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ES2221197T3 - Derivados de n-alcanoilfenilalanina. - Google Patents

Derivados de n-alcanoilfenilalanina.

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Publication number
ES2221197T3
ES2221197T3 ES98945235T ES98945235T ES2221197T3 ES 2221197 T3 ES2221197 T3 ES 2221197T3 ES 98945235 T ES98945235 T ES 98945235T ES 98945235 T ES98945235 T ES 98945235T ES 2221197 T3 ES2221197 T3 ES 2221197T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
carbonyl
compound
amino
phenylalanine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES98945235T
Other languages
English (en)
Inventor
Li Chen
Robert William Guthrie
Tai-Nang Huang
Kenneth G. Hull
Achytharao Sidduri
Jefferson Wright Tilley
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2221197T3 publication Critical patent/ES2221197T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de la **fórmula** en donde uno de X y X'' es hidrógeno, halógeno, o alquilo C1-6, el otro es un grupo es R1 es hidrógeno o alquilo C1-6, R15 es halógeno, nitro, alquil sulfonilo C1-6, ciano, alquilo C1-6, OH, alcoxilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, carboxilo, alquil aminosulfonilo C1-6, perfluoro alquilo C1-6, alquiltio C1-6, hidroxi alquilo C1-6, alcoxi alquilo C1-6, halo alquilo C1-6, alquiltio alquilo C1-6, alquilsulfinil alquilo C1-6, alquilsulfonil alquilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alcanoilo C1-6, aroilo, ariloxilo o un grupo de la fórmula R17 CC-, R16 es hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-6, OH, perfluoro alquilo C1-6 o alquiltio C1-6, R17 es hidrógeno, arilo, heteroarilo o alquilo C1-6 que está insustituido o sustituido por OH, arilo o heteroarilo, y a es 0 o 1.

Description

Derivados de N-alcanoilfenilalanina.
La molécula-1 de adhesión a las células vasculares (VCAM-1), un miembro de la familia de supergen de inmuno-globulina (Ig), se expresa sobre endotelio activado, pero no inactivo. La integrina VLA-4(a_{4}b_{1}), que se expresa sobre muchos tipos de célula incluyendo linfocitos, eosinófilos, basófilos, y monocitos circulantes, pero no neutrófilos, es el principal receptor de VCAM-1. Anticuerpos para VCAM-1 o VLA-4 pueden bloquear la adhesión de estos leucocitos mononucleares, así como células de melanoma, a endotelio activado in vitro. Los anticuerpos para una u otra proteina han sido efectivos en inhibir infiltración leucocitaria y prevenir lesiones del tejido en varios modelos de inflamación animal. Los anticuerpos mono-clonales anti-VLA-4 han demostrado bloquear emigración de células T en artritis inducida por adyuvante, previenen la acumulación de eosinófilos y bronco-constricción en modelos de asma, y reducen parálisis e inhiben infiltración monocitaria y linfocitaria en encefalitis autoinmune experimetal (EAE). Los anticuerpos monoclonales Anti-VCAM-1 han demostrado prolongar el tiempo de supervivencia de aloinjertos cardiacos. Estudios recientes han demostrado que los anti-VLA-4 mAbs pueden prevenir insulitis y diabetes en ratones diabéticos no obesos, y atenúan de modo significante la inflamación en el modelo "cotton-top" tamarin de colitis.
Así pues, los compuestos que inhiben la interacción entre integrinas conteniendo a_{4} y VCAM-1 serán útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas tal como RA, esclerosis múltiple (MS), asma, y enfermedad intestinal inflamatoria (IBD).
Así pues, el presente invento se refiere a nuevos compuestos de la fórmula
1
y sus sales farmacéuticamente aceptables y ésteres,
en donde X, X', Z e Y tienen el significado definido a continuación que inhiben la ligazón de VCAM-1 a VLA,
método para la preparación de estos compuestos, medicamentos, un procedimiento para la producción de estos medicamentos y al empleo de los nuevos compuestos en el tratamiento de enfermedades, especialmente enfermedades inflamatorias en donde esta ligazón actúa para causar la enfermedad.
Como se utiliza en esta especificación, el término "alquilo C1-6", solo o en combinación, significa un grupo de alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada conteniendo de uno a seis átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, butilo secundario, isobutilo, butilo terciario, n-pentilo, n-hexilo y similares. Grupos de alquilo C1-6 pueden estar insustituidos o sustituidos por uno o mas grupos elegidos independientemente entre cicloalquilo, nitro, ariloxilo, arilo, hidroxilo, halógeno, ciano, alcoxilo C1-6, alcanoilo C1-6, alquiltio C1-6, alquil sulfinilo C1-6, alquil sulfonilo C1-6, y amino sustituido. Ejemplos de grupos de alquilo C1-6 sustituidos incluyen 2-hidroxiletilo, 3-oxobutilo, cianometilo y 2-nitropropilo.
El término "cicloalquilo" significa un anillo carbacíclico de 3 a 7 miembros insustituido o sustituido. Sustituyentes de conformidad con el presente invento son hidroxilo, halógeno, ciano, alcoxilo C1-6, alcanoilo C1-6, alquilo C1-6, aroilo, alquiltio C1-6, alquil sulfinilo C1-6, alquil sulfonilo C1-6, arilo heteroarilo y amino sustituido.
El término "alcoxilo C1-6" significa un grupo alcoxilo de cadena lineal o ramificada conteniendo un máximo de seis átomos de carbono, tal como metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, ter-butoxilo y similares.
El término "alquiltio C1-6" significa un grupo de alquilo C1-6 enlazado a través de un átomo de azufre divalente, por ejemplo, un grupo metil mercapto o isopropil mercapto.
El término "arilo" significa un grupo mono- o biciclico aromático, tal como fenilo o naftilo, que está insustituido o sustituido por grupos sustituyentes convencionales. Sustituyentes preferidos son alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, hidroxi alquilo C1-6, hidroxilo, hidroxialcoxilo, halógeno, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, ciano, nitro, perfluoroalquilo, alcanoilo, aroilo, aril alquinilo, alquinilo C1-6 y alcanoilamino C1-6. Los sustituyentes especialmente preferidos son alquilo C1-6, hidroxilo, y perfluoro alquilo C1-6. Ejemplos de grupos arilo que pueden utilizarse de conformidad con este invento son fenilo, p-tolilo, p-metoxifenilo, p-clorofenilo, m-hidroxi fenilo, m-metiltiofenilo, 2-metil-5-nitrofenilo, 2,6-diclo-rofenilo, 1-naftilo y similares.
El término "arilalquilo" significa un grupo de alquilo C1-6 como se ha definido antes en donde uno o mas átomos de hidrógeno se sustituye(n) por un grupo de arilo o heteroarilo como aquí se ha definido. De conformidad con este invento puede utilizarse cualquier aralquilo convencional, tal como bencilo y similares.
El término "heteroarilo" significa un anillo heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 miembros insustituido o sustituido o un anillo heteroaromático bicíclico de 9 ó 10 miembros conteniendo 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos que son independientemente N, S u O. Ejemplos de anillos de heteroarilo son piridina, bencimidazol, indol, imidazol, tiofeno, isoquinolina, quinzolina y similare. Sustituyentes como se ha definido antes para "arilo" se incluyen en la definición de heteroarilo.
El término "alcoxicarbonilo C1-6" significa un grupo de alcoxilo C1-6 enlazado vía un grupo carbonilo. Ejemplos de grupos alcoxicarbonilo son etoxicarbonilo y similares.
El término "alquilcarboniloxilo C1-6" significa grupos de alquilcarboniloxilo C1-6 enlazados vía un átomo de oxígeno, por ejemplo un grupo acetoxilo.
El término "alcanoilo C1-6" significa grupos de alquilo C1-6 enlazados vía un grupo de carbonilo y abarca en el sentido de la definición precedente grupos tal como acetilo, propionilo y similares.
El término "alquilcarbonilamino inferior" significa grupos de alquilcarbonilo C1-6 enlazados vía un átomo de nitrógeno, tal como acetilamino.
El término "aroilo" significa un grupo arilo o heteroarilo mono- o bicíclico enlazado vía un grupo carbonilo. Ejemplos de grupos aroilo son benzoilo, 3-cianobenzoilo, 2-naftilo y similares.
El término "ariloxilo" significa un grupo arilo, como se ha definido antes, que se anlaza vía un átomo de oxígeno. El grupo ariloxilo preferido es fenoxilo.
En el primer aspecto, el presente invento se refiere a un compuesto de la fórmula:
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en donde:
uno de X y X' es hidrógeno, halógeno, o alquilo C1-6, el otro es un grupo de la fórmula:
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en donde
R_{1} es hidrógeno o alquilo C1-6,
R_{15} es halógeno, nitro, alquil sulfonilo C1-6, ciano, alquilo C1-6, OH, alcoxilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, carboxilo, alquil aminosulfonilo C1-6, perfluoro alquilo C1-6, alquiltio C1-6, hidroxi alquilo C1-6, alcoxi alquilo C1-6, halo alquilo C1-6, alquiltio alquilo C1-6, alquilsulfinil alquilo C1-6, alquilsulfonil alquilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alcanoilo C1-6, aroilo, ariloxilo o un grupo de la fórmula R_{17} C\equivC-,
R_{16} es hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-6, OH, perfluoro alquilo C1-6 o alquiltio C1-6,
R_{17} es hidrógeno, arilo, heteroarilo o alquilo C1-6 que está insustituido o sustituido por OH, arilo o heteroarilo, y
a es 0 ó 1;
o uno de X y X' es un grupo de la fórmula:
4
en donde Het es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos entre N, O, y S;
o
Het es un anillo heteroaromático bicíclico de 9 ó 10 miembros conteniendo 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos elegidos entre O, S y N,
a, R_{1}, R_{15} y R_{16} son como se ha indicado antes, y
R_{30} es hidrógeno o alquilo C1-6, o está ausente;
o uno de X y X' es un grupo de la fórmula:
5
en donde:
R_{18} es alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroaril alquilo,
R_{19} es alquilo C1-6, que está insustituido o sustituido por uno o mas de halógeno, hidroxilo, alcoxilo C1-6, arilo, heteroarilo, alquiltio, o R_{19} es arilo o heteroarilo, y
R_{20} es alquilo C1-6 o alcanoilo C1-6, o
R_{19} y R_{20} tomados juntos son tetrametileno;
e
Y es un grupo de la fórmula:
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en donde:
R_{22} y R_{23}son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alcoxilalquilo C1-6, alquilamino C1-6, arilo, arilalquilo, nitro, ciano, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquil sulfonilo C1-6, alcanoilo C1-6, halógeno, o perfluoroalquilo y por lo menos uno de R_{22} y R_{23} es distinto de hidrógeno, y
R_{24} es hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, arilo, nitro, ciano, halógeno, o es un grupo de la fórmula:
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donde R_{25} es hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, aril alquilo C1-6, alcoxi alquilo C1-6 y R_{26} es hidrógeno o alquilo C1-6, o
R_{22} y R_{24} tomados juntos son un anillo de benceno fusionado;
o
Y es un grupo Y-2 que es un grupo heteroaromático monocíclico de cinco o seis miembros conteniendo 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos entre N, O, y S, o un grupo heteroaroático bicíclico de 9 ó 10 miembros conteniendo 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos elegidos entre O, S, y N, donde dicho grupo heteroaromático está enlazado vía un átomo de carbono al carbonilo amídico y uno o dos átomos de carbono de dicho grupo heteroaromático está(n) sustituido(s) por alquilo C1-6, halógeno, ciano, perfluoroalquilo o arilo y por lo menos uno de dichos átomos de carbono sustituidos está adyacente al átomo de carbono enlazado al carbonilo amídico;
y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables;
en donde
arilo se refiere a un grupo mono- o bicíclico que está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, hidroxi alquilo C1-6, hidroxilo, hidroxi alcoxilo, halógeno, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, ciano, nitro, perfluoroalquilo, alquilcarbonilo, aroilo como se define a continuación, arilo, alquinilo, alquinilo inferior y alquilcarbonilamino C1-6;
heteroarilo se refiere a un anillo heteroaromático monocíclico pentagonal o hexagonal no sustituido o sustituido o un anillo heteroaromático bicíclico de 9 ó 10 miembros conteniendo 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos que son independientemente N, S u O;
aroilo se refiere a un arilo mono- o bicíclico como se ha definido antes o heteroarilo como se ha definido antes enlazado vía un grupo carbonilo; y
ariloxilo se refiere a un grupo arilo, como se ha definido antes, que está unido vía un átomo de oxígeno.
Los compuestos del invento pueden existir como estereoisómeros y diastereómeros, todos los cuales están abarcados dentro del alcance del presente invento.
En un compuesto de la fórmula 1 X' es, de preferencia, hidrógeno, lo que significa que luego X es un grupo X-6, X-7 o X-10. Cuando Z es alquilo C1-6 se prefiere metilo. Z es de preferencia hidrógeno.
En un compuesto de fórmula 1, en donde el grupo es Y-1, que se prefiere sobre Y-2, R_{22} y R_{23} son, de preferencia, hidrógeno, alquilo C1-6, nitro, alquiltio C1-6, alcoxilo C1-6, alquilamino C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquil sulfonilo C1-6, alcanoilo C1-6, halógeno, o perfluoroalquilo donde por lo menos uno de R_{22} y R_{23}no es hidrógeno, y
R_{24} es hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, nitro, halógeno o un grupo de la fórmula:
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donde R_{25} es aril alquilo C1-6 y R_{26} es hidrógeno o alquilo C1-6,
o R_{22} y R_{24} tomados juntos son un anillo de bencilo fusionado.
De preferencia R_{22} es hidrógeno (cuando R_{23} es distinto de hidrógeno), alquilo C1-6 o halógeno. R_{24} es de preferencia hidrógeno, hidroxilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilo C1-6, halógeno, nitro o alcoxilo C1-6 o un grupo de la fórmula:
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en donde R_{25} es fenil alquilo C1-6 insustituido o hidroxi-sustituido, y R_{26} es hidrógeno,
o R_{22} y R_{24} tomados juntos son un anillo de fenilo fusionado.
R_{24} mas preferido es hidrógeno, hidroxilo, amino, metilo, cloro, bromo, nitro, -OCH_{3}, -SO_{2}CH_{3} y R_{26} es H y R_{25} es
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R_{23} es de preferencia hidrógeno (cuando R_{22}es distinto de hidrógeno), alquilo C1-6, alquilamino C1-6, halógeno, nitro, perfluoro alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alcanoilo C1-6, alquilsulfinilo C_{1-6}o alquil sulfonilo C1-6. R_{23} es mas preferentemente metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, trifluorometilo, cloro, bromo, flúor, nitro, -COCH_{3}, -SCH_{3}, -SOCH_{3}, -SO_{2}CH_{3}, -NHCH_{3} u -OCH_{3}.
Y-1 mas preferido se elige del grupo constituido por:
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En un compuesto de fórmula 1 donde Y-2 es un grupo heteroaromático monocíclico o heteroaromático bicíclico de 9 ó 10 miembros, este heterociclo se elige, de preferencia del grupo:
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Los grupos Y-2 mas preferidos tienen la fórmula:
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En un compuesto de fórmula 1, en donde X es X-6 los grupos R_{15} y R_{16} son, de preferencia, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, nitro, halógeno, perfluoroalquilo inferior, ciano o ariloxilo. R_{15} o R_{16} mas preferido es H, metilo, nitro, cloro, flúor, trifluorometilo, ciano o fenoxilo.
Grupos X-6 mas preferidos tienen la fórmula:
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En un compuesto de fórmula 1, donde X es X-7 Het es de preferencia un anillo heteroatomático monocíclico de 5 ó 6 miembros conteniendo 1, 2 ó 3 nitrógenos, o un nitrógeno y un azufre, o un nitrógeno y un oxígeno. El anillo heteroaromático mas preferido es
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En un compuesto de fórmula 1 donde X es X-7 y Het es un anillo heteroaromático bicíclico contiene, de preferencia, de 1 a 3 nitrógenos como los heteroátomos. Mas preferentemente el anillo heteroaromático bicíclico es
4-quinolinilo, 1-isoquinolinilo o 
\;
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Respecto a los sustituyentes en los heterociclos X-7 R_{15} es de preferencia hidrógeno, nitro, alquil sulfonilo C1-6, ciano, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, perfluoro alquilo C1-6, alquiltio C1-6, alcanoilo C1-6 o arilo. R_{15} mas preferido es isopropilo, metilo o fenilo.
R_{16} en heterociclos X-7 es de preferencia hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-6 o perfluoro alquilo C1-6. R_{16} mas preferido es metilo o trifluorometilo.
R_{30} es X-7 es de preferencia hidrógeno o alquilo C1-6, especialmente metilo.
Grupos X-7 preferidos tienen la fórmula:
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En una modalidad preferida de X-6 o X-7 R_{1} es hidrógeno. En otra a es 0.
En un compuesto de fórmula 1, en donde X es X-10, R_{18} es de preferencia alquilo C1-6 o fenilo, donde el anillo de fenilo está insustituido o monosustituido por halógeno, hidroxilo, o es fenil alquilo C1-6. R_{18} mas preferido es terbutilo, fenilo, fenoxilo, clorofenilo o feniletilo.
R_{19} es de preferencia alquilo C1-6, que está insustituido o sustituido por piridilo o fenilo en donde el anillo de fenilo está insustituido o monosustituido por alcoxilo C1-6 o halógeno. R_{19} mas preferido es metilo, isobutilo, bencilo, 4-clorobencilo, 4-metoxibencilo o 2-piridilmetilo.
Cuando R_{20} en X-10 es alquilo C1-6 se prefiere metilo. De preferencia es alcanoilo C1-6, especialmente acetilo.
Grupos X-10 mas preferidos tienen la fórmula
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Los compuestos del invento incluyen sales farmacéuticamente aceptables y sus ésteres. Ciertos ésteres preferidos del invento son útiles para mejorar la biodisponibilidad de compuestos de este invento. Estos ésteres preferidos tienen la fórmula:
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en donde x, X', Z e Y tienen el significado antes indicado y R_{31} es alquilo C1-6, o R_{31} es un grupo de la fórmula P-1:
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en donde:
R_{32} es hidrógeno o alquilo C1-6,
R_{33} es hidrógeno, alquilo C1-6, arilo,
R_{34} es hidrógeno o alquilo C1-6,
h es un número entero de 0 a 2,
g es un número entero de 0 a 2,
la suma de h y g es 1 a 3; o
R_{31} es un grupo de fórmula P-2:
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donde:
R_{32}, g y h son como se ha definido previamente,
T es O, S, -(CH2)_{j}- un enlace (cuando j=0) o un grupo de la fórmula N-R_{35},
R_{35} es hidrógeno, alquilo C1-6, alcanoilo C1-6,
alcoxicarbonilo C1-6 y
j es 0, 1 ó 2.
Grupos de éster de alquilo C1-6 particulares son metilo, etilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo, 2-metoxietilo y 2-hidroxietilo. Un grupo P1 particular es 2-dimetilaminoetilo. Grupo P2 particular son 2-(4-morfolinil) -etilo, 1-metil-2-(4-morfolinil)etilo, 1-metil-4-piperidinilo, 2-(1-piperazinil)etilo y 2-(4-metil-1-pieprazinil)etilo.
R_{31} es de preferencia metilo, etilo o 2-(4-morfo-linil)etilo.
Compuestos preferidos de fórmula 1 y 2 se eligen del grupo
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Los compuestos del invento inhiben la ligazón de VCAM-1 y fibronectina a VLA-4 en linfocitos, eosinófilos, basófilos y monocitos circulantes ("células que expresan VLA-4"). La ligazón de VCAM-1 y fibronectina a VLA-4 sobre estas células se conoce que está implicada en ciertos estados de enfermedad, tal como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria, y particularmente en la ligazón de eosinófilos al endotelio pulmonar que es la causa de la inflamación pulmonar que se produce en el asma. Así pues, los compuestos del presente invento deberán ser útiles para el tratamiento del asma.
En otro aspecto, en base de su capacidad para inhibir la ligazón de VCAM-1 y fibronectina a VLA-4 sobre linfocitos, eosinófilos, basófilos y monocitos circulantes, los compuestos del invento pueden utilizarse como medicamento para el tratamiento de trastornos que se conocen asociados con esta ligazón. Ejemplos de estos trastornos son artritis reumatoide, esclerosis múltiple, asma, e enfermedad intestinal inflamatoria. Los compuestos del invento se utilizan, de preferencia, en el tratamiento de enfermedades que implican inflamación pulmonar, tal como asma. La inflamación pulmonar que se produce con el asma está relacionada con infiltración de eosinófilos en los pulmones en donde los eosinófilos se ligan al endotelio que se ha activado por cierto evento o sustancia que dispara el asma.
Además, los compuestos del invento inhiben también la ligazón de VCAM-1 y MadCAM al receptor celular alfa4-beta7, conocido también como LPAM, que se expresa sobre linfocitos, eosinófilos y células T. Si bien no está comprendida por completo la regla precisa de la interacción de alfa4-beta7 con varios ligandos en condiciones inflamatorias tal como asma, los compuestos del invento que inhiben la ligazón tanto del receptor alfa-4-beta1 como del alfa4-beta7 son particularmente efectivos en modelos de asma animal. Trabajo adicional con anticuerpos monoclonales para alfa4-beta7 indican que los compuestos que inhiben la ligazón alfa4-beta7 a MadCAM o VCAM son útiles para el tratamiento de enfermedades intestinales inflamatorias. Estos deberán ser también útiles en el tratamiento de otras enfermedades en donde esta ligazón está implicada como una causa de lesión o síntomas de enfermedad.
Los compuestos del invento pueden administrarse oralmente, rectalmente, o parenteralmente, por ejemplo por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal o trans-dermal; o sublingual, o como preparados oftalmalógicos, o como un aerosol para el tratamiento de inflamación pulmonar. Ejemplos de formas de administración son cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones para administración oral, supositorios, soluciones de inyección, gotas oculares, pomadas o soluciones de pulverización.
Una forma preferida de administración es la intravenosa, intramuscular, oral o inhalación. Las dosis con las que se administran los compuestos del invento en cantidades efectivas dependen de la naturaleza del ingrediente activo específico, la edad y las exigencias del paciente y la forma de administración. Las dosis pueden determinarse con cualquier medio convencional, por ejemplo mediante pruebas clínicas limitadoras de dosis. Así pues, el invento comprende también el uso de los presentes compuestos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un huésped que sufra una enfermedad en donde la ligazón de VCAM-1 o fibronectina a células de expresión de VLA-4 sea un factor causativo en los síntomas de la enfermedad o lesión. En general se prefieren dosis de alrededor de 0,1-100 mg/kg de peso corporal por día, prefiriéndose particularmente dosis de 1-25 mg/kg por día, y siendo especialmente preferidas dosis de 1-10mg/kg de peso corporal por día.
El invento se refiere además a composiciones farmacéuticas o medicamentos que contienen una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto del invento y un vehículo farmacéutico y terapéuticamente aceptable. Estas composiciones pueden formularse con cualquier medio convencional dando forma de administración galénica a un compuesto de conformidad con el presente invento junto con un material de vehículo terapéuticamente inerte. Si se desea pueden adicionarse una o mas sustancias terapéuticamente activas adicionales.
Los comprimidos o granulados pueden contener una serie de ligantes, rellenos, vehículos o diluentes. Las composiciones líquidas pueden adoptar, por ejemplo, forma de una solución miscible en agua estéril. Además pueden estar presentes también aditivos mejoradores del sabor, así como sustancias usualmente utilizadas como conservantes, estabilizantes, retenedores de la humedad y emulgentes, así como sales para variar la presión osmótica, tampones y otros aditivos.
Los materiales de vehículo y diluentes antes citados pueden comprender cualquier sustancia orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable convencional, por ejemplo agua, gelatina, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, goma arábiga, polialquilenglicoles y similares.
Las formas de dosificación unitarias orales, tal como comprimidos y cápsulas contienen, de preferencia de 25 mg a 1000 mg de un compuesto del invento.
Los compuestos del presente invento pueden prepararse con cualquier medio convencional. En el Esquema reaccional 1 un compuesto de fórmula 1 en donde R_{1} es H o alquilo C1-6, y que es un compuesto conocido o que puede prepararse con metodología corriente, se trata con un agente reductor capaz de reducir selectivamente un grupo nitro en presencia de un alcohol bencílico. Este procedimiento se lleva a cabo, ventajosamente, en presencia de un agente derivatizante de la fórmula R_{2}-OCOX donde X es un grupo partiente y R_{2} es ter-alquilo, bencilo o similar de modo a formar un grupo protector fácilmente disociable, conduciendo así, directamente, a un compuesto de fórmula 2. Por ejemplo este procedimiento puede llevarse a cabo convenientemente en presencia de di-ter-butil dicarbonato para dar un derivado de 2 en donde R_{2} es ter-butilo.
La conversión a un aldehido de fórmula 3 puede llevarse a cabo utilizando cualquiera de una serie de agentes oxidantes aptos para oxidar un alcohol bencílico al aldehido correspondiente, por ejemplo dióxido de manganeso activado en un disolvente apropiado, por ejemplo diclorometano. La reacción de 3 para dar un ácido dehidroamino de fórmula 5 puede efectuarse mediante tratamiento con un reactivo de Wittig de fórmula 4 en donde R_{3} es alquilo C1-6 y R_{4} es un grupo alcoxilo, por ejemplo benciloxi- o ter-butoxi- o representa una porción de uno de los grupos acilo de los compuestos del invento, por ejemplo arilo C1-6 sustituido. Por ejemplo el tratamiento de 3 con (ñ)-N-(benciloxicarbonil) -a-fosfonoglicin trimetil éster en presencia de una base apropiada por ejemplo tetrametil guanidina conduce directamente a un ácido dehidroamino de la fórmula 5, R_{3} = metilo y R_{4} = benciloxilo. La reducción enantioselectiva de 5 al ácido L-amino 6 puede efectuarse con el empleo de una serie de agentes reductores apropiados para la finalidad, por ejemplo, el reactivo de rodio etil-DuPHOS recientemente descrito (Burk, M.J., Feaster, J.E.; Nugent, W.A.; Harlow, R.L. J.Am. Chem. Soc. l993, 115, 10125) utilizando esencialmente el procedimiento de la literatura.
