ES2222401T3

ES2222401T3 - Derivados de piperazina, su preparacion y su uso para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.

Info

Publication number: ES2222401T3
Application number: ES01986458T
Authority: ES
Inventors: Wayne Everett Childers; Michael Gerard Kelly; Sharon Joy Rosenzweig-Lipson
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 2000-11-28
Filing date: 2001-11-27
Publication date: 2005-02-01
Anticipated expiration: 2021-11-27
Also published as: EP1339406A2; ATE269078T1; KR20030051879A; MXPA03004677A; PL363219A1; WO2002044142A3; NZ526150A; HK1057864A1; DE60103927D1; US20030216408A1; EA200300619A1; US6586436B2; JP2004520289A; US20020107254A1; CA2428039A1; TR200401546T4; US20030022901A1; AU2002237654B2; CA2428039C; US6469007B2

Abstract

Compuesto según la **formula** en el que R1 es ciano, nitro, trifluorometilo o halógeno, o sales ácidas de adición del mismo, aceptables desde el punto de vista farmacéutico.

Description

Derivados de piperazina, su preparación y su uso para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados de piperazina, a su utilización, y a composiciones farmacéuticas que contienen los mismos. Los nuevos compuestos son útiles como agentes de unión a 5-HT_{1A}, particularmente antagonistas del receptor 5-HT_{1A}.

Antecedentes

La patente U.S. nº 6.127.357 describe compuestos de la fórmula general (I):

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y sales ácidas de adición de los mismos, aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en los que:

A es una cadena alquileno de 2 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituida por uno más grupos alquilo inferiores,

Z es oxígeno o azufre,

R es H o alquilo inferior,

R^{1} es un radical arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico,

R^{2} es un radical heteroarilo monocíclico o bicíclico, y

R^{3} es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquil-alquilo (inferior), arilo, aril-alquilo (inferior), heteroarilo, heteroaril-alquilo (inferior), un grupo de fórmula -NR^{4}R^{5} [en el que R^{4} es hidrógeno, alquilo inferior, arilo o aril-alquilo (inferior) y R^{5} es hidrógeno, alquilo inferior, -CO-alquilo (inferior), arilo, -CO-arilo, aril-alquilo (inferior), cicloalquilo, o cicloalquil-alquilo (inferior) o

R^{4} y R^{5} forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están ambos unidos, un anillo heterocíclico saturado que puede contener otro heteroátomo], o un grupo de fórmula OR^{6} [en el que R^{6} es alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo (inferior), arilo, aril-alquilo (inferior), heteroarilo o heteroaril-alquilo (inferior)].

El documento WO 97/03982 describe compuestos de la fórmula general (II):

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incluidos los enantiómeros y las sales ácidas de adición de los mismos, aceptables desde el punto de vista farmacéutico.

Los compuestos de fórmula (II) están cubiertos por la descripción de la patente U.S. nº 6.127.357 pero no están específicamente descritos en dicho documento. Se describió que los compuestos de Fórmula II tenían potente actividad antagonista 5-HT_{1A} in vivo cuando se administraban por vía oral.

Descripción detallada de la invención

Los nuevos compuestos de la invención tienen la fórmula estructural (III):

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en la que R_{1} es ciano, nitro, trifluorometilo o halógeno, o sales ácidas de adición de los mismos, aceptables desde el punto de vista farmacéutico.

Halógeno, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a cloro, flúor, bromo y yodo.

Los compuestos de Fórmula III contienen un carbono asimétrico. Por consiguiente, pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas o mezclas de las mismas, incluidos racematos. En algunas realizaciones preferidas el estereoisómero R (Formula IIIa) es preferido.

