ES2221991T3

ES2221991T3 - Composiciones para el tratamiento de trastornos pulmonares utilizando (s)-salmeterol opticamente puro.

Info

Publication number: ES2221991T3
Application number: ES98944834T
Authority: ES
Inventors: Thomas P. Jerussi
Original assignee: Sepracor Inc
Current assignee: Sunovion Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1997-09-16
Filing date: 1998-09-10
Publication date: 2005-01-16
Anticipated expiration: 2018-09-10
Also published as: EP1007008A1; WO1999013867A1; NO20001343L; AU754275B2; NO20001343D0; EP1007008A4; IL135022A0; HUP0003488A2; HUP0003488A3; SK3722000A3; AU9228398A; NZ503563A; CA2304265A1; EP1007008B1; BG104240A; US6254882B1; BR9812643A; JP2001516715A; CZ2000916A3; CN1270515A

Abstract

Isómero S ópticamente puro de salmeterol (salmeterol que comprenda al menos el 90% del peso de isómero S y no más del 10% del peso de isómero R) para su uso en la inducción de la broncodilatación o para el uso en la prevención de la broncoconstricción.

Description

Composición para el tratamiento de trastornos pulmonares utilizando (S)-salmeterol ópticamente puro.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a los compuestos que contienen salmeterol. La invención se refiere igualmente a su uso para la fabricación de medicamentos para el tratamiento y la prevención del asma, bronquitis, enfisema y otras afecciones y para prevenir los broncoespasmos en pacientes con las vías respiratorias obstruidas o trastornos alérgicos.

Antecedentes de la invención

Se conocen el asma, bronquitis y enfisema como Enfermedades Pulmonares Obstructivas Crónicas (EPOC). La EPOC se caracteriza por la obstrucción generalizada de las vías respiratorias, en particular las pequeñas vías respiratorias con grados variables de síntomas de enfisema, asma y bronquitis crónica. Se introdujo el término EPOC porque dichas afecciones a menudo coexisten y puede resultar difícil, en un caso individual, decidir cual es la afección más importante que produce la obstrucción. Se define la obstrucción de las vías respiratorias como una mayor resistencia al flujo de aire durante la espiración forzada. Puede resultar del estrechamiento o restricción de una vía respiratoria asociados a la enfermedad intrínseca de la vía respiratoria, de la excesiva insuficiencia de la vía respiratoria durante una espiración forzada como consecuencia de enfisema pulmonar, de broncoespasmo como en el asma, o puede ser debida a una combinación de estos factores. Aunque puede presentarse la obstrucción de las grandes vías respiratorias en todos estos trastornos, en particular en el asma, los pacientes con EPOC severa tienen anormalidades características importantes de sus pequeñas vías respiratorias, en especial las de menos de 2 mm de diámetro interno, y gran parte de la obstrucción de sus vías respiratorias se sitúa en esta zona. La obstrucción de las vías respiratorias es irreversible salvo las que puedan estar asociadas al asma.

El asma es un trastorno respiratorio obstructivo reversible caracterizado por el mayor grado de respuesta de las vías respiratorias. Puede presentarse el asma como consecuencia de una variedad de estímulos. Se desconocen los mecanismos que la causan, pero se ha apuntado el desequilibrio heredado o adquirido del control adrenérgico y colinérgico del diámetro de las vías respiratorias. Los asmáticos que manifiestan dicho desequilibrio tienen bronquios hiperactivos e, incluso sin síntomas, puede estar presente la broncoconstricción. Pueden presentarse crisis manifiestas cuando dichas personas son sometidas a diversos estrés, tales como la infección respiratoria vírica, el ejercicio, los trastornos emocionales, factores no específicos (por ejemplo, los cambios de presión atmosférica o de temperatura), la inhalación de aire frío o de vapores irritantes (por ejemplo, el humo de la gasolina, el olor a pintura fresca y olores malsanos, o el humo del cigarrillo), la exposición a alergenos específicos y la ingestión de aspirina o de sulfitos en personas sensibles. Se dice de aquellos cuya asma sea provocada por alergenos (con mayor frecuencia pólenes y moho, polvo de la casa, caspa de animales contenidos en el aire) y en cuyos síntomas medie la IgE, que tienen asma alérgica o "extrínseca". Éstos son aproximadamente del 10 al 20% de los asmáticos adultos; en otro 30 a 50%, los episodios sintomáticos parecen ser provocados por factores no alergénicos (por ejemplo: infección, productos irritantes, factores emocionales), y de estos pacientes se dice que tienen asma no alérgica o "intrínseca". En muchas personas, ambos factores alergénico y no alergénico son significativos.