Esquema reaccional 1
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En el Esquema Reaccional 2 se muestra un procedimiento para la conversión de compuestos de estructura 6 en compuestos del invento. El grupo protector que incorpora R_{2} puede separarse bajo condiciones que dependen de la elección particular de R_{2}, así como R_{3} y R_{4}. La elección de estos grupos dependerá del compuesto objetivo particular. Una variedad de grupos protectores comunes y su empleo se describe en "T.W. Green and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, Wiley Interscience, New York, l991". Por ejemplo, cuando R_{2} es un grupo ter-butílico y R_{3} es alquilo C1-6 y R_{4} es un grupo benciloxilo o representa una porción de uno de los grupos acilo de los compuestos del invento, por ejemplo arilo oerto-sustituido, el tratamiento con ácido trifluioroacético tal cual o en solución de diclorometano en presencia de secuestradores apropiados, por ejemplo, trietilsilano o anisol conduce a un compuesto de fórmula 7. Este compuesto puede acoplarse con un ácido carboxílico de fórmula 8 utilizando condiciones de acoplamiento de péptidos corrientes, por ejemplo HBTU en presencia de DIPEA en un disolvente aprótico polar, tal como DMF a una temperatura entre 0ºC y temperatura ambiente para dar un compuesto de fórmula 9. En el ácido carboxílico de fórmula 8 R_{5} puede representar un grupo de alquilo sustituido, un anillo aromático sustituido, o un anillo heteroaaromático sustituido. R_{5} puede incorporar también funcionalidades reactivas apropiadamente protegidas para permitir la final conversión en compuestos del invento. La elección y empleo de estos grupos resultará evidente a los expertos en el arte.
Dependiendo de la elección de R_{4} y si el objetivo final de la síntesis es un éster o ácido el compuesto 9 puede ser un compuesto del invento o en el caso de que R_{4} sea un grupo protector, por ejemplo, un grupo benciloxilo, puede separarse bajo condiciones apropiadas, por ejemplo mediante hidrogenación catalítica sobre Pd© en un disolvente apropiado tal como un alcohol C1-6 para dar un compuesto de fórmula 10. Este intermedio puede acoplarse con un ácido carboxílico de fórmula 11 utilizando condiciones de acoplamiento de péptidos corrientes, por ejemplo HBTU en presencia de DIPEA en un disolvente aprótico polar tal como DMF a una temperatura entre 0ºC y temperatura ambiente para dar un compuesto de fórmula 12. En el ácido carboxílico de fórmula 11 R_{6} puede representar una porción de un compuesto del invento, por ejemplo arilo orto-sustituido o heteroarilo. Estos compuestos son compuestos conocidos o pueden prepararse con métodos conocidos. R_{6} puede incorporar también funcionalidades reactivas apropiadamente protegidas para permitir la final conversión en compuestos del invento. La elección y empleo de estos grupos será evidente para los expertos en el arte. En caso que el ácido 13 sea el compuesto objetivo, la conversión de un compuesto de fórmula 12 puede efectuarse utilizando condiciones de hidrólisis corrientes apropiadas para la elección particular de R_{3} y cualquier grupo funcional presente como parte de R_{5} y R_{6}. En el caso en donde R_{3} sea alquilo C1-6, es generalmente efectivo el tratamiento con un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido lítico en THF acuoso.
Esquema Reaccional 2
35
En el Esquema reaccional 3 un compuesto de fórmula 14, en donde R_{7} es un grupo de alquilo C1-6, que puede servir como un grupo protector o un grupo apropiado para empleo en un profarmaco por ejemplo metilo, etilo, ter-butilo o similar o representa una conexión a una resina de fase sólida, por ejemplo una resina de Wang, se acopla con un ácido carboxílico de fórmula 11 utilizando condiciones de acoplamiento de péptidos corrientes, por ejemplo HBTU en presencia de DIPEA en un disolvente aprótico polar tal como DMF a una temperatura entre 0ºC y temperatura ambiente para dar un compuesto de fórmula 15. La reducción del grupo nitro de 15 puede efectuarse mediante hidrogenación catalítica, por ejemplo utilizando Pd© como un catalizador o mediante tratamiento con un agente reductor corriente, por ejemplo SnCl_{2}. El compuesto resultante de estructura 16 es útil como un intermedio clave para varias series de compuestos. En el caso resaltado en el Esquema 3 éste puede acoplarse con un ácido de fórmula 8 utilizando condiciones de acoplamiento de péptidos corrientes, por ejemplo HBTU en presencia de DIPEA en un disolvente aprótico polar tal como DMF a una temperatura entre 0ºC y temperatura ambiente para dar un compuesto de fórmula 17. El compuesto l7 puede ser un compuesto del invento dependiendo de la naturaleza de R_{7} o puede convertirse en un compuesto del invento con un procedimiento de hidrólisis apropiado, por ejemplo en el caso en donde R_{7} es alquilo C1-6, mediante hidrólisis por tratamiento con hidróxido de metal alcalino en exceso, tal como hidróxido de litio en un alcohol acuoso. Cuando R_{7} representa una resina apropiada para síntesis de fase sólida las condiciones de hidrólisis apropiadas dependerán de la elección de la resina. En el caso de resina de Wang, el tratamiento con ácido trifluoroacético en presencia de secuestradores apropiados conducirá a un ácido de fórmula 18.
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Esquema Reaccional 3
36
En un método particularmente bien apropiado para síntesis de fase sólida un derivado de fenilalanina N'-Alloc-amino-N^{a}-Fmoc protegido de fórmula l9 puede acoplarse a una resina apropiada para síntesis de fase sólida, por ejemplo, una resina de Wang utilizando procedimientos de acoplamiento estandard, por ejemplo, formando un anhídrido mixto con cloruro de 2,6-diclorobenzoilo y llevando a cabo la reacción de acoplamiento en un disolvente aprótico polar, tal como N-metil pirrolidonona para dar un compuesto de estructura 20 en donde R_{7}' representa la resina. El grupo Alloc puede separarse con métodos corrientes, por ejemplo mediante tratamiento con un agente reductor tal como nBu_{3}SnH en presencia de un catalizador que es una fuente de Pd\varnothing, por ejemplo, Pd(Ph_{3}P)_{2}Cl_{2} para dar un derivado amínico de estructura 21. Este compuesto puede acoplarse con un ácido carboxílico de la fórmula 8 utilizando condiciones de acoplamiento de péptidos corrientes, por ejemplo HBTU en presencia de DIPEA en un disolvente aprótico polar tal como DMF a una temperatura entre 0ºC y temperatura ambiente para dar un compuesto de fórmula 22. El grupo protector Fmoc puede separarse de 22 utilizando tratamiento de base estandard bien conocido por los que practican la química de los péptidos, por ejemplo con piperidina en DMF, para ofrecer una amina de fórmula 23. El compuesto resultante 23 puede acoplarse con un ácido carboxílico de fórmula 11 utilizando condiciones de acoplamiento de péptidos estandard, por ejemplo HBTU en presencia de DIPEA en un disolvente aprótico polar, tal como DMF a una temperatura entre 0ºC y temperatura ambiente para dar un compuesto de fórmula 24. Por último el compuesto de estructura 24 puede disociarse de la resina bajo condiciones dependientes de la elección particular de la resina. Por ejemplo, en el caso de una resina Wang, el tratamiento de ácido con ácido trifluoroacético en diclorometano en presencia de secuestradores según sea necesario proporcionará un compuesto de fórmula 18.
Dependiendo del objetivo sintético particular el orden de separación de los grupos protectores de l9 puede alterarse de modo que el grupo Fmoc se separa primero, se lleva a cabo el acoplamiento de la amina resultante con un ácido de fórmula 11 seguido de separación del grupo Alloc y el acoplamiento del producto con un ácido de fórmula 8 y una disociación de la resina. Asimismo la elección de grupos protectores puede modificarse para reflejar las reactividades de la resina o elección de R_{7'} y la naturaleza de cualquier grupo funcional incorporarse en R_{5} y R_{6}.
Esquema Reaccional 4
37
Los compuestos derivados de derivados de 3- o 4-(alquilamino)fenilalanina pueden prepararse como se ha expuesto en el Esquema Reaccional 5. Un compuesto de fórmula 16 ó 7 puede tratarse con diazometano en un disolvente apropiado, por ejemplo éter etílico para dar productos de fórmulas 25 y 26 respectivamente en donde R_{8} es metilo. Alternativamente el compuesto de estructura 16 ó 7 puede tratarse con un aldehido de alquilo C1-6 o cetona, por ejemplo acetona, para dar una base de Schiff intermedia que a su vez se somete a hidrogenación o reducción catalítica con cianoborohidruro sódico en presencia de un ácido orgánico, por ejemplo ácido acético para dar un compuesto de fórmula 25 ó 26 en donde R_{8} es alquilo C1-6 distinto de metilo. La conversión de compuestos 25 ó 26 a ésteres profarmacos 27 ó 28 o a los ácidos correspondientes 29 ó 30 respectivamente, puede llevarse a cabo como se ha descrito antes en los Esquemas Reaccionales 2 y 3.
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Esquema Reaccional 5
38
Para la preparación de derivados de 3- o 4-sulfonilamino fenilalanina pueden hacerse reaccionar los compuestos de fórmula 7, 16, 25 ó 26 con un cloruro de sulfonilo de fórmula 31, en donde R_{9} es una fracción de arilo sustituido o heteroarilo, en un disolvente inerte, por ejemplo diclorometano en presencia de una base no nucleofílica, por ejemplo trietilamina o piridina entre alrededor de 0ºC y temperatura ambiente para dar compuestos de estructura 32 ó 33 respectivamente como se ilustra en el Esquema Reaccional 6 para compuestos 7 y 26. Estos pueden convertirse adicionalmente a compuestos de fórmulas 34 y 35 si se desea utilizando los métodos generales descritos antes en los Esquemas de Reacción 2 y 3.
Para la preparación de compuestos derivados de 3- o 4-aminometilfenilalanina, puede utilizarse el procedimiento mostrado en el Esquema Reaccional 7. Un benzoato de 3- o 4-hidroximetilo de fórmula 36, en donde R_{10} es alquilo C1-6, que son compuestos conocidos, o pueden prepararse con métodos conocidos, se trata con un agente sililante en donde R_{11}-R_{13} son alquilo C1-6 o fenilo, por ejemplo cloruro de ter-butildimetilsililo en un disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida en presencia de imidazol a alrededor de 0ºC para dar un compuesto protegido de sililo de fórmula 37. La reducción de 37 puede llevarse a cabo utilizando una variedad de agentes reductores apropiados, por ejemplo, hidruro de litio aluminio en un disolvente inerte tal como éter o tetrahidrofurano a una temperatura de alrededor de 0ºC seguido de una elaboración acuosa para dar un alcohol intermedio que puede oxidarse con cualquiera de varios agentes oxidantes apropiado para oxidar alcoholes bencílicos a los aldehidos correspondientes, por ejemplo dióxido de manganeso activado, para dar un aldehido de fórmula 38. Dioles monosilil protegidos se encuentran disponibles, alternativamente, a partir de 3- o 4-hidroximetilbencilalcoholes mediante monosililación y separación de los productos secundarios. Alternativamente puede reducirse un éster de fórmula 37 directamente a un aldehido de fórmula 38 utilizando hidruro de diisobutilaluminio a baja temperatura, por ejemplo a -78ºC.
La reacción de 38 para dar un ácido dehidroamino de fórmula 39 puede efectuarse mediante tratamiento con un reactivo de Wittig de fórmula 4 en donde R_{3} es alquilo C1-6 y R_{4} es un grupo alcoxilo, por ejemplo benzoloxi- o ter-butoxi- o representa una porción de uno de los grupos de acilo de los compuestos del invento, por ejemplo arilo orto-sustituido o heteroarilo. Por ejemplo el tratamiento de 38 con éster trimetílico de (ñ)-N-(benciloxicarbonil)-a-fosfonoglicina en presencia de una base apropiada, por ejemplo tetrametil guanidina conduce directamente a un ácido dehidroamino de fórmula 39, R_{3} = metilo y R_{4} = benciloxilo. La reducción enantioselectiva de 39 al ácido L-amino 40 puede efectuarse con el empleo de uno de una serie de agentes reductores apropiados para la finalidad, por ejemplo, el reactivo de rodio etil-DuPHOS recientemente descrito. Resultará fácilmente evidente para el experto en el arte que el procedimiento óptimo para la ulterior conversión de 40 en compuestos del invento dependerá de las elecciones de R_{4} y R_{3}. Para el caso en donde R_{3} es alquilo C1-6 y R_{4} es benciloxilo, la conversión a una amina de fórmula 41 puede efectuarse, convenientemente, mediante hidrogenación de transferencia catalítica de 40 sobre Pd© en un disolvente apropiado, por ejemplo, metanol en presencia de formato amónico como como el agente reductor. La acilación de 41 con un ácido carboxílico de fórmula 11 puede llevarse a cabo como se ha descrito antes en el Esquema Reaccional 2 para dar un compuesto de fórmula 42. Las condiciones para la separación del grupo protector de sililo dependerán de la elección particular de R_{11}-R_{13}. En el caso de R_{11},R_{12} = metilo y R_{13} = ter-butilo, este grupo se separa fácilmente mediante tratamiento con un ácido fuerte, por ejemplo ácido clorhídrico en un disolvente apropiado para la elección de R_{3}, por ejemplo en donde R_{3} es metilo, metanol.
El alcohol bencílico resultante de la fórmula 43 puede convertirse en una amina de la fórmula 45 utilizando procedimientos bien establecidos para transformaciones similares. Por ejemplo, el alcohol de fórmula 43 puede convertirse en un grupo partiente, por ejemplo un mesilato mediante tratamiento con cloruro de metan sulfonilo en presencia de un aceptor de protones, por ejemplo piridina, seguido de desplazamiento con una azida de metal alcalino, por ejemplo azida sódica en un disolvente aprótico polar tal como dimetilformamida. Alternativamente, la transformación de 43 a una azida de fórmula 44 puede llevarse a cabo directamente mediante tratamiento con difenil fosforazidato como se describe en: Thompson, A.S.; Humphrey, G.R.; DeMarco, A.M.; Mathre, D.J.; Grabowski, E. J.J. J. Org. Chem. 1993, 58, 5886-5888. La reducción de la azida 44 a una amina de fórmula 45 puede llevarse a cabo con una serie de medios apropiados para la conversión de azidas a minas, por ejemplo mediante tratamiento con una fosfina, por ejemplo trifenil fosfina en un disolvente inerte tal como diclorometano o THF seguido de una elaboración acuosa o mediante hidrogenación catalítica sobre un catalizador apropiado, por ejemplo Pd© en un disolvente apropiado para hidrogenaciones catalíticas tal como un alcanol C1-6 o tetrahidrofurano. La amina resultante de la fórmula 45 puede convertirse en los compuestos correspondientes del invento utilizando los procedimientos aplicables a aminas libres descritas en los otros esquemas de reacción. Por ejemplo, el acoplamiento de 45 con un ácido carboxílico de fórmula 8 bajo las condiciones descritas en el Esquema Reaccional 2 conduce a una amida de fórmula 46 que puede convertirse adicionalmente en un ácido de fórmula 47, si se desea mediante hidrólisis catalizada por base como se describe en el Esquema Reaccional 2.
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Esquema Reaccional 6
39 
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Esquema Reaccional 7
40
Para la síntesis de derivados de urea un compuesto de la fórmula 26 puede tratarse con un isocianato de fórmula 49, en donde R_{14} es arilo sustituido, heteroarilo sustituido o alquilo C1-6 sustituido con sustituyentes potencialmente reactivos protegidos según sea apropiado utilizando estrategias de grupos protectores convencionales, en un disolvente inerte apropiado, por ejemplo diclorometano, para dar una urea de fórmula 50. Mas generalmente un compuesto de fórmula 26 puede tratarse con un fosgeno equivalente, por ejemplo, trifosgeno en un disolvente inerte tal como diclorometano en presencia de un aceptor de protones no nucleofílico, por ejemplo diisopropiletilamina, para dar un intermedio de fórmula 48. El tratamiento subsiguiente de un compuesto de fórmula 48 con una amina de la fórmula 51 en donde R_{15} y R_{16} son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido o tomados conjuntamente forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros conduce a un compuesto de fórmula 52. Ulterior conversión, de ser necesario, de 50 ó 51 a compuestos del invento puede llevarse a cabo como se describe en el Esquema Reaccional 5.
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Esquema Reaccional 8
41
Para la síntesis de imidas, un derivado de aminofenilalanina de estructura 53 en donde R_{1} es H o alquilo C1-6, R_{6} es como se ha definido previamente y R_{7''} es H o un grupo fácilmente disociable tal como bencilo sustituido, ter-butilo, alilo, o similar, o en el caso de que se desee un éster profarmaco como el producto final, o sea el grupo de éster, se utiliza, por ejemplo, etilo. Los compuestos de fórmula 53 pueden obtenerse fácilmente a partir de los intermedios antes descritos en el Esquema Reaccional 2. La reacción de un compuesto de fórmula 53 con un anhídrido cíclico de fórmula 54 en un disolvente inerte, por ejemplo diclorometano conduce a un intermedio de anillo abierto de la fórmula 55. La estructura implicada por 54 incluye moléculas bicíclicas que pueden incorporar anillos aromáticos o heteroaromáticos fusionados. En lugar de 54 es también posible utilizar ácidos dicarboxílicos que sean capaces de formar imidas cíclicas. En este último caso puede utilizarse un agente de condensación en la primera etapa, por ejemplo carbonil diimidazol. El tratamiento del compuesto de fórmula 55 con un reactivo tal como carbonil diimidazol capaz de efectuar la ciclodeshidratación conduce a una imida de fórmula 56. Ulterior manipulación de grupos funcionales que estuvieron presentes sobre el anhídrido de fórmula 54 y modificación de R_{7} puede llevarse a cabo sobre el compuesto 56 según se desee para obtener análogos adicionales utilizando química estandard que sea compatible con la presencia de la funcionalidad imídica.
Para la síntesis de compuestos del invento en donde R_{1} es halógeno, de preferencia cloro, el átomo de halógeno apropiado puede insertarse en varios puntos durante el curso de la síntesis dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad adicional en la molécula. Por ejemplo un compuesto de fórmula 6 en donde R_{l} es hidrógeno puede tratarse con un agente clorante suave, por ejemplo N-clorosuccinimida en presencia de un aceptor de protones, por ejemplo acetato sódico para dar el compuesto correspondiente de fórmula 6 en donde R_{1} es cloro. En el caso donde 6 se deriva de 3-amino-L-fenilalanina, puede seguir una mezcla de regioisómeros que puede separarse a un punto conveniente en la síntesis global. Otros intermedios descritos en los esquemas anteriores pueden ser materiales de partida mas apropiados para halogenación para una molécula objetivo particular. Los méritos particulares de materiales de partida candidatos individuales resultarán evidentes para los expertos en el arte.
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Esquema Reaccional 9
42
Para la síntesis de las tiazolidinonas de fórmula 62 descrita en el esquema reaccional 10, puede utilizarse un derivado de aminofenilalanina de estructura 16, en donde R_{6} y R_{7} son como se ha definido previamente. La reacción de 16 con un ácido carboxílico a-mercapto de fórmula 59 en donde R_{20} puede ser hidrógeno, alquilo C1-6 o arilo, por ejemplo ácido a-mercapto acético, y un aldehido de fórmula 60 en donde R_{21} puede ser alquilo, hidroxialquilo o un grupo de arilo sustituido, por ejemplo benzaldehido, en un disolvente apropiado tal como benceno, THF o un alcohol C1-6, por ejemplo metanol, en presencia de un secuestrador de agua tal como tamices moleculares de 4\ring{A} a 60-80ºC proporciona un compuesto de fórmula 61. El compuesto 61 puede ser un compuesto del invento dependiendo de la naturaleza de R_{7} o puede convertirse en un compuesto del invento con un procedimiento de hidrólisis apropiado, por ejemplo en el caso en donde R_{7} es alquilo C1-6, mediante tratamiento con hidróxido de metal alcalino en exceso, tal como hidróxido sódico en un alcohol acuoso. Cuando R_{7} representa una resina apropiada para síntesis de fase sólida, las condiciones de hidrólisis apropiadas dependerán de la elección de la resina. En el caso de resina de Wang, el tratamiento con ácido trifluoroacético en presencia de secuestradores apropiados conducirá a un ácido de fórmula 62. La secuencia puede iniciarse con anilinas relacionadas, por ejemplo un compuesto de fórmula 7 en donde R_{1} es alquilo C1-6 o halógeno para dar las tiazolidinonas correspondientes.
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Esquema Reaccional 10
43
Para la síntesis de imidazolidinonas de fórmula 67 mostrado en el esquema reaccional 11 puede utilizarse un derivado de aminofenilalanina de estructura 16 en donde R_{6} y R_{7} son como se ha definido previamente. El compuesto 16 puede obtenerse fácilmente mediante la síntesis descrita en el Esquema reaccional 3. Este compuesto puede acoplarse con un a-amino ácido N-protegido de fórmula 63, en donde R_{22} puede ser un alquilo C1-6 o un grupo arilo, R_{23} puede ser una cadena lateral de D- o L-a-amino ácido natural o innatural o R_{22}y R_{23} juntos pueden formar un anillo, por ejemplo un anillo de prolina o de ácido pipicolínico y R_{24} puede ser un grupo protector amínico corriente apropiado para la selección particular de R_{6}, R_{7}, R_{22}, y R_{23} por ejemplo ter-butoxicarbonilo. La reacción de acoplamiento puede efectuarse utilizando condiciones de acoplamiento de péptidos estandard, por ejemplo HBTU en presencia de DIPEA en un disolvente aprótico polar, tal como DMF a una temperatura entre 0ºC y temperatura ambiente para dar un compuesto de fórmula 64. Dependiendo de la naturaleza del grupo protector R_{24}, se utiliza un método de desprotección apropiado para dar un compuesto de fórmula 65. En el caso de que el grupo protector R_{24} sea un grupo Boc la desprotección puede llevarse a cabo mediante la reacción de 64 con HCl en dioxano a temperatura ambiente. La reacción del compuesto 65 con un aldehido de fórmula 60, en donde el R_{21} es como se ha definido antes, en presencia de un secuatrador de agua tal como tamices moleculares de 4\ring{A} a 60-80ºC en un disolvente apropiado, por ejemplo THF, proporciona un compuesto de fórmula 66. El compuesto 66 puede ser un compuesto del invento dependiendo de la naturaleza de R_{7} o puede convertirse en un compuesto del invento con un procedimiento de hidrólisis apropiado, por ejemplo en el caso donde R_{7} es alquilo C1-6 mediante hidrólisis y tratamiento con un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido sódico en alcohol acuoso para dar un ácido carboxílico de fórmula 67.
Esquema Reaccional 11
44
Para la síntesis de imidazolidinonas de fórmula 68 descrita en el esquema reaccional 12, se utiliza un derivado de aminofenilalanina de estructura 16 en donde R_{6} y R_{7} son como se ha definido previamente. El compuesto 16 puede obtenerse fácilmente mediante la síntesis descrita en el esquema reaccional 3 en el caso que R_{7} sea alquilo C1-6. Este compuesto puede acoplarse con un a-amino ácido N-protegido de fórmula 69, en donde R_{25} puede ser una cadena lateral de D- o L-a-aminoácido natural o innatural y R_{26} es un grupo protector de nitrógeno del tipo convencionalmente utilizado en la química de los péptidos, por ejemplo un grupo Fmoc, utilizando condiciones de acoplamiento de péptidos estandard, por ejemplo HBTU en presencia de DIPEA en un disolvente aprótico polar, tal como DMF a una temperatura entre 0ºC y temperatura ambiente para dar un compuesto de fórmula 70. Dependiendo de la naturaleza del grupo protector R_{26}, se utiliza un método de desprotección apropiado para dar el compuesto de fórmula 71. En el caso de que el grupo protector R_{26} sea el grupo Fmoc, este puede separarse de 70 utilizando tratamiento de base estandard bien conocido por los que practican la química de los péptidos, por ejemplo con piperidina en DMF, para dar una amina de fórmula 71. El compuesto 71 puede luego reaccionar con un aldehido 60, en donde R_{21} es como se ha definido previamente, en presencia de un secuestrador de agua tal como tamices moleculares de 4\ring{A} en un disolvente apropiado tal como diclorometano o THF a 25-60ºC para dar una imina de fórmula 72. La imina 72 puede tratarse luego con un agente acilante tal como el cloruro de acilo de fórmula 74 en donde R_{27} puede ser un grupo de alquilo o arilo en presencia de una base tal como DIPEA o DBU en un disolvente apropiado tal como diclorometano o THF a 25-60ºC para dar una acil imidazolidinona de fórmula 73. Alternativamente puede utilizarse en esta reacción otro grupo acilante reactivo tal como anhídridos ácidos o anhídridos mixtos. El compuesto 73 puede ser un compuesto del invento, o dependiendo de la naturaleza de R_{7} puede convertirse en un compuesto del invento mediante un procedimiento de hidrólisis apropiado, por ejemplo en el caso en donde R_{7} es alquilo C1-6, mediante hidrólisis mediante tratamiento con un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido sódico en alcohol acuoso para dar, después de acidificación, un ácido carboxílico de fórmula 68. La secuencia puede iniciarse con anilinas relacionadas, por ejemplo un compuesto de fórmula 7 en donde R_{1} es alquilo C1-6 o halógeno para dar las 3-acil imidazolidinonas correspondientes.
Esquema Reaccional 12
45
Con medios convencionales pueden prepararse derivados de ácido benzoico orto-sustituido que no se encuentran en el comercio. Por ejemplo yoduros de arilo orto-sustituidos o triflatos pueden carbonilarse en presencia de monóxido de carbono y un catalizador de paladio apropiado. La preparación de estos intermedios de yoduro o triflato depende del patrón de sustitución particular deseado y pueden obtenerse mediante yodación o diazotiazación de una anilina seguido de tratamiento con una fuente de yodo, por ejemplo, yoduro potásico. Los triflatos pueden derivarse de los fenoles correspondientes con medios convencionales tal como tratamiento con anhídrido trifluorometan sulfónico en presencia de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina en un disolvente inerte. Otros medios de obtener ácidos benzoicos orto-sustituidos implica tratamiento de un derivado de 2-metoxifeniloxazolina tal como 75 con un reactivo de Grignard alquílico seguido de hidrólisis del anillo de oxazolina siguiendo el procedimiento general descrito por Meyers, A.I., Gabel, R., Mihelick, E.D, J. Org. Chem. l978, 43, 1372-1379, para dar un ácido de fórmula 76. Los benzonitrilos 2- o 2,6-disustituidos sirven también como precursores convenientes para los ácidos benzoicos corres-pondientes. En el caso de nitrilos altamente impedidos, por ejemplo 2-cloro-6-metilbenzonitrilo, es difícil la hidrólisis convencional bajo condiciones acídicas o básicas y se obtienen mejores resultados mediante reducción DIBAL al benzaldehido correspondiente seguido de oxidación utilizando un reactivo oxidante de cromo.
