ES2218586T3 - Dispositivo de administracion transdermica de fentanil y de sufentanil por electrotransporte. - Google Patents
Dispositivo de administracion transdermica de fentanil y de sufentanil por electrotransporte.Info
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Abstract
LA INVENCION PRESENTA UN SISTEMA MEJORADO DE ADMINISTRACION DE FARMACOS ELECTROTRANSPORTADOS PARA FARMACOS ANALGESICOS, PRINCIPALMENTE FENTANILO Y SUFENTANILO. EL FENTANILO/SUFENTANILO SE PROPORCIONA COMO UNA SAL HIDROSOLUBLE (P. EJ., CLORHIDRATO DE FENTANILO), PREFERENTEMENTE EN UNA FORMULACION DE HIDROGEL, PARA UTILIZAR EN UN DISPOSITIVO DE ELECTROTRANSPORTE (10). DE ACUERDO CON LA PRESENTE INVENCION, LA DOSIS ADMINISTRADA DE FENTANILO/SUFENTANILO MEDIANTE ELECTROTRANSPORTE TRANSDERMICO ES SUFICIENTE PARA INDUCIR ANALGESIA EN SERES HUMANOS (P. EJ., UN ADULTO) QUE PADECEN DOLOR MODERADO/GRAVE ASOCIADO CON PROCEDIMIENTOS DE CIRUGIA MAYOR.
Description
Dispositivo de administración transdérmica de
fentanil y de sufentanil por electrotransporte.
La invención se refiere generalmente a la
administración mejorada de fármaco por electrotransporte.
Específicamente, la invención se refiere a un dispositivo y a una
composición para la administración mejorada por electrotransporte de
fármacos analgésicos, particularmente fentanil y análogos de
fentanil. Se proporciona una composición en la forma de una
formulación de hidrogel para uso en un dispositivo de
electrotransporte.
La administración transdermal de fármacos, por
difusión a través de la epidermis, ofrece mejoras sobre métodos de
administración más tradicionales, tales como inyecciones subcutáneas
y administración oral. La administración de fármaco transdermal
evita el efecto de primer paso hepático encontrado con la
administración de fármaco oral. La administración de fármaco
transdermal elimina también la incomodidad del paciente asociada con
inyecciones subcutáneas. Adicionalmente, la administración
transdermal puede proporcionar concentraciones más uniformes de
fármaco en la corriente sanguínea del paciente con el tiempo debido
a los perfiles de administración controlados extendidos de ciertos
tipos de dispositivos de administración transdermal. El término
administración "transdermal", abarca ampliamente la
administración de un agente a través de una superficie del cuerpo,
tal como la piel, mucosa, o uñas de un animal.
La piel funciona como la barrera principal para
la penetración transdermal de materiales dentro del cuerpo y
representa la mayor resistencia del cuerpo a la administración
transdermal de agentes terapéuticos tales como fármacos. Hasta la
fecha, los esfuerzos se han enfocado en la reducción de la
resistencia física o que mejora la permeabilidad de la piel para la
administración de fármacos por difusión pasiva.
Se han intentado varios métodos para incrementar
el caudal de flujo de fármaco transdermal, utilizando de una manera
más notable mejoradores de flujo químico. Otro intento por
incrementar los caudales de administración de fármaco transdermal
incluye el uso de fuentes de energía alternativas tales como energía
eléctrica y energía ultrasónica. La administración transdermal
asistida eléctricamente se refiere también a un electrotransporte.
El término "electrotransporte" como se utiliza aquí se refiere
generalmente a la administración de un agente (por ejemplo, un
fármaco) a través de una membrana, tal como la piel, membrana
mucosa, uñas. La administración es inducida o ayudada por la
aplicación de un potencial eléctrico. Por ejemplo, un agente
terapéutico beneficioso puede ser introducido dentro de la
circulación sistémica de un cuerpo humano por la administración por
electrotransporte a través de la piel. Un proceso de
electrotransporte utilizado ampliamente, la electromigración
(también denominada iontoforesis), implica el transporte inducido
eléctricamente de los iones cargados. Otro tipo de
electrotransporte, electroósmosis, implica el flujo de un líquido
cuyo líquido contiene el agente que debe administrarse, bajo la
influencia de un campo eléctrico. Todavía otro tipo de proceso por
electrotransporte, electroporación, implica la formación de poros
que existen de forma transitoria en una membrana biológica por la
aplicación de un campo eléctrico. Un agente puede administrarse a
través de los poros tanto de forma pasiva (es decir, sin asistencia
eléctrica), como de forma activa (es decir, bajo la influencia de un
potencial eléctrico). Sin embargo, en cualquier proceso por
electrotransporte dado, más de uno de estos procesos, incluyendo al
menos alguna difusión "pasiva" puede que se produzca
simultáneamente hasta una cierta extensión. Por consiguiente, el
término "electrotransporte", como se utiliza aquí, se daría su
interpretación lo más amplia posible de manera que incluye el
transporte inducido o mejorado eléctricamente, de al menos un
agente, que puede cargarse, descargarse, o una mezcla de los mismos
cualquiera de los mecanismos o mecanismo específico por el que se
transporta actualmente el agente.
Los dispositivos de electrotransporte utilizan al
menos dos electrodos que están en contacto eléctrico con alguna
porción de la piel, uñas, membrana mucosa, u otra superficie del
cuerpo. Un electrodo, denominado comúnmente el electrodo
"donador", es el electrodo a partir del cual el agente es
administrado dentro del cuerpo. El otro electrodo, denominado
típicamente, el "contra" electrodo, sirve para cerrar el
circuito eléctrico a través del cuerpo. Por ejemplo, si el agente
que debe administrarse está cargado positivamente, es decir, un
catión, entonces el ánodo es el electrodo donador, mientras el
cátodo es el contra electrodo que sirve para completar el circuito.
Alternativamente, si un agente está cargado negativamente, es decir,
un anión, el cátodo es el electrodo donador y el ánodo es el contra
electrodo. Adicionalmente, tanto el ánodo como el cátodo pueden
considerarse electrodos donadores si ambos iones de agente aniónico
y catiónico o si deben administrarse agentes disueltos no
cargados.
Adicionalmente, los sistemas de administración
por electrotransporte requieren generalmente al menos un depósito o
fuente del agente que debe administrarse al cuerpo. Ejemplos de
tales depósitos donadores incluyen un pozo o cavidad, una esponja o
almohadilla porosa, y un polímero hidrófilo o una matriz de gel.
Tales depósitos donadores están conectados eléctricamente a, y
colocados entre, el ánodo o cátodo y la superficie del cuerpo, para
proporcionar una fuente fija o renovable de uno o más agentes de
fármacos. Los dispositivos de electrotransporte tienen también una
fuente de potencia eléctrica tal como una o más baterías.