El salmeterol racémico es un simpaticomimético \beta_{2} adrenoceptor-selectivo, cuyo uso principal es una acción duradera de broncodilatación para la prevención del broncoespasmo en pacientes con enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, tales como el asma, la bronquitis y el enfisema.

La mayoría de los \beta_{2} agonistas causan efectos secundarios bastante similares. Estos efectos secundarios incluyen de modo no limitativo los efectos cardiovasculares tales como las palpitaciones, el ritmo cardíaco acelerado y la taquicardia; síntomas en el sistema nervioso central tales como nerviosismo, mareo, dolor de cabeza y somnolencia; efectos secundarios respiratorios tales como disnea, sibilancia, sequedad o irritación bucofaríngea, tos, dolor en el pecho y malestar en el pecho; temblor de las manos, temblor de los músculos y reacciones de hipersensibilidad inmediatas tales como urticaria, angioedema, exantema e incluso broncoespasmos.

Asimismo, los pacientes tienen una tendencia a desarrollar una tolerancia al efecto broncodilatador de los \beta_{2} agonistas. Esto está relacionado con la desensibilización, que es uno de los fenómenos clínicamente más importantes que implica al \beta adrenérgico-receptor. Se ha observado que los pacientes con una terapia prolongada con \beta agonistas tienen una tendencia a aumentar la dosificación del fármaco que utilizan. Esto se debe a que tras una administración prolongada, el \beta receptor parece resultar desensibilizado frente al agonista, por lo que se precisan dosis mayores del compuesto para obtener una respuesta fisiológica equivalente.

El problema de la desensibilización es especialmente significativo en el tratamiento de enfermedades que conlleven broncoespasmos tales como el asma. El tratamiento del asma incluye generalmente la autoadministración oral o con aerosol de \beta agonistas adrenérgicos tales como la mezcla racémica de salmeterol. Los pacientes asmáticos que utilicen \beta agonistas durante un prolongado período de tiempo aumentan gradualmente la dosis que se administran ellos mismos con el fin de obtener una broncodilatación y un alivio de la respiración suficientes. Como resultado de este incremento de dosis, el agonista actúa sobre los \beta receptores del corazón y de la vasculatura causando estrés cardiovascular y otros efectos secundarios.

En general, se ha sugerido en la bibliografía que el enantiómero (R) es el \beta_{2} enantiómero estimulante (eutomero) de la mayoría, sino de todos los simpaticomiméticos \beta_{2} adrenoceptores-selectivos de fenetanolamina y esta doctrina general ha sido aplicada al salmeterol. De ese modo, la patente US 4.992.474 indica que los compuestos del género que incluye el salmeterol existen en formas enantioméricas y que los compuestos en los cuales el alcohol carbono está en la configuración R, son preferidos. De forma similar, Chapman et al. [(Trends Pharmacol Sci 13, 231-232 (1992)] hicieron la discusión del problema de quilaridad en los simpaticomiméticos \beta_{2} adrenoceptores-selectivos, y concluyeron que la actividad agonista reside en el enantiómero R de isoprenalina, salbutamol, salmeterol y terbutalina. La patente británica 2.255.503 describe el uso de un único enantiómero de varios simpaticomiméticos \beta_{2} adrenoceptores-selectivos, incluyendo el salmeterol e indica que, en el caso de salmeterol a utilizar para minimizar los efectos secundarios es el enantiómero (R). Hasta una época tan reciente como el año 1996, los técnicos en la materia han seguido sugiriendo que "La actividad de \beta adrenoceptores del albuterol y otros agonistas (entre los citados figura el salmeterol) ha demostrado que reside principalmente en el R-enantiómero (eutómero) con escaso o nulo estimulo del adrenoceptor atribuido al S-enantiómero (distómero)". [(Boulton and Fawcett Clin. Rev. Allergy Immunol.14, 115-138 (1996)]. De modo que la presente invención -el uso del enantiómero Sva directamente en contra de las claras enseñanzas de toda la técnica conocida.

Resumen de la invención

Se ha descubierto ahora que el enantiómero S del salmeterol es un broncodilatador eficaz cuya administración no precipita algunos efectos secundarios asociados a la administración de mezcla racémica o de (R)-salmeterol.