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De acuerdo con algunas realizaciones de la invención, el estereoisómero (R) está en un exceso enantiomérico respecto del estereoisómero (S). Preferiblemente, el compuesto se compone de una proporción significativamente mayor de su estereoisómero (R) que de su estereoisómero (S). En realizaciones preferidas, el compuesto se compone de por lo menos aproximadamente 90% en peso de su estereoisómero (R) y aproximadamente 10% en peso o menos de su estereoisómero (S). En otras realizaciones de la invención, el compuesto se compone de por lo menos aproximadamente 99% en peso de su estereoisómero (R) y aproximadamente 1% en peso o menos del estereoisómero (S), por ejemplo sustancialmente exento del estereoisómero (S), más preferiblemente estereoisómero (R) sustancialmente puro o puro. Los estereoisómeros preferidos pueden aislarse a partir de mezclas racémicas por cualquier método conocido por los expertos en la materia, incluidas la cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) y la formación y cristalización de sales quirales. Véase, por ejemplo, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon Componuds (McGraw-Hil, NY, 1962); Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).

Los compuestos más preferidos de la invención son (R)-4-ciano-N-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]propil}-N-piridin-2-ilbenzamida, y sus sales ácidas de adición, aceptables desde el punto de vista farmacéutico.

Las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico son las sales ácidas de adición que pueden formarse con un compuesto de la fórmula general anterior y un ácido aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tal como, por ejemplo, ácido benzoico, fosfórico, sulfúrico, clorhídrico, bromhídrico, cítrico, maleico, málico, mandélico, múcico, nítrico, fumárico, succínico, tartárico, acético, láctico, pamoico, pantoténico, bencenosulfónico o metanosulfónico. En algunas realizaciones de la invención la sal ácida de adición preferida es la del ácido clorhídrico.

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por métodos conocidos a partir de materiales de partida fácilmente disponibles por métodos convencionales. Por ejemplo, los compuestos pueden prepararse siguiendo los métodos generales descritos en los documentos EP-A-0512755 y WO 97/03982. Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (III) que comprende una de las siguientes etapas:

a) acilar un compuesto de fórmula (IV):

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utilizando un agente acilante que contiene el grupo

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en el que R_{1} es como se ha definido en la presente memoria;

o

b) alquilar una amida o tioamida de fórmula (VI)

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(en la que R_{1} se ha definido anteriormente) con un agente alquilante (por ejemplo, haluro o tosilato), para proporcionar el grupo de formula (VII)

8

o

c) alquilar un compuesto de fórmula (VIII)

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con un compuesto de fórmula (IX)

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(en el que R_{1} es como se ha definido anteriormente y X es un grupo saliente)

o

d) heteroarilar un compuesto de fórmula (X)

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(en el que R_{1} es como se ha definido anteriormente) con un compuesto, para proporcionar el grupo 2-piridilo;

o

e) hacer reaccionar un compuesto de piperazina de fórmula

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(en el que R_{1} es como se ha definido anteriormente) con un compuesto de fluoro de fórmula

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o

f) convertir un compuesto básico de fórmula (III) como se ha definido en la presente memoria en una sal ácida de adición del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, o viceversa;

o

g) redisolver un compuesto racémico de fórmula (III), para dar un exceso enantiomérico de la forma R sobre la forma S, o viceversa.

Dichos métodos descritos incluyen acilar una amina de fórmula (IV) con un cloruro de benzoílo (V) conocido, u otro derivado acilante del mismo. Ejemplos de derivados acilantes incluyen el anhídrido de ácido, imidazolidas (por ejemplo obtenidas a partir de carbonildiimidazol), o ésteres activados.

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en los que R_{1} es ciano, halógeno, trifluorometilo o nitro.

Los nuevos compuestos de la presente invención son potentes agentes de unión a 5-HT_{1A} que se unen selectivamente al receptor 5-HT_{1A}. Es más, los nuevos compuestos de la invención son antagonistas del receptor 5-HT_{1A} cuando se analizan en procedimientos farmacológicos estándar.

Además, los nuevos compuestos de fórmula (III) se diferencian de los antagonistas del receptor 5HT_{1A} previamente descritos en que presentan una duración de acción superior como antagonistas del receptor 5HT_{1A} cuando se administran in vivo.

Ejemplos

La presente invención se ilustra con referencia a los siguientes ejemplos. Los expertos en la materia de síntesis orgánica pueden conocer otras rutas sintéticas para el compuesto de la invención. Los reactivos e intermediarios utilizados en la presente memoria están disponibles en el mercado o se preparan siguiendo procedimientos estándar de la literatura.

