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ES2221211T3 - Derivados de oxindol sustituidos como inhibidores de proteina-tirosina-quinasa y proteina-serina/treonina-quinasa. - Google Patents

Derivados de oxindol sustituidos como inhibidores de proteina-tirosina-quinasa y proteina-serina/treonina-quinasa.

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Publication number
ES2221211T3
ES2221211T3 ES98951342T ES98951342T ES2221211T3 ES 2221211 T3 ES2221211 T3 ES 2221211T3 ES 98951342 T ES98951342 T ES 98951342T ES 98951342 T ES98951342 T ES 98951342T ES 2221211 T3 ES2221211 T3 ES 2221211T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
dihydro
oxo
benzenesulfonamide
indole
ylidene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES98951342T
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen Thomas Davis
Scott Howard Dickerson
Stephen Vernon Frye
Philip Anthony Harris
Robert Neil Hunter, Iii
Lee Frederick Kuyper
Karey Elizabeth Lackey
Michael Joseph Luzzio
James Marvin Veal
Duncan Herrick Walker
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2221211T3 publication Critical patent/ES2221211T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

Un compuesto de **fórmula** en la que X es N, CH o CCH3; R1 es hidrógeno, nitro, carboxamida, isopropilo, hidroximetilo, piridin-4-iloetilo, etoxicarbonilo, yodo, isobutilo, 2-metil-propenilo, 2-metil-1-butenilo, 2-metil- 2-butenilo, 2-metilbutilo, ciclobutilmetilo, ciclobutilidenmetilo, 4-hidroxifenil-etilo, 4- hidroxifenil-vinilo, fenoxi, isopropoxi, pirazol-3-ilo, metilo o cloro; R2 es hidrógeno, oxazol-5-ilo, pentafluorofenoxicarbonilo, nitro, hidroxi, metoxi, metilo, triazol-1-ilo, sulfonato, carboxamida, metoxicarbonilo, bromo, yodo, aminosulfonilo, metilsulfonilo, metilaminosulfonilo, metiloxima, fenilo, N, N-dimetilaminocarbonilo, N-furan-2- ilmetilaminocarbonilo, N-(N-morfolino)etilaminocarbonilo, N-(1, 5-dimetoxibencil)aminocarbonilo, N-(imidazol-1- il)etilaminocarbonilo, N-(imidazol-1- il)propilaminocarbonilo, N-(metoxietil)aminocarbonilo, N- (hidroxietil)aminocarbonilo, N- (hidroxipropil)aminocarbonilo, N-(3-hidroxi-2, 2- dimetilpropil)aminocarbonilo, N-(pirid-3- ilmetil)aminocarbonilo, amonio cuaternario, metilcarbonilamino o isobutiloxicarbonilo.

Description

Derivados de oxindol sustituidos como inhibidores de proteína-tirosina-quinasa y proteína-serina/treonina-quinasa.
La presente invención proporciona nuevos compuestos, nuevas composiciones, procedimiento para usarlos y procedimientos para su fabricación, dichos compuestos en general son útiles farmacológicamente como agentes en los estados patológicos aliviados por la alteración de las rutas señalizadoras activadas por mitógenos en general, y en particular en la inhibición o antagonismo de proteína-quinasas, que implican patológicamente la proliferación celular aberrante, incluyendo dichos estados patológicos crecimiento tumoral, reestenosis, ateroesclerosis, y trombosis. En particular, la presente invención se refiere a una serie de compuestos de oxindol sustituidos, que presentan inhibición de la proteína-tirosina-quinasa y proteína-serina/treonina-quinasa, y que son útiles para proteger a un paciente sometido a quimioterapia que padece alopecia inducida por quimioterapia.
Antecedentes de la invención
El crecimiento, diferenciación, metabolismo y función celulares están estrechamente controlados en eucariotas superiores. La capacidad de una célula para responder rápida y adecuadamente a la matriz de señales externas e internas que recibe continuamente es de importancia crítica para mantener un equilibrio entre estos procesos (Rozengurt, Current Opinion in Cell Biology 1992, 4, 161-5; Wilks, Progress in Growth Factor Research 1990, 2, 97-111). La pérdida de control sobre la regulación celular a menudo puede conducir a la función celular aberrante o muerte, dando con frecuencia como resultado un estado patológico en el organismo padre.
Las proteína-quinasas representan una gran familia de proteínas que desempeñan un papel fundamental en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares y mantienen el control sobre la función celular (Hanks, y col., Science 1988, 241, 42-52). Una lista parcial de dichas quinasas incluye ab1, ATK, bcr-ab1, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie_{1}, tie_{2}, TRK, Yes, y Zap70.
Una de las rutas estudiadas con más frecuencia que implica la regulación por quinasa es la señalización celular de los receptores en la superficie celular al núcleo (Crews and Erikson, Cell 1993, 74, 215-7). Un ejemplo de esta ruta incluye una cascada de quinasas en la cual miembros de receptores del Factor de crecimiento tirosina-quinasas (tales como EGF-R, PDGF-R, VEGF-R, IGF1-R, el receptor de insulina) suministran señales a través de la fosforilación de otras quinasas tales como tirosina-quinasa Src, y las familias de serina/treonina-quinasa Raf, Mek y Erk (Crews and Erikson, Cell 1993, 74-215-7); Ihle y col., Trends in Biochemical Sciences 1994, 19, 222-7). Cada una de estas quinasas está representada por varios miembros de la familia (Pelech and Sanghera, Trends in Biochemical Sciences 1992, 17, 233-8) que juegan papeles funcionalmente distintos pero relacionados. La pérdida de regulación de la ruta señalizadora del factor de crecimiento es un caso frecuente en el cáncer así como en otros estados patológicos.
También se ha mostrado que las señales mediadas por quinasas controlan el crecimiento, muerte y diferenciación en la célula regulando los procesos del ciclo celular (Massague and Roberts, Current Opinion in Cell Biology 1995, 7, 769-72). El avance por el ciclo celular de eucariotas es controlado por una familia de quinasas llamada quinasas dependientes de ciclina (CDK) (Myerson y col., EMBO Journal 1992, 11, 2909-17). La regulación de la activación de CDK es compleja, pero requiere la asociación de la CDK con un miembro de la familia de subunidades reguladoras de ciclinas (Draetta, Trends in Cell Biology 1993, 3, 287-9; Murray and Kirschner, Nature 1989, 339, 275-80; Solomon y col., Molecular Biology of the Cell, 3, 13-27). Se produce un nivel de regulación adicional tanto por activación como inactivación de fosforilaciones de la subunidad de CDK (Draetta, Trends in Cell Biology 1993, 3, 287-9; Murray and Kirschner, Nature 1989, 339, 275-80; Solomon y col., Molecular Biology of the Cell, 3, 13-27; Ducommun y col., EMBO Journal 1991, 10, 3311-9; Gautier y col., Nature 1989, 339, 626-9; Gould and Nurse, Nature 1989, 342, 39-45; Krek and Nigg, EMBO Journal 1991, 10, 3331-41; Solomon et al., Cell 1990, 63, 1013-24). La activación e inactivación coordinada de diferentes complejos de ciclina/CDK es necesaria para el avance normal a través del ciclo celular (Pines, Trends in Biochemical Sciences 1993, 18, 195-7; Sherr, Cell 1993, 73, 1059-65). Tanto las transiciones G1-S como G2-M críticas son controladas por la activación de diferentes actividades de ciclina/CDK. En G1, se cree que tanto la ciclina D/CDK4 como la ciclina E/CDK2 median el inicio de la fase S (Matsushime y col., Molecular & Cellular Biology 1994, 14, 2066-76; Ohtsubo and Roberts, Science 1993, 259, 1908-12; Quelle y col., Genes & Development 1993, 7, 1559-71; Resnitzky y col., Molecular & Cellular Biology 1994, 14, 1669-79). El avance a través de la fase S requiere la actividad de la ciclina A/CDK2 (Girard y col., Cell 1991, 67, 1169-79; Pagano y col., EMBO Journal, 1992, 961-71; Rosenblatt y col., Proceedings of the National Academy of Scencie USA 1992, 89, 2824-8; Walker and Maller, Nature 1991, 354, 314-7; Zindy y col., Biochemical & Research Communications 1992, 182, 1144-54) mientras que la activación de la ciclina A /cdc2 (CDK 1) y ciclina B/cdc2 son necesarias para el inicio de la metafase (Draetta, Trends in Cell Biology 1993, 3, 287-9; Murray and Kirschner, Nature 1989, 339, 275-80; Solomon y col., Molecular Biology of the Cell, 3, 13-27; Girard y col., Cell 1991, 67, 1169-79; Pagano y col., EMBO Journal, 1992, 961-71; Rosenblatt y col., Proceedings of the National Academy of Scencie USA 1992, 89, 2824-8; Walker and Maller, Nature 1991, 354, 314-7; Zindy y col., Biocemical & Research Communications 1992, 182, 1144-54). Por lo tanto, no es sorprendente que la pérdida de control de la regulación de CDK sea un caso frecuente en las enfermedades hiperproliferativas y el cáncer (Pines, Current Opinion in Cell Biology 1992, 4, 144-8; Lees, Current Opinion in Cell Biology 1995, 7, 773-80; Hunter and Pines Cell 1994, 79, 573-82). Por lo tanto la inhibición selectiva de CDK es un objetivo de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención son adicionalmente útiles en el tratamiento de una o más enfermedades que aquejan a mamíferos, que se caracterizan por la proliferación celular en las zonas de trastornos proliferativos de los vasos sanguíneos, trastornos fibróticos, trastornos proliferativos celulares mesangiales y enfermedades metabólicas. Los trastornos proliferativos de vasos sanguíneos incluyen artritis y reestenosis. Los trastornos fibróticos incluyen cirrosis hepática y ateroesclerosis. Los trastornos proliferativos celulares mesangiales incluyen glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndromes de micoangiopatía trombótica, rechazo de transplante de órgano y glomerulopatías. Entre los trastornos metabólicos se incluyen psoriasis, diabetes mellitus, cicatrización crónica de heridas, inflamación, enfermedades neurodegenerativas, degeneración macular y retinopatía diabética.
Los inhibidores de quinasas implicadas en mediar o mantener estos estados patológicos representan nuevas terapias para estos trastornos. Entre los ejemplos de dichas quinasa se incluyen, pero no se limita: (1) inhibición de c-Src (Brickell, Critical Reviews in Oncogenesis 1992, 3, 401-46; Courtneidge, Seminars in Cancer Biology 1994, 5, 239-46), raf (Powis, Pharmacology & Therapeutics 1994, 62, 57-95) y las quinasas dependientes de ciclina (CDK) 1, 2 y 4 en cáncer (Pines, Current Opinion in Cell Biology 1992, 4, 144-8; Lees, Current Opinion in Cell Biology 1995, 7, 773-80; Hunter and Pines, Cell 1994, 79, 573-82). (2) inhibición de las quinasas CDK2 o PDGF-R en la reestenosis (Buchdunger y col., Proceedings of the National Academy of Science USA 1995, 2258-62), (3) inhibición de las quinasas CDK5 y GSK3 en Alzheimers (Hosoi, y col., Journal of Biochemistry (Tokyo) 1995, 117, 741-9; Apllin y col., Journal of Neurochemistry 1996, 67, 699-707), (4) inhibición de la quinasa c-Src en la osteoporosis (Tanaka y col., Nature 1996, 383, 528-31). (5) Inhibición de la quinasa GSK-3 en la diabetes de tipo 2 (Borthwick y col., Biochemical & Biophysical Research Communications 1995, 210, 738-45); (6) inhibición de la quinasa p38 en la inflamación (Badger y col., The Jornal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1996, 279, 1453-61); (7) inhibición de las quinasas VEGF-R 1-3 y TIE-1 y -2 en enfermedades que implican angiogénesis (Shawver y col., Drug Discovery Today 1997, 2, 50-63); (8) inhibición de la quinasa UL97 en infecciones víricas (He y col., Journal of Virology 1997, 71, 405-11); (9) inhibición de la quinasa CSF-1R en enfermedades óseas y hematopoyéticas (Myers y col., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1997, 7, 421-4), y (10) inhibición de la quinasa Lck en enfermedades autoinmunes y rechazo de transplante (Myers y col., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1997, 7,
417-20).
Adicionalmente es posible que inhibidores de algunas quinasas puedan ser útiles en el tratamiento de enfermedades cuando la quinasa no está mal regulada, pero no obstante es esencial para mantener el estado patológico. En este caso la inhibición de la actividad de quinasa actuaría como una cura o paliativo de estas enfermedades. Por ejemplo, muchos virus, tales como el virus del papiloma humano, alteran el ciclo celular y conducen a las células a la fase S del ciclo celular (Vousden, FASEB Journal 1993, 7, 872-9). Prevenir que las células entren en la síntesis de ADN después de infección vírica por inhibición de las actividades que inician la fase S esencial tales como de CDK2, puede alterar el ciclo de vida vírico, evitando la replicación celular. Se puede usar este mismo principio para proteger las células normales del cuerpo de la toxicidad de agentes quimioterapéuticos específicos de ciclo (Stone y col., Cancer Research 1996, 56, 3199-202; Kohn y col., Journal of Cellular Biochemistry 1994, 54, 440-52). La inhibición de las CDK 2 y 4 evitará el avance en el ciclo en células normales y limitará la toxicidad de los compuestos citotóxicos que actúan en la fase S, G2 o mitosis. Además, también se ha mostrado que la actividad de CDK2/ciclina E regula NF-kB: la inhibición de la actividad de CDK2 estimula la expresión génica dependiente de NF-kB, un suceso mediado por interacciones con el coactivador p300 (Perkins y col., Science 1997, 275, 523-7). NF-kB regula los genes implicados en respuestas inflamatorias (tales como factores de crecimiento hematopoyéticos moléculas de adhesión, quimioquinas y leucocitos) (Baeuerle and Henkel, Annual Review of Immunology 1994, 12, 141-79) y puede estar implicado en la supresión de las señales apoptóticas dentro de la célula (Beg and Baltimore, Science 1996, 274, 782-4; Wang y col., Science 1996, 274, 784-7; Van Antwerp y col., Science 1996, 274, 787-9). Por lo tanto, la inhibición de CDK2 puede suprimir la apoptosis inducida por fármacos citotóxicos por un mecanismo que implica NF-kB. Por lo tanto, esto sugiere que la inhibición de la actividad de CDK2 también puede ser útil en otros casos donde la regulación de NF-kB juega un papel en la etiología de enfermedades. Se puede coger un ejemplo adicional en las infecciones fúngicas: Asperigillosis es una infección común en pacientes inmunocomprometidos (Armstrong, Clinical Infectious Diseases 1993, 16, 1-7). La inhibición de las quinasas de Apergillus Cdc2/CDC28 o Nim A (Osmani y col., EMBO Journal 1991, 10, 2669-79; Osmani y col., Cell 1991, 67, 283-91) puede producir el paro o muerte del hongo, mejorando el resultado terapéutico para pacientes con estas infecciones.
Resumen de la invención
Brevemente, la invención comprende compuestos de fórmula (I):
1 
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en la que
X es N, CH o CCH_{3};
R^{1} es hidrógeno, nitro, carboxamida, isopropilo, hidroximetilo, piridin-4-il-etilo, etoxicarbonilo, yodo, isobutilo, 2-metil-propenilo, 2-metil-1-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 2-metilbutilo, ciclobutilmetilo, ciclobutilidenmetilo, 4-hidroxifenil-etilo, 4-hidroxifenil-vinilo, fenoxi, isopropoxi, pirazol-3-ilo, metilo o cloro;
R^{2} es hidrógeno, oxazol-5-ilo, pentafluorofenoxicarbonilo, nitro, hidroxi, metoxi, metilo, triazol-1-ilo, sulfonato, carboxamida, metoxicarbonilo, bromo, yodo, aminosulfonilo, metilsulfonilo, metilaminosulfonilo, metiloxima, fenilo, N,N-dimetilaminocarbonilo, N-furan-2-ilmetilaminocarbonilo, N-(N-morfolino)etilaminocarbonilo, N-(1,5-dimetoxibencil)aminocarbonilo, N-(imidazol-1-il)etilaminocarbonilo, N-(imidazol-1-il)propilaminocarbonilo, N-(metoxietil)aminocarbonilo, N-(hidroxietil)aminocarbonilo, N-(hidroxipropil)aminocarbonilo, N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)
aminocarbonilo, N-(pirid-3-ilmetil)aminocarbonilo, amonio cuaternario, metilcarbonilamino o isobutiloxicarbonilo;
o R^{1} y R^{2} se juntan para formar un anillo de tiazol, pirazol, triazol, piridilo, 3-cloro-pirazol o dihidropirrolona;
R^{3} es hidrógeno, bromo, cloro, metilo, etilo, isopropilo, hidroxi, hidroximetilo, fenoxi, o etoxi;
o R^{2} y R^{3} se juntan para formar un anillo de 2-metil-1,3-oxazol, dihidropirrol, N-acetildihidropirrol o dioxolano;
R^{4} está en la posición para del anillo de fenilo respecto al grupo NH, y se selecciona de aminosulfonilo, N-metilaminosulfonilo, metilsulfonilo, N,N-dimetilaminosulfonilo, aminosulfonilamino, N-hidroxietoxietilaminosulfonilo, N-hidroxietilaminosulfonilo, N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)aminosulfonil-metilo, N-metilaminosulfonil-metilo, indazol-6-ilaminosulfonilo, tiazol-2-ilaminosulfonilo, N-amino-iminometil-aminosulfonilo, N-pirid-2-ilaminosulfonilo, aminosulfonil-metilo, N-alilaminosulfonil-metilo, metilsulfonilmetilo, N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)aminosulfonilo, N-(3-trifluorometilfenil)aminosulfonilo, N-pirimidin-2-ilaminosulfonilo, N-(5-metil-tiadiazol-2-il)aminosulfonilo, N-metilcarbonilaminosulfonilo, N-fenilcarbonilaminosulfonilo, N-hidroxietoxietil-N-metilaminosulfonilo, N-metoxietoxietoxietoxietil-aminosulfonilo, y N-(piridin-4-il-metil)aminosulfonilo;
R^{5} es hidrógeno;
o R^{4} y R^{5} se juntan para formar un anillo de pirazol, triazol o dihidrotiofen-1,1-diona;
con la condición de que R^{1}, R^{2} y R^{3} no pueden representar cada uno simultáneamente hidrógeno;
y sus sales farmacéuticamente aceptables, ésteres biohidrolizables, amidas biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, solvatos o hidratos en forma cristalina o amorfa.
Debido a la presencia de un doble enlace exocíclico en el oxindol, también se incluyen en los compuestos de la invención sus respectivos isómeros geométricos E y Z puros, así como mezclas de los isómeros E y Z. La invención tal como se describe y reivindica no establece ninguna proporción limitante de la prevalencia de los isómeros Z a E. Así, el compuesto número 104 en las siguientes tablas se describe y reivindica como su isómero geométrico E, su isómero geométrico Z y una mezcla de sus isómeros geométricos E y Z, pero no limitado por ninguna de las proporcio-
nes.
Igualmente, se entiende que los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas tautómeras distintas de las mostradas en la fórmula.
Algunos de los compuestos descritos, contendrán uno o más centros quirales o asimétricos, y por lo tanto podrán existir como isómeros ópticos que son dextrorrotatorios o levorrotatorios. También se incluyen en los compuestos de la invención las respectivas preparaciones puras dextrorrotatorias o levorrotatorias y sus mezclas.
Algunos compuestos de fórmula (I) anteriores, pueden existir en formas estereoisómeras (por ejemplo, pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos o pueden presentar isomería cis-trans). Los isómeros individuales (enantiómeros y diastereoisómeros) y mezclas de éstos, están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Igualmente, se entiende que los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas tautómeras distintas de las mostradas en la fórmula y éstas también están incluidas dentro del alcance de la presente invención.
La presente invención también proporciona compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo identificados como los "compuestos activos") para usar en terapia médica, y particularmente en el tratamiento de trastornos mediados por la actividad de CDK2.
Otro aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto activo de fórmula (I), para preparar un medicamento para el tratamiento de tumores malignos. Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) se pueden usar para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por una quinasa seleccionada del grupo que consiste en ab1, ATK, bcr-ab1, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK4, CDK-6, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie_{1}, tie_{2}, TRK, Yes, y Zap70. Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I) se pueden usar para preparar un medicamento para tratar el rechazo de transplante de órgano, inhibir el crecimiento tumoral, tratar la trombocitopenia inducida por quimioterapia o leucopenia inducida por quimioterapia, o tratar un estado patológico seleccionado del grupo que consiste en mucocitis, reestenosis, aterosclerosis, artritis reumatoide, angiogénesis, cirrosis hepática, glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, microangiopatía trombótica, una glomerulopatía, psoriasis, diabetes mellitus, inflamación, una enfermedad neurodegenerativa, degeneración macular, queratosis actínica y trastornos hiperprolifera-
tivos.
Otro aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto activo de fórmula (I), coadministrado con terapias antitumorales previamente conocidas para el tratamiento más eficaz de dichos tumores.
Otro aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto activo de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para tratar infecciones víricas o de eucariotas.
Otros aspectos de la presente invención relacionados con la inhibición de las proteína-quinasas activadas por mitógenos se discuten a continuación con más detalle.
Los compuestos sintetizados como parte de la presente invención que se prefieren actualmente, se listan en las siguientes Tablas 1 y 2. Los compuestos se identifican por los números mostrados en la primera columna; las siguientes variables en el resto de las columnas se refieren a la estructura genérica (I). La nomenclatura IUPAC correspondiente se describe en la Tabla 2. Puesto que todos los sustituyentes en cada punto de sustitución se pueden sintetizar de forma independiente entre sí, las tablas se deben leer como una matriz en la que cualquier combinación de sustituyentes está dentro del alcance de la descripción y reivindicaciones de la invención.
Para mayor claridad, los Ejemplos 2 y 53 no aparecen en las Tablas 1 y 2.
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(Tabla pasa a página siguiente)
2
3
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5
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9
La nomenclatura estándar aceptada correspondiente a los Ejemplos expuestos en esta memoria descriptiva, se expone a continuación. En algunos casos se da la nomenclatura para uno o más isómeros posibles.
TABLA 2
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11
12
13
14
15
16
La invención describe seis puntos de sustitución diferentes en la fórmula estructural (I). Cada uno de estos puntos de sustitución lleva un sustituyente cuya selección y síntesis como parte de esta invención, era independiente de todos los demás puntos de sustitución en la fórmula (I). Por lo tanto, cada punto de sustitución, ahora se describirá además individualmente.
Las sustituciones preferidas en la posición R^{1} incluyen hidrógeno, halógeno, amida, nitro, alquilo inferior, hidroxi, hidroxialquilo, pirimidina-alquilo inferior, (alcoxi inferior)carbonilo, alquilo cíclico inferior, hidroxifenil-(alquilo inferior), fenoxi, alcoxi, o pirazol, o está condensado con R^{2} para formar tiazol, pirazol, triazol, diazol sustituido con halógeno, pirrol sustituido con acilo, y piridina condensados. Son más preferidos hidrógeno, metilo y condensado con R^{2} para formar tiazol condensado y piridina condensada. Se prefiere más que esté condensado con R^{2} para formar tiazol condensado.
Las sustituciones preferidas en la posición R^{7} incluyen hidrógeno, halógeno, sulfato, amina, amina cuaternaria, amida, éster, fenilo, alcoxi, aminosulfonilo, alquil-sulfonilo inferior, furanil-(alquil inferior)-amida, piridinil-(alquil inferior)-amida, (fenilo sustituido con alcoxi)-(alquilo inferior)-amida, morfolino-(alquil inferior)-amida, imidazolil-(alquil inferior)-amida, hidroxi-(alquil inferior)-amida, alcoxi-(alquil inferior)-amida, (alquil inferior)-amida, (alquil inferior)-sulfonamida, (alquil inferior)-amino sustituido con hidroxi, nitro, fenoxicarbonilo sustituido con halógeno, o anillos de triazol u oxazol, o están condensados con R^{3} para formar un anillo de oxazol, pirrol o dioxolano condensado, cuyos anillos condensados pueden estar sustituidos con alquilo inferior, (alquil inferior)-carbonilo, o cuando dicho anillo condensado es un heteroanillo que tiene nitrógeno como heteroátomo, formar una sal de amonio cuaternaria iónicamente unida con un átomo de halógeno. Son más preferidos hidrógeno, hidroxilo, oxazolilo, o condensado con R^{1} para formar tiazolilo condensado o piridilo condensado. Se prefiere más que esté condensado con R^{1} para formar tiazol condensado.
Las sustituciones preferidas en R^{3} incluyen hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, halógeno, fenoxi y alcoxi. Son más preferidos hidrógeno y metilo. Se prefiere más hidrógeno.
Las sustituciones preferidas de R^{4} incluyen sulfonilamino, sulfonilaminoamino, (alquil inferior)-sulfonilamino, (alquil inferior)-sulfonil-(alquilo inferior), alcoxisulfonilamino, fenilcarbonilsulfonilamino, fenoxisulfonilo, hidroxi-(alquil inferior)-sulfonilamino, hidroxi-(alquil inferior)-sulfonilamino-(alquilo inferior), alquilo, fenilsulfonilamino, opcionalmente sustituido con alquilo inferior sustituido con halógeno, aminoiminosulfonilamino, alquilsulfonilaminoalquilo, piridinil-(alquil inferior)-sulfonilamino, benzamidazolsulfonilamino, piridilsulfonilamino, pirimidinilsulfonilamino, tiadiazolilsulfonilamino opcionalmente sustituido con alquilo inferior, tiazolsulfonilamino, hidroxialcoxialquilsulfonilamino, o el grupo 4'-SO_{2}NH[(CH_{2})_{2}O]_{4}CH_{3}, o están condensados con R^{5} para formar un anillo de imidazol, triazol, sulfonilamino cíclico o tiafeno condensados opcionalmente disustituidos en el átomo de azufre con oxo. Las sustituciones más preferidas son 2-piridina-sulfonilamino, 4-piridina-sulfonilamino, hidroxi-n-butil-sulfonilamino, metilsulfonilaminometileno, sulfonildimetilamino, 1,2,3-triazol condensado y sulfonilamino. Se prefiere más 2-piridina-sulfonilamino, 4-piridina-sulfonilamino e hidroxi-n-butil-sulfonilamino.
La sustitución preferida en R^{5} es hidrógeno.
Las sustituciones preferidas en X incluyen N, CH, y CCH_{3}. Es más preferido NH.
Los compuestos individuales preferidos de la presente invención incluyen cualquiera de los siguientes compuestos:
17 
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Entre los compuestos más preferidos se incluyen
18
Descripición detallada de la invención
Las sales abarcadas en la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención, que en general se preparan haciendo reaccionar la base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, o haciendo reaccionar el ácido con una base orgánica o inorgánica adecuada. Entre las sales representativas se incluyen las siguientes sales: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edatato cálcico, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dietanoamina, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabramina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metafosfórico, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, maleato monopotásico, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, Oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potasio, salicilato, sodio, esterato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trifluoroacetato, trietioduro, trimetilamonio y valerato.
Otras sales que no son farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles para preparar compuestos de fórmula (I), y esto forma un aspecto adicional de la invención.
