetrahidro-furan-2R-il)-9H-purin-6-il-amino]-piperidina-1-carboxílico (que ya no es parte del invento)
A partir del Compuesto intermedio 4 (como en el Ejemplo 3).
LC/MS (sistema A): R_{t} = 4,04 min
Espectro de masas m/z 458 (MH^{+})
Experimentos con genes reporteros
La actividad agonista se midió en células de ovario de hámster chino (CHO) que contienen los elementos de genes reporteros CRE/SPAP/HYG (CRE = elemento de respuesta a AMP cíclico; HYG = resistencia a higromicina; SPAP = fosfatasa alcalina placentaria segregada), que después de estimulación de los niveles de cAMP produjeron SPAP. Se uso un linaje celular, que fue transfectado de manera estable, o bien con el receptor A1 de adenosina humano o con el receptor A3 de adenosina humano además de los anteriores elementos. Las células se sembraron en placas de 96 pocillos en un medio de cultivo y se incubaron a 37ºC durante 1 hora. Para la medición de la potencia, se añadieron agentes agonistas a los apropiados pocillos en un intervalo de concentraciones de aproximadamente 10^{-10} - 10^{-5} M. 15 minutos más tarde, los niveles de cAMP fueron estimulados por adición de una concentración máxima de forskolina. Luego todas las células se incubaron durante 5 horas adicionales a 37ºC, y se enfriaron a la temperatura ambiente, después de lo cual se añadió seguidamente un substrato para la fosfatasa (fosfato de para-nitro-fenol, pNPP), que es convertido por SPAP en un reactivo coloreado) y las placas de 96 pocillos se leyeron en un lector de placas. A partir de estas lecturas se puede calcular la dependencia con respecto a la concentración de la inhibición por el agente agonista para la producción de SPAP estimulada por forskolina. Uno de los agentes agonistas ensayados en cada placa de 96 pocillos era el agente agonista no selectivo patrón, N-etil-carboxamido-adenosina (NECA), y la potencia de todos los agentes agonistas de ensayo se expresa con relación a la del patrón NECA.
(ECR = relación de concentraciones equipotentes relativa a NCA = 1)
TABLA 1 Datos biológicos: receptores A1, A3, ensayo con genes reporteros ECR
11

Claims (19)

1. Un compuesto de fórmula (I):
12
en la que R^{2} representa alquilo C_{1-3}, halógeno o hidrógeno;
R^{3} representa un grupo alquilo fluorado, lineal o ramificado de 1-6 átomos de carbono;
R^{1} representa un grupo seleccionado entre
(1)
-(alk)_{n}-cicloalquilo (C_{3-7}), inclusive un cicloalquilo puenteado, estando dicho grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, halógeno y alcoxi (C_{1-3}), en que (alk) representa un alquileno C_{1-3} y
n representa 0 ó 1;
(2)
un anillo aromático bicíclico condensado
13
en el que B representa un grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene 1 o más átomos de O, N ó S, en el que el anillo bicíclico está unido al átomo de nitrógeno de la fórmula (I) a través de un átomo de anillo del anillo A, y el anillo B está opcionalmente sustituido con -CO_{2}-(alquilo C_{1-3}); y
(3)
un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes,
seleccionados entre:
-halógeno, -SO_{3}H-, -(alk)_{n}-OH, -(alk)_{n}-ciano, -(O)_{n}-alquilo (C_{1-6}) (opcionalmente sustituido con uno o más halógenos), -(alk)_{n}-nitro, -(O)_{m}-(alk)_{n}-CO_{2}R^{c},
-(alk_{n})-CONR^{c}R^{d}, -(alk)_{n}-COR^{c}, -(alk)_{n}-SOR^{e}, -(alk)_{n}-SO_{2}R^{e}, -(alk)_{n}-SO_{2}NR^{c}R^{d},
-(alk)_{n}OR^{c}, -(alk)_{n}-(CO)_{m}-NHSO_{2}R^{e}, -(alk)_{n}-NHCOR^{c}, -(alk)_{n}-NR^{c}R^{d} en los que m y n son 0 ó 1 y alk representa un grupo alquileno C_{1-6} o un grupo alquenilo C_{2-6};
(4)
un grupo fenilo sustituido con un grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6
miembros, estando dicho grupo aromático heterocíclico opcionalmente
sustituido con alquilo C_{1-3} o con NR^{c}R^{d};
R^{c} y R^{d} pueden representar, cada uno independientemente, hidrógeno o
alquilo C_{1-3} o, cuando son parte de un grupo NR^{c}R^{d}, R^{c} y R^{d} conjuntamente con el átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene otros heteroátomos, cuyo anillo heterocíclico puede opcionalmente estar sustituido de modo adicional con uno o más grupos alquilo C_{1-3};
R^{e} representa alquilo C_{1-3},
y sus solvatos y sales fisiológicamente aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{3} representa un grupo fluoro-alquilo C_{1-3}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R^{3} representa F_{2}C(Me) ó FCH_{2}-.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{2} representa H, metilo o halógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R^{2} representa H o cloro.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R^{1} representa (alk)_{n}-cicloalquilo C_{3-6} en el que n es 0 ó 1, y el cicloalquilo está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno u OH, o está sin sustituir.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que n representa cero.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 ó 7, en el que el cicloalquilo es de 5 miembros y está monosustituido con OH o flúor.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{1} representa un grupo fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH o halógeno.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en que el grupo fenilo está disustituido en las posiciones 2,4.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que ambos sustituyentes son halógeno.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el sustituyente en posición 2 es fluoro y el sustituyente en posición 4 es cloro.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre:
2-cloro-5'-desoxi-5'-fluoro-N-(2R-fluoro-ciclopent-(R)-il)-adenosina,
2-cloro-5'-desoxi-5'-fluoro-N-(2S-hidroxi-ciclopent-(S)-il)-adenosina,
N-(endo-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-2-cloro-5'-desoxi-5'-fluoro-adenosina,
N-(endo-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-5'-desoxi-5'-fluoro-adenosina,
N-(exo-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-5'-desoxi-5'-fluoro-adenosina,
5'-desoxi-5'-fluoro-N-(2S-hidroxi-ciclopent-(S)-il)-adenosina,
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(ciclopropilmetil-amino)-purin-9-il]-(1,1-difluoro-etil)- tetrahidro-furano-3,4-diol,
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(biciclo[2.2.1]hept-2-il-amino)-purin-9-il]-5-(1,1-difluoro- etil)-tetrahidro-furano-3,4-diol,
N-(exo-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-2-cloro-5'-desoxi-5'-fluoro-adenosina,
N-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-5'-desoxi-5'-fluoro-adenosina,
y sus solvatos y sales fisiológicamente aceptables.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que exhibe una actividad en el receptor A1 de adenosina mayor que en el receptor A3 de adenosina.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para utilizarse en la terapia.
16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 juntamente con un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.
17. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para la producción de un medicamento destinado al tratamiento de un paciente que padece de una condición en la que hay ventaja en disminuir la concentración de ácidos grasos libres en el plasma, o en reducir la velocidad cardiaca.
18. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para la producción de un medicamento destinado al tratamiento de un paciente que padece de, o es susceptible a, enfermedades cardiacas isquémicas, enfermedades vasculares periféricas o ictus, o cuyo individuo está padeciendo de dolores, trastornos del SNC o apnea del sueño.
19. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II):
14
en la que L representa un grupo lábil, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido en la reivindicación 1, y P^{1} y P^{2} representan hidrógeno o un grupo protector, con un compuesto de fórmula R^{1}NH_{2} o una de sus sales, en condiciones básicas.
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