Esquema Reaccional 13
46
Se tomaron puntos de fusión generales sobre un aparato Thomas-Hoover y son polarímetro 241. Se recogieron los espectros de ^{1}H-RMN con espectrómetros Varian XL-200 y Unityplus 400 MHz, utilizando tetrametilsilano (TMS) como estandard interno. Se tomó el impacto de electrones (EI, 70 ev) espectro de masa de bombardeo de átomos rápido (FAB) sobre espectrómetros de masa VG Autospec o VG 70E-HF. El gel de sílice utilizado para cromatografía de columna fue gel de sílice Mallinkrodt SiliCar 230-400 de 230-400 mallas para cromatografía instantánea; las columnas actuaron bajo una cabeza de 0-5 psi de nitrógeno para asistir el flujo. Se desarrollaron cromatogramas de capa fina sobre vidrio delgado sin corregir. Se determinaron rotaciones ópticas con placas de capa modelo Perkin-Elmer revestidas con gel de sílice como lo suministra E. Merck (E. Merck nº 1.05719) y se visualizaron mediante observación bajo luz UV de 254 nm en una caja de observación, mediante exposición a vapor de I_{2}, o mediante rociado con ácido fosfomolibdico (PMA) en etanol acuoso, o después de exposición a Cl_{2}, con un reactivo de 4,4'-tetrametildiaminodifenilmetano preparado de conformidad con E. Von Arx, M. Faupel y M Brugger, J. Chromatography, 1976, 120, 224-228.
Se llevó a cabo cromatografía de líquido de alta presión de fase invertida (RP-HPLC) utilizando un Waters Delta Prep 4000 empleando una columna Delta Pak 15\muM C-18 de 30 x 30 cm a un flujo de 40 mL/min utilizando un gradiente de acetonitrilo:agua (cada uno conteniendo 0,75% de TFA) típicamente de 5 a 95% de acetonitrilo durante 35-40 min o una HPLC Rainin utilizando una columna Dynamax™ de 41,4 x 300 mm, 8 \muM, a un flujo de 49 mL/min y un gradiente similar de acetonitrilo:agua como se ha indicado antes. Las condiciones de HPLC se describen típicamente en el formato (5-95-35-214); esto se refiere a un gradiente lineal de 5% a 95% de acetonitrilo en agua durante 35 min mientras se controla el efluente con un detector de UV a una longitud de onda de 214 nM.
El cloruro de metileno (diclorometano), 2-propanol, DMF, THF, tolueno, hexano, éter y metanol fueron grados de reactivo Fisher y se utilizaron sin purificación adicional a excepción de lo indicado, el acetonitrilo fue grado de hplc Fisher y se utilizó tal cual.
Definiciones:
THF es tetrahidrofurano,
DMF es N,N-dimetilformamida,
HOBT es 1-hidroxibenzotriazol,
BOP es hexafluorofosfato de [(benzotriazol-1-il)oxi]tris-(dimetilamino)fosfonio,
HATU es hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio,
HBTU es hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronio,
DIPEA es diisopropiletilamina,
DMAP es 4-(N,N-dimetilamino)piridina,
DPPA es difenilfosforil azida
DPPP es 1,3-bis(difenilfosfino)propano
DBU es 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
NaH es hidruro sódico salmuera es solución de cloruro sódico acuosa saturada
TLC es cromatografía de capa fina
LDA es diisopropilamida lítica
BOP-Cl es cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico
NMP es N-metil pirrolidinona
Ejemplos Ejemplo 1 Síntesis de éster metílico de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-L-fenilalanina
A una solución de éster metílico de 4-amino-N-[(1,1- dimetiletoxi)carbonil]-L-fenilalanina (2,6 g, 8,6 mmol) en diclorometano (20 mL) se adicionaron diisopropiletilamina (2,3 mL, l3 mmol) seguido de cloruro de 2,6-diclorobenzoilo (1,99 g, 9,5 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 15 horas en cuyo tiempo se formó un precipitado blanco. Se diluyó la mezcla con 30 mL de diclorometano y 50 mL de agua. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con diclorometano (2 x 50 mL). Se lavaron los extractos combinados con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y concentración del disolvente dió 4,03 g (cuant) de éster metílico de 4-[(2,6-diclorofenilcarbonil)amino]-N-[1,1-dimetiletoxi)carbonil]-L-fenilalanina en forma de un sólido blanco: punto de fusión 148-151ºC.
Ejemplo 2 Síntesis de éster metílico de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina sal clorhidrato
Se trató éster metílico de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-L-fenilalanina (1,86 g, 40 mmol) con l0 mL de ácido clorhídrico 4 N en dioxano a temperatura ambiente. Después de 5 minutos entró en solución el sólido y se agitó la mezcla durante l hora y se adicionó 25 mL de éter etílico para precipitar el producto. Se recogieron los sólidos mediante filtración y se lavaron con hexano. Se disolvieron los sólidos hidroscópicos y gomosos resultantes en 50 mL de metanol y se concentró. Después de secado bajo alto vacío se obtuvo éster metílico de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina sal clorhidrato (1,64 g, 97%) en forma de un sólido amarillo claro, punto de fusión 158-161ºC.
Ejemplo 3 Síntesis de éster metílico de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina
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Se agitó 15 horas a temperatura ambiente una solución de clorhidrato de éster metílico de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina (1,23 g, 3,05 mmol), ácido 2-cloro-6-metilbenzoico (0,50 g, 2,93 mmol), HBTU (1,16 g, 3,05 mmol) y DIPEA (1,33 mL, 7,6 mmol) en DMF (12 mL). Se diluyó la mezcla con acetato de etilo (250 mL) y se lavó con HCl 0,5N (2 x 80 mL), bicarbonato sódico saturado (2 x 80 mL) y salmuera (2 x 80 mL) y se secó (Na_{2}SO_{4}). Se filtró la solución y se concentró hasta una goma amarilla que se cristalizó en acetato de etilo-hexano, para dar éster metílico de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina (0,75 g), apropiado para uso en la etapa siguiente. Se concentraron las aguas madres y purificaron mediante cromatografía de gel de sílice eluyéndose con acetato de etilo:hexano 1:1 para dar 0,625 g mas.
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Ejemplos 4 a 12
Se prepararon los compuestos mostrados a continuación a partir de clorhidrato de ester metílico de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina y los derivados de ácido benzoico apropiados de conformidad con el método descrito en el ejemplo 3.
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Ejemplo 13 Síntesis de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina
Se agitó durante la noche a temperatura ambiente una solución de éster metílico de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina (1,31 g, 2,6 mmol) en etanol (45 mL) e hidróxido sódico 1,0 N (45 mL, 45 mmol) para dar una solución límpida. Se neutralizó la mezcla con ácido clorhídrico 1 N para precipitar 1,28 g de un sólido blanco. Se extrajeron las aguas madres con acetato de etilo (2 x 50 mL) y se lavaron los extractos combinados con salmuera saturada, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó, lo que dió 0,56 g. La recristalización de la primera cosecha en acetato de etilo dió N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina (0,77 g). La recristalización de la segunda cosecha en acetato de etilo dió 0,20 g mas. FAB HRMS: masa obs. 505.0483. Masa calc., 505.0488 (M+H).
Ejemplo 14 Síntesis de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina sal sódica
Se aplicó una solución de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina (0,15 g) en NaOH 1,0 N (0,3 mL) a una columna abierta de 2 x 20 cm de gel de sílice de fase invertida (40-63 \muM, RP Silica Gel60, como lo suministra EM Separations, Cat. 10167) eluyéndose con agua, luego con metanol al 40-50% en agua para dar sal sódica de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina (147 mg) en forma de un sólido blanco amorfo después de liofilización.
Ejemplos 15-30
Se prepararon los compuestos expuestos a continuación a partir de los ésteres metílicos correspondientes utilizando el método descrito en el ejemplo 13.
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1. El rendimiento es para las dos etapas siguientes al procedimiento descrito en los ejemplos 3 y 4.
2. Aislado como la sal sódica como se describe en el ejemplo 14.
Ejemplo 29 Síntesis de éster metílico de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[[2-(metiltio)fenil]carbonil]-L-fenilalanina
Una solución de éster metílico de 4-[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[[2-(metiltio)fenil]carbonil]-L-fenilalanina (0,25 g, 0,48 mmol) y oxona (147 mg, 0,24 mmol) en acetato de etilo (12 mL) y agua (6 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se adicionó una segunda porción de oxona (147 mg, 0,24 mmol). Se agitó la mezcla durante la noche en cuyo tiempo la TLC (diclorometano:metanol 20:1) sugirió la presencia de material de partida y sulfona en adición a dos sulfóxidos. Se separaron las fases, se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo y se lavaron los extractos combinados con salmuera saturada y se secaron (Na_{2}SO_{4}). El residuo, después de concentración, se cromatografió sobre gel de sílice eluyéndose con diclorometano:metanol 20:1 para dar éster metílico de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[[2-(metilsulfinil)fenil]-carbonil]-L-fenilalanina (218 mg) en forma de una mezcla de diastereómeros.
Ejemplo 30 Síntesis de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[[2-(metilsulfinil)fenil]carbonil]-L-fenilalanina
Se llevó a cabo la hidrólisis como se ha descrito en el ejemplo 13. A partir de éster metílico de 4-[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[[2-(metilsulfinil)fenil]carbonil]-L-fenilalanina (214 mg, 0,41 mmol) y aislamiento del producto mediante RP HPLC, elución con acetonitrilo:agua seguido de liofilización dió el diastereómero mas polar 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-[[(N-(2-metilsulfinil)fenil]-carbonil]-L-fenilalanina (63,6 mg) en forma de un sólido amorfo, HR MS: masa obs., 541.0385. Masa Calc., 541.0368 (M+Na) seguido del diastereómero menos polar (74,2 mg), HR MS: Masa Obs., 541.0351. Masa Calc., 541.0368 (M+Na).
Ejemplo 31 Síntesis de 4-[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[[(2-fenilmetil)fenil]carbonil]-L-fenilalanina
a. Se agitó durante la noche a temperatura ambiente una solución de éster metílico de 4-[[(2-propeniloxi)carbonil]amino]-L-fenilalanina (935 mg, 3,54 mmol), HOAT (658 mg, 5,31 mmol), ácido 2-bencilbenzoico (1,13 g, 5,31 mmol) y DCC (1,09 g, 5,31 mmol) en DMF (20 mL). Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos combinados con agua y salmuera saturada, se secó (Na_{2}SO_{4}), filtró y evaporó. El residuo se recristalizó en acetato de etilo conteniendo pequeñas cantidades de diclorometano y metanol, lo que dió 4-[[(2-propeniloxi)carbonil]amino]-N-[[(2-fenilmetil)fenil]carbonil]-L-fenilalanina (1,21 g, 74%) apropiado para empleo en la etapa siguiente.
b. Se pasó argón a través de una solución de éster metílico de 4-[[(2-propeniloxi)carbonil]amino]-N-[[(2-fenilmetil)fenil]carbonil]-L-fenilalanina (1,21 g, 2,63 mmol) y tetrakis-(trifenilfosfina)paladio (61 mg, 0,053 mmol) en 45 mL de dicloroemtano durante 5 minutos y se adicionó hidruro de tributilestaño (800 \muL, 2,9 mmol). Después de l hora y media a temperatura ambiente se diluyó la mezcla con diclorometano (50 mL) y se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. Se disolvió el residuo en diclorometano y se adicionó éter y hexano para precipitar 99 mg de un sólido blanco. Se concentró el filtrado y se recristalizó el residuo en diclorometano, lo que dió éster metílico de 4-amino-N-[[(2-fenilmetil)fenil]carbonil]-L-fenilalanina (594 mg).
c. Se agitó 6 horas a temperatura ambiente una mezcla de éster etílico de 4-amino-N-[[(2-fenilmetil)fenil]carbonil]-L-fenilalanina (200 mg, 0,52 mmol), cloruro de 2,6-diclorobenzoilo (131 mg, 0,62 mmol) y trietilamina (108 \muL, 0,78 mmol) en 5 mL de dicloroetano. Se diluyó la mezcla con diclorometano (10 mL) y se lavó con agua y salmuera saturada. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se cromatografió el residuo sobre gel de sílice, eluyéndose con 20-60% de acetato de etilo en hexano, lo que dió éster metílico de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[[(2-fenilmetil)fenil]carbonil]-L-fenilalanina (195 mg) en forma de un sólido blanco desteñido.
d. Una solución de éster metílico de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[[(2-fenilmetil)fenil]carbonil]-L-fenilalanina (195 mg, l,4 mmol) e hidróxido de litio (33,5 mg, l,4 mmol) en THF:metanol:agua (6 mL, 3:1:1) se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró. Se trituró el residuo con HCl acuoso 1 N durante 10 minutos y se recogieron los sólidos mediante centrifugación, lavándose con agua y éter para dar 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[[(2-fenilmetil)fenil]carbonil]-L-fenilalanina (165 mg) en forma de un polvo blanco que tuvo una pureza del 97% según análisis de hplc. FAB MS 569 (M+Na)(1 Cl), 547 (M+H)(1 Cl).
Ejemplo 32 Síntesis de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[[(2-cloro-4-[[[(3-hidroxifenil)metil]amino]carbonil]fenil]car- bonil]-L-fenilalanina
a. En una atmósfera inerte se agitó una solución de ácido 3-cloro-4-metoxicarbonilbenzoico (1,13 g; 5,27 mmol), clorhidrato de 3-hidroxibencilamina (0,85 g; 5,35 mmol) y HBTU (2,08 g; 5,485 mol) en dimetilformamida (15 mL), mientras se adicionaba DIPEA (3,54 mL; 26,33 mmol). Se agitó la mezcla reaccional durante la noche a temperatura ambiente, luego se separaron los volátiles in vacuo. Se repartió el residuo oleoso ambar entre acetato de etilo (50 mL) y HCl 0,5 N (30 mL) y se lavó el extracto orgánico a su vez con salmuera (30 mL), solución de NaHCO_{3} saturada (30 mL) y salmuera (30 mL). Se relavaron las fases acuosas a su vez con acetato de etilo (30 mL). La evaporación de las fases orgánicas combinadas y secadas (Mg(SO_{4}) dió 1,7 g de producto bruto. El material se cromatografió (gel de sílice; 50 g) y eluyó con acetato de etilo-hexano (2:3) para dar la amida en forma de un aceite incoloro (1,3 g). La cristalización en éter-hexano dió 1,12 g de éster metílico del ácido 2-cloro-4-[[(3-hidroxifenil)amino]carbonil]benzoico en forma de un sólido incoloro. FAB HRMS: (C_{16}H_{14}ClNO_{4}) Masa obs. 320.0681. Masa calc. 320.0689 (M+H).
b. Se agitó a temperatura ambiente, bajo argón una solución de éster metílico de ácido 2-cloro-4-[[(3-hidiroxifenil)amino]carbonil]benzoico (900 mg; 2,82 mmol) en una solución acuosa de hidróxido sódico 0,5 N. Después de 2 horas se acidificó la solución con HCl 1 N (11 mL) y se filtró el sólido incoloro resultante, se lavó con agua, y se secó in vacuo, lo que dió 840 mg de ácido 2-cloro-4-[[(3-hidroxifenil)amino]carbonil]benzoico. FAB HRMS: (C_{15}H_{12}ClNO_{4}) Masa obs. 306.0548 Masa Calc. 306.0533 (M+H)
c. En una atmósfera de argón, a una solución agitada de ácido 2-cloro-4-[[3-hidroxifenil)amino]carbonil]benzoico (45 mg; 0,1472 mmol), éster metílico de 4-(2,6-diclorobenzoilamino)-L-fenilalanina (60 mg; 0,1488 mmol) y HBTU (59 mg; 0,16 mmol) en dimetilformamida se adicionó DIPEA (0,102 mL; 0,585 mmol). Se agitó la mezcla reaccional durante l8 horas a temperatura ambiente, luego se concentró hasta sequedad in vacuo y se repartió el residuo entre diclorometano (25 mL) y HCl 0,5 N (10 mL). Se lavó la fase orgánica con agua y se relavaron las fases acuosas a su vez con diclorometano. Se secaron los extractos de diclorometano (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron, lo que dió 80 mg de material bruto que se cristalizó en metanol-acetato de etilo, lo que dió 38 mg de éster metílico de N-[[2-cloro-4-[[(3-hidroxifenil)amino]carbonil]fenil]carbonil]-4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenlalanina, punto de fusión 230-232ºC. FAB HRMS: (C_{32}H_{26}Cl_{3}N_{3}O_{6}) Masa obs. 654.0952 Masa calc. 654.0965 (M+H).
d. Una solución de éster metílico de N-[[2-cloro-4-[[(3-hidroxifenil)amino]carbonil]fenil]carbonil]-4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina (35 mg; 0,053 mmol) en metanol (0,35 mL) y tetrahidrofurano (0,35 mL) se trató con una solución de hidróxido lítico 1N acuosa (0,16 mL) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente bajo argón durante 90 minutos. Se concentró la solución bajo presión reducida, luego se diluyó con agua (5 mL) y se extrajo con éter dietílico 2 x 5 mL). Se acidificó la fase acuosa separada con HCl 1N (0,18 mL) y se separó por filtración el sólido incoloro resultante con agua, y se secó, lo que dió 29 mg de N-[[2-cloro-4-[[2-hidroxifenil)amino]carbonil]fenil]carbonil]-4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina. FAB HRMS: (C_{31}H_{24}Cl_{3}N_{3}O_{6} Masa obs. 640.0821 Masa Calc. 640.0809 (M+H).
Ejemplo 33 Síntesis de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[[2-cloro-4-[5-[[(3-hidroxifenil)metil]amino]-1H-tetrazol-1-il]fenil]carbonil]-L-fenilalanina
a. Una suspensión agitada de ácido 3-hidroxifenilacético (10,2 g; 67 mmol) en anhídrido acético (100 mL, 1,06 mol) bajo condiciones anhidras se trató con piridina (0,5 mL). En la reacción exotermica suave se disolvieron los sólidos dentro de varios minutos y se mantuvo la mezcla a 40ºC durante cinco horas. Se concentró la reacción in vacuo hasta alrededor de la mitad del volumen luego se adicionó agua (30 g) en forma de virutas heladas en una proporción tal que la temperatura se mantuviese a <45ºC. Cuando remitió la exotérmica se adicionó lentamente una segunda porción de agua (200 mL) y se agitó la mezcla durante otros 30 minutos. Se filtró el sólido precipitado, se lavó con agua y secó hasta peso constante in vacuo sobre O_{5} para dar ácido 3-acetoxifenilacetico (11,7 g) que se utilizó sin ulterior purificación.
En una atmósfera inerte se agitó a temperatura ambiente, durante l hora, una solución del ácido 3-acetoxifenilacético anterior (1,942 g; 10 mmol), azida de difenilfosforilo (2,8 g; 10,17 mmol) y DIPEA (1,92 mL; 11 mmol) en benceno (25 mL), luego se elevó lentamente la temperatura de la reacción hasta 70ºC. La evolución de gas empezó a ser evidente a medida que la temperatura de reacción alcanzaba aproximadamente 55ºC y se volvió mucho mas vigorosa cuando la temperatura de reacción se aproximó a los 70ºC. Dentro de 30 minutos a dicha temperatura se detuvo la evolución de gas y se enfrió hasta 40ºC la solución de reacción conteniendo el 3-acetoxibencilisocianato formado. Otra porción de DIPEA (3,84 mL; 22 mmol) se adicióno, seguido de la sal clorhidrato de éster metílico del ácido 4-amino-2-clorobenzoico (2,95 g; 13,3 mmol) y se agitó la solución púrpura parduzca y se calentó en reflujo bajo argón durante la noche. Se enfrió la mezcla reaccional, diluyó con benceno (50 mL) y se lavó a su vez con HCl 1N (50 mL) y salmuera diluida. Se re-extrajeron las fases acuosas con benceno, se evaporaron los extractos orgánicos combinados y secados (MgSO_{4}) y se purificó el residuo bruto mediante HPLC (gel de sílice;acetato de etilo-hexano-2:3). La evaporación de las fracciones apropiadas. dió 3,24 g de la urea sólida que luego se cristalizó en diclorometano-acetato de etilo, para dar éster metílico del ácido 4-[3-(3-acetoxibencil)ureido]-2-clorobenzoico (2,71 g) en forma de un sólido incoloro, punto de fusión 113-114ºC. FAB HRMS: (C_{18}H_{17}ClN_{2}O_{5}) Masa obs. 377.0898 Masa calc. 377.0905
(M+H).
b) En una atmósfera de argón seca se trató una solución de trifenilfosfina (1,684 g; 6,42 mmol), azodicarboxilato de dietilo (1,13 g; 6,42 mmol) y éster metílico del ácido 4-[3-(3-acetoxibencil)ureido]-2-clorobenzoico (1,21 g; 3,21 mmol) en THF seco (30 mL) con azida de trimetilsililo (0,86 mL; 6,48 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El examen de la mezcla reaccional mediante TLC sugirió la presencia de material de partida considerable, de modo que se adicionaron cantidades adicionales de trifenilfosfina (0,842 g; 3,21 mmol), azodicarboxilato de dietilo (0,565 g; 3,21 mmol) y azida de trimetilsililo (0,43 mL; 3,21 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 40 horas mas. Después de separarse los disolventes bajo presión reducida se recogió el residuo en diclorometano (100 mL) y se lavó con agua (2 x 50 mL). Se relavaron los extractos acuosos a su vez con diclorometano (50 mL) y se evaporaron in vacuo los extractos combinados y secados (MgSO_{4}). A partir de un experimento previo se había establecido que la reacción diera una mezcla compleja, difícilmente separable, de varios productos, algunos des-acetilados y/o desesterificados. Así pues, en este experimento se disolvió el residuo en una mezcla de metanol (30 mL) e hidróxido lítico 1N (15 mL) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas para completar la hidrólisis de ambos, los grupos de éster y acetato fenólico. Se separó la mayor parte de los volátiles bajo presión reducida, luego se diluyó la solución básica con agua (20 mL) y se lavó con diclorometano (2 x 30 mL). Luego se acidificó la fase acuosa con HCl 1N (16 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Se evaporaron los extractos de acetato de etilo secados (MgSO_{4}) y se cristalizó el sólido residual (810 mg), aproximadamente una mezcla 4:1 del aminotetrazol deseado y su isómero posicional, en éter, para dar 560 mg de ácido 2-cloro-4-[5-[(3-hidroxifenil)amino]tetrazol-1-il]benzoico en forma de un sólido incoloro. FAB HRMS: (C_{15}H_{12}ClN_{5}O_{3}) Masa obs. 345.0624 Masa Calc. 345.0629 (M+H).
c. En una atmósfera de argón, DIPEA (0,102 mL; 0,585 mmol) se adiciono a una solución agitada de ácido 2-cloro-4-[5-[[(3-hidroxifenil)metil]amino]-1H-tetrazol-l-il]benzoico (51 mg; 0,15 mmol), éster metílico de 4-[[(2,6-diclorofenil]carbonil]amino]-L-fenilalanina (60 mg; 0,15 mmol) y HBTU (59 mg; 0,1555 mmol) en dimetilformamida (3 mL). Se agitó la mezcla reaccional durante l7 horas a temperatura ambiente, luego se concentró bajo presión reducida. Se recogió el aceite residual en diclorometano (25 mL) y se lavó a su vez con HCl 0,5 N (10 mL) y agua (10 mL). Se relavaron las fases acuosas a su vez con diclorometano. Se secaron las fases orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar 85 mg de producto bruto. Este material se cristalizó en diclorometano-éter dietílico para proporcionar 79 mg de éster metílico de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[[2-cloro-4-[5-[[(3-hidfoxifenil)metil]amino]-1H-tetrazol-l-il]fenil]carbonil]-L-fenilalanina en forma de un sólido incoloro, punto de fusión 155-158ºC. FAB HRMS: C_{32}H_{26}Cl_{3}N_{7}O_{5} Masa obs. 694.1158 Masa calc. 694.1139 (M+H).
d) Se adicionó una solución acuosa de hidróxido lítico 1N a una solución de éster metílico de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[[2-cloro-4-[5-[[(3-hidroxifenil)metil]-amino]-1H-tetrazo-1-il]fenil]carbonil]-L-fenilalanina (75 mg; 0,108 mmol) en metanol (0,66 mL) y THF (0,66 mL) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 90 minutos. Después se disociaron los disolventes bajo presión reducida, se disolvió el residuo en agua (20 mL) y se extrajo con éter dietílico (3 x 5 mL). Se filtró la fase acuosa a través de Celite, luego se acidificó con HCl 1N (0,35 mL). Se separó por filtración el sólido incoloro resultante a través de Celite, luego se acidificó con HCl 1N (0,35 mL). Se separó por filtración el sólido incoloro resultante, se lavó con agua, y se secó in vacuo para dar 57 mg de 4-[[(2,6-diclorofenil)-carbonil]amino]-N-[[2-cloro-4-[5-[[(3-hidroxifenil)metil]amino]-1H-tetrazol-1-il]fenil]carbonil]-L-fenilalanina. Fab HRMS: (C_{31}H_{24}Cl_{3}N_{7}O_{5}) Masa obs. 680.0981 Masa Calc. 680.0983 (M+H).
Ejemplo 34 Síntesis de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[[2-cloro-4-[[[(3-hidrozifenil)metil]amino]sulfonil]fenil]carbonil]-L-fenilalanina
a. A temperatura ambiente se trató en una porción, una solución agitada de clorhidrato de éster metílico del ácido 4-amino-2-clorobenzoico (1,11 g; 5 mmol) en HCl conc. (10 mL) con NaNO_{2} (0,42 g; 6,09 mmol) en agua (3 mL). Después de 15 minutos se adicionó la suspensión resultante durante 2 minutos a una solución saturada y rápidamente agitada de SO_{2} en ácido acético (15 mL) conteniendo CuCl_{2} (0,15) en agua (1 mL). Se produjo una inmediata vigorosa evolución de gas que remitió después de 20 minutos, después de lo cual se diluyó la mezcla reaccional con hielo-agua (200 mL). Se separó por filtración el sólido purpúreo resultante, se lavó con agua, luego se disolvió en diclorometano. La solución secada (Na_{2}SO_{4}) se evaporó in vacuo y el material residual se cromatografió sobre gel de sílice (50 g). Las fracciones apropiadas, eluidas con éter dietílico en hexano al 30-40%, se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida, para dar 1,1 g de cloruro de 3-cloro-4-metoxicarbonilbencensulfonilo en forma de un sólido
incoloro.