Típicamente en un tiempo, un polo de la fuente de energía está
conectado eléctricamente al electrodo donador, mientras el polo
opuesto está conectado eléctricamente al contra electrodo. Puesto
que se ha mostrado que la velocidad de administración de fármaco por
electrotransporte es aproximadamente proporcional a la corriente
eléctrica aplicada por el dispositivo, muchos dispositivos de
electrotransporte tienen típicamente un controlador eléctrico que
controla la tensión y/o corriente aplicada a través de los
electrodos, regulando así la velocidad de administración del
fármaco. Estos circuitos de control utilizan una variedad de
componentes eléctricos para controlar la amplitud, polaridad,
tiempo, configuración en forma de onda, etc. de la corriente
eléctrica y/o tensión suministrada por la fuente de energía. Ver por
ejemplo, McNichols y col., Patente de los Estados Unidos
5.047.007.
Hasta la fecha, los dispositivos de
administración de fármaco por electrotransporte transdermal
comercial (por ejemplo, el Phoresor, vendido por Iomed, Inc. de Salt
Lake City, UT; el Dupel Iontophoresis System vendido por Empi, Inc.
de St. Paul, MN; the Webster Sweat Inducer, moldeo 3600, vendido por
Wescor, Inc. de Logan UT) han utilizado generalmente una unidad de
alimentación de energía eléctrica de sobremesa y una pareja de
electrodos que contactan la piel. El electrodo donador contiene una
solución de fármaco mientras el contra electrodo contiene una
solución de una sal de electrolito biocompatible. La unidad de
alimentación de energía tiene controles eléctricos para ajustar la
cantidad de corriente eléctrica aplicada a través de los electrodos.
Los electrodos de "satélite" están conectados a la unidad de
alimentación de energía eléctrica mediante alambres o cables
eléctricamente conductores largos (por ejemplo, 1-2
metros). Las conexiones de alambre se someten a desconexión y
limitan el movimiento del paciente y la movilidad. Los alambres
entre los electrodos y controles pueden ser también molestos o
incómodos para el paciente. Otros ejemplos de unidades de
alimentación de energía eléctrica de sobremesa que utilizan
conjuntos de electrodo de "satélite" se describen en Jacobsen y
col., Patente de los Estados Unidos 4.141.359 (ver figuras 3 y 4);
LaPrade, Patente de los Estados Unidos 5.006.108 (ver Figura 9); y
Maurer y col., Patente de los Estados Unidos 5.254.081.
Más recientemente, se han propuesto dispositivos
de administración por electrotransporte autónomos pequeños para ser
llevados sobre la piel, a veces de forma no molesta bajo la ropa,
durante periodos de tiempo prolongados. Tales dispositivos de
administración por electrotransporte autónomos pequeños se describen
por ejemplo en Tapper, Patente de los Estados Unidos 5.224.927;
Sibalis, y col., Patente de los Estados Unidos 5.224.928; y Haynes y
col., Patente de los Estados Unidos 5.246.418. El documento WO
93/01807 describe un sistema de administración de fármaco
transdermal autónomo que tiene tanto un depósito de fármaco activo
que administra un fármaco por iontoforesis y un depósito de fármaco
pasivo que administra un fármaco por difusión. Está previsto un
sistema para administrar transdermalmente fentanil en un ejemplo y
está previsto un sistema para administrar transdermalmente
sufentanil en otro ejemplo. El documento describe también un número
de patentes y publicaciones próximas que se refieren a sistemas de
administración de fármaco transdermal pasivo y iontoforético.
Han existido recientemente sugerencias para
utilizar dispositivos de electrotransporte que tienen un controlador
reutilizable que está adaptado para uso con múltiples unidades que
contienen fármaco. Las unidades que contienen fármaco son
desconectadas simplemente desde el controlador cuando el fármaco es
agotado y una unidad que contiene fármaco fresco es conectado
después de esto al controlador. De este modo, los componentes de
hardware relativamente más costosos del dispositivo (por ejemplo,
baterías, LED's, hardware de circuito, etc.) pueden contenerse
dentro del controlador reutilizable, y las matrices de depósito
opuesto y de depósito donador relativamente menos costoso pueden
contenerse en la unidad que contiene fármaco disponible/de uso
individual, bajando por lo tanto el coste total de administración de
fármaco por electrotransporte. Ejemplos de dispositivos de
electrotransporte compuestos por un controlador reutilizable,
conectado de forma separable a una unidad que contiene fármaco se
describen en Sage, Jr y col., Patente de los Estados Unidos
5.320.597; Sibalis, Patente de los Estados Unidos 5.358.483; Sibalis
y col., Patente de los Estados Unidos 5. 135.479 (figura 12) ; y
Devane y col., Solicitud de Patente de Reino Unido 2 239 803.
En desarrollo adicional de dispositivos de
electrotransporte, los hidrogeles han sido particularmente
favorecidos para uso como las matrices de depósito de fármaco y
electrolito, en parte, debido al hecho de que el agua es el
disolvente líquido preferido para uso en administración de fármaco
por electrotransporte debido a su excelente biocompatibilidad
compara con otros disolventes líquidos tales como alcoholes y
glicoles.
Los hidrogeles tienen un contenido de agua de
equilibrio alto y puede absorber rápidamente agua. Además, los
hidrogeles tienden a tener buena biocompatibilidad con la piel y con
membranas de mucosa.
De interés particular en la administración
transdermal es la administración de fármacos analgésicos para el
tratamiento del dolor moderado a severo. El control de la velocidad
y la duración de la administración de fármaco es particularmente
importante para la administración transdermal de fármacos
analgésicos para evitar el riesgo potencial de sobredosis y una
dosificación insuficiente.
Una clase de analgésicos que ha encontrado
aplicación en un recorrido de administración transdermal es el
narcótico sintético, un grupo de 4-anilina
piperidinas. El narcótico sintético, por ejemplo, fentanil y alguno
de sus derivados tales como sufentanil, son particularmente bien
adecuados para la administración transdermal. Estos narcóticos
sintéticos se caracterizan por su inicio rápido de analgesia, alta
potencia, y corta duración de acción. Se estiman que son 80 y 800
veces, respectivamente, más potentes que morfina. Estos fármacos son
bases débiles, es decir, aminas, cuya fracción mayor es catiónica en
medios ácidos.
En un estudio in vivo para determinar
concentración de plasma, Thysman y Preat (Anesth. Analg. 77 (1993)
pág. 61-66) comparó difusión simple de fentanil y
sufentanil para administrar por electrotransporte en tampón citrato
a pH 5. La simple difusión no produjo ninguna concentración de
plasma detectable. Los niveles de plasma alcanzables dependieron del
flujo máximo del fármaco que puede cruzar la piel y las propiedades
farmacocinéticas de fármaco, tales como holgura y volumen de
distribución. La administración por electrotransporte se refirió por
tener un tiempo de retraso significativamente reducido (es decir, el
tiempo requerido para conseguir niveles de plasma de pico) como se
compara con parches transdermales pasivos (1,5 h frente a 14 h). Las
conclusiones de búsqueda fueron que el electrotransporte de estos
fármacos analgésicos pueden proporcionar control más rápido del
dolor que los parches clásicos y una liberación impulsada de fármaco
(mediante corriente eléctrica de control) fue comparable a la
administración constante de parches clásicos. Ver también, por
ejemplo, Thysman y col., INT. J.Pharma, 101 (1994) pág.
