ES2220786T3 - Preparacion en forma de emulsion que contiene un vehiculo de oxigeno seleccionado entre hemoglobina o hemoglobina y mioglobina como preparacion cosmetica de uso externo y para la regeneracion natural de la piel en el caso de deficiencia de oxigeno. - Google Patents

Abstract

Preparación para la administración externa que contiene un vehículo de oxígeno seleccionado entre hemoglobina o hemoglobina y mioglobina, caracterizada porque en total están incorporados en forma de dispersión molecular 0, 1-30% de hemoglobina, o hemoglobina y 0, 1-50% de ésta de mioglobina, respecto a la cantidad de hemoglobina de los vehículos de oxígeno, en una emulsión lipoide.

Description

Una preparación en forma de emulsión que contiene un vehículo de oxígeno, seleccionado entre hemoglobina o hemoglobina y mioglobina, como preparación cosmética de uso externo y para la regeneración natural de la piel en el caso de deficiencia de oxígeno.

La invención se refiere a una emulsión según las reivindicaciones, en forma de una crema o de una loción que posee un efecto de cuidado de la piel y, al mismo tiempo, refuerza el suministro difusivo de oxígeno a la epidermis desde afuera, para su regeneración y para la supresión de una deficiencia de oxígeno. El agente es introducido en la piel friccionando. El vehículo de oxígeno es hemoglobina sola o una mezcla de hemoglobina/mioglobina. Puede encontrarse de forma estabilizada inactiva o activa, y/o de forma modificada. Sorprendentemente, ocurre un suministro difusivo reforzado de oxígeno a la piel desde afuera mediante el uso de uno o varios componentes oleosos, junto con uno o varios emulsionantes de aceite en agua, sin que los componentes formadores de la emulsión deterioren la estabilidad del vehículo de oxígeno y su difusión. Además, con la preparación puede lograrse una coloración correspondiente al color normal de piel sana del ser humano, estando presente un colorante natural, en contraste con tales cosméticos colorantes tradicionales. Además, la emulsión conduce a un suministro adicional de humedad a la piel. Por ello, una emulsión según la invención es apropiada como cosmético y también en particular, en alteraciones degenerativas de la piel como, por ejemplo, después de irradiación, sobrecalentamiento (quemadura), en envejecimiento, no sólo como terapia, sino también para la prevención, también junto con una terapia de oxígeno intravasal. La invención además se refiere a un procedimiento para la preparación de la emulsión caracterizada, así como a su uso, en particular, también junto con un gel que contiene un vehículo de oxígeno, correspondiendo el vehículo de oxígeno al anteriormente nombrado.

Una serie de alteraciones degenerativas de la piel son ocasionadas por deficiencia crónica de oxígeno. Tal deficiencia normalmente se produce cuando la piel ya no es irrigada suficientemente por sangre. Esto ocurre, o bien, en el caso del estrechamiento de las pequeñas arterias - los vasos de suministro de sangre - o bien en el caso de una congestión venosa - las venas son los vasos de descarga del organismo; preferentemente están afectadas las piernas.

El clínico aquí conoce cuadros patológicos (dermatológicos) muy especiales, por ejemplo, la enfermedad de obstrucción periférica crónica, con sus cuatro estados diferentes según FONTAINE, o la angiopatía diabética, cuya causa es una arteriosclerosis, o también la insuficiencia venosa crónica, es decir, el mal funcionamiento de los vasos.

La deficiencia crónica de oxígeno finalmente conduce a la desintegración de los tejidos de la piel, también en forma de gangrena, o del ulcus cruris, llamada úlcera de la pierna, particularmente frecuente en el caso de diabetes mellitus. Si el suministro de oxígeno está en el límite, lo que con frecuencia ocurre en personas ancianas, ya las anemias por compresión, como ocurren durante la postración, aún durante tiempo relativamente corto, o sólo un leve golpe en la piel, conducen a una rápida desintegración de la piel primero, y luego también a la destrucción de los tejidos subyacentes, lo que se denomina decubitus. Evidentemente, en estos casos se forman cicatrices cutáneas. Un agente eficaz por tanto también debe ser eficaz contra tales cicatrices. Sería ventajoso poder usar procedimientos de prevención de esta manera, para evitar de forma profiláctica las enfermedades y estados dolorosos nombrados.

Una exposición detallada de clínica dermatológica para esto se encuentra en Braun-Falco, "Dermatologie und Venerologie", Editorial Springer, ISBN 3-540-53542-X.

Otros campos importantes de problemas dermatológicos son daños de la piel después de radiaciones. En este caso, se hallan alteraciones inflamatorias y degenerativas. De esta manera, aquí también se puede partir del hecho de que un suministro difusivo mejorado de oxígeno a la piel podría mantener a la zaga tales daños; también aquí es posible una terapia profiláctica.

Un tercer campo importante de problemas son los daños dérmicos después de quemaduras; también aquí podría ayudar un suministro difusivo reforzado de oxígeno desde afuera, para regenerar mejor y más rápidamente la piel.

La capa externa visible de la piel está compuesta por aproximadamente 15 capas de células muy planas que se cornifican, es decir, que mueren (células córneas), esta capa (estrato córneo) en la piel normal tiene un grosor de aproximadamente 12 \mum, lo que aproximadamente equivale al diámetro de células corporales redondeadas. La células córneas se descaman constantemente y se forman por división en el llamado estrato germinativo subyacente. Aproximadamente demora 1 mes hasta que una célula basal del estrato germinativo es expulsada en la superficie de la piel como queratinocito. Las dos capas celulares de la epidermis (estrato córneo y estrato germinativo) juntas tienen un grosor de 30 \mum. De esta manera, para la difusión de oxígeno, en cuanto a las condiciones geométricas, existen condiciones intertisulares; porque el ámbito de suministro de un capilar - el tipo de vasos más pequeño del organismo - posee una profundidad de aproximadamente 50 \mum.

Que, desde el punto de vista filogenético, nuestra piel era un órgano de intercambio de gas, lo demuestran observaciones fisiológicas comparativas: la lombriz de tierra, de un grosor de aproximadamente 7 mm, por ejemplo, absorbe su oxígeno completamente a través de la piel, también la rana que hiberna debajo del agua. Que la piel humana respira, es decir, que absorbe oxígeno y expulsa dióxido de carbono, ya lo demuestra el hecho de que con la ayuda de electrodos epicutáneos puede determinarse tanto una presión parcial de oxígeno, como una presión parcial de dióxido de carbono.

Para el desarrollo de un agente para la mejora de la difusividad de oxígeno por la epidermis, ante todo debe tenerse en cuenta la estructura del denso estrato córneo. La matriz intercelular de este estrato está compuesta por capas laminares lipoides dispuestas paralelamente a la superficie, en las que se alternan muchas capas acuosas con capas dobles lipoides (véase W. Umbach, editorial Kosmetik Thieme Verlag, ISBN 3-13-712602-9).

Especialmente las capas acuosas representan una gran resistencia a la difusión de la corriente de oxígeno proveniente desde afuera. Pero el agente contemplado debe aumentar la difusividad del oxígeno en ambos tipos de capa. Desde el punto de vista técnico de emulsión, el estrato córneo representa una llamada forma W/O (W/O: agua en aceite) (véase H. Mollet, A. Grubenmann, Formulierungstechnik, Willey-VCH, D-Weinheim).

Debajo de la epidermis se encuentra la dermis: ésta se arquea en forma de muchas papilas hacia adentro de la epidermis y en cada papila se encuentra un capilar de abastecimiento con su extremo arterial y venoso. Desde este capilar se difunde el oxígeno hacia afuera hasta la capa inferior vital de la epidermis, el llamado estrato germinativo. Pero la epidermis obtiene el oxígeno necesario no sólo desde adentro, sino, como se demostró (por ejemplo, GroBmann y col., Adv. Physiol. Sci. 25 (1981): Oxygen Transport to Tissue, 319-320 o L. R. Fitzgerald, Physiol. Rev. 37 (1957) 325-336), se abastece en aproximadamente 50% desde afuera de manera difusiva con oxígeno.