El cloruro de 3-cloro-4-metoxicarbonilbencensulfonilo anterior (0,14 g; 0,52 mmol) en diclorometano (0,5 mL) se adicionó en una porción a una solución agitada de clorhidrato de 3-acetoxibencilamina (0,105 g; 0,52 mmol) y trietilamina (0,2 mL; 1,42 mmol) en diclorometano (0,2 mL). Se dejó proseguir la reacción durante 90 minutos a temperatura ambiente, luego se diluyó con diclorometano (20 mL) y se lavó secuencialmente con HCl 0,5 N (10 mL). Se relavaron las fases acuosas a su vez con diclorometano (10 mL). Se concentraron las fases orgánicas combinadas y secadas (Na_{2}SO_{4}), lo que dió 0,2 g de un aceite que se cromatografío (gel de sílice; 15 g). El producto se diluyó en la columna con éter dietílico-hexano (4:1) y éter dietílico, lo que dió, después de evaporación de las fracciones apropiadas, 165 mg de éster metílico del ácido 4-[(3-acetoxi-bencil-amino)sulfonil]-2-clorobenzoico en forma de un sólido incoloro. FAB HRMS: (C_{17}H_{16}ClNO_{6}S) Masa obs. 398.0469 Masa calc. 398.0465
(M+H).
b. Una solución agitada de éster metílico del ácido 4-[(3-acetoxibencilamino)sulfonil]-2-clorobenzoico (163 mg; 0,41 mmol) en metanol (3 mL) y tetrahidrofurano (3 mL) se trató a temperatura ambiente con una solución acuosa de hidróxido lítico 1 N (1,65 mL). Después de 2 horas se separaron los volátiles bajo presión reducida y se disolvió el material residual en agua (15 mL) y se filtró la solución a través de Celite. Se acidificó el filtrado con GHCl 1N (2 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Después de relavarse los extractos a su vez con salmuera, se combinaron, secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó in vacuo para dar 140 mg de ácido 2-cloro-4-[(3-hidroxibencilamino)sulfonil]benzoico. Una pequeña muestra del producto se cristalizó en acetaato de etilo-hexano para dar un sólido incoloro, punto de fusión 167-169ºC. FAB LRMS: (C_{14}H_{12}ClNO_{5}S) Masa obs. 342 Masa Calc. 342
(M+H).
c. Una solución de ácido 2-cloro-4-[3-hidroxibencilamino)sulfonil]benzoico (50 mg; 0,146 mmol), éster metílico de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina (60 mg; 0,1486 mmol), HBTU (5 mg; 0,15 mmol) y DIPEA (0,102 mL; 0,585 mmol) en dimetilformamida (3 mL) se agitó durante 17 horas bajo argón a temperatura ambiente, luego se concentró hasta sequedad bajo presión reducida. Se repartió el residuo entre diclorometano (25 mL) y HCl 0,5 N (25 mL). Se re-extrajo la fase acuosa separada con diclorometano (10 mL), luego se lavaron los extractos orgánicos a su vez con agua (2 x 25 mL). Se secaron las fases diclorometánicas combinadas (Na_{2}So_{4}) y se evaporó para dar 90 mg del producto bruto en forma de un aceite oscuro. La cromatografía del aceite sobre gel de sílice (9 g; acetato de etilo-hexano 4:l) dió 55 mg de éster metílico de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[[2-cloro-4-[[[(3-hidroxifenil)metil]amino]sulfonil]fenil]carbonil]-L-fenilalanina, en forma de un sólido incoloro. FAB HRMS: (C_{31}H_{26}Cl_{3}N_{3}O_{7}S) Masa obs. 690.0639 Masa calc. 690.0635 (M+H).
d. Se adicionó una solución de hidróxido lítico acuosa 1N (0,25 mL) a una solución de éster metílico de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[[2-cloro-4-[[[(3-hidroxifenil)metil]amino]sulfonil]fenil]carbonil]-L-fenilalanina (51 mg; 0,0738 mmol) en metanol (0,5 mL) y tetrahidrofurano (0,35 mL). Después se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 90 minutos, se separaron los disolventes bajo presión reducida. Luego se aplicó el producto bruto en la cantidad mínima de metanol a una columna de gel de sílice (5 g) formada en una mezcla de cloroformo, metanol, ácido acético y agua (15:3:1:0,6). Se eluyó la columna con la misma mezcla disolvente y se combinaron las fracciones apropiadas y se evaporó. El residuo se liofilizó en agua desionizada para dar 36 mg de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[[2-cloro-4-[[[(3-hidroxifenil)metil]amino]sulflonil]febnil]carbonil]-L-fenilalanina en forma de un sólido blanco desteñido. FAB HRMS: (C_{30}H_{24}Cl_{3}O_{7}S) Masa obs. 676.0482 Masa calc. 676.0479 (M+H).
Ejemplo 35 Acoplamiento de N-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-4-[[(2-propeniloxi)carbonil]amino]-L-fenilalanina a resina de Wang 
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Un recipiente de vidrio cilíndrico de 250 mL equipado con una frita de vidrio tosco se cargó con 10 g de resina de Wang, (factor de carga: 1,l5 mmol/g, 300 mallas). Se lavó la resina con diclorometano (2 x 100 mL), metanol (2 x 100 mL) y dimetilformamida (2 x 100 mL). A la resina hinchada se adicionó N-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-4-[[(2-propeniloxi)carbo-nil]amino]-L-fenilalanina (11,2 g, 23 mmol) y cloruro de 2,6-diclorobenzoilo (8,06 mL, 57,5 mmol) en N-metilpirrolidona (70 mL) y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se adicionó piridina (6,45 mL, 80,5 mmol) y se agitó la mezcla resultante durante 24 horas. La sustitución se encontró a 0,75 mmol de N-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-4-[[(2-propeniloxi)carbonil]-amino]-L-fenilalanina por gramo de resina mediante medición de UV cuantitativa del Fmoc presente en la resina.
Ejemplo 36 Síntesis de 4-amino-N-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-L-fenilalanina sobre resina de Wang
Un recipiente de vidrio cilíndrico de 500 mL equipado con una frita de vidrio tosco se cargó con l0 g de N-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-4-[[(2-propeniloxi)carbonil]amino]-L-fenilalanina, resina de Wang sustituida (10 g) obtenida del ejemplo 35 y una solución preparada a partir de Pd(Ph_{3}P)_{2}Cl_{2} (1,6 g, 2,3 mmol) y ácido acético (5 mL, 83 mmol) en diclorometano seco (150 mL). Se agitó la mezcla resultante durante 30 minutos seguido de la adición de hidruro de tri-n-butil estaño (20 mL, 74,3 mmol). Se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. A la mezcla se adicionó hidruro de tri-n-butil estaño (10 mL, 37 mmol). Se prosiguió la agitación durante 1 hora y se filtró la mezcla. A la resina resultante se adicionó una solución preparada a partir de Pd(Ph_{3}P)_{2}Cl_{2} (1,6 g, 2,3 mmol) y ácido acético (5 mL, 83 mmol) en diclorometano seco (150 mL). Se agitó la mezcla durante 30 minutos seguido de la adición de hidruro de tri-n-butil estaño (20 mL, 74,3 mmol). Se agitó la mezcla resultante 1 hora. A la mezcla se adicionó hidruro de tri-n-butil estaño adicional (10 mL, 37,15 mmol). Se prosiguió la agitación durante l hora. Después del segundo ciclo de desprotección se lavó la mezcla con diclorometano (2 x 100 mL), metanol (2 x 100 mL) y dimetilformamida (2 x 100 mL) para dar 4-amino-N-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-L-fenilalanina sobre resina de Wang apropiada para utilizarse en etapas subsiguientes.
Ejemplo 37 Síntesis de 4-[[(4-quinolinil)carbonil]amino]-L-fenilalanina sobre resina de Wang
Un recipiente de vidrio cilíndrico de 250 mL equipado con una frita de vidrio tosco se cargó con 4-amino-N-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-L-fenilalanina sobre resina de Wang (10 g) obtenida en el ejemplo 36 y una solución preparada a partir de ácido quinolin-4-carboxílico (5,2 g, 30 mmol), BOP (13,75 g, 30 mmol) y diisopropiletilamina (6,8 mL) en 70 mL de NMP. Se agitó la suspensión durante 4 horas. Se filtró la mezcla y se lavó con diclorometano (2 x 100 mL), metanol (2 x 100 mL) y dimetilformamida (2 x 100 mL). A la resina lavada se adicionó una solución de piperidina al 25% en NMP (80 mL), se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos y se filtró. El procedimiento se repitió y la suspensión resultante se filtró y lavó con diclorometano (2 x 100 mL), metanol (2 x 200 mL) y dimetilformamida (2 x 100 mL). La filtración dió 4-[[(4-quinolinil)carbonil]amino]-L-fenilalanina sobre resina de Wang apropiada para uso en la etapa siguiente.
Ejemplo 38 Síntesis de N-[(2,6-dimetilfenil)carbonil]-4-[[(4-quinolinil)carbonil]amino]-L-fenilalanina
Se lavó 4-[[(4-quinolinil)carbonil]amino]-L-fenilalanina sobre resina de Wang (300 mg, 0,20 mmol) con diclorometano (2 x 10 mL), metanol (2 x 10 mL) y dimetilformamida (2 x 10 mL). A la resina se adicionó una solución preparada a partir de ácido 2,6-dimetilbenzoico (150 mg, 1,0 mmol), BOP (450 mg, 1,02 mmol) y diisopropiletilamina (0,23 mL) en 4 ml de N-metilpirrolidona a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla resultante durante 2 horas. Luego se filtró la mezcla reaccional y se lavó con diclorometano (2 x 10 mL), metanol (2 x 10 mL) y diclorometano (2 x 10 mL). La disociación se efectuó mediante tratamiento con ácido trifluoroacético al 90% (TFA) en diclorometano durante 5 minutos. Se filtró la mezcla y se separó el TFA bajo alto vacío. La adición de éter (25 mL) efectuó la precipitación de N-[(2,6-dimetilfenil)carbonil]-4-[[(4-quinolinil)carbonil)-amino]-L-fenilalanina (0,16 g).
Ejemplos 39 - 49
Utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 38 se prepararon los compuestos mostrados a continuación a partir de 4-[[(4-quinolinil)carbonil]amino]-L-fenilalanina y los derivados de ácido benzoico apropiados.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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54
55
Ejemplos 50 a 61
Utilizando el método descrito en los ejemplos 37 a 38 se prepararon los compuestos siguientes a partir de 4-amino-N-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-L-fenilalanina sobre resina de Wang y los ácidos carboxílicos apropiados:
56
57
58 
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Ejemplo 62 Síntesis de N-[(2,6-dimetilfenil)carbonil]-4-[[(2,4,6- trimetilfenil)sulfonil]amino]]-L-fenilalanina
Resina de Wang cargada con 4-amino-N-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-L-fenilalanina (3,0 g, 2,28 mmol) en piridina (15 mL) se enfrió hasta 0ºC y se adicionó 2,4,6-bencensulfonil cloruro (2,49 g, 11,4 mmol) y se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla y se lavó la resina con metanol y diclorometano. Se repitió el procedimiento de acoplamiento. A la resina lavada se adicionó una solución de piperidina al 25% en N-metilpirrolidona (10 mL), se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos y se filtró. Se repitió el procedimiento y se filtró la suspensión resultante y lavó con diclorometano (2 x 10 mL), metanol (2 x 10 mL) y dimetilformamida (2 x 10 mL). La filtración dió 4-[[(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]amino]-L-fenilalanina sobre resina de Wang apropiada para uso en la etapa siguiente.
Una muestra de la resina anterior (0,3 g, 0,28 mmol) se suspendió en N-metilpirrolidinona (3 mL) y trató con ácido 2,6-dimetilbenzoico (171 mg, 1,14 mmol), BOP (0,50 g, 1,14 mmol) y DIPEA (0,26 mL, 1,4 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas, se filtró y se lavó con diclorometano (2 x 10 mL), metanol (2 x 10 mL) y diclorometano (2 x 10 mL). La disociación se efectuó con ácido trifluoroacético al 90% (TFA) en diclorometano durante 5 minutos. Se filtró la mezcla y se separó el TFA bajo alto vacío. La adición de éter (25 mL) efectuó la precipitación de N-[(2,6-dimetilfenil)carbonil]-4-[[(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]amino]]-L-fenilalanina.
Ejemplo 63
Se preparó N-(2-bromobenzoil)-4-[[(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]amino]-L-fenilalanina a partir de 4-[[(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]amino]-L-fenilalanina sobre resina de Wang y ácido 2-bromobenzoico utilizando el método general descrito en el ejemplo 62.
Ejemplo 64 Síntesis de 4-[[(4-ciano-4-fenil-l-piperidinil)carbonil]amino]-N-(2,6-dimetilfenil)carbonil]-L-fenilalanina
En un recipiente equipado con una frita de vidrio se dispuso 4-amino-N-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-L-fenilalanina sobre resina de Wang (3,0 g, 2,04 mmol) y se suspendió en diclorometano (50 mL) y DIPEA (0,98 mL, 5,6 mmol). Se sacudió la mezcla durante 15 minutos y se adicionó trifosgeno (1,1 g, 3,7 mmol) en una porción. Se agitó la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente. Luego se filtró la mezcla y se lavó con diclorometano (3 x 25 mL). Se suspendió la resina en diclorometano (50 mL) y se adicionó DIPEA (1,0 mL, 5,6 mmol) y clorhidrato de 4-ciano-4-fenilpiperidina (2,73 g, 12,2 mmol). Se agitó la mezcla resultante durante 4 horas. Luego se filtró la mezcla reaccional y se lavó con diclorometano (2 x 50 mL), metanol (2 x 50 mL), dimetilformamida (2 x 50 mL) y metanol (2 x 10 mL). La disociación del grupo Fmoc se efectuó mediante tratamiento con piperidina al 25% en N-metilpirrolidinona (2 x 15 min).
La resina anterior (0,3 g, 0,20 mmol), ácido 2,6-dimetilbenzoico (0,15 g, 1 mmol) se suspendió en N-metilpirrolidinona (3 mL) y trató con BOP-Cl (0,26 g, 1,0 mmol) y DIPEA (0,23 mL; 1,3 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas y se filtró. Luego se filtró la mezcla reaccional y lavó con diclorometano (2 x 10 mL), metanol (2 x 10 mL) y diclorometano (2 x 10 mL). La disociación se efectuó con ácido trifluoroacético al 90% (TFA) en diclorometano durante 3 minutos. Se filtró la mezcla y se separó el TFA bajo alto vacío. La adición de éter (25 mL) efectuó la precipitación de 4-[[(4-ciano-4-fenil-l-piperidinil)carbonil]amino]-N-[(2,6-dimetilfenil)carbonil]-L-fenilalanina.
Ejemplos 65-66
Utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 64 se prepararon los compuestos siguientes:
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60
Ejemplo 67 Síntesis de ester metílico de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-nitro-L-fenilalanina
61
A una solución de clorhidrato de éster metílico de 4-nitro-L-fenilalanina (1,527 g, 5,86 mmol), ácido 2-cloro-6-metilbenzoico (1,0 g, 5,86 mmol) y DIPEA (3,2 mL, 2,3 g, l8 mmol) en DMF (10 mL) se adicionó HBTU (2,22 g, 5,86 mol) a temperatura ambiente. Después de 4 horas a temperatura ambiente se diluyó la mezcla reaccional con acetato de etilo (200 mL) y se lavó la fase orgánica con agua (20 mL), HCl 1N, NaHCO_{3} y salmuera (2 x 30 mL para cada disolvente) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la separación del disolvente se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyéndose con acetato de etilo:hexano (1:2), para dar éster metílico de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-nitro-L-fenilalanina (1,71 g, 4,50 mmol, 77,6%), punto de fusión 123-4ºC. Análisis (C_{18}H_{17}Cl_{2}O_{5}) calculado: C, 57,38, H, 4,55, N, 7,43. Hallado: C, 57,11, H, 4,58, N, 7,27.
Ejemplo 68 Síntesis de éster metílico de 4-amino-N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina
Se suspendió éster metílico de N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-nitro-L-fenilalanina (1,51 g, 4,0 mmol) y SnCl_{2}\cdotH_{2}O (4,5 g, 20 mmol) en 30 mL de etanol. Se agitó la suspensión a una temperatura del baño de 97ºC durante 1 hora. Luego se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente y se disolvió el residuo en 15 mL de agua. Luego se alcalinizó la solución acuosa mediante la adición de K_{2}CO_{3} sólido a pH >10 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Se secaron los extractos combinados sobre K_{2}CO_{3} y se concentró, lo que dió éster metílico de 4-amino-N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-L-fenilalanina en forma de una espuma amarillo clara (1,27 g).
Ejemplo 69 Síntesis de éster metílico de (S)-N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[[[[1-(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-2-piperidinil]carbonil]amino]-L-fenilalanina
Se trató una solución de éster metílico de 4-amino-N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina (347 mg, 1,0 mmol) en DMF (2,0 mL) con éster 1-(1,1-dimetil)etílico del ácido (S)-piperidin-1,2-dicarboxílico (347 mg, 1,0 mmol), HBTU (380 mg, 1,0 mmol) y DIPEA (0,54 mL, 3,0 mmol) a temperatura ambiente durante 6 horas. Se diluyó la mezcla reaccional hasta 6 mL con agua y se recogió el precipitado blanco por filtración y se lavó con agua (2 x 2 mL). Después de secado bajo vació se recristalizó el polvo amarillo claro en acetato de etilo-hexano, lo que dió éster metílico de (S)-N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[[[[1-(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-2-piperidinil]carbonil]amino]-L-fenilalanina (507 mg, 0,82 mmol, 82%) en forma de un sólido blanco, punto de fusión: 87-91ºC. HRMS: calculado 558.2371. Obs. 558.2359 (M+H).
Ejemplo 70 Síntesis de clorhidrato del éster metílico de (S)-N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[[(2-piperidinil)carbonil]amino]-L-fenilalanina
Se trató una solución de éster metílico de (S)-N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[[[[[1-(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-2-piperidinil]carbonil]amino]-L-fenilalanina (475 mg, 0,85 mmol) en 2 mL de diclorometano con HCl 4N en dioxano (2 mL). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se separó el disolvenge bajo vacío. Luego se trató el residuo con 50 mL de éter y se recogió el precipitado amarillo claro y se secó bajo vacío, lo que dió clorhidrato de éster metílico de (S)-N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[[(2-piperidinil)carbonil]amino]-L-fenilalanina (440 mg, 0,89 mmol, >100% en forma de un polvo amarillo claro. ES MS: 458 (100%) (M+H). RMN (DMSO-d6, d, ppm): 10,26 (s, 1H), 9,30 (bd, 1 H), 9,00 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,80 (bt, 1H), 7,65 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,24 (m, 5H), 4,70 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,25 (m, 1H)), 2,05 (s, 3H), 1,70 (m, 5H).
Ejemplo 71 Síntesis de N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[(8aS)-hexahidro-3-(4-hidroxifenil)-1-oxoimkidazol[1,5-a]piridin-2-il]-L-fenilalanina
A una suspensión de tamices moleculares de 3 \ring{A} activados (100 mg) en THF (1,45 mL) se adicionó clorhidrato de éster metílico de (S)-N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[[(2-piperidinil)carbonil]amino]-L-fenilalanina (100 mg, 0,2 mmol), DIPEA (0,10 mL, 0,54 mmol) y 4-hidroxibenzaldehido. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche y a 60ºC durante 3 horas. Luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se transfirió la mezcla a una columna de gel de sílice y eluyó con acetato de etilo: hexano (2:1) para dar éster metílico de N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[(8aS)-hexahidro-3-(4-hidroxifenil)-1-oxoimidazol[1,5-a]piridin-2-il]-L-fenilalanina (17,5 mg, 0,031 mmol) en forma de una espuma. El éster metílico (17,5 mg, 0,031 mmol) se hidrolizó con NaOH 1N (0,1 mL, 0,1 mmol) en 0,5 mL de etanol a temperatura ambiente durante 6 horas. Se acidificó la mezcla reaccional hasta pH <2 con TFA y se purificó sobre RP-HPLC para dar N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[(8aS)-hexahidro-3-(4-hidroxifenil)-1-oxo-imidazo[1,5-a]piridin-2-il]-L-fenilalanina (8,3 mg, 0,015 mmol) con rendimiento del 7,5%. HRMS: calculado, 548.1952. Obs. 548.1938 (M+H).
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Ejemplo 72 - 74
Utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 71 se prepararon los compuestos mostrados a continuación.
62
63
Ejemplo 75 Síntesis de éster metílico de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[[(2R)-2-amino-4-metil-l-oxopentil]amino]-L-fenilalanina
Una solución de éster metílico de 4-amino-N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina (561 mg, 1,61 mmol), preparada utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 68, en DMF (4,5 mL) se trató con N-Boc-D-leucina (393,2 mg, 1,7 mmol), HBTU (644,3 mg, 1,7 mmol) y DIPEA (0,62 mL, 3,50 mmol) a temperatura ambiente durante 6 horas. Se diluyó la mezcla reaccional hasta 30 mL con agua y se recogió el precipitado blanco mediante filtración y se lavó con agua (2 x 2 mL). Después de secado bajo vacío se recristalizó el polvo amarilo claro en acetato de etilo-hexano, para dar éster metílico de N-(2-cloro-6-metilbernzoil)-4-[[(2R)-2-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino-4-metil-1-oxppentil]amino]-L-fenilalanina (920 mg) en forma de un sólido blanco. MS 560 (M+H,1 Cl). Este sólido se disolvió en HCl 4N en dioxano (5 mL). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante la noche. Después de dilución con éter se dejó reposar a -5ºC durante 1 hora la suspensión blanca. Se recogió el sólido blanco por filtración y se secó bajo vacío durante 5 horas. El sólido anterior se disolvió luego en 20 mL de agua y se trató la solución con bicarbonato sódico seguido de K2CO3 a pH>9. Luego se extrajo la mezcla con diclorometano (2 x 25 mL) y se secó sobre sulfato sódico. Después de separación del disolvente se secó luego el residuo bajo vació a 50ºC durante la noche para dar sólido blanco (520 mg, 1,1 mmol) con rendimiento total del 70%. HRMS: Obs. 460.1997, Calc. 460.2003 (M+H).
Ejemplo 76-77 4-[(2S,4R)-3-acetil-2-fenil-4-(2-metilpropil)-5-oxo-imidazolidin-1-il]-N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-L-fenilalanina y 4-[(2R,4R)-3-acetil-2-fenil-4-(2-metilpropil)-5-oxo-imidazolidin-1-il]-N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-L-fenilalanina
Se disolvió éster metílico de (S)-N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[((2R)-2-amino-4-metil-1-oxopentil)amino]-L-fenilalanina (100 mg, 0,2 mmol) en mezcla de THF/CH(OMe)3 (1/1, 1,0 mL). A la solución se adicionó luego benzaldehido (21,2 mg, 0,2 mmol) y se agitó la solución a temperatura ambiente. Después de 24 horas se calentó la mezcla reaccional a 95ºC, se introdujo anhídrido acético (0,1 mL, 1,0 mmol) vía una jeringa y se agitó la solución a 110ºC durante 3 horas. Después de evaporación del disolvente se diluyó el residuo con acetato de etilo y se lavó dos veces con solución saturada de bicarbonato sódico. Después de separación del disolvente se disolvió el residuo en 3 mL de disolvente mixto (THF/etanol/H_{2}O = 2/2/1) y se trató con hidróxido sódico 1N (0,2 mL, 0,2 mmol). Después de 4 horas a temperatura ambiente se enfrió la reacción con 0,5 mL de ácido acético y se purificó el producto bruto sobre RP-HPLC (C18, 5-95-35-214) para dar el isómero trans, 4-[(2S,4R)-3-acetil-2-fenil-4-(2-metilpropil)-5-oxoimidazolidin-1-il]-N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-L-fenilalanina (27 mg, 46 mol), HRMS (M+H): obs. 576.2251, calc. 576.2265. El cis-isómero correspondiente, 4-[(2R,4R)-3-acetil-2-fenil-4-(2-metilpropil)-5-oxoimidazolidin-1-il]-N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-L-fenilalanina (50,1 mg, 86 mol) HRMS (M+H). Calc. 576.2265, obs. 576.2250.
Ejemplo 78 Síntesis de N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[(S)-hexahidro-1,3-dioxoimidazol[1,5-a]piridin-2-il)]-L-fenilalanina
A una solución de clorhidrato de éster metílico de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[[(S)-(2-piperidinil)carbonil]amino]-L-fenilalanina (50 mg, 0,1 mmol) y DIPEA (0,020 mL, 0,1 mmol) en 0,2 mL de diclorometano se adiciono carbonildiimidazol (16,2 mg, 0,1 mmol) a temperatura ambiente. Luego se agitó la solución a esta temperatura durante 6 horas. Se diluyó la mezcla reaccional con acetato de etilo hasta 5 mL y se lavó la fase orgánica con HCl 1N, NaHCO_{3} sat. y salmuera (2 x 1 mL para cada disolvente) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Luego se separó el disolvente bajo vacío para dar un sólido amarillo claro (53,4 mg, 0,11 mmol). Luego se disolvió el sólido anterior en etanol (1 mL) y se agitó con NaOH 1N (0,1 mL, 0,1 mmol) a temperatura ambiente durante 6 horas. Se acidificó la mezcla reaccional a pH<2 con TFA y se purificó sobre RP-HPLC para dar N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[(S)-hexahidro-1,3-dioxoimidazo[1,5-a]piridin-2-il)]-L-fenilalanina (27,0 mg, 0,057 mmol) con rendimiento global del 57%. HRMS: obs. 470.1465. Calc. 470.1483 (M+H).
Ejemplos 79-84
Utilizando procedimientos descritos en los ejemplos 69, 70 y 78, se prepararon los compuestos siguientes a partir de éster metílico de 4-amino-N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina y los derivados de amino ácido apropiados:
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65 
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Ejemplo 85 Síntesis de éster metílico de 4-nitro-N-[(2,6-dimetilfenil)carbonil]-L-fenilalanina
Una solución de éster metílico de 4-nitrofenilalanina (5,21 g, 20 mmol) en 20 mL de diclorometano y de DIPEA (15 mL) se trató con cloruro de 2,6-dimetilbenzoilo. Después de 4 horas se concentró la mezcla, se recogió el residuo en acetato de etilo (200 mL) y se lavó con HCl 1 N (50 mL), NaHCO_{3} sat. (50 mL) y salmuera sat. (30 mL), y se secó (MgSO_{4}). La filtración y concentración dió 8,0 g de un sólido que se purificó mediante HPLC (Waters Prep 500 -cartuchos de gel de sílice dobles; acetato de etilo-hexano 1:1), lo que dió éster metílico de 4-nitro-N-[(2,6-dimetilfenil)carbonil]-L-fenilalanina (5,26 g, 74%).