En un aspecto, la invención se refiere al uso de la fabricación de un medicamento para inducir la broncodilatación y evitar la broncoconstricción con salmeterol, que comprende la administración a una persona de una cantidad de isómero S ópticamente puro suficiente para inducir la broncodilatación o impedir la broncoconstricción. De preferencia, el salmeterol comprende al menos el 90% del peso del isómero S y no más del 10% del peso del isómero R; con mayor preferencia, el salmeterol comprende al menos el 99% del peso del isómero S y el 1% o menos del peso del isómero R. El (S)-salmeterol puede ser administrado por inyección subcutánea, instilación intravenosa, inhalación, administración transdérmica o administración oral. Se prefiere la inhalación. La cantidad administrada por inhalación es de aproximadamente 200 \mug a aproximadamente 2 mg por día, que se divide de forma óptima en al menos dos dosis, cada una de aproximadamente 100 \mug a aproximadamente 1 mg por dosis unitaria. El método proporciona un efecto broncodilatador evitando al mismo tiempo la propensión concomitante a los efectos secundarios asociados a la activación del \beta_{1} receptor adrenérgico mediante la administración de una cantidad de (S)-salmeterol o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, suficiente para impedir los broncoespasmos pero insuficiente para causar los efectos secundarios.

En otro aspecto, la invención se refiere a los compuestos broncodilatadores en forma de dosis o formulaciones unitarias orales aptas para la administración por inhalación, por ejemplo, la solución o suspensión en un vehículo adecuado para su uso en un inhalador de dosis medida o de solución acuosa estéril para nebulización. Los compuestos comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable (para aerosoles) o un excipiente (para soluciones de inhalación, comprimidos y cápsulas) y (S)-salmeterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como antes, el
(S)-salmeterol debe contener de preferencia al menos el 90% del peso de (S)-salmeterol y menos del 10% del peso de (R)-salmeterol. Un compuesto broncodilatador preferido es en forma de una formulación de aerosol.

Descripción detallada de la invención

La presente invención abarca el uso para la fabricación de un medicamento para proporcionar un efecto broncodilatador mientras se evita la propensión concomitante de efectos secundarios, en particular los asociados al estimulo del \beta_{1} receptor adrenérgico. La mezcla racémica del salmeterol hace que se relaje el músculo liso bronquial y module la inhibición de la difusión del mediador; no obstante, cuando se administra el compuesto por inhalación, la mezcla racémica produce efectos secundarios tal como se describe en el Physician's Desk Reference (PDR) (Vademecum). Estos efectos secundarios incluyen la taquicardia, palpitaciones, urticaria, angioedema, exantema, broncoespasmos, dolores de cabeza, temblores, nerviosismo, broncoespasmos paradójicos. Se incluye igualmente en el término "efectos secundarios" el mareo, la fatiga, ronquera, dolores de espalda, náuseas, vómito, somnolencia, debilidad, sensación de sofoco, sudor, sabor inusitado, calambres musculares, angina, vértigo, estimulación central e insomnio.

El término "substancialmente libre de estereoisómero R" tal como se utiliza aquí significa que el compuesto contiene al menos aproximadamente el 90% del peso de (S)-salmeterol y el 10% o menos del peso de (R)-salmeterol. En un modo de realización preferido, el compuesto contiene al menos el 99% del peso de (S)-salmeterol y el 1% o menos de (R)-salmeterol.

El término "propensión a un efecto broncodilatador" significa el alivio de los síntomas asociados a las enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, que incluye aunque de forma no limitativa, la dificultad respiratoria, sibilancia, tos, disnea, tensión o presión en el pecho y similares.

El componente activo de los compuestos y métodos de la invención es un isómero óptico del salmeterol. El salmeterol racémico se encuentra en el comercio como sal ácida de 1-hidroxi-2-naftóico de Glaxo Wellcome bajo la marca Serevent®. Se presenta como un aerosol para la inhalación. Se describe la preparación del componente racémico en las Patentes de los Estados Unidos Nº 4.992.474 y 5.380.922. Se describe igualmente la preparación del enantiómero R en la Patente de los Estados Unidos 4.992.474. Químicamente, el componente de la invención es el enantiómero S de 4-hidroxi-\alpha^{1} [[[6-(4-fenilbutoxi)-hexil]amino]metil]-1,3-bencenodimetanol (Registro CAS Nº 135271-48-6). La preparación de los enantiómeros individuales está descrita por Hett et al. en Tetrahedron Letters 35, 9375-9378 (1994). El salmeterol se encuentra en el comercio únicamente como racemato, (R) más (S) en una proporción de 1:1, y el nombre genérico de salmeterol se refiere a esta mezcla enantiomérica.

