ES2218156T3

ES2218156T3 - Ureas y su uso como moduladores de la adhesion celular.

Info

Publication number: ES2218156T3
Application number: ES00927523T
Authority: ES
Inventors: Paul Robert Aventis Pharma Limited Eastwood
Original assignee: Aventis Pharma Ltd
Current assignee: Sanofi Aventis UK Holdings Ltd
Priority date: 1999-05-05
Filing date: 2000-05-05
Publication date: 2004-11-16
Anticipated expiration: 2020-05-05
Also published as: US6620832B2; US20020082255A1; CA2370805C; ATE263162T1; DE60009480D1; DE60009480T2; EP1177186A1; WO2000068223A1; CA2370805A1; EP1177186B1; WO2000068223A8; AU4591800A

Abstract

Un compuesto de la **fórmula** en las que: R1 representa alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con S1; R16 es hidrógeno o metilo; Ar1 es arildiilo opcionalmente sustituido con S2; Ar2 es heteroarildiilo o fenileno, estando cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con S2, o fenileno sustituido con halógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con S1 o alcoxi C1-4; Ar4 es T1 opcionalmente sustituido con S2; L2 representa etileno opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con S1, T1 opcionalmente sustituido con S2, T2 opcionalmente sustituido con S2, -Z2R8, -N(R7)-C(=O)-R8, -N(R7)-C(=O)-OR8, -N(R7)-SO2-R8, - NY1Y2, -[C(=O)-N(R9)-C(R4)(R10)]p-C(=O)-NY1Y2 o alquilo sustituido con hidroxi, -OR3, -C(=O)-OR7 o -NY1Y2.

Description

Ureas y uso como moduladores de la adhesión celular.

Esta invención se refiere a ureas, a su preparación, a las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, y a su uso farmacéutico en el tratamiento de enfermedades capaces de ser moduladas por la inhibición de la adhesión celular.

La adhesión celular es un proceso por el cual las células se asocian unas con otras, migran hacia un objetivo específico o se localizan dentro de la matriz extracelular. Muchas de las interacciones célula a célula y célula a matriz extracelular están mediadas por ligandos proteínicos (por Ejemplo, fibronectina, VCAM-1 y vibronectina) y sus receptores de integrinas [por Ejemplo, \alpha5\beta1 (VLA-5) \alpha4\beta1 (VLA-4) y \alphaV\beta3]. Estudios recientes han demostrado que estas interacciones desempeñan unaparte importante en muchosestados fisiológicos (por Ejemplo, desarrollo embrionario y cicatrización de heridas) y patológicos (por Ejemplo, invasión de células tumorales y metástasis, inflamación, aterosclerosis y enfermedades autoinmunes).

Una amplia variedad de proteínas sirven como ligandos para los receptores de integrinas. En general, las proteínas reconocidas por las integrinas caen dentro de una de estas tres clases: proteínas de la matriz extracelular, proteínas plasmáticas y proteínas de la superficie celular. Las proteínas de la matriz extracelular tales como colágeno, fibronectina, fibrinógeno, laminina, trombospondina y vibronectina se unen a una serie de integrinas. Muchas de las proteínas adhesivas circulan también en el plasma y se unen a las células sanguíneas activadas. Los componentes adicionales del plasma que son ligandos para las integrinas incluyen fibrinógeno y factor X. El complemento C3bi unido a las células y varias proteínas transmembranales, tales como las moléculas de adhesión celular tipo Ig (ICAM-1,2,3) y la molécula de adhesión celular vascular (VCAM-1), que son miembros de la superfamilia Ig, sirven también como ligandos de la superficie celular para algunas integrinas.

Las integrinas son receptores heterodímeros de la superficie celular constituidos por dos subunidades llamadas \alpha y \beta. Hay al menos quince \alpha-subunidades diferentes (\alpha1-\alpha9, \alpha-L, \alpha-M, \alpha-X, \alpha-IIb, \alpha-V y \alpha-E) y al menos siete subunidades \beta diferentes (\beta1-\beta7). La familia de las integrinas se pueden subdividir en clases basadas en las subunidades \beta, que se pueden asociar con una o más subunidades \alpha. Las integrinas más ampliamente distribuidas pertenecen a la clase \beta1, conocidas también como los antígenos muy tardíos (VLA). La segunda clase de integrinas son los receptores específicos de los leucocitos y constan de una de las tres subunidades \alpha (\alpha-L, \alpha-M o \alpha-X), que forma un complejo con la proteína \beta2. Las citoadhesinas \alpha-IIb\beta3 y \alpha-V\beta3, constituyen la tercera clase de integrinas.

La presente invención se refiere principalmente a agentes que modulan la interacción del ligando VCAM-1 con su receptor de integrinas \alpha4\beta1 (VLA-4), que se expresa en numerosas células hematopoyéticas y se establece en líneas celulares, incluyendo los precursores hematopoyéticos, linfocitos T periféricos y citotóxicos, linfocitos B, monocitos, timocitos y eosinófilos.

La integrina \alpha4\beta1 media tanto en las interacciones célula a célula como en las interacciones célula a matriz extracelular. Las células que expresan \alpha4\beta1 se unen al dominio de unión de la célula del carboxi terminal (CS-1) de la proteína de la matriz extracelular fibronectina, a la proteína de la superficie celular endotelial inducible por la citoquina, VCAM-1, y a una con otra para promocionar la agregación homotípica. La expresión de VCAM-1 por las células endoteliales se regula por incremento mediante las citoquinas proinflamatorias tales como INF-\gamma, TNF\alpha, IL-1\beta y

\hbox{IL-4.}

La regulación de la adhesión celular mediada por \alpha4\beta1 es importante en numerosos procesos fisiológicos, incluyendo la proliferación de células T, la localización de células B en los centros germinales, y la adhesión de las células T activadas y de los eosinófilos a las células endoteliales. Al investigar el papel del péptido CS-1 (la región variable de la fibronectina a la que se une \alpha4\beta1 mediante la secuencia Leu-Asp-Val) y de los anticuerpos específicos para VLA-4 o VCAM-1 en diferentes modelos experimentales de inflamación in vitro e in vivo, se han acumulado indicios de la implicación de la interacción de VLA-4/VCAM-1 en diferentes procesos patológicos tales como la división de las células del melanoma en la metástasis, la infiltración de células T de las membranas sinoviales en la artritis reumatoide, diabetes autoinmune, colitis y la penetración de los leucocitos de la barrera hematoencefálica en encefalomielitis autoinmune experimental, aterosclerosis, enfermedad cardiovascular periférica, enfermedad vascular y esclerosis múltiple. Por Ejemplo, en un modelo experimental de artritis en rata inducida por la pared celular estreptocócica, la administración intravenosa de CS-1 en la iniciación de la artritis suprime tanto la inflamación aguda como la crónica (S.M. Wahl et al., J. Clin. Invest., 1994, 94, pages 655-662). En el modelo de inflamación sensibilizado por oxazalona (respuesta de hipersensibilidad por contacto) en ratones, la administración intravenosa de anticuerpos monoclonales específicos anti-\alpha4, inhibió de modo significativo (50-60% de reducción en la respuesta de hinchazón de la oreja) la respuesta eferente (P. L. Chisholm et al., J. Immunol., 1993, 23, pages 682-688). En un modelo de broncoconstricción alérgica en ovejas, HP1/2, un anticuerpo monoclonal anti-\alpha4 administrado intravenosamente o mediante aerosol, bloqueó la respuesta tardía y el desarrollo de una hiper-respuesta de las vías respiratorias (W.M. Abraham et al., J. Clin. Invest., 1994, 93 pages 776-787).

El documento 99/20272 describe ciertos ácidos azapéptidos que se describen como antagonistas de VLA-4 y/o \alpha4\beta7, y como útiles en la inhibición o prevención de la adhesión celular y las patologías mediadas por la adhesión celular.

Se ha encontrado en esta invención, un nuevo grupo de ureas que tienen valiosas propiedades farmacéuticas, en particular la capacidad de regular la interacción de la VCAM-1 y fibronectina con la integrina VLA-4 (\alpha4\beta1).

Por tanto, en un aspecto, la presente invención se dirige a compuestos de las fórmulas (Ia) y (Ib) (denominadas de forma colectiva como fórmula general (I)):

1

en las que:

R^{1} representa alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con S^{1};

R^{16} es hidrógeno o metilo;

Ar^{1} es arildiilo opcionalmente sustituido con S^{2};

Ar^{2} es heteroarildiilo o fenileno, estando cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con S^{2}, o fenileno sustituido con halógeno o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con S^{1} o alcoxi C_{1-4};

Ar^{4} es T^{1} opcionalmente sustituido con S^{2};

L^{2} representa etileno opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4} opcionalmentesustituido con S^{1}, T^{1} opcionalmente sustituido con S^{2}, T^{2} opcionalmente sustituido con S^{2}, -Z^{2}R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-OR^{8}, -N(R^{7})-SO_{2}-R^{8}, -NY^{1}Y^{2}, -[C(=O)-N(R^{9})-C(R^{4})(R^{10})]_{p}-C(=O)-NY^{1}Y^{2} o alquilo sustituido con hidroxi, -OR^{3}, -C(=O)-OR^{7} o -NY^{1}Y^{2};

Y es carboxi; y

m es cero o 1;

en las cuales

R^{3} representa

i) alquenilo, alquinilo o cicloalquenilo;

ii) alquilo o cicloalquenilalquilo, estando la parte alquilo de cualquiera de ellos opcionalmente sustituida con S^{1};

iii) T^{1}, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, T^{2}, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, o heteroarilalquinilo, estando T^{1}, T^{2}, la parte arilo o heteroarilo de cualquiera de ellos opcionalmente sustituida con S^{2};

iv) cicloalquilo o cicloalquilalquilo, estando la parte cicloalquilo de cualquiera de ellos opcionalmente sustituida con S^{3};

v) heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo, estando la parte heterocicloalquilo de cualquiera de ellos opcionalmente sustituida con S^{3};

R^{4} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con S^{1};

R^{7} es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con S^{1}, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, estando la parte cicloalquilo de cualquiera de ellos opcionalmente sustituida con S^{3},T^{1}, arilalquilo, T^{2} o heteroarilalquilo, estando T^{1}, T^{2}, la parte arilo o heteroarilo de cualquiera de ellos opcionalmente sustituida con S^{2}, o heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo, estando la parte heterocicloalquilo de cualquiera de ellos opcionalmente sustituida con S^{3};

R^{8} es alquilo opcionalmente sustituido con S^{1}, T^{1} o T^{2}, estando cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con S^{2}, cicloalquilo opcionalmente sustituido con S^{3}, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con S^{3}, o alquilo sustituido con T^{1} o T^{2}, estando cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con S^{2}, cicloalquilo opcionalmente sustituido con S^{3}, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con S^{3}, -Z^{1}H, -Z^{2}R^{3}, -C(=O)-NY^{1}Y^{2} o -NY^{1}Y^{2};

R^{9} es hidrógeno, R^{3} o alquilo sustituido con cicloalquilo, hidroxi, mercapto, alquiltio o -NY^{1}Y^{2};

R^{10} es hidrógeno, R^{3}, -Z^{2}R^{3}, -C(=O)-R^{3} o -C(=O)-NY^{1}Y^{2}, o alquilo sustituido con R^{3}, -Z^{2}R^{3}, -NY^{1}Y^{2}, -NH-C(=O)-R^{3}, -C(=O)-R^{5}-NH_{2}, -C(=O)-Ar^{3}-NH_{2}, -C(=O)-R^{5}-CO_{2}H, o -C(=O)-NY^{1}Y^{2};

o R^{9} y R^{10} junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocicloalquílico de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido con S^{3};

Ar^{3} es arildiilo o heteroarildiilo, estando cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con S^{2};

R^{5} es una cadena de alquileno, una cadena de alquenileno o una cadena de alquinileno;

Y^{1} e Y^{2} son independientemente hidrógeno, alquenilo, alquinilo, cicloalquenilo, alquilo opcionalmente sustituido con S^{1}, T^{1} o T^{2}, estando cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con S^{2}, cicloalquilo opcionalmente sustituido con S^{3}, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con S^{3}, o alquilo sustituido con T^{1} opcionalmente sustituido con S^{2}, cicloalquilo opcionalmente sustituido con S^{3}, T^{2} opcionalmente sustituido con S^{2} o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con S^{3}, o con ciano, hidroxi, oxo, -NY^{3}Y^{4}, o uno o más grupos -CO_{2}R^{7} o -C(=O)-NY^{3}Y^{4};

Y^{3} e Y^{4} son independientemente hidrógeno, alquenilo, alquilo opcionalmente sustituido con S^{1}, T^{1}, arilalquilo, T^{2} o heteroarilalquilo, estando T^{1}, T^{2}, la parte arilo o heteroarilo de cualquiera de ellos opcionalmente sustituida con S^{2}, o cicloalquilo opcionalmente sustituido con S^{3};

Z^{1} es O o S;

Z^{2} es O o S(O)_{n};

n es cero o un número entero 1 o 2; y

p es cero o un número entero de 1 a 4;

S^{1} es alcoxi o uno o más halógenos;

S^{2} es acilo, acilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilendioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroilo, aroilamino, T^{1}, arilalquiloxi, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxi, ciano, halo, heteroaroilo, T^{2}, heteroarilalquiloxi, heteroaroilamino, heteroariloxi, hidroxi, nitro, trifluorometilo, Y^{3}Y^{4}N-, Y^{3}Y^{4}NCO-, Y^{3}Y^{4}NSO_{2}-, Y^{3}Y^{4}N-alquilenC_{2-6}-Z- [donde Z es O, NR^{4} o S(O)_{n}], alquil-C(=O)-Y^{3}N-, alquil-SO_{2}-Y^{3}N- o alquilo opcionalmente sustituido con T^{1}, T^{2}, hidroxi, o Y^{3}Y^{4}N-;

S^{3} es oxo; S^{1} está unido a la parte no cíclica del correspondiente grupo químico y S^{2}, S^{3} son sustituyentes de la parte cíclica de los correspondientes grupos químicos.