105-113; V. Preat y col., Int. J. Pharma, 96 (1993)
páginas 189-196 (sufentanil); Gourlav y col., Pain,
37 (1989) páginas 193-202; Sebel y col., Eur. J.
Clin, Pharmacol 32 (1987) páginas 529-531 (fentanil
y sufentanil). Pasivo por ejemplo por difusión, y la administración
transdermal eléctricamente asistida de fármacos analgésicos
narcóticos tales como fentanil, para inducir analgesia, tienen
también ambos descritos en la literatura de la patente. Ver por
ejemplo, Gale y col., Patente de los Estados unidos 4.588.580 y
Theeuwes y col., U.S. Patent 5.232.438.
En los últimos años, el tratamiento del dolor
operativo ha mirado hacia sistemas de administración distintos de la
administración por electrotransporte. Se ha prestado atención
particular a dispositivos que permiten dentro de los límites
predeterminados, al paciente para controlar la cantidad de
analgésico que recibe el paciente. La experiencia con estos tipos de
disposición ha sido generalmente que el control de la administración
de analgésico ha resultado en la administración de menos analgésico
para el paciente que el que hubiera había sido administrado si
hubiera sido prescrita la dosificación por un médico. Se conoce la
auto-administración propia o controlada por el
paciente (y será referida aquí) como analgesia controlada por el
paciente (PCA).
Los dispositivos PCA conocidos son típicamente
bombas electromecánicas que requieren fuentes de energía eléctrica
de capacidad grande por ejemplo, corriente alterna o múltiples
paquetes de batería de gran capacidad que son pesados. Debido a su
masa y complejidad, los dispositivos PCA disponibles comercialmente
requieren generalmente que el paciente esté limitado a una cama, o
algún otro lugar esencialmente fijo. Los dispositivos PCA conocidos
administran fármaco al paciente por medio de una línea intravenosa o
catéter que debe insertarse dentro de la vena, arteria u otro órgano
pretendido por un médico cualificado. Esta técnica requiere que la
barrera de la piel sea quebrantada con el fin de administrar el
analgésico.(Ver, la patente de los Estados Unidos 5.232.448). Por lo
tanto, como se practica utilizando los dispositivos PCA disponibles
comercialmente, los PCA requieren la presencia de técnicos en
medicina altamente cualificados para iniciar y supervisar la
operación del dispositivo PCA debido a su riesgo de infección
concomitante. Adicionalmente, los dispositivos PCA disponibles
comercialmente por sí mismos son un poco dolorosos para utilizar en
virtud de su acceso percutáneo (es decir, intravenoso o
subcutáneo).
La técnica ha avanzado poco en la forma de los
dispositivos de electrotransporte transdermal, que puedan competir
con los PCAs convencionales en términos de la cantidad de fármaco
administrado para conseguir una analgesia adecuada y de una manera
controlada por el paciente. Además, se ha hecho poco progreso para
proporcionar una formulación de hidrogel para el electrotransporte
de analgésico, que tenga estabilidad a largo plazo y que tenga
características de rendimiento comparables con las bombas
electromecánicas controladas por el paciente, por ejemplo, para
administración intravenosa de analgésico. Se necesita proporcionar
una formulación de analgésico en un dispositivo adecuado para
aprovechar la ventaja de la conveniencia de la administración de
electrotransporte en un dispositivo autónomo, pequeño, controlado
por un paciente.
La presente invención proporciona un dispositivo
para la administración mejorada por electrotransporte transdermal de
fentanil y análogos de fentanil, particularmente sufentanil. Como
tal, el dispositivo de la presente invención proporciona un grado
mayor de eficiencia en la administración por electrotransporte de
fentanil o sufentanil analgésico, proporcionando al mismo tiempo una
medida mayor de seguridad y comodidad al paciente en el tratamiento
del dolor. Las que preceden, y otras ventajas de la presente
invención se proporcionan por un dispositivo para administración de
fentanil o sufentanil a través de una superficie del cuerpo (por
ejemplo, piel intacta) por electrotransporte, teniendo el
dispositivo un depósito donador anódico que contiene al menos una
solución parcialmente acuosa de una sal de fentanil/sufentanil.
La presente invención se refiere a un dispositivo
como el definido en la reivindicación 1 o la reivindicación 10 para
administrar fentanil o sufentanil por electrotransporte transdermal
con el fin de tratar el dolor de moderado a severo asociado con
procedimientos quirúrgicos mayores. Un dosis de electrotransporte
transdermal de 20 \mug a 60 \mug de fentanil, administrado sobre
un intervalo de administración por encima de hasta 20 minutos, es
efectivo terapéuticamente en el tratamiento del dolor
post-operativo de moderado a severo en pacientes
humanos que tienen pesos corporales por encima de 35 kg. La cantidad
de fentanil administrado puede ser 35 \mug a 45 \mug sobre un
intervalo de administración de 5 a 15 minutos. En una forma de
realización la cantidad de fentanil administrado es 40 \mug sobre
un intervalo de administración de 10 minutos. Puesto que el fentanil
tiene una vida media de distribución relativamente corta una vez
administrado dentro de un cuerpo humano (es decir, aproximadamente 3
horas), el dispositivo para inducir analgesia incluye
preferentemente medios para mantener la analgesia inducida de esta
manera. Por lo tanto el dispositivo para administrar
transdermalmente fentanil por electrotransporte incluye
preferentemente medios para administrar al menos 1 dosis adicional,
en otra forma de realización de 10 a 100 dosis adicionales, y en una
forma de realización adicional de 20 a 80 dosis adicionales, como
dosis de fentanil sobre los mismos intervalo(s) de
administración posteriores durante un periodo de 24 horas. La
capacidad para administrar dosis idénticas múltiples a partir de un
dispositivo de administración de fentanil por electrotransporte
transdermal proporciona también la capacidad de tratamiento del
dolor a una población más amplia de pacientes, en la que los
pacientes diferentes requieren cantidades diferentes de fentanil
para controlar su dolor. Proporcionando la capacidad de administrar
múltiples dosis de fentanil por electrotransporte transdermal
pequeño, los pacientes pueden dosificarse por sí mismos para
administrar solamente esa cantidad de fentanil que es necesaria para
controlar su dolor y no más.
Otras ventajas y una apreciación más completa de
las adaptaciones específicas, variaciones de composición, y
atributos físicos de la presente invención pueden conocerse a partir
de una examen de los siguientes dibujo, descripción detallada,
ejemplos, y reivindicaciones adjuntas.