Procedimientos experimentales

Materiales. Se obtuvieron células de Spodoptera frugiperda (Sf9) salvaje de la American Type Culture Collection. Se compraron los reactivos de cultivo de tejido a Gibco and Sigma. Los \beta-agonistas (-) isoproterenol y (-) norepinefrina, fueron de Sigma, el (^{125}_{1}) yodopindolol fue de NEN Dupont y todos los demás reactivos fueron de la más alta calidad disponible.

Cultivo de células. Se cultivaron células Sf9 en un frasco rotativo (80 rpm) a 27ºC utilizando un medio TNM-FH que contenía un 10% de suero bovino fetal y antibióticos (0,25 \mug/ml de Fungizona, 50 \mug/ml de estreptomicina, 50 \mug/ml de Penicilina).

Preparación de \beta_{1} y \beta_{2} adrenérgicos receptores humanos. Se utilizaron baculovirus recombinantes que contenían el ADNc que codifica los \beta_{1}RA (receptores adrenérgicos) o \beta_{2}RA humanos para infectar células Sf9. Cuarenta y ocho horas después de la infección, se recogieron las células por centrifugación (1.000 x g, 20 min.), se lavaron una vez con solución salina tamponada con fosfato a cero grados (PBS) y a continuación se procedió a su lísis en tampón A a cero grados (50 mM de Tris-HCl, pH 75,5, 5 mM de EDTA, 20 \mug/ml de aprotidina, 20 \mug/ml de benzamidina) utilizando un Brinkmann polytron (2x20 seg.). Se centrifugó el homogeneizado a 40.000 x g durante 20 min., se lavaron los sedimentos una vez con tampón A y se volvieron a poner en suspensión en tampón A a una concentración de \sim 20 pmol \betaRA/ml.

Estudios de aglutinante competidor. Se determinó que los \beta_{2} RA_{S} humanos aglutinaban el \beta antagonista selectivo que no era subtipo (^{125}_{1}) yodopindolol con una K_{d} de 20 pM mientras que los \beta_{1}RA_{S} tenían una Kd de 2nM para el (^{125}_{1}) yodopindolol. Se evaluó entonces la capacidad de los diversos componentes sometidos a prueba en este estudio
((-) isoproterenol, (-) norepinefrina, ICI118551; R^{-}, RS y S-albuterol; y R-, RS- y S-salmeterol) para competir con (^{125}_{1}) yodopindolol que se aglutina con los \beta_{1}RA_{S} y \beta_{2} RA_{S} humanos. Las incubaciones contenían membranas de células Sf9 (22fmol de \beta_{1}RA o \beta_{2}RA), 45-85 pM (^{125}_{1}) yodopindolol y varias concentraciones del ligante competidor (10^{-11} a 10^{-3} M) en 25 mM Tris-HCl, pH 7,5, 2 mM MgCl_{2}, 0,5 mM de ácido ascórbico. Se incubaron las muestras durante 60 min. a 22ºC antes de la filtración en filtros de fibra de vidrio GF/C utilizando un colector de células Brandel de 48 plazas. Se lavaron entonces los filtros 4 veces con \sim 5ml de tampón a cero grados, 25 mM de Tris-HCl, pH 7,5, 2 mM MgCl_{2} y se realizó el recuento en el contador gama.

Aglutinación (K_{d1}nM) de \beta-adrenérgicos agonistas

\beta Agonista	\beta_{1} (nM)	\beta_{2} (nM)	\beta_{2} Proporción
			de selectividad
(-)-Isoproterenol	20,1	41,7	0.48
(RS)-Albuterol	2,980	668	4.5
(R)-Albuterol	1,540	236	6.5
(S)-Albuterol	111,000	33,600	3.3
(R,R;S,S)-Formoterol	192	5,2	37
(R,R)-Formoterol	113	2,9	39
(S,S)-Formoterol	6,800	3,100	2.2
(RS)-Salmeterol	297	2,63	113
(R)-Salmeterol	190	1,65	115
(S)-Salmeterol	5,060	10.9	464

Puede verse que, aunque el (S)-salmeterol tiene una afinidad de receptor de un cuarto a un séptimo de racémico y (R)-salmeterol respectivamente, en la ubicación de \beta_{2}, es 4 veces más selectivo (464 contra 113 y 115). Asimismo, el salmeterol (S) tiene una afinidad de receptor 20 veces mayor que el (R)-albuterol.