T^{1} es un resto carbocíclico aromático monocíclico o multicíclico de 6 a 14 átomos de carbono, o un resto carbocíclico aromático multicíclico parcialmente saturado en el que dicho grupo y un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo se condensan juntos para formar una estructura cíclica; y

T^{2} es un resto orgánico aromático monocíclico o multicíclico en el que uno o más de los miembros del anillo son elementos distintos del carbono, de 5 a 10 miembros en el anillo, en el que uno o más de los miembros del anillo son elementos distintos del carbono, o un resto heterocarbocíclico multicíclico parcialmente saturado en el que dicho grupo y un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo se condensan juntos para formar una estructura cíclica; en la que "arilo" es T^{1} y "heteroarilo" es T^{2};

y los correspondientes N-óxidos, y sus profármacos; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y de sus N-óxidos y profármacos; pero excluyendo los compuestos en los que un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre está unido directamente a un enlace múltiple carbono a carbono de un residuo alquenilo o alquinilo.

En la presente memoria descriptiva, el término "compuestos de la invención" y expresiones equivalentes, engloban a los compuestos de la fórmula general (I) como se ha descrito aquí anteriormente, cuya expresión incluye los profármacos, los derivados protegidos de los compuestos de la fórmula (I) que contienen uno o más grupos funcionales ácidos y/o cadenas laterales de aminoácidos, las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos, por ejemplo, los hidratos, cuando el contexto lo permite. Similarmente, la referencia a los intermedios, sean o no reivindicados por sí mismos, engloba sus sales, y solvatos cuando el contexto lo permite. Con el fin de aclarar, a veces se indican en el texto casos particulares cuando el contexto lo permite, pero estos casos son meramente ilustrativos y no pretenden excluir otros casos cuando el contexto lo permite.

Como se han usado anteriormente, y a lo largo de la descripción de la invención, los siguientes términos, a menos que se indique otra cosa, deben ser entendidos con los siguientes significados:

"Paciente" incluye tanto los seres humanos como otros mamíferos.

"Bioisóstero ácido" significa un grupo que tiene similaridades químicas y físicas que producen propiedades biológicas ampliamente similares a un grupo carboxi (véase Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21, p283 "Bioisosterism in Drug Design"; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, p576-579 "Application of Bioisosterism to New Drug Design"; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, p34-38 "Bioisoteric Replacement and Development of Lead Compounds in Drug Design"; Graham, Theochem, 1995, 343, p 105-109 "Theoretical Studies Applied to Drug Design: ab initio Electronic Distribution in Bioisosteres". Ejemplos de bioisósteros ácidos adecuados incluyen: -C(=O)-NHOH, -C(=O)-CH_{2}OH, -C(=O)-CH_{2}SH, -C(=O)-NH-CN, sulfo, fosfono, alquilsulfonilcarbamoilo, tetrazolilo, arilsulfonilcarbamoilo, heteroarilsulfonilcarbamoilo, N-metoxicarbamoilo, 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-diona, 3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidinilo o fenoles heterocíclicos tales como 3-hidroxiisoxazolilo y 3-hidroxi-1-metilpirazolilo.

"Grupo funcional ácido" significa un grupo con un hidrógeno ácido dentro de él. Los "derivados protegidos" son aquellos en los que el átomo de hidrógeno ácido ha sido reemplazado con un grupo protector adecuado. Para grupos protectores adecuados véase T.W. Greene and P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991. Los ejemplos de grupos funcionales ácidos incluyen carboxilo (y bioisósteros ácidos), hidroxi, mercapto e imidazol. Los ejemplos de derivados protegidos incluyen ésteres de grupos carboxi (esto es, -CO_{2}R^{13} donde R^{13} es alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo), éteres de grupos hidroxi (esto es, -OR^{13}), tioéteres de grupos mercapto (esto es, -SR^{13}), y derivados N-bencilo de imidazoles.

"Acilo" significa un grupo H-CO- o alquil-CO- en el que el grupo alquilo es como se describe aquí.

"Acilamino" es un grupo acil-NH- en el que acilo es como se ha definido aquí.

"Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado que tiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono (por ejemplo, 2 a 4 átomos de carbono) en la cadena. "Ramificado" como se usa aquí y a lo largo del texto significa que uno o más grupos alquilos inferiores tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena lineal; aquí una cadena lineal de alquenilo. "Alquenilo inferior" significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, i-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo, ciclohexilbutenilo y decenilo.

"Alquenileno" significa un radical bivalente alifático derivado de un grupo alquenilo lineal o ramificado, en el que el grupo alquenilo es como se describe aquí. Los ejemplos de radicales alquenileno incluyen vinileno y propileno.

"Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se describe aquí. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi y heptoxi.

"Alcoxialcoxi" significa un grupo alquil-O-alquil-O- en el que los grupos alquilo son como se han definido antes. Los ejemplos de alcoxialcoxi incluyen metoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi y similares.

"Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO- en el que el grupo alquilo es como se describe aquí. Los ejemplos de grupos alcoxicarbonilo incluyen metoxi y etoxicarbonilo.

"Alquilo" significa, a menos que se especifique otra cosa, un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena opcionalmente sustituido con alcoxi o con uno o más átomos de halógeno. Los grupos alquilo particulares tienen de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. "Alquilo inferior" como un grupo o parte de un grupo alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior o alquilsulfonilo inferior significa, a menos que se especifique otra cosa, un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado que tiene de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y dodecilo.

"Alquileno" significa un radical bivalente alifático derivado de un grupo alquilo lineal o ramificado, en el que el grupo alquilo es como se describe aquí. Los ejemplos de radicales alquileno incluyen metileno, etileno y trimetileno.

"Alquilendioxi" significa un grupo -O-alquilen-O- en el que alquileno es como se ha definido antes. Los ejemplos de grupos alquilendioxi incluyen metilendioxi y etilendioxi.

"Alquilsulfinilo" significa un grupo alquil-SO- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente. Los grupos alquilsulfinilo preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo C_{1-4}.

"Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-SO_{2}- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente. Los grupos alquilsulfonilo preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo C_{1-4}.

"Alquilsulfonilcarbamoilo" significa un grupo alquil-SO_{2}-NH-C(=O)- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente. Los grupos alquilsulfonilcarbamoilo preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo C_{1-4}.

"Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos de grupos alquiltio incluyen metiltio, etiltio, isopropiltio y heptiltio.

"Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene un triple enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado que tiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono (por ejemplo, 2 a 4 átomos de carbono) en la cadena. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, n-butilnilo, i-butinilo, 3-metilbut-2-inilo, y n-pentinilo.

"Alquinileno" significa un radical bivalente alifático derivado de un grupo alquinilo lineal o ramificado, en el que el grupo alquinilo es como se describe aquí. Los ejemplos de radicales alquinileno incluyen etinileno y propinileno.

"Cadenas laterales de aminoácidos" significa el sustituyente que se encuentra en el carbono entre los grupos amino y carboxi de los \alpha-aminoácidos. Para ejemplos de los "derivados protegidos correspondientes" de las cadenas laterales de aminoácidos véase T.W. Greene and P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991.

"Aroilo" significa un grupo aril-CO- en el que el grupo arilo es como se ha descrito aquí. Los ejemplos de grupos aroilo incluyen benzoilo y 1- y 2-naftoilo.

"Aroilamino" es un grupo aroil-NH- en el que aroilo es como se ha definido previamente.

"Arilo" como un grupo o parte de un grupo indica: (i) un resto carbocíclico aromático monocíclico o multicíclico opcionalmente sustituido de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, tal como fenilo o naftilo; o (ii) un resto carbocíclico aromático multicíclico parcialmente saturado opcionalmente sustituido en el que un grupo arilo y un cicloalquilo o cicloalquenilo se condensan juntos para formar una estructura cíclica, tal como un anillo de tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo. Los grupos arilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes de grupo arilo que pueden ser el mismo o distintos, en los que el "sustituyente de grupo arilo" incluye, por ejemplo, acilo, acilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilendioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroilo, aroilamino, arilo, arilalquiloxi, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxi, ciano, halo, heteroaroilo, heteroarilo, heteroarilalquiloxi, heteroaorilamino, heteroariloxi, hidroxi, nitro, trifluorometilo, Y^{3}Y^{4}N-, Y^{3}Y^{4}NCO-, Y^{3}Y^{4}NSO_{2}-, Y^{3}Y^{4}N-alquilen C_{2-6}-Z- [donde Z es O, NR^{4} o S(O)_{n}], alquilC(=O)-Y^{3}N-, alquilSO_{2}-Y^{3}N- o alquilo opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo, hidroxi, o Y^{3}Y^{4}N-.

"Arilalquenilo" significa un grupo aril-alquenilo- en el que el arilo y alquenilo son como se han descrito previamente. Los arilalquenilos preferidos contienen un resto alquenilo inferior. Ejemplos de grupos arilalquenilos incluyen estirilo y fenilalilo.

"Arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo- en el que los restos arilo y alquilo son como se han descrito previamente. Los grupos arilalquilos preferidos contienen un resto alquilo C_{1-4}. Ejemplos de grupos arilalquilos incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenmetilo.

"Arilalquiloxi" significa un grupo arilalquil-O- en el que el grupo arilalquilo es como se ha descrito previamente. Ejemplos de grupos arilalquiloxi incluyen benciloxi, y 1- o 2-naftalenmetoxi.

"Arilalquiloxicarbonilo" significa un grupo arilalquil-O-CO- en el que el grupo arilalquilo es como se ha descrito previamente. Un ejemplo de grupo arilalquiloxicarbonilo es benciloxicarbonilo.

"Arilalquiltio" significa un grupo arilalquil-S- en el que el grupo arilalquilo es como se ha descrito previamente. Un ejemplo de grupo arilalquiltio es benciltio.

"Arilalquinilo" significa un grupo aril-alquinilo- en el que el arilo y alquinilo son como se han descrito previamente. Ejemplos de grupos arilalquinilos incluyen feniletinilo y 3-fenilbut-2-inilo.

"Arildiilo" significa un radical bivalente derivado de un grupo arilo, opcionalmente sustituido. Ejemplos de grupos arildiilos incluyen fenileno, naftileno e indanileno opcionalmente sustituidos. Los sustituyentes adecuados incluyen uno o más "sustituyentes del grupo arilo" como se han definido antes, particularmente halógeno, metilo o metoxi.

"Ariloxi" significa un grupo aril-O- en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente. Ejemplos de grupos ariloxi incluyen fenoxi y naftoxi opcionalmente sustituidos.

"Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(=O)- en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente. Ejemplos de grupos ariloxicarbonilo incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo.

"Arilsulfinilo" significa un grupo aril-SO- en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente.

"Arilsulfonilo" significa un grupo aril-SO_{2}- en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente.

"Arilsulfonilcarbamoilo" significa un grupo aril-SO_{2}-NH-C(=O)- en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente.

"Ariltio" significa un grupo aril-S- en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente. Ejemplos de grupos ariltio incluyen feniltio y naftiltio.

"Azaheteroarildiilo" significa un radical bivalente derivado de un grupo azaheteroarilo.

"Azaheteroarilo" significa un resto carbocíclico aromático de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 miembros en el anillo en el que uno de los miembros del anillo es nitrógeno y los otros miembros del anillo se eligen entre carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno. Los ejemplos de grupos azaheteroarilo incluyen piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, imidazolilo, y bencimidazolilo.

"Amina cíclica" significa un sistema de anillos cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 miembros en el que uno de los átomos de carbono del anillo está reemplazado por nitrógeno y el cual (i) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alcoxi, carboxamido, carboxi, hidroxi, oxo (o uno de sus derivados acetales cíclicos de 5, 6, o 7 miembros) o R^{8}; (ii) puede contener también un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S, SO_{2}, o NY^{5} (donde Y^{5} es hidrógeno, alquilo, arilo, arillquilo, -C(=O)-R^{13}, -C(=O)-OR^{13} o -SO_{2}R^{13}); y (iii) puede estar condensado con un arilo adicional (por ejemplo fenilo opcionalmente sustituido), heteroarilo (por ejemplo piridilo opcionalmente sustituido), anillos de heterocicloalquilo o cicloalquilo para formar un sistema de anillos bicíclico o tricíclico. Ejemplos de aminas cíclicas incluyen los grupos pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, indolinilo, pirindolinilo, tetrahidroquinolinilo y similares. Cuando el grupo 2 es una amina cíclica, ésta puede representar particularmente un sistema de anillos bicíclicos que constan de una amina cíclica que contiene un grupo cicloalquílo monocíclico de 5-7 miembros en el que uno de los átomos de carbono del anillo es reemplazado por un átomo de nitrógeno que está condensado a través de los átomos de carbono del anillo a un anillo arilo (por ejemplo fenilo opcionalmente sustituido).

"Cicloalquenilo" significa un sistema de anillo monocíclico no aromático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Ejemplos de anillos monocíclicos de cicloalquenilo incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo.

"Cicloalquenilalquilo" significa un grupo cicloalquenil-alquil- en el que los restos cicloalquenilo y alquilo son como se han descrito previamente. Ejemplos de grupos cicloalquenilalquilo incluyen ciclopentenilmetilo, ciclohexenilmetilo o cicloheptenilmetilo.

"Cicloalquenileno" significa un radical bivalente derivado de un grupo cicloalquenilo. Ejemplos de radicales cicloalquenilenos incluyen ciclopentenileno y ciclohexenileno.