Ejemplo 86
Se preparó éster metílico de 4-amino-N-[(2,6-dimetilfenil)carbonil]-L-fenilalanina utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 68; a partir de éster metílico de 4-nitro-N-(2,6-dimetilfenil)carbonil]-L-fenilalanina (5,2 g, 14,6 mmol) se obtuvo éster metílico de 4-amino-N-[(2,6-dimetilfenil)carbonil]-L-fenilalanina (4,6 g, 97%) en forma de un vidrio amarillo claro.
Ejemplo 87 Síntesis de 4-[[(4-carboxi-3-piridinil)carbonil]amino]-N-[(2,6-dimetilfenil)carbonil]-L-fenilalanina y 4-[[(3-carboxi-4-piridinil)carbonil]amino]-N-[(2,6-dimetilfenil)carbonil]-L-fenilalanina
Una solución de éster metílico de 4-amino-N-[(2,6-dimetilfenil)carbonil]-L-fenilalanina (530 mg, 1,162 mmol) y anhídrido de ácido 3,4-piridindicarboxílico en diclorometano (30 mL) se dejó en agitación durante la noche y se recogió el precipitado. Se disolvieron los sólidos en THF (100 mL), se filtró y se concentró, lo que dió 1,1 g de una mezcla de ácidos carboxílicos isoméricos. Este material se disolvió en etanol (50 mL) y se trató con NaOH 1 N (15 mL, 15 mmol) y se agitó durante 2 horas y media. Se acidificó la mezcla con ácido acético en exceso y se purificó en 3 partidas sobre Rainin RP-HPLC para dar 0,60 g de un sólido blanco en forma de una mezcla de ácidos dicarboxílicos isoméricos.
Ejemplo 88 Síntesis de 4-(2,3-dihidro-1,3-dioxo-1H-pirrolo-[3,4-c]piridin-2-il)-N-(2,6-dimetilbenzoil)-L-fenilalanina
Una solución de la mezcla de ácidos del ejemplo 87 (272 mg, 0,59 mmol) en DMF (10 mL) se trató con carbonil diimidazol (385 mg, 2,4 mmol) y se dejó en agitación durante la noche. Se filtró la mezcla y purificó directamente mediante HPLC sobre el instrumento Rainin para proporcionar, después de liofilización de la fracción de producto, 4-(2,3-dihidro-1,3-dioxo-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-N-(2,6-dimetilbenzoil)-L-fenilalanina (108 mg, 41%), FAB HRMS: obs., 444.1548. Calculado 444.1559 (M+H).
Ejemplo 89 Síntesis de N-[(2,6-dimetilfenil)carbonil]-4-[(R,S)-2,3,5,6,7,7a-hexahidro-1,3-dioxo-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-L-fenilalanina
Una solución de 4-(2,3-dihidro-l,3-dioxo-lH-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-N-(2,6-dimetilbenzoil)-L-fenilalanina (108 mg, 0,24 mmol) en etanol: THF (25 mL, 1:1) se hidrógeno sobre Pd/C al 10% (20 mg) durante 4 horas. Se filtró la mezcla, concentró y purificó mediante RP-HPLC sobre un HPLC Rainin. El primer producto para eluirlo se liofilizó para dar N-[(2,6-dimetilfenil)carbonil]-4-[(R,S)-2,3,5,6,7,7a-hexahidro-1,3-dioxo-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-L-fenilalanina (29 mg, 27%), FAB HRMS: obs., 448.1862. Calculado 448.1873 (M+H). El segundo producto para eluirlo se liofilizó para dar material de partida recuperado (47 mg, 43%).
Ejemplos 90-96
Se prepararon los compuestos mostrados a continuación utilizando los métodos descritos en el ejemplo 13 mediante hidrólisis de éster metílico de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-aroil-L-fenilalanina.
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67
68
Ejemplo 96
Se preparó éster metílico de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-[(R)-2,5-dioxo-3-metil-4-(1-metiletil)-1-imidazolininil]-L-fenilalanina a partir de éster metílico de 4-amino-N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-L-fenilalanina y N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-N-metil-D-valina utilizando el procedimiento descrito en los ejemplos 69, 70 y 78.
Ejemplo 97-102
Utilizando los procedimientos descritos en los ejemplos 75, 76 y 77 se prepararon los compuestos siguientes a partir de éster metílico de 4-amino-N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-L-fenilalanina y los amino ácidos Boc-protegidos.
69
70
71
Ejemplo 103 Preparación del ácido 2-bromo-6-metilbenzoico
72
Se preparó bromuro cuproso calentando una solución púrpura intenso de CuSO_{4}\cdot5H_{2}O (33 mmol, 8,25 g) y NaBr (66 mmol, 6,75 g) en HBr (33 mL, 48%) y adicionando polvo de Cu (66 mmol, 4,2 g) en porciones hasta que la solución púrpura se volvió una solución incolora. Esta solución se adicionó luego en porciones a una solución caliente (unos 90ºC) de ácido 2-amino-6-metilbenzoico (33 mmol, 5 g) en H_{2}O (80 mL) y HBr (11,54 mL). A esto siguió la adición a gotas de una solución de NaNO_{2} (99 mmol, 6,85 g) en H_{2}O (20 mL) a esta solución calentada agitada durante un período de 25 minutos. Se calentó la mezcla parduzco oscura a unos 90ºC durante 1 hora y luego se calentó en reflujo durante otros 30 minutos antes de enfriarse hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Luego se virtió la mezcla en hielo (\sim500 g), se adicionó solución de NaOH al 5% hasta alcanzar pH 14 y se filtró la suspensión oscura resultante a través de celite. Se acidificó el filtrado amarillo con HCl concentrado hasta pH 1. La elaboración extractiva (Et_{2}O, 3 x 150 mL) dió un residuo oscuro que se disolvió en Et_{2}O (100 mL), se adicionó carbón y se calentó la solución resultante hasta reflujo. La filtración y concentración dió un material que se recristalizó en Et_{2}O/éter de petróleo en hexano (100 mL) para dar ácido 2-bromo-6-metilbenzoico (3,5 g, 49%, HR MS: Masa obs. 213.9633. Masa calc. 213.9629, M+) en forma de un sólido rosa claro cristalino; punto de fusión 104-106ºC.
Ejemplo 104 Preparación de ácido 2-etil-6-metilbenzoico
73
Se cargó una botella de presión de 250 mL con 2-etil-6-metilyodobenceno (30,07 mmol, 7,4 g), Pd(OAc)_{2} (1,43 mmol, 334 mg) y dppp (1,43 mmol, 620 mg). Se cerró el matraz con un septum y se evacuó tres veces con argón. Luego se adicionó sucesivamente con la ayuda de jeringa acetonitrilo (96 mL), trietilamina (189 mmol, 19,0 g, 26,25 mL) y agua (19,1 mL). Luego se sustituyó el septum de caucho por un tapón forrado de teflón conectado a una fuente de monóxido de carbono. El matraz se sometió ahora a presión con monóxido de carbono (40 psi) y se liberó la presión en exceso. Este procedimiento se repitió tres veces y por último se agitó la mezcla durante 5 minutos bajo presión de monóxido de carbono de 40 psi. Luego se desconecto el matraz del cilindro de monóxido de carbono y se sumergió en un baño de aceite precalentado (83-85ºC). La mezcla reaccional se volvió negra en 1 hora y se agitó durante otras 14 horas a esta temperatura. Luego se enfrió la mezcla reaccional hasta temperatura ambiente y se liberó la presión. Se diluyó la mezcla resultante con éter (200 mL) y NaOH 1,0N (20 mL). Se extrajo el ácido formado en agua (2 x 100 mL). Se neutralizaron los extractos acuosos combinados con HCl 1,0N y se extrajo el ácido en diclorometano (3 x 100 mL). Se lavaron los extractos de diclorometano combinados con solución de salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La filtración del agente de secado y la separación del disolvente bajo vacío dió 3,58 g (72,5%) de un aceite pardo viscoso que solidificó lentamente durante la noche. HR MS: masa obs., 164.0833. Masa calc., 164.0837 (M+).
Ejemplo 105 Preparación de ácido 2-cloro-6-acetilbenzoico a) Preparación de 1-acetil-3-cloro-2-[[(trifluorometil)sulfonil]oxi]benceno
A una solución de 1-acetil-6-clorofenol (2,9 mmol, 0,5 g) en diclorometano (33 mL) se adicionó 4-(N,N-dimetilamino)piridina (6,54 mmol, 0,8 g) a -70ºC seguido de anhídrido tríflico (4,33 mmol, 1,22 g, 0,73 mL) a -70ºC. Después de la adición se agitó la suspensión durante 30 minutos a esta temperatura y luego se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante otras 3 horas, en cuyo tiempo la TLC de la mezcla reaccional indicó la ausencia de material de partida. Se diluyó la mezcla con H_{2}O (50 mL) y se separaron las dos fases. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano (50 mL). Se lavaron los extractos de diclorometano combinados con solución de salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La filtración del agente de secado y separación del disolvente bajo vacío dió un aceite amarillo que se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 0,76 g (86%) de un aceite incoloro. HR MS: Masa obs., 301.9617. Masa calc., 301.9627 (M+).
b) Preparación de ácido 1-acetil-3-clorobenzoico
Se cargó una botella de presión de 100 mL con 1-acetil-3-cloro-2-[[(trifluorometil)sulfonil]oxi]benceno (2,41 mmol, 0,73 g), Pd(OAc)_{2} (0,2 mmol, 47 mg) y dppp (0,2 mmol, 87 mg). Luego se cerró el matraz con un septum y se evacuó tres veces con argón. Luego se adicionó, sucesivamente con la ayuda de jeringa, acetonitrilo (96 mL), trietilamina (188,7 mmol, 19,0 g, 26,25 mL) y agua (19,1 mL). Luego se sustituyó el septum de caucho por una tapa forrada de teflón conectado a una fuente de monóxido de carbono. El matraz se sometió ahora a presión con monóxido de carbono (40 psi) y se liberó la presión en exceso. Este procedimiento se repitió tres veces y por último se agitó la mezcla durante 5 minutos bajo presión de monóxido de carbono de 40 psi. Luego se desconectó el matraz del cilindro de monóxido de carbono y se sumergió en un baño de aceite precalentado (83-85ºC) y se agitó durante 3 horas. Se enfrió la mezcla reaccional a temperatura ambiente y se liberó la presión y diluyó la mezcla con éter (200 mL) y NaOH 1,0N (20 mL). Se extrajo el ácido en agua (2 x 100 mL). Se neutralizaron los extractos acuosos combinados con HCl 1,0N y de nuevo se extrajo el ácido en diclorometano (3 x 100 mL). Se lavaron los extractos de diclorometano combinados con solución de salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La filtración del agente de secado y separación del disolvente bajo vacío dió un residuo bruto que se recristalizó en diclorometano (\sim10 mL) y hexano (\sim8 mL) y almacenó en el refrigerador durante la noche. Se recogió el sólido precipitado por filtración y se secó bajo alto vacío para dar 330 mg (69%)) de un sólido incoloro: punto de fusión 128-129ºC. HR MS: Masa obs., 198.0090. Masa calc., l98.0084 (M+).
Ejemplo 106 Preparación de ácido 2-iso-propil-6-metilbenzoico a) Preparación de 2-(1-metiletil)-6-metilyodobenceno
A una suspensión de 2-(1-metiletil)-6-metilanilina (15,57 mmol, 14,9 g), en HCl concentrado (50 mL) y 30 g de hielo, se adicionó a gotas una solución de NaNO_{2} /110 mmol, 8 g) en H_{2}O (35 mL) a -5ºC - 5ºC durante 30 minutos. Luego se adicionó a gotas una solución de KI (200 mmol, 33,2 g) en H_{2}O (50 mL) durante 20 minutos a 0-5ºC. Después de la adición se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente durante cuyo tiempo se produjo una reacción exotérmica con evolución de gas. La solución de color rojo resultante se agitó durante 18 horas. Luego se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 100 mL). Se lavaron los extractos combinados con solución de tiosulfato sódico (200 mL), solución de salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La filtración del agente secante y concentración del disolvente bajo vacío dió un compuesto coloreado que se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 2-(1-metiletil)-6-metilyodobenceno puro (17,8 g, 68%) de un aceite amarillo. HR MS: Masa obs., 260.0063. Masa calc., 260.0062 (M+).
b) Preparación de ácido 2-(1-metletil)-6-metilbenzoico
Se cargó una botella de presión de 250 mL con 2-(1-metiletil)-6-metilyodobenceno (25,2 mmol, 6,55 g),
Pd(OAc)_{2} (1,2 mmol, 280 mg) y dppp (1,2 mmol, 520 mg). Luego se cerró el matraz con un septum y se evacuó tres veces con argón Luego se adicionó sucesivamente con la ayuda de jeringa, acetonitrilo (96 mL), trietilamina (188,7 mmol, l9,0 g, 26,25 mL) y agua (19,1 mL). Luego se sustituyó el septum de caucho por un tapón forrado de teflón conectado a una fuente de monóxido de carbono. El matraz se sometió ahora a presión con monóxido de carbono (40 psi) y se liberó la presión en exceso. Este procedimiento se repitió tres veces y por último se agitó la mezcla durante 5 minutos bajo presión de monóxido de carbono de 40 psi. Luego se desconecto el matraz del cilindro de monóxido de carbono y se sumergió en un baño de aceite precalentado (83-85ºC). La mezcla reaccional se volvió negra en 1 hora y se agitó durante otras 4 horas a esta temperatura. Luego se enfrió la mezcla reaccional hasta temperatura ambiente, se liberó la presión y se diluyó la mezcla con éter (200 mL) y NaOH 1,0N (10 mL). Se extrajo el ácido en agua (2 x 100 mL). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con solución de salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La filtración del agente secante y separación del disolvente bajo vacío dió 2,8 g (62%) de un aceite amarillo viscoso. HR MS: Masa obs., l78.0996. Masa calc., 178.0994 (M+).
Ejemplo 107 N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[(2,4-dimetil-3-piridinil)carbonil]amino]-L-fenilalanina a. Preparación de clorhidrato de éster metílico de [[(2,4-dimetil-3-piridil)carbonil]amino]-L-fenilalanina
A una solución de éster metílico de 4-amino-N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-L-fenilalanina (1,4 g, 4,8 mmol) en DMF (12 mL) se adicionó clorhidrato de ácido 2,4-dimetil-3-piridincarboxílico (919 mg, 4,9 mmol), HBTU (1900 mg, 5 mmol) y diisopropiletilamina (2,7 mL, 15 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 15 horas y se diluyó con l0 mL de acetato de etilo y 10 mL de agua. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 20 mL). Se lavaron los extractos combinados con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y concentración del disolvente dió un producto bruto que se purificó sobre gel de sílice eluyéndose con acetato de etilo:hexano (2:1 a 4:1) para dar éster metílico de 4-[(2,4-dimetil-3-piridil)carbonil)-amino]-N-[(1,1-dimetiletoxil)carbonil]-L-fenilalanina (226 mg). Este compuesto (220 mg)se trató con 6 mL de ácido clorhídrico 4N en dioxano a temperatura ambiente. Después de 5 minutos el sólido paso a solución y se agitó la mezcla durante 18 horas y se concentró para dar sólido blanco (210 mg). Este intermedio se utilizó en la síntesis de etapa siguiente sin ulterior purificación.
b. Preparación de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[(2,4-dimetil-3-piridil)carbonil]amino]-L-fenilalanina
Se agitó 15 horas a temperatura ambiente una solución de clorhidrato de éster metílico de 4-[(2,4-dimetil-3-piridil)carbonil]amino]-L-fenilalanina (50 mg, 0,125 mmol), ácido 2-cloro-6-metilbenzoico (34 mg, 0,2 mmol), HBTU (76 mg, 0,2 mmol) y DIPEA (0,071 mL, 0,4 mmol) en DMF (0,5 mL). Se diluyó la mezcla con acetato de etilo (10 mL) y se lavó con HCl 0,5 N (2 x 8 mL), bicarbonato sódico saturado (2 x 8 mL) y salmuera (2 x 8 mL) y se secó (Na_{2}SO_{4}). Se filtró la solución y se concentró hasta una goma amarilla que se hidrolizó mediante tratamiento con NaOH 1N (0,5 mL) en MeOH (3 mL) y temperatura ambiente durante 4 horas. Luego se acidificó la mezcla reaccional con ácido acético y purificó mediante HPLC utilizando condiciones descritas en el ejemplo 76-77 para dar un sólido blanco (23,3 mg). MS (M+H): 466 (1 Cl).
Ejemplo 108
N-(2-bromo-5-metoxibenzoil)-4-[(2,4-dimetil-3-piridinil)carbonil]amino]-L-fenilalanina se preparó a partir de
clorhidrato de éster metílico de 4-[(2,4-dimetil-3-piridil)carbonil]amino]-L-fenilalanina y ácido 2-bromo-5-metoxibenzoico utilizando el método general descrito en el ejemplo 107. MS (M+H) 526 (1Br).
Ejemplo 109 Preparación del éster metílico de 4-[[(2-cloro-5-cianofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina a) Preparación de ester metílico de 4-[(2-cloro-5-bromofenilcarbonil)amino]-N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-L-fenilalanina
A una mezcla de éster metílico de 4-amino-N-[(1,1-dimetietoxi)carbonil]-L-fenilalanina (20 mmol, 5,88 g), ácido 2-cloro-5-bromobenzoico (22 mmol, 5,18 g) y HBTU (22 mmol, 8,34 g) en DMF (70 mL) se adicionó diisopropiletilamina (50 mmol, 8,7 mL) a temperatura ambiente. Se agitó la suspensión durante 48 horas en cuyo tiempo el análisis de TLC de la mezcla indicó la ausencia de material de partida. Se diluyó la mezcla con agua (100 mL) y se recogieron los sólidos por filtración y se lavó con agua (150 mL). Después de secado al aire se purificó el producto bruto mediante cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 1,02 g (10%) de un sólido blanco: punto de fusión 158-161ºC. HR MS: Masa obs., 533.0442. Masa calc., 533.0455 (M+Na).
b) Preparación de éster metílico de 4-[[(2-cloro-5-cianofenil)carbonil]amino]-N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-L-fenilalanina
A una mezcla de éster metílico de 4-[(2-cloro-5-bromofenilcarbonil)amino]-N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-L-fenilalanina (2 mmol, 1,02 g), cianuro de zinc (1,3 mmol, 152 mg) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,2 mmol, 231 mg) se adicionó DMF destilado y desoxigenado (8 mL) a temperatura ambiente. Se calentó la suspensión hasta 80-85ºC y se agitó durante 15 horas en cuyo tiempo el análisis de TLC de la mezcla indicó la ausencia de material de partida. Se enfrió la mezcla reaccional a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (70 mL) y se lavó con hidróxido amónico acuoso al 20% (50 mL), solución de salmuera (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración del agente secante y concentración del disolvente dió un producto bruto que se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 555 mg (61%) de un sólido blanco: p.f. 185-187ºC. HR MS: Masa obs., 480.1301. Masa calculada, 480.1302 (M+Na).
c) Preparación de Sal de TFA de éster metílico de 4-[(2-cloro-5-cianofenilcarbonil)amino]-L-fenilalanina
A una solución de éster metílico de 4-[(2-cloro-5-cianofenilcarbonil)amino]-N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-L-fenilalanina (1,2 mmol, 0,55 g) en diclorometano (12 mL) se adicionó ácido trifluoroacético (3 mL) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla reaccional durante 15 horas a temperatura ambiente en cuyo tiempo el análisis de TLC de la mezcla indicó la ausencia de material de partida. Se separó el disolvente bajo vacío y el residuo se azeotropó con tolueno (2 x 10 mL) y se secó bajo alto vacío para dar 0,43 g (100%) de un sólido amarillo. HR MS: masa obs., 358.0963. Masa calc., 358.0959 (M+H).
Ejemplo 110 Preparación de 4-[[(2-cloro-5-cianofenil)carbonil]amino]-N-[1-(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina a) Preparación de éster metílico de 4-[(2-cloro-5-cianofenilcarbonil)amino]-N-[1-(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina
Con el empleo del procedimiento descrito en el ejemplo 3 se preparó éster metílico de 3,4-[(2-cloro-5-cianofenilcarbonil)amino]-N-[1-(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina con rendimiento global del 61% en forma de un sólido blanco. HR MS: Masa obs., 510.1003. Masa calc., 510.0988, M+H.
b) Preparación de 4-[(2-cloro-5-cianofenilcarbonil)amino]-N-[1-(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina
A una mezcla de éster metílico de 4-[(2-cloro-5-cianofenilcarbonil)amino]-N-[1-(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina (0,146 mmol, 75 mg) y yoduro de litio (1,5 mmol, 200 mg) se adicionó piridina (3 mL) a temperatura ambiente. Se sometió a reflujo la solución durante 15 horas en cuyo tiempo el análisis de TLC de la mezcla indicó la ausencia del material de partida. Luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (15 mL). Se separó la piridina bajo presión reducida sobre un evaporador giratorio y se extrajo el residuo con éter (2 x 15 mL) para separar cualquier impureza neutra. Se acidificó la fase acuosa con HCl 1N y se recogió el sólido blanco precipitado por filtración y se lavó con 20 mL de agua y 20 mL de hexano. Después de secado al aire se disolvió el producto bruto en acetato de etilo-hexano y se guardó en el refrigerador durante la noche. Solo se formaron vestigios de sólido y se decantó el disolvente y se separó bajo vacío para dar 55 mg (76%) de un sólido blanco. HR MS: Masa obs., 496.0850. Masa calc., 496.0831 (M+H).
Ejemplo 111 Preparación de éster metílico de 4-[(2-cloro-6-metilfenilcarbonil)amino]-N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-L-fenilalanina
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Utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1, se preparó éster metílico de 1,4-[(2-cloro-6-metilfenilcarbonil)amino]-N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-L-fenilalanina a partir de éster metílico de 4-amino-N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-L-fenilalanina y cloruro de 2-cloro-6-metilbenzoilo con rendimiento global del 83% en forma de un sólido blanco, punto de fusión 154-157ºC. HR MS: Masa obs., 469.1513. Masa calc., 469.1507 (M+Na).
Ejemplo 112 Preparación de sal clorhidrato de éster metílico de 4-[(2-cloro-6-metilfenilcarbonil)amino]-L-fenilalanina
Utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 2, se preparó sal clorhidrato del éster metílico de 4-[(2-cloro-6-metilfenilcarbonil)amino]-L-fenilalanina con rendimiento global del 99% a partir del producto del ejemplo 111 en forma de un sólido blanco. HR MS: Masa obs., 347.1165. Masa calc., 347.1162 (M+H).
Ejemplo 113
Se preparó éster metílico de 4-[(2-cloro-6-metilfenilcarbonil)amino]-N-[1-(2-metil-6-etilfenil]carbonil]-L-fenilalanina utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 3, para dar un rendimiento global del 70% de un sólido blanco.
HR MS: Masa obs., 515.1690. Masa calc., 515.1714 (M+Na).
75
Ejemplo 114
Se preparó N-[1-(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[[(2,6-difluorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina a partir de éster metílico de 4-amino-N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina y ácido 2,6-difluorobenzoico utilizando los procedimientos descritos en los ejemplos 109 y 13. HR MS: Masa obs. 473.1094. Masa calc. 473.1079 (M+H).
Ejemplo 115
Se preparó N-[1-(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[[(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina a partir de éster metílico de 4-amino-N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina y ácido pentafluorobenzoico utilizando el procedimiento descrito en los ejemplos 109 y 13. HR MS: Masa obs., 527.0798. Masa calc. 527.0797 (M+H).
Ejemplo 116 Preparación de éster metílico de ácido (Z)-3-[4-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-3-metilfenil]-2-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]-2-propenoico a. Preparación de alcohol 4-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-3-metilbencílico
Se hidrogenó una solución de alcohol 3-metil-4-nitrobencílico (7,0 g, 42 mmol) en acetato de etilo (175 mL) y anhídrido Boc (9,1 g, 42,7 mmol) sobre paladio sobre carbón al 10% (0,33 g) durante 2 horas. Se filtró la mezcla reaccional y se concentró el filtrado. Se recristalizó el residuo en éter-hexano, lo que dió un sólido cristalino blanco (6,73 g, (68%), punto de fusión 73-74ºC. Anal. (C_{13}H_{19}NO_{3}): C, 65,80; H, 8,07; N, 5,90. Hallado: C, 65,74; H, 7,80; N, 5,80.
b. Preparación de 4-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-3-metilbenzladehido
Se trató una solución de alcohol 4-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-3-metilbencílico (7,2 g, 30,4 mmol) en diclorometano (60 mL) con dióxido de manganeso (4 x 7 g) a intérvalos de dos horas y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante l8 horas. Se filtró la mezcla a través de una almohadilla de Celite lavándose con diclorometano y se concentró el filtrado. El residuo se recristalizó en éter-hexano, lo que dió un sólido cristalino blanco (6,3 g, 87%), punto de fusión 109-111ºC. Anal. (C_{13}H_{17}NO_{3}): Calculado: C, 66,36, H, 7,28; N, 5,95. Hallado: C, 66,14; H, 7,14; N, 5,85.
c. Preparación de éster metílico del ácido (Z)-3-[4-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-3-metilfenil]-2-[[(fenilme-toxi)carbonil]amino]-2-propenoico
Una solución de éster trimetílico de N-[(fenilmetoxi)carbonil]-2-fosfonoglicina (11,9 g, 36 mmol) en diclorometano (60 mL) se trató con tetrametilguanidina (4,5 mL, 36 mmol). Después de 1 hora se enfrió la mezcla hasta una temperatura interna de -30ºC y se trató con una solución de 4-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-3-metilbenzaldehido (7,02 g, 29,8 mmol) en dicloroemtano (25 mL) a un ratio tal que no se produjo elevación de temperatura. Se agitó la mezcla reaccional a -30ºC durante 30 minutos y se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla con éter (150 mL) y se lavó sucesivamente con HCl 0,5 N (2 x 50 mL) y NaHCO_{3} saturado (1 x 50 mL) y se secó sobre MgSO_{4}. Se concentró la solución y se purificó el residuo mediante cromatografía sobre una HPLC Biotage Kilo Prep utilizando un cartucho de gel de sílice y eluyéndose con acetato de etilo:hexano (1:2). Se combinaron las fracciones conteniendo el Z-isómero y se concentró, finalmente bajo alto vacío para dar un vidrio incoloro (11,48 g, 86%). Anal. (C_{24}H_{28}N_{2}O_{6}): Calculado: C, 65,44; H, 6,41; N, 6,36. Hallado: C, 64,81; H, 6,43; N, 6,04. HR MS: Masa obs., 440.1933. Masa calc., 440.1947 (M+H).