En un estudio in vitro, se determinaron los efectos relajantes y cronotrópicos respectivos del albuterol, formoterol y salmeterol y sus enantiómeros en tiras de tráquea y de aurículas derechas de cobayas aisladas.

Métodos y materiales

Para estos experimentos se utilizaron cobayas Hartley machos que pesaban aproximadamente 300-450 g. Se aclimataron las cobayas a un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas durante una semana después de la entrega por el proveedor.

Experimentos con tiras traqueales aisladas. Antes del sacrificio, se anestesiaron las cobayas mediante la inhalación de dióxido de carbono. Cada tráquea fue rápidamente extirpada y colocada en una solución salina fisiológica a cero grados, tipo 1 (PSS-1). El PSS-1 contenía lo siguiente: 137 mM de NaCl, 2 mM de KCl, 1,8 mM de CaCl_{2}, 0,93 mM MgCl_{2}, 0,35 mM de NaH_{2}PO_{4}, 11,9 mM de NaHCO_{2} EDTA y 5,5 mM de dextrosa. Se cortó longitudinalmente cada tráquea en el lado ventral y se dividieron las tiras que se pusieron en suspensión en un baño de tejido que contenía 15 mL de PSS-1 conservado a 37ºC. Se oxigenó el PSS-1 con 95% de O_{2}/5% de CO_{2} para conservar el pH a 7,4. Se impuso una tensión de reposo de 1,0 g en las tiras.

Al cabo de 30 min. de plazo de equilibrado, se contrajeron las tiras tres veces mediante la adición de 0,3 \muM de carbacol. Se lavaron las tiras entre cada contracción con nuevo PSS-1. Tras un plazo de equilibrado adicional de 30 minutos, se contrajeron las tiras añadiendo 30\muM de histamina al baño de tejido. Una vez obtenida una respuesta de equilibrio, se añadieron concentraciones crecientes del componente de vehículo o de prueba a los baños de tejido en incrementos semilogarítmicos hasta alcanzar una concentración de 1.000 nM. Se añadió cada nueva concentración al baño después de que la respuesta a la concentración anterior alcanzara el equilibrio (normalmente de 15-30 min.). Después de que la respuesta a la última concentración de cada componente de prueba alcanzara un máximo, se añadió 1 mM de papaverina al baño para determinar la máxima relajación posible. Se normalizó entonces la respuesta evaluada en cada concentración de prueba del componente de prueba como porcentaje de la respuesta relajante máxima obtenida después del tratamiento con 1 mM de papaverina. (NOTA: Para estos experimentos, la inclusión de 1 mM de papaverina en los baños de tejido produjo una relajación completa de las tiras traqueales contraídas por la histamina).

Se evaluó la respuesta dependiente de la concentración en cada componente de prueba utilizando seis tiras traqueales en al menos dos días diferentes. Se evaluó la respuesta dependiente de la concentración al vehículo utilizando cinco tiras traqueales en al menos dos días diferentes.

Experimentos con aurículas derechas aisladas. Antes del sacrificio, se anestesiaron las cobayas mediante inhalación de dióxido de carbono. A continuación se extirpó rápidamente el corazón y se colocó en una solución salina fisiológica a cero grados, tipo 2 (PSS-2). El PSS-2 contenía lo siguiente: 117 mM de NaCl, 4,3 mM de KCl, 3,5 mM de CaCl_{2}, 0,1 mM de K_{2}HPO_{4}, 1,2 mM de MgCl_{2}, 25 mM de NaHCO_{3}, 0,6 mM de Na_{2} EDTA y 15 mM de dextrosa. Se oxigenó entonces el PSS-2 con 95% de O_{2}/5% de CO_{2} para conservar el pH a 7,4.

Se suspendieron las aurículas derechas en un baño de tejido que contenía 15 mL de PSS-2 conservada a 30ºC. Se impuso una tensión de reposo de 0,5 g a cada aurícula y se controló el índice de contracción a 5 minutos de intervalos hasta obtener un índice estable (normalmente a los 30 minutos). Se lavaron las aurículas una vez con nuevo PSS-2 durante el período de equilibrado. Se añadieron entonces concentraciones crecientes de componente de vehículo o de prueba a los baños de tejido en incrementos semilogarítmicos hasta alcanzar una concentración de 1000 mM. Se añadió cada nueva concentración del componente de prueba al baño después de que la respuesta a la concentración anterior alcanzara el equilibrio (normalmente a los 5 minutos). Después de que la respuesta a la última concentración de cada componente de prueba alcanzara un máximo, se añadió el estimulador de adenilato ciclasa al baño con una concentración final de 1 \muM. Se normalizó entonces la respuesta a cada concentración del compuesto de prueba evaluada como porcentaje de respuesta cronotrópica positiva obtenida al seguir el tratamiento con 1 \muM de forskolin. (NOTA: Para estos experimentos, la inclusión de 1 \muM de forskolin en los baños de tejido incrementaba el ritmo de la contracción espontánea en un valor basal de aproximadamente 140-170 bpm a un valor de aproximadamente 195-250 bpm.)