"Cicloalquilo" significa un sistema de anillos monocíclicos saturado de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo. Ejemplos de anillos monocíclicos de cicloalquilo incluyen anillos cicloalquilo C_{3-8} tales como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

"Cicloalquilalquilo" significa un grupo cicloalquil-alquil- en el que los restos cicloalquilo y alquilo son como se han descrito previamente. Ejemplos de grupos cicloalquilalquilo monocíclico incluyen ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y cicloheptilmetilo.

"Cicloalquileno" significa un radical bivalente derivado de un grupo cicloalquilo. Ejemplos de radicales cicloalquilenos incluyen ciclopentileno y ciclohexileno.

"Halo" o "halógeno" significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Los preferidos son fluoro o cloro.

\newpage

"Heteroaroilo" significa un grupo heteroaril-C(=O)- en el que el grupo heteroarilo es como se ha descrito aquí. Ejemplos de estos grupos incluyen piridilcarbonilo.

"Heteroaroilamino" significa un grupo heteroaroil-NH- en el que el resto heteroarilo es como se ha descrito previamente.

"Heteroarilo" como grupo o parte de un grupo indica: (i) un resto orgánico aromático monocíclico o multicíclico opcionalmente sustituido de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 miembros en el anillo, en el que uno o más de los miembros del anillo son elementos distintos de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre (ejemplos de tales grupos incluyen los grupos bencimidazolilo, benzotiazolilo, furilo, imidazolilo, indolilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo y triazolilo, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de grupo arilo como se han definido antes); (ii) un resto heterocarbocíclico multicíclico parcialmente saturado opcionalmente sustituido en el que un grupo heteroarilo y un cicloalquilo o cicloalquenilo se condensan juntos para formar una estructura cíclica, (ejemplos de tales grupos incluyen los grupos pirindolinilo). Los sustituyentes opcionales incluyen uno o más "sustituyentes del grupo arilo" como se han definido antes.

"Heteroarilalquenilo" significa un grupo heteroaril-alquenilo- en el que los restos heteroarilo y alquenilo son como se han descrito previamente. Los grupos heteroarilalquenilos preferidos contienen un resto alquenilo inferior. Ejemplos de grupos heteroarilalquenilos incluyen piridiletenilo y piridilalilo.

"Heteroarilalquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo- en el que los restos heteroarilo y alquilo son como se han descrito previamente. Los grupos heteroarilalquilos preferidos contienen un resto alquilo C_{1-4}. Ejemplos de grupos heteroarilalquilos incluyen piridilmetilo.

"Heteroarilalquiloxi" significa un grupo heteroarilalquil-O- en el que el grupo heteroarilalquilo es como se ha descrito previamente. Ejemplos de grupos heteroarilalquiloxi incluyen piridilmetoxi.

"Heteroarilalquinilo" significa un grupo heteroaril-alquinilo- en el que los restos heteroarilo y alquinilo son como se han descrito previamente. Ejemplos de grupos heteroarilalquinilos incluyen piridiletinilo y 3-piridilbut-2-inilo.

"Heteroarildiilo" significa un radical bivalente derivado de un grupo heteroarilo.

"Heteroariloxi" significa un grupo heteroaril-O- en el que el grupo heteroarilo es como se ha descrito previamente. Ejemplos de grupos heteroariloxi incluyen piridiloxi opcionalmente sustituido.

"Heteroarilsulfonilcarbamoilo" significa un grupo heteroaril-SO_{2}-NH-C(=O)- en el que el grupo heteroarilo es como se ha descrito previamente.

"Heterociclo" indica un resto orgánico monocíclico saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido, de 5 o 6 miembros en el anillo, en el que uno o más de los miembros del anillo son elementos distintos de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. Ejemplos de tales heterociclos de 5 o 6 miembros incluyen los grupos furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazinilo, piperidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo y triazolilo. Los sustituyentes opcionales incluyen uno o más "sustituyentes del grupo arilo" como se han definido antes.

"Heterocicloalquilo" significa: (i) un grupo cicloalquilo de aproximadamente 3 a 7 miembros en el anillo que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S o NY^{5} y opcionalmente sustituido con oxo; (ii) un resto heterocarbocíclico multicíclico parcialmente saturado en el que un grupo arilo (o anillo heteroarilo), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del grupo arilo" y un heterocicloalquilo se condensan juntos para formar una estructura cíclica, (ejemplos de tales grupos incluyen cromanilo, dihidrobenzofuranilo, indolinilo y pirindolinilo).

"Heterocicloalquilalquilo" significa un grupo heterocicloalquil-alquil- en el que los restos heterociloalquilo y alquilo son como se han descrito previamente.

"Heterocicloalquileno" significa un radical bivalente derivado de un grupo heterocicloalquilo.

"Profármaco" significa un compuesto que es convertible in vivo por medios metabólicos (por ejemplo, por hidrólisis) en un compuesto de la fórmula (I), incluyendo sus N-óxidos. Por ejemplo, un éster de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi puede ser convertible por hidrólisis in vivo en la molécula principal. Alternativamente un éster de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo carboxi puede ser convertible por hidrólisis in vivo en la molécula principal.

Los ésteres adecuados de los compuestos de la fórmula (I) que contienen un grupo hidroxi, son por ejemplo, acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metilen-bis-\beta-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos, ciclohexilsulfamatos y quinatos.

Los ésteres adecuados de los compuestos de la fórmula (I) que contienen un grupo carboxi, son por ejemplo, los descritos por F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, page 379.

Los ésteres adecuados de los compuestos de la fórmula (I) que contienen tanto un grupo carboxi como un grupo hidroxi dentro del resto -L^{2}-Y, incluyen lactonas, formadas por la pérdida de agua entre dichos grupos carboxi e hidroxi. Los ejemplos de lactonas incluyen caprolactonas y butirolactonas.

Una clase especialmente útil de ésteres de los compuestos de la fórmula (I) que contienen un grupo hidroxi, se puede formar a partir de restos ácidos seleccionados entre los descritos por Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503-2507, e incluyen (aminometil)-benzoatos sustituidos, por ejemplo, dialquilamino-metilbenzoatos en los que los dos grupos alquilo se pueden unir entre sí y/o ser interrumpidos por un átomo de oxígeno o por un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, por ejemplo un átomo de nitrógeno alquilado, más especialmente (morfolino-metil)-benzoatos, por ejemplo, 3- o 4-(morfolino-metil)-benzoatos y (4-alquilpiperazin-1-il)-benzoatos, por ejemplo, 3- o 4-(4-alquilpiperazin-1-il)-benzoatos.

Cuando el compuesto de la invención contiene un grupo carboxi, o un bioisóstero suficientemente ácido, se pueden formar sales de adición de base y son simplemente una forma más conveniente de uso; y en la práctica, el uso de la forma de sal equivale inherentemente al uso de la forma de ácido libre. Las bases que se pueden usar para preparar las sales de adición de base incluyen preferiblemente aquellas que producen cuando se combinan con al ácido libre, sales farmacéuticamente aceptables, esto es, sales cuyos cationes no son tóxicos para el paciente en las dosis farmacéuticas de las sales, de forma que los efectos inhibitorios beneficiosos inherentes a la base libre no están viciados por efectos secundarios atribuibles a los cationes. Las sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo las derivadas de sales de metales alcalinos y alcalino-térreos, dentro del alcance de la invención incluyen las derivadas de las siguientes bases: hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de cinc, amoniaco, etilendiamina, N-metil-glucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)aminometano, hidróxido de tetrametilamonio, y similares.

Algunos de los compuestos de la presente invención son básicos, y tales compuestos son útiles en la forma de base libre o en la forma de una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

Las sales de adición de ácido son una forma más conveniente de uso; y en la práctica, el uso de la forma de sal equivale inherentemente al uso de la forma de base libre. Los ácidos que se pueden usar para preparar las sales de adición de ácido incluyen preferiblemente aquellos que producen cuando se combinan con la base libre, sales farmacéuticamente aceptables, esto es, sales cuyos aniones no son tóxicos para el paciente en las dosis farmacéuticas de las sales, de forma que los efectos inhibitorios beneficiosos inherentes a la base libre no están viciados por efectos secundarios atribuibles a los aniones. Aunque se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos, todas las sales de adición de ácido son útiles como fuentes de la forma de base libre incluso si la sal particular, per se, se desea solamente como un producto intermedio como, por ejemplo, cuando se forma la sal solamente con fines de purificación e identificación, o cuando se usa como un intermedio para preparar una sal farmacéuticamente aceptable mediante procedimientos de cambio iónico. Las sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención incluyen las derivadas de ácidos minerales y ácido orgánicos, e incluyen hidrohaluros, por ejemplo, hidrocloruros e hidrobromuros, sulfatos, fosfatos, nitratos, sulfamatos, acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metilen-bis-b-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metano-sulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos, ciclohexilsulfamatos y quinatos.

A la vez que son útiles por sí mismas como compuestos activos, las sales de los compuestos de la invención son útiles con fines de purificación de los compuestos, por ejemplo por explotación de las diferencias de solubilidad entre las sales y los compuestos principales, productos secundarios y/o materiales de partida por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.

Con referencia a la fórmula (I) anterior, son particulares y preferidos los grupos siguientes:

R^{1} puede representar particularmente alquilo C_{1-4} tal como metilo o etilo, especialmente metilo.

R^{2} puede representar particularmente arilo, especialmente un fenilo opcionalmente sustituido, en el que el sustituyente opcional es un "sustituyente del grupo arilo" como se ha definido antes.

R^{2} puede también representar particularmente aril-alquilo C_{1-4}, tal como fenil-alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, especialmente bencilo opcionalmente sustituido o 1-feniletilo opcionalmente sustituido, donde el sustituyente opcional es un "sustituyente del grupo arilo" como se ha definido antes.

3 puede representar también particularmente una amina cíclica que contiene 5-6 átomos condensados a un anillo fenilo opcionalmente sustituido (donde el sustituyente opcional es un "sustituyente del grupo arilo" como se ha definido antes).

4 es preferiblemente indolinilo.

Ar^{1} puede representar particularmente arildiilo, y es preferiblemente fenileno opcionalmente sustituido, tal como m- o p-fenileno opcionalmente sustituido, o más preferiblemente p-fenileno opcionalmente sustituido (donde el sustituyente opcional es un "sustituyente del grupo arilo" como se ha definido antes). Ar^{1} puede representar especialmente un p-fenileno sustituido en la posición 3. Los sustituyentes preferidos incluyen alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, (alquil C_{1-4})tio, (alquil C_{1-4})sulfinilo y (alquil C_{1-4})sulfonilo, especialmente alcoxi C_{1-4}, (por ejemplo, metoxi).

Ar^{1} puede representar también particularmente heteroarildiilo opcionalmente sustituido, tal como azaheteroarildiilo opcionalmente sustituido (por ejemplo piridindiilo opcionalmente sustituido, preferiblemente un p-piridindiilo), donde los sustituyentes opcionales incluyen alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}, especialmente metilo y metoxi, más preferiblemente un piridin-2,5-diilo que está sustituido en la posición 4- o 6- con un grupo metilo o metoxi.

L^{1} puede representar particularmente un enlace -R^{5}-R^{6}- en el que R^{5} representa una cadena de alquileno C_{1-6} lineal o ramificada, especialmente una cadena de alquileno C_{1-4} lineal o ramificada, y R^{6} representa -C(=Z^{1})-NR^{4}-, preferiblemente -C(=O)-NR^{4}-, especialmente cuando R^{4} es hidrógeno.

L^{1} representa preferiblemente -CH_{2}-C(=O)-NH-.

Ar^{2} puede representar particularmente azaheteroarildiilo, especialmente piridindiilo opcionalmente sustituido, tal como p-piridindiilo (por ejemplo, piridin-2,5-diilo). Los sustituyentes opcionales particulares incluyen alquilo C_{1-4}, tal como metilo y alcoxi C_{1-4}, tal como metoxi.

Ar^{2} representa preferiblemente fenileno opcionalmente sustituido tal como p-fenileno opcionalmente sustituido, y es más preferiblemente p-fenileno opcionalmente sustituido con alquilo inferior (por ejemplo, metilo) o alcoxi inferior (por ejemplo, metoxi), o especialmente p-fenileno no sustituido.

L^{2} puede representar particularmente (a) un enlace de alquileno opcionalmente sustituido, especialmente etileno opcionalmente sustituido, (b) un enlace de alquenileno no sustituido, especialmente vinileno o (c) un enlace -Z^{3}-R^{11}-, tal como -O-CH_{2}-, -S(O)_{n}-CH_{2}-, -S(O)_{n}-CH_{2}-CH_{2}-, -NH-CH_{2}-. Los sustituyentes opcionales preferidos dentro de (a) incluyen alquilo inferior (por ejemplo, metilo), arilo, heteroarilo, -Z^{2}R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-OR^{8}, -N(R^{7})-SO_{2}-R^{8}, -NY^{1}Y^{2}, -[C(=O)-N(R^{9})-C(R^{4})(R^{10})]_{p}-C(=O)-NY^{1}Y^{2} y alquilo sustituido con hidroxi, -OR^{3}, -C(=O)-OR^{7} o -NY^{1}Y^{2}. L^{2} es más particularmente un enlace de alquileno C_{1-4} (por ejemplo, etileno) opcionalmente sustituido con alquilo inferior (por ejemplo, metilo), arilo, heteroarilo, -Z^{2}R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-OR^{8},

\hbox{-N(R ^{7} )-}

SO_{2}-R^{8}, -NY^{1}Y^{2}, -[C(=O)-N(R^{9})-C(R^{4})(R^{10})]_{p}-C(=O)-NY^{1}Y^{2} o alquilo sustituido con hidroxi, -OR^{3}, -C(=O)-OR^{7} o -NY^{1}Y^{2}. L^{2} es preferiblemente un grupo -

\melm{\delm{\para}{R ^{14} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{15} }}

-CH_{2}-, en el que R^{15} es hidrógeno o alquilo inferior (por ejemplo, metilo) y R^{14} representa alquilo inferior (por ejemplo, metilo) o donde R^{15} es hidrógeno y R^{14} representa arilo, heteroarilo, -Z^{2}R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-OR^{8}, -N(R^{7})-SO_{2}-R^{8}, -NY^{1}Y^{2}, -[C(=O)-N(R^{9})-C(R^{4})(R^{10})]_{p}-C(=O)-NY^{1}Y^{2} o alquilo sustituido con hidroxi, -OR^{3}, -C(=O)-OR^{7} o -NY^{1}Y^{2}. L^{2} es más preferiblemente un grupo -

\delm{C}{\delm{\para}{R ^{14} }}

H-CH_{2}-, particularmente -

\delm{C}{\delm{\para}{R ^{14} }}

H-CH_{2}-, en el que R^{14} representa alquilo inferior (por ejemplo, metilo), arilo, heteroarilo, -Z^{2}R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-OR^{8}, -N(R^{7})-SO_{2}-R^{8}, -NY^{1}Y^{2}, o alquilo sustituido con hidroxi, -OR^{3}, -C(=O)-OR^{7} o -NY^{1}Y^{2},

Y puede representar particularmente carboxi.