Ejemplo 1 (R)-4-ciano-N-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-ilbenzamida

Una solución de {(R)-2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]propil}-piridin-2-ilamina (0,846 g,
2,38 mmol) en diclorometano (20 ml) se trató a 0ºC mediante la adición, gota a gota, de una solución de cloruro de 4-cianobenzoílo (1,1 equivalentes, 2,63 mmol en 5 ml) en diclorometano. Tras agitar durante 16 horas, la mezcla se vertió en hexano (100 ml) para precipitar el compuesto del título, en forma de sal de mono-clorhidrato (sólido blanco, 1,2 g, rendimiento del 97%), que se recristalizó en diclorometano/ hexano.

EM (+) 484 (M + H)^{+}.

p.f. 239-240ºC

[\alpha] 25/D = + 56 (c = 0,6, MeOH)

Análisis elemental de: C_{28}H_{29}N_{5}O_{3} \cdot 1,0 HCI

Calculado : C, 64,67; H, 5,81; N, 13,47:

Encontrado: C, 64,69; H, 5,93; N,13, 52:

Con el objeto de demostrar la duración de acción superior de los compuestos de fórmula (III), se comparó el compuesto del Ejemplo 1 con compuestos representativos de las patentes U.S. nº 6.127.357 y WO 97/03892.

Los compuestos representativos de la patente U.S. nº 6.127.357 poseen un radical de ciclohexilamida y un grupo de 2-metoxifenilpiperazina. El ejemplo más potente de esta estructura general (y el compuesto más potente descrito en la patente U.S. nº 6.127.357) es el compuesto A, descrito como "ejemplo 3" en el documento U.S. 6.127.357. La única otra clase de compuestos en U.S. 6.127.357 acerca de los que se presentan datos está constituida por aquellos que poseen un grupo ciclohexilamida y un radical benzodioxinilpiperazina ("Ejemplo 17" en U.S. 6.127.357). Un pequeño subconjunto de esta clase de compuestos se reivindica específicamente en WO 97/03892, siendo el compuesto preferido el compuesto B ("ejemplo A1" en WO 97/03892). Por consiguiente, se han escogido estos dos ejemplos preferidos de EP-A-0512755 y WO 97/03892 como representativos, para compararlos con los compuestos de fórmula (III).

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Ejemplo 2 Perfil de unión

Se analizó la capacidad de los compuestos de unirse a receptores 5-HT_{1A} humanos clonados, transfectados de forma estable en células CHO, utilizando [^{3}H]8-OH-DPAT como radioligando para 5-HT_{1A} (siguiendo el procedimiento general descrito en J. Dunlop et al., J. Pharmacol. Tox. Methods, 40, 47-55 (1998)). Como se describe en la Tabla 1, los compuestos de la presente invención presentan alta afinidad por el receptor 5-HT_{1A}.

Ejemplo 3 Actividad funcional in vitro

Se utilizó una línea celular clonal transfectada de forma estable con el receptor 5-HT_{1A} humano para determinar la actividad intrínseca de los compuestos (siguiendo el procedimiento general descrito en J. Dunlop et al., J. Pharmacol. Tox. Methods, 40, 47-55 (1998)). Los datos se presentan en la Tabla 1. Como se describe en la Tabla 1, los compuestos de la presente invención antagonizaron la capacidad de 8-OH-DPAT, 10 nM, para inhibir la producción de AMPc estimulada por forskolina de forma relacionada con la concentración.

TABLA 1

Compuesto	Afinidad por 5-HT_{1A}	Actividad antagonista de 5-HT_{1A}
	Ki (nM)	en el ensayo de AMPc CI_{50} (nM)
Ejemplo 1	1,6	25
Compuesto A	0,96	7
Compuesto B	0,97	20