Se evaluó la respuesta dependiente de la concentración a cada componente de prueba en seis aurículas derechas. Se evaluó la respuesta dependiente de la concentración en el vehículo en cinco aurículas derechas.

Para estos experimentos, se solubilizó inicialmente cada substancia de prueba en el 100% de dimetil sulfoxido (DMSO) con una concentración de 1 mM. Se diluyó en serie esta solución de reserva utilizando PSS-1 o PSS-2 para obtener las concentraciones finales deseadas. No se observó enturbiamiento del PSS en ninguno de los componentes de prueba evaluados. A la concentración más elevada del componente de prueba evaluada, es decir, 1000 nM, la concentración de DMSO en el baño de tejidos fue de <1%.

Se preparó cada substancia de prueba en un período de dos a tres horas de prueba.

Los datos fueron analizados por regresión lineal. Los valores medios calculados como porcentaje de la relajación máxima o el ritmo auricular producidos por 1 mM de papaverina de 1 \muM de forskolin, respectivamente, fueron representados en diagrama como una función logarítmica de dosis y se ajustaron con líneas de regresión. Se determinaron entonces los valores EC_{50}, es decir, el punto medio entre el 100% y la relajación máxima o el ritmo auricular mínimo para el vehículo, y se determinaron y elaboraron las tablas siguientes.

EC_{50}(nM) determinado por regresión lineal* de la respuesta máxima en porcentaje

\beta Agonista	Relajación traqueal	Ritmo auricular	Proporción de
			selectividad #
(RS)-Albuterol	673	272	0.40
(R)-Albuterol	747	177	0.24
(S)-Albuterol	10^{5}	>10^{4}	- - -
(R,R:S,S)-Formentol	9,4	5.7	0,61
(R,R)-Formentol	2,5	6.3	2.5
(S,S)-Formentol	3,463	>10^{4}	>11
(RS)-Salmeterol	273	3,516	12.9
(R)-Salmeterol	149	1,732	11.6
(S)-Salmeterol	3,150	>10^{11}	>10^{7}
*r(log-lin) = 0,9453-0,9968
#proporción de selectividad para relajación traqueal

Con relación a la relajación traqueal, parece que podría lograrse una eficacia total para el (S)-salmeterol. Era equivalente en potencia (extrapolada de tres puntos de datos) al (S,S)-formoterol pero substancialmente menos potente que el formoterol racémico o su (R,R)-enantiómero. El (R)-Albuterol presentaba una potencia aproximadamente cuatro veces la del (S)-salmeterol respecto de la relajación traqueal. El (S)-salmeterol tenía esencialmente el mismo efecto en el ritmo auricular que el vehículo control. Por lo tanto, la proporción de selectividad para la relajación traqueal era demasiado amplia para determinarla (estimada en 10^{7}).

La selectividad del (S)-salmeterol para \beta_{2}-adrenérgicos receptores se traducen en menos efectos secundarios inducidos por el \beta_{1} y un mejor índice terapéutico.

La magnitud de una dosis profiláctica o terapéutica de (S)-salmeterol en el tratamiento de la enfermedad variará según la severidad de la enfermedad a tratar, y la vía de administración. La dosis y quizás la frecuencia de la dosis variará igualmente según la edad, el peso corporal, y las respuestas del paciente individual. En general, la dosis diaria total, cuando se administra por inhalación, para las enfermedades aquí descritas, es de aproximadamente de 200 \mug a cerca de 2000 \mug en una única o varias dosis. De preferencia, la dosis diaria debiera situarse entre aproximadamente 500 \mug y aproximadamente 1000 \mug, en una sola dosis o dividida en varias dosis. Al tratar al paciente, debiera iniciarse la terapia con una dosis inferior, quizás de aproximadamente 200 \mug, e incrementarse hasta aproximadamente 400 \mug, e incrementarse hasta aproximadamente 2x200 \mug o superior dependiendo de la respuesta global del paciente. Cuando se administra oralmente, la gama de dosis preferida es de 0,1 a 1,0 mg por día. Se recomienda asimismo que los niños y pacientes mayores de 65 años, y aquellos con las funciones renales o hepáticas alteradas, reciban inicialmente dosis bajas y que se les dosifique sobre la base de las respuestas individuales y el/(los) nive(les) de la sangre. Puede resultar necesario utilizar dosificaciones no incluidas en estas gamas en algunos casos como deducirán los expertos en la materia. Asimismo, se observa que el médico clínico o el de cabecera sabrán como y cuando interrumpir, ajustar o terminar la terapia según la respuesta individual del paciente.