Se debe entender que esta invención cubre todas las combinaciones apropiadas de los grupos particulares y preferidos indicados aquí.

Un grupo particular de compuestos de la invención son los compuestos de la fórmula (Ia):

5

en la que Ar^{1}, Ar^{2}, L^{2} e Y son como se han definido antes, y sus profármacos, y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos) farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (Ia) y de sus profármacos.

Se prefieren los compuestos de la fórmula (Ia) en los que Ar^{1} representa fenileno opcionalmente sustituido, tal como m- o p-fenileno opcionalmente sustituido, preferiblemente p-fenileno opcionalmente sustituido, (donde el sustituyente opcional es un "sustituyente del grupo arilo" como se ha definido antes). Ar^{1} puede representar especialmente p-fenileno o un p-fenileno sustituido en la posición 3. Los sustituyentes preferidos incluyen alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, (alquil C_{1-4})tio, (alquil C_{1-4})sulfinilo y (alquil C_{1-4})sulfonilo, especialmente alcoxi C_{1-4}, (por ejemplo, metoxi),

También son preferidos los compuestos de la fórmula (Ia) en los que Ar^{1} representa heteroarildiilo opcionalmente sustituido, tal como azaheteroarildiilo opcionalmente sustituido (por ejemplo piridindiilo opcionalmente sustituido, preferiblemente un p-piridindiilo), donde los sustituyentes opcionales incluyen alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}, especialmente metilo y metoxi, más preferiblemente un piridin-2,5-diilo que está sustituido en la posición 4- o 6- con un grupo metilo o metoxi.

Se prefieren los compuestos de la fórmula (Ia) en los que Ar^{2} representa azaheteroarildiilo, especialmente piridindiilo opcionalmente sustituido, preferiblemente p-piridindiilo, más preferiblemente piridin-2,5-diilo. Los sustituyentes opcionales preferidos incluyen alquilo C_{1-4}, especialmente metilo y alcoxi C_{1-4}, especialmente metoxi.

También son preferidos los compuestos de la fórmula (Ia) en los que Ar^{2} representa fenileno opcionalmente sustituido, tal como p-fenileno opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales preferidos incluyen alquilo inferior (por ejemplo, metilo) o alcoxi inferior (por ejemplo, metoxi). Ar^{2} es preferiblemente p-fenileno no sustituido.

Se prefieren los compuestos de la fórmula (Ia) en los que L^{2} representa una cadena de alquileno opcionalmente sustituido, especialmente etileno o etileno opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales preferidos incluyen alquilo inferior (por ejemplo, metilo), arilo, heteroarilo, -Z^{2}R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-OR^{8}, -N(R^{7})-SO_{2}-R^{8}, -NY^{1}Y^{2}, -[C(=O)-N(R^{9})-C(R^{4})(R^{10})]_{p}-C(=O)-NY^{1}Y^{2} y alquilo sustituido con hidroxi, -OR^{3}, -C(=O)-OR^{7} o -NY^{1}Y^{2}.

Son particularmente preferidos los compuestos de la fórmula (Ia) en los que L^{2} es un grupo -

\melm{\delm{\para}{R ^{14} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{15} }}

-CH_{2}-, en el que R^{15} es hidrógeno o alquilo inferior (por ejemplo, metilo) y R^{14} representa alquilo inferior (por ejemplo, metilo), o en el que R^{15} es hidrógeno y R^{14} representa arilo, heteroarilo, -Z^{2}R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-OR^{8}, -N(R^{7})-SO_{2}-R^{8}, -NY^{1}Y^{2}, -[C(=O)-N(R^{9})-C(R^{4})(R^{10})]_{p}-C(=O)-NY^{1}Y^{2} o alquilo sustituido con hidroxi, -OR^{3}, -C(=O)-OR^{7} o -NY^{1}Y^{2}.

Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula (Ia) en los que L^{2} es un grupo -

\delm{C}{\delm{\para}{R ^{14} }}

H-CH_{2}-, particularmente -

\delm{C}{\delm{\para}{R ^{14} }}

H-CH_{2}-, en el que R^{14} representa alquilo inferior (por ejemplo, metilo), arilo, heteroarilo, -Z^{2}R^{8},
-N(R^{7})-C(=O)-R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-OR^{8}, -N(R^{7})-SO_{2}-R^{8}, -NY^{1}Y^{2}, o alquilo sustituido con hidroxi, -OR^{3}, -C(=O)-OR^{7} o -NY^{1}Y^{2}.

Se prefieren los compuestos de la fórmula (Ia) en los que Y representa carboxi.

Un grupo preferido de compuestos de la invención son los compuestos de la fórmula (Ia) en los que: Ar^{1} es p-fenileno o p-fenileno sustituido en la posición 3 [especialmente p-fenileno sustituido en la posición 3 con alcoxi C_{1-4}, tal como 3-metoxi-p-fenileno]; Ar^{2} es p-fenileno; L^{2} es un grupo -

\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}

-CH_{2}- o preferiblemente un grupo -

\delm{C}{\delm{\para}{R ^{14} }}

H-CH_{2}-,
particularmente -

\delm{C}{\delm{\para}{R ^{14} }}

H-CH_{2}-, en el que R^{14} es alquilo inferior (por ejemplo, metilo), arilo, heteroarilo, -Z^{2}R^{8} (por ejemplo, metoxi), -N(R^{7})-C(=O)-R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-OR^{8}, -N(R^{7})-SO_{2}-R^{8}, -NY^{3}Y^{4}, o alquilo sustituido con hidroxi, -OR^{3}, -C(=O)-OR^{7} o -NY^{1}Y^{2}; Y es carboxi; y los correspondientes N-óxidos, y sus profármacos; y las sales y solvatos (por ejemplo hidratos) farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y de sus N-óxidos y profármacos.

Un grupo particular adicional de compuestos de la invención son los compuestos de la fórmula (Ib):

6

en la que Ar^{1}, Ar^{2}, R^{1}, L^{2} e Y son como se han definido antes, R^{16} es hidrógeno o metilo, Ar^{4} es arilo y m es cero o 1, y sus profármacos, y las sales y solvatos (por ejemplo hidratos) farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (Ib) y de sus profármacos.

Se prefieren los compuestos de la fórmula (Ib) en los que Ar^{4} representa fenilo o fenilo opcionalmente sustituido con un "sustituyente del grupo arilo" como se ha definido antes, especialmente fenilo no sustituido.

Se prefieren los compuestos de la fórmula (Ib) en los que R^{1} representa alquilo C_{1-4}, especialmente metilo o etilo.

Se prefieren los compuestos de la fórmula (Ib) en los que Ar^{1} representa fenileno opcionalmente sustituido, tal como m- o p-fenileno opcionalmente sustituido, preferiblemente p-fenileno opcionalmente sustituido (donde el sustituyente opcional es un "sustituyente del grupo arilo" como se ha definido antes). Ar^{1} puede representar especialmente un p-fenileno o un p-fenileno sustituido en la posición 3. Los sustituyentes preferidos incluyen alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, (alquil C_{1-4})tio, (alquil C_{1-4})sulfinilo y (alquil C_{1-4})sulfonilo, especialmente alcoxi C_{1-4}, (por ejemplo, metoxi).

También son preferidos los compuestos de la fórmula (Ib) en los que Ar^{1} representa heteroarildiilo opcionalmente sustituido, tal como azaheteroarildiilo opcionalmente sustituido (por ejemplo piridindiilo opcionalmente sustituido, preferiblemente un p-piridindiilo), donde los sustituyentes opcionales incluyen alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}, especialmente metilo y metoxi, más preferiblemente un piridin-2,5-diilo que está sustituido en la posición 4- o 6- con un grupo metilo o metoxi.

Son preferidos los compuestos de la fórmula (Ib) en los que Ar^{2} representa azaheteroarildiilo, especialmente piridindiilo opcionalmente sustituido, preferiblemente p-piridindiilo, más preferiblemente piridin-2,5-diilo. Los sustituyentes opcionales preferidos incluyen alquilo C_{1-4}, especialmente metilo y alcoxi C_{1-4}, especialmente metoxi.

También son preferidos los compuestos de la fórmula (Ib) en los que Ar^{2} representa fenileno opcionalmente sustituido, tal como p-fenileno opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales preferidos incluyen alquilo inferior (por ejemplo, metilo) o alcoxi inferior (por ejemplo, metoxi). Ar^{2} es preferiblemente p-fenileno no sustituido.

Son preferidos los compuestos de la fórmula (Ib) en los que L^{2} representa una cadena de alquileno opcionalmente sustituido, especialmente etileno opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales preferidos incluyen alquilo inferior (por ejemplo, metilo), arilo, heteroarilo, -Z^{2}R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-OR^{8}, -N(R^{7})-SO_{2}-R^{8}, -NY^{1}Y^{2}, -[C(=O)-N(R^{9})-C(R^{4})(R^{10})]_{p}-C(=O)-NY^{1}Y^{2} y alquilo sustituido con hidroxi, -OR^{3}, -C(=O)-OR^{7} o -NY^{1}Y^{2}.

Son particularmente preferidos los compuestos de la fórmula (Ib) en los que L^{2} es un grupo -

\melm{\delm{\para}{R ^{14} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{15} }}

Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula (Ib) en los que L^{2} es un grupo -

\delm{C}{\delm{\para}{R ^{14} }}

H-CH_{2}-, particularmente -

\delm{C}{\delm{\para}{R ^{14} }}

Se prefieren los compuestos de la fórmula (Ib) en los que Y representa carboxi.

Un grupo preferido de compuestos de la invención son los compuestos de la fórmula (Ib) en los que: Ar^{4} es arilo; m es cero o 1; R^{16} es hidrógeno o metilo; R^{1} es alquilo C_{1-4} (especialmente metilo o etilo); Ar^{1} es p-fenileno o p-fenileno sustituido en la posición 3 [especialmente p-fenileno sustituido en la posición 3 con alcoxi C_{1-4}, tal como 3-metoxi-p-fenileno]; Ar^{2} es p-fenileno; L^{2} es un grupo -

\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}

-CH_{2}-, o preferiblemente un grupo -

\delm{C}{\delm{\para}{R ^{14} }}

H-CH_{2}-, particularmente
-

\delm{C}{\delm{\para}{R ^{14} }}

H-CH_{2}-, en el que R^{14} es alquilo inferior (por ejemplo, metilo), arilo, heteroarilo, -Z^{2}R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-OR^{8}, -N(R^{7})-SO_{2}-R^{8}, -NY^{1}Y^{2}, o alquilo sustituido con hidroxi, -OR^{3}, -C(=O)-OR^{7} o -NY^{1}Y^{2}; Y es carboxi; y los correspondientes N-óxidos, y sus profármacos; y las sales y solvatos (por ejemplo hidratos) farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y de sus N-óxidos y profármacos.