Básicamente, las condiciones para la difusión del oxígeno desde afuera a través de la epidermis son más favorables que en el caso del suministro de oxígeno mediante los capilares. Porque, en contraste con éstos, la presión parcial de oxígeno, como fuerza propulsora de la difusión, en el aire asciende a 150 y no a sólo 50 mm de Hg; además, en la piel existe una geometría de difusión lineal y no centrífuga.

Distinto del caso del transporte preponderante de oxígeno en el organismo mediante los pulmones, como órgano difusivo de oxígeno, mediante el transporte convectivo vascular y mediante la difusión desde los capilares hacia las células, la absorción y la emisión del oxígeno en la piel están cerca en el espacio, aquí no hay transporte convectivo de oxígeno, los dos procesos difusivos - absorción y emisión - están fusionados.

Sin embargo, se conservan las consideraciones fundamentales acerca de la absorción y la emisión del oxígeno: se debe fijar oxígeno del aire con afinidad suficiente y, por otro lado, aún a una baja saturación de la hemoglobina, debe ser impulsado con una presión parcial de oxígeno lo más alta posible de forma difusiva hacia las células vitales del estrato germinativo. Esto lo realiza el enlace de la hemoglobina con el oxígeno en forma de S, a una afinidad media ajustada apropiadamente (es decir, presión parcial de oxígeno a semisaturación: valor p50); una medida para la forma de S del enlace es el índice de Hill (valor n50). Los parámetros nombrados del enlace de oxígeno (p50 y n50) deberían ser ajustados de manera óptima para en efecto en la piel, de tal manera que por un lado el oxígeno del aire sea completamente enlazado por la hemoglobina, pero por el otro lado, también sea emitido en una medida suficiente a las células del estrato germinativo.

Como se ha descrito, la matriz del estrato córneo posee una construcción en capas paralela a la superficie y en total corresponde a una llamada emulsión de agua en aceite. Es decir, se alternan capas moleculares hidrófilas y lipófilas. Entonces, la resistencia a la difusión del oxígeno de esta matriz debe ser reducida para el abastecimiento externo con oxígeno. Para ello, debe reducirse la resistencia a la difusión de ambos tipos de capas, es decir, la de las hidrófilas y la de las lipófilas.

Hasta ahora, no se conocen emulsiones que contienen grasa como productos cosméticos por un lado y como proveedores externos de oxígeno, por el otro lado, en los que se transporte el oxígeno mediante hemoglobina o sustancias naturales análogas, porque estos vehículos de oxígeno pueden reaccionar de manera susceptible frente a emulsionantes, grasas y existe una resistencia a la difusión, también condicionada por mezclas de emulsionantes de grasas.

Un grupo de patentes cubre ciertas medidas terapéuticas que se refieren a la regeneración de la piel. Así, el documento EP 275109 A2 enseña el uso de undulina, una glucoproteína, en mezcla con pro-colágeno y colágeno tipo 1, para impedir el envejecimiento de la piel. Se persigue igual meta en el documento DE 19521828 A1 mediante el uso de colagenasa. El documento WO 99/26589 A2 enseña el uso de clorofila, aceite de bacalao y alcanfor como componentes activos de una preparación farmacéutica para el tratamiento de quemaduras de la piel, quemadura de sol, escaldaduras, irritación y excoriaciones de la piel.

En cuanto a los efectos de color sobre la piel, el documento EP 656920 B1 enseña el uso de un derivado de benzopírano. El documento WO 99/11718 A1 se refiere a un preparado estable de uso externo con muchos colorantes naturales vegetales; no se menciona la hemoglobina. El documento DE 4200349 C2 enseña el uso de clorofila como colorante natural, que se liga con apohemoglobina para la estabilización. El documento EP 706788 B1 trata de colorantes ácidos que tiñen el cabello encanecido, devolviéndole su color original.

Finalmente, el documento EP 992236 A1 enseña cómo puede aclararse nuevamente una piel fuertemente pigmentada, mediante el uso de fosfolípido, antioxidantes, determinadas proteínas y determinados mucopolisacáridos.

El documento EP-B 0673643 describe composiciones cosméticas que contienen una combinación de peróxido-dismutasa (POD) y una porfirina como clorofila o hemoglobina.

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El documento DE 4236607 se refiere a preparaciones para la emisión mejorada de oxígeno a la piel, con compuestos fluorcarbonados como componente esencial.

El documento DE-PS 3990820 (C2) da a conocer un agente protector de la luz para células dérmicas, basado en ácidos ribonucleicos.

El documento JP 05310597 A se refiere a un agente para el tratamiento por contacto de la piel para calmar dolor, que contiene un compuesto aceptor de electrones, pudiéndose usar como tales, por ejemplo, clorofila o hemoglobina, que es introducido en una matriz conductora de la electricidad.

El documento JP 02019311 A se refiere a un protector solar que contiene hemina o hematina en compuestos de porfirina.

El documento JP 62111907 A describe humectantes, protectores solares e inhibidores de eritema que contienen globina, suspendiéndose componentes de la sangre en la globina.

No se describen emulsiones lipoides para estos agentes.

Por ello, el objetivo de la presente invención es el desarrollo de un agente para aumentar el suministro externo de oxígeno a la piel, con el que puedan tratarse e impedirse las enfermedades por deficiencia de oxígeno nombradas anteriormente, siendo posible al mismo tiempo el cuidado de la piel, en particular, por el suministro suficiente de humedad, además el vehículo de oxígeno no degenera y adicionalmente es posible una coloración de la piel según el color de piel biológicamente original. Además, debe efectuarse una aplicación fácil, mediante introducción en la piel.

Se alcanza este objetivo según la invención adicionando en el procesamiento a una emulsión apropiada 0,1 a 30% de hemoglobina, o hemoglobina y 0,1 a 50% de mioglobina, respecto a la cantidad de hemoglobina de los vehículos de oxígeno.

La emulsión según la invención es una emulsión de aceite en agua.

Sorprendentemente, se demostró que con tal emulsión es posible una penetración del oxígeno en la epidermis. Los componentes oleosos usados, descritos a continuación y los emulsionantes no originan ninguna desestabilización del vehículo de oxígeno y, por el contrario, conducen a un suministro de humedad (efecto de cuidado) a la piel, confiriéndole simultáneamente un color natural. Además, sorprendentemente no está impedida la difusión de oxígeno.

Sorprendentemente, se demostró que la resistencia a la difusión de las capas lipófilas de la piel puede ser reducida mediante los componentes oleosos nombrados a continuación. Según la invención, éstos conducen al aumento del coeficiente de solubilidad de BUNSEN (\alpha) para el oxígeno y de esta manera reducen la resistencia a la difusión de las capas lipófilas de la piel, según la primera ley de FICK y porque siempre una diferencia de presión parcial del oxígeno representa la fuerza propulsora para la difusión. Esto conduce a una buena eficacia de la emulsión, porque estos aceites, después de penetrar la emulsión, se disuelven en las capas lipófilas de la piel y de esta manera ablandan estructuralmente estas capas. Aunque este ablandamiento en general conduce al aumento de resistencia por el aumento del grosor (P. Vaupel, Pflügers Archiv 361 (1976) 201-204), según la invención la resistencia a la difusión en total es tan baja que el vehículo de oxígeno puede penetrar a través de las capas de la epidermis y puede abastecer las capas dérmicas de oxígeno.