La presente invención se describe a continuación
en conjunto con los dibujos adjuntos, en los que:
La figura 1 es una vista esquemática en
perspectiva de un dispositivo de administración de fármaco por
electrotransporte de acuerdo con la presente invención.
La figura 2 es un gráfico que ilustra la calidad
de la analgesia en pacientes administrados con fentanil por
electrotransporte transdermal como una función de tiempo; y
La figura 3 es un gráfico que ilustra la
intensidad del dolor experimentada por fentanil por
electrotransporte transdermal administrado a pacientes como una
función de tiempo.
La presente invención proporciona un dispositivo
de administración por electrotransporte de sal de fentanil o
sufentanil para conseguir un efecto analgésico sistémico que es
comparable al efecto conseguido en bombas analgésicas controladas
por el paciente de acceso IV conocido. La presente invención
proporciona un dispositivo de administración por electrotransporte
para la administración de fentanil o sufentanil a través de una
superficie del cuerpo, por ejemplo la piel, para conseguir el efecto
analgésico.
La sal de fentanil o sufentanil se proporciona en
un depósito donador de un dispositivo de administración por
electrotransporte, preferentemente como una solución de sal
acuosa.
La dosis de fentanil administrado por
electrotransporte transdermal es aproximadamente de 20 \mug hasta
aproximadamente 60 \mug sobre un tiempo de administración por
encima de hasta 20 minutos en pacientes humanos que tienen pesos
corporales de 35 kg o mayores. Se prefiere una dosificación desde
aproximadamente 35 \mug hasta aproximadamente 45 \mug, y más
preferida es una dosificación de aproximadamente 40 \mug durante
el periodo de administración. El dispositivo de la invención incluye
adicionalmente con preferencia medios para administrar desde
aproximadamente 10 hasta 100, y más preferentemente desde
aproximadamente 20 hasta 80 dosis adicionales similares durante un
periodo de 24 horas con el fin de conseguir y mantener el efecto
analgésico.
La dosis de sufentanil administrada por
electrotransporte transdermal es aproximadamente desde 2,3 \mug
hasta aproximadamente 7,0 \mug durante un tiempo de administración
por encima de aproximadamente 20 minutos en paciente humanos que
tienen unos pesos corporales de 35 kg o mayores. Es más preferida
una dosificación de aproximadamente 4,7 \mug durante el periodo de
administración. El dispositivo de la invención incluye, además,
preferentemente medios para administrar aproximadamente de 10 a 100,
y más preferentemente aproximadamente de 20 a 80 dosis adicionales
similares durante un periodo de 24 horas para conseguir y mantener
el efecto analgésico.
La formulación de depósito anódico que contiene
sal de fentanil/sufentanil para administrar transdermalmente las
dosis mencionadas anteriormente de fentanil/ sufentanil por
electrotransporte está compuesta preferentemente por una solución
acuosa de una sal de fentanil/sufentanil soluble en agua como HCl o
sales de citrato. Más preferentemente, la solución acuosa está
contenida dentro de una matriz de polímero hidrófilo tal como una
matriz de hidrogel. La sal de fentanil/ sufentanil está presente en
una cantidad suficiente para administrar las dosis mencionadas
anteriormente transdermalmente por electrotransporte sobre un
periodo de administración de por encima de aproximadamente 20
minutos, para conseguir un efecto analgésico sistémico. La sal de
fentanil/ sufentanil comprende típicamente aproximadamente de 1 a
10% en peso de la formulación de depósito donador (incluyendo el
peso de la matriz polimérica) sobre una base hidratada
completamente, y más preferentemente aproximadamente de 1 a 5% en
peso de la formulación de depósito donador sobre una base
completamente hidratada. Aunque no es crítica en este aspecto de la
presente invención, la densidad de corriente por electrotransporte
aplicada está típicamente en el intervalo de aproximadamente 50 a
150 \muA/cm^{2} y la corriente por electrotransporte aplicada
está típicamente en el intervalo de aproximadamente150 a 240
\muA.
El hidrogel que contiene sal de
fentanil/sufentanil anódica puede hacerse de forma adecuada de un
número cualquiera de materiales, pero preferentemente está compuesto
por un material polimérico hidrófilo, preferentemente uno que es de
naturaleza polar para mejorar la estabilidad del fármaco. Los
polímeros polares adecuados para la matriz de hidrogel comprenden
una variedad de materiales poliméricos que se producen de forma
natural y sintéticos. Una formulación de hidrogel preferida contiene
un polímero hidrófilo adecuado, un tampón, un humectante, un
espesante, agua y una sal de fentanil o sufentanil soluble en agua
(por ejemplo, sal HCl). Una matriz de polímero hidrófilo preferida
es alcohol de polivinilo, tal como un alcohol de polivinilo
completamente hidrolizado (PVOH), por ejemplo, Mowiol
66-100 disponible comercialmente de Hoechst
Aktiengesellschaft. Un tampón adecuado es una resina de intercambio
de iones que es un copolímero de ácido metacrílico y divinilbenceno
tanto en una forma ácido como sal. Un ejemplo de un tampón de este
tipo es una mezcla de Polacrilin (el copolímero de ácido metacrílico
y divinilbenceno disponible de Rohm & Haas, Philadelphia, PA) y
la sal de potasio del mismo. Una mezcla de las formas de sal de
potasio y ácido de Polacrilin funciona como un tampón polimérico
para ajustar el pH del hidrogel hasta aproximadamente pH 6. El uso
de un humectante en la formulación de hidrogel es beneficioso para
impedir la pérdida de humedad del hidrogel. Un ejemplo de un
humectante adecuado es goma de guar. Los espesantes son también
beneficiosos en una formulación de hidrogel. Por ejemplo, un
espesante de alcohol de polivinilo tal como hidroxipropil
metilcelulosa (por ejemplo, Metocel K100MP disponible de Dow
Chemical, Midland, M) ayuda en la modificación de la reología de una
solución de polímero caliente a medida que se distribuye dentro de
un molde o cavidad.
El hidroxipropil metilcelulosa aumenta en
viscosidad en la refrigeración y reduce de manera significativa la
tendencia de una solución de polímero refrigerado a sobrellenar el
molde o cavidad.
En una forma de realización preferida, la
formulación de hidrogel que contiene sal de fentanil/sufentanil
anódica comprende aproximadamente 10 a 15% en peso de alcohol de
polivinilo, 0,1 a 0,4% en peso de tampón de resina, y
aproximadamente 1 a 2% en peso de sal de fentanil o sufentanil,
preferentemente la sal de clorhidrato. El resto es agua e
ingredientes tales como humectantes, espesantes, etc. La formulación
de hidrogel a base de alcohol de polivinilo (PVOH) está preparada
mezclando todos los materiales que incluyen la sal de fentanil o
sufentanil, en un recipiente individual a temperaturas elevadas de
aproximadamente 90ºC a 95ºC durante al menos aproximadamente 0,5
horas. La mezcla caliente es vertida entonces dentro de moldes de
espuma y almacenada a temperatura de congelación de aproximadamente
-35ºC durante la noche para reticular el PVOH. Después de calentar a
temperatura ambiente, se obtiene un gel elastomérico duro adecuado
para electrotransporte de fenatil.