Los compuestos especiales de la invención se seleccionan entre los siguientes:

ácido 3-[4-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetilamino)-2-piridil]-propiónico;

ácido 3-[4-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetilamino)fenil]-butírico;

ácido 3-[4-({(N-metil-N-fenil)amino}carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetilamino)-fenil]-butírico;

ácido 3-[4-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetilamino)-fenil]-3-fenil-propiónico;

ácido 3-[4-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetilamino)-fenil]-3-(4-fluorofenil)-propiónico;

ácido 3-[4-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetilamino)-fenil]-4-metil-pentanoico;

ácido 3-[4-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetilamino)-fenil]-4-metil-hexanoico;

ácido 3-[4-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetilamino)-fenil]-4,4-dimetil-pentanoico;

ácido 3-(4-{2-[4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-butírico;

ácido 3-[4-(metil-{[4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil)-amino)-fenil]-butírico;

ácido 3-(4-{2-[3-metoxi-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-butírico;

ácido 3-[4-({[3-metoxi-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-metil-amino)-fenil]-butírico;

ácido 3-(4-{2-[3-metil-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-butírico;

ácido 3-[4-(metil-{[3-metil-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-amino)-fenil]-butírico;

ácido 3-[4-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetilamino}-fenil]-butírico;

ácido 3-{4-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetil)-metil-amino]-fenil]-butírico;

ácido 3-[4-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetilamino)-fenil]-butírico;

ácido 3-{4-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-metil-amino]-fenil}-butírico;

ácido 3-[4-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metil-fenil}-acetilamino)-fenil]-butírico;

ácido 3-{4-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metil-fenil}-acetil)-metil-amino]-fenil}-butírico;

ácido 3-(3-{2-[4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-butírico;

ácido 3-[3-(metil-{[4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-amino)-fenil]-butírico;

ácido 3-(3-{2-[3-metoxi-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-butírico;

ácido 3-[3-({[3-metoxi-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-metil-amino)-fenil]-butirico;

ácido 3-(3-{2-[3-metil-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-butírico;

ácido 3-[3-(metil-{[3-metil-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-amino}-fenil]-butírico;

ácido 3-[3-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetilamino)-fenil]-butírico;

ácido 3-{3-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetil)-metil-amino]-fenil}-butírico;

ácido 3-[3-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetilamino)-fenil]-butírico;

ácido 3-{3-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-metil-amino]-fenil}-butírico;

ácido 3-[3-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metil-fenil}-acetilamino)-fenil]-butírico;

ácido 3-{3-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metil-fenil}-acetil)-metil-amino]-fenil}-butírico;

ácido 3-benzoilamino-3-[4-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetilamino)-fenil]-propiónico;

ácido 3-acetilamino-3-[4-(2-{4-[(`2.3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetilamino)-fenil]-propiónico;

ácido 3-acetilamino-3-[4-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxifenil}-acetilamino)-fenil]-propiónico;

ácido 3-acetilamino-3-[4-({N-metil-N-(1-feniletil)amino}carbonil)-amino]-3-metoxifenil}acetilamino)-fenil]-propiónico;

ácido 3-acetilamino-3-[4-({N-bencil-N-metilamino}carbonil)-amino]-3-metoxifenil}-acetilamino)-fenil]-propiónico;

ácido 3-acetilamino-3-(4-{2-[4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino)-fenil)-propiónico;

ácido 3-benzoilamino-3-(4-{2-[4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-propiónico;

ácido 3-[(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-3-(4-{2-[4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]acetilamino}-fenil)-propiónico;

ácido 4-acetilamino-4-(4-{2-[4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)butírico;

ácido 4-benzoilamino-4-(4-{2-[4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-butirico;

ácido 4-[(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-4-(4-{2-[4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-butírico;

ácido 4-metoxi-4-(4-{2-[4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-butírico;

ácido 3-acetilamino-3-[4-(metil-{[4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-amino)-fenil]-propiónico;

ácido 3-benzoilamino-3-[4-(metil-{[4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-amino)-fenil]propiónico;

ácido 3-[(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-3-[4-(metil-{[4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-amino)-fenil]-propiónico;

ácido 4-acetilamino-4-[4-(metil-{[4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-amino)-fenil]-butírico;

ácido 4-benzoilamino-4-[4-(metil-{[4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-amino)-fenil]-butírico;

ácido 4-[(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-4-[4-(metil-{[4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-amino)-fenil]-butírico;

ácido 4-metoxi-4-[4-(metil-{[4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-amino)-fenil]-butirico;

ácido 3-acetilamino-3-(4-{2-[3-metoxi-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-propiónico;

ácido-3-benzoilamino-3-(4-{2-[3-metoxi-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-propiónico;

ácido 3-(4-{2-[3-metoxi-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-3-[(5-metilisoxazol-3-carbonil)-
amino]-propiónico;

ácido 4-acetilamino-4-(4-{2-[3-metoxi-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-butírico;

ácido 4-benzoilamino-4-(4-{2-[3-metoxi-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-butírico;

ácido 4-(4-{2-[3-metoxi-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-4-[(5-metilisoxazol-3-carbonil)-
amino]-butírico;

ácido 4-metoxi-4-(4-{2-[3-metoxi-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-butirico;

ácido 3-acetilamino-3-[4-({[3-metoxi-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-metil-amino)-fenil]-propiónico;

ácido 3-benzoilamino-3-[4-({[3-metoxi-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-metil-amino)-fenil]-propiónico;

ácido 3-[4-({[3-metoxi-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-metil-amino)-fenil]-3-[(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-propiónico;

ácido 4-acetilamino-4-[4-({[3-metoxi-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-metil-amino}-fenil]-butírico;

ácido 4-benzoilamino-4-[4-{[(3-metoxi-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-metil-amino}-fenil]-butírico;

ácido 4-[4-({[3-metoxi-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-metil-amino)-fenil]-4-[(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-butírico;

ácido 4-metoxi-4-[4-({[3-metoxi-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-metil-amino)-fenil]-butírico;

ácido 3-acetilamino-3-[4-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetilamino)-fenil]-propiónico;

ácido 3-[4-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetilamino)-fenil]-3-[(5-metil-isoxazol-3-carbo-
nil)-amino]-propiónico;

ácido 4-acetilamino-4-[4-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetilamino)-fenil]-butírico;

ácido 4-benzoilamino-4-[4-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetilamino)-fenil]-butírico;

ácido 4-[4-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetilamino)-fenil]-4-[(5-metil-isoxazol-3-carbo-
nil)-amino]-butírico;

ácido 4-[4-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetilamino)-fenil]-4-metoxi-butírico;

ácido 3-acetilamino-3-{4-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetil)-metil-amino]-fenil}-propióni-
co;

ácido 3-benzoilamino-3-{4-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetil)-metil-amino]-fenil}-propió-
nico;

ácido 3-{4-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetil)-metil-amino]-fenil}-3-[(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-propiónico;

ácido 4-acetilamino-4-{4-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetil)-metil-amino]-fenil}-butírico;

ácido 4-benzoilamino-4-{4-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetil)-metil-amino]-fenil}-butíri-
co;

ácido 4-{4-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetil)-metil-amino]-fenil}-4-[(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-butírico;

ácido 4-{4-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetil)-metil-amino]-fenil}-4-metoxi-butírico;

ácido 3-acetilamino-3-[4-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetilamino)-fenil]-pro-
piónico;

ácido 3-benzoilamino-3-[4-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetilamino)-fenil]-propiónico;

ácido 3-[4-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetilamino)-fenil]-3-[(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-propiónico;

ácido 4-acetilamino-4-[4-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetilamino)-fenil]-butírico;

ácido 4-benzoilamino-4-[4-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetilamino)-fenil]-butírico;

ácido 4-[4-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetilamino)-fenil]-4-[(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-butírico;

ácido 4-[4-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetilamino)-fenil]-4-metoxi-butírico;

ácido 3-acetilamino-3-{4-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-metil-amino]-fenil}-propiónico;

ácido 3-benzoilamino-3-{4-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-metil-amino]-fe-
nil}-propiónico;

ácido 3-{4-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-metil-amino]-fenil}-3-[(5-metil-
isoxazol-3-carbonil)-amino]-propiónico;

ácido 4-acetilamino-4-{4-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-metil-amino]-fenil}-butírico;

ácido 4-benzoilamino-4-{4-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-metil-amino]-fe-
nil}-butírico;

ácido 4-{4-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-metil-amino]-fenil}-4-[(5-metil-
isoxazol-3-carbonil)-amino]-butírico;

ácido 4-{4-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-metil-amino]-fenil}-4-metoxi-butírico;

ácido 3-acetilamino-3-(3-{2-[4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-propiónico;

ácido 3-benzoilamino-3-(3-{2-[4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-propiónico;

ácido 3-[(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-3-(3-{2-[4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-propiónico;

ácido 4-acetilamino-4-(3-{2-[4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-butírico;

ácido 4-benzoilamino-4-(3-{2-[4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-butirico;

ácido 4-[(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-4-(3-{2-[4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-butírico;

ácido 4-metoxi-4-(3-{2-[4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-butírico;

ácido 3-acetilamino-3-[3-(metil-{[4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-amino)-fenil]-propiónico;

ácido 3-benzoilamino-3-[3-(metil-{[4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-amino)-fenil]-propiónico;

ácido 3-[(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-3-[3-(metil-{[4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-amino)-fenil]-propiónico;

ácido 4-acetilamino-4-[3-(metil-{[4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-amino)-fenil]-butírico;

ácido 4-benzoilamino-4-[3-(metil-{[4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-amino)-fenil]-butírico;

ácido 4-[(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-4-[3-(metil-{[4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-amino)-
fenil]-butírico;

ácido 4-metoxi-4-[3-(metil-{[4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-amino)-fenil]-butirico;

ácido 3-acetilamino-3-(3-{2-[3-metoxi-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-propiónico;

ácido 3-benzoilamino-3-(3-{2-[3-metoxi-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-propiónico;

ácido 3-(3-{2-[3-metoxi-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-3-[(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-
amino]-propiónico;

ácido 4-acetilamino-4-(3-{2-[3-metoxi-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-butírico;

ácido 4-benzoilamino-4-(3-{2-[3-metoxi-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-butírico;

ácido 4-(3-{2-[3-metoxi-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-4-[(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-
amino]-butírico;

ácido 4-metoxi-4-(3-{2-[3-metoxi-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-fenil)-butirico;

ácido 3-acetilamino-3-[3-({[3-metoxi-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-metil-amino)-fenil]-propiónico;

ácido 3-benzoilamino-3-[3-({[3-metoxi-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-metil-amino)-fenil]-propiónico;

ácido 3-[3-({[3-metoxi-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-metil-amino)-fenil]-3-[(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-propiónico;

ácido 4-acetilamino-4-[3-({[3-metoxi-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-metil-amino)-fenil]-butírico;

ácido 4-benzoilamino-4-[3-({[3-metoxi-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-metil-amino)-fenil]-butírico;

ácido 4-[3-({[3-metoxi-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-metil-amino)-fenil]-4-[(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-butírico;

ácido 4-metoxi-4-[3-({[3-metoxi-4-(3-metil-3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-metil-amino)-fenil]-butírico;

ácido 3-acetilamino-3-[3-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetilamino)-fenil]-propiónico;

ácido 3-benzoilamino-3-[3-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetilamino)-fenil]-propiónico;

ácido 3-[3-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetilamino)-fenil]-3-[(5-metil-isoxazol-3-carbo-
nil)-amino]-propiónico;

ácido 4-acetilamino-4-[3-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetilamino)-fenil]-butírico;

ácido 4-benzoilamino-4-[3-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetilamino)-fenil]-butírico;

ácido 4-[3-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetilamino)-fenil]-4-[(5-metil-isoxazol-3-carbo-
nil)-amino]-butírico;

ácido 4-[3-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetilamino)-fenil]-4-metoxi-butírico;

ácido 3-acetilamino-3-{3-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetil}-etil-amino]-fenil}-propióni-
co;

ácido 3-benzoilamino-3-{3-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetil}-etil-amino]-fenil}-propió-
nico;

ácido 3-{3-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetil)-metil-amino]-fenil}-3-[(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-propiónico;

ácido 4-acetilamino-4-{3-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetil)-metil-amino]-fenil}-butírico;

ácido 4-benzoilamino-4-{3-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetil)-metil-amino]-fenil}-butíri-
co;

\newpage

ácido 4-{3-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetil)-metil-amino]-fenil}-4-[(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-butírico;

ácido 4-[3-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetil)-metil-amino]-fenil}-4-metoxi-butírico;

ácido 3-acetilamino-3-[3-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetilamino)-fenil]-pro-
piónico;

ácido 3-benzoilamino-3-[3-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetilamino)-fenil]-propiónico;

ácido 3-[3-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetilamino)-fenil]-3-[(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-propiónico;

ácido 4-acetilamino-4-[3-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetilamino)-fenil]-butírico;

ácido 4-benzoilamino-4-[3-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetilamino)-fenil]-butírico;

ácido 4-[3-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetilamino)-fenil]-4-[(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-butírico;

ácido 4-[3-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetilamino)-fenil]-4-metoxi-butírico;

ácido 3-acetilamino-3-{3-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-metil-amino]-fenil}-propiónico;

ácido 3-benzoilamino-3-{3-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-metil-amino]-fe-
nil}-propiónico;

ácido 3-{3-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-metil-amino]-fenil}-3-[(5-metil-
isoxazol-3-carbonil)-amino]-propiónico;

ácido 4-acetilamino-4-{3-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-metil-amino]-fenil}-butírico;

ácido 4-benzoilamino-4-{3-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-metil-amino]-fe-
nil}-butírico;

ácido 4-{3-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-metil-amino]-fenil}-4-[(5-metil-
isoxazol-3-carbonil)-amino]-butírico;

ácido 4-{3-[({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-metil-amino]-fenil}-4-metoxi-butírico;

y los correspondientes N-óxidos, y sus profármacos; y las sales y solvatos (por ejemplo hidratos) farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y de sus N-óxidos y profármacos.

Los compuestos preferidos de la invención son:

ácido 3-[4-({(N-metil-N-fenil)amino)carbonil)-amino}-3-metoxi-fenil}-acetilamino)-fenil]-butírico;

Los compuestos de la invención presentan una útil actividad farmacológica y por ello se incorporan a composiciones farmacéuticas y se usan en el tratamiento de pacientes que sufren ciertos trastornos médicos. La presente invención proporciona por tanto, según un aspecto adicional, compuestos de la invención y composiciones que contienen compuestos de la invención para uso en terapéutica.

Los compuestos dentro del alcance de la presente invención bloquean la interacción del ligando VCAM-1 con su receptor de integrinas VLA-4 (\alpha4\beta1) según los ensayos descritos en la bibliografía y los procedimientos in vitro e in vivo descritos aquí más adelante, y se cree que los resultados de dichos ensayos se correlacionan con la actividad farmacológica en humanos y otros mamíferos. Por tanto, en una realización adicional, la presente invención proporciona compuestos de la invención y composiciones que contienen compuestos de la invención para uso en el tratamiento de un paciente que sufre o está expuesto a enfermedades que se pueden mejorar por la administración de un inhibidor de la adhesión celular mediada por \alpha4\beta1. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, por ejemplo inflamación de las articulaciones, incluyendo artritis, artritis reumatoide y otras enfermedades artríticas tales como espondilitis reumatoide, artritis gotosa, artritis traumática, artritis por rubeola, artritis psoriásica y osteoartritis. Adicionalmente, los compuestos son útiles en el tratamiento de la sinovitis aguda, diabetes autoinmune, encefalomielitis autoinmune, colitis, aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, enfermedad cardiovascular, esclerosis múltiple, asma, restenosis psoriásica, miocarditis, enfermedad inflamatoria del intestino y división de las células del melanoma en la metástasis.