También se incluye dentro del alcance de la invención los isómeros individuales de los compuestos representados por la fórmula (I) anterior, así como cualquiera de sus mezclas completamente o parcialmente equilibrada. La presente invención también cubre los isómeros individuales de los compuestos representados por la fórmula anterior como mezclas con sus isómeros, en los que uno o más centros asimétricos quirales están invertidos.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "alifático" se refiere a los términos alquilo, alquileno, alquenilo, alquenileno, alquinilo, y alquinileno.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "inferior" se refiere a un grupo que tiene de uno a seis átomos de carbono.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a doce átomos de carbono, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, estando permitidos los grados múltiples de sustitución. Entre los ejemplos de "alquilo" tal como se usa en la presente memoria se incluyen, pero no se limita, n-butilo, n-pentilo, isobutilo e isopropilo, y similares.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "alquileno" se refiere a un radical hidrocarbonado divalente de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a diez átomos de carbono, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo, estando permitidos los grados múltiples de sustitución. Entre los ejemplos de "alquileno" tal como se usa en la presente memoria se incluyen, pero no se limita, metileno, etileno, y similares.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarbonado que tiene de dos a diez átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo, estando permitidos los grados múltiples de sustitución.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "alquenileno" se refiere a un radical hidrocarbonado divalente de cadena lineal o ramificada que tiene de dos a diez átomos de carbono y uno o más dobles enlaces carbono-carbono, opcionalmente sustituido con sustituyente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo, estando permitidos los grados múltiples de sustitución. Entre los ejemplos de "alquenileno" tal como se usa en la presente memoria, se incluye pero no se limita, eten-1,2-diilo, propen-1,3-diilo, metilen-1,1-diilo y similares.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarbonado que tiene de dos a diez átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo, estando permitidos los grados múltiples de sustitución.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "alquinileno" se refiere a un radical hidrocarbonado divalente de cadena lineal o ramificada que tiene de dos a diez átomos de carbono y uno o más triples enlaces carbono-carbono, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo, estando permitidos los grados múltiples de sustitución. Entre los ejemplos de "alquinileno" tal como se usa en la presente memoria, se incluyen, pero no se limita, etin-1,2-diilo, propin-1,2-diilo, y similares.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "cicloalifático" se refiere a los términos cicloalquilo, cicloalquileno, cicloalquenilo, cicloalquenileno, cicloalquinilo, y cicloalquinileno.
Tal como se usa en la presente memoria, "cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado alicíclico con uno o más grados de insaturación, que tiene de tres a doce átomos de carbono, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo, estando permitidos los grados múltiples de sustitución. "Cicloalquilo" incluye a modo de ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o ciclooctilo, y similares.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "cicloalquileno" se refiere a un radical hidrocarbonado divalente alicíclico no aromático que tiene de tres a doce átomos de carbono, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo, estando permitidos los grados múltiples de sustitución. Entre los ejemplos de "cicloalquileno" tal como se usa en la presente memoria, se incluyen, pero no se limita, ciclopropil-1,1-diilo, ciclopropil-1,2-diilo, ciclobutil-1,2-diilo, ciclopentil-1,3-diilo, ciclohexil-1,4-diilo, cicloheptil-1,4-diilo, o ciclooctil-1,5-diilo, y similares.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "cicloalquenilo" se refiere a un radical hidrocarbonado alicíclico sustituido que tiene de tres a doce átomos de carbono, y al menos un doble enlace carbono-carbono en el sistema de anillo, y opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo, estando permitidos los grados múltiples de sustitución. Entre los ejemplos de "cicloalquenilo" tal como se usa en la presente memoria, se incluyen, pero no se limita, 1-ciclopenten-3-ilo, 1-ciclohexen-3-ilo, 1-ciclohepten-4-ilo, y similares.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "cicloalquenileno" se refiere a un radical hidrocarbonado divalente alicíclico sustituido que tiene de tres a doce átomos de carbono, y al menos un doble enlace carbono-carbono en el sistema de anillo, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo, estando permitidos los grados múltiples de sustitución. Entre los ejemplos de "cicloalquenileno" tal como se usa en la presente memoria, se incluyen, pero no se limita, 4,5-ciclopenten-1,3-diilo, 3,4-ciclohexen-1,1-diilo, y similares.
Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "sistema de anillo con heteroátomo" se refiere a los términos heterocíclico, heterociclilo, heteroarilo, y heteroarileno. Se citan ejemplos no limitantes de dichos sistema de anillo con heteroátomo en el resumen de la invención anterior.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "heterocíclico" o el término "heterociclilo" se refieren a un anillo heterocíclico de tres a doce miembros que tiene uno o más grados de insaturación, que contiene una o más sustituciones heteroatómicas seleccionadas de S, SO, SO_{2}, O o N, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo, estando permitidos los grados múltiples de sustitución. Dicho anillo puede estar opcionalmente condensado con uno o más anillo(s) "heterocíclico(s)" distinto(s) o anillo(s) de cicloalquilo. Entre los ejemplos de "heterocíclico" se incluyen, pero no se limita, tetrahidrofurano, pirano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, piperidina, pirrolidina, morfolina, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiofeno, y similares.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "heterociclileno" se refiere a un anillo heterocíclico dirradical de tres a doce miembros que tiene uno o más grados de insaturación, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de S, SO, SO_{2}, O, o N, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo, estando permitidos los grados múltiples de sustitución. Dicho anillo puede estar opcionalmente condensado con uno o más anillos de benceno o uno o más anillos "heterocíclicos" distintos o anillos de cicloalquilo. Entre los ejemplos de "heterociclileno" se incluyen, pero no se limita, tetrahidrofuran-2,5-diilo, morfolin-2,3-diilo, piran-2,4-diilo, 1,4-dioxan-2,3-diilo, 1,3-dioxan-2,4-diilo, piperidin-2,4-diilo, piperidin-1,4-diilo, pirrolidin-1,3-diilo, morfolin-2,4-diilo, y similares.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "arilo" se refiere a un anillo de benceno o a un sistema de anillo de benceno opcionalmente sustituido condensado con uno o más anillos de benceno opcionalmente sustituidos para formar sistemas de anillo de antraceno, fenantreno, o naftaleno, opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoilo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, acilo, aroilo, heteroaroilo, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo, estando permitidos los grados múltiples de sustitución. Entre los ejemplos de arilo se incluyen, pero no se limita, fenilo, 2-naftilo, 1-naftilo, bifenilo y similares.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "arileno" se refiere a un anillo de benceno dirradical o a un sistema de anillo de benceno dirradical condensado con uno o más anillos de benceno opcionalmente sustituidos, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoilo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, acilo, aroilo, heteroaroilo, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo, estando permitidos los grados múltiples de sustitución. Entre los ejemplos de "arileno" se incluyen, pero no se limita, benceno-1,4-diilo, naftaleno-1,8-diilo, antracen-1,4-diilo, y similares.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de cinco a siete miembros, o a un anillo aromático heterocíclico policíclico, que contiene uno o más heteroátomos nitrógeno, oxígeno, o azufre en cualquier posición, donde N-óxidos y monóxidos de azufre y dióxidos de azufre son sustituciones permitidas, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoilo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, acilo, aroilo, heteroaroilo, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoro alquilo, estando permitidos los grados múltiples de sustitución. Para los sistemas de anillo aromático policíclico, uno o más de los anillos puede contener uno o más heteroátomos. Ejemplos de "heteroarilo" usados en la presente memoria son furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, indol e indazol, y similares.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "heteroarileno" se refiere a un anillo aromático de cinco a siete miembros dirradical, o a un anillo aromático heterocíclico policíclico dirradical, que contiene uno o más heteroátomos nitrógeno, oxígeno o azufre, donde los N-óxidos, y monóxidos de azufre y dióxidos de azufre son sustituciones permitidas, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoilo, opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, acilo, aroilo, heteroaroilo, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo, estando permitidos los grados múltiples de sustitución. Para los sistemas de anillo aromático policíclico dirradical, uno o más de los anillos puede contener uno o más heteroátomos. Ejemplos de "heteroarileno" usados en la presente memoria son furan-2,5-diilo, tiofen-2,4-diilo, 1,3,4-oxadiazol-2,5-diilo, 1,3,4-tiadiazol-2,5-diilo, 1,3-tiazol-2,4-diilo, 1,3-tiazol-2,5-diilo, piperidin-2,4-diilo, piridin-2,3-diilo, piridin-2,5-diilo, pirimidin-2,4-diilo, quinolin-2,3-diilo, y similares.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "alcoxi" se refiere al grupo R_{a}O-, donde R_{a} es alifático.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "alquilsulfanilo" se refiere al grupo R_{a}S-, donde R_{a} es alifático.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "alquilsulfenilo" se refiere al grupo R_{a}S(O)-, donde R_{a} es alifático.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "alquilsulfonilo" se refiere al grupo R_{a}SO_{2}-, donde R_{a} es alifático.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "acilo" se refiere al grupo R_{a}C(O)-, donde R_{a} es alifático, cicloalifático o heterocíclico.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "aroilo" se refiere al grupo R_{a}C(O)-, donde R_{a} es arilo.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "heteroaroilo" se refiere al grupo R_{a}C(O)-, donde R_{a} es heteroarilo.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "alcoxicarbonilo" se refiere al grupo R_{a}C(O)O-, donde R_{a} es alifático.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "aroiloxi" se se refiere al grupo R_{a}OC(O)-, donde R_{a} es alifático.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "aciloxi" se refiere al grupo R_{a}C(O)O-, donde R_{a} es alifático, cicloalifático o heterocíclico.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "heteroaroiloxi" se refiere al grupo R_{a}C(O)O-, donde R_{a} es heteroarilo.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "opcionalmente" significa que el(los) suceso(s) descrito(s) posteriormente se pueden producir o no, e incluye ambas condiciones.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "sustituido" se refiere a la sustitución con el sustituyente o sustituyentes concretos, estando permitidos los grados múltiples de sustitución.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "contiene" o "que contiene" se puede referir a sustituciones en línea en cualquier posición a lo largo de los sustituyentes alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo antes definidos, con uno o más de cualquiera de O, S, SO, SO_{2}, N, N-alquilo, incluyendo, por ejemplo, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-SO_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-NH-CH_{3} y demás.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "solvato" es un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de fórmula (I)) y un disolvente. Dichos disolventes, para el propósito de la invención, no debe interferir con la actividad biológica del soluto. Los disolventes pueden ser, a modo de ejemplo, agua, etanol o ácido acético.
Tal como se usa en la presente memoria, las expresiones "carbonato biohidrolizable", "ureido biohidrolizable" y "carbamato biohidrolizable" es un carbonato, ureido o carbamato, respectivamente, de una sustancia fármaco (en esta invención, un compuesto de fórmula general (I), el cual a) no interfiere con la actividad biológica de la sustancia padre pero confiere a dicha sustancia propiedades ventajosas in vivo, tales como duración de la acción, inicio de la acción, y similares, o b) es biológicamente inactivo pero es convertido fácilmente in vivo por el sujeto en el principio biológicamente activo. La ventaja es, por ejemplo, que el carbamato biohidrolizable es absorbido por vía oral del intestino y se transforma en (I) en el plasma. Se conocen muchos ejemplos de estos en la técnica y se incluyen a modo de ejemplo alquil-carbamatos inferiores.
Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "éster biohidrolizable" es un éster de una sustancia fármaco (en esta invención, un compuesto de fórmula general (I), el cual a) no interfiere con la actividad biológica de la sustancia padre pero confiere a dicha sustancia propiedades ventajosas in vivo, tales como duración de la acción, inicio de la acción, y similares, o b) es biológicamente inactivo pero es convertido fácilmente in vivo por el sujeto en el principio biológicamente activo. La ventaja es, por ejemplo, que el éster biohidrolizable es absorbido por vía oral del intestino y se transforma en (I) en el plasma. Se conocen muchos ejemplos de estos en la técnica y se incluyen a modo de ejemplo, ésteres de alquilo inferior, ésteres de aciloxi-alquilo inferior, ésteres de alcoxiaciloxialquilo inferior, ésteres de alcoxiaciloxi, ésteres de alquil-acilamino-alquilo y ésteres de colina.
Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "amida biohidrolizable" es una amida de una sustancia fármaco (en esta invención, un compuesto de fórmula general (I), el cual a) no interfiere con la actividad biológica de la sustancia padre pero confiere a dicha sustancia propiedades ventajosas in vivo, tales como duración de la acción, inicio de la acción, y similares, o b) es biológicamente inactivo pero es convertido fácilmente in vivo por el sujeto en el principio biológicamente activo. La ventaja es, por ejemplo, que la amida biohidrolizable es absorbida por vía oral del intestino y se transforma en (I) en el plasma. Se conocen muchos ejemplos de estos en la técnica y se incluyen a modo de ejemplo, amidas de alquilo inferior, \alpha-aminoácido-amidas, alcoxiacil-amidas y alquilaminoalquilcarbonil-amidas.
La expresión "cantidad farmacológicamente eficaz" significará la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano, que es buscado por un investigador o médico.
Cuando aparecen los términos "alifático" o "arilo" o cualquiera de sus prefijos en un nombre de un sustituyente (por ejemplo, arilalcoxiariloxi) se interpretarán como que incluyen las limitaciones dadas antes para "alifático" y "arilo". Los sustituyentes alifáticos o cicloalquilo se reconocerán como términos equivalentes a los que tienen uno o más grados de insaturación. Los números indicados de átomos de carbono (por ejemplo, C_{1-10}) se referirá independientemente al número de átomos de carbono en un resto alifático o alifático cíclico o a la parte alifática de un sustituyentes mayor, en el que el término "alifático" aparece como un prefijo (por ejemplo, "al-").
Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "amina disustituida" o "amino- disustituido" se interpretará para incluir una o más sustituciones en un átomo de nitrógeno particular.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "oxo" se referirá al sustituyente =O.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "halógeno" incluirá yodo, bromo, cloro y flúor.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "mercapto" se referirá al sustituyente -SH.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "carboxi" se referirá al sustituyente -COOH.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "ciano" se referirá al sustituyente -CN.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "aminosulfonilo" se referirá al sustituyente -SO_{2}NH_{2}.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "carbamoilo" se referirá al sustituyente -C(O)NH_{2}.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "sulfanilo" se referirá al sustituyente -S-.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "sulfenilo" se referirá al sustituyente -S(O)-.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "sulfonilo" se referirá al sustituyente -S(O)_{2}-.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar fácilmente de acuerdo con el siguiente Esquema de síntesis general (en el que todas las variables son como se han definido antes) y Ejemplos o sus modificaciones usando materiales de partida fácilmente disponibles, reactivos y procedimientos de síntesis convencionales. En estas reacciones, también se pueden usar variantes que son conocidas por sí mismas para los expertos en la técnica, pero no se mencionan con mucho detalle.
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Esquema de síntesis general
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Los compuestos más preferidos de la invención son cualquiera o todos los específicamente expuestos en estos ejemplos. Sin embargo, estos compuestos no se debe considerar que forman el único género que se considera como la invención, y cualquier combinación de los compuestos o sus restos puede formar por sí mismo un género. Los siguientes ejemplos ilustran más detalles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Los expertos en la técnica comprenderán fácilmente que las variaciones conocidas de las condiciones y procedimientos de los siguientes procedimientos preparativos se pueden usar para preparar esos compuestos. Todas las temperaturas están en grados Celsius salvo que se indique lo contrario.
Las abreviaturas usadas en los Ejemplos son las siguientes:
g = gramos
mg = miligramos
l = litros
ml = mililitros
M = molar
N = normal
mM = milimolar
i.v. = intravenosa
p.o. = vía oral
s.c. =subcutánea
Hz = Hertzios
mol = moles
mmol = milimoles
mbar = milibares
kg/cm^{2} = kilogramos por centímetro cuadrado
t.a. = temperatura ambiente
min = minutos
h = horas
p.f. = punto de fusión
TLC = cromatografía en capa fina
R_{f} = movilidad relativa en la TLC
MS = espectrometría de masas
RMN = espectroscopía de resonancia magnética nuclear
APCI = ionización química a presión atmosférica
ESI = ionización por electropulverización
m/z = relación de masa a carga
t_{r} = tiempo de retención
Pd/C = paladio sobre carbón activado
éter = éter dietílico
MeOH = metanol
EtOAc = acetato de etilo
TEA = trietilamina
DIEA = diisopropiletilamina
THF = tetrahidrofurano
DMF = N,N-dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
DDQ = 2,3,-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
LAH = hidruro de litio y aluminio
TFA = ácido trifluoroacético
LDA = diisopropilamiduro de litio
THP = tetrahidropiranilo
NMM = N-metilmorfolina, 4-metilmorfolina
HMPA = hexametilfosfórico-triamida
DMPU = 1,3-dimetilpropilendurea
d = días
ppm = partes por millón
kD = kiloDaltons
LPS = lipopolisacárido
PMA = miristato-acetato de forbol
SPA = ensayo por proximidad de centelleo
EDTA = ácido etilendiamina-tetraacético
FBS = suero bovino fetal
PBS = solución salina tamponada con fosfato
BrdU = bromodesoxiuridina
BSA = albúmina de suero bocino
FCS = suero de ternero fetal
DMEM = medio Eagle modificado por Dulbecco
ufp = unidades formadoras de placa
MDI = multiplicidad de infección
Los reactivos están disponibles en el comercio o se preparan de acuerdo con procedimientos en la bibliografía. Los datos físicos dados para los compuestos ejemplificados están de acuerdo con la estructura signada a los compuestos. Los espectros de RMN ^{1}H se obtienen en espectrofotómetros de RMN VARIAN Unity Plus a 300 o 400 MHz. Los espectros de masas se obtuvieron en espectrómetros de masas Micromass Platform II de Micromass Ltd. Altincham, Reino Unido, usando ionización química atmosférica (APCI) o ionización por electropulverización (ESI). La cromatografía de capa fina (TLC) analítica se usó para verificar la pureza de algunos productos intermedios que no se pudieron aislar o que eran demasiado inestables para la caracterización completa, y para seguir el avance de las reacciones. Salvo que se indique lo contrario, esto se hizo usando gel de sílice (Gel de sílice Merck 60 F254). Salvo que se indique lo contrario, la cromatografía en columna para la purificación de algunos compuestos, usaba gel de sílice Merck 60 (malla 230-400), y el sistema de disolvente se estableció a presión.
Procedimiento A
Primer procedimiento para formar la 1H-indol-2,3-diona (isatina): Preparación de 6-H-1-tiaza-3,6-diaza-as-indacen-7,8-diona.
A un matraz de 1 litro se añadieron una barra agitadora magnética, 80 g de sulfato sódico, y 100 ml de agua. A la solución acuosa resultante se añadió una solución de 6-aminobenzotiazol (4,96 g, 33,0 mmoles) en 50 ml de ácido clorhídrico acuoso 1 N y 10 ml de etanol. La mezcla se agitó, y se añadió cloral (6,0 g, 36 mmoles). A la solución resultante se añadió una solución de hidrocloruro de hidroxilamina (7,50 g, 108 mmoles) en 30 ml de agua. La mezcla final se calentó con agitación a reflujo suave hasta que desaparecieron todos los sólidos, y se continuó agitando durante 15 min adicionales. El matraz se quitó del calor y la solución se vertió en 500 g de hielo. La mezcla se agitó y el producto precipitó de la solución. El precipitado se recogió por filtración con succión, se lavó completamente con agua, se filtró, y se secó al aire para proporcionar 6,9 g (94%) de N-benzotiazol-6-il-2-hidroxiimino-acetamida: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 12,2 (s, 1H), 10,4 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,7 (s, 1H); APCI-MS m/z 220 (M-H)^{-}. En un matraz de fondo redondo, de tres bocas y de 1 litro, se pusieron una barra agitadora magnética y 100 ml de ácido sulfúrico concentrado. El matraz se equipó con un termómetro para seguir la temperatura de la reacción. El ácido sulfúrico se calentó a 100ºC, y se añadieron lentamente 10,0 g (45,2 mmoles) de N-benzotiazol-6-il-2-hidroxiimino-acetamida. La solución se calentó durante \sim 1 h, y la mezcla de reacción se vertió en 750 g de hielo y agua. La mezcla de reacción residual en el recipiente de reacción se lavó con 20 ml adicionales de agua fría. La suspensión acuosa se agitó durante aproximadamente 1 h y se filtró. El sólido se lavó bien con agua, se filtró, y se secó al aire para dar 4,3 g (46%) de 6-H-1-tiaza-3,6-diaza-as-indacen-7,8-diona: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,1 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 8-2 (d, 1H), 7,0 (d, 1H); APCI-MS m/z 203 (M-H)^{-}.
Procedimiento B
Segundo procedimiento para formar la 1H-indol-2,3-diona (isatina): Preparación de 6-fenoxi-1H-indol-2,3-diona.
A una solución agitada de 1,0 g (6,0 mmoles) de hidrato de cloral en 25 ml de agua, se añadieron 7,0 g (22 mmoles) de decahidrato de sulfato sódico, seguido de una solución de 1,18 g (17,0 mmoles) de hidrocloruro de hidroxilamina en 10 ml de agua. Después se añadió con agitación una solución de 1,0 g (5,4 mmoles) de 3-fenoxianilina en 10 ml de HCl 1,0 N. La suspensión resultante se calentó, y se añadieron 40 ml de EtOH al 95% para disolver la suspensión. La solución se calentó a reflujo durante 0,75 h y después se enfrió a temperatura ambiente. El sólido resultante se recogió por filtración a vacío y se secó al aire para dar 0,95 g (67%) de 2-hidroxiimino-N-(3-fenoxifenil)acetamida en forma de un sólido: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 6,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,25-7,50 (m, 5H), 7,64 (s, 1H), 10,29 (s, 1H), 12,21 (s, 1H); APCI-MS: m/z 255 (M-H)^{-}. Una suspensión de 0,15 g (0,58 mmoles) de 2-hidroxiimino-N-(3-fenoxifenil)acetamida en 0,4 ml de eterato de BF_{3} se calentó a 85ºC durante 0,75 h. La mezcla se enfrió a t.a. y se añadió hielo triturado. El sólido resultante se recogió por filtración a vacío y se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (hexano/EtOAc 1,5:1) para dar la 6-fenoxi-1H-indol-2,3-diona en forma de un sólido (0,018 g, 13%): RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 6,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,22-7,29 (m, 1H), 7,38-7,46 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,05 (s, 1H); APCI-MS: m/z 255 (M+Na)^{+}.
Procedimiento C
Tercer procedimiento para formar la 1H-indol-2,3-diona (isatina) (Hewawasam and Meanwell, Tetrahedron Letters 1994, 35, 7303-6): preparación de la 4-isopropoxi-1H-indol-2,3-diona y conversión a la 4-[N'-(4-isopropoxi-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida.
Ejemplo 17 4-[N'-(4-Isopropoxi-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida
Se calentó a reflujo una solución de 3,78 g (25,0 mmoles) de 3-isopropoxi-anilina y dicarbonato de terc-butilo en 25 ml de THF durante 2 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente, y el disolvente se separó a vacío. El residuo se disolvió en 100 ml de EtOAc, y la solución se lavó con tres porciones de 50 ml de ácido cítrico 0,5 M y 50 ml de salmuera. La solución se secó sobre MgSO_{4} y la separación del disolvente a vacío proporcionó la N-(t-butiloxi-carbonil)-3-isopropoxianilina en forma de un sólido blanco (5,75 g, 92%): p.f. 79-81ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 1,21 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,43 (s, 9H), 4,46 (septete, J = 6 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 2,1,8,1 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,0-7,1 (m, 2H), 9,23 (s, 1H); APCI-MS: m/z 274 (M+Na)^{+}. A una solución de 2,5 g (10 mmoles) de N-(t-butoxicarbonil)-3-isopropoxianilina en 15 ml de THF seco a -78ºC se añadieron 15 ml (25 mmoles) de t-butil-litio 1,7 M en hexanos. La mezcla se agitó a -20ºC durante 2 h. Se añadió lentamente una solución de 1,84 g (12,5 mmoles) de oxalato de dietilo en 10 ml de THF seco, en 5 min, y la mezcla se agitó a -20ºC durante 2 h. Después la mezcla se agitó a -20ºC durante 2 h. Se añadió lentamente una solución de 1,84 g (12,5 mmoles) de oxalato de dietilo en 10 ml de THF seco, en 5 min, y la mezcla se agitó a -20ºC durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se vertió en 100 ml de HCl 1,0 N y se extrajo con dos porciones de 100 ml de EtOAc. El disolvente se separó a vacío y el residuo se disolvió en 100 ml de una mezcla 1:1 de EtOH y HCl 6 N, y se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con cuatro porciones de 100 ml de EtOAc. Los extractos combinados se evaporaron a sequedad para proporcionar la 4-isopropoxi-1H-indol-2,3-diona, que se disolvió en 10 ml de EtOH que contenían 0,50 g (2,2 mmoles) de hidrocloruro de 4-sulfonamidofenilhidrazina. La solución se calentó a 80ºC durante 1 h, y se enfrió a temperatura ambiente. El sólido resultante se recogió por filtración a vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (EtOAc/hexano 3:2) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,052 g. 1,4%): p.f. > 250ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 3,35 (d, J = 6 Hz, 6H), 4,74 (septete, J = 6 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,14-7,2 (m, 3H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 11,01 (s, 1H), 12,79 (s, 1H); APCI-MS: m/z 373 (M-H)^{+}. Análisis calculado para C_{17}H_{18}N_{4}O_{4}S: C, 54,53; H, 4,85: N, 14,96; S, 8,56. Encontrado: C, 54,46; H, 4,34; N, 14,90; S, 8,50.
Procedimiento D
Primer procedimiento para formar la 1,3-dihidro-indol-2-ona (oxindol) (Gassman and van Bergen, Journal of the American Chemical Society 1974, 96. 5508-12): Preparación de 6,7-dihidro-1-tiaza-3,6-diaza-as-indacen-7-ona.
Un matraz de fondo redondo de tres bocas y de 2 litros, se equipó con un termómetro interior, embudo de adición de 250 ml, barra agitadora magnética y septa. El matraz se cargó con nitrógeno, 200 ml de THF seco y 6-aminobenzotiazol (15,2 g, 0,100 moles). La mezcla se agitó y enfrió en un baño de hielo-acetona a una temperatura interior de -74ºC. Se añadió una solución de hipoclorito de terc-butilo (11,0 g, 0,103 moles) en 50 ml de diclorometano, en un periodo de 15 min. La solución resultante se agitó durante 3 h adicionales a la temperatura del baño de hielo-acetona. Después, a la reacción se añadió por adición lenta gota a gota, una solución de metiltioacetato de etilo (13,8 g, 0,103 moles) en 50 ml de diclorometano. La solución resultante se agitó durante 3 h adicionales a la temperatura del baño de hielo-acetona. Se añadieron una solución de trietilamina (25,3 g, 0,250 moles) y 50 ml de diclorometano a la temperatura del baño de hielo-acetona, y la reacción se dejó calentar a t.a. Después, la reacción se concentró a un residuo espeso. El aceite espeso se volvió a suspender en 200 ml de éter y 600 ml de ácido clorhídrico 0,25 M. La mezcla se dejó agitar durante 24 h. El sólido resultante se filtró de la mezcla y se trituró con agua y éter. Después el sólido se volvió a suspender en MeOH frío, se filtró y secó a vacío durante 16 h para dar 18,7 g (79%) de 8-metilsulfanil-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 10,8 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 1,8 (s, 3H); APCI-MS m/z 235 (M-H)^{-}. En un matraz erlenmeyer de 500 ml se añadió una barra agitadora, 8,1 g (0,034 moles) de 8-metilsulfanil-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona y 100 ml de ácido acético glacial. La mezcla se agitó hasta que se había disuelto todo el material de partida. Después se añadió cinc metálico (16 g, malla 325). Después, la mezcla heterogénea se agitó y calentó a 60ºC durante 2,5 h. La mezcla se filtró a vacío por una almohadilla de celita de 1,27 cm. El residuo en la almohadilla de filtró se lavó con THF adicional. El filtrado se combinó y concentró a un sólido húmedo. El sólido se trituró con MeOH, se filtró y se secó al aire para dar 4,51 g (70%) de 6,7-dihidro-1-tiaza-3,6-diaza-as-indacen-7-ona en forma de un sólido fluido: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 10,5 (s, 1H), 9,1 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 3,6 (s, 2H): APCI-MS m/z 191 (M+H)^{+}.