Ejemplo 117 Preparación del éster metílico de 4-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-3-metil-N-[[(fenilmetoxi)carbonil]-L-fenilalanina
Una solución de éster metílico del ácido (Z)-3-[4-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-3-metilfenil]-2-[[(fenilmeto-
xi)carbonil]amino]-2-propenoico (10 g, 22,7 mmol) del ejemplo 116 en metanol (50 mL) y THF (20 mL) se dispuso en una botella de presión y se hizo pasar una corriente de Ar a través de la mezcla durante la noche. Se adicionó trifluorometan sulfonato de (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dimetilfosfolano)bencen(ciclooctadieno)rodio y se sometió a presión la botella a 50 psi con hidrógeno 3 veces y se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente bajo 50 psi de hidrógeno. Se liberó la presión y se concentró la solución. Se trató el residuo con carbón activado y recristalizó en acetato de etilo-hexano, lo que dió 6,72 g (67%), punto de fusión 120-121ºC. [a]_{589} - 5,9º (c = 1%, metanol).
HR MS (C_{24}H_{30}N_{2}O_{6}): Masa obs. 442.2113. Masa calc. 442.2104 (M+).
Ejemplo 118 Preparación de éster metílico de 4-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-3-metil-N-[[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina
a. Una solución de éster metílico de 4-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-3-metil-N-[[(fenilmetoxi)carbonil]-L-fenilalanina (3,0 g, 6,8 mmol) en etanol (40 mL) y ciclohexeno (14 mL, 140 mmol) se trató con paladio sobre carbón al l0% (1,5 g) y se calentó la mezcla hasta reflujo durante 20 minutos y se dejó enfriar. Se filtró la mezcla a través de una almohadilla de celite lavándose con etanol y se concentró el filtrado para dar éster metílico de 4-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-3-metil-L-fenilalanina (2,24 g) en forma de un aceite amarillo claro. HR MS (C_{16}H_{24}N_{2}O_{4}): Masa obs. 309.1819. Masa calc. 309.1815 (M+H).
b. Una solución de éster metílico de 4-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-3-metil-L-fenilalanina (1,0 g, 3,24 mol) y ácido 2-cloro-6-metilbenzoico (0,66 g, 3,86 mmol) en DMF (8 mL) se trató con HBTU (1,72 g, 4,53 mmol) y DIPEA (3 mL) 17 mmol) y se agitó la mezcla durante la noche. Se concentró la solución. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (30 mL) y se lavó con NaHCO_{3} saturado (10 mL), HCl 0,1N (10 mL) y salmuera (10 mL) y se secó sobre Mg_{2}SO_{4}. El residuo obtenido después de filtración y evaporación se purificó mediante cromatografía de gel de sílice sobre 140 g de gel de sílice, eluyéndose con acetato de etilo:diclorometano 1:9 para dar 1,16 g (78%) de una goma. HR MS (C_{24}H_{29}N_{2}O_{5}Cl): Masa obs. 461.1858. Masa calc. 461.1844 (M+H).
Ejemplo 119 Preparación de sal clorhidrato de éster metílico de 4-amino-3-metil-N-[[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina
Ester metílico de 4-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-3-metil-N-[[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina (1,1 g, 2,17 mmol) del ejemplo 118 se trató con HCl 4 N en dioxano (20 mL) durante 4 horas y se concentró hasta sequedad. Se trituró el residuo con éter y filtró para dar 0,83 g, 96% en forma de un sólido blanco. HR MS (C_{19}H_{22}N_{2}O_{3}C_{12}): Masa obs. 361.1309. Masa calc. 361.1320 (M+H).
Ejemplo 120 Preparación de N-[1-(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[[(3-(3-hidroxifenil))-1-oxopropil]amino]-3-metil-L-fenilalanina
a. Una solución de sal clorhidrato de éster metílico de 4-amino-3-metil-N-[[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina (79,5 mg, 0,20 mmol) del ejemplo ll9, ácido 3-(3-hidroxifenil)propanoico (33,2 mg, 0,20 mmol) y DIPEA (120 \muL, 0,69 mmol) en diclorometano (3 mL) se enfrió hasta 10ºC y se trató con BOP-Cl (51 mg, 0,20 mmol). Se agitó
la mezcla durante 4 horas y se concentró. Se disolvió el residuo en diclorometano (15 mL) y se lavó con porciones de 5 mL de NaCO_{3} 0,5 N, HCl 0,5 N y salmuera saturada y se secó (MgSO_{4}). El residuo obtenido después de filtración y concentración se purificó mediante cromatografía sobre 25 g de gel de sílice, eluyéndose con acetato de etilo:hexano 7:3 para dar 47 mg de un vidrio incoloro. HR MS: Masa obs. 509.1849. Masa calc. 509.1844
(M+H).
b. Una solución de éster metílico de N-[1-(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[[3-(3-hidroxifenil))-1-oxopropil]amino]-3-metil-L-fenilalamina (45 mg, 0,088 mmol) en THF (30 mL) se trató con solución de LiOH\cdotH_{2}O (20 mg, 0,47 mmol) en agua (1,0 mL). Se adicionó metanol (0,5 mL) para solubilidad y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se acidificó la mezcla con 0,5 mL de ácido acético y se purificó directamente mediante RP-HPLC (5-95-35-214) para dar, después de liofilización, 34,3 mg de un polvo blanco. HR MS (C_{27}H_{27}N_{2}O_{5}Cl): Masa obs. 495.1697. Masa Calc. 495.1687 (M+H).
Ejemplo 121
Se preparó N-[1-(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[[2-(3-hidroxifenil))-1-oxoetil]amino]-3-metil-L-fenilalanina
utilizando el procedimiento general descrito en el ejemplo 120 a partir de éster metílico de 4-amino-3-metil-N-[[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina (79,5 mg) y ácido 2-(3-hidroxifenil)acético (30 mg 0,2 mmol) para dar 23 mg de un vidrio incoloro. HR MS (C_{26}H_{25}N_{2}O_{5}Cl): Masa obs. 481.1527. Masa calc. 481.1530 (M+H).
Ejemplo 122
Se preparó N-[1-(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[[2-(3-nitrofenil))-1-oxoetil]amino]-3-metil-L-fenilalanina a
partir de éster metílico de 4-amino-3-metil-N-[[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina (52 mg) y ácido 3-nitro-benzoico (32 mg, 0,19 mmol) utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 120 para dar 15 mg de polvo blanco. HR MS (C_{25-}H_{22}N_{3}O_{6}Cl): Masa obs. 496.1288. Masa calc. 496.1288 (M+H).
Ejemplo 123
Se preparó N-[1-(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[[2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-3-metil-L-fenilalanina a partir de éster metílico de 4-amino-3-metil-N-[[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina (87,4 mg, 0,22 mmol) y cloruro de 2,6-diclorobenzoilo utilizando los procedimientos descritos en los ejemplos 1 y 120 para dar 56 mg de un polvo blanco. HR MS (C_{25}H_{21}N_{2}O_{4}Cl_{3}): Masa obs. 519.0656. Masa calc. 519.0645 (M+H).
Ejemplo 124 Preparación de N-[(4-amino-2-clorofenil)carbonil]-4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina
a. Una solución de ácido 4-amino-2-clorobenzoico (43 mg, 0,25 mmol) y clorhidrato de éster metílico de 4-[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina (100 mg, 0,25 mmol) y HBTU (100 mg, 0,27 mmol) en DMF (3 mL) se trató con DIPEA (0,20 mL) y se agitó la mezcla 2 horas a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con NaHCO_{3} saturado y se secó (MgSO_{4}). El residuo después de filtración y concentración se cromatografió sobre 16 g de gel de sílice, eluyéndose con acetato de etilo hexano 4:1, para dar éster metílico de N-[(4-amino-2-clorofenil)carbonil]-4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina (66 mg, 51%) de una espuma blanca. HR MS (C_{24}H_{20}Cl_{3}N_{3}O_{4}): Masa obs. 520.0589. Masa calc. 520.0597
(M+H).
b. Una solución de éster metílico de N-[(4-amino-2-clorofenil)carbonil]-4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina (66 mg, 0,126 mmol) en THF (3 mL) se trató con una solución de LiOH\cdotH_{2}O (20 mg, 0,48 mmol) en agua (0,5 mL) y se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se adicionó ácido acético (0,5 L) y se purificó la mezcla directamente mediante RP-HPLC (5-95-35-214) para dar 40 mg de un sólido blanco. HRMS: C_{23}H_{18}Cl_{3}N_{3}O_{4}): Masa obs. 506.0461. Masa calc. 506.0441 (M+H).
Ejemplo 125 Preparación de 4-(4-ciano-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-N-[1,2-cloro-6-metilfenil)-carbonil]-L-fenilalanina a) Preparación de éster metílico de 4-(4-ciano-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-N-[1-(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina
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Utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 3, se preparó éster metílico de 4-(4-ciano-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-N-[1-(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina con rendimiento global del 63% en forma de un sólido blanco: punto de fusión 200-202ºC. HR MS: Masa obs., 502.1173. Masa calc., 502.1169, M+H.
b) Preparación de 4-(4-ciano-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-N-[1-(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina
Utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 110 se preparó 4-(4-ciano-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-N-[1-(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina con rendimiento global del 26% en forma de un sólido blanco: punto de fusión 170-175ºC. HR MS: Masa obs., 488.1004. Masa calc., 488.1013, M+H.
Ejemplo 126 Síntesis de éster etílico de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina
A una solución de sal sódica de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina (1,583 g, 3,0 mmol) en DMF (75 mL) se adicionó yodoetano en exceso (3,27 g, 21 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la solución resultante durante 124 horas. El análisis de TLC de la mezcla indicó la ausencia de material de partida y se separó el yodoetano en exceso y cierto DMF sobre un evaporador giratorio bajo vacío. Se diluyó el residuo con l00 mL de acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua (2 x 100 mL), solución de salmuera (100 mL) y se secó sobre MgSO_{4}. La filtración del agente secante y separación del disolvente dió un sólido blanco que se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluyéndose con acetato de etilo:hexano (1:1) para obtener 1,4 g (87%) de éster etílico en forma de un sólido blanco, punto de fusión 230-235ºC. HR MS: Masa obs. 533.0817. Masa calc. 533.0801 (M+H).
Ejemplo 127 Síntesis de éster etílico de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina
A una suspensión de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina (7,0 g, 13,84 mmol) y bicarbonato sódico en polvo (5,88 g, 70 mmol) en DMF (100 mL) se adicionó exceso de yodoetano (10,91 g, 70 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la suspensión resultante durante 20 horas en cuyo tiempo el análisis de TLC de la mezcla indicó la ausencia de material de partida y se separó el exceso de yodoetano y cierto DMF sobre un evaporador giratorio bajo vacío. Se diluyó el residuo restante con 150 mL de acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua (2 x 100 mL), solución de salmuera (100 mL) y se secó sobre MgSO_{4}. La filtración del agente secante y separación del disolvente dió un sólido blanco que se cristalizó en acetonitrilo. El sólido cristalino resultante se recogió por filtración y se secó bajo alto vacío para dar 5,58 g (77%) de éster etílico de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[(2,6-dicloro-fenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina en forma de un sólido blanco, punto de fusión 230-235ºC.
Ejemplo 128 Síntesis de éster 2-morfolinoetílico de N-(2-cloro-6-metilbezoil)-4-[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina
A una solución de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina (0,505 g, 1,0 mmol) y 2-(4-morfolino)etanol (0,262 g, 2,0 mmol) en THF (13 mL) se adicinó diciclohexilcarbodimida (0,309 g, 1,5 mmol) en THF (13 mL) se adicionó diciclohexilcarbodimida (0,309 g, 1,5 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (61 mg, 0,5 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la solución turbia resultante durante 4 horas en cuyo tiempo el análisis de TLC de la mezcla reaccional indicó la ausencia de ácido. Luego se diluyó la mezcla con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Se lavaron los extractos combinados con agua (2 x 100 mL) y solución de salmuera (100 mL) y se secó sobre MgSO_{4}. La filtración del agente secante y separación del disolvente dió un sólido blanco que se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano:metanol (15:1) como eluente para obtener 0,428 g (69%) de éster 2-(4-morfolino)etílico de N-(2-cloro-6-metilbenzoil) -4-[(2,6- diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina en forma de un sólido blanco, punto de fusión l09-118ºC. HR MS: Masa obs., 618.1311. Masa calc., 618.1329 (M+H).
Ejemplo 129 Síntesis de éster 2-(4-morfolino)etílico de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina 
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A una solución de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina (0,253 g, 0,5 mmol) y 2-(4-morfolino)etanol (0,131 g, 1,0 mmol) en THF (5 mL) se adicionó diisopropilcarbodimida (94,6 mg, 0,75 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (30,5 mg, 0,25 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla resultante durante 15 horas a temperatura ambiente en cuyo tiempo el análisis de TLC de la mezcla reaccional indicó la ausencia de ácido. Luego se diluyó la mezcla con agua (50 mL) y se separó el THF bajo vacío y se extrajo el residuo con diclorometano (3 x 25 mL). Se lavaron los extractos combinados con agua (2 x 50 mL), solución de salmuera (50 mL) y se secó sobre MgSO_{4}. La filtración del agente secante y concentración del disolvente dió un sólido blanco que se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano y acetato de etilo (5:1 a 1:1) y acetato de etilo puro como eluente para obtener 0,2 g (65%) de un sólido blanco, punto de fusión 109-118ºC.
Ejemplo 130-132 Utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 129 se prepararon los derivados de éster siguientes 
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Ejemplo 133
Síntesis de éster 1-metil-2-(4-morfolino)etílico de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina se preparó con rendimiento del 32% de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 129. HRMS Calculado: 632.1484. Observado: 632.1486 (M+H).
Ejemplo 134
Se preparó ester 1-metiletílico de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-amino]-L-fenilalanina con rendimiento del 60% con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127. HRMS m/z Calc., 569.0778. Obs., 569.0774 (M+Na).
Ejemplo 135
Se preparó éster 2-metilpropílico de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-amino]-L-fenilalanina con el método descrito en el ejemplo 127. HRMS m/z Calc., 561.1114. Obs., 561.1125 (M+H).
Ejemplo 136
Se preparó éster de 1-metil-4-piperidinilo de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-amino]-L-fenilalanina con rendimiento del 65% y con el método descrito en el ejemplo 128. HR MS C_{30}H_{30}Cl_{3}N_{3}O_{4}): Obs., 602.1386. Calc.: 602.1380 (M+H).
Ejemplo 137
Se preparó éster butílico de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-amino]-L-fenilalanina con rendimiento del 75% con el procedimiento descrito en el ejemplo 127. HR MS (C_{28}H_{27}Cl_{3}N_{2}O_{4}): Obs., 561.1115. Calc., 561.1114 (M+H).
Ejemplo 138
Se preparó éster 2-[4-[(1,1-dimetiletoxi)-carbonil]-1-piperazinil]etílico de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-amino]-L-fenilalanina con rendimiento del 78% a partir de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-amino]-L-fenilalanina y 2-[4-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-1-piperazinil]etanol utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 129. HR MS: Masa obs., 717.1995. Masa calc., 717.2013 (M+).
Ejemplo 139 Ester 2-(1-piperazinil)etílico de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-amino]-L-fenilalanina
A una solución de éster 2-[4-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-1-piperazinil]etílico de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-amino]-L-fenilalanina (1,0 mmol, 0,72 g) en dioxano (4 mL) se adicionó una solución de HCl en dioxano (3,0 mmol, 0,75 mL, 4N) a temperatura ambiente. Se agitó la solución resultante durante 2 horas a temperatura ambiente en cuyo tiempo el análisis de TLC de la mezcla reaccional indicó la ausencia de material de partida. Luego se separó el dioxano bajo vacío y se trituró el sólido con éter (15 mL). Se decantó el éter y se secó el sólido bajo alto vacío para obtener 0,68 g (90%) en forma de un sólido blanco. HR MS (C_{30}H_{31}Cl_{3}N_{4}O_{4}): Masa obs., 617.1464. Masa calc., 617.1489 (M+H).
Ejemplo 140 Preparación de éster 2-(4-metil-1-piperazinil)-etílico de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[(2,6-diclorofenil)-carbonil]-amino]-L-fenilalanina
A una suspensión de diclorhidrato de éster 2-(1-piperazinil)etílico de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-amino]-L-fenilalanina (1,0 mmol, 0,617 g) del ejemplo 139 y K_{2}CO_{3} (8,0 mmol, 1,1 g) en NMP (10 mL) se adicionó yoduro de metilo (3,0 mmol, 0,43 g) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla resultante durante 48 horas a temperatura ambiente en cuyo tiempo el análisis de TLC de la mezcla reaccional indicó la ausencia de material de partida. Luego se diluyó la mezcla con agua (100 mL) y se recogió el sólido precipitado por filtración y se secó bajo alto vacío. Se purificó este sólido mediante HPLC de fase inversa para obtener 0,35 g (55%) de un sólido blanco. HR MS (C_{31}H_{33}Cl_{3}N_{4}O_{4}): Masa obs., 631.9208. Masa calc., 631.9193 (M+H).
Ejemplo 141 Preparación de éster metílico de N-metil-N-[1-(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-nitro-L-fenilalanina
A una suspensión de éster metílico de N-[1-(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-nitrofenilalanina (0,375 mmol, 142 mmol) y óxido de plata (1,5 mmol, 340 mg) en DMF (2 mL) se adicionó yoduro de metilo (28 mmol, 1,75 mL) a temperatura ambiente. Se agitó la suspensión durante 2 días a temperatura ambiente, en cuyo tiempo el análisis de TLC de la mezcla indicó la ausencia de material de partida y se filtró el sólido. Se concentró la solución y diluyó con acetato de etilo (30 mL) y se lavó con agua (20 mL), solución de salmuera (20 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración del agente secante y separación del disolvente dió 99 mg (67%) de un aceite pardo claro. LR MS (C_{19}H_{19}ClN_{2}O_{5}):390 (M+H).
Ejemplo 142 Preparación de éste metílico de 4-amino-N-metil-N-[1-(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina
A una mezcla de éster metílico de N-metil-N-[2-(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-nitro-L-fenilalanina (0,5 mmol, 192 mg) del ejemplo 141, polvo de zinc (\sim325 mallas, 5,0 mmol, 0,33 g, l0 equivalentes) y cloruro amónico (7,5 mmol, 0,4 g, 15 equiv.) se adicionó metanol (4 mL) y agua (2 mL) a temperatura ambiente. Después de la adición de agua la reacción fue exotérmica. Se agitó la suspensión durante 2 horas a temperatura ambiente, en cuyo tiempo el análisis de TLC de la mezcla indicó la ausencia de material de partida, y se filtró la mezcla reaccional a través de celite. Se lavó la torta de filtración con metanol (30 mL) y agua (20 mL). Se concentró el filtrado para separar el metanol y se extrajo el residuo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Se lavaron los extractos combinados con solución de salmuera (30 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración del agente secante y la concentración del disolvente dió 148 mg (82%) de un aceite amarillo. LR MS (C_{19}H_{21}ClN_{2}O_{3}): 361 (M+H).
Ejemplo 143 Preparación de éster metílico de 4-(2,6-diclorofenilcarbonil)amino]-N-metil-N-[1-(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina
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Utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 se preparó 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[1-(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilanaina de metilo con rendimiento global del 68% en forma de un sólido amorfo. LR MS (C_{26}H_{23}Cl_{3}N_{2}O_{4}): 534 (M+H).
Ejemplo 144 Preparación de 4-[(2,6-diclorofenilcarbonil)amino]-N-metil-N-[1-(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina
Utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 13 se preparó N-[1-(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-N-metil-4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina a partir del producto del ejemplo 143 con rendimiento global del 59% en forma de un sólido blanco. HR MS: Masa obs., 519.0631. Masa Calc. 519.0645 (M+H).
Ejemplo 145 Preparación de ácido 2-cloro-6-metilbenzoico a. Preparación de 2-cloro-6-metilbenzaldehido
Un matraz de fondo redondo, tres cuellos y 500 mL, equipado con una gitador magnético, termómetro, embudo adicional, y admisión de argón se cargó con 75 g (494 mmol) de 2-cloro-6-metilbenzonitrilo y 400 mL de tolueno (almacenado sobre tamices moleculares de 4\ring{A}). Se enfrió la mezcla hasta -2ºC (hielo + acetona) y se adicionó a gotas, durante un período de 30 minutos, mientras se mantenía la temperatura por debajo de 0ºC, una solución de DIBAL-H (593 mmol, 593 mL, 1,0 N). Después de la adición se agitó la mezcla reaccional durante l hora a 0ºC y luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 2 horas a temperatura ambiente el análisis de TLC indicó la ausencia de material de partida (hexano:éter 4:1, pulverización de ácido fosfomolibdico, ya que el análisis mediante fluorescencia de UV condujo a resultados erróneos). Se virtió la mezcla reaccional en hielo (2000 g) y ácido sulfúrico concentrado (50 mL) y se agitó durante la noche. Se recogieron los sólidos precipitados mediante filtración y se extrajo el filtrado con éter (2 x 200 mL). Se lavaron los extractos combinados con solución de salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La filtración del agente secante y concentración de la solución dió el aldehido bruto que se combinó con el sólido anterior para dar 71,31 g (93%) de sólido amarillo claro apropiado para uso en la etapa siguiente.
b. Preparación de ácido 2-cloro-6-metilbenzoico
Una matriz de fondo redondo, tres cuellos y 1000 mL, equipado con agitador magnético, termómetro, embudo adicional, y admisión de argón se cargó con 71,31 g (461 mmol, bruto obtenido del experimento anterior) de 2-cloro-6-metilbenzaldehido y 750 mL de acetonitrilo. A esta suspensión se adicionó una solución de fosfato sódico monobásico (115 mmol, 15,9 g, 0,25 eq.) en agua 240 mL) seguido de peróxido de hidrógeno (50 mL, 30%) a temperatura ambiente. Luego una solución de clorito sódico (73,5 g, 811 mmol, 1,76 eq.) en agua (700 mL) se adicionó a gotas a 0ºC mientras se mantenía la temperatura por debajo de 3ºC. Después de la adición se agitó la suspensión amarilla durante 15 horas a 0ºC a temperatura ambiente, en cuyo tiempo el análisis de TLC de la mezcla indicó la ausencia de aldehido. Luego se adicionó a gotas a 0ºC una solución de bisulfito sódico (73 g, 701 mmol, 1,52 eq.) en agua (200 mL) hasta la desaparición del color amarillo ((KI-papel positivo). El enfriamiento es esencial para el control de la reacción exotérmica. Se separó el disolvente bajo vacío para proporcionar un sólido blanco. Se recogió el sólido mediante filtración y se extrajo el filtrado con éter (200 mL). El sólido anterior se disolvió también en esta solución etérea y se lavó con solución de NaOH al l0% (2 x 200 mL). Se neutralizó la solución acuosa básica con HCl al 10% hasta pH \sim 1. Se recogió el sólido blanco precipitado por filtración y se secó en el aire para dar 54,88 g (65%, global en dos etapas) de ácido 2-cloro-6-metil benzoico en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 146 Preparación de éster metílico de 4-[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina a. Preparación de éster metílico de 4-nitro-N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-L-fenilalanina
A una suspensión de 4-nitro-N-[(1,1-dimetiletoxi)-carbonil]-L-fenilalanina (226,2 mmol, 70,2 g) y carbonato sódico (1,13 mol, 95 g) en DMF (500 mL) se adicionó yoduro de metilo (1,13 mmol, 70,4 mL) a temperatura ambiente. Se agitó la suspensión durante 15 horas a temperatura ambiente en cuyo tiempo el análisis de TLC de la mezcla indicó la ausencia de ácido de partida y se separó bajo alto vacío el exceso de yoduro de metilo y algo de DMF. Se virtió la mezcla en agua (2 L) y se agitó a temperatura ambiente en forma de un precipitado formado lentamente durante el fin de semana. Se recogieron los sólidos precipitados mediante filtración y se lavó con agua (2 L). Después de secado al aire y vació, se aislaron 72 g (98%) de éster metílico de 4-nitro-N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-L-fenilalanina en forma de un sólido amarillo claro, punto de fusión 95-96ºC. ^{1}H RMN, DMSO-d_{6} (400 MHz) delta 8,16 (d, 2H, J = 20 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 20 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 22 Hz), 4,26-4,28 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 2,96-3,l9 (m, 2H), 1,25 (s, 9H). ^{13}C RMN, CDCl_{3} (100 Mhz) d 172,04, 155,29, 146,27, 145,96, 130,48, 123,18, 78,36, 54,44, 51,9, 36,1, 27,99. HR MS: Masa obs., 325.1404. Masa calc., 325.1400 (M+H).
b. Preparación de éster metílico de 4-amino-N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-L-fenilalanina
A una mezcla de éster metílico de 4-nitro-N-(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-L-fenilalanina (222 mmol, 72 g), polvo de zinc (325 mallas, 2,2 mol, 145,2 g, 10 equiv.) y cloruro amónico (3,3 mol, 178,1 g, 15 equiv.) se adicionó metanol (1 L) y agua (500 mL) a temperatura ambiente. Después de la adición de agua la mezcla reaccional resultó exotérmica y se elevó la temperatura hasta 45 -50ºC. Se agitó la suspensión durante 1 hora a temperatura ambiente en cuyo tiempo el análisis de TLC de la mezcla indicó la ausencia de material de partida y se filtró la mezcla reaccional a través de celite, lavándose la torta de filtración con metanol (1 L) y agua (500 mL). La concentración para separar el metanol y cierta agua resultó en la formación de un sólido blanco que se recogió por filtración y se lavó con agua. Después de secado al aire se obtuvo 65,5 g (cuant) de un sólido blanco, punto de fusión 86.89ºC. ^{1}H RMN, DMSO-d_{6} (400 MHz) delta 6,9 (d, 2H, J = 20 Hz), 6,62 (d, 2H, J = 20 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 22 Hz), 4,26-4,28 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,96-3,19 (m, 2H), 1,25 (s, 9H). HR MS: Masa obs., 284.1614. Masa calc., 294.1621.
c. Preparación de éster metílico de 4-[(2,6-diclorofenilcarbonil)amino]-N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-L-fenilalanina
A una solución de éster metílico de 4-amino-N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-L-fenilalanina (127,6 mmol, 37,57 g) y cloruro de 2,6-diclorobenzoilo (140,6 mmol, 29,45 g) en diclorometano (350 mL) se adicionó diisopropiletilamina (192 mmol, 33,4 mL) a temperatura ambiente. Se agitó la solución parda durante 15 horas a temperatura ambiente, lo que dió una suspensión blanca. En este momento el análisis de TLC de la mezcla indicó la ausencia de material de partida. Se recogieron los sólidos por filtración y se lavaron con dicloroemtano (150 mL) y se secó al aire para obtener 52,75 g (88,4%) de un sólido blanco, punto de fusión 148-151ºC. ^{1}H RMN, DMSO-d_{6} (400 MHz) delta 10,68 (s, 1H), 7,47-7,6 (m, 5H), 7,2-7,29 (m, 3H), 4,12-4,27 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,79-2,99 (m, 2H), l,33 (s, 9H). ^{13}C RMN, CDCl_{3} (100 Mhz) d 172,49, 161,82, 155,37, 136,99, 136,36, 131,28, 131,16, 129,48, 128,19, 119,31, 78,27, 55,3, 51,76, 35,9, 27,77. HR MS. Masa obs., 466.1069. Masa calc., 466.1062 (M+H).
d. Preparación de sal clorhidrato del éster metílico de 4-[(2,6-diclorofenilcarbonil)amino]-L-fenilalanina
Se trató éster metílico de 4-[(2,6-diclorofenilcarbonil)amino]-N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-L-fenilalanina (92,97 mmol, 43,45 g) en dioxano (90 mL) con 166 mL de ácido clorhídrico 4N en dioxano a temperatura ambiente. Después de 5 minutos entraron en solución los sólidos y se agitó la mezcla durante 2 horas. Se separó parte del dioxano bajo vacío para dar un jarabe amarillo y se adicionaron 250 mL de éter etílico. Se formó una goma que se disolvió en THF (100 mL) y metanol (100 mL). Se separó el disolvente bajo vacío para obtener 43,7 g (100%) de la sal clorhidrato en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN, DMSO-d_{6} (400 MHz) delta l0,81 (s, 1H), 7,76 (d, 2H, J = 22 Hz), 7,58 (d, 2H), J = 18 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 15 Hz), 7,24 (d, 2H, J = 22 Hz), 4,23-4,26 (m, 1H), 3,56 (s, 3H); 3,14-3,17 (m, 2H). ^{13}C RMN, CDCl_{3} (100 Mhz) d 169,03, 161,72, 137,56, 136,11, 131,19, 130,95, 129,93, 129,79, 128,06, 119,46, 53,17, 52,6, 35,13. HR MS: Masa obs., 367.0611. Masa Calc., 367.0616 (M+).