Una realización especial de los métodos terapéuticos de la presente invención es el uso de un compuesto (Ia) o (Ib) para la preparación de un medicamento para tratar el asma.

Otra realización especial de los métodos terapéuticos de la presente invención es el uso de un compuesto (Ia) o (Ib) para la preparación de un medicamento para tratar la inflamación de las articulaciones.

Otra realización especial de los métodos terapéuticos de la presente invención es el uso de un compuesto (Ia) o (Ib) para la preparación de un medicamento para tratar la enfermedad inflamatoria del intestino.

Según una característica adicional de la invención se proporciona un método para el tratamiento de un paciente humano o animal que sufre o está expuesto a enfermedades que se pueden mejorar por la administración de un inhibidor de la interacción del ligando VCAM-1 con su receptor de integrinas VLA-4 (\alpha4\beta1) por ejemplo las enfermedades que se han descrito anteriormente, que comprende la administración al paciente de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una composición que contiene un compuesto de la invención. "Cantidad eficaz" quiere describir una cantidad de compuesto de la presente invención eficaz para inhibir la interacción del ligando VCAM-1 con su receptor de integrinas VLA-4 (\alpha4\beta1) y con ello producir el efecto terapéutico deseado.

Las referencias que se hacen aquí a tratamiento se debe entender que incluyen la terapia profiláctica así como el tratamiento de las enfermedades establecidas.

La presente invención incluye también dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos de la invención en asociación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de la invención se pueden administrar por cualquier medio adecuado. En la práctica, los compuestos de la presente invención se pueden administrar de forma general parenteralmente, tópicamente, rectalmente, oralmente o por inhalación, especialmente por la vía oral.

Las composiciones según la invención se pueden preparar según los métodos habituales, usando uno o más adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los adyuvantes comprenden, entre otros, diluyentes, medio acuoso estéril y los diferentes disolventes orgánicos no tóxicos. Las composiciones se pueden presentar en la forma de comprimidos, píldoras, gránulos, polvos, soluciones o suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires o jarabes, y pueden contener uno o más agentes elegidos del grupo que comprende edulcorantes, aromatizantes, colorantes, o estabilizantes con el fin de obtener preparaciones farmacéuticamente aceptables. La elección del vehículo y el contenido de sustancia activa en el vehículo se determina generalmente de acuerdo con la solubilidad y propiedades químicas del compuesto activo, el modo particular de administración y las provisiones a ser observadas en la práctica farmacéutica. Por ejemplo, para preparar comprimidos se pueden usar excipientes tales como lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y agentes desintegrantes tales como almidón, ácidos algínicos y ciertos silicatos complejos combinados con lubrificantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco. Para preparar cápsulas, es ventajoso usar lactosa y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se usan suspensiones acuosas, éstas pueden contener agentes emulsionantes o agentes que facilitan la suspensión. Se pueden usar también diluyentes tales como sacarosa, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, glicerol y cloroformo o sus mezclas.

Para administración parenteral, se usan emulsiones, suspensiones o soluciones de los productos según la invención en aceite vegetal, por ejemplo aceite de sésamo, aceite de cacahuete o aceite de oliva, o soluciones orgánico-acuosas tales como agua y propilenglicol, ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo, así como soluciones acuosas estériles de las sales farmacéuticamente aceptables. Las soluciones de las sales de los productos según la invención son especialmente útiles para la administración por inyección intramuscular o subcutánea. Las soluciones acuosas, que comprenden también las soluciones de las sales en agua destilada pura, se pueden usar para administración intravenosa con la condición de que su pH sea ajustado de forma adecuada, de que sean tamponadas y hechas isotónicas de forma adecuada con una cantidad suficiente de glucosa o cloruro de sodio y de que sean esterilizadas por calor, irradiación o microfiltración.

Para administración tópica, se pueden usar geles (basados en agua o alcohol), cremas o pomadas que contienen los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención se pueden incorporar también en una base de gel o matriz para aplicación en un parche, lo que podría permitir una liberación controlada del compuesto a través de la barrera transdérmica.

Para administración por inhalación, los compuestos de la invención se pueden disolver o suspender en un vehículo adecuado para uso en un nebulizador o una suspensión o solución en aerosol, o pueden ser absorbidos o adsorbidos sobre un vehículo sólido adecuado para uso en un inhalador de polvo seco.

Las composiciones sólidas para administración rectal incluyen supositorios formulados de acuerdo con métodos conocidos y que contienen al menos un compuesto de la invención.

El porcentaje de ingrediente activo en las composiciones de la invención puede ser variado, siendo necesario que pueda constituir una proporción tal que se pueda obtener una dosificación adecuada. Obviamente, se pueden administrar varias formas farmacéuticas unitarias aproximadamente al mismo tiempo. La dosis empleada será determinada por el médico, y depende del efecto terapéutico deseado, la vía de administración y la duración del tratamiento, y el estado del paciente. En los adultos, las dosis van generalmente desde aproximadamente 0,001 a aproximadamente 50, preferiblemente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal al día por inhalación, desde aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100, preferiblemente de 0,1 a 70, más especialmente de 0,5 a 10 mg/kg de peso corporal al día por administración oral, y desde aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10, preferiblemente de 0,01 a 1 mg/kg de peso corporal al día por administración intravenosa. En cada caso particular, las dosis serán determinadas de acuerdo con los factores distintivos del sujeto a ser tratado, tal como la edad, peso, estado general de salud y otras características que pueden influir en la eficacia del producto medicinal.

Los compuestos según la invención se pueden administrar tan frecuentemente como sea necesario con el fin de obtener el efecto terapéutico deseado. Algunos pacientes pueden responder rápidamente a una dosis más alta o más baja y pueden encontrar dosis adecuadas de mantenimiento mucho más débiles. Para otros pacientes, puede ser necesario tener tratamientos a largo plazo en la proporción de 1 a 4 dosis al día de acuerdo con los requerimientos fisiológicos de cada paciente particular. Generalmente, el producto activo puede ser administrado oralmente 1 a 4 veces al día. Naturalmente, para algunos pacientes será necesario prescribir no más de una o dos dosis al día.

Los compuestos de la invención se pueden preparar para la aplicación o adaptación de métodos conocidos, esto es métodos usados con anterioridad o descritos en la bibliografía, por ejemplo los descritos por R. C. Larock en Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989.

En las reacciones descritas más adelante puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo los grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, cuando estos se desean en el producto final, para evitar su participación indeseada en las reacciones. Los grupos protectores convencionales se pueden usar de acuerdo con la práctica estándar, para ejemplos véase T.W. Greene and P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991.

En un procedimiento A, los compuestos de la fórmula (I) que contienen un enlace amida se pueden preparar por acoplamiento de un ácido (o un haluro de ácido) con una amina para dar un enlace amida usando procedimientos estándar de acoplamiento de péptidos como se describen más adelante.

Como un ejemplo del procedimiento A, los compuestos de la fórmula (I) en los que R^{1}, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes, L^{1} representa -R^{5}-R^{6}- (en el que R^{5} es como se ha definido antes y R^{6} es -C(=O)-NR^{4}-) e Y es carboxi, se pueden preparar mediante:

(i) acoplamiento de la resina HMBA-AM con un ácido de la fórmula (II) en la que R^{4}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes y R^{17} es un grupo amino-protector adecuado (tal como butoxicarbonilo terciario) usando condiciones de acoplamiento de péptidos, por ejemplo reacción en la presencia de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio y diisopropiletilamina en dimetilformamida, a temperatura ambiente, para dar la Resina 1 en la que R^{4}, Ar^{2}, L^{2} y R^{17} son como se han definido antes, L^{3} es 46 y 40 representa el núcleo polimérico (que comprende poliestireno reticulado con 1% a 2% de divinilbenceno);

7

(ii) tratamiento de la Resina 1 con ácido trifluoroacético en un disolvente inerte tal como diclorometano y a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente para dar la Resina 2 en la que R^{4}, Ar^{2}, L^{2}, L^{3} y 8 son como se han definido antes;

9

(iii) acoplamiento de la Resina 2 con un ácido de la fórmula (III) en la que R^{6}, R^{17} y Ar^{1} son como se han definido antes, usando condiciones de acoplamiento de péptidos, por ejemplo las descritas anteriormente, para dar la Resina 3 en la que R^{4}, R^{5}, R^{17}, Ar^{1}, Ar^{2}, L^{2}, L^{3} y 10son como se han definido antes;

11

(iv) tratamiento de la Resina 3 con ácido trifluoroacético en un disolvente inerte tal como diclorometano y a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente para dar la Resina 4 en la que R^{4}, R^{5}, Ar^{1}, Ar^{2}, L^{2}, L^{3} y12 son como se han definido antes;

13

(v) tratamiento de la Resina 4 con cloroformiato de arilo, tal como cloroformiato de 4-nitrofenilo, en presencia de diisopropiletilamina en un disolvente inerte o preferiblemente una mezcla de disolventes inertes, tal como tetrahidrofurano y diclorometano, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente seguido por tratamiento con aminas de la fórmula (IV) en la que R^{1} y R^{2} son como se han definido antes, en un disolvente inerte tal como diclorometano y a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente para dar la Resina 5 en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, Ar^{1}, L^{2}, L^{3} y 14son como se han definido antes;

15

[Alternativamente, la Resina 4 se puede tratar con trifosgeno en presencia de diisopropiletilamina, seguido por la reacción con aminas de la fórmula (IV) para dar la Resina 5]

(vi) tratamiento de la Resina 5 con hidróxido de sodio acuoso en una mezcla de disolventes inertes, tales como tetrahidrofurano y metanol, y a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente.

Como otro ejemplo del procedimiento A, los compuestos de la fórmula (I) en los que R^{1}, R^{2}, Ar^{1} y Ar^{2} son como se han definido antes, L^{1} representa -R^{5}-R^{6}- (en el que R^{5} es como se ha definido antes y R^{6} es -C(=O)-NR^{4}-), L^{2} contiene un grupo -N(R^{7})-C(=O)-R^{8} (en el que R^{7} y R^{8} son como se han definido antes) e Y es carboxi, se pueden preparar mediante:

(i) tratamiento de la resina Bromo-Wang (copolímero de estireno 4-bromometilfenoxilado y divinilbenceno) con un ácido de la fórmula (V) en el que Ar^{2} es como se ha definido antes y L^{2} contiene un grupo -N(R^{7})-R^{17} en el que R^{17} es un grupo imino-protector adecuado, tal como 9H-fluoren-9-ilmetoxilcarbonilo, en presencia de una amina terciaria, tal como diisopropiletilamina, y yoduro de cesio, en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente, para dar la Resina 6 en la que Ar^{2} es como se ha definido antes, L^{2} contiene un grupo -N(R^{7})-R^{17} (en el que R^{17} es como se acaba de definir) y 16 representa el núcleo polimérico que comprende poliestireno reticulado con 1% a 2% de divinilbenceno;

17

(ii) tratamiento de la Resina 6 en la que L^{2} contiene un grupo -N(R^{7})-R^{17}con piperidina en un disolvente inerte tal como dimetilformamida y a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente para dar la Resina 6 en la que L^{2} contiene un grupo -N(R^{7})H;

(iii) reacción de la Resina 6 en la que L^{2} contiene un grupo -N(R^{7})-R^{17}con compuestos de la fórmula (VI):

(VI)R^{8}-C(=O)-X^{1}

en la que R^{8} es como se ha definido antes y X^{1} es un grupo hidroxi o un átomo de halógeno, preferiblemente cloro para dar la Resina 6 en la que L^{2} contiene un grupo -N(R^{7})-C(=O)-R^{8} [Cuando X^{1} es un grupo hidroxi la reacción se puede llevar a cabo usando condiciones estándar de acoplamiento de péptidos, por ejemplo acoplamiento en la presencia de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio y trietilamina (o diisopropiletilamina) en tetrahidrofurano (o dimetilformamida), a temperatura ambiente. Cuando X^{1} es un átomo de halógeno, la reacción de acilación se puede llevar a cabo con la ayuda de una base, tal como piridina, preferiblemente en un disolvente tal como tetrahidrofurano y a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente];

(iv) tratamiento de la Resina 6 en la que L^{2} contiene un grupo -N(R^{7})-C(=O)-R^{8} con una solución de cloruro de estaño (II) en dimetilformamida para dar la Resina 7 en la que Ar^{2} y 18 son como se han definido antes, y L^{2} contiene un grupo -N(R^{7})-C(=O)-R^{8} (en el que R^{7} y R^{8} son como se han definido antes);

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19

(v) reacción de la Resina 7 con los ácidos de la fórmula (III) en la que R^{6} y Ar^{1} son como se han definido antes, y R^{17} es como se ha definido inmediatamente antes usando condiciones de acoplamiento de péptidos, por ejemplo las descritas anteriormente, para dar la Resina 8 en la que Ar^{1}, Ar^{2}, L^{2} y 20son como se han definido antes y R^{17} es como se ha definido inmediatamente antes;

21

(vi) reacción de la Resina 8 con diisopropiletilamina seguido por trifosgeno y subsiguiente reacción con una amina de la fórmula (IV) en la que R^{1} y R^{2} son como se han definido antes para dar la Resina 9 en la que Ar^{1}, Ar^{2}, L^{2} y 22 son como se han definido antes;

23

(vii) tratamiento de la Resina 9 con ácido trifluoroacético en un disolvente inerte tal como diclorometano y a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente.