Procedimiento E
Segundo procedimiento para formar la 1,3-dihidro-indol-2-ona (oxindol) (Johnson and Aristoff, Journal of Organic Chemistry 1990, 55, 1374-5): preparación del éster metílico del ácido 2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico y conversión al éster metílico del ácido 2-oxo-3-(4-sulfamoil-fenilamino-metilen)-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico (isómero Z).
Ejemplo 27 Éster metílico del ácido 2-oxo-3-(4-sulfamoil-fenilamino-metilen)-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico (Isómero Z)
Una solución de 2,66 g (20,0 mmoles) de (metiltio)acetato de etilo disuelto en 200 ml de diclorometano, se enfrió con agitación a -70ºC, y se añadieron 2,7 g (20,0 mmoles) de cloruro de sulfurilo. La reacción se agitó durante 30 min a -70ºC, y se añadió gota a gota en 1 h una solución de 3,0 g (20 moles) de 4-aminobenzoato de metilo y 4,3 g (20 mmoles) de Proton Sponge® en 250 ml de diclorometano. La suspensión rosa resultante se trató con 2,3 g (23 mmoles) de TEA en una porción, y la solución se dejó calentar a t.a. La solución se lavó con tres porciones de 250 ml de agua, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró para dar una aceite. Éste se cromatografió en gel de sílice eluyendo con hexano:EtOAc (1:1) para dar 2,0 g (42%) del éster metílico del ácido 3-metiltio-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 1,97 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 4,67 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8 2 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H). Una solución de 2,0 g (8,4 mmoles) de éster metílico del ácido 3-metiltio-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico en 20 ml de ácido acético, se trató con 10 g de cinc en polvo. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a t.a., se filtró a través de celita y se concentró a sequedad. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con hexano:EtOAc (1:1) para dar 1,6 g (99% de rendimiento) del éster metílico del ácido 2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico en forma de un sólido rosa: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 3,52 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,74 (s, J = 1H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 10,72 (s ancho, 1H). La conversión del éster metílico del ácido 2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico (mezcla de isómeros E y Z) se llevó a cabo por el Procedimiento G con 49% de rendimiento. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 3,29 Z (s, 6H), 3,31 E (s, 6H), 3,76 E (s, 3H), 3,76 E (s, 3H), 6,74 Z (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,61 E (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,47-7,50 Z (m, 1H), 7,50-7,52 E (m, 1H), 7,57 E (dd, J = 1,3, 8,2 Hz, 1H), 7,74 Z (s, 1H), 7,69 Z (s, 1H), 7,94 E (s, 1H), 10,33 Z (s ancho, 1H), 10,43 E (s ancho 1H). El compuesto del título se preparó con 41% de rendimiento a partir del éster metílico del ácido 3-[(dimetilamino)metilen]oxindol-5-carboxílico y 4-aminobencenosulfonamida de acuerdo con el Procedimiento J: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 3,81 (s, 3H), 6,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,60 (d, J = 3,4 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,86 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 10,80 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 10,94 (s, 1H); APCI-MS m/z 372 (M-1)^{-}. Análisis calculado para C_{17}H_{15}N_{3}O_{5}S: C, 54,68, H, 4,05; N, 11,25: S, 6,59. Encontrado C, 64,65, H, 4,12: N, 11,17, S, 8,49.
Procedimiento F
Tercer procedimiento para formar la 1,3-dihidro-indol-2-ona (oxindol) (Seibert, Chemie Berichte 1947, 80, 494-502): preparación de la 3-H-pirrolol[3,2-f]quinolin-2-ona.
Una solución de 2,3 g (12 mmoles) de 3-H-pirrolol[3,2-f]quinolin-1,2-diona y 2,0 ml (0,06 mmoles) de hidrazina en 50 ml de DMF y 50 ml de etanol, se agitó a reflujo durante 2 h. La suspensión resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se enfrió en un baño de hielo y se filtró. El sólido se lavó con un pequeño volumen de etanol y se dejó secar al aire para dar la 1-hidrazono-1,3-dihidropirrolo[3,2-f]quinolin-2-ona en forma de un sólido naranja (1,8 g 73%): RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,90 (d ancho, J = 14,7 Hz, 1H), 10,89 (d ancho, J = 14,7 Hz, 1H), 10,95 (s ancho, 1H); ESl-MS m/z 213 (M+H)^{+}. Una solución de 1,8 g (8,5 mmoles) de 1-hidrazono-1,3-dihidropirrolo[3,2-f]quinolin-2-ona en 50 ml de solución de etóxido sódico 0,5 M recién preparada se agitó a reflujo durante 3 h. La solución se diluyó con 50 ml de agua, se neutralizó con ácido acético y se concentró en un rotavapor hasta turbidez. La solución se almacenó en un frigorífico toda la noche. El sólido se filtró, y el filtrado se extrajo con tres porciones de 80 ml de EtOAc. Una solución del sólido en MeOH/EtOAc se combinó con los extractos y se pasó por una almohadilla corta de gel de sílice, eluyendo con EtOAc. Después la solución se concentró a un pequeño volumen en un rotavapor, y la suspensión resultante se diluyó con un volumen igual de etanol, se trató con ultrasonidos y se filtró para dar la 3-H-pirrolol[3,2-f]quinolin-2-ona (0,52 g, 33%); RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 3,80 (s, 2H), 7,35 (d, J = 88 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,70 (dd, J = 4,2,1,6 Hz, 1H), 10,57 (s ancho, 1H); APCI-MS m/z 183 (M-H)^{-}.
Procedimiento G
Procedimiento para formar la hidrazona de la isatina: preparación de la C-{4-[N'-(5-Hidroxi-4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-fenil}-N-metil-metanosulfonamida.
Ejemplo 99 C-{4-[N'-(5-Hidroxi-4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-fenil}-N-metil-metanosulfonamida
Se preparó 4,6-dimetil-5-hidroxi-1H-indol-2,3-diona a partir de 3,5-dimetil-4-hidroxianilina de acuerdo con el Procedimiento A: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,17 (s, 3H), 2,30 (S, 3H), 6,45 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 10,65 (s, 1H); ESI-MS m/z 190 (M-H)^{-}. Una mezcla de 100 mg (0,52 mmoles) de 4,6-dimetil-5-hidroxi-1H-indol-2,3-diona y 144 mg (0,57 mmoles) de hidrocloruro de la C-(4-hidrazinofenil)-N-metilmetanosulfonamida en 5 ml de EtOH se calentó a 80ºC durante 1 h. Al enfriar, se añadieron 10 ml de H_{2}O y el sólido se recogió por filtración a vacío y se secó en un horno a vacío a 60ºC para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (79 mg, 79%): p.f. 252-255ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,16 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,52 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 4,25 (s, 2H), 6,47 (s, 1H), 6,84 (c, J = 4,9 Hz, 1H), 7,28-7,34 (m, 4H), 7,92 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 12,87 (s, 1H); APCI-MS m/z 411 (M+Na)^{+}. Análisis calculado para C_{18}H_{20}N_{4}O_{4}S: C, 55,66; H, 5,19; N, 14,42; S, 8,25. Encontrado: C, 55,56; H, 5,21: N, 14,25; S,
8,08.
Procedimiento H
Procedimiento para formar el dimetilaminometiniloxindol: preparación de la 8-dimetilamino-metilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona.
A una suspensión de 1,0 g (5,3 mmoles) de 6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona en 7,5 ml de DMF, se añadieron 1,38 g (6,80 mmoles) de acetal di-t-butílico de la N,N-dimetilacetamida. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se eluyó con 7,5 ml de Et_{2}O. El precipitado resultante se aisló por filtración para dar la 8-dimetilamino-metilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona en forma de un sólido marrón claro (1,0 g, 77%): RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 3,33 (s ancho, 3H), 3,59 (s ancho, 3H), 6,97 (d, J = 8,4,1H), 7,33 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,4, 1H), 9,13 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); APCI- MS: m/z 246 (M+H)^{+}.
Procedimiento I
Procedimiento para formar el etoximetiniloxindol: preparación de 8-etoximetilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona.
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se añadió una barra agitadora, 6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona (4,0 g, 0,021 moles), 40 ml de ácido acético glacial y acetato de dietoximetilo (17,0 g, 0,105 moles). El matraz se equipó con un refrigerante de reflujo y se cargó con nitrógeno. La reacción se calentó a reflujo durante 8 h. El matraz se enfrió, la barra agitadora se sacó y la reacción se concentró hasta un sólido húmedo. El sólido se trituró con una solución de éter y etanol. La mezcla se filtró, el sólido se lavó con solución de etanol-éter, y el sólido se secó a vacío para dar la de 8-etoximetilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 10,5 (s, 1H), 9,1 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 4,5 (c, 2H), 1,4 (t, 3H); APCI-MS m/z 245 (M-H)^{-}.
Procedimiento J
Procedimiento para formar la urea viníloga: preparación de la 4-[(7-oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-N-piridin-2-il-bencenosulfonamida.
Ejemplo 72 4-[(7-Oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-N-piridin-2-il-bencenosulfonamida (Isómero Z)
En un matraz de fondo redondo de 25 ml se añadieron una barra agitadora, 246 mg (1,0 mmoles) de 8-etoximetilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona, 249 mg (1,0 mmoles) de sulfapiridina y 10 ml de etanol. El matraz se equipó con un refrigerante de reflujo enfriado con agua, y la mezcla se calentó a reflujo usando un baño de aceite con agitación durante 18 h. La reacción se dejó enfriar y se filtró. El precipitado se lavó con exceso de etanol y se secó a vacío para dar 321 mg (71%) del compuesto del título: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,9 (s ancho, 1H), 11,2 (d, 1H), 10,9 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,1 (d, 2H), 7,9 (m, 3H), 7,8 (m, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 6,9 (t, 1H); C_{21}H_{15}N_{5}O_{3}S_{2}: APCI-MS m/z 450 (M+H)^{+}.
Nota: En general para esta reacción se requiere un equivalente de ácido fuerte, por ejemplo HCl o ácido metanosulfónico. El ácido se puede suministrar como la sal de la anilina o como un componente separado. Se pueden usar condiciones similares para la condensación de anilinas con 3-dimetilaminometilen-, 3-t-butoximetilen-, y 3-hidroximetilen-sustituido-2,3-dihidro-1H-indol-2-onas.
Procedimiento K
Procedimiento para formar la amida 5-N-sustituida: preparación de la dimetilamida del ácido 2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro)-1H-indol-5-carboxílico.
Ejemplo 38 Dimetilamida del ácido 2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico
A 100 mg (0,190 mmoles) del éster de pentafluorofenilo del ácido 2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico en 5 ml de acetonitrilo, se añadieron 50 \mul (5,6 M en etanol, 0,28 mmoles) de una solución de dimetilamina y 20 \mul (0,25 mmoles) de piridina, y el sólido resultante se trituró con EtOAc para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (39 mg, 53%): p.f. > 230ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 12,71 (s, 1H), 11,22 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,31 (dd, J = 1,7,8,1 Hz, 1H), 7,23 (s, 2H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,95 (s, 6H); APCI-MS: m/z 386 (M-H). Análisis calculado para C_{17}H_{17}N_{5}O_{5}S.1/2H_{2}O: C, 51,51: H,4,58; N, 17,67. Encontrado: C, 51,69; H, 4,25: N, 17,63.
Procedimiento L
Procedimiento para introducir sustituyentes en 4 por acoplamiento catalizado por paladio: preparación de la 4-(N'-{4-[2-(4-Hidroxifenil)-vinil]-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden}-hidrazino)-bencenosulfonamida (Isómero Z).
Ejemplo 15 4-(N'-{4-[2-(4-Hidroxifenil)-vinil]-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden}-hidrazino)-bencenosulfonamida (Isómero Z)
Una mezcla de 1,0 g (3,6 mmoles) de 4-yodo-1H-indol-2,3-diona (Snow, y col., Journal of the American Chemical Society 1977, 99, 3734-44), 0,42 g (4,2 mmoles) de TEA, 0,06 g (0,027 mmoles) de acetato de paladio (II), 0,16 g (0,54 mmoles) de tri-o-tolilfosfina y 5,0 g (4,2 mmoles) de una solución al 10% de 4-vinilfenol en propilenglicol, se suspendió en 15 ml de acetonitrilo seco en un tubo de pirex cerrado, y se calentó a 100ºC durante 4 h. La mezcla se enfrió a t.a., se inactivó con 50 ml de ácido clorhídrico al 10% y se extrajo con dos porciones de 100 ml de EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para dar un sólido marrón, que se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexano: EtOAc (3:1), para dar 0,125 g (13%) de trans-4-[2-(4-hidroxifenil)-vinil]-1H-indol-2,3-diona en forma de un sólido rojo: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 6,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (s, 2H), 7,36 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 9,78 (s, 1H), 11,17 (s, 1H), 13,02 (s, 1H); APCI-MS m/z 433 (M-1)^{-}.
Procedimiento M
Procedimiento para reducir sustituyentes alquenilo en 4: preparación de la 4-(N'-{4-[2-(4-hidroxifenil)-etil]-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden}-hidrazino)-bencenosulfonamida.
Ejemplo 14 4-(N'-{4-[2-(4-Hidroxifenil)-etil]-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden}-hidrazino)-bencenosulfonamida (Isómero Z)
Una mezcla de 0,028 g (0,64 mmoles) de 4-(N'-{4-[2-(4-Hidroxifenil)-vinil]-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden}-hidrazino)-bencenosulfonamida (isómero Z) y 0,015 g de paladio sobre carbón al 10% en 60 ml de MeOH:THF (4:1) se sometió a hidrogenación en un aparato Parr a 3,5 kg/cm^{2} durante 1 h. La mezcla se filtró a través de celita, y el filtrado se concentró para dar 0,026 g (93%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,82 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,23 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 9,20 (s ancho, 1H), 11, 12 (s, 1H), 13,02 (s, 1H); APCI-MS m/z 435 (M-1)^{+}.
Ejemplo 1 4-[N'-(4-Nitro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó a partir de la 4-nitro-1H-indol-2,3-diona (Gassman, y col., Journal of Organic Chemistry 1977, 42, 1344-8) y el hidrocloruro de la 4-sulfonamidofenilhidrazina de acuerdo con el Procedimiento G con 33% de rendimiento: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,23 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,47 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7, 38 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 11,59 (d, 1H), 13,20 (s, 1H); APCI-MS m/z (M)^{-}.
Análisis calculado para C_{14}H_{11}N_{5}O_{5}S: C, 46,54, H, 3,07, N, 19,38, S, 8,87. Encontrado C, 46,62, H, 3,09, N, 19,46, S, 8,81.
Ejemplo 3 4-[N'-(4-lsopropil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó a partir de la 4-isopropil-1H-indol-2,3-diona (Krantz and Young, 1989, Patente de EE.UU. 4.873.232) y el hidrocloruro de la sulfonamidofenilhidrazina de acuerdo con el Procedimiento G con 73% de rendimiento: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 1,30 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 3,82 (septete, J = 6,7 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 11,10 (s, 1H), 13,05 (s, 1H); APCI-MS m/z 357 (M-1)^{-}. Análisis calculado para C_{17}H_{18}N_{4}O_{3}S: C, 56,97, H, 5,06; N, 15,63; S, 8,95. Encontrado C, 56,88, H, 5,12: N, 15,73; S, 8,91.
Ejemplo 4 4-[(4-Hidroximetil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-amino]-N-metil-bencenosulfonamida
Una mezcla de 3,0 g (20 mmoles) de alcohol 3-aminobencílico, 3,36 g (22,0 mmoles) de cloruro de t-butildimetilsililo y 1,52 g (22,0 mmoles) de imidazol, se disolvió en 20 ml de DMF. La solución se agitó a t.a. durante 16 h y después se diluyó con 250 ml de hexano y 250 ml de EtOAc. La fase orgánica se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar 4,8 g de 3-([t-butildimetilsililoxi]metil-bencenamina en forma de un aceite transparente. Éste se disolvió en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, se enfrió con agitación a -65ºC y se añadieron 2,17 g (20,0 mmoles de hipoclorito de t-butilo. Después de 10 min de agitación, se añadió una solución de 2,68 g (20,0 mmoles) de metiltioacetato de etilo en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}, y la solución se agitó durante 1 h. Se añadió TEA (2,02 g, 20,0 mmoles) y la reacción se calentó a t.a. durante 1 h. La solución se lavó con agua, y se concentró hasta un aceite. Éste se volvió a disolver en 100 ml de éter, se añadieron 12 ml de ácido clorhídrico 2 N, y la mezcla se agitó toda la noche. La fase de éter se separó y se concentró a un aceite. Éste se cromatografió en gel de sílice eluyendo con hexano:EtOAc (inicialmente una relación 3:1 aumentando a 1:2) para dar 0,82 g (20% de 4-hidroximetil-3-metilsulfanil-1,3-dihidro-indol-2-ona: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 1,89 (s, 3H), 4,45 (s, 1H), 4,62 (m, 2H), 5,1 (s ancho, 1H), 6,57 (d, J = 7,7 Hz,1H), 7,02 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 10,44 (s, 1H). La elución adicional dio 0,53 g (13%) de 6-hidroximetil-3-metilsulfanil-1,3-dihidro-indol-2-ona: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 1,99 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 4,50 (s, 1H), 5,1 (s ancho, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,94 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 10,54 (s, 1H).
Una solución de 0,82 g (3,9 mmoles) de 4-hidroximetil-3-metilsulfanil-1,3-dihidro-indol-2-ona en DMF (20 ml) se trató con 0,65 g (4,3 mmoles) de cloruro de t-butildimetilsililo y 0,3 g (4,4 mmoles) de imidazol, y se agitó durante 24 h. La solución se diluyó con 75 ml de hexano y 75 ml de EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar 1,2 g (95%) de 3-metilsulfanil-4-(t-butildimetilsililoxi)metil-1,3-dihidro-indol-2-ona, en forma de un aceite transparente que cristalizó al almacenarlo a t.a.: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,051 (s, 3H), 0,064 (s, 3H), 0,881 (s, 9H), 1,87 (s, 3H), 4,43 (s, 1H), 4,79 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 10,48 (s, 1H); APCI-MS m/z 346 (M+23)^{+}.
Una solución de 1,2 g (3,7 mmoles) de 3-metilsulfanil-4-(t-butildimetilsililoxi)metil-1,3-dihidro-indol-2-ona en THF (25 ml) se agitó con solución saturada de cloruro amónico (20 ml), y se añadió polvo de cinc activado (5 g). La mezcla se agitó durante 60 h a t.a. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar 1,16 g de 4-(t-butildimetilsililoxi)metil-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de un sólido de color hueso: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,11 (s, 6H), 0,86 (s, 9H), 3,42 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,74 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 10,40 (s, 1H). Una solución de 0,64 g (2,3 mmoles de la 4-(t-butildimetilsililoxi)metil-1,3-dihidro-indol-2-ona en el dimetilacetal de DMF (5 ml) se calentó a 100ºC durante 1 h. Se separó el exceso de DMF con alto vacío, y el aceite oscuro resultante se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con EtOAc, para dar 0,34 g (44%) de la 3-dimetilaminometilen-4-(t-butildimetilsililoxi)metil-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de un sólido blanco: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta -0,03 (s, 6H), 0,81 (s, 9H), 3,29 (s, 6H), 4,64 (s, 2H), 6,66 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,79 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 9,97 (s, 1H); APCI-MS m/z 333 (M+1)^{+}. Una solución de 0,115 g (0,34 mmoles) de 3-dimetilaminometilen-4-(t-butildimetilsililoxi)metil-1,3-dihidro-indol-2-ona en etanol (10 ml) se trató con 0,076 g (0,34 mmoles) de hidrocloruro de N-metilsulfanilamida. La solución se calentó a reflujo durante 0,5 h y se enfrió a t.a. El precipitado amarillo resultante se aisló por filtración, se lavó con etanol y se secó para dar 0,048 g (38%) del compuesto del título: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,37 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 4,67 (s, 2H), 5,3 (s ancho, 1H), 6,78 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,33 (c, J = 5,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,32 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 10,67 (s, 1H), 11,26 (d, J = 12,2 Hz, 1H); APCI-MS m/z 358 (M-1)^{-}. Análisis calculado para C_{17}H_{17}N_{3}O_{4}S: C, 56,81, H, 4,77; N, 11,69, S, 8,92. Encontrado C, 56,89, H, 4,81; N, 11,70; S, 8,84.
Ejemplo 5 4-{N'-[2-Oxo-4-(2-piridin-4-il-etil)-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bencenosulfonamida (Isómero Z)
Una mezcla de 3,0 g (20 mmoles) de nitroyodobenceno, 3,5 ml (25 mmoles) de TEA, 0,045 g (0,20 mmoles) de acetato de paladio (II) y 2,77 g (25,0 mmoles) de 4-vinilpiridina, se suspendió en 4 ml de acetonitrilo seco en un tubo de pyrex cerrado, y se calentó a 100ºC durante 48 h. La mezcla se enfrió a t.a. y se inactivó con 200 ml de ácido clorhídrico al 10%. El sólido amarillo resultante se aisló por filtración y se repartió entre 250 ml de EtOAc y 250 ml de solución acuosa de hidróxido sódico 1 N. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar 3,0 g (66%) de 4-[2-(3-nitrofenil)etenil]-piridina en forma de un sólido amarillo: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 3,0-4,6 (s ancho, 1H), 7,71-7,79 (m, 2H), 8,07 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 8,13-8,16 (m, 3H), 8,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,84 (d, J = 5,7 Hz, 2H); ESI-MS m/z 227 (M+1)^{+}. Una parte (1,3 g, 7,1 mmoles) de este sólido se disolvió en 100 ml de EtOAc, y se añadieron 0,5 g de paladio sobre carbón al 10%. La mezcla se hidrogenó en un aparato Parr a 2,8 kg/cm^{2} durante 1,5 h. Se añadió otro lote de 0,5 g de paladio sobre carbón al 10% y la mezcla se sometió a hidrogenación adicional durante 1 h. El catalizador de paladio se separó por filtración a través de una almohadilla de celta, y el filtrado se concentró para dar 1,13 g (100%) de 3-(4-piridinil)etilanilina: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,69 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 4,9 (s ancho, 2H), 6,33 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,38 (s, 1H), 6,86 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,41 (d, J = 5,8 Hz, 2H). La conversión de la 3-[2-(4-piridinil)etil]-anilina en 4-(2-piridin-4-il-etil)-1H-indol-2,3-diona se llevó a cabo de acuerdo con el Procedimiento A con un rendimiento global de 24%: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,80 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 6,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,40 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,42 (s ancho, 2H), 11,00 (s, 1H). La conversión de la 3-[2-(4-piridinil)etil]-anilina en 4-(2-piridin-4-il-etil)-1H-indol-2,3-diona en el compuesto del título se llevó a cabo de acuerdo con el Procedimiento G con 40% de rendimiento global: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,98 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,30 (m, 2H, bajo el pico del agua), 6,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,29 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,47 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 11,13 (s, 1H), 12,98 (s, 1H); APCI-MS m/z 420 (M-1)^{-}. Análisis calculado para C_{21}H_{19}N_{5}O_{3}S.0,15 HCl: C, 55,93, H, 4,43; N, 15,53; S, 7,11. Encontrado C, 56,05, H, 4,36; N, 15,38; S, 7,18.
Ejemplo 6 Éster etílico del ácido 2-oxo-3-(4-sulfamoil-fenilamino-metilen)-2,3-dihidro-1H-indol-4-carboxílico (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó a partir del éster etílico del ácido 2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-4-carboxílico (Connolly and Durst, Synlett 1996, 663-4; Kozikowski and Kuniak, Journal of Organic Chemistry 1978, 43, 2083-4) y sulfanilamida de acuerdo con el Procedimiento J con 14% de rendimiento global: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,37 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 9,50 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H), 11,75 (d, J = 12,6 Hz, 1H); APCI-MS m/z 386 (M-1)^{-}.
Ejemplo 7 4-[N'-(4-Yodo-2-oxo-1,2-dihidroindol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfanamida (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó a partir de 4-yodo-1H-indol-2,3-diona (Snow, y col., Journal of the Amercian Chemical Society 1977, 99, 3734-44) e hidrocloruro de la 4-sulfonamidofenil-hidrazina de acuerdo con el Procedimiento G con 87% de rendimiento global: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 5,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 11,17 (s, 1H), 12,94 (s, 1H): APCI-MS m/z 441 (M-1)^{-}. Análisis calculado para C_{14}H_{11}IN_{4}O_{3}S: C, 38,02; H, 2,51; I, 28,70: N 12,67; S, 7,25. Encontrado C, 38,05, H, 2,51; I, 28,78; N, 12,64; S, 7,19.
Ejemplo 8 4-[N'-(4-lsobutil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida (isómero Z)
Una mezcla de 0,20 g (1,0 mmoles) de 4-(2-metil-propenil)-1H-indol-2,3-diona y 0,05 g de paladio sobre carbón al 10% en 25 ml de EtOAc se sometió a hidrogenación en un aparato Parr a 3,22 kg/cm^{2} durante 1 h. La mezcla se filtró a través de celita, y el filtrado se concentró a sequedad. el sólido se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano:EtOAc (4:1) para proporcionar 0,027 g (13%) de 4-isobutil-1H-indol-2,3-diona: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,89 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,86 (nonete, J = 6,7 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 11,03 (s, 1H).
La condensación de la 4-isobutil-1H-indol-2,3-diona e hidrocloruro de la 4-sulfonamido-fenilhidrazina de acuerdo con el Procedimiento G dio el compuesto del título con 65% de rendimiento: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,87 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 11,13 (s, 1H), 13,03 (s, 1H); APCI-MS m/z 371 (M-1)^{-}.
Ejemplo 9 4-{N'-[4-(2-Metil-propenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bencenosulfonamida
Por procedimientos descritos en el Procedimiento L, se preparó la 4-(2-metil-propenil)-1H-indol-2,3-diona a partir del 4-yodo-1H-indol-2,3-diona e isobutileno con 34% de rendimiento: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 1,82 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 6,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H); APCI-MS m/z 200 (M-1)^{-}. La condensación de la 4-(2-metil-propenil)-1H-indol-2,3-diona e hidrocloruro de la 4-sulfonamidofenilhidrazina de acuerdo con el Procedimiento G dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (51% de rendimiento): RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 1,8 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 6,78 (s, 1H), 6,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 11,11 (s, 1H), 12,91 (s, 1H); APCI-MS m/z 369 (M-1)^{-}. Análisis calculado para C_{18}H_{18}N_{4}O_{3}S: C, 58,36, H, 4,90; N, 15,12; S, 8,66. Encontrado C, 58,41, H, 4,87: N, 15,18; S, 8,56.