Las formulaciones de hidrogel se utilizan en un
dispositivo de electrotransporte, tal como se describe a
continuación. Un dispositivo de electrotransporte adecuado incluye
un electrodo donador anódico, compuesto preferentemente de plata, y
un contra electrodo catódico, compuesto preferentemente de cloruro
de plata. El electrodo donador está en contacto eléctrico con el
depósito donador que contiene la solución acuosa de una sal de
fentanil/sufentanil. Como se describe anteriormente, el depósito
donador es preferentemente una formulación de hidrogel. El depósito
opuesto comprende preferentemente también una formulación de
hidrogel que contiene una solución (por ejemplo acuosa) de un
electrolito biocompatible, tal como una solución salina tamponada
con citrato. Los depósitos de hidrogel anódico y catódico
preferentemente tienen cada uno un área de contacto de piel de
aproximadamente 1 a 5 cm^{2} y más preferentemente aproximadamente
2 a 3 cm^{2}. Los depósitos de hidrogel anódicos y catódicos
tienen preferentemente un espesor de aproximadamente 0,05 a 0,25 cm,
y más preferentemente aproximadamente 0,15 cm. La corriente de
electrotransporte aplicada es aproximadamente 150 \muA hasta
aproximadamente 240 \muA, dependiendo del efecto analgésico
deseado. Más preferentemente, la corriente de electrotransporte
aplicada es substancialmente corriente continua DC constante durante
el intervalo de dosificación.
Se hace referencia ahora a la figura 1, que
representa un dispositivo de electrotransporte ejemplar que puede
utilizarse de acuerdo con la presente invención. La figura 1 muestra
una vista esquemática en perspectiva de un dispositivo de
electrotransporte 10 que tiene un conmutador de activación en la
forma de un conmutador de botón de empuje 12 y una pantalla en la
forma de un diodo de emisión de luz (LED) 14. El dispositivo 10
comprende una carcasa superior 16, un conjunto de cuadro de circuito
18, una carcasa inferior 20, un electrodo de ánodo 22, un electrodo
de cátodo 24, un depósito de ánodo 26, un depósito de cátodo 28 y un
adhesivo compatible con la piel 30. La carcasa superior 16 tiene
alas laterales 15 que facilitan la fijación del dispositivo 10 en la
piel del paciente. La carcasa superior 16 está compuesta
preferentemente por un elastómero moldeable por inyección (por
ejemplo, acetato de etileno de vinilo). El conjunto de cuadro de
circuito impreso 18 comprende un circuito integrado 19 acoplado a
componentes eléctricos discretos 40 y batería 32.
El conjunto de cuadro de circuito 18 está fijado
a la carcasa 16 por postes (no mostrados en la figura 1) que pasan a
través de las aberturas 13a y 13b, los extremos de los postes que se
calientan/funden para fijar térmicamente el conjunto de cuadro de
circuito 18 a la carcasa 16. La carcasa inferior 20 se fija a la
carcasa superior 16 por medio de un adhesivo 30, la superficie
superior 34 del adhesivo 30 que se adhiere tanto a la carcasa
inferior 20 como a la carcasa superior 16 que incluye las
superficies inferiores de las alas 15.
Una batería 32 está mostrada (parcialmente) en el
lado inferior del conjunto de cuadro de circuito 18, que es
preferentemente una batería de célula de botón y más preferentemente
una célula de litio. Otros tipos de baterías pueden emplearse
también al dispositivo de potencia 10.
Las salidas del circuito (no mostradas en la
figura 1) del conjunto de cuadro de circuito 18 hacen contacto
eléctrico con los electrodos 24 y 22 a través de las aberturas 23,
23' en las depresiones 25, 25' formadas en la carcasa inferior, por
medio de tiras adhesivas eléctricamente conductoras 42, 42'. Los
electrodos 22 y 24, a su vez, están en contacto eléctrico y mecánico
directo con los lados superiores 44', 44 de depósitos 26 y 28. Los
lados inferiores 46, 46' de los depósitos 26, 28 contactan la piel
del paciente a través de las aberturas 29', 29 en el adhesivo 30.
Después de la depresión del conmutador de botón de empuje 12, la
circuitería electrónica en el conjunto de cuadro de circuito 18
libera una corriente DC predeterminada a los electrodos/depósitos
22, 26 y 24, 28 para un intervalo de administración de longitud
predeterminada, por ejemplo, aproximadamente 10 minutos.
Preferentemente, el dispositivo transmite al usuario una
confirmación visual y/o audible del inicio de la administración de
fármaco, o bolo, siendo iluminado el intervalo por medio de un LED
14 y/o una señal acústica de sonido audible procedente, por ejemplo,
de un "dispositivo de pitido". El fármaco analgésico, por
ejemplo fentanil, es administrado entonces a través de la piel del
paciente, por ejemplo, en el brazo, para el intervalo de
administración predeterminado (por ejemplo, 10 minutos). En la
práctica, un usuario recibe realimentación al inicio del intervalo
de administración de fármaco por señales visuales (es iluminado LED
4) y/o señales audibles (un pitido desde el "dispositivo de
pitido").
El electrodo anódico 22 está compuesto
preferentemente por plata y el electrodo catódico 24 está compuesto
preferentemente por cloruro de plata. Ambos depósitos 26 y 28 están
compuestos preferentemente por materiales de hidrogel de polímero
como se describe aquí. Los electrodos 22, 24 y los depósitos 26, 28
están retenidos por la carcasa inferior 20. Para sales de fentanil y
sufentanil, el depósito anódico 26 es el depósito "donador" que
contiene el fármaco y el depósito catódico 28 contiene un
electrolito biocompatible.
El conmutador de botón de empuje 12, la
circuitería electrónica en el conjunto de cuadro de circuito 18 y la
batería 32 están "sellados" de forma adhesiva entre la carcasa
superior 16 y la carcasa inferior 20. La carcasa superior 16 está
compuesta preferentemente por caucho u otro material elastomérico.
La carcasa inferior 20 está compuesta preferentemente de un material
de lámina plástica o elastomérica (por ejemplo, polietileno) que
puede moldearse fácilmente para formar depresiones 25, 25' y corte
para formar aberturas 23, 23'. El dispositivo montado 10 es
preferentemente resistente al agua (es decir, a prueba de
salpicadura) y es más preferentemente resistente al agua. El sistema
tiene un perfil bajo que limita fácilmente al cuerpo permitiendo así
libertad de movimiento en, y alrededor del lugar de uso. El depósito
de ánodo/fármaco 26 y el depósito de cátodo/sal 28 están localizados
en el lado que contacta la piel del dispositivo 10 y están
suficientemente separados para prevenir el cortocircuito eléctrico
accidental durante la manipulación y uso normal.