La emulsión según la invención como componente oleoso preferentemente contiene tales que, según la explicación anterior, también sirvan para el aumento del coeficiente de solubilidad del oxígeno y que están seleccionados especialmente entre (tri)-ésteres de glicerina con ácidos grasos no saturados o saturados C_{4}-C_{22}-, como ácido butírico, valérico, caproico, enántico, caprílico, pelargónico, caprínico, undecanoico, láurico, tridecanoico, mirístico, pentadecanoico, palmítico, margárico, esteárico, nonadecanoico, aráquico, behénico. En muchas grasas, especialmente naturales, generalmente existen mezclas de ácidos grasos individuales en los ésteres de glicerina como, por ejemplo, de ácido palmítico, esteárico y oleico, en grasas animales. Además, los productos ramificados de éstos y/o los no saturados son apropiados, como grasas de ácido erúcico, sórbico, linoleico, linolénico, eleoesteárico, araquidónico, clupanodoico o docosahexanoico. Entre éstas son particularmente apropiadas las grasas de ácidos grasos de cadena corta (C_{4} a C_{8}) y de cadena mediana (C_{8} a C_{12}, especialmente hasta C_{10}), saturados, no ramificados o ramificados, como ácido caprílico y ácido caprínico, isobutírico y valérico, así como mezclas de éstos y mezclas de grasas de ácidos grasos de cadena corta C_{4} a C_{8} y/o de cadena mediana C_{8} a C_{12}, en particular, hasta C_{10}.

Además, según la invención también son apropiados aceites con la fracción ácida no saturada, como aceite de soja, aloe, albaricoque, ciruela, macademia, rosas, árnica, aguacate, ricino, alcaravea, mostaza, seam, shea, girasol, de pepita de uva, nuez y germen de trigo. Los aceites pueden estar solos o en mezcla, o en mezcla con las grasas de los ácidos grasos citados. Grasas de los ácidos grasos de cadena corta o mediana citados o mezclas de éstos, especialmente ramificados y no ramificados saturados (dado el caso, no saturados) son particularmente preferidas y muy especialmente deseada es una mezcla de los aceites nombrados anteriormente y grasas de ácidos grasos de cadena corta C_{4}-C_{8} y/o de cadena mediana C_{8} a C_{12}, en particular, con ácidos grasos C_{10}, o sus mezclas, como fue descrito. Tal mezcla en la relación 1:1 es muy especialmente preferida.

Como emulsionantes se tienen en cuenta todos los tipos de formadores de emulsión según "Apothekenrezeptur und -defektur" (Karl Thorna, Deutscher Apothekerverlag, Stuttgart). Un ejemplo es Unguentum emulsificans aquosum [véase la DAB (Farmacopea Alemana) '97]. Además, como emulsionantes cremóforos especialmente se tienen en cuenta tales para emulsiones humectantes, es decir, aniónicos, catiónicos, anfóteros y no iónicos con sus valores característicos de HLB, a saber, 8-18 (HLB: balance hidrófilo-lipófilo), preferentemente, 8-15, en particular, 9-13, sin embargo, en particular, emulsionantes no iónicos como estearatos u oleatos o lauratos con glicerina o glicol o polietilenglicol o sorbitol, así como, por ejemplo, emulsionantes polioxietilados y conocidos por las denominaciones "Macrogol", "Tween", "Myrj" o "Cremophor" con el valor de HLB nombrado anteriormente (por ejemplo, 9-estearato de Macrogol, monoestearato de sorbitan), o mezclas de los emulsionantes nombrados, véase también K. Schrader, Grundlagen und Rezepturen der Kosmetika, 2ª edición, Editorial Huthig, Heidelberg, 1989, ISBN 3-7785-1491-1, páginas 395-398. En la siguiente tabla están nombrados a manera de ejemplo algunos emulsionantes que pueden usarse de manera correspondiente al sitio de la bibliografía de Schrader:

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(Tabla pasa a página siguiente)

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La emulsión además contiene conservantes. Como sustancias conservantes, por ejemplo, son apropiadas sustancias como dibromohexamidina, ácido 4-dihidracético, ácido 4-hidroxibenzoico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido sórbico, formaldehído, paraformaldehído, o-fenol, sulfitos y bisulfitos inorgánicos, yodato de sodio, clorobutanol, ácido cítrico y ácido fórmico o mezclas de éstos. En el caso de los ácidos también se tienen en cuenta sus ésteres y sales, en particular, sorbato de potasio.

Como agentes humectantes pueden servir sustancias como lactato de Na, polilenglicol, sorbitol, glicerina o ácido pirrolidoncarboxílico o mezclas de éstos.

Seleccionados entre conservantes, se prefieren 4-hidroxibenzoato de metilo y 4-hidroxibenzoato de propilo, por ejemplo, al 0,02-0,25%, en particular, al 0,05-0,2%. Humectantes preferidos como lactato de Na, glicerina, propilenglicol, propanodiol, sorbitol, PCA (ácido pirrolidoncarboxílico) están contenidos en una cantidad de 5-15%. 4-Hidroxibenzoato de metilo y 4-hidroxibenzoato de propilo y glicerina, propilenglicol y sorbitol son especialmente preferidos, en particular, respectivamente mezclas de éstos, por ejemplo, en la relación 1:1 para los conservantes y 1:1:1 para los humectantes (los porcentajes son en masa).

Con la preparación según la invención se reduce la resistencia a la difusión de las capas hidrófilas para el oxígeno mediante la presencia de la hemoglobina o la mezcla de hemoglobina/mioglobina, adicionadas en el procesamiento, mediante el mecanismo de la difusión facilitada. Se produce una llamada solubilidad aparente aumentada del oxígeno.

Como sustancias facultativas pueden incorporarse los siguientes componentes o mezclas de éstos, que están seleccionados entre agentes que promueven la irrigación sanguínea, perfumes, sustancias para la terapia/la regeneración de cicatrices, antioxidantes y sustancias anti-infecciosas:

Para sustancias que fomentan la irrigación sanguínea hay dos posibilidades:

En primer lugar, para esto son apropiados determinados aceites etéreos que entonces se encuentran en la fase lipoide de la emulsión. A ellos pertenecen extractos de árnica, laurel, cassia, alcanfor, lima, mejorana, almizcle, nardo, clavel, romero, tomillo, enebro, canela, jengibre, incienso, pimienta roja y negra, eucalipto. Las partes en peso de las sustancias en la emulsión pueden ascender a 0 hasta 13% de la emulsión, pero en particular, a entre 2 y 10% en peso.

En segundo lugar, se tienen en cuenta sustancias fuertemente hiperemizantes, como nicotinamida, nonivamida o capsicina, como sustancias que promueven la irrigación sanguínea. Su proporción en peso en la emulsión puede ascender a entre 0 y 3 pero, en particular, a entre 0 y 1,5% en peso.

También pueden combinarse sustancias de cada grupo o de ambos grupos arriba mencionados como, por ejemplo, nicotina y romero, ascendiendo entonces la cantidad total a un máximo de 13%.

Además, la emulsión también puede contener sustancias anti-infecciosas (antibacterianas, antivirales y antimicóticas). Para esto también se prevén nuevamente determinados aceites etéreos, como extractos apropiados de ajowan, jazmín, manzanilla, pino carrasco, lavanda, magnolia, nuez moscada, ravensara, sasafrás, tomillo, vetiver, enebro, vid, limón, bálsamo de Tolú, menta, mirra, orégano, piñonero, mostaza, cebolla o mezclas de éstos.

La proporción en la emulsión puede ascender a entre 0 y 13, en particular, a entre 2 y 10% en peso.

Además, la emulsión puede contener sustancias para tratar y regenerar las cicatrices, principalmente de nuevo aceites etéreos. Tales, por ejemplo, son de angélica, geranio, salvia, romero, milenrama, tuya, Juniperus virginiana, cebolla y Cedrus atlantica, o mezclas de éstos.