Ejemplo 10 4-{N'-[4-(2-Metil-1-butenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bencenosulfonamida y 4-{N'-[4-(2-metil-2-butenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bencenosulfonamida
El acoplamiento de la 4-yodoisatina y 2-metil-1-buteno de acuerdo con el Procedimiento L, dio una mezcla de isómeros (el par de isómeros mayoritario era la E/Z 4-(2-metil-1-butenil)-1H-indol-2,3-diona y el par de isómeros minoritario era la E/Z 4-(2-metil-2-butenil)-1H-indol-2,3-diona] con 21% de rendimiento: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, las relaciones de las integrales se normalizar a la del singlete 1H observado a \delta 10,97): \delta 1,06 (m, 2,6H), 1,47 (s, 1,05H), 1,83 (m, 1,4H), 1,88 (s, 1,1H), 2,19 (m, 1,6H), 3,50 (s, 0,26H), 5,22 (m, 0,16H), 6,60-6,72 (m, 2H), 6,76-6,82 (m, 0,23H), 6,86 (d, J = 7,7 Hz, 0,35H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 0,42H), 7,4-7,6 (m, 1H), 10,97 (s, 1H); APCI-MS m/z 214 (M-1)^{-}. La condensación de la mezcla de E/Z 4-(2-metil-1-butenil)-1H-indol-2,3-diona y E/Z 4-(2-metil-2-butenil)-1H-indol-2,3-diona y el hidrocloruro de la 4-sulfonamidofenil-hidrazina de acuerdo con el Procedimiento G, dio la mezcla de compuestos del título en forma de un sólido amarillo (51% de rendimiento): RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, las relaciones de las integrales se normalizar a la del singlete 1H observado a \delta 11,11): \delta 1,07 (t, J = 7,5 Hz, 1,3H), 1,21 (t, J = 7,5 Hz, 1,3H), 1,54 (d, J = 6,5 Hz, 0,7H), 1,63 (s, 0,7H), 1,86 (s, 1,2H), 2,03 (s, 1,1 H), 2,21 (c, J = 7,7 Hz, 0,7H), 2,32 (c, J = 7,7 Hz, 0,8H), 3,71 (s, 0,4H), 5,2 (m, 0,2H), 6,72-6,85 (m, 2,1 H), 6,89 (d, J = 7,9 Hz, 0,39H), 6,97 (d, J = 7,9 Hz, 0,42H), 7,18-7,26 (m, 3,1 H), 7,47-7,51 (m, 2,1H), 7,77-7,81 (m, 2,1H), 11,11 (s, 1H), 12,89 (s, 0,3H), 12,97 (s, 0,35H), 13,02 (s, 0,24H); APCI-MS m/z 383 (M-1)^{-}.
Ejemplo 11 4-{N'-[4-(2-Metilbutil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bencenosulfonamida
La reducción de la mezcla de 4-{N'-[4-(2-metil-1-butenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-benceno-
sulfonamida y 4-{N'-[4-(2-metil-2-butenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bencenosulfonamida de
acuerdo con el Procedimiento M dio el compuesto del título con 79% de rendimiento: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,87-0,90 (m, 6H), 1,21-1,25 (m, 2H), 1,47-1,63 (m, 1H), 2,82 (dd, J = 12,6, 8,1 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 12,6, 6,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz,2H), 11,12 (s, 1H), 13,04 (s, 1H); APCI-MS m/z 385 (M-1)^{-}.
Ejemplo 12 4-{N'-[4-Ciclobutilmetil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bencenosulfonamida (Isómero Z)
La reducción de la 4-[N'-(4-ciclobutilmetil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida de acuerdo con los procedimientos descritos en el Procedimiento M dio el compuesto del título con 94% de rendimiento: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 1,81 (m, 4H), 1,96 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 3,07 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 11,08 (s, 1H), 12,93 (s, 1H); APCI-MS m/z 383 (M-1)^{-}.
Ejemplo 13 4-[N'-(4-Ciclobutilidenmetil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino]-bencenosulfonamida (Isómero Z)
Por procedimientos descritos en el Procedimiento L, se preparó la 4-ciclobutilidenmetil-1H-indol-2,3-diona a partir de la 4-yodo-1H-indol-2,3-diona y metilenciclobuteno con 25% de rendimiento: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,08 (quintete, J = 7,8 Hz, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 6,67 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 747 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 11,00 (s ancho, 1H): APCI-MS m/z 211 (M-1)^{-}. La condensación de la 4-ciclobutilidenmetil-1H-indol-2,3-diona y el hidrocloruro de la 4-sulfonamidofenilhidrazina de acuerdo con el Procedimiento G dio el compuesto del título con 75% de rendimiento: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,11 (quintete, J = 7,8 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,06 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,21 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 11,12 (s, 1H), 13,03 (s, 1H); APCI-MS m/z 381 (M-1)^{-}.
Ejemplo 14
Véase el Procedimiento M
Ejemplo 15
Véase el Procedimiento L
Ejemplo 16 4-[N'-(2-Oxo-4-fenoxi-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida (mezcla de isómeros E y Z)
El compuesto del título se preparó a partir de 3-fenoxianilina e hidrocloruro de 4-sulfonamidofenil-hidrazina de acuerdo con el Procedimiento G: p.f. > 250ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 6,42 E (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,70 E (d, J = 77 Hz, 1H), 6,76 Z (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 Z (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,99 Z (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,06 Z (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,1-7,6 Z (m, 10H), 7,1-7,6 Z (m, 6H), 7,62 Z (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,74 E (d, J = 8,7 Hz, 2H), 10,88 E (s, 1H), 11,18 E (s, 1H), 11,27 Z (s, 1H), 12,77 Z (s, 1H); APCI-MS; m/z 407 (M-H)^{-}. Análisis calculado para C_{20}H_{16}N_{4}O_{4}S: C, 58,81; H, 3,95; N, 13,72; 5, 7,85. Encontrado: C, 58,53; H, 4,02; N, 13,66; S, 7,79.
Ejemplo 17
Véase el Procedimiento C
Ejemplo 18 4-{N'-[2-Oxo-4-(1H-pirazol-3-il)-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bencenosulfonamida
La 4-(1H-Pirazol-3-il)-1H-indol-2,3-diona se preparó a partir de 3-)1H-pirazol-3-il)anilina de acuerdo con el Procedimiento A. El compuesto del título se preparó a partir de 4-(1H-pirazol-3-il)isatina y el hidrocloruro de la 4-sulfonamidofenil-hidrazina de acuerdo con el Procedimiento G: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 6,72 (s, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,39 (s, 1H), 748-7,60 (m, 4H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,77 (s, 1H), 11,11 (s, 1H), 12-93 (s, 1H); ESI-MS: m/z 381 (M-H)^{-}.
Ejemplo 19 4-[(5-Oxazol-5-il-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-amino]-bencenosulfonamida (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó con 68% de rendimiento a partir de etoximetilen-5-oxazol-5-il-1,3-dihidro-indol-2-ona y el hidrocloruro de la 4-sulfonamidofenil-hidrazina de acuerdo con el Procedimiento J: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 10,79 (d,1H), 10,73 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,26 (s, 2H), 6,91 (d, 1H); APCI-MS: m/z 381 (MH)^{-}.
Ejemplo 20 Éster pentafluorofenílico del ácido 2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico
El ácido 2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazona]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico se preparó a partir del ácido 1H-indol-2,3-diona-5-carboxílico y el hidrocloruro de la 4-sulfonamidofenil-hidrazina de acuerdo con el Procedimiento G. a una suspensión de 2,75 g (7,63 mmoles) del ácido 2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazona]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico en 20 ml de DMF se añadieron 1,38 ml (8,03 mmoles) de trifluoroacetato de pentafluorofenilo (PFPTFA), 0,69 ml (8,53 mmoles) de piridina, y la suspensión se agitó en atmósfera de N_{2} durante 20 min. La TLC (gel de sílice, MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 20%) indicaba que quedaba material de partida residual, y la reacción se trató con 10 ml de DMF y PFPTFA y piridina adicionales (las mismas porciones que antes). La reacción se agitó toda la noche y después se vertió en 400 ml de éter. La solución se lavó con dos porciones de 500 ml de agua, y se añadieron 300 ml de EtOAc para disolver el precipitado. La solución se lavó con 500 ml de agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y se concentró para separar el éter. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con 50 ml de acetato de etilo:hexanos 1:1, y se secó toda la noche en un horno a vacío a 701ºC para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo brillante (2,30 g, 57%): p.f. > 230ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 12,77 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,32 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,28 (s, 2H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H); APCI-MS: m/z 525 (M-H)^{-}. Análisis calculado para C_{21}H_{11}N_{4}O_{5}SF_{5}: C, 47,92; H, 2,11; N, 10,64. Encontrado: C, 48,00; H, 2,13; N, 10,54.
Ejemplo 21 4-[N'-(5-Nitro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-nitro-1H-indol-2,3-diona (Gassman, y col, Journal of Organic Chemistry 1977, 42, 1344-8) y el hidrocloruro de la 4-sulfonamidofenil-hidrazina de acuerdo con el Procedimiento G con 94% de rendimiento: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,33 (s, 2H), 7,75 (d, J = 8,8 H2, 2H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,23 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 22 Hz, 1H), 11,76 (s, 1H), 12,78 (s, 1H). Análisis calculado para C_{14}H_{11}N_{5}O_{5}S: C, 46,54, H, 3,07: N, 19,38. Encontrado C, 46,76, H, 3,13; N, 19,23.
Ejemplo 22 4-[N'-(5-Hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó a partir de 5-hidroxi-1H-indol-2,3-diona (Ijaz, y col, Indian Journal of Chemistry 1994, 33B, 288-89) y el hidrocloruro de la 4-sulfonamidofenil-hidrazina de acuerdo con el Procedimiento G con 30% de rendimiento: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 6,79 (dd, J = 2,2, 8,3 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 9,20 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 12,82 (s, 1H); APCI-MS m/z 331 (M-H)^{-}.
Ejemplo 23 4-[N'-(5-Metil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida (Isómero E)
El compuesto del título se preparó a partir de 5-metil-1H-indol-2,3-diona (Gassman, y col, Journal of Organic Chemistry 1977, 42, 1344-8) y el hidrocloruro de la 4-sulfonamidofenil-hidrazina de acuerdo con el Procedimiento G con 86% de rendimiento: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,3 (s, 3H), 6,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 (s, 2H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,02 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 10,62 (s, 1H); APCI-MS m/z 329 (M-1)^{-}. Análisis calculado para C_{15}H_{14}N_{4}O_{3}S: C, 54,54, H, 4,27; N, 16,96; S, 9,71. Encontrado C, 54,54, H, 4,32; N, 16,87; S, 9,62.
Ejemplo 24 N-Metil-4-[N'-(2-oxo-5-[1,2,4]triazol-1-il-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida (Isómero Z)
La 5-[1,2,4]triazol-1-il-1H-indol-2,3-diona se preparó a partir de la 4-[1,2,4]-triazol-1-il-fenilamina de acuerdo con el Procedimiento A con 6% de rendimiento: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 11,19 (s ancho, 1H): APCI-MS m/z 215 (M+1)^{+}. La condensación de la 5-[1,2,4]triazol-1-il-1H-indol-2,3-diona con 4-hidrazino-N-metil-fenilsulfonamida de acuerdo con el Procedimiento G dio el compuesto del título con 86% de rendimiento: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,38 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 7,05,(d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (c, J = 5,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 87 Hz, 3H), 801 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 11,27 (s, 1H), 12,80 (s, 1H); Análisis calculado para C_{16}H_{15}N_{7}O_{3}S.1,3 H_{2}O: C, 48,52, H, 4,22; N, 23,30; S, 7,62. Encontrado C, 48,53, H, 4,25; N, 23,17; S, 7,55.
Ejemplo 25 Sal sódica del ácido 2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-sulfónico
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 1H-indol-2,3-diona-5-sulfónico y 4-sulfonamidofenilhidrazina de acuerdo con el Procedimiento G: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,50 (dd, J = 1,7, 8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 11,12 (s, 1H), 12,70 (s, 1H); APCI-MS: m/z 395 (M-H)^{-}. Análisis calculado para C_{14}H_{11}N_{4}O_{6}S_{2}Na \cdot 0,9H_{2}O \cdot 0,2 C_{2}H_{6}O: C, 38,97; H, 3,16; N, 12,62; S, 14,45. Encontrado: C, 38,84; H, 3,31; N, 12,63; S, 14,59.
Ejemplo 26 Amida del ácido 3-[(4-metilsulfamoil-fenil)-hidrazono]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 1H-indol-2,3-diona-5-carboxílico y 4-N-metilsulfonamidofenilhidrazina de acuerdo con el Procedimiento G: P.f. > 250ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,37 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 6,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,26 (s ancho, 1H), 7,30 (c, J = 5,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,82 (dd, J_{1} = 1,5 Hz, J_{2} = 8,2 Hz, 1H), 7,96 (s ancho, 1H), 8,12 (s, 1H), 11,30 (s, 1H), 12,73 (s, 1H); APCI-MS: m/z 372 (M-H)^{-}.
Ejemplo 27
Véase el Procedimiento E
Ejemplo 28 5-Bromo-3-[(4-metilsulfonil-fenil)-hidrazono]-1,3-dihidro-indol-2-ona
El compuesto del título se preparó con 72% de rendimiento a partir de 5-bromo-1H-indol-2,3-diona (Meth-Cohn and Goon, Tetrahedron Letters 1996, 37, 9381-4) y 4-N-metilsulfonamidofenilhidrazina de acuerdo con el Procedimiento G: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 12,7 (s, 1H), 11,3 (s, 1H), 7,9 (d, 2H), 7,7-7,8 (m, 3H), 7,4 (dd, 1H), 6,9 (d, 1H), 3,2 (s, 3H); ESI-MS m/z 392 (M-H)^{-}.
Ejemplo 29 3-(3H-benzotriazol-5-ilamino-metilen)-5-yodo-1,3-dihidro-indol-2-ona
El compuesto del título se preparó con 43% de rendimiento a partir de 3-hidroximetilen-1,3-dihidro-indol-2-ona y 5-aminotriazol de acuerdo con el Procedimiento J: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 10,8 (d, 1H), 10,7 (s, 1H), 8,8 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,8-7,9 (m ancho), 7,5 (d, 1H), 7,3 (d, 1H): ESI-MS m/z 404 (M+H)^{+}.
Ejemplo 30 Amida del ácido 2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-sulfónico
El compuesto del título se preparó a partir de la amida del ácido 1H-indol-2,3-diona-5-sulfónico y el hidrocloruro de la 4-sulfonamidofenilhidrazina de acuerdo con el Procedimiento G: p.f. > 250ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,26 (s, 2H), 7,60 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,70 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 11,43 (s, 1H), 12,75 (s, 1H); APCI-MS m/z 395 (M)^{-}. Análisis calculado para C_{14}H_{13}N_{5}O_{5}S_{2} \cdot 0,5 H_{2}O; C, 41,58; H, 3,49; N, 17,32; S, 15,96. Encontrado: C, 41,67; H, 3,46: N, 17,26; S, 15,78.
Ejemplo 31 4-[N'-(5-Metilsulfonil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida
La 5-metilsulfonil-1H-indol-2,3-diona se preparó a partir de la 4-metilsulfonilanilina de acuerdo con el Procedimiento A: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 3,21 (s, 3H), 7,07(d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 11,46 (s, 1H); APCI-MS m/z 225 (M)^{-}. El compuesto del título se preparó a partir de 5-metilsulfonil-1H-indol-2,3-diona y el hidrocloruro de la 4-sulfonamidofenilhidrazina de acuerdo con el Procedimiento G: p.f. > 250ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 3,20 (s, 3H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,65 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,79 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 11,54 (s, 1H), 12,75 (s, 1H); APCI-MS m/z 394 (M)^{-}.
Análisis calculado para C_{15}H_{14}N_{4}O_{5}S_{2} \cdot 0,9 H_{2}O: C, 43,87; H, 3,88; N, 13,64; S, 15,62. Encontrado: C, 43,96; H, 3,80; N, 13,58; S, 15,67.
Ejemplo 32 Metilamida del ácido 3-[(4-metilsulfamoil-fenil)-hidrazono]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-sulfónico
La metilamida del ácido 1H-indol-2,3-diona-5-sulfónico se preparó a partir del hidrocloruro de la N-metilsulfonamidoanilina de acuerdo con el Procedimiento A: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,37 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (c, J = 5,0 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,38 (s, 1H); APCI-MS m/z 239 (M-H)^{-}. El compuesto del título se preparó a partir de la metilamida del ácido 1H-indol-2,3-diona-5-sulfónico y 4-(N-metilsulfonamido)-fenilhidrazina de acuerdo con el Procedimiento G: P.f. > 250 ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,38 (d, J = 4,9 Hz, 6H), 7,08 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,33 (c, J = 52 Hz, 1H), 7,35 (c, J = 4,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,66 (dd, J =8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 11,48 (s, 1H), 12,77 (s, 1H); APCI-MS m/z 422 (M-H)^{-}. Análisis calculado para C_{16}H_{17}N_{5}O_{5}S_{2}: C 45,38; H, 4,05: N, 16,54. Encontrado: C, 45,46; H, 4,04; N, 16,45.
Ejemplo 33 4-{N'-[5-(1-Hidroxiimino-etil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-N-metil-bencenosulfonamida
La 5-(1-hidroxiiminoetil)-1H-indol-2,3-diona se preparó a partir la 4-aminoacetofenona de acuerdo con el Procedimiento A: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,00 (s, 3H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 9,99 (s, 1H), 10,91 (s, 1H); APCI-MS m/z 203 (M-H)^{-}. El compuesto del título se preparó a partir de 5-(1-hidroxiiminoetil)-1H-indol-2,3-diona y 4-(N-metilsulfonamido)fenilhidrazina de acuerdo con el Procedimiento G: P.f. >250ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,00 (s, 3H), 2,37 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (c, J = 5,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,88 (s, 1H), 10,99 (s, 1H), 12,79 (s, 1H); APCI-MS m/z 386 (M-H)^{-}. Análisis calculado para C_{17}H_{17}N_{5}O_{4}S: C, 52,70; H, 4,42; N, 18,08. Encontrado: C, 52,80; H, 4,50; N, 17,90.
Ejemplo 34 4-[1-(5-Oxazol-5-il-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-etilamino]-bencenosulfonamida
La 3-(1-dimetilaminoetiliden)-5-(oxazol-5-il)-1,3-dihidroindol-2-ona se preparó a partir de la 5-(oxazol-5-il)-1,3-dihidroindol-2-ona y el acetal dimetílico de la N,N-dimetilacetamida de acuerdo con el Procedimiento H. La condensación de la 3-(1-dimetilaminoetiliden)-5-(oxazol-5-il)-1,3-dihidroindol-2-ona y sulfanilamida de acuerdo con el Procedimiento J, proporcionó el compuesto del título: p.f. > 250ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,51 (s, 0,8H, DMSO), 2,61 (s, 3H), 6,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,37 (,, 2H), 7,40 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,66 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,34 (s, 1H), 10,85 (s, 1H), 12,33 (s, 1H); APCI-MS m/z 395 (M-H)^{-}.
Análisis calculado para C_{19}H_{18}N_{4}O_{4}S \cdot 0,1 C_{2}H_{6}OS \cdot 0,6 H_{2}O; C, 55,56; H, 4,32; N, 13,50; S, 8,60. Encontrado: C, 55,53; H, 4,32: N, 13,27; S, 8,58.
Ejemplo 35 N,N-Dimetil-4-[(5-oxazol-5-il-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-amino]-bencenosulfonamida
La 3-metilsulfanil-5-oxazol-5-il-1,3-dihidro-indol-2-ona se preparó a partir de la 4-oxazol-5-il-anilina de acuerdo con el Procedimiento D: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 10,7 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,5 (s, 3H), 6,9 (d, 1H), 4,5 (s, 1H), 2,0 (s, 3H); APCI-MS m/z 247 (M+H)^{+}. La 5-oxazol-5-il-1,3-dihidro-indol-2-ona se preparó a partir de la 3-metilsulfanil-5-oxazol-5-il-1,3-dihidro-indol-2-ona de acuerdo con el Procedimiento D: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 10,5 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,5 (m, 3H), 6,8 (d, 1H), 3,6 (s, 2H); APCI-MS m/z 201 (M+H)^{+}. La 3-etoximetilen-5-oxazol-5-il-1,3-dihidro-indol-2H-ona se preparó a partir de la 5-oxazol-5-il-1,3-dihidro-indol-2-ona de acuerdo con el Procedimiento I: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 10,43 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,51 (m, 2H), 6,90, (d, 1H), 4,43 (c, 2H), 1,4 (t, 3H): APCl-MS m/z 255 (M-H)^{+}. El compuesto del título se preparó con 36% de rendimiento a partir de la 3-etoximetilen-5-oxazol-5-il-1,3-dihidro-indol-2H-ona y N,N-dimetil-4-aminobencenosulfonamida de acuerdo con el Procedimiento J: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 10,9 (d, 1H), 10,8 (s, 1H), 8,8 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (d ancho, 4H), 7,5 (m, 2H), 7,0 (d, 1H), 2,6 (s, 6H); APCI-MS m/z 409 (M-H)^{-}.
Ejemplo 36 4-[1-(5-Oxazol-5-il-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida (mezcla de isómeros E:Z 5:1)
La mezcla de isómeros del título se preparó a partir de 5-(oxazol-5-il)-1H-indol-2,3-diona y el hidrocloruro de la 4-sulfonamidofenilhidrazina de acuerdo con el Procedimiento G. P.f. > 250ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta (relación 5:1 de isómeros Z: E), E 6,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), Z 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), E 7,23 (s, 2H), Z 7,25 (s, 2H), Z 7,61 (d, J = 9,1 Hz, 2H), E 7,61 (d, J = 9,1 Hz, 2H), Z 7,62 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), Z 7,65 (s, 1H), E 7,65 (5, 1H), E 7,65 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), Z 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 2H), E 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 2H), Z 7,90 (d, J = 1,7 Hz, 1H), Z 3,40 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), E 8,47(d, J = 1,3 Hz, 1H), E 10,83 (s, 1H), E 10,98 (s, 1H), Z 11,25 (s, 1H), Z 12,78 (s, 1H); ESl-MS m/z 382 (M-H)^{-}. Análisis calculado para C_{17}H_{13}N_{5}O_{4}S \cdot 1,2 H_{2}O \cdot 0,4 C_{2}H_{6}O: C, 50,49; H, 4,24; N, 16,54. Encontrado: C, 50,50; H, 4,15: N, 16,56.
Ejemplo 37 4-[(2-Oxo-5-fenil-1,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-amino]-bencenosulfonamida (Isómero Z)
Una solución de 0,62 g (3,0 mmoles) de 5-fenil-1,3-dihidro-indol-2-ona (Hewawasam and Meanwell, Tetrahedron Letters 1994, 35, 7303-6) en 10 ml de DMF, se trató con 0,90 g (4,5 mmoles) de acetal di-t-butílico de la DMF durante 2 h a t.a. La DMF se separó con alto vacío, y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexano:EtOAc (1:1), para dar 0,09 g (10%) de 3-terc-butoximetilen-5-fenil-1,3-dihidro-indol-2-ona RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 1,46 (s, 9H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,34-7,39 (m, 1H), 7,41 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); APCI-MS m/z 316 (M+23)^{+}. La elución adicional con EtOAc:MeOH (98:2) dio 0,11 g (14%) de la 3-dimetilaminometilen-5-fenil-1,3-dihidro-indol-2-ona.
Una solución de 0,09 g (0,31 mmoles) de 5-fenil-3-terc-butoximetilen-1,3-dihidro-indol-2-ona, 0,053 g (0,31 mmoles) de sulfanilamida, y 2 gotas de HCl concentrado en 15 ml de etano, se refluyó durante 1 h y se enfrió a t.a. El sólido amarillo resultante se aisló por filtración, se lavó con etanol y se secó para dar 0,068 g (56%) del compuesto del título: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 6,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,29 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 1,6, 8,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 10,62 (s, 1H), 10,76 (d, J = 12,5 Hz, 1H); APCI-MS m/z 390 (M-H)^{-}.
Ejemplo 38
Véase el Procedimiento K
Ejemplo 39 (Furan-2-ilmetil)-amida del ácido 2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó a partir del éster pentafluorofenílico del ácido 2-oxo-3[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico y 2-aminometilfurano de acuerdo con el Procedimiento K: P.f. >250ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 4,51 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 6,31 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 3 Hz), 7,02 ( d, J = 8,3, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,66 (m, 3H), 7,38 (m, 3H), 8,18 (s, 1H), 902 (t ancho, J = 5,5 Hz, 1H), 11,4 (s, 1H), 12,8 (s, 1H); APCl-MS m/z 438 (M-H)^{-}; Análisis calculado para C_{20}H_{17}N_{5}O_{5}S.1/2 H_{2}O: C, 53,57; H, 4,05: N, 15,62; S, 7,15. Encontrado: C, 53,91; H, 401; N, 15,13; S, 6,78.
Ejemplo 40 2,6-dimetoxi-bencilamida del ácido 2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó a partir del éster pentafluorofenílico del ácido 2-oxo-3[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico y 2,6-dimetoxibencilamina de acuerdo con el Procedimiento K: P.f. > 250ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 3,76 (s, 6H), 4,43 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,79 (m, 3H), 8,07 (s, 1H), 8,13 (s ancho, 1H), 11,27 (s, 1H), 12,76 (s, 1H); APCl-MS m/z 532 (M+Na)^{+}; Análisis calculado para C_{24}H_{23}N_{5}O_{6}S.1/2 H_{2}O: C, 55,59; H, 4,67: N, 13,51; S, 6,18. Encontrado: C, 55,69; H, 4,64; N, 13,61; S,6,09.
Ejemplo 41 (2-Morfolin-4-il-etil)-amida del ácido 2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó a partir del éster pentafluorofenílico del ácido 2-oxo-3[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico y 2-(N-morfolino)etilamina de acuerdo con el Procedimiento K: P.f. 210-212ºC; Análisis calculado para C_{21}H_{24}N_{6}O_{5}S.1/4 H_{2}O; C, 52,88: H, 5,18; N, 17,62. Encontrado: C, 52,91; H, 5,24: N, 17,35.
Ejemplo 42 (2-Imidazol-1-il-etil)-amida del ácido 2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó a partir del éster pentafluorofenílico del ácido 2-oxo-3[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico y 2-(N-imidazolo)etilamina de acuerdo con el Procedimiento K: P.f. > 230ºC; Análisis calculado para C_{20}H_{18}N_{7}O_{4}S: C, 53,09; H, 4,01; N, 21,67. Encontrado: C, 52,83; H, 4,24; N, 21,55.
Ejemplo 43 (3-Imidazol-1-il-propil)-amida del ácido 2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó a partir del éster pentafluorofenílico del ácido 2-oxo-3[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico y 2-(N-morfolino)propilamina de acuerdo con el Procedimiento K: P.f. > 230ºC; Análisis calculado para C_{21}H_{21}N_{7}O_{4}S.1/2 H_{2}O: C, 52,93: H, 4,65; N, 20,58. Encontrado: C, 52,93; H, 4,40; N, 20,17.
Ejemplo 44 (2-Metoxietil)-amida del ácido 2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó a partir del éster pentafluorofenílico del ácido 2-oxo-3[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico y 2-metoxietilamina de acuerdo con el Procedimiento K: P.f. > 230ºC; Análisis calculado para C_{18}H_{19}N_{5}O_{5}S: C, 51,79; H, 4,59; N, 16,7S. Encontrado; C, 51,69; H, 4,54; N, 16,72.