Ejemplo 147 Preparación de éster metílico de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina
A una solución de sal clorhidrato de éster metílico de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina (272,5 mmol, 110 g) del ejemplo 146 y ácido 2-cloro-6-metil benzoico (276 mmol, 47,15 g) en DMF (600 mL) se adicionó HBTU (276 mmol, 105 g) y diisopropiletilamina (1,24 mol, 119 mL) a temperatura ambiente. Se agitó la solución límpida 48 horas a temperatura ambiente en cuyo tiempo el análisis de TLC de la mezcla reaccional indicó la ausencia del material de partida. Se virtió la mezcla reaccional lentamente en 5 L de agua que contuvo algo de hielo para hacer descender la temperatura. Se dejó sedimentar el sólido precipitado blanco y se recogió el sólido por filtración. Se lavó la torta sólida con agua (1 L) y hexano (1 L) y se secó al aire para obtener 150 g de un producto bruto. Este producto sólido se disolvió en acetonitrilo caliente (1 L) y se enfrió en el refrigerador. Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con hexano (500 mL) y se secó al aire para obtener 101,1 g. Se concentraron las aguas madres y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluyéndose con diclorometano y acetato de etilo (15:1) para obtener otros 17,07 g (total = 118,17 g, 83%), punto de fusión 244-245ºC. ^{1}H RMN, DMSO-d_{6} (400 MHz) delta 10,66 (s, 1H), 8,83 (d, 1H, J = 19 Hz), 7,47-7,6 (m, 5H), 7,15-7,29 (m, 5H), 4,58-4,68 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,12 (dd, 1H, J = 17, 13 Hz), 2,87 (dd, 1H, J = 17, 11 Hz), 2,09 (s, 3H). HR MS: Masa obs., 518.0652. Masa calc., 518.0641.
Ejemplo 148 Preparación de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]-amino]-N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina
A una suspensión de éster metílico de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina (166 mmol, 86,2 g) del ejemplo 147 en etanol (350 mL) se adicionó hidróxido sódico 1,0 N acuoso (250 mL) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla hasta 40-45ºC y se agitó la solución límpida resultante durante 3-4 horas. Luego se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se separó el etanol sobre un evaporador giratorio. Se diluyó el residuo con 100 mL de agua. Se extrajeron las impurezas neutras en éter (2 x 100 mL) y se neutralizó la fase acuosa básica con HCl 1 N. Se recogió el sólido precipitado mediante filtración y se lavó la torta sólida con agua (1 L) y se secó en el aire durante el fin de semana. Se disolvió el sólido bruto en acetonitrilo caliente (2 L) y se almacenó la solución resultante en el refrigerador durante 15 horas. Se recogieron los sólidos cristalinos blancos mediante filtración y se lavó con acetonitrilo frió (100 mL). Después de secado al aire se obtuvieron 79,76 g (95%) de un sólido blanco, punto de fusión 212-215ºC. ^{1}H RMN, DMSO-d_{6} (400 MHz) delta l0,66 (s, 1H), 8,85(d, 1H, J = 19 Hz), 7,47-7,6 (m, 5H), 7,15-7,29 (m, 5H), 4,58-4,68 (m, 1H), 3,12 (dd, 1H, J = 17, 13 Hz), 2,87 (dd, 1H, J = 17,11 Hz), 2,09 (s, 3H). HR MS: Masa obs., 505.0483. Masa Calc., 505.0488 (M+).
Ejemplo 149 Preparación del ácido 2,6-dimetil-4-trifluorometil-3-piridincarboxílico
Una solución de éster etílico de ácido 2,6-dimetil-4-trifluorometil-3-piridincarboxílico en 40 mL de THF y 10 mL de solución de hidróxido sódico 1 N se calentó hasta reflujo durante 48 horas. La TLC de la mezcla (metanol:diclorometano 3:7) indicó que se había consumido el material de partida. Se acidificó la mezcla con ácido acético (5 mL) y se evaporó hasta sequedad. Se trituró el residuo con THF y se concentró la solución para dar 0,7 g de material conteniendo algo de THF y ácido acético como lo indicó la RMN. Este material se combinó con el producto de un experimento similar y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyéndose con metanol:diclorometano (3:7) para dar 1,05 g de un sólido. Se diluyó este material con tolueno (6 mL) y se evaporó varias veces para separar la mayor parte del ácido acético para dar, después de secado bajo alto vació, 0,9 g de una espuma blanca. LR-ES-MS (C_{9}H_{6}F_{3}NO_{2}): 218 (M-H).
Ejemplo 150 Preparación de N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[(2,6-dimetil-4-trifluorometil-3-piridinil)carbonil]amino]-L-fenilalanina
a. A una solución de ácido 2,6-dimetil-4-trifluorometilpiridin carboxílico (102 mg, 0,6 mmol) del ejemplo 149 en diclorometano (3 mL) se adicionó una gota de DMF y cloruro de oxalilo (0,78 mmol, 99 mg) a 0ºC (baño de hielo). Se agitó la solución a esta temperatura durante 30 min., se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora mas. Luego se separó bajo vacío el disolvente y el cloruro de oxalilo en exceso y se secó el residuo bajo alto vacío. A esto se adicionó éster metílico de 4-amino-N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina (0,5 mmol, 212 mg) y se disolvió en diclorometano (5 mL). A esta solución límpida se adicionó DIPEA (2,0 mmol, 0,258 g) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 15 horas en cuyo tiempo el análisis de TLC de la mezcla indicó la ausencia de material de partida. Se diluyó la mezcla con diclorometano (20 mL) y agua (100 mL). Se separaron la dos capas y se lavó la fase orgánica con solución saturada de bicarbonato sódico (20 mL), solución de salmuera (30 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración del agente secante y separación del disolvente dió un producto bruto que se utilizó directamente en la etapa siguiente.
Ejemplos 151-155
Se prepararon derivados de N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[(heteroaril)carbonil]amino]-L-fenilalanina expuestos a continuación mediante tratamiento de cantidades equimolares de éster metílico de 4-amino-N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina y los ácidos carboxílicos heteroaromáticos apropiados utilizando el procedimiento de acoplamiento descrito en el ejemplo 109 y el procedimiento de hidrólisis de éster descrito en el ejemplo 13.
81
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Ejemplos 156-160
Se prepararon los derivados de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[(heteroaril)carbonil]-L-fenilalanina expuestos a continuación mediante acoplamiento de éster metílico de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina y el ácido carboxílico heteroaromático apropiado utilizando el procedimiento general descrito en el ejemplo 3, seguido de hidrólisis de éster utilizando el procedimiento general descrito en el ejemplo 13.
84
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Ejemplo 161
Se preparó éster metílico de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[(1-naftil)carbonil]-L-fenilalanina con rendimiento del 77% a partir de éster metílico de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina y ácido 1-naftoico utilizando el procedimiento general descrito en el ejemplo 3. HR MS: Masa obs., 521.1024. Masa Calc., 521.1053 (M+H).
Ejemplo 162
Se preparó N-[(2-acetil-6-metilfenil)carbonil]-4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina con rendimiento del 38% a partir de éster metílico de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina y ácido 2-acetil-6-metilbenzoico utilizando el procedimiento general descrito en el ejemplo 3. HR MS: Masa obs., 547.0579. Masa Calc., 547.0594 (M+Na).
Ejemplo 163
Se preparó ester metílico de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[[2-(1,1-dimetiletil)fenil]-carbonil]-L-fenilalanina a partir de éster metílico de 4-[[(2,6-diclorofenil)-carbonil]amino]-L-fenilalanina y ácido 2-(1,1-dimetiletil)-benzoico utilizando el procedimiento general descrito en el ejemplo 3. HR MS: Masa obs., 527.1523. Masa calc., 527.1573 (M+H).
86
Ejemplo 164
Se preparó ácido 2,6-bis-(1-metiletil)benzoico en dos etapas a partir de 2,6-bis(1-metiletil)fenol utilizando el procedimiento general de dos etapas descrito en el ejemplo 105. HR MS: Masa obs., 206.0325. Masa calc., 206.0342 (M+).
Ejemplo 165
Se preparó ester metílico de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[[(2,6-bis-(1-metiletil)fenil]carbonil]-L-fenilalanina a partir de éster metílico de 4-[[(2,6-diclorofenil)-carbonil]amino]-L-fenilalanina y ácido 2,6-bis-(1-metiletil)benzoico utilizando el procedimiento general descrito en el ejemplo 3. LR MS: 555 (M+).
Ejemplo 166
Se preparó éster metílico de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[(2-metoxifenil)carbonil]-L-fenilalanina a partir de éster metílico de 4-[[(2,6-diclorofenil)-carbonil]amino]-L-fenilalanina y ácido 2-metoxibenzoico utilizando el procedimiento general descrito en el ejemplo 3. HR MS: Masa obs., 501.0984. Masa calc., 501.0984 (M+H).
Ejemplo 167
Se preparó éster metílico de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[(2-cloro-4-metilsulfonilfenil)-carbonil]-L-fenilalanina con rendimiento del 73% a partir de éster metílico de 4-[[(2,6-diclorofenil)-carbonil]amino]-L-fenilalanina y ácido 2-cloro-4-metilsulfonilbenzoico utilizando el procedimiento general descrito en el ejemplo 3. HR MS: Masa obs., 583.0263. Masa calc., 583.0264 (M+H).
Ejemplo 168
Se preparó éster metílico de N-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-4-[[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina a partir de éster metílico de 4-[[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina y ácido 2,6-diclorobenzoico utilizando el procedimiento general descrito en el ejemplo 3.
Ejemplo 169
Se preparó N-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-4-[[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina mediante hidrólisis de éster metílico de N-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-4-[[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina del ejemplo 168 utilizando el procedimiento general descrito en el ejemplo 13.
Ejemplo 170 Preparación de 4-[(2S,4R)-3-acetil-2-fenil-4-(fenilmetil)-5-oxo-1-imidazolinil]-N-[(2-cloro-6-metilfenil)-carbonil]-L-fenilalanina y 4-[(2R,4R)-3-acetil-2-fenil-4-(fenilmetil)-5-oxo-1-imidazolinil]-N-[(2-cloro-6-metilfenil)-carbonil]-L-fenilalanina
87
a. Síntesis de éster metílico de N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-4-[[(2R]-2-amino-1-oxo-3-fenilpropil]amino]-L-fenilalanina
A una solución de éster metílico de 4-amino-N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-L-fenilalanina (5,09 g, 17 mmol) en DMF (60 mL) se adicionó Fmol-D-fenilalanina (8,70 g, 22,5 mmol); DIPEA (12 mL, 69 mmol) y HBTU (8,50 g, 22,5 mmol). Luego se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se diluyó la mezcla reaccional con agua (150 mL) y el sólido amarillo claro que precipitó se recogió mediante filtración. Este sólido se redisolvió luego en 60 mL de acetona y se trató la solución con 100 mL de agua. Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con HCl 1N, H_{2}O. Después de secado a 60ºC bajo vacío durante la noche se obtuvo un sólido amarillo claro (13,2 g). Se disolvió una porción de este sólido (2,51 g, 3,78 mmol) en 15 mL de DMF y a la solución se adicionó 1,5 mL de piperidina. Se agitó la solución anterior a temperatura ambiente durante 45 min. Después de la separación del disolvente se recristalizó el residuo en acetato de etilo-hexano para dar éster metílico de N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-4-[[(2R)-2-amino-1-oxo-3-fenilpropil]amino]-L-fenilalanina (1,36 g, 3,0 mmol) con rendimiento del 81,5%. LR MS 442 (M+H).
b. Síntesis de éster metílico de 4-(3-acetil-5-oxo-2-fenil-4-fenilmetil-1-imidazolidinil)-N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-L-fenilalanina
Una solución de la amina anterior (1,48, 3,35 mmol) y benzaldehido (376 \mul, 3,7 mmol) en diclorometano (10 mL) y metil ortoformato (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Luego se calentó el matraz de reacción hasta 90ºC y se adicionó anhídrido acético (neto, 1,8 mL). Se agitó la mezcla resultante a 110ºC durante 4 horas. Luego se evaporó el disolvente y se purificó el producto bruto mediante cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:1) para dar éster metílico de 4-(3-acetil-5-oxo-2-fenil-4-fenilmetil-l-imidaziolidinil)-N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-L-fenilalanina diastereómero 1 (417 mg) y diastereómero 2 (1,25 g). Estos compuestos son diastereoméricos en la posición 2 del anillo imidazolidinónico. Ambos diastereómeros dieron LR MS (C_{33}H_{37}N_{3}O_{6}): 572 (M+H).
c. Preparación de éster metílico de 4-[(2S,4R)-3-acetil-2-fenil-4-(fenilmetil)-5-oxo-1-imidazolinil]-N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina
Se trató éster metílico de 4-(3-acetil-5-oxo-2-fenil-4-fenilmetil-1-imidazolidinil)-N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-L-fenilalanina (Diastereómero 1) (415 mg, 0,7 mmol) con 10 mL de HCl 4N en dioxano a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la separación del disolvente se secó el residuo durante la noche bajo vació. Se disolvió el residuo (241 mg, 0,471 mmol) en DMF (4 mL) y se trató con ácido 2-cloro-6-metilbenzoico (105 mg, 0,617 mmol), HBTU (234 mg, 0,617 mmol) y DIPEA (246 \muL, 1,42 mmol) a temperatura ambiente durante 4 horas. Se diluyó la mezcla con 30 mL de acetato de etilo, se lavó la mezcla con HCl 1N, agua y salmuera (8 mL cada uno). Luego se secó sobre MgSO_{4}, se separó el disolvente y se filtró el residuo a través de gel de sílice eluyéndose con acetato de etilo:hexano (4:1) para dar éster metílico de 4-(3-acetil-5-oxo-2-fenil-4-fenilmetil-1-imidazolidinil)-N-[(2-cloro-6-metilfe-nil)carbonil]-L-fenilalanina diastereómero 1.
d. Preparación de 4-(3-acetil-5-oxo-2-fenil-4-fenilmetil-1-imidazolidinil)-N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina diastereómero 1
Se trató éster metílico de 4-(3-acetil-5-oxo-2-fenil-4-fenilmetil-1-imidazolidinil)-N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina diastereómero 1 (90 mg, 0,128 mmol) en EtOH 3 mL) con NaOH (1N, 0,3 mL) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se acidificó la solución resultante con l gota de HOAc y se purificó mediante HPLC (C-18, gradiente lineal de 5% de acetonitrilo al 95% en agua durante 30 minutos) para dar un sólido blanco después de liofilización. MS: Masa obs., 609.9 (M+H).
Ejemplo 171
Se preparó 4-[(2S,4R)-3-acetil-2-fenil-4-(3-piridinilmetil)-5-oxo-1-imidazolinil]-N-[(2-cloro-6-metilfe-nil)carbonil]-L-fenilalanina y 4-[(2R,4R)-3-acetil-2-fenil-4-(3-piridinilmetil)-5-oxo-l-imidazolinil]-N-[(2-cloro-6-metilfenil)-carbonil]-L-fenilalanina a partir de éster metílico de 4-amino-N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina y
Fmoc-D-3-piridinilalanina utilizando el procedimiento general descrito en el ejemplo 170. Los dos diastereómeros en la posición 2 del anillo de imidazolina no se separaron fácilmente mediante C-18 RP-HPLC y los compuestos se ensayaron como una mezcla. HR MS: obs. 611.2070, calc. 611.2061 (M+H).
Ejemplo 172
Se preparó éster metílico de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[(2-cloro-4-hidroxifenil)carbonil]-L-fenilalanina con rendimiento del 35% a partir de éster metílico de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina y ácido 2-cloro-4-hidroxibenzoico utilizando el procedimiento general descrito en el ejemplo 3. HR MS: Masa obs., 521.0433. Masa calc., 521.0438 (M+H).
Ejemplo 173
Se preparó éster metílico de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[(2-metilsulfonilfenil)carbonil]-L-fenilalanina con rendimiento del 99% a partir de éster metílico de 4-[[(2,6-diclorofenil)-carbonil]amino]-L-fenilalanina y ácido 2-metilsulfonilbenzoico utilizando el procedimiento general descrito en el ejemplo 3. LR MS: 548 (M+).
Ejemplo 174
Se preparó éster metílico de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[(2-(1-metil)etil-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina con rendimiento del 35% a partir de éster metílico de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina y ácido 2-(1-metil)etil-6-metilbenzoico utilizando el procedimiento general descrito en el ejemplo 3. HR MS: Masa obs., 526.1417. Masa calc., 526.1426 (M+).
Ejemplo 175
Se preparó éster metílico de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[(2-bromo-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina con rendimiento del 64% a partir de éster metílico de 4-[[(2,6-diclorofenil)-carbonil]amino]-L-fenilalanina y ácido 2-bromo-6-metilbenzoico utilizando el procedimiento general descrito en el ejemplo 3. HR MS: Masa obs., 563.0138. Masa calc., 563.0140 (M+H).
Ejemplo 176
Se preparó éster metílico de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[(2-etil-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina con rendimiento del 46% a partir de éster metílico de 4-[[(2,6-diclorofenil)-carbonil]amino]-L-fenilalanina y ácido 2-etil-6-metilbenzoico utilizando el procedimiento general descrito en el ejemplo 3. HR MS: Masa obs., 513.1359. Masa calc., 513.1348 (M+H).
Ejemplo 177
Se preparó N-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-4-[(2,4-dimetil-3-piridinil)carbonil]amino]-L-fenilalanina a partir de
clorhidrato de éster metílico de 4-[[(2,4-dimenil)-3-piridil)carbonil]amino]-L-fenilalanina y ácido 2,6-diclorobenzoico utilizando el método general descrito en el ejemplo 107. MS (M+H) 486 (2Cl).
Ejemplo 178 Preparación de sal sódica de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina
Una suspensión de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina (127,13 mmol, 64,3 g) en agua (500 mL) se tituló con hidróxido sódico 1,0 N acuoso (120 mL) a temperatura ambiente hasta que el pH de la solución se volvió neutro. Con el fin de efectuar la disolución completa se calentó la mezcla hasta 40-45ºC durante el curso de la titulación. Se separó algo del agua hasta un volumen aproximado de 300-350 mL bajo vacío y se liofilizó la solución límpida bajo alto vacío durante 2 días para obtener 67 g (100%) en forma de un sólido amorfo blanco. Análisis (C_{24}H_{18}Cl_{3}NaO_{4}\cdot0,70 H_{2}O): Calculado: C, 54,62; H, 3,44; N, 5,31; Cl, 20,15; Na, 4,36; H_{2}O, 2,33. Hallado: C, 54,37; H, 3,49; N, 5,18; Cl, 20,11; Na, 4,25; H_{2}O, 2,54.
Ejemplo 179 Ensayo de exploración de VLA-4/VACM-1
La actividad antagonista de VLA-4, definido como la capacidad en competir para la ligazón a VCAM-1 inmonibilizada, se cuantificó utilizando anticuerpo dual de fase sólida ELISA. Se detecta VLA-4 (integrina a4b1) enlazado a VCAM-1 mediante un complejo de anticuerpo b1 anti-integrina: IgG anti-ratón HRP-conjugado: substrato cromogénico (K-Blue). Inicialmente esto implica revestir placas de 96 pocillos (Nunc Maxisorp) con VCAM-1 humano recombinante (0,4 \mug en 100 \mul PBS), sellando cada placa y luego dejando reposar las placas a 4ºC durante 18 horas. Las placas revestidas con VCAM se bloquearon subsiguientemente con 250 \mul de BSA al 1%/NaN_{3} al 0,02% para reducir la ligazón no específica. El día del ensayo se lavaron todas las placas dos veces con tampón de ensayo VCAM (200 \mul/pocillo de 50 mM de Tris-HCl, 100 mM de NaCl, 1 mM de MnCl_{2}, Tween al 0,05%; pH 7,4). Los compuestos de prueba se disuelven en DMSO al 100% y luego se diluyen 1:20 en Tampón de ensayo VCAM suplementado con 1 mg/mL de BSA ( o sea, DMSO final = 5%). Se llevaron a cabo una serie de 1:4 diluciones para obtener una gama de concentración de 0,005 nM - 1,563 \muM para cada compuesto de prueba. Se adiciona a las placas revestidas con VCAM 100 \mul por pocillo de cada dilución, seguido de 10 \mul de VLA-4 derivado de célula Ramos. Estas placas se mezclan secuencialmente sobre un sacudidor de plataforma durante 1 minuto, se incuban durante 2 horas a 37ºC y luego se lavan cuatro veces con 200 \mul/pocillo de tampón de ensayo VCAM. Se adiciona anticuerpo b1 de integrina anti-humana de ratón a cada pocillo (0,6 \mug/mL en Tampón de ensayo VCAM + 1 mg/mL de BSA) y se deja incubar durante 1 hora a 37ºC. Al termino de este período de incubación se lavan todas las placas cuatro veces con Tampón de ensayo VCAM (220 \mul/pocillo). Luego se adiciona a cada pocillo un segundo anticuerpo correspondiente, IgG de anti-ratón de cabra HRP-conjugado (100 \mul por pocillo @ 1:800 de dilución en Tampón de ensayo VCAM + 1 mg/mL de BSA), seguido de una incubación de 1 hora a temperatura ambiente y se concluye mediante tres lavados (200 \mul/pocillo) con Tampón de ensayo VCAM. El desarrollo de color se inicia con la adición de 100 \mul de K-Blue por pocillo (15 min de incubación, temperatura ambiente) y termina con la adición de 100 \mul de Red Stop Buffer por pocillo. Luego se leen todas las placas en un espectrofotómetro UV/Vis a 650 nM. Los resultados se calculan como inhibición % de la ligazón total (o sea, VLA-4 + VCAM-1 en ausencia del compuesto de prueba). En la tabla que sigue se muestran datos seleccionados para compuestos de este invento:
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Ejemplo 180 Protocolo de ensayo de exploración basado en células (VLA-4)/VCAM-1 Ramos Materiales
Se purificó VCAM-1 humano recombinante soluble (mezcla de dominio 5- y 7-Ig) a partir de medio de cultivo de células CHO mediante cromatografía de inmunoafinidad y se mantuvo en una solución conteniendo Tris-glicina 0,1 M (pH 7,5), NaCl 0,1 M, 5 mM de EDTA, 1 mM de PMSF, 0,02% de NaN_{3} y 10 g/mL de leupeptina. Se adquirió calcein-AM de Molecular Probes Inc.
Métodos
La actividad antagonista de VLA-4 (integrina a4b1), definida como la capacidad para competir con la VLA-4 de células superficiales para ligarse a VCAM-1 inmobilizada, se cuantificó utilizando ensayo de admisión de células Ramos-VCAM-1. Las células Ramos que comportan VLA-4 de células superficiales, se señalaron con un color fluorescente (Calcein-AM) y se dejó ligarse a VCAM-1 en presencia o ausencia de compuestos de prueba. Una reducción en la intensidad de fluorescencia asociada con células adherentes (% de inhibición) reflejó la inhibición competitiva de adhesión de células mediado por VLA-4 por el compuesto de prueba.
Inicialmente esto implicó revestir placas de 96 pocillos (Nunc Maxisorp) con VCAM-1 humano recombinante (100 ng en 100 \mu PBS), sellando cada placa y dejando reposar las placas a 4ºC durante \sim18 horas. Las placas revestidas con VCAM se lavaron subsiguientemente dos veces con Tween-20 al 0,05% en PBS, y luego se bloquearon durante 1 hora (temperatura ambiente) con 200 \mul de tampón de bloqueo (BSA al 1%/thimerosal al 0,02%) para reducir la ligazón no específica. Después de la incubación con tampón de bloqueo se invirtieron las placas, absorbieron y se aspiró el tampón restante. Luego se lavó cada placa con 300 \mul de PBS, se invirtió y se aspiró el PBS restante.