El dispositivo 10 se adhiere a la superficie del
cuerpo del paciente (por ejemplo, la piel) por medio de un adhesivo
periférico 30 que tiene un lado superior 34 y un lado que contacta
el cuerpo 36. El lado adhesivo 36 tiene propiedades adhesivas que
aseguran que el dispositivo 10 permanece en su sitio en el cuerpo
durante la actividad de uso normal, y permite todavía la retirada
razonable después de un periodo de desgaste predeterminado (por
ejemplo 24 horas). El lado adhesivo 34 se adhiere a la carcasa
inferior 20 y retiene los electrodos y los depósitos de fármaco
dentro de las depresiones de carcasa 25, 25' de la misma manera que
retiene la carcasa inferior 20 fijada a la carcasa superior 16.
El conmutador de botón de empuje 12 es localizado
en el lado superior del dispositivo 10 y es accionado fácilmente a
través de la ropa. Una prensa doble del conmutador de botón de
empuje 12 dentro de un periodo de tiempo corto, por ejemplo, tres
segundos, se utiliza preferentemente para activar el dispositivo 10
para administración de fármaco, reduciendo al mínimo por lo tanto la
posibilidad de accionamiento inadvertido del dispositivo 10.
Después de la activación de conmutación una
alarma audible señala el inicio de administración de fármaco, en
cuyo tiempo el circuito suministra un nivel predeterminado de
corriente DC a los electrodos/depósitos para un intervalo de
administración predeterminado (por ejemplo, 10 minutos). El LED 14
permanece "conectado" a lo largo del intervalo de
administración que indica que el dispositivo 10 está en un modo de
administración de fármaco activo. La batería tiene preferentemente
capacidad suficiente para accionar continuamente el dispositivo 10
en el nivel predeterminado de corriente DC para el periodo de
desgaste entero (por ejemplo, 24 horas).
Preferentemente, la concentración de fentanil o
sufentanil en solución en el depósito donador se mantiene en o por
encima del nivel en el que el flujo de fentanil/sufentanil por
electrotransporte transdermal es independiente de la concentración
de fármaco en el depósito donador durante el periodo de
administración de fármaco por electrotransporte.
El flujo de fentanil por electrotransporte
transdermal comienza a ser dependiente de la concentración de la sal
de fentanil en solución acuosa a medida que la concentración de sal
de fentanil cae por debajo de aproximadamente 11 a 16 mM. La
concentración de 11 a 16 mM se calcula a base solamente del volumen
de disolvente líquido utilizado en el depósito donador, no en el
volumen total del depósito. En otras palabras, la concentración de
11 a 16 mM no incluye el volumen del depósito que está representado
por el material de matriz del depósito (por ejemplo, hidrogel u otra
matriz). Además, la concentración de 11 a 16 mM está basada en el
número de moles de sal de fentanil, no el número equivalente de
moles de base libre de fentanil, que está conectada en la solución
de depósito donador. Para fentanil HCl, la concentración de 11 a 16
mM es equivalente a aproximadamente 4 a 6 mg/mL. Otras sales de
fentanil (por ejemplo citrato de fentanil) tendrán intervalos de
concentración de base de peso que se diferencia ligeramente basados
en la diferencia en el peso molecular del contra ion de la sal de
fentanil particular en cuestión. A medida que la concentración de
sal de fentanil cae hasta aproximadamente 11 a 16 mM, el flujo por
electrotransporte transdermal de fentanil comienza a disminuir de
manera significativa, incluso si la corriente por electrotransporte
aplicada permanece constante. Por lo tanto, para asegurar un flujo
de fentanil previsible con un nivel particular de corriente por
electrotransporte aplicada, la concentración de sal de fentanil en
la solución contenida en el depósito donador está mantenida
preferentemente por encima de aproximadamente 11 mM, y más
preferentemente por encima de aproximadamente 16 mM. Además de
fentanil, las sales solubles en agua de sufentanil tienen también
concentraciones de solución acuosa mínimas por debajo de las cuales
el flujo por electrotransporte transdermal es dependiente de la
concentración de la sal de sufentanil en solución. La concentración
mínima para sufentanil es aproximadamente 1,7 mM, que para citrato
de sufentanil es equivalente a aproximadamente 1 mg/mL.
Puesto que el fentanil y el sufentanil son ambos
bases, las sales de fentanil y sufentanil son típicamente sales de
adición ácida, por ejemplo, sales de citrato, sales clorhídricas,
etc. Las sales de adición ácida de fentanil tienen típicamente
solubilidades de agua de aproximadamente 25 a 30 mg/mL. La sales de
adición ácida de sufentanil tienen típicamente solubilidades de agua
de aproximadamente 45 a 50 mg/mL. Cuando estas sales son colocadas
en solución (por ejemplo, solución acuosa), las sales disuelven y
forman cationes de fentanil o sufentanil protonados y contra aniones
(por ejemplo, citrato o cloruro). Como tal, los cationes de
fentanil/sufentanil son administrados desde el electrodo anódico de
un dispositivo de administración por electrotransporte. Los
electrodos anódicos de plata se han propuesto para administración
por electrotransporte transdermal como una vía para mantener la
estabilidad del pH en el depósito anódico. Ver por ejemplo,
Untereker y col., Patente de los Estados Unidos 5.135.477 y Petelenz
y col. Patente de los Estados Unidos 4.752.285. Estas patentes
reconocerán también uno de los inconvenientes de utilizar un
electrodo anódico de plata en un dispositivo de administración por
electrotransporte, a saber, que la aplicación de corriente a través
del ánodo de plata provoca que la plata sea oxidada (Ag
\rightarrow Ag^{+} + e^{-}) formando así cationes de plata que
compiten con el fármaco catiónico para administración dentro de la
piel por electrotransporte. La migración de ion de plata dentro de
la piel resulta en una decoloración epidermal transitoria (TED) de
la piel. De acuerdo con las enseñanzas en estas patentes, el
fentanil catiónico y el sufentanil están formulados preferentemente
como una sal de haluro (por ejemplo, sal de clorhidrato) de manera
que iones de plata generados electroquímicamente reaccionarán con
los contra iones de fármaco (es decir, iones haluro) para formar un
haluro de plata substancialmente insoluble (Ag+ + X-
\rightarrowAgX). Además de estas patentes, Phipps y col., WO
95/27530 enseña el uso de fuentes de ion cloruro suplementarias en
la forma de resinas de cloruro de peso molecular alto en el depósito
donador de un dispositivo de administración por electrotransporte
transdermal. Estas resinas son altamente efectivas en proporcionar
cloruro suficiente para prevenir la migración de iones de plata, y
la decoloración de piel presente cuando se administra fentanil o
sufentanil transdermalmente por electrotransporte utilizando un
electrodo anódico de plata.