Ejemplo 45 (2-Hidroxietil)-amida del ácido 2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó a partir del éster pentafluorofenílico del ácido 2-oxo-3[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico y 2-hidroxietilamina de acuerdo con el Procedimiento K: P.f. > 230ºC; Análisis calculado para C_{17}H_{17}N_{5}O_{5}S: C, 50,61; H,4,25; N, 17,36. Encontrado; C, 50,53; H,4,28: N, 17,27.
Ejemplo 46 (3-Hidroxipropil)-amida del ácido 2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó a partir del éster pentafluorofenílico del ácido 2-oxo-3[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico y 2-hidroxipropilamina de acuerdo con el Procedimiento K: P.f. > 230ºC; Análisis calculado para C_{18}H_{19}N_{5}O_{5}S: C, 51,06; H, 4,68; N, 16,54. Encontrado: C, 51,07; H, 4,45; N, 16,45.
Ejemplo 47 (3-Hidroxi-2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó a partir del éster pentafluorofenílico del ácido 2-oxo-3[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico y 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilamina de acuerdo con el Procedimiento K: P.f. > 230ºC; Análisis calculado para C_{20}H_{23}N_{5}O_{5}S: C, 53,92; H, 5,20; N, 15,72. Encontrado: C, 54,04: H, 5,17; N, 15,77.
Ejemplo 48 (Piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó a partir del éster pentafluorofenílico del ácido 2-oxo-3[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico y (3-piridil)metilamina de acuerdo con el Procedimiento K: P.f. 211-215ºC; Análisis calculado para C_{21}H_{18}N_{6}O_{4}S.H_{2}O: C, 53,84; H, 4,30; N, 17,94. Encontrado: C, 54,29; H, 4,03; N, 17,82.
Ejemplo 49 (Piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó a partir del éster pentafluorofenílico del ácido 2-oxo-3[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico y (4-piridil)metilamina de acuerdo con el Procedimiento K: P.f. 211-215ºC; Análisis calculado para C_{21}H_{18}N_{6}O_{4}S.3/4H_{2}O: C, 54,36; H, 4,24; N, 18,11. Encontrado: C, 54,41; H, 4,20; N, 18,12.
Ejemplo 50 4-[N'-(5-Metoxi-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó a partir de 5-metoxi-1H-indol-2,3-diona (Gassman y col., Journal of Organic Chemistry 1977, 42, 1344-8) y el hidrocloruro de la 4-hidrazinobencenosulfonamida de acuerdo con el Procedimiento G: P.f. > 250ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 3,80 (s, 3H), 6,67 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 10,93 (s, 1H), 12,85 (s, 1H): APCI-MS m/z 344,9 (M-H)^{-}.
Ejemplo 51 Hidrocloruro de la 4-[N'-(5-Amino-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó a partir de 5-amino-1H-indol-2,3-diona y el hidrocloruro de la 4-hidrazinobencenosulfonamida de acuerdo con el Procedimiento G: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 6,95 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,2 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,5 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,8 (d, J = 8 Hz, 2H), 9,7 (s ancho, 3H), 11,2 (s, 1H), 12,8 (s, 1H); APCI-MS m/z 330,2 (M-H)^{-}.
Ejemplo 52 4-[N'-(6-Etil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó a partir de 6-etil-indol-2,3-diona (Krantz and Young, 1989, Patente de EE.UU. 4.873.232) y el hidrocloruro de la 4-sulfonamidofenilhidrazina de acuerdo con el Procedimiento G con 79% de rendimiento: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,60 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,46 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 11,02 (s, 1H), 12,70 (s, 1H); APCI-MS m/z 343 (M-H)^{-}. Análisis calculado para C_{16}H_{16}N_{4}O_{3}S.0,32 H_{2}O: C, 54 88, H, 4,79: N, 16,00; S, 9,16. Encontrado C, 54,81, H, 4,59; N, 16,06; S, 9,04.
Ejemplo 54 N-{4-[(2-Oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-amino]-fenil}sulfamida (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó a partir de 3-hidroximetilen-1,3-dihidro-indol-2-ona y 4-aminofenilsulfamida de acuerdo con el Procedimiento J con 52% de rendimiento: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 6,85 (d, J = 75 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,01 (s, 2H), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 9,38 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 10,70 (d, J = 12,7 Hz, 1H): APCI-MS m/z 329 (M-H)^{-}. Análisis calculado para C_{15}H_{14}N_{4}O_{3}S: C, 54,54, H, 4,27; N, 16,96; S, 9,71. Encontrado C, 54,48, H, 4,30; N, 1850; S, 9,63.
Ejemplo 55 4-[(6-Hidroximetil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-amino]-bencenosulfonamida (Isómero Z)
Una solución de 0,42 g (2,0 mmol) de 6-hidroximetil-3-metisulfanil-1,3-dihidro-indol-2-ona en DMF (10 ml) se trató con 0,32 g (2,1 mmoles) de t-h.
La solución se diluyó con 50 ml de hexano y 50 ml de EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar 0,28 g (43%) de 3-metilsulfanil-6-(t-butildimetilsililoxi)metil-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de un aceite transparente que cristalizó cuando se almacenó a t.a.: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,01 (s, 6H), 0,97 (s, 9H), 2,00 (s, 3H), 4,52 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,96 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 10,54 (s, 1H). Una solución de 0,28 g (0,86 mmoles) de 3-metilsulfanil-6-(t-butildimetilsililoxi)metil-1,3-dihidro-indol-2-ona en THF (10 ml) se agitó con solución saturada de cloruro amónico (10 ml), y se añadió polvo de cinc activado (2 g). La mezcla se agitó durante 16 h a t.a. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar 0,32 g de 4-(t-butildimetilsililoxi)metil-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de un sólido blanco gomoso. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,04 (s, 6H), 0,87 (s, 9H), 3,39 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 8,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 10,30 (s ancho, 1H). Una solución de 0,32 g (1,2 mmoles) de 4-(t-butildimetilsililoxi)metil-1,3-dihidro-indol-2-ona en acetal dimetílico de la DMF (3 ml) se calentó a 100ºC durante 0,75 h. El exceso de acetal dimetílico de la DMF se separó con alto vacío, y el aceite oscuro resultante se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/MeOH (98:2) para dar 0,16 g (41%) de 3-(dimetilaminometilen-6-(t-butildimetilsililoxi)metil-1,3-dihidro-indol-2-ona (mezcla de isómeros E y Z 11:9) en forma de un sólido amarillo: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, áreas de los picos normalizadas usando las áreas de los picos combinados para \delta 9,88 y 9,66 como 1H)): \delta 0,21 (s, 2,70H), 0,34 (s, 3,3H), 0,85 (s, 4,05H), 0,86 (s, 4,95H), 3,25 (s, 2,70H), 3,30 (s, 3,30H), 4,58 (s, 0,9H), 4,59 (s, 1,1H), 6,64-6,71 (m, 2H), 7,16 (d, J = 7,7 Hz, 0,45H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 0,55H), 7,33 (s, 0,55H), 7,47 (s, 25 0,45H), 9,88 (s, 0,55H), 9,96 (s, 0,45H): APCI-MS m/z 331 (M+1)^{+}. Una solución de 0,334 g (1,0 mmol) de 3-(dimetilaminometilen-6-(t-butildimetilsililoxi)metil-1,3-dihidro-indol-2-ona en 2-metilpropanol (3 ml) se trató con 0,174 g (1,0 mmol) de sulfanilamida y 0,25 g (4,0 mmoles) de ácido acético. La solución se calentó a reflujo durante 3 h y se enfrió a t.a.. El precipitado amarillo resultante se aisló por filtración, se lavó con etanol y se secó para dar 0,134 g (29%) de 6-([t-butildimetilsililoxi]metil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-amino]-bencenosulfonamida (isómero Z): RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,05 (s, 6H), 0,87 (s, 9H), 4,65 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,49-7,51 (m, 3H), 7,75 (d, J = 3,4 Hz, 2H), 8,56 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 10,62 (s, 1H), 10,76 (d, J = 12,3 Hz, 1H): APCI-MS m/z 458 (M-H)^{-}. A una solución de 0,125 g (2,80 mmoles) de 6-([t-butildimetilsililoxi]metil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-amino]-bencenosulfonamida en THF (5 ml) se añadieron 0,27 ml de una solución de fluoruro de t-butilamonio 1 M en THF, y la mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. El precipitado amarillo resultante se aisló por filtración, se lavó con THF y se secó. La purificación cromatográfica del sólido en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano a EtOAc, dio 0,053 g (55%) del compuesto del título: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 4,43 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,08 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,50 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,74 (d, J =8,7 Hz, 3H), 8,56 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 10,54 (s, 1H), 10,75 (d, J = 12,1 Hz, 1H); APCI-MS m/z 345 (M-H)^{-}. Análisis calculado para C_{16}H_{15}N_{3}O_{4}S.0,5 H_{2}O: C, 54,43, H, 4,55; N, 11,86, S, 9,05. Encontrado C, 54,47, H, 4,63; N, 11-66; S,
8,86.
Ejemplo 56 4-[N'-(6-Bromo-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromo-1H-indol-2,3-diona (Meth-Cohn and Goon, Tetrahedron Letters 1996, 37, 9381-4) y el hidrocloruro de la 4-hidrazinobencenosulfonamida de acuerdo con el Procedimiento G: P.f. >250ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,05 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 87 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 11,2 (s, 1H), 12,7 (s, 1H); APCI-MS m/z 395 (M-H)^{-}.
Ejemplo 57 4-[N'-{2-Oxo-6-fenoxi-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó a partir de 6-fenoxi-1H-indol-2,3-diona y 4-sulfonamidofenilhidrazina de acuerdo con el Procedimiento G con 87% de rendimiento: P.f. > 250ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 6,42 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,73 (dd, J_{1} = 2,2 Hz, J_{2} = 8,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,49 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 825 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 10,61 (s, 1H), 10,65 (s, 1H): APCI-MS: m/z 431 (M+Na)^{+}. Análisis calculado para C_{20}H_{16}N_{4}O_{4}S.0,25 H_{2}O: C, 58,17; H, 4,03; N, 13,57; S, 7,76. Encontrado: C, 58,45; H, 4,39; N, 13,40; S, 7,63.
Ejemplo 58 4-[N'-(6-Etoxi-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etoxianilina y el hidrocloruro de la 4-hidrazinobencenosulfonamida de acuerdo con el Procedimiento C: P.f. >250ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,13 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 6,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15-7,20 (m, 3H), 7,46 5 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 11,03 (s, 1H), 12,78 (s, 1H); APCI-MS: m/z 359 (M-H)^{-}. Análisis calculado para C_{16}H_{16}N_{4}O_{4}S: C, 53,32; H, 4,47; N, 15,55; S, 8,90. Encontrado: C, 53,21; H, 4,50; N, 15,66; S, 8,85.
Ejemplo 59 N-[2-(2-Hidroxietoxi)etil]-4-[7-oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]bencenosulfonamida (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó a partir de 4-amino-N-(2-(2-hidroxietoxi)etil)-bencenosulfonamida (véase el Ejemplo 84) y 3-etoximetilen-6,8-dihidro-1-tia-3_{T}6-diaza-as-indacen-7-ona de acuerdo con el Procedimiento J: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,88 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,35 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,5 (s ancho, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,60 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 9,25 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 11,16 (d, J = 12,2 Hz, 1H); APCl-MS m/z 459 (M-H)^{-}. Análisis calculado para C_{20}H_{20}N_{4}O_{5}S_{2} . H_{2}O: C, 50,20; H, 4,63; N, 11,71. Encontrado: C, 50,06; H, 4,59; N, 11,68.
Ejemplo 60 N-[2-(2-Hidroxietil)]-4-[7-oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]bencenosulfonamida (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó con 51% de rendimiento a partir de N-(2-hidroxietil)-4-aminobencenosulfonamida y 8-etoximetilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona de acuerdo con el Procedimiento J: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,18 (d, 1H), 10,9 (s, 1H), 9,25 (s, 1H),8,06 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,76 (d,2H), 7,58 (d, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,1 (d, 1H), 4,66 (t, 1H), 3,35 (c, 2H), 2,76 (c, 2H): APCI-MS m/z 415 (MH)^{+}.
Ejemplo 61 N-Metil-4-[N'-(4-metil-5-nitro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida (Isómero Z)
La 4-metil-5-nitro-1H-indol-2,3-diona se preparó a partir de 3-metil-4-nitroanilina de acuerdo con el Procedimiento A: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,5 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 27 (s, 3H): APCI-MS m/z 205 (M-H)^{-}. El compuesto del título se preparó con 84% de rendimiento a partir de 4-metil-5-nitro-1H-indol-2,3-diona y el hidrocloruro de la sulfonamidofenilhidrazina de acuerdo con el Procedimiento G: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 13,0 (s, 1H), 11,6 (s, 1H), 7,9 (d,1H), 7,7 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,3 (c, 1H), 6,9 (d, 1H), 2,8 (s, 3H), 2,4 (d, 3H); APCI-MS m/z 388 (M-H)^{-}.
Ejemplo 62 4-[N'-(7-Oxo-6,7-dihidro-3H-pirrolo[3,2-e]indazol-8-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó a partir de 3,6-dihidro-pirrolo[3,2-e]indazol-7,8-diona (Cuny y col., Chemie Berichte 1981, 114, 1624-35) y el hidrocloruro de la 4-sulfonamidofenilhidrazina de acuerdo con el Procedimiento G con 8% de rendimiento: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,28 Z (s, 2H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 87 Hz, 2H), 8,34 (s, 1H), 10,98 (s, 1H), 12,90 (s, 1H), 13,20 (s, 1H). APCI-MS m/z 356 (M)^{-}. Análisis calculado para C_{15}H_{12}N_{6}O_{3}S.1,46 H_{2}O.0,2 EtOAc: C, 47,41, H, 4,16; N, 20,99; S, 8,01. Encontrado C, 47,40, HT 3,70; N, 21,00; S, 7,85.
Ejemplo 63 4-[N'-(7-Oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[3,2-g]indazol-8-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida (mezcla de isómeros E y Z)
El compuesto del título se preparó a partir de 1,6-dihidropirrolo[2,3-g]indazol-7,8-diona (Lichtenthaler and Cuny Heterocycles 1981, 15, 1053-9) y el hidrocloruro de la 4-sulfonamidofenilhidrazina de acuerdo con el Procedimiento G con 76% de rendimiento: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 6,82 Z (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,87 E (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 E (s, 2H), 7,27 Z (s, 2H), 7,43 E (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,73 Z (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,78 Z (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,85 E (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,89 E (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,89 Z (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,12 Z (s, 1H), 6,56 E (s, 1H), 10,67 E (s, 1H), 11,20 Z (s, 1H), 12,86 Z (s, 1H), 13,27 E (s, 1H), 13,27 Z (s, 1H), 14,27 E (s, 1H); APCI-MS m/z 355 (M-H)^{-}. Análisis calculado para C_{15}H_{12}N_{6}O_{3}S: C, 50,56, H, 3,39; N, 23,58; S, 9,00. Encontrado C, 50,65, H, 3,40: N, 23,59: S, 8,97.
Ejemplo 64 4-[N'-(7-Oxo-6,7-dihidro-3H-1,2,3,6-tetraaza-as-indacen-8-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida (mezcla de isómeros E y Z)
La 1,6-dihidro-1,2,3,6-tetraaza-as-indacen-7,8-diona se preparó de acuerdo con el Procedimiento A con 56% de rendimiento: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 6,93 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H): APCl-MS m/z 189 (M+1)^{+}. La condensación de la 1,6-dihidro-1,2,3,6-tetraaza-as-indacen-7,8-diona con el hidrocloruro de la 4-sulfonamidofenihidrazina de acuerdo con el Procedimiento G, dio el compuesto del título con 15% de rendimiento: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,06 Z (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 E (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 Z (s, 2H), 7,30 E (s, 2H), 7,55 E (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,82 Z (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,82 E (d, J = 85 Hz, 1H), 7,90 E (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,90 Z (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,98 Z (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,86 E (s, 1H), 11,35 Z (s, 1H), 12,87 Z (s, 1H), 12,95 E (s, 1H), 16,00 Z (s, 1H), 16,25 E (s, 1H); APCI-MS m/z 356 (M-H)^{-}. Análisis calculado para C_{i4}H_{11}N_{7}O_{3}S.H_{2}O: C, 44,80, H, 3,49; N, 26,12; S, 8,54. Encontrado C, 44,72, H, 3,46; N, 26,05; S, 8,48.
Ejemplo 65 4-[N'-(1-Cloro-7-oxo-6,7-dihidro-3H-pirrolo[3,2-e]indazol-8-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida (Isómero Z)
Se preparó la 1-cloro-3,6-dihidro-pirrolo[3,2-e]indazol-7,8-diona a partir de 5-amino-3-cloroindazol de acuerdo con el Procedimiento A con 38% de rendimiento: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,08 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 10,95 (s, 1H), 13,70 (s, 1H). La condensación de la 1-cloro-3,6-dihidro-pirrolo[3,2-e]indazol-7,8 diona con el hidrocloruro de la 4-sulfonamidofenilhidrazina de acuerdo con el Procedimiento G dio el compuesto del título con 45% de rendimiento: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 11,17 (s, 1H), 13,25 (s, 1H), 13,41 (s, 1H): APCI-MS m/z 389/391 (M-H)^{-}. Análisis calculado para C_{15}H_{11}CIN_{6}O_{3}S; C, 44,86, H, 3,06; N, 20,93; S, 7,98. Encontrado C, 45,02, H, 3,31; N, 20,92; S, 7,77.
Ejemplo 66 4-[N'-(1,7-Dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-2,6-diaza-as-indacen-8-iliden)-hidrazino]-N-metil-bencenosulfonamida (Isómero Z)
Una solución de 16,2 g (100 mmoles) de 6-aminoftalimida, 9,6 g (100 mmoles) de ácido metanosulfónico, y 4,0 g de Pd/C al 10% en 140 ml de TFA, se hidrogenó toda la noche a 3,5 kg/cm^{2}. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró en un rotavapor. El residuo se diluyó con 70 ml de agua helada, se ajustó a pH 8 con K_{2}CO_{3}, y se enfrió en un baño de hielo. El sólido resultante se filtró para dar 6,7 g de una relación 5:4 de los isómeros de la lactama 5-amino:6-amino. La recristalización en etanol/agua caliente proporcionó 1,45 g del isómero no deseado. El filtrado se preadsorbió en gel de sílice y se cromatografió con TEA: MeOH: cloruro de metileno (1:2:47). El sólido resultante se suspendió en cloruro de metileno/MeOH y se filtró para dar un rendimiento bajo de la 5-amino-2,3-dihidro-isoindol-1-ona: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 4,13 (s, 2H), 5,67 (s, 2H), 6,55 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H); APCI-MS m/z 149 (M+H)^{+}.
La 2,6-dihidro-1H-2,6-diaza-as-indacen-3,7,8-triona se preparó a partir de la 5-amino-2,3-dihidro-isoindol-1-ona de acuerdo con el Procedimiento X: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 4,46 (s, 2H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 11,28 (s( 1H); APCI-MS m/z 201 (M-H)^{-}. El compuesto del título se preparó a partir de la 2,6-dihidro-1H-2,6-diaza-as-indacen-3,7,8-triona y 4-(N-metilsulfonamido)fenilhidrazina de acuerdo con el Procedimiento G: P.f. >250ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,37 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 4,56 (s, 2H), 6,99 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,31 (c, J = 5,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,50 (s, 1H), 11,35 (s, 1H), 12,70 (s, 1H): APCI-MS m/z 384 (M-H)^{-}. Análisis calculado para C_{17}H_{15}N_{5}O_{4}S \cdot 0,75 H_{2}O: C, 51,19; H, 4,17; N, 17,56. Encontrado: C, 51,29; H,4,15: N, 17,47.
Ejemplo 67 N-(3-Hidroxi-2,2-dimetil-propil)-C-{4-[(7-oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-fenil}-metanosulfonamida (Isómero Z)
Una solución de 3,16 g (30,6 mmoles) de 3-amino-2,2-dimetilpropanol en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadió de una vez a una solución de 2,40 g (10,2 mmoles) de cloruro de 4-nitrofenilmetanosulfonilo (Lee, y col., Journal of the American Chemical Society 1987, 109, 7472-7; Macor y col., Tetrahedron Letters 1992, 33, 8011-4) en 40 ml de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agitó a t.a durante 15 min, el disolvente se separó a vacío y el residuo se volvió a disolver en 50 ml de EtOAc. La solución se lavó con tres porciones de 50 ml de HCl 1,0 N y se concentró a vacío. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (hexano/EtOAc 1:1) proporcionó la N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-(4-nítrofenil)metanosulfonamida en forma de un sólido blanco (0,84 g, 27%): RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,74 (s, 6H), 2,78 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,11 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,47 (t, J = 5,3 HZ, 1H), 4,52 (s, 2H), 7,02 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,25 (d, J = 8,8 Hz, 2H); APCI-MS: m/z 301 (M-H)^{-}. Una mezcla de 0,66 g (2,2 mmoles) de N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-(4-nítrofenil)metanosulfonamida y 0,06 g de Pd/C al 10% en 50 ml de MeOH, se agitó en un hidrogenador Parr durante 3,5 h. El catalizador se separó por filtración, y se añadieron 0,273 ml (3,28 mmoles) de HCl concentrado. El disolvente se separó a vacío, y el residuo sólido se volvió a disolver en 20 ml de EtOH y se añadió a 0,486 g (1,98 mmoles) de 8-dimetilaminometilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona. La mezcla se calentó a reflujo durante 4,5 h y se enfrió a temperatura ambiente. El sólido se recogió por filtración a vacío, se lavó con agua, y se secó a vacío en un horno a 70ºC para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,66 g, 70%): P.f. 229-230ºC (desc.): RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,74 (s, 6H), 2,73 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,08 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,27 (s, 2H)t 4,43 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J =8,5 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 9,24 (s, 1H), 10,84 (s, 1H), 11,04 (d, J = 12,3 Hz, 1H); ESI-MS: m/z 471 (M-H)^{-}. Análisis calculado para C_{22}H_{24}N_{4}O_{4}S_{2} \cdot 0,5 H_{2}O: C, 54,87; H, 5,23; N, 11,63: S, 13,32. Encontrado: C, 54,90; H, 5,26; N, 11,68; S, 13,25.
Ejemplo 68 N-Metil-C-[4-[N'-(2-oxo-2,3-dihidro-pirrolo[3,2-f]quinolin-1-iliden)-hidrazino]-fenil}-metanosulfonamida (Isómero Z)
La 2-hidroximino-N-quinolin-6-il-acetamida se preparó con 61% de rendimiento a partir de la 6-aminoquinolina de acuerdo con el Procedimiento A: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 12,4 (s, 1H), 10,8 (s, 1H), 9,0 (d, 1H), 8,8 (d, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,2 (s, 2H), 7,81 (m, 1H), 7,78 (s, 1H); C_{11}H_{9}N_{3}O_{2}: APCl-MS m/z 216 (M+H)^{+}. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y de 1 litro, se pusieron una barra agitadora magnética y 110 ml de ácido sulfúrico concentrado. El matraz se equipó con un termómetro para seguir la temperatura de la reacción. El ácido sulfúrico se calentó a 100ºC seguido de adición lenta de 2-hidroxiimino-N-quinolin-6-il-acetamida (26,0 g, 0,121 moles). Se mantuvo el calor en la reacción durante aproximadamente 1 h. Después el matraz se quitó de la fuente de calor, y la reacción se vertió lentamente y cuidadosamente en una mezcla de 1 kg de hielo y 200 g de carbonato sódico. La mezcla de reacción residual en el recipiente de reacción se lavó con 40 ml adicionales de agua fría. La suspensión acuosa resultante se agitó durante aproximadamente 1 h y se filtró. El sólido se lavó bien con agua, se filtró, y se secó al aire para dar 7,31 g (31%) de la 3-H-pirrolo[3,2-f]quinolin-1,2-diona: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,1 (s, 1H), 8,8 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,4 (d, 1H); APCl-MS m/z 197 (M-H)^{-}. El compuesto del título se preparó con 77% de rendimiento a partir de la 3-H-pirrolo[3,2-f]quinolin-1,2-diona y la 4-hidrazinofenilmetanosulfonamida de acuerdo con el Procedimiento G: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 13,1 (s, 1H), 11,5 (s, 1H), 9,3 (d, 1H), 8,9 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 6,9 (d, 1H), 4,3 (s, 2H), 2,55 (d, 3H); APCl-MS m/z 396 (M+H)^{+}.
Ejemplo 69 N-(1H-lndazol-6-il)-4-[(7-oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-bencenosulfonamida (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó con 16% de rendimiento a partir de 8-etoximetilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona y 4-amino-N-(1H-indazol-6-il)bencenosulfonamida de acuerdo con el Procedimiento J: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 12,9 (s, 1H), 11,1 (d, 1H), 10,9 (s, 1H), 10,4 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,1(d, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,1 (d, 1H), 6,9 (d, 1H); APCI-MS m/2 487 (M-H)^{-}.
Ejemplo 70 4-[(7-Oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-N-tiazol-2-il-bencenosulfonamida (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó con 33% de rendimiento a partir de 8-etoximetilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona y 4-amino-N-(tiazol-6-il)bencenosulfonamida de acuerdo con el Procedimiento J: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 12,7 (s, 1H), 11,2 (d, 1H), 10,9 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,8 (t, 3H), 7,6 (d, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 6,8 (d, 1H); APCI-MS m/z 456 (M+H)^{+} y 454 (M-H)^{-}.
Ejemplo 71 N-(Amino-imino-metil)-4-[(7-oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-bencenosulfonamida (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó con 26% de rendimiento a partir de 8-etoximetilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona y 4-amino-N-(amino-imino-metil)bencenosulfonamida de acuerdo con el Procedimiento J: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,2 (d, 1H), 10,9 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 6,5 (d, 1H), 5,7 (s, 1H); C_{17}H_{14}N_{6}O_{3}S_{2}: APCl-MS m/z 415 (M+H)^{+}.
Ejemplo 72
Véase el Procedimiento J
Ejemplo 73 8-[(2,2-Dioxo-1,3-dihidriobenzo[c]tiofen-5-ilamino-metilen)-6,6-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona (Isó-mero Z)
El compuesto del título se preparó con 37% de rendimiento a partir de 8-etoximetilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona y 2,2-dioxo-1,3-dihidrobenzo[c]tiofen-5-ilamina de acuerdo con el Procedimiento J: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,11 (d,1H), 10,89 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,5 (m, 2H); APCI-MS m/z 384 (M+H)^{+}.
Ejemplo 74 (4-[(7-Oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-fenil)-metanosulfonamida (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó con 25% de rendimiento a partir de 8-etoximetilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona y 4-aminofenilmetanosulfonamida de acuerdo con el Procedimiento J: RMN ^{1}H (DMSO-d6): \delta 11,1 (d, 1H), 10,9 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,5 (c, 4H), 7,2 ( d, 1H), 6,9 (s, 2H), 4,2 (s, 2H); APCI-MS m/z 387 (M+H)^{+}.