La proporción en peso de tales sustancias puede ascender a entre 0 y 13%, pero en particular, a entre 2 y 10%.

Finalmente, la emulsión puede ser protegida contra una auto-oxidación mediante los llamados antioxidantes, en particular, cuando contienen ácidos grasos no saturados. Tales sustancias son \alpha-tocoferol, palmitato de ascorbilo, butilhidroxitolueno (BHT) terciario, butilhidroquinona y butilhidroxianisol, o mezclas de éstos y, a saber, en cantidad de entre 0,0001 y 0,5, preferentemente, de entre 0,01 y 0,08% en peso.

Muchas de las sustancias nombradas también son perfumes como, por ejemplo, romero, salvia, jazmín, lavanda, clavel. Como componente de perfume, también pueden usarse otras sustancias conocidas como, por ejemplo, almizcle, nerolí, geranio, mandarina o mezclas de éstos.

Los coadyuvantes facultativos nombrados de la emulsión pueden estar contenidos individualmente o combinados en la emulsión; esto también se refiere a las sustancias individuales dentro de los grupos descritos. Las sustancias facultativas entonces están contenidas en una cantidad total de 0-20%.

Muy preferentemente, se combinan agentes para el tratamiento de cicatrices, agentes promotores de la irrigación sanguínea y agentes anti-infecciosos, en particular, en la relación 1:1:1 y están entonces en una cantidad total de 2-20, en particular, de 5-13%.

Como se mencionó, además, si fuera necesario, preferentemente se adicionan antioxidantes en la cantidad indicada.

En general, una emulsión apropiada contiene entre 20 y 90% de agua, 10-80%, en particular, 20-60% de un componente oleoso, 2-20%, en particular, 2-10%, muy especialmente, 2-5% o 3-4,5% de emulsionante, 5-15%, en particular, 8-12% de humectante y 0,02-0,25, especialmente, 0,15-0,2% de conservante y 0-20% de uno o varios aditivos facultativos nombrados anteriormente, así como 0,1-30% de hemoglobina o hemoglobina/mioglobina, pudiendo encontrarse la mioglobina en cantidades de 0,1-50%, respecto a la hemoglobina.

Las indicaciones están en porcentajes en peso.

La crema siempre tiene un contenido más bajo de agua que la loción, teniendo la misma composición cualitativa.

Un contenido de agua en la emulsión, en particular, un contenido de 40-80% en peso de agua y 5-50% en peso de aceite da por resultado una crema, un contenido de agua de, en particular 70-90% en peso de agua y 1-20% en peso de aceite conduce a una loción fluida.

Los intervalos de contenido de agua (crema o loción) en particular, también dependen del emulsionante usado.

Una preparación especialmente preferida comprende hemoglobina o hemoglobina/ mioblobina (0,1-30%, en particular, 0,1-20%, respecto a la masa total), 5-15% de humectante, 0,02-0,25% de conservante, así como 5-15% de aditivos, seleccionados entre todos los tipos de aditivos.

Se prefieren muy especialmente preparaciones con 0,02-0,08 de 4-hidroxibenzoato de propilo, así como 0,07-0,15 partes en masa de 4-hidroxibenzoato de metilo, 8-12% de glicerina, propilenglicol y/o sorbitol (1:1 ó 1:1:1), así como las cantidades indicadas de vehículos de oxígeno y aceite, emulsionante y aditivos.

En especial, la hemoglobina o hemoglobina y mioglobina en la emulsión se encuentran en la cantidad de 2-8%. Las cantidades indicadas respectivamente están en porcentajes en peso.

La emulsión según la invención se prepara uniendo el agua, el (los) componente(s) oleoso(s) y el (los) emulsionante(s), con agitación, especialmente a temperatura ambiente como, por ejemplo 22ºC, dado el caso, calentando para componentes sólidos, por ejemplo, hasta 50º, en particular, a 60 hasta 80ºC y luego, especialmente después de enfriar hasta temperatura ambiente, se adicionan los aditivos, si los hubiere. Finalmente, se adiciona (preferentemente, a temperatura ambiente) la solución de hemoglobina o hemoglobina/mioglobina, preparada por separado.

La hemoglobina, muy preferentemente, en la preparación según la invención, puede ser hemoglobina humana o bovina, pero preferentemente, hemoglobina porcina, de muy especial preferencia, estabilizada mediante monóxido de carbono (CO). La preparación de tal hemoglobina estabilizada está descrita en el documento DE 1970103.7 (correspondiente a la patente estadounidense Nº 5,985,332). Por tanto, la hemoglobina/mioglobina, equilibrando con CO, puede transformarse completamente en carboxihemoglobina/mioglobina, que es estable en el almacenamiento y antes del siguiente uso no debe ser desligada. La carbonilación también es posible con hemoglobina modificada.

Entonces se efectúa la activación del vehículo de oxígeno por gasificación local con oxígeno de la piel en la que se ha aplicado la emulsión.

Como se ha mencionado, la hemoglobina puede encontrarse en una mezcla con mioglobina, en particular, esta última en cantidades de 0,1 a 50% respecto a la cantidad de hemoglobina. Preferentemente, se usa la mioglobina con hemoglobina en cantidades de 50 a 70% de hemoglobina y 50-30% de mioglobina, en particular, 75 a 90% de hemoglobina y 25 a 10% de mioglobina. Las indicaciones en % aquí son proporciones en masa.

La hemoglobina o hemoglobina y mioglobina se encuentran en la fase acuosa de la emulsión en determinadas concentraciones, como fueron indicadas, en las formas moleculares descritas según la invención, en dispersión molecular.

Como hemoglobina, en particular, puede usarse hemoglobina humana, hemoglobina porcina o hemoglobina bovina. También puede seleccionarse el tipo de mioglobina, puede obtenerse a partir de diversas especies animales como, por ejemplo, del perro, de la oveja, del caballo o de la ballena.

Las hemoglobinas/mioglobinas nombradas anteriormente son conocidas como tales y están descritas, por ejemplo, en "Prinzipien der Biochemie" de Lehninger, Nelson, Cox (Editorial Spectrum).

Como sales apropiadas que pueden estar presentes en la provisión del vehículo de oxígeno, pueden estar componentes electrolíticos naturales de la solución de hemoglobina/mioglobina como NaCl, KCl y NaHCO_{3}, en particular, en las siguientes cantidades fisiológicas (en mM): NaCl 125; KCl 4,5; NaHCO_{3} 20.

Convenientemente, se usan hemoglobinas nativas.

Pero las hemoglobinas y mioglobinas usadas alternativamente también pueden estar enlazadas de forma covalente, especialmente con poli(óxidos de alquileno) para la estabilización y mejor tolerabilidad, como está descrito en los documentos US 4179337, US 5478805, US 5386014, EP 0206448, EP 067029. Esto sirve para la compatibilidad con los tejidos, así como para la estabilización de los productos.

De los enlaces covalentes de poli(óxidos de alquileno) con proteínas, en particular, también con hemoglobina (no reticulada) se conocen unos cuantos y están descritos en la bibliografía (el estado de la técnica describe ampliamente: Harris J. M. (editor): Poly(Ethylene Glycol) Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications, Plenum, Nueva York y otras 1992). En muchos de estos procedimientos el enlace del poli(óxido de alquileno) se efectúa mediante un puente molecular ("espaciador") que, por ejemplo, crea un enlazante bifuncional. Considerado estrictamente, en estos casos entonces se enlaza con la proteína un producto de enlace de un poli(óxido de alquileno) con un reactivo enlazante.

Para el enlace covalente de los poli(óxidos de alquileno) (polialquilenglicoles) preferentemente se usan tales derivados de los poli(óxidos de alquileno) que ya contienen enlazado de forma covalente un agente enlazante con un grupo funcional, que dan por resultado una reacción química directa con grupos amino, alcohol o sulfhidrilo de las hemoglobinas, formando enlaces covalentes de los poli(óxidos de alquileno) - por ejemplo, poli(óxidos de alquileno) con grupos reactivos de ésteres N-hidroxisuccinimidílicos, epóxido (éteres glicidílicos), aldehído, isocianato, vinilsulfona, iodoacetamida, formiato de imidazolilo, tresilato y otros. Muchos de tales óxidos de polietileno activados de forma monofuncional son obtenibles en el comercio. Alternativamente, poli(óxidos de alquileno) no activos en primer término pueden ser activados de cualquier otra manera apropiada de forma química o dado el caso, después de una derivatización adicional necesaria, por reactivos químicos de enlace con bromuro de cianógeno, una carbodiimida como, por ejemplo, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida o N,N'-diciclohexilcarbodiimida, cianurilcloruro (polietilenglicoles, 4,6-dicloro-s-triazin-polietilenglicoles, activados con éste, también son obtenibles en el comercio) u otros reactivos enlazantes conocidos como, por ejemplo, 2,2'-diclorobencidina, p,p'-diflúor-m,m'-dinitrodifenilsulfona, 2,4-dicloronitrobenceno y otros (sinopsis en: Harris J. M. (editor): Poly (Ethylene Glycol) Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications, Plenum, Nueva York y otras 1992).

Como poli(óxidos de alquileno) especialmente son apropiados polietilenglicoles (poli(óxidos de etileno)), polipropilenglicoles (poli(óxidos de propileno)), así como copolímeros de etilenglicol (óxido de etileno) y propilenglicol (óxido de propileno), en particular, ciertos derivados de éstos.

Como ya se mencionó, el enlace de óxidos de alquileno con proteínas (por ejemplo, en la patente estadounidense 4,179,337 (1979): "Non-immunogenic Polypeptides"), en particular, también con hemoglobinas, especialmente, también con vehículos sintéticos de oxígeno basados en hemoglobina modificada, es conocido (patentes US 5,478,805 (1995): "Fractionation of Polyalkylene Oxide-Conjugated Hemoglobin Solution", US 5,386,014 (1995): "Chemically Modified Hemoglobin as an Effective, Stable, Nonimmunogenic Red Blood Cell Substitute", EP-A 0206448 (1986): "Hemoglobin Combined with a Poly (Alkylene Oxide)", EP-A 0607029 (1982): "Oxygen Carrier"). El contenido de estas patentes por ello es incorporado en la presente invención. El enlace de poli(óxidos de alquileno) con vehículos sintéticos de oxígeno basados en hemoglobinas modificadas, según la bibliografía conocida es realizado sólo con hemoglobina no reticulada.

Así, el documento EPA 0067029 describe el enlace de polialquilenglicol, por ejemplo, polietilenglicol/polipro-
pilenglicol o copolímeros de óxido de etileno/óxido de propileno o un éter de los glicoles citados con un alcohol C_{1}-C_{16}, un éster de los glicoles citados con un ácido carboxílico C_{2}-C_{18} (preferentemente, éster butil/monoestearílico) y una amida de glicol y una amina C_{1}-C_{18} (por ejemplo, propil-estearilamina). Como enlazantes se mencionan, por ejemplo, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxiftalimida, p-nitrofenol, pentaclorofenol. Análogamente, pueden usarse derivados reactivos de los productos de polialquilenglicol citados. El peso molecular de los polímeros (por ejemplo, poliéteres) puede ser 300-20000, en particular, 750-10000. Las relaciones cuantitativas molares y la temperatura de reacción se rigen según las respectivas condiciones descritas y conocidas (véanse los ejemplos), por ejemplo, un exceso 1 a 40 veces mayor de derivado de poli(óxido de alquileno), pH de 7 a 10.

La hemoglobina también puede estar enlazada con efectores, como se mencionó, como por ejemplo, piridoxal-5'-fosfato o piridoxal-5'-sulfato.

El documento EPA 0206448 también describe el enlace antes descrito de poli(óxidos de alquileno), que presentan una función amino y de esta manera se enlazan con la hemoglobina mediante un enlace de amida. La molécula presenta la fórmula -CH_{2}-O-(CH_{2})_{n}-CONHHb (n > 1, en particular, es 1-10). En los ejemplos 1-5 se describe el enlace, por ejemplo, con polietilenglicol derivatizado, por ejemplo, también cuando se usa piridoxal-5'-fosfato-hemoglobina.

Las patentes estadounidenses 5312808 y 5478805 describen la preparación de soluciones que contienen hemoglobina con hemoglobina conjugada con poli(óxido de alquileno), con un peso molecular mayor de 85000 dalton, véanse en particular los ejemplos 1-4, en los que se indican las condiciones de reacción.

Según el documento DE-OS 3026398 se hace reaccionar polietilenglicol no activado con la cantidad molar doble hasta quíntuple de bromuro de cianógeno (valor de pH: 9-10). Se elimina el bromuro de cianógeno restante de la mezcla de reacción mediante filtración por gel, diálisis, etc., y entonces se hace reaccionar el producto con una cantidad necesaria, por ejemplo, de 0,1 a 0,002 veces la cantidad del producto, de hemoglobina (pH 7 a 9) en solución acuosa. Alternativamente, se coloca polietilenglicol en benceno y se hace reaccionar con una cantidad molar doble hasta quíntuple de cloruro de ácido ciánico. Se hace reaccionar el producto de reacción, polietilenglicol-4,5-dicloro-s-triazina con la cantidad deseada, por ejemplo, 1 a 0,002 mol de hemoglobina en una solución tampón.

Los procedimientos explicados anteriormente también pueden aplicarse en el caso de los otros polímeros citados, así como a la mioglobina.

La hemoglobina/mioglobina, como se mencionó, puede estar de forma nativa (de forma activada o inactivada). Aquí la característica sigmoide del enlace de la hemoglobina es positiva porque de esta manera puede fijarse oxígeno del aire en grandes cantidades y ser almacenado y a su vez puede ser emitido de forma difusiva de manera eficaz a las capas de células vitales de la epidermis, según la ley de FICK. Si adicionalmente se usa mioglobina, esto tiene otra ventaja que es que su peso molecular es cuatro veces menor que el de la hemoglobina, de manera que es posible una penetración más profunda en la piel, de la molécula transvehículoa de oxígeno.

Con la ayuda de efectores del enlace de oxígeno puede mejorarse aún más la preparación según la invención. Por esto pueden optimizarse las características anteriormente explicadas del enlace de oxígeno (p50 y n50) para el fin deseado. Por ello, se prefiere adicionar efectores naturales como, por ejemplo, 2,3-difosfoglicerato o efectores sintéticos como hexafosfato de inositol o ácido melítico en cantidad simple a triple, en particular en cantidades equivalentes respecto a la hemoglobina o a la hemoglobina/mioglobina, en la preparación de la solución del vehículo de oxígeno, que puede ser nativo o modificado, como se ha descrito. (Bamikol y col. Funkt. Biol. Med. 2 (1983) 245-249). Por ejemplo, en Lehninger y col., "Prinzipien der Biochemie", Editorial Spektrum, 1994 se encuentran descritos efectores naturales que no reaccionan químicamente, es decir, que están enlazados de manera conformativa a la hemoglobina/mioglobina.

Además, la hemoglobina o mioglobina, descritas anteriormente, también pueden estar químicamente modificadas mediante efectores que se enlazan de forma covalente a la hemoglobina, preferentemente, de forma adicional a los efectores citados anteriormente. A los efectores covalentes, por ejemplo, pertenece el piridoxal-5-fosfato. La preparación de tales hemoglobinas modificadas está descrita en Kothe y col., Surgery 161 (1985) 563-569. Alternativamente, también pude usarse el 2-nor-2-formil-piridoxal-5-fosfato (van der Plas y col.: Transfusion 27 (1985) 425-430) como efector. Los efectores que se enlazan de forma covalente pueden usarse tanto para hemoglobina como para mioglobina.

De muy especial preferencia, para la preparación según la invención se usa un vehículo de oxígeno preparado de la siguiente manera:

Se retícula hemoglobina/mioglobina monomérica, en particular, desoxigenada, en electrolitos acuosos (por ejemplo, NaHCO_{3}, NaCl, lactato de Na o mezclas de éstos) con un exceso de poli(óxido de alquileno), por ejemplo, polietilenglicol/polipropilenglicol (óxido), copolímeros de éstos o derivados de éstos, en particular, un polietilenglicol activado, como propionato de metoxi-polietilenglicol-N-hidroxisuccinimidilo (mPEG-SPA) con el peso molecular deseado, como fue indicado. Puede eliminarse el exceso de sustancias reactivas de manera conocida (lisina). El efector preferentemente puede estar unido, por ejemplo, de forma covalente o, como se ha descrito - ser adicionado luego a la solución para un efecto conformativo. Una hemoglobina/mioglobina preparada como está descrito precedentemente, por ejemplo, puede ser purificada mediante cromatografía (por ejemplo, por cromatografía preparativa de exclusión de volumen), mediante centrifugación, filtración o ultrafiltración y luego puede seguir procesándose de la manera descrita en la emulsión según la invención. Dado el caso, se efectúa una estabilización mediante carbonilación.

Alternativamente, se usa hemoglobina y mioglobina nativas no modificadas que muy preferentemente pueden estar protegidas contra la oxidación mediante carbonilación, presentando la solución del vehículo de oxígeno un efector no reactivo químicamente, como fue mencionado, en particular, 2,3-difosfoglicerato, en una cantidad simple a triple, preferentemente equivalente, respecto a la hemoglobina/ hemoglobina/mioglobina. Además, adicionalmente o alternativamente también puede usarse hemoglobina químicamente modificada mediante efectores de piridoxal, como está descrito por Kothe y van der Plas. Para esto, se hace reaccionar la hemoglobina con los efectores correspondientes citados, dado el caso, se carbonila.

Muy preferentemente, según la invención se usa hemoglobina humana o, en particular, hemoglobina porcina, desoxigenada, dado el caso, carbonilada, no modificada, y mioglobina correspondiente desoxigenada no modificada de perro o de oveja, o de caballo.

Con la ayuda de la preparación según la invención, sorprendentemente se optimizan de tal manera las propiedades de la hemoglobina de dispersión molecular para una difusión percutánea de oxígeno lo más eficaz posible, que es posible un suministro externo favorable de oxígeno a la piel.

Tales preparaciones que contienen hemoglobina/mioglobina, transportadoras de oxígeno con ayuda del mecanismo de la difusión facilitada, no sólo son de gran interés en la medicina, sino también desde el punto de vista cosmético. Porque el proceso de envejecimiento de la piel también está condicionado decisivamente en parte por una disponibilidad de oxígeno disminuida para la capa celular vital altamente activa de la epidermis. Así, un tratamiento cosmético con el agente según la invención al mismo tiempo es también un tratamiento médico y viceversa.

Por ello, las preparaciones según la invención que contienen hemoglobina o hemoglobina/mioglobina especialmente también son apropiadas como agentes para tratar en particular estados de deficiencia de oxígeno de la piel, condicionados por la edad, además del tratamiento de los estados de deficiencia de oxígeno en general o de alteraciones de la piel degenerativas crónicas y/o condicionadas por radiaciones o por acción térmica - a éstos también pertenece la formación de cicatrices - tanto de forma preventiva como terapéutica, en particular, también como co-terapia con la aplicación intravasal de vehículos de oxígeno sintéticos.

Si se usa un producto estabilizado mediante CO, después de penetrar en la piel, la hemoglobina o la hemoglobina y mioglobina pueden ser reactivadas como fijadoras de oxígeno, con oxígeno puro mediante una gasificación desde afuera durante corto tiempo, por ejemplo, durante media hora, pero sin sobrepresión, es decir, puede eliminarse el estabilizante. Desde entonces, el vehículo de oxígeno sintético disuelto transporta de forma difusiva aumentada también el oxígeno del aire, que sólo contiene aproximadamente 20% en volumen de oxígeno. Es decir, se prefiere que la hemoglobina o mioglobina usadas, antes del uso propiamente dicho estén protegidas contra la oxidación, es decir, estabilizadas.

Alternativamente, también puede usarse la hemoglobina/mioglobina, que transporta oxígeno, sin estabilización (protección contra la oxidación). Aunque tal preparado no es tan durable como uno estabilizado mediante CO, tiene la ventaja de poder actuar directamente, sin previa activación con oxígeno puro.

El producto no estabilizado por ello es apropiado más bien para el uso domiciliario, mientras que el producto estabilizado especialmente puede usarse para la primera terapia, ambulante o estacionaria.

El uso de la emulsión según la invención en particular también es ventajosa en combinación con una terapia de oxígeno intravasal, pudiéndose administrar las hemoglobinas citadas como vehículos, por ejemplo, en una solución isotónica de cloruro de sodio como infusión.

Además, demostró ser ventajoso que la emulsión según la invención, dado el caso, también en combinación con una terapia intravasal, como se describió anteriormente, se administre junto, es decir, antes o después de la administración, con un gel que también contenga los vehículos de oxígeno antes nombrados. Este gel contiene una solución del vehículo de oxígeno, en particular, hemoglobina o hemoglobina y mioglobina, que especialmente está adicionada en el procesamiento en forma de dispersión molecular en una solución que contiene agua y, dado el caso, sales, en una preparación de consistencia de gel, para lo que está presente una sustancia gelificante (0,1-20, preferentemente, 0,1-8%). En particular, toda la solución está adicionada en el procesamiento en un gel, como geles inorgánicos (bentonita, ácido silícico) y sobre base orgánica, como ácido poliacrílico, goma arábiga, alginatos de pectina, metilcelulosa, hidroetilcelulosa, almidón, así como carboximetilcelulosa. Preferentemente, el gel es un hidrogel, seleccionado entre poliacrilatos aniónicos, en particular Carbopol® de distintos tipos, como Carbopol 940 ó 940 P. El gel está exento de grasa.

Como sales pueden estar presentes componentes naturales de electrolitos de la solución de la hemoglobina/mio-
globina como NaCl, KCl y NaHCO_{3}, especialmente en las siguientes cantidades fisiológicas (en mM): NaCl 125; KCl 4,5; NaHCO_{3} 2,0.

El gel usado también contiene conservantes como dibromohexamidina, ácido dihidracético, ácido 4-hidroxibenzoico, ácido benzoico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido sórbico, formaldehído, paraformaldehído, O-fenilfenol, sulfitos y bisulfitos inorgánicos, iodato de sodio, clorobutanol y ácido fórmico; en el caso de ácidos también se tienen en cuenta sus ésteres y sales. Los agentes pueden estar presentes en cantidades de 0,02 a 0,25 o como se indica más adelante.

Preferentemente, se seleccionan los conservantes entre 4-hidroxibenzoato de metilo y 4-hidroxibenzoato de propilo, por ejemplo, al 0,02-0,25, en particular, al 0,05-0,2, muy especialmente, al 0,09-0,17%. Además, preferentemente pueden estar contenidos humectantes como lactato de Na, glicerina, propilenglicol, propanodiol, sorbitol, PCA (ácido pirrolidoncarboxílico), en una cantidad de 5-15%. 4-Hidroxibenzoato de metilo y 4-hidroxibenzoato de propilo (al 0,02-0,25%) como conservantes y glicerina, propilenglicol y sorbitol como humectantes, especialmente respectivas mezclas de éstos, por ejemplo 1:1 para los conservantes y 1:1:1 para los humectantes, son de muy especial preferencia. Un preparado según la invención especialmente preferido, de consistencia de gel, comprende hemoglobina o hemoglobina/mioglobina (aproximadamente al 0,1-30%, en particular, al 0,1-20%, respecto a la masa total), 5-15% en peso de humectante, 0,15-0,25% de conservante y 0,1 a 20%, en particular, 0,1 a 8% de Carbopol®. Preparados basados en 1-5% de Carbopol®, 0,02-0,08 de 4-hidroxibenzoato de propilo, así como 0,07-0,15 partes en masa de 4-hidroxibenzoato de metilo, 8-12% de glicerina, propilenglicol y/o sorbitol (1:1 ó 1:1:1) son de muy especial preferencia. Preferentemente, la hemoglobina o hemoglobina y mioglobina están presentes en una cantidad de 2-8%. Las cantidades indicadas respectivamente están en porcentajes en peso y las relaciones de mezcla de hemoglobina/mioglobina corresponden a las nombradas anteriormente para la emulsión.

La hemoglobina en el gel, análogamente a la emulsión, es nativa y/o reticulada con poli(óxido de alquileno) y/o mezclada con efectores conformativos y/o covalentes y/o está desoxigenada y también puede ser preparada como fue descrito y como está descrito más adelante en el paso I. Se prepara el gel adicionando en el procedimiento una solución de vehículo de oxígeno, descrita anteriormente, en una solución acuosa que contiene el gel y los aditivos. Tal solución es como está descrita a continuación en el paso II, incorporándose el gel en lugar del componente oleoso y del emulsionante. El gel puede prepararse adicionando 0,1-15 g, en particular, 1-10 g de la sustancia gelificante, especialmente, del hidrogel como, por ejemplo, Carbopol®, por ejemplo, 1-5 g/litro, a agua o aqua conservans. A esta mezcla entonces análogamente se adicionan aditivos y finalmente, como está descrito anteriormente y, particularmente, a continuación en el paso III, se adiciona la solución del vehículo de oxígeno.

El gel y la emulsión pueden usarse inmediatamente uno tras otro y en cualquier orden y también en el transcurso de un tiempo de 1 a 12 horas entre el uso del uno y del otro.

Para esto, se preparan y confeccionan ambas preparaciones por separado, como se ha descrito y, por ejemplo, pueden proporcionarse en un envase común para ambos, para el uso. Aquí cada producto respectivo está marcado por el nombre y, dado el caso, adicionalmente, por ejemplo, mediante un color distinto. Por ejemplo, el gel puede estar marcado en azul o verde y la crema/loción en rojo o amarillo.

La invención ahora será explicada más detalladamente mediante la instrucción general de procedimiento para la preparación de la emulsión, así como mediante los ejemplos de aplicación subsiguientes. La preparación se efectúa en tres pasos (I, II y III).

Paso I

Se prepara una solución concentrada de la hemoglobina o de la hemoglobina y mioglobina, especialmente hemoglobina humana, porcina o bovina y mioglobina bovina/ovina/equina, que no están modificadas o también preferentemente, químicamente modificadas o provistas de un efector no reactivo químicamente, así como estabilizadas, en un intervalo de concentraciones de entre 150 y 450, preferentemente, entre 300 y 400 g/l. Para la aplicación ambulante la hemoglobina y, dado el caso, la mioglobina son carboniladas completamente por agitación con monóxido de carbono (CO) puro. La solución aquí se mantiene en el intervalo de concentraciones indicado anteriormente. Como se mencionó, a la hemoglobina se le puede mezclar hasta 50% en peso de mioglobina.

La solución también contiene entre 15 y 80, preferentemente, entre 40 y 60 mM de NaHCO_{3}, así como entre 80 y 250, preferentemente, entre 100 y 200 mM de NaCl. En el caso de la preparación de una composición para la terapia posterior domiciliaria e independiente, así como para el uso cosmético domiciliario, se prescinde de la carbonilación de la solución de hemoglobina/mioglobina.

Paso II

Se parte de aqua conservans. Ésta puede adquirirse en la farmacia o puede prepararse de forma propia según NRF (Nuevo Formulario alemán) pág. 6, véase allí la composición del aqua conservans.

Para la preparación propia se usa agua purificada y se adicionan los conservantes, en particular, 0,02 a 0,08 partes en masa de 4-hidroxibenzoato de propilo, pero preferentemente 0,025, así como 0,07 a 0,15 partes en masa de 4-hidroxibenzoato de metilo, pero preferentemente, 0,075.

Como humectantes, para ablandar la piel, se adicionan entre 5% y 15% en masa, por ejemplo, de glicerina, propilenglicol o una solución al 70% de sorbitol según DAB 9, preferentemente, 8 a 12%. Alternativamente, pueden adicionarse dos o tres de los humectantes nombrados en la cantidad (total) indicada, preferentemente, en partes iguales, especialmente en una proporción de masa total de entre 8 y 12%.

A esta solución se adiciona un emulsionante apropiado en una proporción en peso de 2 a 20, preferentemente, de 2 a 10, especialmente de 2 a 5 ó 3-4,5%, además, grasas/ aceites entre 10 y 80, preferentemente, entre 20 y 60% en peso.

Pueden adicionarse de forma facultativa todos o algunos de los coadyuvantes nombrados. Primero, una sustancia hiperemizante, entre 0 y 3, preferentemente, entre 0 y 1,5% en peso; segundo, aceites etéreos para promover la irrigación sanguínea, para el efecto anti-infeccioso y para la regeneración (terapia de cicatrices), todos en proporciones en peso de entre 0 a 13, especialmente, entre 2 y 10. Finalmente, la preparación puede contener antioxidantes, como se los enunció a manera de ejemplo anteriormente y, a saber, entre 0,0001 y 0,5, preferentemente entre 0,01 y 0,08% en peso.

Introduciendo todo en un mezclador apropiado, finalmente se prepara la emulsión.

Paso III

A continuación, se mezclan la emulsión (de II) con la solución (de I) de tal manera, que la proporción en peso de hemoglobina (y mioglobina) quede entre 0,1, especialmente, 1 y 30, preferentemente, 1 y 20 ó 1 y 15 por ciento en peso, especialmente, entre 2 y 8. La emulsión puede procesarse nuevamente en la máquina mezcladora. Un alto contenido de agua en la emulsión del paso III conduce a una loción, un contenido menor conduce a una crema. La loción y la crema tienen la misma composición cualitativa.

Ejemplo de aplicación 1

Preparación según la invención de una emulsión combinada en forma de una loción I. Preparación de la base de emulsión

La emulsión contiene por 100 partes en peso:

(véase también DAC. - NRF pág. 25)

	Partes en masa
Monoestearato de sorbitan	2,00 partes
9-Estearato de macrogol	3,00 partes
Glicerina al 85%	5,00 partes
Triglicéridos de cadena mediana	5,00 partes
Ácido cítrico anhidro	0,07 partes
Sorbato de potasio	0,14 partes
Agua purificada	84,79 partes

Se realiza la preparación de la siguiente manera:

En una botella tarada de vidrio con rosca, de 1000 ml, se calientan en baño de agua el monoestearato de sorbitan, el 9-estearato de macrogol, la glicerina al 85% y los triglicéridos de cadena mediana, hasta que se hayan fundido los componentes sólidos. Se adicionan el ácido cítrico anhidro y el sorbato de potasio. Se completa la preparación hasta 500,0 g con agua purificada calentada al menos hasta 60ºC. Se cierra la botella, se sacude vigorosamente y se deja reposar hasta enfriar, sacudiendo ocasionalmente.

II. Preparación de la emulsión que contiene el vehículo de oxígeno

Se adicionan 84,0 g de la base de emulsión preparada en I a 16,0 g de una solución al 30% (en peso) de hemoglobina porcina; la solución de hemoglobina contiene 50 mM de bicarbonato de sodio y 150 mM de cloruro de sodio. Se introduce la solución de hemoglobina en la base de emulsión mediante sacudimiento.

Ejemplo de aplicación 2

Preparación según la invención de una emulsión oleosa en forma de crema

En un recipiente con mecanismo agitador se colocan:

Aceite de:

\hskip1cm Huesos de albaricoques	5,00 g
\hskip1cm Germen de trigo	5,00 g
\hskip1cm Aloe vera	5,00 g
\hskip1cm Macadamia	5,00 g
\hskip1cm Neguilla	5,00 g
\hskip1cm Manteca de shea	10,00 g
Aqua conservans	35,00 g
(DAC. NRF pág. 6.)

Unguentum emulsificans \hskip2cm 30,00 g
(DAB 1997)
D-\alpha-tocoferol \hskip2,5cm 0,05 g

Sustancias aromáticas: aceites etéreos naturales

	Nerolí	1 gota
	Geranio	1 gota
	Mandarina	1 gota

Se emulsionan los componentes expuestos en un paso de procedimiento con la ayuda de un dispositivo agitador mecánico a 1000 rpm durante un minuto.

Ejemplo de aplicación 3

Preparación de un gel

Se disolvieron 1,5 g de 4-hidroxibenzoato de metilo y 0,5 g de 4- hidroxibenzoato de propilo en agua bidestilada y se completa con ésta a 1 l (: "DAC").

Se agitan 5,0 g de Carbopol® 940 con 45 ml de glicerina y 45 ml de 1,2-propanodiol, se adicionan entonces 850 ml de DAC a la mezcla y además 350 ml de agua bidestilada, así como 38 ml de NaOH 1 M para la formación del gel. Al gel pudieron adicionarse homogéneamente mezclando 280 ml de una solución de hemoglobina porcina en la concentración de 280 g/l. La hemoglobina había sido ligada previamente en el 99% con monóxido de carbono.

Como se mencionó, pueden prepararse la crema/loción y el gel de la manera descrita y luego pueden confeccionarse juntas, por ejemplo, en un envase común, de manera que estén a disposición simultáneamente ambas formas farmacéuticas para la aplicación. Los productos diferentes están distinguidos como fue mencionado y también pueden marcarse respectivamente de forma diferente. En particular, también puede haber instrucciones acerca del orden de aplicación en el transcurso del tiempo.

Claims (19)

1. Preparación para la administración externa que contiene un vehículo de oxígeno seleccionado entre hemoglobina o hemoglobina y mioglobina, caracterizada porque en total están incorporados en forma de dispersión molecular 0,1-30% de hemoglobina, o hemoglobina y 0,1-50% de ésta de mioglobina, respecto a la cantidad de hemoglobina de los vehículos de oxígeno, en una emulsión lipoide.

2. Preparación según la reivindicación 1, caracterizada porque la hemoglobina o mioglobina y hemoglobina están incorporadas en una emulsión de aceite en agua.

3. Preparación según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque además del vehículo de oxígeno están contenidos 20 a 90% de agua, 10 a 80% de componente oleoso, 2 a 20% de emulsionante, 5 a 15% de humectante, 0,02 a 0,25% de conservantes y 0 a 20% de aditivos, seleccionados entre perfumes, sustancias para la terapia regeneradora de cicatrices, sustancias que promueven la irrigación sanguínea, antioxidantes y/o sustancias anti-infecciosas.

4. Preparación según la reivindicación 3, caracterizada porque como componente oleoso contiene aceites con parte no saturada y/o grasas de ácidos grasos de cadena corta o mediana, saturados, ramificados y/o no ramificados, o mezclas de éstos.

5. Preparación según una de las reivindicaciones 3 ó 4, caracterizada porque como emulsionante está contenido un emulsionante no iónico con un valor de HLB de 8-18, particularmente en forma pura, o mezclas de éstos.

6. Preparación según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque la hemoglobina o mioglobina y hemoglobina en total están en una concentración de 0,1 a 20%, respecto a la cantidad total.

7. Preparación según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque como hemoglobina está incorporada hemoglobina humana, porcina o bovina y como mioglobina, mioglobina de caballo, de perro o de oveja.

8. Preparación según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque como hemoglobina o mioglobina y hemoglobina están incorporadas hemoglobina o mioglobina y hemoglobina nativas, químicamente modificadas y/o protegidas contra la oxidación.

9. Preparación según las reivindicaciones 7 u 8, caracterizada porque la hemoglobina o mioglobina y hemoglobina están enlazadas de forma covalente con un poli(óxido de alquileno) y/o están provistas de un efector natural y/o sintético de forma covalente y/o conformativa.

10. Preparación según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque se encuentra como loción con una proporción de 70-90% en peso de agua y una proporción de 1-20% en peso de componente oleoso, o en forma de una crema con una proporción de 40-80% en peso de agua y 5-50% en peso de componente oleoso y los componentes restantes están presentes en las cantidades indicadas.

11. Procedimiento para preparar una preparación que contiene un vehículo de oxígeno, según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque a 20 a 90% de agua se adicionan con agitación 10 a 80% de uno o varios componentes oleosos, junto con 2 a 5% de emulsionante, luego se adicionan con agitación los aditivos, si los hubiere y, a continuación, se adiciona el vehículo de oxígeno en solución acuosa.

12. Procedimiento para preparar una preparación para uso externo que contiene un vehículo de oxígeno, caracterizado porque se preparan por separado una preparación según una de las reivindicaciones 1 a 12, así como un gel que contiene 5 a 15% de humectante, 0,02 a 0,25% de conservante, una sustancia gelificante en una cantidad de 0,1-20%, así como en total 0,1 a 30% de hemoglobina o hemoglobina con hasta 0,1 a 50% de mioglobina, respecto a la cantidad total, y luego se confeccionan juntándolas para la administración conjunta.

13. Preparación combinada de administración externa, preparada mediante el procedimiento según la reivindicación 12, que comprende una preparación que contiene un vehículo de oxígeno, en forma de una emulsión y en forma de un gel.

14. Uso de una preparación según una de las reivindicaciones 1 a 10, 13 o preparada según una de las reivindicaciones 11 ó 12, para la preparación de un agente para el tratamiento/prevención externos de estados de deficiencia de oxígeno de la piel.

15. Uso según la reivindicación 14, caracterizado porque la deficiencia de oxígeno está originada por alteraciones de la piel degenerativas y/o por radiaciones o es de origen térmico.

16. Uso de una preparación según una de las reivindicaciones 1 a 10, 13 o preparada según una de las reivindicaciones 11 ó 12, para la preparación de un agente para el tratamiento/prevención de estados de deficiencia de oxígeno de la piel originados por la edad.

17. Uso según una de las reivindicaciones 14 a 16, caracterizado porque se usa una preparación estabilizada mediante carbonilación y activada mediante la gasificación de la piel con oxígeno puro, o una preparación no estabilizada para la terapia domiciliaria.

18. Uso según una de las reivindicaciones 14 a 17, caracterizado porque adicionalmente se efectúa una terapia de oxígeno intravasal con un vehículo de oxígeno de hemoglobina.

19. Uso de una preparación según una de las reivindicaciones 1 a 10 como producto cosmético para obtener un cutis fresco y una apariencia natural.