La presente invención se explica adicionalmente
por los siguientes ejemplos que están ilustrados, pero no limitan el
alcance de la presente invención.
Se realizaron los siguientes estudios para
determinar el nivel de dosificación por electrotransporte
transdermal requerido para conseguir un nivel aceptable de analgesia
en pacientes humanos que sufren de dolor
post-operativo de moderado a severo. El estudio se
realizó en 132 pacientes macho y hembra
post-operativos que era previsible que tuvieran
dolor moderado a severo después de la cirugía, incluyendo cirugías
ortopédicas (hombro, rodilla, hueso largo) y abdominal (urológica,
ginecológica). Los pacientes llevaron uno de dos dispositivos de
administración HCl fentanil por electrotransporte diferente sobre el
brazo superior durante las 24 horas siguientes a la cirugía. Ambos
dispositivos aplicaron corriente por electrotransporte durante un
intervalo de administración de 10 minutos después de activar un
conmutador de botón de empuje en el dispositivo. El primer
dispositivo, llevado por 79 de los 132 pacientes, aplicó una
corriente por electrotransporte de 150 \muA que administró una
dosis de fentanil por término medio de 25 \mug sobre el intervalo
de administración de 10 minutos. El segundo dispositivo, llevado por
53 de los 132 pacientes, aplicó una corriente por electrotransporte
de 240 \muA que administró una dosis de fentanil por término medio
de 40 \mug sobre el intervalo de administración de 10 minutos.
En ambos dispositivos, los pacientes podrían
auto-administrarse hasta 6 dosis cada hora. Los
pacientes que utilizan el primer dispositivo (es decir, dosis de 25
\mug) aplicarían un máximo de 144 dosis. Los pacientes que
utilizaron el segundo dispositivo (es decir, dosis de 40 \mug) se
les permitió aplicar hasta un número máximo de 80 dosis.
Ambos dispositivos fueron sistemas de dos partes
que incluyeron un controlador electrónico reutilizable y una unidad
que contiene fármaco disponible/de uso individual. Cada unidad de
fármaco contenía un gel donador que contiene HCl de fentanil anódico
y un gel contrario que contiene solución salida catódica. Todos los
geles tenían un área de contacto de piel de 2 cm^{2}y un espesor
de 0,16 cm. El peso aproximado de los geles donadores era 350 mg.
Los geles donadores anódicos en los sistemas de dosis de 25 \mug y
dosis de 40 \mug fueron del mismo tamaño y composición, solamente
era diferente el nivel de corriente por electrotransporte aplicada.
Los conjuntos de contra electrodo catódico tenían cada uno un gel a
base de PVOH que contenía solución salida tamponada con citrato. Un
electrodo catódico de cloruro de plata se laminó a una superficie
del gel contrario. Los geles anódicos de dosis de 25 \mug y 40
\mug tenían la siguiente composición:
| Material | (% peso) |
| Agua | 73,2 |
| PVOH | 10,0 |
| Fentanil HCl | 1,4 |
| Polacrilin | 0,3 |
| Polacrilin potasio | 0,1 |
| Glicerina | 5,0 |
| Cholestiramina resina | 10,0 |
Todos los pacientes fueron dosificados
inicialmente a un nivel aceptable de analgesia con fentanil
intravenoso (IV) en la sala de recuperación inmediatamente seguido
de la cirugía. Dentro de las 3 horas después de la cirugía cuando
los pacientes han empleado las normas institucionales normales para
descargar desde la sala de recuperación y fueron capaces de accionar
su dispositivo de administración por electrotransporte, los
pacientes se movieron hasta un pabellón donde podrían
autoadministrarse con fentanil por electrotransporte para el
tratamiento de su dolor. En el caso que el régimen de administración
fentanil por electrotransporte fue insuficiente para controlar el
dolor, los pacientes fueron retitulados con fentanil suplemental a
través de la administración IV para conseguir analgesia
adecuada.
En el grupo de dosis de 25 \mu, 38 de 79
pacientes (es decir, el 48%) no requirió fentanil IV suplemental
después de dejar la sala de recuperación. En el grupo de dosis de 40
\mug, 47 de 53 pacientes (es decir, el 89%) no requirió fentanil
IV suplementario después de abandonar la sala de recuperación.
Basado en estos porcentajes, se determinó que el régimen de dosis de
25 \mug era suficiente para tratar el dolor asociado con estos
tipos de procedimientos quirúrgicos en aproximadamente la mitad de
los pacientes; y el régimen de dosis 40 \mug fue suficiente para
tratar el dolor asociado con estos tipos de procedimientos
quirúrgicos en aproximadamente el 90% de los pacientes sometidos a
ensayo. Puesto que el régimen de dosis de 25 \mug fue
analgésicamente efectivo para aproximadamente la mitad de los
pacientes, los regímenes de dosificación más bajos de
aproximadamente 20 a 30 \mug y preferentemente aproximadamente 20
a 25 \mug de fentanil sobre estos mismos intervalos de
dosificación (es decir, por encima de 20 minutos) son también
efectivos, y menos susceptibles a dosificar en exceso no
intencionadamente, en tratar menos el dolor agudo a severo tal como
lo experimentado con restablecimiento de hernia, piedras en el
riñón, dolor de artritis, procedimientos laparoscopios, y otras
condiciones que implican dolor menos severo que el asociado con
cirugías mayores. Los regímenes de dosificación más bajos
correspondientes para sufentanil son aproximadamente desde 2,3
\mug hasta aproximadamente 3,5 \mug, y preferentemente
aproximadamente desde 2,3 \mug hasta aproximadamente 2,9 \mug,
administrados sobre estos mismos intervalos de dosificación (es
decir, por encima de 20 minutos).
La intensidad del dolor fue evaluado en la línea
de base inmediatamente antes de la activación de la primera dosis a
demanda y de nuevo en los tiempos 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 20
y 24 horas después de que fueron activados primero los dispositivos.
Los pacientes fueron preguntados para evaluar la intensidad del
dolor marcando una tira de 10 cm de largo, que contenía una escala
de 1 a 100, con 1 que es asociado con no dolor y 100 que es asociado
con el dolor de intensidad más severa. La calidad de analgesia se
evaluó por una proporción categórica de excelente, buena, mediana o
insatisfactoria de acuerdo con el mismo programa de tiempo que el de
las mediciones de intensidad del dolor.
La calidad de la analgesia y los datos de
intensidad del dolor para los 53 pacientes que utilizan los
dispositivos de electrotransporte de dosis de 40 \mug se muestran
en las figuras 2 y 3, respectivamente.