Ejemplo 75 N-Alil-C-{4-[(7-oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-fenil}-metanosulfonamida (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó con 26% de rendimiento a partir de 8-etoximetilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona y N-alil-4-aminofenilmetanosulfonamida de acuerdo con el Procedimiento J: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,1 (d, 1H), 10,9 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,5 (c,, 4H), 7,3 (t, 1H), 7,1 (d, 1H), 5,8 (m, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 4,4 (s, 2H), 3,6 (t, 2H); APCI-MS m/z 427 (M+H)^{+}.
Ejemplo 76 8-(4-Metilsulfonilmetil-fenilamino-metilen)-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó con 66% de rendimiento a partir de 8-etoximetilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona y 4-metilsulfonilmetilanilina de acuerdo con el Procedimiento J: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,1 (d, 1H), 11,0 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,5 (c, 4H), 7,1 (d, 1H), 4,45 (s, 2H), 2,9 (s, 3H); APCI-MS m/z 384 (M-H)^{-}.
Ejemplo 77 N-(3-Hidroxi-2,2-dimetil-propil)-4-[(7-oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-benceno-sulfonamida (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó con 26% de rendimiento a partir de 8-etoximetilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona y 4-amino-N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)bencenosulfonamida de acuerdo con el Procedimiento J: P.f. > 250ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,74 (s, 6H), 2,52 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 3,06 (s ancho, 2H), 4,43 (s ancho, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 9,26 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 11,16 (d, J = 12,3 Hz, 1H); APCI-MS: m/z 457 (M-H)^{-}. Análisis calculado para C_{21}H_{22}N_{4}O_{4}S_{2}: C, 55,01: H, 4,84; N, 12,22: S, 13,98. Encontrado: C, 54,90: H, 4,86; N, 12,25; S, 13,94.
Ejemplo 78 4-[(7-Oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-N-(3-trifluorometil-fenil)-2-il-bencenosulfonamida (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó con 29% de rendimiento a partir de 8-etoximetilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona y N-(3-trifluorometilfenil)-4-amino-bencenosulfonamida de acuerdo con el Procedimiento J: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,2 (d, 1H), 10,9 (s, 1H), 10,7 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,8 (m, 3H), 7,5 (m, 4H), 7,1 (d, 1H); APCMI-MS m/z 515 (M-H)^{-}.
Ejemplo 79 4-[(7-Oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-N-pirimidin-2-il-bencenosulfonamida (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó con 29% de rendimiento a partir de 8-etoximetilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona y 4-amino-N-pirimidin-2-il-bencenosulfonamida de acuerdo con el Procedimiento J: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 11,18 (d, 1H), 10,94 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,52 (d, 1H) 8,08 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,01 (m, 1H); APCI-MS m/z 449 (M-H)^{-}.
Ejemplo 80 N-(5-Metil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-4-[(7-oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-bencenosulfonamida (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó con 36% de rendimiento a partir de 8-etoximetilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona y 4-amino-N-(5-metil[1.3.4]tiadiazol-2-il)bencenosulfonamida de acuerdo con el Procedimiento J: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,2 (d, 1H), 10,9 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,8 (m, 3H), 7,6 (d, 2H), 7,1 (d, 1H); ESI-MS m/z 469 (M-H)^{-}.
Ejemplo 81 N-Acetil-4-[(7-oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-bencenosulfonamida (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó con 26% de rendimiento a partir de 8-etoximetilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona y N-acetil-4-aminobencenosulfonamida de acuerdo con el Procedimiento J: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 12,0 (s, 1H), 11,2 (d, 1H), 10,9 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,9 (m, 3H), 7,6 (d, 2H), 7,1 (d, 1H), 2,0 (s, 3H); ESI-MS m/z 413 (M-H)^{-}.
Ejemplo 82 N-Benzoil-4-[(7-oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-bencenosulfonamida (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó con 25% de rendimiento a partir de 8-etoximetilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona y N-benzoil-4-aminobencenosulfonamida de acuerdo con el Procedimiento J: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 12,5 (s ancho, 1H), 11,2 (d, 1H), 10,9 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,9 (t, 3H), 7,65 (t, 3H), 7,5 (t, 2H), 7,2 (d, 1H); ESI-MS m/z 475 (M-H)^{-}.
Ejemplo 83 N-Metil-4-[N'-(7-oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida (Isómero Z)
La 6H-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7,8-diona se preparó a partir de 6-aminobenzotiazol de acuerdo con el Procedimiento A: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,35 (s, 1H), 11,19 (s, 1H); ESI-MS m/z 204 (M)^{-}. El compuesto del título se preparó a partir de la 6H-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7,8-diona y el hidrocloruro de la 4-sulfonilamidofenilhidrazina de acuerdo con el Procedimiento G: P.f. > 260ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,39 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (c, J = 5,1 Hz, 1H), 7,63 (d, j = 8,8 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 9,30 (s, 1H), 11,26 (s, 1H), 12,69 (s, 1H); APCI-MS m/z 387 (M)^{-}. Análisis calculado para C_{16}H_{13}N_{5}O_{3}S_{2} \cdot 0,33 H_{2}O, C, 48,85; H, 3,50; N, 17,80; S, 16,30. Encontrado: C, 48,89; H, 3,40; N, 17,67; S, 16,23.
Ejemplo 84 N-[2-(2-Hidroxi-etoxi)-etil]-4-[(7-oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-bencenosulfonamida (Isómero Z)
A una solución de 3,3 g (31 mmoles) de 2-(2-aminoetoxi)etanol en 30 ml de MeOH se añadieron 7,0 g (30 mmoles) de cloruro de N-acetilsulfanilo, seguido de 3,3 g (33 mmoles) de TEA. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a t.a. y después se acidificó con 5 ml (60 mmoles) de HCl concentrado, y se agitó a reflujo durante 75 min. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con 40 ml de agua y se hizo básica con NaHCO_{3} sólido. Se separó el MeOH en un rotavapor, y la solución acuosa residual se extrajo con cuatro porciones de 50 ml de EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}CO_{3}, y el disolvente se separó en un rotavapor para dar la 4-amino-N-(2-(2-hidroxietoxi)etil)bencenosulfonamida en forma de un aceite viscoso (7,5 g, 95%): RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,77 (c, J = 60 Hz, 2H), 3,30 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,41 (c, J = 5,2 Hz, 2H), 4,54 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 5,89 (s, 2H), 6,57 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,10 (t, J = 7,37 (d, J = 3,6 Hz, 2H); ESl-MS m/z 259 (M-H)^{-}. A una solución de 0,63 g (2,4 mmoles) de 4-amino-N-(2-(2-hidroxietoxi)etil)bencenosulfonamida en 10 ml de THF, se añadieron 0,10 g (2,5 mmoles) de hidruro sódico al 60%. La mezcla se agitó durante 1 h a t.a., y se añadieron 1 ml de DMSO y 0,2 ml (3 mmoles) de yoduro de metilo a la solución resultante. La mezcla de reacción se agitó 2 h a t.a. y después se vertió en 15 ml de solución de NaCl semisaturada, y se extrajo con 30 ml de EtOAc. La solución orgánica se secó con MgSO_{4} y se concentró en un rotavapor. El residuo se cromatografió en gel de sílice con EtOAc para dar la 4-amino-N-(2-(2-hidroxietoxi)etil)-N-metil-bencenosulfonamida en forma de un aceite (0,43 g, 65%): RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,59 (s, 3H), 2,96 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,36 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,47 (t, J = 5,9 H2, 2H), 4,55 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 6,59 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,34 (d, 8,8 Hz, 2H); APCl-MS m/z 297 (M+Na)^{+}. El compuesto del título se preparó a partir de la 4-amino-N-(2-(2-hidroxietoxi)etil)-N-metil-bencenosulfonamida y 8-etoximetilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona de acuerdo con el Procedimiento J: P.f. 165ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,71 (s, 3H), 3,11 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,44 (dt, J = 5,1, 5,0 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,56 (t ancho, J = 5,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 9,25 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 11,16 (d, J = 12,0 Hz, 1H); APCI-MS m/z 474 M. Análisis calculado para C_{21}H_{22}N_{4}O_{5}S_{2}. H_{2}O: C, 51,21; H, 4,91; N, 11,37. Encontrado: C, 51,18; H, 4,88; N, 11,33.
Ejemplo 85 N-(2-{2-[2-(2-Metoxi-etoxi)-etoxi]-etoxi}-etil)-4-[(7-oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-ami-no]-bencenosulfonamida (Isómero Z)
Una solución de 2,3 g (6,3 mmoles) del éster 2-(2-(2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi)etoxi-etilo del ácido tolueno-4-sulfónico y 4 ml (60 mmoles) de hidróxido amónico en 10 ml de etanol, se agitó toda la noche a -60ºC. El disolvente se separó en un rotavapor, y el residuo se volvió a disolver secuencialmente en etanol y se concentró varias veces. Después el residuo se disolvió en etanol, se trató con 1,5 ml de TEA y se concentró en un rotavapor. El residuo se disolvió en 10 ml de THF, y se añadieron 1,4 g (6,0 mmoles) de cloruro de 4-N-acetilsulfanilo y 1 ml (7 mmoles). La solución se concentró en gel de sílice y se cromatografió con gradiente de EtOAc a MeOH/EtOAc al 5%, para dar la 4-N-[2-(2-(2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi)etoxi-etil)sulfonamidofenil]acetamida en forma de un aceite (1,92 g, 79%); RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,05 (s, 3H), 2,83 (c, J = 5,9 Hz, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,30-3,48 (m, 14H), 7,52 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 10,27 (s, 1H); APCI-MS m/z 403 (M-H)^{-}. Una solución de 1,9 g (4,7 mmoles) de 4-N-[2-(2-(2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi)etoxi-etil)sulfonamidofenil]acetamida y 0,45 g (4,7 mmoles) de ácido metanosulfónico en 15 ml de etanol, se agitó a 70ºC durante 1 d. Se añadió exceso de TEA y el disolvente se separó en un rotavapor. El residuo se aplicó a una columna corta de gel de sílice y se eluyó con EtOAc para dar la 4-(N-[2-(2-(2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi)etoxi-etil)sulfonamidoanilida en forma de un aceite (1,2 g, 70%): RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,76 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,32 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,37-3,48 (m, 12H), 588 (s, 2H), 6,56 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 7,11 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 2H); APCI-MS m/z 361 (M-H)^{-}. El compuesto del título se preparó a partir de la 4-(N-[2-(2-(2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi)etoxi-etil)sulfonamidoanilida y 8-etoximetilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona de acuerdo con el Procedimiento J: P.f. 158-59ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,87 (dt, J = 5,6, 5,6 Hz, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,33-3,38 (m, 4H), 3,38-3,47 (m, 10H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,63 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,06 (d ancho, J = 8,9 Hz, 1H), 9,25 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 11,16 (d ancho, J = 10,8 Hz, 1H); APCI-MS m/z 561 (M-H)^{-}. Análisis calculado para C_{25}H_{30}N_{4}O_{7}S_{2} \cdot 0,33 H_{2}O: C, 52,81; H, 5,43; N, 9,85. Encontrado: C, 52,81; H, 5,29; N, 9,82.
Ejemplo 86 4-[N'-(5,6-Dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó a partir de 5,6-dimetil-1H-indol-2,3-diona y el hidrocloruro de la 4-sulfonamidofenilhidrazina de acuerdo con el Procedimiento G con 32% de rendimiento: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,22 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 6,72 (s, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 10,93 (s, 1H), 12,71 (s, 1H). APCI-MS m/z 343 (M-H)^{-}. Análisis calculado para C_{16}H_{16}N_{4}O_{3}S: C, 55,80, H, 4,68; N, 16,27: S, 9,31. Encontrado C, 55,78, H, 4,74; N, 16,37; S, 9,22.
Ejemplo 87 N-{6-Hidroxi-3-[(4-metilsulfamoilmetil-fenil)-hidrazono]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol5-il}-acetamida (Isómero Z)
La condensación de la N-(6-hidroxi-2,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-indol-4-il)acetamida y el hidrocloruro de la 4-hidrazino-N-metilbencilsulfonamida, de acuerdo con el Procedimiento G, dio el compuesto del título con 4% de rendimiento: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,04 (s, 3H), 2,51 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 4,24 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,84 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,30 (s, 4H), 7,82 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 10,77 (s, 1H), 12,50 (s, 1H); APCI-MS m/z 416 (M-H)^{-}.
Ejemplo 88 4-[N'-(6-Cloro-5-metoxi-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó a partir de la 6-cloro-5-metoxi-1H-indol-2,3-diona (Pajouhesh y col., Journal of Pharmaceutical Sciences 1983, 72, 318-21) y el hidrocloruro de la 4-sulfonamido-fenilhidrazina de acuerdo con el Procedimiento G: P.f. > 250ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 3,88 (s, 3H), 6,93 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 10,97 (s, 1H), 12,78 (s, 1H); APCI-MS: m/z 379 (M-H)^{-}. Análisis calculado para C_{15}H_{13}N_{4}O_{4}CIS: C, 47,31; H, 3,44: N, 14,71; Cl, 9,31; S, 8,42. Encontrado: C, 47,57; H, 3,71; N, 14,93; Cl, 9,11; S, 8,17.
Ejemplo 89 4-[N'-(6-Hidroxi-6-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida (Isómero Z)
La 5-hidroxi-6-isopropil-1H-indol-2,3-diona se preparó a partir de la 3-isopropil-4-hidroxianilina de acuerdo con el Procedimiento A: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 1,12 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 3,21 (septete, J = 6,9 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 10,61 (s, 1H); ESI-MS m/z 204 (M-H)^{-}. El compuesto del título se preparó a partir de 5-hidroxi-6-isopropil-1H-indol-2,3-diona y el hidrocloruro de la 4-sulfonamidofenilhidrazina de acuerdo con el Procedimiento G: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 1,12 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 3,21 (septete, J = 6,8 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,21 (s, 2H), 7,45 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 9,11 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 12,74 (s, 1H); ESI-MS m/z 373 (M-H)^{-}. Análisis calculado para C_{17}H_{18}N_{4}O_{4}S: C, 54,53; H,4,85; N, 14,96; S, 8,56. Encontrado: C, 54,37; H, 4,95; N, 14,84; S, 8,48.
Ejemplo 90 4-[N'-(2-Metil-6-oxo-5,6-dihidro-3-oxa-1,5-diaza-s-indacen-7-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida (Isómero Z)
Se preparó la N-(6-hidroxi-2,3-dioxo-dihidro-1H-indol-4-il)acetamida a partir del 6-amino-2-metilbenzoxazol (Heleyova y col., Collection of Czechoslovakian Chemical Communications 1996, 61, 371-80) de acuerdo con el Procedimiento A con un rendimiento global del 12%. La condensación de la N-(6-hidroxi-2,3-dioxo-dihidro-1H-indol-4-il)acetamida y el hidrocloruro de la 4-sulfonamidofenilhidrazina de acuerdo con el Procedimiento G dio el compuesto del título con 6% de rendimiento: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,55 (s, 3H), 7,13 (s, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,8 (s, 1H), 11,12 (s, 1H), 12,67 (s, 1H); APCI-MS m/z 370 (M-H)^{-}. Análisis calculado para C_{16}H_{15}N_{5}O_{4}S: C, 51,75; H, 3,53; N, 18,86; S, 8,86. Encontrado C, 51,50, H, 3,61; N, 18,69; S, 8,49.
Ejemplo 91 4-[N'-(5-Acetil-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[2,3-f]indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida (Isómero Z)
La 5-acetil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[2,3-f]indol-2,3-diona se preparó a partir de la 1-acetil-5-aminoindolina de acuerdo con el Procedimiento A con 90% de rendimiento: p.f. > 250ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,11 (s, 3H), 3,16 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,78 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 10,87 (s, 1H); APCI-MS: m/z 229 (M-H)^{-}. Análisis calculado para C_{12}H_{10}N_{2}O_{3} . 0,3 H_{2}O: C, 61,17; H, 4,53; N, 11,89. Encontrado: C, 60,91: H, 4,62: N, 12,10. El compuesto del título se preparó a partir de la 5-acetil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[2,3-f]indol-2,3-diona y el hidrocloruro de la 4-sulfonamidofenilhidrazina de acuerdo con el Procedimiento G con 53% de rendimiento: p.f. > 250ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,13 (s, 3H), 3,13 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,79 (s, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,24 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 12,78 (s,1H); APCI-MS; m/z 422 (M+Na)^{+}. Análisis calculado para C_{18}H_{17}N_{5}O_{4}S: C, 54,13: H, 4,29; N, 17,53; S, 8,03. Encontrado: C, 53,85; H, 4,23; N, 17,28; S, 7,89.
Ejemplo 92 4-[N'-(6-Oxo-5,6-dihidro-[1,3]-dioxolo[4,5-f]indol-7-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó a partir de la 5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-6,7-diona (Lackey and Sternbach, Synthesis 1993, 993-7) y el hidrocloruro de la 4-sulfonamidofenilhidrazina con 55% de rendimiento en forma de un sólido naranja cristalino, siguiendo el Procedimiento G: p.f. > 220ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 12,63 (s, 1H), 10,89 (s, 1H), 7,3 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,22 (s, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,00 (s, 2H). Análisis calculado para C_{15}H_{12}N_{4}O_{5}S: C, 50,00; H, 3,36; N, 15,55. Encontrado: C, 50,08; H, 3,35: N, 15,49.
Ejemplo 93 Hidrobromuro de la 4-[N'-(2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[2,3-f]indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida (Isómero Z)
Una solución de 0,10 g (0,44 mmoles) de 5-acetil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[2,3-f]indol-2,3-diona en 3 ml de HBr concentrado se calentó a 100ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 10 ml de agua y se filtró. El filtrado se concentró a vacío y se añadió a una solución de 0,05 g (0,2 mmoles) de hidrocloruro de 4-sulfonamidofenilhidrazina en 5 ml de EtOH. La mezcla se calentó a 80ºC durante 1 h y se enfrió a temperatura ambiente. El sólido resultante se recogió a vacío, se lavó con agua y se secó en un horno a vacío a 70ºC para dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón claro (0,026 g, 17%); p.f. > 250ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 3,17 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,77 (6, J = 8,8 Hz, 2H), 10,65 (s ancho, 2H), 11,24 (s, 1H), 12,73 (s, 1H); APCI-MS: m/z 356 (M-H)^{-}. Análisis calculado para C_{16}H_{15}N_{5}O_{3}S \cdot 0,9 HBr \cdot 0,5 H_{2}O: C, 43,75; H, 3,88; N, 15,94; S, 7,30. Encontrado: C, 44,01; H, 4,14; N, 15,70; S, 7,12.
Ejemplo 94 C-{4-[N'-(4,6-Dicloro-5-metoxi-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-fenil}-N-metil-metanosulfonamida (Isómero Z)
La 4,6-dicloro-5-metoxi-1H-indol-2,3-diona se preparó a partir de la 3,5-dicloro-4-hidroxianilina de acuerdo con el Procedimiento A con 91% de rendimiento: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 3,81 (s, 3H), 6,98 (s, 1H), 11,26 (s, 1H); APCI-MS m/z 244/246/248 (M-H)^{-}. La condensación de la 4,6-dicloro-5-metoxi-1H-indol-2,3-diona con la 4-hidrazino-N-metil-bencilsulfonamida de acuerdo con el Procedimiento G, dio el compuesto del título con 59% de rendimiento: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,58 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 6,93 (c, J = 4,7 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 11,31 (s, 1H), 12,99 (s, 1H); APCI-MS m/z 441/443 (M-H)^{-}. Análisis calculado para C_{17}H_{16}Cl_{2}N_{4}O_{4}S: C, 46,06, H, 3,64; Cl, 15,99; N, 12,64; S, 7,23. Encontrado C, 45,80; H, 3,55; Cl, 16,20; N, 12,57; S, 7,11.
Ejemplo 95 4-[N'-(4-Cloro-5-hidroxi-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida (Isómero Z)
La 5-cloro-5-hidroxi-6-metil-1H-indol-2,3-diona se preparó a partir de la 3-cloro-4-hidroxi-5-metil-anilina de acuerdo con el Procedimiento A y usando cromatografía ultrarrápida (hexanos; EtOAc 1:1) para aislar el isómero deseado: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,35 (s, 3H), 6,67 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 10,81 (s, 1H); APCI-MS: m/z 210 (M-H)^{-}. Análisis calculado para C_{9}H_{6}NO_{3}Cl: C, 51,08; H, 2,85; N, 6,62; Cl, 16,75. Encontrado: C, 51,20: H, 2,90; N, 6,67: Cl, 16,85. El compuesto del título se preparó a partir de la 5-cloro-5-hidroxi-6-metil-1H-indol-2,3-diona y el hidrocloruro de la 4-sulfonamidofenilhidrazina de acuerdo con el Procedimiento G con 95% de rendimiento: P.f. >250ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,26 (s, 3H), 6,69 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,84 (s, 1H), 11,02 (s, 1H), 13,00 (s, 1H): APCI-MS m/z 379 (M-H)^{-}. Análisis calculado para C_{15}H_{13}N_{4}O_{4}CIS: C, 47,31; H, 3,44; N, 14,71; Cl, 9-31; S, 842. Encontrado: C, 47,20; H, 3,47; N, 14,64; Cl, 9,41; S, 8,32.
Ejemplo 96 4-[N'-(5-Hidroxi-4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida (Isómero Z)
La 5-hidroxi-4,6-dimetil-1H-indol-2,3-diona se preparó a partir de la 4-hidroxi-3,5-dimetilanilina de acuerdo con el Procedimiento A. El compuesto del título se preparó a partir de la 5-hidroxi-4,6-dimetil-1H-indol-2,3-diona y el hidrocloruro de la 4-sulfonamidofenilhidrazina de acuerdo con el Procedimiento G: P.f. >250ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,18 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 6,50 (s, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,99 (s, 1H), 10,78 (6, 1H), 12,98 (s, 1H); APCI-MS: m/z 359 (M-H)^{-}. Análisis calculado para C_{16}H_{16}N_{4}O_{4}S \cdot 0,25 H_{2}O: C, 52,67, H, 4,56; N, 15,35; S, 8,79. Encontrado: C, 52,69; H, 4,47; N, 15,33; S, 8,87.
Ejemplo 97 3-(1H-lndazol-5-ilamino-metilen)-1,3-dihidro-indol-2-ona (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó con 68% de rendimiento a partir de la 3-hidroximetilen-1,3-dihidro-indol-2-ona y 5-aminoindazol de acuerdo con el Procedimiento J: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 13,1 (s, 1H), 10,8 (d, 1H), 10,4 (s, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 6,8 (d, 1H). C_{16}H_{12}N_{4}O_{2}: ESI-MS m/z 275 (M-H)^{-}.
Ejemplo 98 3-[(1H-lndazol-6-il)hidrazona]-1,3-dihidro-indol-2-ona (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó con 79% de rendimiento a partir de la 3-hidroximetilen-1,3-dihidro-indol-2-ona y 6-aminoindazol de acuerdo con el Procedimiento J: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 13,02 (s, 1H), 10,86 (d, 1H), 10,51 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,85 (d, 1H); ESI-MS m/z 275 (M-H)^{-}.
Ejemplo 99
Véase el Procedimiento G
Ejemplo 100 N-Metil-4-[(5-oxazol-5-il-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-amino]-fenilmetanosulfonamida (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó con 56% de rendimiento a partir de la etoximetilen-5-oxazol-5-il-1,3-dihidro-indol-2-ona y el hidrocloruro de N-metil-4-aminofenilmetanosulfonamida de acuerdo con el Procedimiento J: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 10,72 (d,1H), 10,67 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,43-7,34 (m, 7H), 6,89 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 2,54 (d, 3H): APCI-MS m/z 409 (MH).
Ejemplo 101 8-(3H-Benzotriazol-5-ilaminoiminometilen)-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó con 54% de rendimiento a partir de la 8-etoximetilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona y 5-aminobenzotriazol de acuerdo con el Procedimiento J: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,18 (d,1H), 10,9 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,96 ( s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,1 (d, 1H); APCI-MS m/z 333 (M-H)^{-}.
Ejemplo 102 4-[N'-2-Oxo-2,3-dihidropirrolo[3,2-f]quinolin-1-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida (Isómero Z)
El compuesto del título se preparó con 24% de rendimiento a partir de la 3-H-pirrolo[3,2-f]quinolin-1,2-diona y el hidrocloruro de 4-hidrazinabencenosulfonamida de acuerdo con el Procedimiento G: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 13,12 (s, 1H), 11,64 (s, 1H), 9,32 (d, 1H), 9,01 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,9 (m, 1H), 7 83 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,33 (s, 2H), APCl-MS m/z 368 (MH)^{+}.
Ejemplo 103 Éster isobutílico del ácido 2-oxo-3-(4-sulfamoil-fenilamino-metilen)-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico (Isómero Z)
El éster isobutílico del ácido 3-metiltio-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico se preparó con 59% de rendimiento a partir del 4-aminobenzoato de isobutilo de acuerdo con el Procedimiento D: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,93 (s, 3H), 1,98 (septete, J = 6,6 Hz, 1H), 4,02 (m, 2H), 4,62 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,79 (s, J = 1H), 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 10,91 (s, 1H); ESI-MS m/z 302 (M+23)^{-}. La reducción con cinc del éster isobutílico del ácido 3-metiltio-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico de acuerdo con el Procedimiento D proporcionó el éster isobutílico del ácido 2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico con 99% de rendimiento: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,97 (septete, J = 6,6 Hz, 1H), 3,53 (s, 2H), 3 99 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,75 (s, J = 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 10,72 (s, 1H); ESI-MS m/z 256 (M+23)^{+}. La conversión del éster isobutílico del ácido 2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico en el éster isobutílico del ácido 3-[(dimetilamino)metilen]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico (mezcla de isómeros E y Z) se llevó a cabo con 75% de rendimiento de acuerdo con el Procedimiento G: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,94 Z (d, J = 8,8 Hz, 6H), 0,94 E (d, J = 8,8 Hz; 6H), 1,94-2,01 Z y E (m, 2H), 3,30 Z (s, 6H), 3,32 E (s, 6H), 3,97-3,99 Z y E (m, 4H), 6,75 Z (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,83 E (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,47 E (s, 1H), 7,53 2 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,59 E (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,73 2 (s, 1H), 7,88 Z (s, 1H), 7,98 E (s, 1H), 10,34 Z (s ancho, 1H), 10,44 E (s anchos, 1H): ESl-MS m/z 289 (M+1)^{+}. El compuesto del título se preparó con 66% de rendimiento a partir del éster isobutílico del ácido 3-[(dimetilamino)metilen]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico y el hidrocloruro de la 4-aminobencenosulfonamida de acuerdo con el Procedimiento J: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,01 (septete, J = 6,6 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,71 (dd, J = 1,6, 8,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,86 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 10,83 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 10,95 (s, 1H); APCl-MS 414 (M-H)^{-}. Análisis calculado para C_{20}H_{21}N_{3}O_{5}S: C, 57,82, H, 5,09: N, 10,11; S, 7,72. Encontrado C, 57,91, H, 5,16; N, 10,02; S, 7,65.