Las cantidades de dosis antes descritas y el programa de frecuencia de dosis abarcan una cantidad suficiente para aliviar los broncoespasmos pero insuficiente para provocar efectos secundarios.

Se puede utilizar cualquier vía de administración adecuada para proporcionar al paciente una dosis eficaz de (S)-salmeterol. Por ejemplo, oral, rectal, parenteral (subcutánea, intramuscular, intravenosa), transdérmica y formas similares de administración. Las formas de dosificación incluyen los comprimidos, pastillas, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, parches, y similares.

Los componentes farmacéuticos de la presente invención comprenden (S)-salmeterol como ingrediente activo, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, y pueden contener igualmente un excipiente farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos.

El término "sales farmacéuticamente aceptables" o " una sal farmacéuticamente aceptable de éste" se refieren a sales preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen los ácidos inorgánicos y los ácidos orgánicos. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas para el componente de la presente invención comprenden el acético, bencenosulfónico (besilato), benzóico, canforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, fumárico, glucónico, hidrobrómico, clorídrico, isetiónico, láctico, maléico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamóico, pantoténico, fosfórico, succinico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico, y similares. La sal de ácido 1-hidroxi-2-naftóico es particularmente preferida.

Las formulaciones de dosis unitarias preferidas son las que contienen una dosis eficaz, tal como se indicó, o una fracción adecuada del ingrediente activo. Debe quedar entendido que además de los ingredientes mencionados en particular más arriba, las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales de la técnica relativa al tipo de formulación en cuestión. Por ejemplo, las formulaciones para la administración oral pueden incluir excipientes tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, ligantes, agentes desintegrantes, agentes aromáticos y similares. Los compuestos incluyen compuestos adecuados para oral, rectal, parenteral (incluyendo subcutánea, transdérmica, intramuscular e intravenosa) e inhalación.

La vía preferida de la presente invención es la inhalación. Las formulaciones adecuadas para la inhalación incluyen soluciones estériles para nebulización que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de (S)-salmeterol substancialmente libre de su R-enantiómero o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, disuelta en solución salina acuosa y que contenga opcionalmente un conservante tal como cloruro de benzalconio o clorobutanol, y formulaciones para aerosol que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de (S)-salmeterol substancialmente libre de su (R)-enantiómero o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, disuelta o suspendida en un vehículo adecuado (por ejemplo HFA-134a, HFA-227, o una mezcla de éstos, o un vehículo de clorofluorocarbono tal como una mezcla de los Vehículos 11, 12 y/ó 114) que contengan opcionalmente un surfactante. Los aerosoles pueden ser convenientemente presentados en forma de dosis unitaria y estar preparados mediante uno cualquiera de los métodos conocidos de la técnica farmacéutica. Se describe la preparación de una formulación de aerosol particularmente deseable en la Patente europea 556239. Son igualmente adecuados las formulaciones en polvo seco que comprendan una cantidad terapéuticamente eficaz de (S)-salmeterol substancialmente libre de su (R)-enantiómetro o una sal farmacéuticamente aceptable de éste mezclada con un excipiente adecuado y apto para su uso en relación con un inhalador de polvo
seco.

La invención se define asimismo con referencia a los siguientes ejemplos que describen en detalle la caracterización farmacológica del compuesto y la preparación de los compuestos de la presente invención.

Ejemplo 1

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1

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El dispensador de dosis medida contiene (S)-salmeterol 1-hidroxi-2-naftoato micronizado en suspensión. Cada actuación suministra 100 \mug de sal de (S)-salmeterol desde la boquilla. Cada recipiente proporciona unas 200 inhalaciones.