Los sitios de piel por debajo del los geles de
ánodo y cátodo se evaluaron en 1, 6 y 24 horas después de la
retirada de los dispositivos y evaluados para efectos tópicos (por
ejemplo, irritación). Los datos de efectos tópicos se muestran en la
Tabla 1.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Eritema:
0 = ninguno
1 = color rojo a penas perceptible
2 = color rojo definido
3 = color rojo "remolacha"
Picazón:
0 = Ninguno
1 = Suave
2 = Moderado
3 = Severo
Edema, Pápulas, Pústulas, Extensión de
Eritema:
0 = Ninguno
1 = < 50 % de área obstruida
2 = > 50 % de área obstruida
Se hicieron dos geles a base de PVOH de depósito
donador anódico que contenía clorhidrato de fentanil, que tenía las
siguientes composiciones:
| Material | % en peso | % en peso |
| Agua purificada | 86,3 | 85,3 |
| PVOH lavado | 12,0 | 12,0 |
| Fentanil HCl | 1,7 | 1,7 |
| Hidroxi Metilcelulosa | --- | 1,0 |
Con ambas formulaciones, el agua y PVOH se
mezclaron a una temperatura entre 92ºC y 98ºC seguido por la adición
de clorhidrato de fentanil y posteriormente mezcla adicional. El gel
líquido se bombeó entonces dentro de moldes de espuma que tienen una
cavidad en forma de disco. Los moldes se colocaron en un congelador
durante la noche a -35ºC para reticular el PVOH. Los geles pueden
utilizarse como depósitos donadores anódicos adecuados para la
administración de fentanil por electrotransporte transdermal para
conseguir la analgesia del paciente.
En resumen, la presente invención proporciona un
dispositivo para mejorar el electrotransporte transdermal de sales
solubles en agua de fentanil y sufentanil. El dispositivo de
electrotransporte tiene preferentemente un electrodo donador anódico
de plata y un depósito donador a base de hidrogel. El dispositivo de
electrotransporte es preferentemente un dispositivo controlado por
el paciente. La formulación de hidrogel contiene una concentración
de fármaco que es suficiente para proporcionar un nivel aceptable de
analgesia.
Claims (18)
1. Un dispositivo (10) para administrar
transdermalmente fentanil por electrotransporte, incluyendo el
dispositivo un depósito donador (26) que contiene el fentanil
únicamente de forma substancial en una forma para ser administrado
por electrotransporte, un depósito opuesto (28), una fuente de
potencia eléctrica (32) conectada eléctricamente a los depósitos
(26, 28) y un circuito de control (19, 40) para controlar la
corriente de electrotransporte aplicada, el depósito donador (26)
que es la única fuente de fentanil en el dispositivo y que contiene
al menos una solución parcialmente acuosa de una sal de fentanil en
una cantidad para proporcionar al menos 10 dosis de 20 \mug a 60
\mug de fentanil, incluyendo el circuito de control un conmutador
controlado por paciente que activa el dispositivo y donde los
depósitos (26, 28), la fuente de energía (32) y el circuito de
control (19, 40) están diseñados para administrar por
electrotransporte de 20 \mug a 60 \mug de fentanil sobre un
periodo de administración de por encima de 20 minutos y donde el
circuito de control está designado para terminar la corriente por
electrotransporte aplicada después del periodo de
administración.
administración.
2. El dispositivo de la reivindicación 1, donde
el dispositivo (10) administra de 35 \mug a 45 \mug de fentanil
sobre un periodo de administración de 5 a 15 minutos.
3. El dispositivo de la reivindicación 1, donde
el dispositivo (10) administra 40 \mug de fentanil sobre el
periodo de administración.
4. El dispositivo de la reivindicación 1, donde
el dispositivo (10) es utilizado para tratar dolor menos severo y el
dispositivo (10) administra de 20 \mug a 30 \mug de fentanil
durante el periodo de administración.
5. El dispositivo de la reivindicación 1, donde
el periodo de administración es 10 minutos.
6. El dispositivo de la reivindicación 1, siendo
efectivo el dispositivo para administrar hasta 100 adicionales 20
\mug de dosis de fentanil por electrotransporte sobre uno o más
periodos de administración posteriores, siendo cada periodo de
administración por encima de 20 minutos de duración.
7. El dispositivo de cualquier reivindicación
precedente, donde la sal de fentanil comprende de 1,9 a 2,0% en
peso de dicha solución.
8. El dispositivo de cualquier reivindicación
precedente, donde la sal de fentanil es clorhidrato de fentanil.
9. El dispositivo de cualquier reivindicación
precedente, donde el depósito donador (26) comprende alcohol de
polivinilo.
10. Un dispositivo (10) para administrar
transdermalmente sufentanil por electrotransporte, incluyendo el
dispositivo un depósito donador (26) que contiene el sufentanil
únicamente substancialmente en una forma que debe administrarse por
electrotransporte, un depósito opuesto (28), una fuente de potencia
eléctrica (32) conectada eléctricamente a los depósitos (26, 28) y
un circuito de control (19, 40) para controlar la corriente de
electrotransporte aplicada, siendo el depósito donador (26) la unida
fuente de sufentanil en el dispositivo y que contiene al menos una
solución acuosa de una sal sufentanil en una cantidad para
proporcionar al menos 10 dosis de 2,3 \mug a 7,0 \mug de
sufentanil, incluyendo el circuito de control un conmutador
controlado por el paciente que activa el dispositivo y donde los
depósitos (26, 28), la fuente de energía (32) y el circuito de
control (19, 40) están diseñados para administrar por
electrotransporte de 2,3 \mug a 7,0 \mug de sufentanil durante
un periodo de administración por encima de 20 minutos y donde el
circuito de control está diseñado para terminar la corriente por
electrotransporte aplicada después del periodo de
administración.
administración.
11. El dispositivo de la reivindicación 10, donde
el dispositivo (10) administra de 4 \mug a 5,5 \mug de
sufentanil durante un periodo de administración de 5 a 15
minutos.
12. El dispositivo de la reivindicación 10, donde
el dispositivo (10) administra 4,7 \mug de sufentanil durante el
periodo de administración.
13. El dispositivo de la reivindicación 10, donde
el dispositivo (10) es utilizado para tratar el dolor menos severo y
el dispositivo (10) administra de 2,3 \mug a 3,5 \mug de
sufentanil sobre el periodo de administración.
14. El dispositivo de la reivindicación 10, donde
el periodo de administración es 10 minutos.
15. El dispositivo de la reivindicación 10,
siendo efectivo el dispositivo para administrar por encima de 100
dosis adicionales de 2,3 \mug a 7,0 \mug de sufentanil por
electrotransporte durante uno o más periodos de administración
posterior, estando cada periodo de administración por encima de 20
minutos de duración.
16. El dispositivo de cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 15, donde la sal sufentanil comprende 1,9 a
2,0% en peso de dicha solución.
17. El dispositivo de cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 16, donde la sal de sufentanil es clorhidrato
de sufentanil.
18. El dispositivo de cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 17, donde el depósito donador (26) comprende
alcohol de polivinilo.
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