Ejemplo 104 4-[(7-oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-N-piridinil-4-il-metil-bencenosulfonamida (Isómero Z)
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se añadieron 50 ml de piridina seca, 4-(aminometil)piridina (10,4 g, 50,0 mmoles) y una barra agitadora magnética. La mezcla se agitó y enfrió a 0ºC en atmósfera de nitrógeno, seguido de la adición de cloruro de N-acetilsulfanililo (12,8 g, 55,0 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 0ºC en atmósfera de nitrógeno durante 5 min, y la reacción se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a un residuo espeso y se vertió sobre 500 g de hilo y agua. El residuo en el matraz se aclaró en el hielo y agua con 25 ml de MeOH para precipitar la N-acetilsulfanilamida. El precipitado resultante se filtró, se lavó con exceso de agua y se secó a vacío a 50ºC. El sólido se suspendió en 75 ml de ácido clorhídrico 1 N y se calentó a 100ºC hasta que todo el material de partida se había consumido. La mezcla de reacción se enfrió y neutralizó con hidróxido amónico. El precipitado se filtró y secó a vacío a 50ºC para dar 5,78 g, 43,9% de 4-amino-N-(4-aminometilpiridinil)bencenosulfonamida: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 8,42 (d, 2H), 7,76 (t, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 6,56 (d, 2H), 5,91 (s, 2H), 3,89 (d, 2H); APCI-MS m/z 264 (MH)^{+}. El compuesto del título se preparó con 33% de rendimiento a partir de la 8-etoximetilen-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona y 4-amino-N-(4-aminometilpiridinil)bencenosulfonamida de acuerdo con el Procedimiento J: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,15 (d, 1H), 10,9 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,44 (d, 2H), 8,24 (m, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,1 (d, 1H), 4,01 (d, 2H); APCI-MS m/z 464 (MH)^{+}.
Formulación farmacéutica y dosis
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en formas de dosificación por vía oral (incluyendo bucal y sublingual) tales como comprimidos, cápsulas (incluyendo cada formulaciones de liberación con el tiempo y liberación sostenida), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. Igualmente, también se pueden administrar en forma nasal, oftálmica, para el oído, rectal , tópica, intravenosa (tanto bolo como infusión), intraperitoneal, intraarticular, subcutánea o intramuscular, inhalación o insuflación, usando todos formas conocidas por los expertos en la técnica.
El régimen de dosificación que utilizan los compuestos de la presente invención se selecciona de acuerdo con una variedad de factores incluyendo tipo, especie, edad, peso, sexo y estado médico del paciente; la gravedad del estado que se va a tratar; la vía de administración; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto particular o su sal usado. Un médico o veterinario experto normalmente puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad eficaz del fármaco necesaria para prevenir, contrarrestar o parar el avance del estado.
Las dosificaciones orales de la presente invención, cuando se usan para los efectos indicados, estarán en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal por día, y particularmente de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. Las unidades de dosificación orales en general se administrarán en el intervalo de 1 a aproximadamente 250 mg y más preferiblemente de aproximadamente 25 a 250 mg. La dosificación diaria para un mamífero de 70 kg generalmente estará en el intervalo de aproximadamente 70 mg a 7 gramos de un compuesto de fórmula I o II.
Aunque la dosificación que se va a administrar se basa en las condiciones habituales tales como el estado físico del paciente, edad, peso corporal, historial médico pasado, vías de administración, gravedad del estado y similares, en general se prefiere para un ser humano la administración por vía oral. En algunos casos, una dosis inferior es suficiente, y en algunos casos, puede ser necesaria una dosis superior. Igualmente la aplicación tópica puede ser una o más veces al día dependiendo de las consideraciones médicas habituales. Ventajosamente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la dosificación diaria total se puede administrar dividida en dosis de dos, tres o cuatro veces diaria. Los compuestos de la invención se pueden preparar en un intervalo de concentraciones para uso tópico de 0,5 a 5 mg/kg de disolvente adecuado. Un volumen preferido para aplicar al cuero cabelludo es 2 ml, dando como resultado una dosificación eficaz liberada al paciente de 1 a 10 mg. Para el tratamiento de la alopecia inducida por quimioterapia, se preferirá la administración 1 a 2 veces antes de la administración de quimioterapia, con aplicaciones adicionales administradas según sea necesario. Se puede seguir un régimen similar para el tratamiento de la alopecia inducida por terapia de radiación. Además, los compuestos preferidos para la presente invención se pueden administrar en forma intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o vías de administración transdérmicas, usando las formas de parches transdérmicos para la piel, conocidos por los expertos en la técnica. Para administrar en forma de un sistema de liberación transdérmico, la administración de la dosificación será por supuesto, de forma continua más que intermitente a lo largo del régimen de dosificación.
En los procedimientos de la presente invención, los compuestos descritos en la presente memoria con detalle pueden forma el ingrediente activo, y típicamente se administran mezclados con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente adecuados (llamados en conjunto materiales "vehículo"), adecuadamente seleccionados con respecto a la forma de administración pretendida, es decir, comprimidos, cápsulas, elixires, jarabes orales y similares, y de acuerdo con las prácticas farmacéuticas convencionales.
Por ejemplo, para administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente fármaco activo se puede combinar con un vehículo oral inerte farmacéuticamente aceptable, no tóxico, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan moliendo el compuesto a un tamaño fino adecuado, y mezclando con un vehículo farmacéutico molido de la misma forma, tal como un carbohidrato comestible, tal como por ejemplo, almidón o manitol. También puede haber presentes agentes de sabor, conservantes, dispersantes y agentes de color.
Las cápsulas se pueden hacer preparando una mezcla en polvo como se ha descrito antes, y cargando vainas de gelatina formadas. Se pueden añadir deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato magnésico, estearato cálcico o polietilenglicol sólido, a la mezcla en polvo antes de la operación de carga. También se puede añadir un disgregante o agente solubilizante tal como agar-agar, carbonato cálcico o carbonato sódico para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula.
Además, cuando se desea o sea necesario, se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agente colorantes adecuados. Entre los aglutinantes adecuados se incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Entre los lubricantes usados en estas formas de dosificación se incluyen oleato sódico, estearato sódico, estearato magnésico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Entre los disgregantes se incluyen, sin limitación, almidón, metil-celulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o precomprimiendo, añadiendo un lubricante y disgregante y prensando en comprimidos. Una mezcla en polvo se prepara mezclando el compuesto adecuadamente molido con un diluyente o base como se ha descrito antes, y opcionalmente con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina, o polivinilpirrolidona, una solución retardante tal como parafina, un acelerador de la resorción, tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo se puede granular por humectación con un aglutinante tal como jarabe, pasta de almidón, mucilago de acacia o soluciones de materiales celulósicos o polímeros, y forzándola a través de un tamiz. Como una alternativa a la granulación, la mezcla en polvo se puede llevar a la máquina de formación de comprimidos, y el resultado que son precomprimidos formados imperfectos se rompen en gránulos. Los gránulos se pueden lubricar para prevenir que se peguen a las hileras formadoras de comprimidos, mediante la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral. Después, la mezcla lubricada se comprime en comprimidos. Los compuestos de la presente invención también se pueden combinar con vehículo inerte fluido, y comprimir en comprimidos directamente sin pasar por las etapas de granulación o precompresión. Se puede proporcionar un revestimiento protector transparente u opaco que consiste en un revestimiento de sellado de goma de laca, un revestimiento de azúcar o material polímero, y un revestimiento brillante de cera. Se pueden añadir colorantes a estos revestimientos para distinguir diferentes dosificaciones unitarias.
Los fluidos orales tales como soluciones, jarabes y elixires se pueden preparar en forma de unidad de dosificación, de modo que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes se pueden preparar disolviendo el compuesto en una solución acuosa adecuadamente aromatizada, mientras que los elixires se preparan usando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones se pueden formular dispersando el compuesto en un vehículo no tóxico. También se pueden añadir solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados o polioxietilen-sorbitol-éteres, conservantes, aditivos de sabor tales como aceite de menta o sacarina, y similares.
Cuando sea adecuado, las formulaciones de unidad de dosificación para administración oral, se pueden microencapsular. Las formulaciones también se pueden preparar para prolongar o mantener la liberación, por ejemplo, por revestimiento o incrustación del material en partículas en polímeros, cera o similares.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención también se pueden suministrar usando anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los cuales se acoplan las moléculas de compuesto. Los compuestos de la presente invención también se pueden acoplar a polímeros solubles tales como vehículos de fármaco dirigibles. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidofenol, o poli(óxido de etileno)-polilisina sustituidos con restos de palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, poli(ácido láctico), poliepsiloncaprolactama, poli(ácido hidroxi-butírico), poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos, y copolímeros de bloques reticulados o amfipáticos de hidrogeles.
La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que contienen 0,01 a 99,5%, más particularmente 0,5 a 90% de un compuesto de fórmula (II) combinado con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La administración parenteral se puede realizar usando formas de unidad de dosificación líquida, tales como soluciones y suspensiones estériles pretendidas para inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa. Éstas se preparan por suspensión o disolución de una cantidad media del compuesto en un vehículo líquido no tóxico adecuado para inyección, tal como medio oleaginoso acuoso, y esterilización de la suspensión o solución.
Alternativamente, se pone una cantidad medida del compuesto en un vial, y el vial y su contenido se esterilizan y sellan. Se pueden proporcionar un vial o vehículo de acompañamiento para mezclar antes de la administración. Se pueden añadir sales no tóxicas y soluciones salinas para hacer la inyección isotónica. También se pueden añadir estabilizantes, conservantes y emulsionantes.
La administración rectal se puede realizar usando supositorios, en los que el compuesto se mezcla con sólidos insolubles o solubles en agua de bajo punto de fusión, tales como polietilenglicol, manteca de cacao, ésteres superiores tales como por ejemplo solución acuosa aromatizada, mientras que los elixires se preparan mediante palmitato de miristilo o sus mezclas.
Las formulaciones tópicas de la presente invención se pueden presentar, por ejemplo, en forma de pomadas, cremas o lociones, pomadas oculares y gotas oculares o para el oído, vendas impregnadas y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales adecuados tales como conservantes, disolventes, para ayudar a la penetración del fármaco y emolientes en pomadas y cremas. Las formulaciones también pueden contener vehículos convencionales compatibles, tales como crema o bases de pomada y etanol o alcohol de oleilo para lociones. Dichos vehículos pueden estar presentes de aproximadamente 1% hasta aproximadamente 98% de la formulación. Más habitualmente, formarán hasta aproximadamente 80% de la formulación.
Para la administración por inhalación, los compuestos de acuerdo con la invención se suministran convenientemente en forma de una presentación de pulverización de aerosol, de paquetes presurizados o un nebulizador, usando un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, tetrafluoroetano, heptafluoropropano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos por ejemplo de gelatina para usar en un inhalador o insuflador, se pueden formular conteniendo una mezcla en polvo de un compuesto de la invención, y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Las composiciones farmacéuticas preferidas son aquellas en una forma adecuada para administración por vía oral, tal como comprimidos y líquidos y similares, y formulaciones tópicas.
Datos biológicos
Los compuestos de la presente invención tienen propiedades farmacológicas valiosas. Diferentes compuestos de este tipo son particularmente eficaces para inhibir las enzimas CDK1 y CDK2 con concentraciones que están en el intervalo de 0,0001 a 1 \muM, y adicionalmente muestran especificidad en relación con otras quinasas. Se llevaron a cabo ensayos de fosforilación de sustrato como sigue:
CDK1 y CDK2
Los ensayos de proteína-quinasa dependiente de ciclina usaban los péptidos Biotin-aminohexil-AAKAKKTPK
KAKK y Biotin-aminohexil-ARRPMSPKKKA-NH_{2} como grupos aceptores de fosforilo. CDK1 y CDK2 se expresaron ambos usando un sistema de expresión de baculovirus, y se purificaron parcialmente para comprender 20-80% de la proteína total, sin reacciones de competencia presentes detectables. Típicamente, los ensayos se llevaron a cabo incubando la enzima (0,2-10 mM), con y sin inhibidor, uno de los dos péptidos sustrato (1-10 nM), [\gamma-^{32}P]ATP (1-20 nM) y Mg^{2+} 10-20 mM durante periodos de tiempo generalmente en el intervalo de 10-120 min. Las reacciones se terminaron con 0,2-2 volúmenes de ácido acético al 20% o EDTA 50-100 mM tamponado a pH 7 (consumo de sustrato < 20%). El tampón usado en los ensayos de enzimas era HEPES 30 mM, 7,4, que contiene NaCl 0,15 M y DMSO al 5%, el tampón MOPS 50 mM, 7,0, que contiene NaCl 0,15 M y DMSO al 5%, o el tampón HEPES 100 mM pH 7,5, que contiene BSA 0,1 mg/ml y DMSO al 5%. Los inhibidores se diluyeron en DMSO al 100% antes de añadirlos al ensayo. La detección de la fosforilación del péptido se llevó a cabo por recuento de centelleo después de recoger el péptido en los filtros de fosfocelulosa (para las reacciones paradas con ácido acético), recoger el péptido en pocillos de placas de 96 pocillos revestidos con estreptavidina (Pierce) (las reacciones que se pararon con EDTA), o añadir perlas impregnadas con Scintillant revestidas con avidina (Ensayos de centelleo por proximidad de Amersham, reacciones que se pararon con EDTA). Se supuso que los recuentos detectadas por cualquiera de esas metodologías menos el valor inicial adecuado (ensayos con EDTA 40 mM adicional, o que carecen de sustrato peptídico) eran proporcionales a las velocidades iniciales de reacción, y se determinaron las CI_{50} por ajuste por mínimos cuadrados a la ecuación CPM = V_{máx}*(1-([I]/(K+ [I]))) + nsb, o se determinaron los pCI_{50} por un ajuste a la ecuación CPM = nsb + (V_{max}-nsb)/(1-(x/10^{x}-pCI_{50})), donde nsb son los recuentos del valor inicial.
UL97
Se produjo UL97 como una proteína de fusión GST de un vector de baculovirus expresado en células sf9 como describe He (He, y col., Journal of Virology 1997 71, 405-11). Se ensayó UL97 como una proteína-quinasa usando transferencia de ^{32}P desde ATP a la histona H2B con detección de la histona radiomarcada unida a la fosfocelulosa. Las mezclas de ensayo para ensayar los inhibidores de la actividad de UL97 contenían [\gamma^{32}P]-ATP 2 mM, histona H2B 15 mM, CHES sódico 50 mM, pH 9,5, NaCl 1 M, ditiotreitol 2 mM, y MgCl_{2} 10 mM. Los inhibidores se disolvieron en DMSO diluido para dar una concentración de DMSO final en la reacción de DMSO al 1%. Después de incubar a 20ºC, las reacciones se terminaron por adición de 10 volúmenes de ácido fosfórico 75 mM, ATP 30 mM, ETA 1 mM, y después se aplicaron como manchas puntuales sobre filtros de fosfocelulosa y se lavaron cuatro veces con ácido fosfórico 75 mM. La radiactividad se determinó por recuento de centelleo del líquido.
Src/Lck
Los sustratos peptídicos usados en los ensayos de Src y Lck eran biotina-aminohexil-EEIYGEF-NH_{2} (Src) y biotina-aminohexil-EAIYGVLFAKKK-NH_{2} (Lck). Las proteínas src y lck se purificaron hasta homogeneidad de un sistema de expresión de baculovirus y se preactivaron antes de añadirlas a las mezclas de ensayo. La activación máxima se logró por incubación de la enzima concentrada (10-30 mM) en hielo durante 40 min en presencia de ATP 1 mM y MgCl_{2} 10 mM en HEPES 100 mM, pH 7,5, La enzima activada se diluyó a 2 nM en 50 ml de una mezcla de reacción que contenía HEPES 100 mM, pH 7,5, ATP 5 mM, MgCl_{2} 10 mM, péptido 2 mM, BSA 0,05 mg/ml, y un inhibidor con concentraciones variables, y con o sin [\gamma-^{32}P]-ATP 8 mCi/ml, dependiendo del procedimiento de análisis de la extensión de la reacción. Los testigos eran reacciones en presencia (testigos negativos) o ausencia (testigos positivos) de EDTA 50 mM. Las reacciones se dejaron avanzar durante 30 min a temperatura ambiente y se inactivaron por adición de EDTA 50 mM en 220 ml. La extensión de la reacciones se analizó en una de dos formas: un modo basado en ELISA y un modo basado en isótopo radiactivo. Las muestras inactivadas (200 ml) se transfirieron a una placa revestida con neutravidina (Perice) y se incubaron a temperatura ambiente durante 40 min para dejar que el péptido biotinilado se uniera a la neutravidina. El péptido no unido y el resto de la solución se lavaron usando un lavador de placa. En el formato ELISA, se añadieron 200 ml de una solución de conjugado de HRP-PY20 y anticuerpo anti-fosfotirosina. Después de incubar durante aproximadamente 30 min, la placa se lavó para separar el conjugado anticuerpo-HRP no unido. Se añadió un sustrato ELISA, K-blue (Neogen) y la reacción de ELISA se inactivó con Red-Stop (Neogen) después de 15 min. La placa se leyó a A_{625} en un lector de placa. En el formato basado en isótopo, las reacciones se habían llevado a cabo en presencia de [\gamma-^{32}P]-ATP, se añadieron 200 ml de Scintiverce DB a cada pocillo de la placa con péptido- biotina unida. La placa se cerró y se contó en un micro-b-contador (Wallac). Los valores de CI_{50} se obtuvieron por ajuste de los datos sin tratar a A_{625} (cpm) = V_{max}*(1-([I]/(CI_{50}+[I])))+b, donde b es el valor inicial.
VEGFR-2
El sustrato peptídico usado en el ensayo de VEGFR-2 era biotina-aminohexil-EEEEYFELVAKKKK-NH_{2}. El dominio de quinasa de la enzima se purificó hasta homogeneidad de un sistema de expresión de baculovirus. La enzima se preactivo en hielo durante 15 min en presencia de ATP 100 \muM y MgCl_{2} 20 mM, y se almacenó a -80ºC hasta que fuera necesario para el ensayo. La enzima activada se diluyó a 0,4 nM en una reacción de 60 \mul que contenía HEPES 100 mM, pH 7,5, ATP 5 \muM, MgCl_{2} 10 mM, péptido 5 \muM, DTT 0,1 mM, BSA 0,05 mg/ml, y un inhibidor con concentraciones variables. Los testigos eran reacciones en presencia (testigos negativos) o ausencia (testigos positivos) de EDTA 50 mM. Las reacciones se incubaron durante 30 min a temperatura ambiente, y después se inactivaron por adición de EDTA a 60 mM en 210 \mul. Las muestras inactivadas (190 \mul) se transfirieron a una placa revestida con neutravidina (Pierce) y se incubaron a temperatura ambiente durante 40 min para dejar que el péptido biotinilado se uniera a la neutravidina. Los componentes no unidos de la reacción se separaron por lavado con lavador de placa, y después se añadieron 200 \mul de conjugado de HRP-PY20 y anticuerpo anti-fosfotirosina a cada pocillo. Después de incubar durante 40 min, la placa se lavó para separar el anticuerpo no unido. Se añadió un sustrato de la HRP, K-blue (Neogen) y la reacción se inactivo con Red-Stop (Neogen) después de 20 min. Se leyó a absorbancia de los pocillos A_{650} en un lector de placa. Los valores de CI_{50} se obtuvieron por ajuste de los datos sin tratar a A_{650} = V_{max}*(1-([I]/(CI_{50}+[I])))+b, donde b es el valor de fondo.
Los resultados mostrados en la Tabla 2 resumen los datos representativos: La Tabla 2 ilustra la actividad inhibidora de los compuestos de la presente invención frente a diferentes quinasas (CDK2, CDK1, cSrc, Lck, UL97, y VEGFR2).
TABLA 2 Datos de inhibición de quinasa de compuestos representativos
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Como se podría esperar a la luz de la actividad inhibidora específica de estos compuestos contra varias quinasas implicas en la regulación del crecimiento, los compuestos de esta invención tienen propiedades antiproliferativas que se pueden demostrar directamente en varios ensayos de proliferación celular. Los resultados mostrados en la Tabla 3 resumen algunos de los datos para tres ensayos diferentes de proliferación celular: MTT, FACS y avance G1-S. Estos ensayos se describen a continuación.
Ensayo del MTT
Se ensaya la capacidad de los compuestos para inhibir la proliferación celular y viabilidad de las células. La conversión metabólica del bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT, Sigma #M2128) a una forma reducida es una medición de viabilidad celular usada normalmente. El procedimiento es el siguiente:
Las células se mantienen en matraces de cultivo tisular de 75 cm^{2} hasta que están listas para usar. Las células se hacen crecer y se cultivan en placa para el ensayo en medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contiene suero bovino fetal al 10%. Por ejemplo, se pueden usar las siguientes líneas celulares: a) fibroblastos de prepucio humano (HFF); b) HT29 (línea celular de carcinoma de colon humano); c) MDA-MB-468 (línea celular de carcinoma de pecho humano); d) RKO (línea celular de adenocarcinoma de colon humano); e) SW620 (línea celular de carcinoma de colon humano); f) A549 (línea celular de carcinoma de pulmón humano); y g) MIA PACA (línea celular de carcinoma pancreático humano). Las células se mantienen a 37ºC en CO_{2} al 10%, aire humidificado al 90%. Las células se cultivan en placa en placas de cultivo tisular de 96 pocillos con las densidades listadas a continuación. Se añaden 100 \mul de suspensión celular a cada pocillo de la placa de 96 pocillos, excepto en la fila superior de la placa que no contiene células y sirve como una referencia para el espectrofotómetro.
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Las células se incuban toda la noche en DMEM que contiene suero bovino fetal al 10% a 37ºC en CO_{2} al 10%, aire humidificado al 90%, antes de la administración de dosificación. Se administra la dosificación a las células en 10 diluciones de 3 veces secuenciales partiendo de 30 \muM dependiendo de la solubilidad del compuesto. Los compuestos con solubilidades menores de 30 \muM se administran con la concentración soluble más alta. Las soluciones madre de los compuestos se hacen en dimetilsulfóxido (DMSO) al 100%. Las soluciones madre se diluyen en DMEM que contiene gentamicina 100 \mug/ml y DMSO de 0,3 a 0,6% al doble de la concentración más alta que se va a poner en las células. Si los compuestos se han disuelto en DMSO, la concentración final de DMSO en las células se mantiene por debajo de 0,3%. Se llevan a cabo diluciones seriadas de tres veces en cada compuesto para preparar 10 concentraciones del compuesto para la administración de dosificación. Se añaden 100 \mul de compuesto diluido a los 100 \mul de medio actualmente en la placa. Para cada concentración de compuesto se preparan 2-4 pocillos de repeticiones.
Las células se devuelven al incubador, y se dejan proliferar en presencia de compuesto durante 72 horas antes de añadir MTT. El MTT se prepara en solución salina tamponada con fosfato (Irvine Scientific #9240) con una concentración de 2 mg/ml. Se añaden 50 \mul por pocillo de solución de MTT a los 200 \mul de medio para dar una concentración final de 0,4 mg/ml, y las placas se devuelven al incubador durante 4 h. Después de 4 h, la mezcla de medio de incubación, compuesto y MTT se aspira de las placas, y se añaden 100 \mul de DMSO al 100% a cada pocillo además de 25 \mul de tampón de Sorenson (glicina 0,1 M, NaCl 0,1 M, pH 10,5). La cuantificación de la reducción metabólica del MTT en cada placa se lleva a cabo por lectura de la densidad óptica a 570 nm en un lector de microplaca de UVmax de Molecular Devices. Las curvas de inhibición del crecimiento y concentraciones inhibidoras al 50% se determinan usando Microsoft Excel.
Ensayo de FACS
La actividad antiproliferativa de los compuestos de la presente invención frente a una variedad de líneas celulares normales o tumorales también se puededemostrar por citometría de flujo. Estos ensayos permiten determinar tanto la muerte celular como los cambios en el perfil del ciclo celular en las células que siguen el tratamiento del compuesto. El ensayo se lleva a cabo como sigue:
1. Las células se incuban en DMEM al que se le ha añadido FCS al 10%, en un incubador humidificado a 37ºC y 5% en volumen de CO_{2} en el aire. Las células se inoculan en placas de 6 pocillos con una densidad de 0,5-5 x 10^{5} células por pocillo.
2. El compuesto de ensayo se añade con diluciones seriadas 24-36 horas después del cultivo en placa en DMSO al 0,5%. Después las placas se incuban 72 h adicionales en presencia del compuesto. Durante este tiempo, las células en los cultivos testigo experimentan al menos tres divisiones celulares.
3. Después de la incubación, el medio se recoge y las células se recogen por tripsinización. Las células y el medio se mezclan y se sedimentan por centrifugación.
4. El sedimento celular se fija en un volumen final de 3 ml de MeOH helado al 50% y se incuba durante un mínimo de 30 min a -20ºC.
5. Las células se sedimentan por centrifugación y se vuelven a suspender en 0,5 ml de PBS que contiene FCS al 1%, yoduro de propidio (PI) 10 mg/ml, y RNAsa A 5 mg/ml y se incuban durante 30 min a 37ºC en la oscuridad.
6. Las muestras se analizan por citometría de flujo usando la incorporación relativa de PI como medición del contenido de ADN en cada célula. El % de células muertas se registra como el % de casos con menos de ADN 2 N. Los valores de CI_{50} para el compuesto se determinan como la concentración de compuesto que da como resultado 50% de muerte celular en relación con los cultivos testigo. Los compuestos de la presente invención dan valores de CI_{50} de 0,1 a > 25 mmoles/l. Los compuestos de la presente invención presentan adicionalmente valores de CI_{50} para la muerte celular de 5 a 30 veces menores en varias líneas celulares tumorales, incluyendo las líneas celulares de los tumores de colon RKO y SW620, tumor de pecho MB468, tumor de pulmón H460 y tumor de ovario MES/SA, comparado con las líneas celulares epiteliales normales o fibroblastos, y por lo tanto discriminan para la toxicidad entre líneas celulares normales y líneas celulares derivadas de tumores.
Ensayo de avance de G1-S
Este ensayo está diseñado para determinar la capacidad de los compuestos para inhibir el avance de las células de la fase G1 a la S. Se ha mostrado que se requiere CDK2 para el avance a la fase S en las células fibroblásticas normales, y por lo tanto, la inhibición de esta actividad evitará el avance de G1-S. Por lo tanto, este ensayo proporciona una rápida valoración de la actividad de acuerdo con la inhibición de CDK2 en un formato basado en células. El protocolo es el siguiente:
(1) Se hacen crecer fibroblastos diploides humanos (HDF-3) en placas de cultivo tisular de 100 ml hasta confluencia. (2) Se cultivan en placa 6-7 x 103 células/pocillo en una placa de 96 pocillos en 100 \mul de DMEM. (3) Después de 16-17 h se añaden diferentes diluciones de los compuestos de ensayo (0,045-100 \muM). Se diluye el compuesto en DMEM que contiene DMSO y se añaden 100 \mul a cada pocillo de forma que la concentración de DMSO sea 0,6-0,8% en 200 \mul de volumen final. (4) Dos horas después de la adición del compuesto, se añaden 20 \mul de BrdU 100 \muM (concentración final 10 \muM). Se hace una solución 100 \muM en DMEM a partir de la solución madre 10 mM. (5) Después de 4 h, se añaden 200 \mul de PBS a cada pocillo y se saca el contenido de los pocillos por inversión de la placa y se empapa la toalla de papel. Se repite la etapa de lavado tres veces, con 400 \mul de PBS cada vez. (6) Se fijan las células y se desnaturaliza el ADN por adición de 200 \mul de solución de fijación/desnaturalización a cada pocillo durante 30-40 min. (7) Se separa la solución de fijación/desnaturalización dando unos golpecitos a la placa sobre la toalla de papel, y se añaden 75 \mul de anticuerpo anti-BrDU-peroxidasa a cada pocillo. (Se diluye el anticuerpo a 0,1 U/ml desde la solución madre de 15 U/ml en PBS que contiene BSA al 1%, Fracción V). Se incuba la palca O/N a 4ºC. (8) Se separa la solución de anticuerpo y se lavan los pocillos cuatro veces con 400 \mul de PBS. Se deja la solución de lavado durante 3-4 min durante cada lavado. (9) Se aclaran los pocillos y se añaden 100 \mul de reactivo ELISA quimioluminiscente (Se prepara el reactivo 15-20 min antes de usarlo, para llevarlo a t.a., mediante mezcla de 100 partes de reactivo A con 1 parte de reactivo B). (10) Se lee la placa en un luminómetro. Se toman 2-3 lecturas en 6-7 minutos. Se llevan a cabo los siguientes testigos:
Contenido del pocillo Testigo Testigo del valor inicial
medio de cultivo 200 \mul 100 \mul
células - 100 \mul
BrdU 20 \mul -
AntiBrdU-POD 75 \mul 75 \mul
Reactivos
La desoxibromouridina (BrdU), anticuerpos anti-BrdU-peroxidasa, solución de fijación/desnaturalización, reactivo de quimioluminiscencia y Fracción V de BSA se obtuvieron de Boehringer Mannheim. La placa blanca de 96 pocillos con fondo transparente se adquirió en Corning Costar Corporation. El medio Eagle modificado por Dulbecco que contiene glucosa superior, L-glutamina y piridoxina-HCl, se obtuvo de GIBCO BRL.