Ejemplo 4 Actividad funcional in vivo

Se evaluó la capacidad de los compuestos para actuar in vivo como antagonistas de 5-HT_{1A} en ratas, utilizando un modelo de respuesta fija (D. Blackman, en "Operant Conditioning: An Experimental Analysis of Behavior", J. Butcher, ed., Methuen and Co., Ltd., Londres). En este modelo se entrena a las ratas para responder (apretando una palanca) en una pauta de relación fija de 30 de presentación de comida, para poder recibir un refuerzo en forma de bola de comida. La administración del agonista de 5-HT_{1A} 8-OH-DPAT reduce la tasa de respuesta del testigo (evaluado mediante la administración de un vehículo placebo). La actividad antagonista 5-HT_{1A} de un compuesto de prueba se determina midiendo su capacidad de antagonizar este descenso en la tasa de respuesta inducido por el agonista. Un efecto antagonista completo se considera aquel en el que el compuesto de prueba invierte completamente la tasa de respuesta, devolviéndola a los niveles del testigo. Los datos presentados en la Tabla 2 demuestran que una dosis de 1 mg/kg del compuesto del Ejemplo 1 invierte completamente el descenso en la tasa de respuesta inducido por la administración de una dosis de 0,3 mg/kg de 8-OH-DPAT. Por tanto, los compuestos de la presente invención funcionan como antagonistas 5-HT_{1A} in vivo.

TABLA 2

Tasa de respuesta (respuestas/segundo)
Vehículo (Testigo)	8-OH-DPAT (0,3 mg/kg seg)	8-OH-DPAT (0,3 mg/kg seg)
		+
		Ejemplo 1 (1 mg/Kg seg)
2,4 \pm 0,5	0,5 \pm 0,2	2,5 \pm 0,2

Ejemplo 5 Duración de la acción in vivo

La duración de la acción en el modelo de respuesta fija se evaluó tratando previamente a los animales con compuesto de prueba y después administrando una prueba de provocación con una dosis de 0,3 mg/kg del agonista de 5-HT_{1A} 8-OH-DPAT a varios intervalos de tiempo tras la administración del compuesto de prueba. Todas las administraciones de fármaco y vehículo se realizaron por vía subcutánea. Las dosis de los compuestos de prueba seleccionados para su comparación fueron aquellas que causaban un cambio de diez veces en la curva de dosis-respuesta al 8-OH-DPAT cuando se administraban 30 minutos antes que el agonista. Estas dosis seleccionadas para la comparación de la duración de acción se presentan en la Tabla 3.

TABLA 3

	Dosis que produce un cambio de 10 veces en la
Compuesto de prueba	curva de respuesta al agonista (mg/kg, seg)
Compuesto A (Figura 1)	0,03
Compuesto B (Figura 1)	0,1
Ejemplo 1	1,0

Se presentan los datos correspondientes al tratamiento previo de los animales con el compuesto de prueba a las 0,5 horas, 2 horas y 4 horas antes de la administración de una dosis de 0,3 mg/kg de 8-OH-DPAT. Los resultados están normalizados respecto a los valores testigo, siendo 100% la tasa de respuesta del testigo observada cuando se administra el vehículo, en vez del agonista 8-OH-DPAT.

TABLA 4

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Como puede comprobarse en la Tabla 4, los tres compuestos de prueba (Compuesto A, B y Ejemplo 1) antagonizaron completamente el descenso inducido por agonista en la respuesta 30 minutos después de su administración, devolviendo la tasa de respuesta a los niveles del testigo. Sin embargo, cuando se suministra el agonista 2 horas después de la administración del fármaco de prueba (Columna 3), los efectos antagonistas de 5-HT_{1A} de los compuestos A y B ya no devuelven la tasa de respuesta a los niveles del testigo, mientras que el Ejemplo 1 sigue mostrando efectos antagonistas 5-HT_{1A} completos. A las cuatro horas tras la administración (Columna 4), los efectos antagonistas 5-HT_{1A} de los compuestos A y B se pierden completamente, mientras que el del Ejemplo 1 continúa, para dar lugar a un completo antagonismo del descenso en la tasa respuesta inducido por agonista. Por tanto, la duración de acción del Ejemplo 1 es superior a 4 horas, mientras que la de los compuestos A y B se sitúa entre 30 minutos y 2 horas.

El aumento en la duración de acción de los nuevos compuestos de la presente invención, en comparación con las clases de compuestos descritos en la patente U.S. nº 6.127.357 y WO 97/03892 es particularmente ventajosa, ya que permite la administración de un menor número de dosis del compuesto para producir un efecto terapéutico similar.

Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para tratar a un individuo que sufra trastornos del SNC tales como esquizofrenia, (y otros trastornos psicóticos tales como paranoia y trastorno maníaco-depresivo), enfermedad de Parkinson y otros trastornos motores, ansiedad (por ejemplo: trastornos de ansiedad generalizada, ataques de angustia y trastornos obsesivo-compulsivos), depresión (por ejemplo: por medio de la potenciación de los inhibidores de la recaptación de serotonina y de los inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina), síndrome de Tourette, migraña, autismo, trastornos por déficit de atención y trastornos con hiperactividad. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos del sueño, fobias sociales, dolor, trastornos de la termorregulación, trastornos endocrinos, incontinencia urinaria, vasoespasmo, ictus, trastornos de la alimentación, tales como, por ejemplo, obesidad, anorexia y bulimia, trastornos sexuales, y para el tratamiento de la abstinencia del alcohol, drogas y nicotina.

Los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento de trastornos cognitivos. Por tanto, compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos cognitivos asociados al deterioro cognitivo leve (DCL), enfermedad de Alzheimer y otras demencias, incluidas la demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular y demencia posterior a ictus. También pueden tratarse con arreglo a la presente invención trastornos cognitivos asociados a procedimientos quirúrgicos, lesión cerebral o ictus traumático. Es más, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades en las que el trastorno cognitivo es una spintoma asociado, por ejemplo: enfermedad de Parkinson, autismo y trastornos por déficit de atención.

"Proporcionar", tal como se utiliza en la presente memoria cuando se habla de proporcionar un compuesto o sustancia cubiertos por la presente invención, significa administrar directamente dicho compuesto o sustancia, o bien administrar un profármaco, derivado o análogo que formará una cantidad eficaz del compuesto o sustancia dentro del cuerpo. Los profármacos pueden prepararse tal como se describe en Design of Prodrugs, Bundgaard, H. ed., (Elsevier, Nueva York 1985); Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, Higuchi, T y Stella, V. eds, (American Chemical Society, Washington, D. C. 1975); Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, Roche, E. ed., (American Pharmaceutical Association Academy of Pharmaceutical Sciences, Washington, D. C., 1977); y Metabolic Considerations in Prodrug Design, Balant, L. P. y Doelker, E. en Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, Quinta Edición, Wolff, M., ed, Volumen 1, páginas 949-982, (John Wiley & Sons, Inc. 1995).

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral o parenteral, solos o en combinación con excipientes farmacéuticos convencionales. Los excipientes sólidos adecuados pueden incluir una o más sustancias, que pueden actuar también como saborizantes, lubricantes, solubilizantes, dispersantes, agentes de relleno, deslizantes, adyuvantes de compresión, aglutinantes o desintegrantes de comprimidos; o un material de encapsulación. En los polvos, el excipiente es un sólido finamente dividido que está mezclado con el principio activo finamente dividido. En los comprimidos, el principio activo está mezclado, en proporciones adecuadas, con un excipiente que tiene las propiedades de compresión necesarias y se comprime hasta alcanzar la forma y tamaño deseados. Los polvos y los comprimidos contienen preferiblemente hasta 99% de principio activo. Los excipientes sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidina, ceras de bajo punto de fusión y resinas intercambiadoras de iones. Los excipientes líquidos pueden utilizarse para la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El principio activo de la presente invención puede disolverse o suspenderse en un excipiente líquido aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas aceptables desde el punto de vista farmacéutico l excipiente líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizantes, emulsionantes tampones, conservantes, edulcorantes, saborizantes, dispersantes, espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizantes u osmorreguladores. Ejemplos apropiados de excipientes líquidos para la administración oral y parenteral son: agua (especialmente cuando contiene aditivos como los mencionados anteriormente, por ejemplo: derivados de la celulosa, preferiblemente solución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (entre ellos alcoholes monohídricos y polihídricos, por ejemplo: glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco y aceite de cacahuete, fraccionados). Para la administración parenteral, el excipiente puede ser también un éster oleaginoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los excipientes líquidos estériles se utilizan en las composiciones estériles en forma líquida para la administración parenteral. Las composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensiones estériles pueden utilizarse en, por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles también pueden administrarse por vía intravenosa. La administración por vía oral puede ser en forma de composición líquida o sólida. Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la presente invención están en forma de dosis unitaria, por ejemplo, comprimidos o cápsulas. En dicha forma, la composición se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas de los principios activos. Las formas de dosis unitarias pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo, polvos envasados, viales, ampollas, jeringas precargadas o bolsitas que contienen líquidos. Alternativamente, la forma de dosis unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o comprimido, por sí mismos, o puede ser el número apropiado de cualquiera de dichas composiciones en forma envasada. La dosis terapéuticamente eficaz que se ha de utilizar puede ser variada o ajustada por el médico y generalmente va de 0,5 mg a 750 mg, según el trastorno o trastornos específicos tratados y la talla, edad y pauta de respuesta del paciente.