Ejemplo 2

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2

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Se mezcla el salmeterol con lactosa hasta que se forme una mezcla uniforme. Se mezcla la cantidad menor de almidón de maíz con el agua para formar como resultado una pasta de almidón de maíz. Se mezcla entonces con dicha mezcla uniforme hasta que se forme una masa húmeda uniforme. Se añade el almidón de maíz restante a la masa húmeda resultante y se mezcla hasta obtener gránulos. Se tamizan entonces los gránulos a través de una máquina de moler adecuada, utilizando un tamiz de acero inoxidable de 1/4 de pulgada. Se secan entonces los gránulos molidos en un horno de secado adecuado hasta obtener el contenido de humedad deseado. Se muelen entonces los gránulos secados a través de una máquina de moler adecuada, utilizando un tamiz de acero inoxidable de malla de 1/4. Se mezcla entonces el estereato de magnesio y se comprime la mezcla resultante en pastillas que tengan la forma, grosor, dureza y poder de desintegración deseados.

Se pueden preparar cápsulas blandas de gelatina con una mezcla de naftoato de salmeterol en aceite digestible tal como aceite de soja, lecitina, aceite de semilla de algodón, o aceite de oliva en la cual se inyecta la mezcla por medio de una bomba de presión positiva en la gelatina, de modo que cada dosis unitaria contenga de 0,1 mg a 2 mg de
(S)-salmeterol. Se lavan las cápsulas y se secan.

Se pueden preparar cápsulas de gelatina duras como sigue:

Ejemplo 3

3

Se mezclan el (S)-salmeterol, la lactosa y el almidón de maíz hasta obtener una mezcla uniforme y a continuación se mezcla el estearato de magnesio con el polvo resultante, que es cribado y con éste se rellenan cápsulas duras de gelatina de dos piezas, de un tamaño adecuado utilizando maquinaria convencional. Pueden prepararse otras dosis modificando el peso del relleno y, si fuera necesario, cambiando el tamaño de las cápsulas para que se acoplen. A menudo es deseable moler el naftoato de (S)-salmeterol o formar gránulos con éste para proporcionar un polvo que fluya libremente para hacer pastillas o encapsular cuando se utilicen técnicas de polvo seco.

Claims

1. Isómero S ópticamente puro de salmeterol (salmeterol que comprenda al menos el 90% del peso de isómero S y no más del 10% del peso de isómero R) para su uso en la inducción de la broncodilatación o para el uso en la prevención de la broncoconstricción.

2. (S)-Salmeterol ópticamente puro, tal como se reivindica en la reivindicación 1, en el cual el salmeterol comprende al menos el 99% del peso del isómero S y el 1% o menos del peso del isómero R.

3. Uso del (S)-salmeterol en el cual el (S)-salmeterol comprende al menos el 90% del peso de isómero S y no más del 10% del peso de isómero R, para la fabricación de un medicamento, siendo dicho medicamento para

(a): inducir la broncodilatación en una persona, y que tiene una forma de entrega para la administración adecuada por inyección subcutánea, instilación intravenosa, inhalación, administración transdérmica o administración oral, o

(b): la fabricación de un medicamento para impedir la broncoconstricción, en el cual el (S)-salmeterol está preparado para la administración oral o por inhalación.

4. Uso según la reivindicación 3, en el cual el (S)-salmeterol está preparado para la administración por inhalación.

5. Uso según la reivindicación 4 en el cual la cantidad a administrar por inhalación es de 200 \mug a 2 mg por día.

6. Uso según la reivindicación 4, en el cual se utiliza el (S)-salmeterol ópticamente puro en una cantidad de 100 \mug a 1 mg por dosis unitaria.

7. Uso de (S)-salmeterol ópticamente puro (comprendiendo el salmeterol al menos el 90% del peso de isómero S y no más del 10% del peso de isómero R) en la fabricación de un medicamento para ser administrado por vía oral.

8. Un compuesto farmacéutico en forma de una formulación en aerosol, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y (S)-salmeterol o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, conteniendo dicho (S)-salmeterol al menos el 90% del peso de (S)-salmeterol y menos del 10% del peso de (R)-salmeterol.

9. Una dosis unitaria oral que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y (S)-salmeterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de pastilla o cápsula, conteniendo dicho (S)-salmeterol al menos el 90% del peso de (S)-salmeterol y menos del 10% del peso de (R)-salmeterol.

10. Un dispositivo inhalador o nebulizador que contiene una cantidad de (S)-salmeterol suficiente para inhibir los broncoespasmos en el hombre, conteniendo dicho (S)-salmeterol al menos el 90% del peso de (S)-salmeterol y menos del 10% del peso de (R)-salmeterol.