Los compuestos de la presente invención previenen el avance de los fibroblastos normales a fase S con valores de CI_{50} en el intervalo de 0,05-10 \muM. Esta inhibición del avance de G1-S está de acuerdo con que estos compuestos actúan como inhibidores de CDK2.
Los resultados de los ensayos basados en células con compuestos representativos se resumen en la Tabla 3. HDF son células de fibroblastos diploides normales. RKO son células de adenocarcinoma de colon y MES/SA con células de carcinoma de ovario.
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Utilidad de la invención
Los inhibidores de miembros de la familia CDK de las quinasas son útiles como agentes en el tratamiento de una amplia variedad de trastornos que tienen una componente proliferativa o que implican la regulación de la función de quinasa dependiente de ciclina. Entre estos se incluyen cánceres, reestenosis, psoriasis, y queratosis actínica.
La actividad inhibidora de tumor de los compuestos de la presente invención se puede demostrar in vivo. La actividad inhibidora de tumor se determina usando ratones hembra Swiss Nu/Nu en los que se ha implantado por vía subcutánea adenocarcinoma de colon RKO humano. En este ensayo, los compuestos inducen una notable reducción del volumen medio del tumor comparado con testigos tratados con vehículo.
La presente invención demuestra metodologías mediante las cuales se puede evitar el inicio de la muerte celular en las células que proliferan normalmente inducida por fármacos quimioterapéuticos, mediante el tratamiento previo con inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina. Esto puede ser útil para disminuir la gravedad de los efectos secundarios inducidos por quimioterapia debidos a la muerte de células normales. Estos efectos secundarios pueden incluir, pero no se limitan, alopecia, mucocitis (náuseas y vómitos, diarrea, lesiones orales), neutropenia y trombocitopenia. Los inhibidores de quinasas dependientes de ciclina CDK2 y CDK4 evitan el avance de células normales a la fase S (síntesis de ADN) o a la fase M (mitosis), reduciendo su susceptibilidad al daño por ciertos fármacos quimioterapéuticos que actúan en esas fases del ciclo celular.
Cuando los compuestos de la presente invención se usan junto con agentes quimioterapéuticos, reducen la gravedad de los efectos secundarios inducidos por quimioterapia. Los efectos protectores de estos compuestos se pueden demostrar en cultivo tisular usando fibroblastos diploides normales. Las células se cultivan en placa 36 h antes de administrar los compuestos de la presente invención, que se administran con o por encima de las concentraciones de CI_{50} determinadas por el ensayo del punto de control de G1. Después las células se tratan con compuestos citotóxicos en cualquier momento de 0 a 24 horas después del tratamiento con los compuestos de la presente invención. Las células se incuban con la combinación de los compuestos citotóxicos y los compuestos de la presente invención de 3 a 72 h. Entre los fármacos citotóxicos se incluyen, pero no se limita, taxanos, alcaloides de la vinca, antraciclinas, etopósidos, mitoxantrona, inhibidores de la topoisomerasa I, y Ara C. La muerte celular se puede registrar por observación morfológica, o por evaluación por el análisis de MTT o FACS. Los compuestos de la presente invención reducen la cantidad de muerte celular cuando se usan combinados con compuestos citotóxicos, comparado con el compuesto citotóxico solo.
Los compuestos de la presente invención muestran adicionalmente un efecto aditivo o sinérgico en la muerte celular, cuando se administran combinados con fármacos citotóxicos en células tumorales (pero no células normales). Esto se puede demostrar mediante pretratamiento de fibroblastos normales o células de carcinoma de colon RKO con los compuestos de la presente invención (con concentraciones iguales a la CI_{50} en el ensayo del punto de control de G1) durante 4 h antes de administrar el fármaco citotóxico. Entre los fármacos citotóxicos se incluyen, pero no se limita, taxanos, alcaloides de la vinca, antraciclinas, etopósidos, mitoxantrona, inhibidores de la topoisomerasa I y Ara C. Este efecto sinérgico también se puede mostrar in vivo. Se administra a ratas Sprague-Dawley neonatales que llevan tumores singénicos WARD, una combinación de etopósido con el compuesto de la presente invención; el tratamiento se lleva a cabo por administración de los compuestos por vía tópica en la cabeza del animal con dosis de 0,01 a 10 mg/kg 2 h antes y 2h después de la administración de una sola dosis de 6 mg/kg de etopósido por vía intraperitoneal. Los animales a los que se ha administrado dosis de esta forma muestran un mayor efecto antitumoral comparado con animales a los que se ha administrado dosis de etopósido solo. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención se pueden administrar sistémicamente a animales combinados con fármacos citotóxicos específicos del ciclo celular, tanto para aumentar el efecto antitumoral del compuesto citotóxico como para reducir la gravedad de los efectos secundarios del fármaco citotóxico.
Esto permitirá intensificar la dosis del compuesto citotóxico para mejorar más la actividad antitumoral sin aumentar la toxicidad del compuesto citotóxico en el receptor.
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar combinados con tratamiento de radiación para mostrar una protección similar de las células normales frente a los efectos de la radiación, y se pueden usar como radiosensibilizadores para aumentar la muerte tumoral por terapia de radiación.
Los compuestos de la presente invención que son inhibidores para la actividad de CDK4 o CDK6 inhibirán selectivamente el avance del ciclo celular en las células que retienen una proteína de retinoblastoma funcional. Por lo tanto, se espera que la inhibición de CDK4 proteja sistémicamente las células que se dividen normalmente, incluyendo las células de la mucosa oral y GI, células hematopoyéticas y células del folículo piloso, pero que no puedan proteger las células tumorales que han perdido la función de RB, por eliminación o mutación. Esto implica que los compuestos que inhiben CDK4 serán útiles como fármacos citoprotectores sistémicamente administrados a pacientes con tumores que han perdido Rb, sin efecto protector en el propio tumor. Se puede esperar que estos compuestos permitan aumentar la frecuencia de la dosificación e intensificar la dosis de los regímenes citotóxicos en estos pacientes, mejorando el resultado del paciente.
Los compuestos de la presente invención también serán útiles en el tratamiento de infecciones víricas. La actividad antivírica de esos compuestos se puede demostrar en los ensayos de replicación de citomegalovirus (CMV) y papilomavirus humano (HPV). La CI_{50} para la inhibición de la replicación del CMV está en el intervalo de 0,05 a
5 \muM.
El ensayo para la replicación del CMV se lleva a cabo como sigue:
1. Crecimiento de células de fibroblasto humanas
Se cultivaron en placa fibroblastos de pulmón humano MRC-5 (paso #27-30) en medio mínimo esencial con suero ternero fetal al 8% en vol/vol, L-glutamina 2 mM, penicilina G 100 unidades/ml, y sulfato de estreptomicina 100 \mug/ml añadidos (MEM 8-1-1). La incubación fue a 37ºC en aire más CO_{2} al 5%. Las células se inocularon en placas de 96 pocillos con 7 x 10^{3} células/pocillo y se incubaron durante 3 días adicionales hasta confluencia (2 x 10^{4} células/pocillo).
2. Infección de células
Se separa el medio de cada pocillo hasta 20 \mul y se añaden 150 ufc de HCMV (cepa AD169) suspendidas en 25 \mul de medio MEM 2-1-1 (el mismo que MEM 8-1-1 de antes, pero con suero ternero fetal al 2% en vol/vol) (MDI ^{-} 0,013). Las placas se centrifugaron a 1500 rpm durante 10 min a 25ºC, y se incuban 90 min a 37ºC, se añaden 180 \mul de medio MEM 2-1-1 que contiene compuestos, para dar un intervalo de concentraciones finales de 0,01 a 100 mM. Se preparan múltiples placas para cada combinación con una placa infectada de prueba para el cálculo de la citotoxicidad. Después, las placas se incuban a 37ºC en aire más CO_{2} al 5% durante seis días (dos ciclos de replicación vírica). La citotoxicidad se calcula microscópicamente en las placas infectadas de prueba, y las placas infectadas se recogen por decantación del medio de los pocillos.
3. Preparación, transferencia e hibridación cuantitativa de ADN
Las células se lisan por adición de 50 \mul de Tris Cl 0,1 M (pH 8), EDTA 50 mM, SDS al 0,2%, y proteinasa K 0,1 mg/ml a cada pocillo, y se incuban durante 1 h a 55ºC. Los lisatos se diluyen con 150 \mul de agua y se extraen por mezcla con 65 \mul de fenol saturado con Tris Cl 0,01 M (pH 8) y EDTA 1 mM. Las placas se centrifugaron a 2200 rpm durante 15 min. Después, se transfirieron 50 \mul de la capa acuosa a una nueva placa de 96 pocillos, y se mezclaron con 50 \mul de NaOH 0,5 N. Después de incubación a 95ºC durante 15 min, las muestras se completaron a acetato amónico 1,5 M, H_{2}-fosfato amónico 0,15 M, EDTA 5 mM, pH 6,5 (tampón APE), y se transfirieron sobre membranas de nitrocelulosa soportadas BRL (cat #1465MH) a vacío. Cada pocillo se lavó con 200 \mul de tampón APE. Las muestras se cruzaron a la membrana con luz UV.
4. Hibridación ADN-ADN cuantitativa
La sonda de hibridación se preparó a partir de cósmidos pC7S31 y pCS37 (Sullivan y col., Antimocrobial Agents & Chemotherapy 1993, 37, 19-25). Esta contiene las secuencias de AD169 de HCMV de los nucleótidos 102.000 a 143.000 y 51.600 a 92.900, respectivamente. La sonda es una mezcla 1:1 de los dos cósmidos marcados con \alpha-[^{32}P]-dCTP, la prehibridación de las membranas se lleva a cabo en 6X SSPE, Ficoll al 1%, polivinilpirrolidina al 1%, BSA al 1%, SDS al 0,5% y ADN de esperma de salmón 50 \mug/ml a 45ºC durante 2 a 12 h. La solución de prehibridación se sustituyó por solución de hibridación (6X SSPE, SDS al 0,5%, ADN de esperma de salmón 50 \mug/ml) que contenía 1 x 10^{6} cpm/ml de cada sonda desnaturalizada por calor. La hibridación fue durante 16 h a 65ºC. Después, las membranas se lavaron como sigue: 6X SSPE con SDS al 0,5%, temperatura ambiente, 2X durante 2 min; 1X SSPPE con SDS al 0,5%, 65ºC, 2X durante 15 min; 0,1X SSPE con SDS al 0,5%, 65ºC, una vez durante 1 h. Las membranas se transfirieron en seco y se envolvieron en un envoltorio Saran para la cuantificación por Phosphorimager. Los recuentos de los pocillos de dilución con fármaco se compararon con los recuentos de los pocillos testigo no tratados, para producir una curva de respuesta, y se usaron para calcular los valores de CI_{50}. Estos valores de CI_{50} se calcularon por regresión lineal ponderada de acuerdo con la ecuación de Hill.
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar para tratar otros estados mencionados en relación con moduladores de la actividad de CDK. En particular, para el tratamiento de enfermedades que responden a la inhibición de la actividad de CDK, incluyendo protección de células frente a la infección por otros virus y tratamiento de Alzheimers. Además, estos compuestos serán útiles en la inhibición específica de actividades de CDK no humanas, tales como el homólogo cdc2 de Asparagillus fumigatus y por lo tanto serán útiles para el tratamiento de infecciones fúngicas u otras infecciones de eucariotas.
Los compuestos de la presente invención también inhiben otras quinasas. En particular, estos compuestos muestran afinidad por la tirosina-quinasa Src. La tirosina-quinasa Src participa en una variedad de procesos fundamentales dentro de la célula, incluyendo la transducción de señales de los receptores de la superficie celular, apoptosis y división celular. Los compuestos que pueden inhibir la TK src son útiles como inhibidores tumorales y agentes antiinflamatorios. Estos compuestos también son útiles para prevenir la osteoporosis y construcción ósea por inhibición de src en los osteoclastos (Tanaka y col., Nature 1996, 383, 528-31). Además, los compuestos de esta invención son adecuados para otras utilidades mencionadas en relación con los moduladores de Src, y se pueden usar en particular para tratar enfermedades que responden a la inhibición de la tirosina-quinasa Src.

Claims (17)

1. Un compuesto de fórmula (I):
23
en la que
X es N, CH o CCH_{3};
R^{1} es hidrógeno, nitro, carboxamida, isopropilo, hidroximetilo, piridin-4-iloetilo, etoxicarbonilo, yodo, isobutilo, 2-metil-propenilo, 2-metil-1-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 2-metilbutilo, ciclobutilmetilo, ciclobutilidenmetilo, 4-hidroxifenil-etilo, 4-hidroxifenil-vinilo, fenoxi, isopropoxi, pirazol-3-ilo, metilo o cloro;
R^{2} es hidrógeno, oxazol-5-ilo, pentafluorofenoxicarbonilo, nitro, hidroxi, metoxi, metilo, triazol-1-ilo, sulfonato, carboxamida, metoxicarbonilo, bromo, yodo, aminosulfonilo, metilsulfonilo, metilaminosulfonilo, metiloxima, fenilo, N,N-dimetilaminocarbonilo, N-furan-2-ilmetilaminocarbonilo, N-(N-morfolino)etilaminocarbonilo, N-(1,5-dimetoxibencil)aminocarbonilo, N-(imidazol-1-il)etilaminocarbonilo, N-(imidazol-1-il)propilaminocarbonilo, N-(metoxietil)aminocarbonilo, N-(hidroxietil)aminocarbonilo, N-(hidroxipropil)aminocarbonilo, N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)
aminocarbonilo, N-(pirid-3-ilmetil)aminocarbonilo, amonio cuaternario, metilcarbonilamino o isobutiloxicarbonilo;
o R^{1} y R^{2} se juntan para formar un anillo de tiazol, pirazol, triazol, piridilo, 3-cloro-pirazol o dihidropirrolona;
R^{3} es hidrógeno, bromo, cloro, metilo, etilo, isopropilo, hidroxi, hidroximetilo, fenoxi, o etoxi;
o R^{2} y R^{3} se juntan para formar un anillo de 2-metil-1,3-oxazol, dihidropirrol, N-acetildihidropirrol o dioxolano;
R^{4} está en la posición para del anillo de fenilo respecto al grupo NH, y se selecciona de aminosulfonilo, N-metilaminosulfonilo, metilsulfonilo, N,N-dimetilaminosulfonilo, aminosulfonilamino, N-hidroxietoxietilaminosulfonilo, N-hidroxietilaminosulfonilo, N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)aminosulfonil-metilo, N-metilaminosulfonil-metilo, indazol-6-ilaminosulfonilo, tiazol-2-ilaminosulfonilo, N-amino-iminometil-aminosulfonilo, N-pirid-2-ilaminosulfonilo, aminosulfonil-metilo, N-alilaminosulfonil-metilo, metilsulfonilmetilo, N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)aminosulfonilo, N-(3-trifluorometilfenil)aminosulfonilo, N-pirimidin-2-ilaminosulfonilo, N-(5-metil-tiadiazol-2-il)aminosulfonilo, N-metilcarbonilaminosulfonilo, N-fenilcarbonilaminosulfonilo, N-hidroxietoxietil-N-metilaminosulfonilo, N-metoxietoxietoxietoxietil-aminosulfonilo, y N-(piridin-4-il-metil)aminosulfonilo;
R^{5} es hidrógeno;
o R^{4} y R^{5} se juntan para formar un anillo de pirazol, triazol o dihidrotiofen-1,1-diona;
con la condición de que R^{1}, R^{2} y R^{3} no pueden representar cada uno simultáneamente hidrógeno;
y sus sales farmacéuticamente aceptables, ésteres biohidrolizables, amidas biohidrolizables, carbamatos bio-
hidrolizables, solvatos o hidratos en forma cristalina o amorfa.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que constituido por:
4-[N'-(4-Nitro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-[N'-(4-lsopropil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-[(4-Hidroximetil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-amino]-N-metil-bencenosulfonamida;
4-{N'-[2-Oxo-4-(2-piridin-4-il-etil)-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bencenosulfonamida;
Éster etílico del ácido 2-oxo-3-(4-sulfamoil-fenilamino-metilen)-2,3-dihidro-1H-indol-4-carboxílico;
4-[N'-(4-Yodo-2-oxo-1,2-dihidroindol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-[N'-(4-lsobutil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-{N'-[4-(2-Metil-propenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bencenosulfonamida;
4-{N'-[4-(2-Metil-1-butenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bencenosulfonamida;
4-{N'-[4-(2-metil-2-butenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bencenosulfonamida;
4-{N'-[4-(2-Metilbutil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bencenosulfonamida;
4-{N'-[4-Ciclobutilmetil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bencenosulfonamida;
4-[N'-(4-Ciclobutilidenmetil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-(N'-{4-[2-(4-Hidroxifenil)-etil]-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino)-bencenosulfonamida;
4-(N'-{4-[2-(4-Hidroxifenil)-vinil]-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino)-bencenosulfonamida;
4-[N'-(2-Oxo-4-fenoxi-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-[N'-(4-Isopropoxi-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-{N'-[2-Oxo-4-(1H-pirazol-3-il)-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bencenosulfonamida;
4-[(5-Oxazol-5-il-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-amino]-bencenosulfonamida;
Éster 2,3,4,5,6-pentafluorofenílico del ácido 2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico;
4-[N'-(5-Nitro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-[N'-(5-Hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-[N'-(5-Metil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
N-Metil-4-[N'-(2-oxo-5-[1,2,4]triazol-1-il-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
Sal sódica del ácido 2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-sulfónico;
Amida del ácido 3-[(4-metilsulfamoil-fenil)-hidrazono]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico;
Éster metílico del ácido 2-oxo-3-(4-sulfamoil-fenilamino-metilen)-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico;
5-Bromo-3-[(4-metilsulfonil-fenil)-hidrazono]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
3-(3H-benzotriazol-5-ilamino-metilen)-5-yodo-1,3-dihidro-indol-2-ona;
Amida del ácido 2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-sulfónico;
4-[N'-(5-Metilsulfonil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
Metilamida del ácido 3-[(4-metilsulfamoil-fenil)-hidrazono]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-sulfónico;
4-{N'-[5-(1-Hidroxiimino-etil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-N-metil-bencenosulfonamida;
4-[1-(5-Oxazol-5-il-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-etilamino]-bencenosulfonamida;
N,N-Dimetil-4-[(5-oxazol-5-il-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-amino]-bencenosulfonamida;
4-[1-(5-Oxazol-5-il-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-[(2-Oxo-5-fenil-1,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-amino]-bencenosulfonamida;
Dimetilamida del ácido 2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico;
(Furan-2-ilmetil)-amida del ácido 2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico;
2,6-dimetoxi-bencilamida del ácido 2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico;
(2-Morfolin-4-il-etil)-amida del ácido 2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico;
(2-Imidazol-1-il-etil)-amida del ácido 2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico;
(3-Imidazol-1-il-propil)-amida del ácido 2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico;
(2-Metoxietil)-amida del ácido 2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico;
(2-Hidroxietil)-amida del ácido 2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico;
(3-Hidroxipropil)-amida del ácido 2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico;
(3-Hidroxi-2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-
carboxílico;
(Piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico;
(Piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-oxo-3-[(4-sulfamoil-fenil)-hidrazono]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico;
4-[N'-(5-Metoxi-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
Hidrocloruro de la 4-[N'-(5-Amino-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-[N'-(6-Etil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
N-{4-[(2-Oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-amino]-fenil}sulfamida;
4-[(6-Hidroximetil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-amino]-bencenosulfonamida;
4-[N'-(6-Bromo-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-[N'-{2-Oxo-6-fenoxi-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-[N'-(6-Etoxi-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
N-[2-(2-Hidroxietoxi)etil]-4-[7-oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]bencenosulfonamida;
N-[2-(2-Hidroxietil)]-4-[7-oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]bencenosulfonamida;
N-Metil-4-[N'-(4-metil-5-nitro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-[N'-(7-Oxo-6,7-dihidro-3H-pirrolo[3,2-e]indazol-8-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-[N'-(7-Oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[3,2-g]indazol-8-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-[N'-(7-Oxo-6,7-dihidro-3H-1,2,3,6-tetraaza-as-indacen-8-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-[N'-(1-Cloro-7-oxo-6,7-dihidro-3H-pirrolo[3,2-e]indazol-8-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-[N'-(1,7-Dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-2,6-diaza-as-indacen-8-iliden)-hidrazino]-N-metil-bencenosulfonamida;
N-(3-Hidroxi-2,2-dimetil-propil)-C-{4-[(7-oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-fe-
nil}-metanosulfonamida;
N-Metil-C-[4-[N'-(2-oxo-2,3-dihidro-pirrolo[3,2-f]quinolin-1-iliden)-hidrazino]-fenil}-metanosulfonamida;
N-(1H-lndazol-6-il)-4-[(7-oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-bencenosulfonamida;
4-[(7-Oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-N-tiazol-2-il-bencenosulfonamida;
N-(Amino-imino-metil)-4-[(7-oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza- as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-bencenosulfonamida;
4-[(7-Oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-N-piridin-2-il-bencenosulfonamida;
8-[(2,2-Dioxo-1,3-dihidriobenzo[c]tiofen-5-ilamino-metilen)-6,6-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona;
{4-[(7-Oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-fenil}-metanosulfonamida;
N-Alil-C-{4-[(7-oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-fenil)-metanosulfonamida;
8-(4-Metilsulfonilmetil-fenilamino-metilen)-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona;
N-(3-Hidroxi-2,2-dimetil-propil)-4-[(7-oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-bence-
nosulfonamida;
4-[(7-Oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-N-(3-trifluorometil-fenil)-2-il-benceno-
sulfonamida;
4-[(7-Oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-N-pirimidin-2-il-bencenosulfonamida;
N-(5-Metil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-4-[(7-oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-bencenosulfonamida;
N-Acetil-4-[(7-oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-bencenosulfonamida;
N-Benzoil-4-[(7-oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-bencenosulfonamida;
N-Metil-4-[N'-(7-oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
N-[2-(2-Hidroxi-etoxi)-etil]-4-[(7-oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-bencenosul-
fonamida;
N-(2-{2-[2-(2-Metoxi-etoxi)-etoxi]-etoxi}-etil)-4-[(7-oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-
amino]-bencenosulfonamida;
4-[N'-(5,6-Dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
N-{6-Hidroxi-3-[(4-metilsulfamoilmetil-fenil)-hidrazono]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol5-il}-acetamida;
4-[N'-(6-Cloro-5-metoxi-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-[N'-(6-Hidroxi-6-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-[N'-(2-Metil-6-oxo-5,6-dihidro-3-oxa-1,5-diaza-s-indacen-7-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-[N'-(5-Acetil-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[2,3-f]indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-[N'-(6-Oxo-5,6-dihidro-[1,3]-dioxolo[4,5-f]indol-7-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
Hidrobromuro de la 4-[N'-(2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[2,3-f]indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
C-{4-[N'-(4,6-Dicloro-5-metoxi-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-fenil}-N-metil-metanosulfonamida;
4-[N'-(4-Cloro-5-hidroxi-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
4-[N'-(5-Hidroxi-4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
3-(1H-lndazol-5-ilamino-metilen)-1,3-dihidro-indol-2-ona;
3-[(1H-lndazol-6-il)hidrazona]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
C-{4-[N'-(5-Hidroxi-4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-fenil}-N-metil-metanosulfonami-
da;
N-Metil-4-[(5-oxazol-5-il-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-amino]-fenilmetanosulfonamida;
8-(3H-Benzotriazol-5-ilaminoiminometilen)-6,8-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-7-ona;
4-[N'-2-Oxo-2,3-dihidropirrolo[3,2-f]quinolin-1-iliden)-hidrazino]-bencenosulfonamida;
Éster isobutílico del ácido 2-oxo-3-(4-sulfamoil-fenilamino-metilen)-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico;
4-[(7-oxo-6,7-dihidro-1-tia-3,6-diaza-as-indacen-8-ilidenmetil)-amino]-N-piridinil-4-il-metil-bencenosulfonamida;
y sus sales farmacéuticamente aceptables, ésteres biohidrolizables, amidas biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, solvatos o hidratos en su forma cristalina o amorfa.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o reivindicación 2, seleccionado del grupo constituido por:
24 
\newpage
4. Un compuesto según la reivindicación 3, de fórmula
25
5. Un compuesto según la reivindicación 3, de fórmula
26
6. Un compuesto según la reivindicación 3, de fórmula
27
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho compuesto está en la forma de isomería geométrica E.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho compuesto está en la forma de isomería geométrica Z.
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto es una mezcla de la forma de isomería geométrica Z y la forma de isomería geométrica E.
10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene al menos un centro quiral y cuyo compuesto es dextrorrotatorio.
11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene al menos un centro quiral y cuyo compuesto es levorrotatorio.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene al menos un centro quiral y cuyo compuesto es una mezcla de las formas dextrorrotatoria y levorrotatoria.
13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en terapia.
14. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
15. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para preparar un medicamento para tratar enfermedades mediadas por una quinasa seleccionada del grupo constituido por ab1, ATK, bcr-ab1, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie_{1}, tie_{2}, TRK, Yes, y Zap70.
16. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para preparar un medicamento para tratar enfermedades mediadas por una quinasa dependiente de ciclina.
17. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para preparar un medicamento para tratar el rechazo en el trasplante de órganos, inhibir el crecimiento tumoral, tratar la trombocitopenia inducida por quimioterapia o leucopenia inducida por quimioterapia, o tratar un estado patológico seleccionado del grupo constituido por mucocitis, reestenosis, aterosclerosis, artritis reumatoide, angiogénesis, cirrosis hepática, glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, microangiopatía trombótica, una glomerulopatía, psoriasis, diabetes mellitus, inflamación, una enfermedad neurodegenerativa, degeneración macular, queratosis actínica y trastornos hiperproliferativos.
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