Se disolvieron los compuestos de prueba en DMSO al 100% y luego se diluyó 1:25 en tampón de ensayo de adhesión de células VCAM (4 mM CaCl_{2}, 4 mM MgCl_{2} 50 mM TRIS-HCl, pH 7,5) (DMSO final = 4%). Se llevaron a cabo una serie de ocho diluciones 1:4 para cada compuesto (gama de concentración general de 1 nM - 12.500 nM). Se adicionó 100 \mul/pocillo de cada dilución a las placas revestidas con VCAM, seguido de 100 \mul de células Ramos (200.000 células/pocillo en 1% de BSA/PBS). Se incubaron las placas conteniendo los compuestos de prueba y células Ramos durante 45 minutos a temperatura ambiente, después de lo cual se adicionó 165 \mul/pocillo de PBS. Se invirtieron las placas para separar las células no adherentes, se absorbieron y se adicionó 300 \mul/pocillo de PBS. Se invirtieron de nuevo las placas, se absorbieron y se aspiró suavemente el tampón restante. Se adicionó a cada pocillo 100 \mul de tampón de lisis (0,1% de SDS en 50 mM TRIS-HCl, pH 8,5) y se agitó durante 2 minutos sobre una plataforma de sacudimiento giratoria. Luego se leyeron las placas respecto de la intensidad de fluorescencia sobre un sistema de medición de fluorescencia Cytofluor 2300 (Millipore) (excitación = 485 nm, emisión = 530 nm).
Los resultados se muestran en la tabla siguiente:
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA
90
91 
\newpage
Ejemplo 181 Forma de dosificación oral
92
Procedimiento de preparación
1.
Se mezclan los productos 1, 2, 3 en una mezcladora apropiada durante 15 minutos.
2.
Se granula la mezcla de polvo de la etapa 1 con 20% de solución de PVP K30.
3.
Se seca el granulado de la etapa 2 a 50ºC.
4.
Se pasa el granulado de la etapa 3 a través de un equipo de molturación apropiado.
5.
Se adiciona el producto 5 al granulado molido de la etapa 4 y se mezcla durante 3 minutos.
6.
Se comprime el granulado de la etapa 5 en una prensa apropiada.
Ejemplo 182 Formulación de admisión de aerosol 
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93
Se ajusta el pH con solución de hidróxido sódico (1 N) o solución de HCl (10% peso/v)
Procedimiento
1.
Se disuelve la sustancia de fármaco en el tampón.
2.
Se filtra la solución a través de un filtro de 0,22 micras.
La distribución del tamaño de partícula después de nebulización de la solución anterior (medido utilizando Malvern Mastersizer X) se encuentra en la gama de 1-6 micras.

Claims (50)

1. Un compuesto de la fórmula:
94
en donde:
uno de X y X' es hidrógeno, halógeno, o alquilo C1-6, el otro es un grupo de la fórmula:
95
en donde
R_{1} es hidrógeno o alquilo C1-6,
R_{15} es halógeno, nitro, alquil sulfonilo C1-6, ciano, alquilo C1-6, OH, alcoxilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, carboxilo, alquil aminosulfonilo C1-6, perfluoro alquilo C1-6, alquiltio C1-6, hidroxi alquilo C1-6, alcoxi alquilo C1-6, halo alquilo C1-6, alquiltio alquilo C1-6, alquilsulfinil alquilo C1-6, alquilsulfonil alquilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alcanoilo C1-6, aroilo, ariloxilo o un grupo de la fórmula R_{17} C\equivC-,
R_{16} es hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-6, OH, perfluoro alquilo C1-6 o alquiltio C1-6,
R_{17} es hidrógeno, arilo, heteroarilo o alquilo C1-6 que está insustituido o sustituido por OH, arilo o heteroarilo, y
a es 0 ó 1;
o uno de X y X' es un grupo de la fórmula:
96
en donde Het es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos entre N, O, y S;
o
Het es un anillo heteroaromático bicíclico de 9 ó 10 miembros conteniendo 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos elegidos entre O, S y N,
a, R_{1}, R_{15} y R_{16} son como se ha indicado antes, y
R_{30} es hidrógeno o alquilo C1-6, o está ausente;
o uno de X y X' es un grupo de la fórmula:
97
en donde:
R_{18} es alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroaril alquilo,
R_{19} es alquilo C1-6, que está insustituido o sustituido por uno o mas de halógeno, hidroxilo, alcoxilo C1-6, arilo, heteroarilo, alquiltio, o R_{19} es arilo o heteroarilo, y
R_{20} es alquilo C1-6 o alcanoilo C1-6, o
R_{19} y R_{20} tomados juntos son tetrametileno;
e
Y es un grupo de la fórmula:
98
en donde:
R_{22} y R_{23}son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alcoxilalquilo C1-6, alquilamino C1-6, arilo, arilalquilo, nitro, ciano, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquil sulfonilo C1-6, alcanoilo C1-6, halógeno, o perfluoroalquilo y por lo menos uno de R_{22} y R_{23} es distinto de hidrógeno, y
R_{24} es hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, arilo, nitro, ciano, halógeno, o es un grupo de la fórmula:
99
donde R_{25} es hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, aril alquilo C1-6, alcoxi alquilo C1-6 y R_{26} es hidrógeno o alquilo C1-6, o
R_{22} y R_{24} tomados juntos son un anillo de benceno fusionado;
o
Y es un grupo Y-2 que es un grupo heteroaromático monocíclico de cinco o seis miembros conteniendo 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos entre N, O, y S, o un grupo heteroaroático bicíclico de 9 ó 10 miembros conteniendo 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos elegidos entre O, S, y N, donde dicho grupo heteroaromático está enlazado vía un átomo de carbono al carbonilo amídico y uno o dos átomos de carbono de dicho grupo heteroaromático está(n) sustituido(s) por alquilo C1-6, halógeno, ciano, perfluoroalquilo o arilo y por lo menos uno de dichos átomos de carbono sustituidos está adyacente al átomo de carbono enlazado al carbonilo amídico;
y Z es hidróeno o alquilo C1-6;
y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables:
en donde
el término alquilo C1-6, solo o en combinación puede estar no sustituido o sustituido por uno o mas grupos elegidos independientemente entre cicloalquilo, nitro, ariloxilo, arilo, hidroxilo, halógeno, ciano, alcoxilo C1-6, alcoxi carbonilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquil sulfonilo C1-6 y amino sustituido;
cicloalquilo se refiere a un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros no sustituido o sustituido, en donde los sustituyentes se eligen entre hidroxilo, halógeno, ciano, alcoxilo C1-6, alquil carbonilo C1-6, alquilo C1-6, aroilo, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquil sulfonilo C1-6, arilo, heteroarilo y amino sustituido;
arilo se refiere a un grupo mono- o bicíclico que está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, hidroxi alquilo C1-6, hidroxilo, hidroxi alcoxilo, halógeno, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, ciano, nitro, perfluoroalquilo, alquilcarbonilo, aroilo como se define a continuación, arilo, alquinilo, alquinilo inferior y alquilcarbonilamino C1-6;
heteroarilo se refiere a un anillo heteroaromático monocíclico pentagonal o hexagonal no sustituido o sustituido o un anillo heteroaromático bicíclico de 9 ó 10 miembros conteniendo 1,2,3 ó 4 heteroátomos que son independientemente N, S u O; los sustituyentes son como se ha definido antes para "arilo".
aroilo se refiere a un arilo mono- o bicíclico como se ha definido antes o heteroarilo como se ha definido antes enlazado vía un grupo carbonilo; y
ariloxilo se refiere a un grupo arilo, como se ha definido antes, que está unido vía un átomo de oxígeno.
y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 1, en donde Z es hidrógeno.
3. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en donde X' es hidrógeno.
4. Un compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde:
R_{22} y R_{23} son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, nitro, alquiltio C1-6, alcoxilo C1-6, alquilamino C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquil sulfonilo C1-6, alcanoilo C1-6, halógeno, o perfluoroalquilo en donde por lo menos uno de R_{22} y R_{23} no es hidrógeno y
R_{24} es hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, nitro, halógeno o un grupo de la fórmula
100
en donde R_{25} es aril alquilo C1-6 y R_{26} es hidrógeno
o alquilo C1-6,
o R_{22}y R_{24} tomados conjuntamente son un anillo de benceno fusionado.
5. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 4, en donde R_{22} es hidrógeno (cuando R_{23} es distinto de hidrógeno), alquilo C1-6 o halógeno.
6. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 4 o reivindicación 5, en donde R_{24} es hidrógeno, hidroxilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilo C1-6, halógeno, nitro o alcoxilo C1-6 o un grupo de la fórmula:
101
en donde R_{25} es fenil alquilo C1-6 insustituido o hidroxi-sustituido, y R_{26} es hidrógeno,
o R_{22} y R_{24} tomados conjuntamente son un anillo de fenilo fusionado.
7. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 6, en donde R_{24} es hidrógeno, hidroxilo, amino, metilo, cloro, bromo, nitro, -OCH_{3}, -SO_{2}CH_{3} y R_{26} es H y R_{25} es
102
8. Un compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4-7, en donde R_{23} es hidrógeno (cuando R_{22} es distinto de hidrógeno), alquilo C1-6, alquilamino C1-6, halógeno, nitro, perfluoro alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alcanoilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6 o alquil sulfonilo C1-6.
9. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 8, en donde R_{23} es metilo, etilo, isopropilo, terbutilo, tri-fluorometilo, cloro, bromo, flúor, nitro, -COCH_{3}, -SCH_{3}, -SOCH_{3}, -SO_{2}CH_{3}, -NHCH_{3} u -OCH_{3}.
10. Un compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4-9, en donde Y-1 se elige del grupo constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
103
104
11. Un compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde en Y-2 los grupos heteroaromáticos monocíclicos o heteroaromáticos bicíclicos de 9 ó 10 miembros se eligen del grupo de:
105
12. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 11, en donde los grupos Y-2 tienen la fórmula
106
13. Un compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde en X-6 los grupos R_{15} y R_{16} son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, nitro, halógeno, perfluoroalquilo C1-6, ciano o ariloxilo.
14. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 13, en donde R_{15} o R_{16} es H, metilo, nitro, cloro, flúor, trifluorometilo, ciano o fenoxilo.
15. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 13 o reivindicación 14, en donde el grupo X-6 tiene la fórmula:
107
16. Un compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde en X-7 Het es un anillo heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 miembros, conteniendo 1, 2 ó 3 nitrógenos, o un nitrógeno y un azufre o un nitrógeno y un oxígeno.
17. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 16, en donde el anillo heteroaromático es
108
18. Un compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde en X-7 Het es un anillo heteroaroático bicíclico conteniendo de 1 a 3 nitrógenos como los heteroátomos.
19. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 18, en donde el anillo heteroaromático bicíclico es 109 4-quinolinilo, 1-isoquinolinilo o
20. Un compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde en X-7 R_{15} es hidrógeno, nitro, alquil sulfonilo C1-6, ciano, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, perfluoroalquilo C1-6, alquiltio C1-6, alcanoilo C1-6 o arilo.
21. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 20, en donde R_{15} es isopropilo, metilo o fenilo.
22. Un compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R_{16} en X-7 es hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-6 o perfluoro alquilo C1-6.
23. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 22, en donde R_{16} es metilo o trifluorometilo.
24. Un compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R_{30} en X-7 es hidrógeno o alquilo C1-6.
25. Un compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde los grupos X-7 tienen la fórmula
110 
\vskip1.000000\baselineskip
26. Un compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde en X-6 o X-7 R_{1} es hidrógeno.
27. Un compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde en X-6 o X-7 a es 0.
28. Un compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde en X-10 R_{18} es alquilo C1-6 o fenilo en donde el anillo de fenilo está insustituido o monosustituido por halógeno, hidroxilo o es fenil alquilo C1-6.
29. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 28, en donde R_{18} es terbutilo, fenilo, fenoxilo, clorofenilo o feniletilo.
30. Un compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde en X-10 R_{19} es alquilo C1-6 que está insustituido o sustituido por piridilo o fenilo en donde el anillo de fenilo está insustituido o monosustituido por alcoxilo C1-6 o halógeno.
31. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 30, en donde R_{19} es metilo, isobutilo, bencilo, 4-clorobencilo, 4-metoxibencilo o 2-piridilmetilo.
32. Un compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde en X-10 R_{20} es alcanoilo C1-6.
33. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 32, en donde R_{20} es acetilo.
34. Un compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde los grupos X-10 tienen la fórmula
111
112
35. Un compuesto elegido del grupo
113
114
115
116
117
118
119
120 
\newpage
36. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina o sal sódica de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino] -L-fenilalanina.
37. Un compuesto, de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
121
en donde x, X', Z e Y tienen el significado indicado en la reivindicación 1,
R_{31} es alquilo C1-6, o R_{31} es un grupo de la fórmula P-1:
\vskip1.000000\baselineskip
122
en donde:
R_{32} es hidrógeno o alquilo C1-6,
R_{33} es hidrógeno, alquilo C1-6, arilo,
R_{34} es hidrógeno o alquilo C1-6,
h es un número entero de 0 a 2,
g es un número entero de 0 a 2,
la suma de h y g es 1 a 3; o
R_{31} es un grupo de fórmula P-2:
123
donde:
R_{32}, g y h son como se ha definido previamente,
T es O, S, -(CH2)_{j}-, un enlace (cuando j=0) o un grupo de la fórmula N-R_{35},
R_{35} es hidrógeno, alquilo C1-6, alcanoilo C1-6,
alcoxicarbonilo C1-6 y
j es 0, 1 ó 2.
38. Un compuesto, de acuerdo con la reivindicación 37, en donde R_{31} es alquilo C1-6.
39. Un compuesto, de acuerdo con la reivindicación 38, que es
éster metílico de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[[2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina o
éster etílico de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[[2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina o
éster butílico de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[[2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina o
éster 1-metíletílico de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[[2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina o
éster 2-metílpropílico de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[[2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina.
40. Un compuesto, de acuerdo con la reivindicación 1, que es
éster 2-metoxietílico de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[[2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina o
éster 2-hidroxietílico de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[[2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina.
41. Un compuesto, de acuerdo con la reivindicación 37, en donde R_{31} es P-2.
42. Un compuesto, de acuerdo con la reivindicación 41, en donde R_{31} es 2-(4-morfolinil)-etilo, 1-emtil-2-(4-morfo-linil)etilo, 1-metil-4-piperidinilo, 2-(1-piperacinil)etilo o 2-(4-metil-1-piperacinil)etilo.
43. Un compuesto, de acuerdo con la reivindicación 42, que es
éster 2-morfolinoetílico de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[[2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina o
éster 1-metil-2-morfolinoetílico de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[[2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina o
éster 1-metil-4-piperidinílico de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[[2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina o
éster 1-metil-piperaziníl)etílico de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[[2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina o
éster 2-(4-metil-1-piperacinil)etílico de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[[2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina.
44. Un compuesto, de acuerdo con la reivindicación 37, en donde R_{31} es P-1.
45. Un compuesto, de acuerdo con la reivindicación 44, en donde R_{31} es dietilaminoetilo.
46. Un compuesto, de acuerdo con la reivindicación 45, que tiene la fórmula
124
que es el éster 2-dietilaminoetílico de N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-L-fenilalanina.
47. Compuestos, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-46, para uso como un medicamento.
48. Un medicamento que contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-46 y un material de vehículo terapéuticamente inerte.
49. Un procedimiento para la producción de un medicamento, especialmente para el tratamiento de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad de intestinos inflamatoria o asma, cuyo procedimiento comprende dar forma de administración galénica a un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-46 junto con un material de vehículo terapéuticamente inerte y, si se desea, una o mas sustancias terapéuticamente activas adicionales.
50. El empleo de un compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-46 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad de intestinos inflamatoria o asma.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69820614T2 (de) * 1997-05-30 2004-09-30 Celltech Therapeutics Ltd., Slough Entzündungshemmende tyrosin-derivate
JP2001517246A (ja) 1997-06-23 2001-10-02 田辺製薬株式会社 α▲下４▼β▲下１▼媒介細胞接着の阻止剤
US6362341B1 (en) 1997-07-31 2002-03-26 Athena Neurosciences, Inc. Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6559127B1 (en) 1997-07-31 2003-05-06 Athena Neurosciences, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6489300B1 (en) 1997-07-31 2002-12-03 Eugene D. Thorsett Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6423688B1 (en) 1997-07-31 2002-07-23 Athena Neurosciences, Inc. Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6583139B1 (en) 1997-07-31 2003-06-24 Eugene D. Thorsett Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6492421B1 (en) 1997-07-31 2002-12-10 Athena Neurosciences, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6291453B1 (en) 1997-07-31 2001-09-18 Athena Neurosciences, Inc. 4-amino-phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6939855B2 (en) 1997-07-31 2005-09-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Anti-inflammatory compositions and method
US7030114B1 (en) 1997-07-31 2006-04-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
MY153569A (en) * 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
US6329372B1 (en) * 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
WO1999043642A1 (en) * 1998-02-26 1999-09-02 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives as inhibitors of alpha4 integrins
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
WO1999049856A2 (en) * 1998-03-27 1999-10-07 Genentech, Inc. Antagonists for treatment of cd11/cd18 adhesion receptor mediated disorders
GB9811159D0 (en) * 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9811969D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9812088D0 (en) * 1998-06-05 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6685617B1 (en) 1998-06-23 2004-02-03 Pharmacia & Upjohn Company Inhibitors of α4β1 mediated cell adhesion
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU2623900A (en) * 1999-01-22 2000-08-07 American Home Products Corporation Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
EA006301B1 (ru) 1999-01-22 2005-10-27 Элан Фармасьютикалз, Инк. Ацильные производные, используемые для лечения опосредованных vla-4 расстройств
CN1231212C (zh) 1999-01-22 2005-12-14 依兰制药公司 抑制vla－4介导的白细胞粘着的多环化合物
AR035476A1 (es) 1999-01-22 2004-06-02 Elan Pharm Inc Compuestos heteroarilo y heterociclicos con anillo fusionado, los cuales inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, composiciones farmaceuticas, el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento y un metodo para fijar vla-4 en una muestra biologica
US6436904B1 (en) 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6407066B1 (en) 1999-01-26 2002-06-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
KR100649819B1 (ko) * 1999-02-18 2007-02-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 티오아미드 유도체
TR200102395T2 (tr) * 1999-02-18 2001-12-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Fenilalaninol türevleri.
WO2000051974A1 (en) 1999-03-01 2000-09-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. Alpha-aminoacetic acid derivatives useful as alpha 4 beta 7 - receptor antagonists
WO2000068223A1 (en) * 1999-05-05 2000-11-16 Aventis Pharma Limited Ureas and their use as cell adhesion modulators
EP1177181B1 (en) * 1999-05-05 2009-01-28 Aventis Pharma Limited Substituted bicyclic compounds
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
RS50470B (sr) 1999-08-13 2010-03-02 Biogen Idec Ma Inc. Inhibitori ćelijske adhezije
US6420418B1 (en) 1999-08-16 2002-07-16 Merck & Co., Inc. Heterocycle amides as cell adhesion inhibitors
DE60035204T2 (de) * 1999-09-24 2008-02-21 Genentech, Inc., South San Francisco Tyrosinderivate
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
US6897225B1 (en) 1999-10-20 2005-05-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Inhibitors of αLβ2 mediated cell adhesion
CN1185232C (zh) * 1999-10-20 2005-01-19 田边制药株式会社 αLβ2介导细胞粘连抑制剂
DE60033684T2 (de) 1999-11-18 2007-12-06 Ajinomoto Co., Inc. Phenylalaninderivate
KR100522344B1 (ko) * 1999-12-06 2005-10-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 4-피리미디닐-ｎ-아실-ｌ-페닐알라닌
US6388084B1 (en) 1999-12-06 2002-05-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4-pyridinyl-n-acyl-l-phenylalanines
US6380387B1 (en) 1999-12-06 2002-04-30 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Pyrimidinyl-n-acyl-l phenylalanines
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
KR20020067050A (ko) 1999-12-28 2002-08-21 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 염증성, 자기면역 및 호흡기 질환의 치료에 유용한브이엘에이-4 의존성 세포 결합의 비펩티드계 억제제
WO2001047868A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivatives
AU2001242743A1 (en) 2000-03-23 2001-10-03 Ajinomoto Co. Inc. Novel phenylalanine derivative
EP1332132B1 (en) 2000-04-17 2007-10-10 UCB Pharma, S.A. Enamine derivatives as cell adhesion molecules
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US6960597B2 (en) 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
JP2004502762A (ja) 2000-07-07 2004-01-29 セルテック　アール　アンド　ディ　リミテッド 二環性ヘテロ芳香環を含有するインテグリンアンタゴニストとしてのスクエア酸誘導体
WO2002010136A1 (en) 2000-08-02 2002-02-07 Celltech R & D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
AU7874001A (en) * 2000-08-18 2002-03-04 Ajinomoto Kk Novel phenylalanine derivatives
AU2001286542A1 (en) 2000-08-18 2002-03-04 Genentech, Inc. Integrin receptor inhibitors
MY129000A (en) 2000-08-31 2007-03-30 Tanabe Seiyaku Co INHIBITORS OF a4 MEDIATED CELL ADHESION
WO2002024697A1 (en) * 2000-09-25 2002-03-28 Toray Industries, Inc. Spiro compounds and adhesion molecule inhibitors containing the same as the active ingredient
AU2001290303A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-15 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivatives
EP1454898A4 (en) 2001-12-13 2006-12-13 Ajinomoto Kk NEW PHENYL ALANIDE DERIVATIVES
EP1481965B1 (en) * 2002-02-07 2015-07-29 Hitoshi Endo Aromatic amino acid derivatives and medicinal compositions
EP1477482B1 (en) 2002-02-20 2010-04-14 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivative
BR0309719A (pt) * 2002-04-30 2005-02-09 Ucb Sa Composto ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, uso do composto, e, intermediários de sìntese
TW200307671A (en) 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
TWI281470B (en) 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
AU2004240940A1 (en) 2003-05-20 2004-12-02 Genentech, Inc. Thiocarbamate inhibitors of alpha-4 integrins
EP1700850B1 (en) 2003-12-22 2015-07-15 Ajinomoto Co., Inc. Phenylalanine derivative
US7205310B2 (en) 2004-04-30 2007-04-17 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydantoin analogues which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US7504413B2 (en) 2004-05-06 2009-03-17 Cytokinetics, Inc. N-(4-(imidazo[1,2A]pyridin-YL)phenethyl)benzamide inhibitors of the mitotic kinesin CENP-E for treating certain cellular proliferation diseases
US7618981B2 (en) 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
US7795448B2 (en) 2004-05-06 2010-09-14 Cytokinetics, Incorporated Imidazoyl-benzamide anti-cancer agents
US7196112B2 (en) 2004-07-16 2007-03-27 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
NZ563739A (en) 2005-06-09 2009-12-24 Ucb Pharma Sa 2,6 Quinolinyl derivatives, processes for preparing them and their use as medicament
EP1978928B1 (en) * 2006-01-18 2010-03-31 F. Hoffmann-la Roche AG Pharmaceutical valatograst compositions and process for manufacturing them
AR059224A1 (es) * 2006-01-31 2008-03-19 Jerini Ag Compuestos para la inhibicion de integrinas y uso de estas
NZ570679A (en) 2006-02-27 2011-01-28 Elan Pharm Inc Pyrimidinyl sulfonamide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated By VLA-4
CA2641160A1 (en) * 2006-02-28 2007-09-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating inflammatory and autoimmune diseases with alpha-4 inhibitory compounds
WO2008064823A1 (en) * 2006-11-27 2008-06-05 Ucb Pharma, S.A. Bicyclic and heterobicyclic derivatives, processes for preparing them and their uses
WO2008103378A2 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
CN102057054B (zh) 2008-04-11 2015-06-10 梅里麦克制药股份有限公司 人血清白蛋白接头以及其结合物
CN102946882B (zh) * 2010-02-02 2016-05-18 格斯有限公司 苯基丙氨酸衍生物及其作为非肽glp-1受体调节剂的用途
WO2011094890A1 (en) * 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
US8501982B2 (en) 2010-06-09 2013-08-06 Receptos, Inc. GLP-1 receptor stabilizers and modulators
EP2643295B1 (en) 2010-11-26 2016-04-13 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Glycine derivatives and their use as muscarinic receptor antagonists
DK2713722T3 (en) 2011-05-31 2017-07-03 Celgene Int Ii Sarl Newly known GLP-1 receptor stabilizers and modulators
HK1202119A1 (en) * 2011-12-12 2015-09-18 Celgene International Ii Sàrl Novel glp-1 receptor modulators
US9650363B2 (en) * 2012-01-27 2017-05-16 Hoffmann-La Roche Inc. Integrin antagonist conjugates for targeted delivery to cells expressing LFA-1
CN105593225B (zh) * 2013-06-11 2019-04-16 赛尔基因第二国际有限公司 新型glp-1受体调节剂
WO2015136468A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Prothena Biosciences Limited Combination treatment for multiple sclerosis
CN107074820B (zh) 2014-07-25 2021-05-18 赛尔基因第二国际有限公司 Glp-1受体调节剂
KR102497644B1 (ko) * 2014-12-10 2023-02-08 리셉토스 엘엘씨 Glp-1 수용체 조절제
WO2020092375A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Quinoline derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
ES3013256T3 (en) 2018-10-30 2025-04-11 Gilead Sciences Inc Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors for the treatment of inflammatory diseases
CN112996786B (zh) 2018-10-30 2024-08-20 吉利德科学公司 用于抑制α4β7整合素的化合物
US11179383B2 (en) 2018-10-30 2021-11-23 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of α4β7 integrin
US11578069B2 (en) 2019-08-14 2023-02-14 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of α4 β7 integrin
CN115340857B (zh) * 2022-08-24 2024-03-26 宁波锋成先进能源材料研究院有限公司 一种原位自乳化纳米驱油剂及其制备方法和应用
US12427124B1 (en) 2024-04-10 2025-09-30 Maxymune Therapeutics, Inc. Phenylalanine-based LAT1 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE75693B1 (en) * 1990-07-10 1997-09-10 Janssen Pharmaceutica Nv HIV-inhibiting benzeneacetamide derivatives
ATE210663T1 (de) * 1994-06-20 2001-12-15 Takeda Chemical Industries Ltd Kondensierte imidazolderivate, ihre herstellung und verwendung
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
DE19548709A1 (de) * 1995-12-23 1997-07-03 Merck Patent Gmbh Tyrosinderivate
ES2172780T3 (es) * 1996-03-29 2002-10-01 Searle & Co Derivados de acido fenilpropanoico sustituidos en para como antagonistas de integrina.
DE19654483A1 (de) * 1996-06-28 1998-01-02 Merck Patent Gmbh Phenylalanin-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
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WO1999010312B1 (en) 1999-06-03
MY138140A (en) 2009-04-30
AU9262098A (en) 1999-03-16
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CO4990955A1 (es) 2000-12-26

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