Claims

1. Compuesto según la formula (III):

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en el que R_{1} es ciano, nitro, trifluorometilo o halógeno, o sales ácidas de adición del mismo, aceptables desde el punto de vista farmacéutico.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{1} es ciano.

3. Compuesto que es la 4-ciano-N-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-ilbenzamida, o sus sales ácidas de adición, aceptables desde el punto de vista farmacéutico.

4. Compuesto que es el clorhidrato de (R)-4-ciano-N-{2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-ilbenzamida.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el isómero R está en un exceso enantiomérico respecto al isómero S.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que consta de aproximadamente 90% o más en peso del isómero R y aproximadamente 10% o menos en peso del isómero S.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que consta de aproximadamente 99% en peso del isómero R y aproximadamente 1% en peso del isómero S.

8. Compuesto que es la (R)-4-ciano-N-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-ilbenzamida, o su sal ácida de adición, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, sustancialmente exenta de su estereoisómero (S).

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que está en forma de sal con ácido clorhídrico.

10. Composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y un vehículo o excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

11. Composición farmacéutica que comprende (R)-4-ciano-N-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo [1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-ilbenzamida, o su sal ácida de adición, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, sustancialmente exenta de su estereoisómero (S), y un vehículo o excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

12. Utilización de un compuesto o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un medicamento destinado a tratar a un paciente que sufre un trastorno del SNC.

13. Utilización de un compuesto o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un medicamento destinado a tratar la ansiedad o la depresión en un paciente.

14. Utilización de un compuesto o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un medicamento destinado a tratar la esquizofrenia en un paciente.

15. Utilización de un compuesto o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un medicamento destinado a tratar el deterioro de la memoria o un trastorno cognitivo en un paciente.

16. Utilización de un compuesto o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un medicamento destinado a tratar la abstinencia del alcohol, la nicotina y las drogas en un paciente.

17. Utilización de un compuesto o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un medicamento destinado a tratar la enfermedad de Parkinson y trastornos motores en un paciente.

18. Utilización de un compuesto o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un medicamento destinado a tratar la migraña en un paciente.

19. Utilización de un compuesto o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un medicamento destinado a tratar trastornos de la alimentación en un paciente.

20. Utilización de un compuesto o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un medicamento destinado a tratar trastornos sexuales en un paciente.

21. Utilización de un compuesto o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un medicamento destinado a tratar la incontinencia urinaria en un paciente.

22. Utilización de un compuesto o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un medicamento destinado a tratar el ictus en un paciente.

23. Utilización de un compuesto o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un medicamento destinado a tratar trastornos endocrinos en un paciente.

24. Utilización de un compuesto o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un medicamento destinado a tratar trastornos del sueño en un paciente.

25. Utilización de un compuesto o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un medicamento destinado a tratar trastornos por déficit de atención en un paciente.

26. Utilización de un compuesto o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un medicamento destinado a tratar el síndrome de Tourette, autismo, fobias sociales, trastornos de hiperactividad o trastornos de la termorregulación en un paciente.

27. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su utilización en forma de fármaco.

28. Procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, que comprende una de las siguientes etapas: