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ES2218845T3 - Medicamentos para el sindrome del intestino irritable. - Google Patents

Medicamentos para el sindrome del intestino irritable.

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Publication number
ES2218845T3
ES2218845T3 ES98938887T ES98938887T ES2218845T3 ES 2218845 T3 ES2218845 T3 ES 2218845T3 ES 98938887 T ES98938887 T ES 98938887T ES 98938887 T ES98938887 T ES 98938887T ES 2218845 T3 ES2218845 T3 ES 2218845T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
bowel syndrome
present
irritable bowel
medicament
alkylenedioxybenzene
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES98938887T
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English (en)
Inventor
Michikazu Mitsubishi Chemical Corporation ABE
Ken-Ichi Mitsubischi Chemical Corporation SAITO
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Chemical Corp
Original Assignee
Mitsubishi Chemical Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Mitsubishi Chemical Corp filed Critical Mitsubishi Chemical Corp
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Abstract

Uso de una sustancia seleccionada dentro del grupo compuesto por un derivado del alquilenodioxibenceno representado por la fórmula general (I) **(fórmula)** en la que ¿m¿ representa un entero entre 2 y 5, y ¿n¿ representa un entero entre 1 y 3, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y sus hidratos y solvatos, para la fabricación del medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico del síndrome del intestino irritable.

Description

Medicamentos para el síndrome del intestino irritable.
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a un medicamento útil para el tratamiento terapéutico y/o preventivo del síndrome del intestino irritable, que comprende, como un ingrediente activo, una clase particular de derivado del alquilenodioxibenceno.
Antecedentes de la técnica
El síndrome del intestino irritable está causado por factores tales como el estrés, y sus principales síntomas incluyen síntomas somáticos en el sistema digestivo, tales como dolor abdominal y diarrea. La enfermedad fue previamente denominada como colon espástico, colitis nerviosa, colitis mucosa, colitis funcional, o neurosis colónica. Sin embargo, el término "intestino" ha sido utilizado con preferencia a "colon", ya que la enfermedad no está localizada en el intestino grueso, sino que la enfermedad es considerada como trastornos funcionales del tracto digestivo incluyendo también el intestino delgado. Se ha sugerido que la enfermedad es causada por factores fisiológicos, tales como hormonas, estímulos externos, tales como alimentación y estrés, factores emocionales, constitución corporal hereditaria, y similares.
En general, es difícil eliminar completamente los síntomas en el tratamiento del síndrome del intestino irritable. Típicamente, el propósito del tratamiento terapéutico es reducir diferentes molestias y mejorar las condiciones, de forma que sean suficientes para la vida diaria. Los tratamientos terapéuticos aplicables incluyen psicoterapia, orientación de conducta y terapia dietética, y también la farmacoterapia como terapia sintomática contra las molestias de los pacientes (véanse las referencias aquí mencionadas). Como terapia farmacéutica para el síndrome del intestino irritable, han sido utilizados agonistas opioides, tales como la loperamida, o agentes anticolinérgicos, tales como bromuro de mepenzolato y bromuro de timepidio, para controlar la hipermotilidad del tracto digestivo, y se han prescrito fármacos a base de benzodiacepina, tales como el diacepán, para la ansiedad, insomnio, y similares. Sin embargo, no se ha determinado una terapia farmacéutica que posibilite una terapia causal.
Son conocidos los derivados del alquilenodioxibenceno representados por la siguiente fórmula general (I):
1
en la que "m" representa un entero entre 2 y 5, y "n" representa un entero entre 1 y 3 (publicación de las patentes japonesas sin examinar (Kokai) n° 3-264528/1991 y 4-288072/1992). Estas publicaciones describen que los derivados del alquilenodioxibenceno representados por la fórmula general, ligados a un subtipo de receptor de serotonina-1A presentan una acción anticonflicto y que los derivados son útiles para el tratamiento terapéutico de trastornos de ansiedad, esquizofrenia, psicosis circulatoria, y similares.
Más específicamente, las afinidades (valores Ki) con el subtipo de receptor de serotonina-1A se describen como las del compuesto meta-sustituido en el que "m" es 3 y "n" es 1 (N° 1), el compuesto meta-sustituido en el que "m" es 3 y "n" es 2 (N° 2), el compuesto meta-sustituido en el que "m" es 3 y "n" es 3 (N° 3), el compuesto meta-sustituido en el que "m" es 4 y "n" es 1 (N° 4), el compuesto meta-sustituido en el que "m" es 4 y "n" es 3 (N° 6), el compuesto meta-sustituido en el que "m" es 5 y "n" es 1 (N° 7), y el compuesto orto-sustituido en el que "m" es 3 y "n" es 1 (N° 13). Estos documentos de patente también describen que los compuestos de los N° 1 a 3 poseen una acción anticonflicto, y son útiles para el tratamiento de trastornos de ansiedad, esquizofrenia, enfermedad maniaco-depresiva, y similares. El compuesto N° 1 es un conocido agonista del subtipo de receptor de serotonina-1A (Matsuda et al., Japanese Journal of Pharmacology, 69(4), págs. 357-366, 1995 y Asano et al., Japanese Journal of Pharmacology, 74(1), págs. 69-75, 1997).
Se ha revelado que la serotonina participa en la regulación de la motilidad intestinal, y se ha sugerido la efectividad de antagonistas del subtipo de receptor de serotonina-3 en la inhibición de la motilidad intestinal (Miyata et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 261, págs. 297-303, 1992). Los agonistas del subtipo de receptor de serotonina- 1A son también conocidos por inhibir la defecación en ratas inducida por la carga del estrés debido a natación forzada (Foreman et al., Drug Dev. Res., 34, págs. 66-85, 1995). Sin embargo, aunque la prueba de natación forzada se ha establecido como un método para evaluar antidepresivos, su adecuación como un modelo animal para el síndrome del intestino irritable no se ha clarificado todavía. Adicionalmente, la tandospirona, uno de los agonistas del receptor de serotonina-1A, mostró efectos favorables sobre pacientes con el síndrome del intestino irritable en una prueba de doble ciego, pero fracasó en proporcionar diferencias significativas sobre su eficacia terapéutica en comparación con un placebo (Kimura et al., Clinical Evaluation (Rinsho Hyoka), 20, páginas. 225-257, 1992). Además, W09605817 describe el uso de otro agonista del receptor de serotonina-1A, la buspirona, para el tratamiento o profilaxis de los trastornos de incontinencia, incluyendo la incontinencia urinaria y fecal, y la retención urinaria. La publicación de las patentes japonesas sin examinar (Kokai) n° 3-264528/1991 y 4-288072/1992 no sugiere ni muestra que los antes compuestos mencionados posean eficacia terapéutica sobre el síndrome del intestino irritable.
Descripción de la invención
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un medicamento útil para el tratamiento preventivo y/o terapéutico del síndrome del intestino irritable. Los inventores de la presente invención han realizado esfuerzos para alcanzar dicho objetivo, y como resultado hallaron que una clase particular de derivados del alquilenodioxibenceno eran efectivos en un modelo patológico del síndrome del intestino irritable y útiles para el tratamiento preventivo y/o terapéutico del síndrome del intestino irritable. La presente invención se logró con base en los anteriores hallazgos.
La presente invención proporciona, así, un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico del síndrome del intestino irritable, que comprende como un ingrediente activo una sustancia seleccionada dentro del grupo compuesto por derivados del alquilenodioxibenceno, y sus sales farmacéuticamente aceptables, y sus hidratos y solvatos, representados por la siguiente fórmula general (I):
2
en la que "m" representa un entero entre 2 y 5, y "n" representa un entero entre 1 y 3. Como una realización preferible del medicamento de la presente invención antes mencionado, se proporciona un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico del síndrome del intestino irritable, que comprende como un ingrediente activo una sustancia seleccionada dentro del grupo compuesto por derivados del alquilenodioxibenceno representados por la fórmula general (I) antes mencionada, en la que "n" es 1 (más preferiblemente 5-[3-[(2S)-(1,4-benzodioxan-2-ilmetil) amino]propoxi]-1,3-benzodioxol), y sus sales fisiológicamente aceptables, sus hidratos y solvatos.
Bajo otros aspectos, se proporciona el uso de una sustancia seleccionada dentro del grupo compuesto por los derivados del alquilenodioxibenceno representados por la fórmula general (I) antes mencionada, y sus sales farmacéuticamente aceptables, y sus hidratos y solvatos, para la fabricación del medicamento antes mencionado para el tratamiento preventivo y/o terapéutico del síndrome del intestino irritable.
Explicación de los dibujos
La Figura 1 muestra los efectos de sustancias que inhiben la acción del medicamento de la presente invención. La Figura 1-(a) muestra que la acción del medicamento de la presente invención se inhibe mediante N-terc-butil-3-(4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il)-2-fenil-propanamida (WAY 100135), que es un antagonista del receptor de serotonina-1A. La Figura 1-(b) muestra que la acción del medicamento de la presente invención se inhibe mediante 1-(2-pirimidinil)piperacina (1-PP), que es un metabolito común de la buspirona y tandospirona, como sustancias de control. En las figuras, "*" indica que se observó una diferencia significativa para un nivel de significación del 5% en el análisis unidireccional de varianza (ANOVA), seguido de la prueba de Tukey (comparación múltiple).
Forma preferible de realizar la invención
El medicamento de la presente invención para el tratamiento preventivo y/o terapéutico se caracteriza por comprender, como un ingrediente activo, una sustancia seleccionada dentro del grupo compuesto por los derivados del alquilenodioxibenceno representados por la fórmula general (I) antes mencionada, y sus sales farmacéuticamente aceptables, y sus hidratos y solvatos. Los derivados del alquilenodioxibenceno representados por la fórmula general (I) son conocidos, y sus métodos de preparación se describen en la publicación de las patentes japonesas sin examinar (Kokai) n° 57-108088/1982, 58-219114/1983 y 3-264528/1991. Por tanto, estas substancias están listas para obtenerse por los expertos en la materia. Entre los derivados del alquilenodioxibenceno representados por la fórmula general (I) antes mencionada, aquellos en los que "n" es 1 son preferibles. Una posición del grupo aminoalquilenooxi en el anillo fenilo puede ser tanto la posición orto o meta, con relación a uno de los átomos de oxígeno del grupo alquilenodioxi. La posición meta es preferible.
Como ingrediente activo del medicamento de la presente invención, pueden ser utilizados los derivados del alquilenodioxibenceno representados por la fórmula general (I), en formas libres, así como sus sales fisiológicamente aceptables. Ejemplos de esas sales incluyen sales de ácidos minerales, tales como hidrocloruros, fosfatos y sulfatos, y sales de ácidos orgánicos, tales como acetatos, formatos, citratos y p-toluenosulfonatos. Además, cualquier hidrato o solvato del compuesto en una forma libre, o una sal del mismo, también pueden ser utilizados como el ingrediente activo del medicamento de la presente invención. Los disolventes que pueden formar los solvatos no están limitados en particular, siempre que sean fisiológicamente aceptables, y los ejemplos incluyen metanol, etanol, isopropanol, acetona, acetato de etilo, y similares. Entre ellos, los solvatos de etanol y similares pueden utilizarse preferiblemente.
Los derivados del alquilenodioxibenceno representados por la fórmula general (I) poseen un carbono asimétrico y existen dos isómeros ópticos. Los métodos de preparación de estos isómeros ópticos y sus aplicaciones medicinales están descritos en la publicación de la patente japonesa sin examinar (Kokai) n° 4-288072/1992, y los dos isómeros ópticos son aplicables por los expertos en la materia. Como ingrediente activo del medicamento de la presente invención, uno cualquiera de los isómeros ópticos en una forma ópticamente pura, o cualquier mezcla de isómeros ópticos, pueden ser utilizados. Cuando se utilizan isómeros ópticos, son preferibles los de configuración S. Un equivalente que sea una mezcla de cantidades iguales de isómeros ópticos también puede ser utilizado.
Seguidamente se representan ejemplos de los derivados del alquilenodioxibenceno preferibles como ingrediente activo del medicamento de la presente invención.
TABLA 1
3
4
TABLA 2
5
6
Entre los ejemplos de compuestos en las anteriores Tablas 1 y 2, un compuesto particularmente preferible incluye el compuesto N° 1. Este compuesto está específicamente descrito en la publicación de las patentes japonesas sin examinar (Kokai) n° 3-264528/1991 y 4-288072/1992. La publicación de las patentes japonesas sin examinar (Kokai) n° 3-264528/1991 y 4-288072/1992 describe que los derivados del alquilenodioxibenceno de la fórmula (I), como ingrediente activo según la presente invención, poseen gran afinidad por un subtipo de receptor de serotonina-1A, y presentan una acción anticonflicto. Estas publicaciones describen también que los derivados del alquilenodioxibenceno son útiles para el tratamiento de trastornos ansiedad, esquizofrenia, enfermedad maniaco-depresiva, y similares. Sin embargo, las publicaciones no sugieren ni muestran que tales derivados sean útiles para el tratamiento del síndrome del intestino irritable.
El medicamento de la presente invención es útil para el tratamiento preventivo y/o terapéutico del síndrome del intestino irritable. El síndrome del intestino irritable se define como una enfermedad funcional del tracto intestinal en la que, en general, estreñimiento, diarrea, defecación anormal alterna, y similares, se continúan con varias molestias abdominales indefinidas, mientras que cualesquiera cambios patológicos orgánicos a los que pudieran atribuirse los síntomas no se verifican en las partes internas y externas del tracto intestinal y órganos relacionados (Matsunaga et al., Irritable Bowel Syndrome, Ed. de Masuda, M.; Lecture of Clinical Digestive Diseases 2, Intestinal Diseases, Kinbara Shuppan, 1977). La enfermedad también puede denominarse como colon espástico, colitis nerviosa, colitis mucosa, colitis funcional o neurosis colónica. La enfermedad puede, a veces, incluir enfermedades que han sido denominadas como elongación móvil del sigma, ceco móvil, colitis crónica, esplacnoptosia, y similares. La clasificación tipológica de la enfermedad incluye, generalmente, el intestino grueso convulsivo, diarrea nerviosa y mucosa cólica, y la enfermedad también puede ser clasificada en el tipo de estreñimiento convulsivo, diarrea crónica, estreñimiento atónico, síndrome de gas intestinal o celiopatía crónica.
Además, el síndrome del intestino irritable también puede incluir colangiodisquinesia, hipofunción del vaciado gástrico, globo histérico, anormalidades funcionales del esófago no especificas, vómito nervioso, dolor abdominal recurrente, estreñimiento simple, y similares. Por tanto, el termino "síndrome del intestino irritable" utilizado en la descripción debe entenderse en su más amplio sentido, de forma que incluya estas enfermedades. Como criterios de diagnóstico del síndrome del intestino irritable, se han propuesto los de NIH, Manning, Cook y col., y similares. Debe entenderse que los médicos expertos pueden diagnosticar la enfermedad según uno de estos criterios, y apropiadamente decidir el uso del medicamento de la presente invención (como revisión del síndrome del intestino irritable, véase Asakura, H., "Stress and Irritable Bowel Syndrome ", Clinical Digestive Interna/ Medicine, vol. 8, n° 8, págs. 1373-1381, 1993).
Como medicamento de la presente invención, puede administrarse a un mamífero, incluyendo el humano, una sustancia, per se, que está seleccionada dentro del grupo compuesto por el derivado del alquilenodioxibenceno y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y sus hidratos y solvatos. Sin embargo, es generalmente preferible preparar una composición farmacéutica que comprenda una o más de las sustancias antes mencionadas como un ingrediente activo, y uno o más aditivos farmacéuticos, y administrar la composición a un paciente. Los ejemplos de composición farmacéutica incluyen, por ejemplo, formulaciones para administración oral, tales como tabletas, cápsulas, gránulos refinados, polvos, píldoras, comprimidos, tabletas sublinguales y preparaciones líquidas, y formulaciones para administración parenteral, tales como inyecciones, infusiones por goteo, supositorios, preparaciones transdérmicas, preparaciones transmucosas, inhaladores y parches para absorción transdérmica, y similares.
Las tabletas y cápsulas para administración oral están usualmente previstas en forma de dosis unitarias, y pueden ser preparadas utilizando aditivos farmacéuticos ordinarios tales como ligantes, rellenos, diluyentes, agentes compresores, lubricantes, agentes desintegradores, materias colorantes, agentes aromáticos y agentes humectantes. Las tabletas pueden estar recubiertas según un método bien conocido en la técnica, por ejemplo, utilizando un recubrimiento con un agente entérico, y también pueden ser preparadas utilizando rellenos tales como celulosa, manitol y lactosa; agentes desintegradores tales como almidón, polivinilpirrolidona, derivados del almidón y glicolato sódico de almidón; lubricantes tales como estearato de magnesio; agentes humectantes tales como laurilsulfato sódico, y similares.
Las preparaciones líquidas para administración oral pueden estar previstas en forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes y elixires, así como formulaciones secas, tales como preparaciones liofilizadas que pueden ser disueltas antes del uso mediante adición de agua o un medio acuoso adecuado. Estas preparaciones líquidas pueden contener aditivos farmacéuticos ordinarios, por ejemplo, agentes suspensores, tales como sorbitol, jarabes, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio y grasas comestibles hidrogenadas; emulgentes, tales como lecitina, monooleato de sorbitan y goma arábiga; medios no acuosos, incluyendo aceites comestibles, tales como aceite de almendra, aceite de coco rectificado, ésteres oleosos (p.ej. ésteres de glicerina), propileno glicol y alcohol etílico; conservantes tales como el éster metílico, etílico y propílico del ácido p-hidroxibenzóico y ácido sórbico; y agentes aromáticos y materias colorantes usuales, según se requiera.
Las formulaciones para administración oral pueden ser manufacturadas según un método bien conocido en la técnica, por ejemplo mediante mezclado, aglomerado, compresión, y similares. Además, también es posible dispersar el ingrediente activo en una formulación que contenga una gran cantidad de relleno mediante mezclado repetitivo. Las formulaciones para administración parenteral, tales como inyecciones e infusiones por goteo, están generalmente previstas en forma de preparaciones de dosis unitarias que contienen la sustancia antes mencionada como ingrediente activo y un medio esterilizado. Dichas formulaciones pueden ser preparadas disolviendo la sustancia antes mencionada en un medio adecuado, sometiendo la solución resultante a filtración para esterilización, incorporando la solución en viales o ampollas, y sellando dichos viales o ampollas. También es posible congelar la composición e incorporar el resultado en viales, y entonces eliminar la humedad en vacío para mejorar la estabilidad. Las suspensiones para administración parenteral pueden ser preparadas por el mismo método sustancialmente que el aplicado a las soluciones para administración parenteral; sin embargo, las suspensiones pueden fabricarse preferiblemente suspendiendo el ingrediente activo en un medio, y entonces someter el resultado a esterilización por gas utilizando óxido de etileno, o similares. Además, también pueden añadirse agentes tensioactivos, agentes humectantes y otros, de forma que pueda obtenerse una dispersión uniforme del ingrediente activo.
La dosis del medicamento de la presente invención puede ser decidida adecuadamente dependiendo del propósito de su administración, por ejemplo tratamiento terapéutico o preventivo, naturaleza de la enfermedad a ser tratada o prevenida, condiciones, peso corporal, edad, sexo y similares de un paciente. En una situación usual, una cantidad de aproximadamente 0,01 mg a 1.000 mg, preferiblemente desde aproximadamente 1 a 100 mg por día, para un adulto es la cantidad del ingrediente activo que puede ser administrada oralmente. Dicha dosis puede ser administrada de una vez, o varias veces al día como porciones divididas.
Ejemplo
La presente invención se explicará más específicamente con referencia a un ejemplo, en el cual, el compuesto N° 1 representado en la anterior Tabla 1 (m = 3, n = 1, y meta-sustituido, designado en los ejemplos que siguen como el "medicamento de la presente invención") fue utilizado como el ingrediente activo del medicamento de la presente invención.
Ejemplo 1 Acción del medicamento de la presente invención sobre el modelo animal del síndrome del intestino irritable
El incremento del número de defecaciones inducido por restricción de estrés ha sido ampliamente utilizado como un modelo patológico del síndrome del intestino irritable (Miyata et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 261, págs. 297-303, 1992). Por tanto, se prepararon modelos patológicos animales del síndrome del intestino irritable, según el método de Williams y col. (Williams et al., Gastroenterology, 94, págs. 611-621, 1988) y se utilizaron para evaluación de la efectividad del medicamento de la presente invención. El medicamento de la presente invención fue administrado a las ratas, y después de 1 hora, sus patas anteriores se fijaron a sus troncos con cinta adhesiva bajo anestesia con éter (carga de la restricción de estrés). Una hora después de la restricción, se contó el número de defecaciones y dicho número fue comparado con el del grupo de control. En los experimentos utilizando una combinación de sustancias, el medicamento de la presente invención fue administrado a los animales 30 minutos antes de la restricción, y el otro fármaco fue administrado 1 hora antes de la restricción. Debido a la carga de la restricción de estrés, el número de defecaciones de las ratas se incrementó significativamente desde 0,2 hasta 11,5 piezas de promedio. El medicamento de la presente invención, dependiendo de la dosis, suprimió el incremento del número de defecaciones inducido por la restricción (Tabla 3).
Cuando se administró intraperitonealmente 8-hidroxi-2-(di-n-propilamino)tetralin (8-OH-DPAT) como un agonista del receptor de serotonina-1 A, se suprimió la defecación debida al estrés, como en el caso de la administración del medicamento de la presente invención. Sin embargo, otros agonistas del receptor de serotonina-1A, p.ej., buspirona y tandospirona, fracasaron en la presentación de una eficacia significativa (Tabla 3). Además, la amitriptilina como un antidepresivo y el diacepán como un agente ansiolítico, presentaron acciones de supresión significativas a altas dosis (100 mg/kg y 30 mg/kg, respectivamente), pero no presentaron eficacia a dosis más bajas (Tabla 3). Estos resultados indican que la actividad supresora de la defecación no se observa comúnmente en todo agonista del receptor de serotonina-1A, y que los agentes antidepresivos y ansiolíticos son casi inefectivos generalmente en el tratamiento del síndrome del intestino irritable.
La acción del medicamento de la presente invención se inhibió mediante N-tert-butil-3-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)-2-fenil-propanamida (WAY 100135) como un antagonista del receptor de serotonina-1A (Fig. 1(a)). Además, la acción fue antagonizada mediante 1-(2-pirimidinil)piperacina (1-PP), que es un metabolito común de los fármacos de control, buspirona y tandospirona (Fig. 1(b)). Estos resultados sugieren que la acción del medicamento de la presente invención fue mediatizada por el receptor de serotonina-1A.
Se ha informado que un agonista de serotonina-1A posee actividad supresora de defecación inducida por el estrés de natación forzada en ratas (Foreman et al., Drug Dev. Res., 34, págs. 66-85, 1995). Según el informe, la buspirona también presentó actividad supresora de defecación significativa. Por tanto, el modelo de estrés por natación forzada descrito en la publicación puede ser diferente, posiblemente, del modelo de restricción de estrés (que fue utilizado en el ejemplo de prueba), el cual está establecido como un modelo patológico del síndrome del intestino irritable, y el modelo de estrés por natación forzada puede ser inadecuado como modelo patológico del síndrome del intestino irritable. Además, se observó actividad ansiolítica del medicamento de la presente invención en un modelo animal (Abe et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 278, págs. 898-905, 1996). Por tanto, en el tratamiento del síndrome del intestino irritable, se considera que el medicamento de la presente invención controla directamente la función móvil del tracto intestinal, y mejora sinérgicamente la eficacia terapéutica eliminando la ansiedad.
TABLA 3
7
Aplicación industrial
El medicamento de la presente invención es útil para el tratamiento preventivo y/o terapéutico del síndrome del intestino irritable.

Claims (2)

1. Uso de una sustancia seleccionada dentro del grupo compuesto por un derivado del alquilenodioxibenceno representado por la fórmula general (I),
8
en la que "m" representa un entero entre 2 y 5, y "n" representa un entero entre 1 y 3, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y sus hidratos y solvatos, para la fabricación del medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico del síndrome del intestino irritable.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que el derivado del alquilenodioxibenceno es el 5-[3-[(2S)-(1,4-benzodioxan-2-ilmetil)amino]propoxi]-1,3-benzodioxol.
ES98938887T 1997-08-19 1998-08-19 Medicamentos para el sindrome del intestino irritable. Expired - Lifetime ES2218845T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP22242497 1997-08-19
JP22242497 1997-08-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2218845T3 true ES2218845T3 (es) 2004-11-16

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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020183395A1 (en) * 2001-04-04 2002-12-05 Wyeth Methods for treating hyperactive gastric motility
EP1617838A4 (en) * 2003-04-25 2011-07-06 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp COMPOSITION FOR ORAL ADMINISTRATION WITH ALKYLENEDIOXYBENZOLE DERIVATIVES
ATE460663T1 (de) * 2005-01-28 2010-03-15 Astellas Pharma Inc Verfahren zum screening eines therapeutischen wirkstoffs für darmirritationssyndrome

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57108088A (en) 1980-12-25 1982-07-05 Mitsubishi Chem Ind Ltd (omega-aminoalkoxy)alkylenedioxybenzene derivative and its acid addition salt
US4684739A (en) 1980-12-15 1987-08-04 Mitsubishi Chemical Industries Limited Alkylenedioxybenzene derivatives and acid addition salts thereof
JPS58219114A (ja) 1982-06-15 1983-12-20 Mitsubishi Chem Ind Ltd 血圧降下剤
CA2025398A1 (en) 1989-09-20 1992-03-15 Timothy Gerard Dinan Diagnosis and treatment of a disorder of the gastrointestinal tract
JPH03264528A (ja) 1990-03-14 1991-11-25 Mitsubishi Kasei Corp 抗不安薬
US5234948A (en) 1990-03-14 1993-08-10 Mitsubishi Kasei Corporation Optically active alkylenedioxybenzene derivatives and their use in therapy
JP2899433B2 (ja) * 1991-03-14 1999-06-02 三菱化学株式会社 アルキレンジオキシベンゼン誘導体およびそれを有効成分とする抗不安薬
ZA935078B (en) 1992-07-15 1994-02-07 Nicolaas Johannes Jaco Loetter Pharmaceutical composition
GB9417135D0 (en) * 1994-08-23 1994-10-12 Medinnova S F Method
DE69807586T2 (de) 1997-05-20 2003-06-26 Mitsubishi Chemical Corp., Tokio/Tokyo Verwendung eines Alkylendioxybenzolderivats zur Behandlung von zirkadianen Schlafstörungen

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