Los compuestos de la fórmula (I) en los que R^{1}, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2}, L^{1} y L^{2} son como se han definido antes, e Y es carboxi se pueden preparar por hidrólisis de ésteres de la fórmula (I) en los que R^{1}, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2}, L^{1} y L^{2} son como se han definido antes, y en los que Y es un grupo -CO_{2}R^{18} (en el que R^{18} es alquilo, alquenilo o arilalquilo). La hidrólisis se puede realizar de un modo conveniente mediante hidrólisis alcalina usando una base, tal como un hidróxido de un metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio, o un carbonato de un metal alcalino, por ejemplo, carbonato de potasio, en presencia de una mezcla acuosa de un disolvente orgánico, usando disolventes orgánicos tales como dioxano, tetrahidrofurano o metanol, a una temperatura desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente la temperatura de reflujo. La hidrólisis de los ésteres se puede realizar también por hidrólisis ácida usando un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, en presencia de una mezcla acuosa de un disolvente orgánico inerte, usando disolventes orgánicos tales como dioxano o tetrahidrofurano, a una temperatura desde aproximadamente 50ºC hasta aproximadamente 80ºC.

Como otro ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) en los que R^{1}, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2}, L^{1} y L^{2} son como se han definido antes, e Y es carboxi, se pueden preparar mediante separación catalizada por un ácido del grupo terc-butilo de los ésteres terc-butílicos de la fórmula (I) en los que R^{1}, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2}, L^{1} y L^{2} son como se han definido antes, e Y es un grupo -CO_{2}R^{18} (en el que R^{18} es terc-butilo) usando condiciones estándar de reacción, por ejemplo reacción con ácido trifluoroacético a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente.

Como otro ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) en los que R^{1}, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2}, L^{1} y L^{2} son como se han definido antes, e Y es carboxi, se pueden preparar mediante hidrogenación de los compuestos de la fórmula (I) en los que R^{1}, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2}, L^{1} y L^{2} son como se han definido antes, e Y es un grupo -CO_{2}R^{18} (en el que R^{18} es bencilo). La reacción se puede llevar a cabo en presencia de formiato de amonio y un catalizador metálico adecuado, por ejemplo, paladio, soportado sobre un vehículo inerte tal como carbono, preferiblemente en un disolvente tal como metanol o etanol y a una temperatura de aproximadamente la temperatura de reflujo. Alternativamente la reacción se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador metálico adecuado, por ejemplo, platino o paladio, opcionalmente soportado sobre un vehículo inerte tal como carbono, preferiblemente en un disolvente tal como metanol o etanol.

Los ésteres de la fórmula (I) en los que R^{1}, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2}, L^{2} son como se han definido antes, L^{1} es un enlace -R^{5}-R^{6}- (en el que R^{5} es como se ha definido antes y R^{6} es -C(=O)-NR^{4}-) e Y es un grupo -CO_{2}R^{18} (en el que R^{18} es como se ha definido antes) se pueden preparar por la reacción de los compuestos de la fórmula (VII):

24

en los que R^{1}, R^{2}, R^{5} y Ar^{1} son como antes, y X^{1} es un grupo hidroxi o un átomo de halógeno, preferiblemente cloro, con aminas de la fórmula (VIII):

(VIII)R^{4}-NH-Ar^{2}-L^{2}-CO_{2}R^{18}

en la que R^{4}, R^{18}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes. Cuando X^{1} es un grupo hidroxi la reacción se puede llevar a cabo usando condiciones estándar de acoplamiento de péptidos, por ejemplo acoplamiento en la presencia de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio y trietilamina (o diisopropiletilamina) en tetrahidrofurano (o dimetilformamida), a temperatura ambiente. Cuando X^{1} es un átomo de halógeno, la reacción de acilación se puede llevar a cabo con la ayuda de una base, tal como piridina, preferiblemente en un disolvente tal como tetrahidrofurano y a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente.

Los ésteres de la fórmula (I) en los que R^{1}, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes, L^{1} es un enlace -R^{5}-R^{6}- [en el que R^{5} es como se ha definido antes y R^{6} es -NR^{4}-C(=O)- (donde R^{4} es como se ha definido antes)] e Y es un grupo -CO_{2}R^{18} (en el que R^{18} es como se ha definido antes) se pueden preparar por la reacción de los compuestos de la fórmula (IX):

25

en los que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y Ar^{1} son como antes, con compuestos de la fórmula (X):

(X)X^{2}-C(=O)-Ar^{2}-L^{2}-CO_{2}R^{18}

en los que R^{18}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes, y X^{2} es un grupo hidroxi o un átomo de halógeno, preferiblemente cloro, usando los procedimientos descritos anteriormente para el acoplamiento de ácidos o haluros de ácidos con aminas.

Los ésteres de la fórmula (I) en los que R^{1}, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes, L^{1} es un enlace -R^{5}-R^{6}- (en el que R^{5} es como se ha definido antes y R^{6} es -O-) e Y es un grupo -CO_{2}R^{18} (en el que R^{18} es como se ha definido antes) se pueden preparar por la reacción de los compuestos de la fórmula (XI):

26

en los que R^{1}, R^{2}, R^{5} y Ar^{2} son como se han definido antes, con compuestos de la fórmula (XII):

(XII)HZ^{4}-Ar^{2}-L^{2}-CO_{2}R^{18}

en los que R^{18}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes, y Z^{4} es O, en presencia de un azodicarboxilato de dialquilo, tal como azodicarboxilato de dietilo, y trifenilfosfina, preferiblemente en un disolvente etéreo seco, por ejemplo éter dietílico o tetrahidrofurano, preferiblemente a temperatura ambiente o cercana a la misma.

Alternativamente, los ésteres de la fórmula (I) en los que R^{1}, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes, L^{1} es un enlace -R^{5}-R^{6}- (en el que R^{5} es como se ha definido antes y R^{6} es -O-) e Y es un grupo -CO_{2}R^{18} (en el que R^{18} es como se ha definido antes) se pueden preparar por alquilación de los compuestos de la fórmula (XII), en los que R^{17}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes, y Z^{4} es O, con los apropiados bromuros de alquilo de la fórmula (XIII):

27

en la que R^{1}, R^{2}, R^{5} y Ar^{1} son como se han definido antes, y X^{3} es un átomo de halógeno, preferiblemente bromo, usando condiciones estándar de alquilación. La alquilación se puede realizar por ejemplo, en presencia de una base, tal como un carbonato de un metal alcalino, por ejemplo, carbonato de potasio, o un hidruro de un metal alcalino, por ejemplo, hidruro de sodio, en dimetilformamida, o dimetilsulfóxido, a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 100ºC.

Los ésteres de la fórmula (I) en los que R^{1}, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes, L^{1} es un enlace -R^{5}-R^{6}- (en el que R^{5} es como se ha definido antes y R^{6} es -S-) e Y es un grupo -CO_{2}R^{18} (en el que R^{18} es como se ha definido antes) se pueden preparar de forma similar por alquilación de los compuestos de la fórmula (XII) en los que R^{18}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes, y Z^{4} es S.

Los ésteres de la fórmula (I) en los que R^{1}, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes, L^{1} es un enlace -R^{5}-R^{6}- [en el que R^{5} es como se ha definido antes y R^{6} es -NR^{4}- (donde R^{4} es como se ha definido antes)] e Y es un grupo -CO_{2}R^{18} (en el que R^{18} es como se ha definido antes) se pueden preparar de forma similar por alquilación de los compuestos de la fórmula (VIII) en los que R^{4}, R^{18}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes.

Los ésteres de la fórmula (I) en los que R^{1}, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes, L^{1} es un enlace -R^{5}-R^{6}- [en el que R^{5} es alquileno y R^{6} es -C(=O)-] e Y es un grupo -CO_{2}R^{18} (en el que R^{18} es como se ha definido antes) se pueden preparar por la reacción de cloruros de ácido de la fórmula (VII) en los que R^{1}, R^{2} y Ar^{1} son como se han definido antes, X^{1} es cloro y R^{5} es alquileno, con compuestos de la fórmula (XIV):

(XIV)Br-Ar^{2}-L^{2}-CO_{2}R^{18}

en los que R^{18}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes, mediante la aplicación o adaptación de la metodología descrita por R. D. Rieke et al., Synth. Commun., 1995, 23, pages 3923-3930.

Los ésteres de la fórmula (I) en los que R^{1}, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes, L^{1} es un enlace -R^{5}-R^{6}- [en el que R^{5} es como se ha definido antes y R^{6} es -NR^{4}-C(=O)-NH- (donde R^{4} es como se ha definido antes)] e Y es un grupo -CO_{2}R^{18} (en el que R^{18} es como se ha definido antes) se pueden preparar por la reacción de los compuestos de la fórmula (IX) en los que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y Ar^{1} son como se han definido antes, con isocianatos de la fórmula (XV):

(XV)O=C=N-Ar^{2}-L^{2}-CO_{2}R^{18}

en los que R^{18}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes. La reacción se lleva a cabo preferiblemente con la ayuda de una base, tal como una amina terciaria, por ejemplo trietilamina, preferiblemente en un disolvente tal como diclorometano, y a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente.

Los ésteres de la fórmula (I) en los que R^{1}, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes, L^{1} es un enlace -R^{5}-R^{6}- [en el que R^{5} es como se ha definido antes y R^{6} es -NH-C(=O)-NR^{4}- (donde R^{4} es como se ha definido antes)] e Y es un grupo -CO_{2}R^{18} (en el que R^{18} es como se ha definido antes) se pueden preparar de forma similar por la reacción de las aminas de la fórmula (VIII) en las que R^{4}, R^{18}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes, con los compuestos de la fórmula (XVI):

28

en los que R^{1}, R^{2}, R^{5} y Ar^{1} son como se han definido antes.

Los ésteres de la fórmula (I) en los que R^{1}, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes, L^{1} es un enlace -R^{5}-R^{6}- [en el que R^{5} es como se ha definido antes y R^{6} es -SO_{2}-NR^{4}- (donde R^{4} es como se ha definido antes)] e Y es un grupo -CO_{2}R^{18} (en el que R^{18} es como se ha definido antes) se pueden preparar por la reacción de los compuestos de la fórmula (XVII):

29

en los que R^{1}, R^{2}, R^{5} y Ar^{1} son como se han definido antes, con aminas de la fórmula (VIII) en las que R^{4}, R^{18}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes. La reacción se lleva a cabo preferiblemente con la ayuda de una base, tal como una amina terciaria, por ejemplo trietilamina, preferiblemente en un disolvente tal como tetrahidrofurano, y a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente.

Los ésteres de la fórmula (I) en los que R^{1}, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes, L^{1} es un enlace -R^{5}-R^{6}- [en el que R^{5} es como se ha definido antes y R^{6} es -NR^{4}-SO_{2}- (donde R^{4} es como se ha definido antes)] e Y es un grupo -CO_{2}R^{18} (en el que R^{18} es como se ha definido antes) se pueden preparar de forma similar por la reacción de los compuestos de la fórmula (IX) en los que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y Ar^{1} son como se han definido antes, con cloruros de sulfonilo de la fórmula (XVIII):

(XVIII)ClSO_{2}-Ar^{2}-L^{2}-CO_{2}R^{18}

en los que R^{18}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes.

Los ésteres de la fórmula (I) en los que R^{1}, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes, L^{1} es un enlace -R^{5}-R^{6}- [en el que R^{5} es como se ha definido antes y R^{6} es -O-C(=O)-] e Y es un grupo -CO_{2}R^{18} (en el que R^{18} es como se ha definido antes) se pueden preparar por O-acilación de los compuestos de la fórmula (XI), en los que R^{1}, R^{2}, R^{5} y Ar^{1} son como se han definido antes, con los compuestos de la fórmula (X) en los que R^{18}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes, y X^{2} es un átomo de cloro. La reacción se puede realizar usando condiciones estándar de O-acilación, por ejemplo la reacción en presencia de una base, tal como trietilamina o piridina, a una temperatura de aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente la temperatura ambiente.

Los ésteres de la fórmula (I) en los que R^{1}, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes, L^{1} es un enlace -R^{5}-R^{6}- [en el que R^{5} es como se ha definido antes y R^{6} es -C(=O)-O-] e Y es un grupo -CO_{2}R^{18} (en el que R^{18} es como se ha definido antes) se pueden preparar de forma similar por O-acilación de los compuestos de la fórmula (XII), en los que R^{18}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes, y Z^{4} es O con los compuestos de la fórmula (VII), en los que R^{1}, R^{2}, R^{5} y Ar^{1} son como se han definido antes y X^{1} es un átomo de cloro.

Los ésteres de la fórmula (I) en los que R^{1}, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes, L^{1} es un enlace -R^{5}-R^{6}- (en el que R^{5} es como se ha definido antes y R^{6} es -O-C(=O)-NH-) e Y es un grupo -CO_{2}R^{18} (en el que R^{18} es como se ha definido antes), se pueden preparar por la reacción de los compuestos de la fórmula (XI), en los que R^{1}, R^{2}, R^{5} y Ar^{1} son como se han definido antes, con los isocianatos de la fórmula (XV) en los que R^{18}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes. La reacción se lleva a cabo preferiblemente con la ayuda de una base, tal como una amina terciaria, por ejemplo trietilamina, preferiblemente en un disolvente tal como diclorometano, y a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente.

Los ésteres de la fórmula (I) en los que R^{1}, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes, L^{1} es un enlace -R^{5}-R^{6}- [en el que R^{5} es como se ha definido antes y R^{6} es -NH-C(=O)-O-] e Y es un grupo -CO_{2}R^{18} (en el que R^{18} es como se ha definido antes), se pueden preparar de forma similar por reacción de los isocianatos de la fórmula (XVI), en los que R^{1}, R^{2}, R^{5} y Ar^{1}, son como se han definido antes, con los compuestos de la fórmula (XII), en los que R^{18}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes, y Z^{4} es O.

Los ésteres de la fórmula (I) en los que R^{1}, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes, L^{1} es un enlace -R^{5}-R^{6}- (en el que R^{6} es un enlace directo y R^{5} es una cadena de alquileno C_{2-6} lineal o ramificada en la que el doble enlace carbono-carbono está directamente unido al anillo fenilo que contiene el grupo -L^{2}-CO_{2}R^{18}) e Y es un grupo -CO_{2}R^{18} (en el que R^{18} es como se ha definido antes), se pueden preparar por la reacción de los compuestos de la fórmula (XIX):

(XIX)H-C(=O)-Ar^{2}-L^{2}-CO_{2}R^{18}

en los que R^{18}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes, con un apropiado fosforano (o éster fosforano) de la fórmula (XX):

30

en la que R^{1}, R^{2} y Ar^{1} son como se han definido antes, R^{5} es una cadena de alquileno C_{2-6} lineal o ramificada y X^{4} es =PPh_{3}^{+}Br^{-} (o -P(=O)(OEt)_{2}), usando los procedimientos estándar de acoplamiento de Wittig (o Horner-Wadsworth-Emmons) (por ejemplo los descritos en Tetrahedron Organic Chemistry Series Volume 11, Organic Synthesis Based On Name Reactions and Unnamed Reactions, Editors, J. E. Balwin and P. D. Magnus, pages 181 and 421).

Los ésteres de la fórmula (I) en los que R^{1}, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2} y L^{1} son como se han definido antes, Y es un grupo -CO_{2}R^{18} (en el que R^{18} es como se ha definido antes) y L^{2} es un enlace de alquileno sustituido con -NY^{1}Y^{2} (en el que uno de Y^{1} y Y^{2} es hidrógeno y el otro es alquilo, o alquilo sustituido con alcoxi, arilo, ciano, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxi, oxo, -NY^{3}Y^{4}, o uno o más grupos -CO_{2}R^{7} o -C(=O)-NY^{3}Y^{4}), se pueden preparar por la reacción de los ésteres de la fórmula (I), en los que R^{1}, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2} y L^{1} son como se han definido antes, Y es un grupo -CO_{2}R^{18} (en el que R^{18} es como se ha definido antes) y L^{2} es un enlace de alquileno sustituido con -NH_{2}, con aldehídos de la fórmula (XXI):

(XXI)R^{19}-CHO

en los que R^{19} es hidrógeno o alquilo, o alquilo sustituido con alcoxi, arilo, ciano, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxi, oxo, -NY^{3}Y^{4}, o uno o más grupos -CO_{2}R^{7} o -C(=O)-NY^{3}Y^{4}) en presencia de cianoborohidruro de sodio. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente en metanol, opcionalmente en la presencia de acetato de sodio y tamices moleculares 4\ring{A}, y a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente.

Los ésteres de la fórmula (I) en los que R^{1}, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2} y L^{1} son como se han definido antes, Y es -CO_{2}R^{17} y L^{2} contiene un grupo -N(R^{7})-CO_{2}R^{8}, se pueden preparar por la reacción de las aminas de la fórmula (I), en las que R^{1}, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2} y L^{1} son como se han definido antes, Y es -CO_{2}R^{18} (en el que R^{18} es como se ha definido antes) y L^{2} contiene un grupo -NH(R^{8}), con compuestos de la fórmula (XXII):

(XXII)R^{8}-C(=O)-X^{5}

en los que R^{8} es como se ha definido antes y X^{5} es un grupo hidroxi o un átomo de halógeno, preferiblemente cloro. Cuando X^{5} es un grupo hidroxi la reacción se puede llevar a cabo usando procedimientos estándar de acoplamiento de péptidos, como se ha descrito antes. Cuando X^{5} es un átomo de halógeno, la reacción se puede llevar a cabo con la ayuda de una base, tal como piridina, preferiblemente en un disolvente tal como tetrahidrofurano y a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente.

Los ésteres de la fórmula (I) en los que R^{1}, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2} y L^{1} son como se han definido antes, Y es -CO_{2}R^{18} (en el que R^{18} es como se ha definido antes) y L^{2} contiene un grupo -N(R^{7})-C(=O)-OR^{8}, se pueden preparar por la reacción de las aminas de la fórmula (I), en las que R^{1}, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2} y L^{1} son como se han definido antes, Y es -CO_{2}R^{18} (en el que R^{18} es como se ha definido antes) y L^{2} contiene un grupo -NH(R^{7}), con el apropiado cloroformiato, por ejemplo, compuestos de cloroformiato de etilo (o bencilo) según las condiciones estándar de reacción.

Los ésteres de la fórmula (I) en los que R^{1}, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2} y L^{1} son como se han definido antes, Y es -CO_{2}R^{18} (en el que R^{18} es como se ha definido antes) y L^{2} contiene un grupo -N(R^{7})-SO_{2}-R^{8}, se pueden preparar por la reacción de las aminas de la fórmula (I), en las que R^{1}, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2} y L^{1} son como se han definido antes, Y es -CO_{2}R^{18} (en el que R^{18} es como se ha definido antes) y L^{2} contiene un grupo -NH(R^{7}), con el apropiado cloruro de sulfonilo, por ejemplo, un cloruro de arilsulfonilo o heteroarilsulfonilo, tal como cloruro de fenil-sulfonilo o piridil-sulfonilo, según las condiciones estándar de reacción.

Los ésteres de la fórmula (I) en los que R^{1}, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2} y L^{1} son como se han definido antes, Y es -CO_{2}R^{18} (en el que R^{18} es como se ha definido antes) y L^{2} es un enlace -

\delm{C}{\delm{\para}{NH _{2} }}

H-CH_{2}- , se pueden preparar por la hidrogenación de los ésteres de la fórmula (I), en los que R^{1}, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2} y L^{1} son como se han definido antes, Y es -CO_{2}R^{18} (en el que R^{18} es alquilo) y L^{2} es un enlace -

\delm{C}{\delm{\para}{N(CH _{2} Ph) _{2} }}

H-CH_{2}- . La reacción se puede llevar a cabo en presencia de ácido fórmico y un catalizador metálico adecuado, por ejemplo, paladio soportado sobre un vehículo inerte tal como carbono, a una temperatura de aproximadamente 60ºC. La reacción se puede llevar a cabo de forma conveniente en presencia de un catalizador metálico adecuado, por ejemplo, platino o paladio opcionalmente soportado sobre un vehículo inerte tal como carbono, preferiblemente en un disolvente tal como metanol o etanol.

Los ésteres de la fórmula (I) en los que R^{1}, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2} y L^{1} son como se han definido antes, Y es -CO_{2}R^{18} (en el que R^{18} es alquilo) y L^{2} es un enlace -

\delm{C}{\delm{\para}{NH _{2} }}

H-CH_{2}- , se pueden preparar de forma similar por la hidrogenación de los ésteres de la fórmula (I), en los que R^{1}, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2} y L^{1} son como se han definido antes, Y es -CO_{2}R^{18} (en el que R^{18} es alquilo) y L^{2} es un enlace 31.

\delm{C}{\delm{\para}{NH _{2} }}

H-CH_{2}- (o un enlace 32), se pueden obtener también siguiendo la recristalización estándar de las sales de la mezcla racémica, por ejemplo recristalización de la sal tartrato.

\delm{C}{\delm{\para}{NH _{2} }}

H-CH_{2}-(o un enlace 33), se pueden obtener también mediante la aplicación de los procedimientos estándar de resolución enzimática por ejemplo, los descritos por Soloshonok, V. A., et al., Tetrahedron: Asymmetry 6 (1995) 7, 1601-1610.

\delm{CH}{\delm{\para}{N(CH _{2} Ph) _{2} }}

-CH_{2}- o un enlace 34 se pueden preparar por la reacción de los compuestos de la fórmula (XXIII):

35

en los que R^{1}, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2} y L^{1} son como se han definido antes, Y es -CO_{2}R^{18} (en el que R^{18} es como se ha definido antes) con un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro de sodio en un disolvente inerte, por ejemplo, tetrahidrofurano, y a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente, y subsiguiente reacción con el anión derivado de tratar la dibencilamina o (S)-N-bencil-\alpha-metilbencilamina, con butil-litio a una temperatura de aproximadamente -78ºC.

Las lactonas de la fórmula (I) en las que R^{1}, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2} y L^{1} son como se han definido antes, y el resto -L^{2}-Y es 36 se pueden preparar por la reducción selectiva (usando por ejemplo un derivado de borano o borohidruro de litio) de los compuestos de la fórmula (I) en los que R^{1}, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2} y L^{1} son como se han definido antes, y el resto -L^{2}-Y es 37 en el cual R^{20} es alquilo inferior, seguido por la ciclación espontánea del compuesto intermedio hidroxi. La reducción se puede conseguir mediante la aplicación o adaptación de los procedimientos descritos por C. J. Francis y J. Bryan Jones, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1984, (9), 579-58, J. Hiratake et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans, 1987, 1 (5), 1053-8 o L. K. P. Lam et al., J. Org. Chem. (1986) 51(11), 2047-50.

Las lactonas de la fórmula (I) en las que R^{1}, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2} y L^{1} son como se han definido antes, y el resto -L^{2}-Y es 38 se pueden preparar de forma similar a partir de los compuestos de la fórmula (I) en los que R^{1}, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2} y L^{1} son como se han definido antes, y el resto -L^{2}-Y es 39.

Según una característica adicional de la presente invención, los compuestos de la invención se pueden preparar por interconversión de otros compuestos de la invención.

Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) en los que R^{1}, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2}, L^{1} y L^{2} son como se han definido antes, e Y es -C(=O)-NHOH, se pueden preparar por la reacción de los compuestos de la fórmula (I) en los que R^{1}, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2}, L^{1} y L^{2} son como se han definido antes, e Y es carboxi, con hidroxilamina usando un procedimiento estándar de acoplamiento de péptidos tal como tratamiento con una carbodiimida, por ejemplo diciclohexilcarbodiimida, en presencia de trietilamina, en un disolvente inerte tal como diclorometano o tetrahidrofurano y a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente. El acoplamiento se puede llevar a cabo también usando 1-hidroxibenzotriazol y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida en diclorometano a temperatura ambiente. La preparación también se puede realizar usando una hidroxilamina O-protegida tal como O-(trimetilsilil)hidroxilamina, O-(t-butildimetilsilil)-hidroxilamina, o O-(tetrahidropiranil)hidroxilamina seguido por tratamiento con ácido.

Como otro ejemplo del procedimiento de interconversión, los compuestos de la fórmula (I) en los que R^{1}, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2}, L^{1} e Y son como se han definido antes, y L^{2} es un enlace de alquileno opcionalmente sustituido, se pueden preparar por hidrogenación de los correspondientes compuestos de la fórmula (I) en los que L^{2} es el correspondiente enlace de alquileno opcionalmente sustituido. La hidrogenación se puede llevar a cabo usando hidrógeno (opcionalmente a presión) en presencia de un catalizador metálico adecuado, por ejemplo, platino o paladio opcionalmente soportado sobre un vehículo inerte tal como carbono, preferiblemente en un disolvente tal como metanol o etanol, y a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente.

Como otro ejemplo del procedimiento de interconversión, los compuestos de la fórmula (I) en los que R^{1}, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2}, L^{2} e Y son como se han definido antes, y L^{1} es un enlace -R^{5}-R^{6}- en el que R^{5} es una cadena de alquileno C_{2-6} lineal o ramificada y R^{6} es un enlace directo, se pueden preparar de forma similar por hidrogenación de los correspondientes compuestos de la fórmula (I) en los que L^{1} es un enlace -R^{5}-R^{6}- en el que R^{5} es una cadena de alquileno C_{2-6} lineal o ramificada y R^{6} es un enlace directo.

Como otro ejemplo del procedimiento de interconversión, los compuestos de la invención que contienen un grupo heterocíclico en el que el heteroátomo es un átomo de nitrógeno pueden ser oxidados a sus correspondientes N-óxidos. La oxidación se puede llevar a cabo de forma conveniente por medio de la reacción con una mezcla de peróxido de hidrógeno y un ácido orgánico, por ejemplo, ácido acético, preferiblemente a temperatura ambiente o superior, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 60-90ºC. Alternativamente, la oxidación se puede llevar a cabo por reacción con un perácido, por ejemplo ácido peracético o ácido m-cloroperoxibenzoico, en un disolvente inerte tal como cloroformo o diclorometano, a una temperatura desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta reflujo, preferiblemente a temperatura elevada. Alternativamente, la oxidación se puede llevar a cabo mediante la reacción con peróxido de hidrógeno en presencia de tungstato de sodio a temperaturas entre temperatura ambiente y aproximadamente 60ºC.

Hay que hacer notar que los compuestos de la presente invención pueden contener centros asimétricos. Estos centros asimétricos pueden tener independientemente la configuración R o S. Será evidente para los expertos en la técnica que ciertos compuestos de la invención pueden presentar también isomerismo geométrico. Se debe entender que la presente invención incluye los isómeros geométricos y los estereoisómeros individuales y sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, de los compuestos de la fórmula (I) anterior. Tales isómeros se pueden separar de sus mezclas, por la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo técnicas cromatográficas y técnicas de recristalización, o se preparan separadamente a partir de los isómeros apropiados de sus intermedios.

Según una característica adicional de la invención, se pueden preparar sales de adición de ácido de los compuestos de esta invención por reacción de la base libre con el ácido apropiado, mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, las sales de adición de ácido de los compuestos de esta invención se pueden preparar o bien disolviendo la base libre en agua o en solución alcohólica acuosa u otros disolventes adecuados que contienen el ácido apropiado y aislando la sal por evaporación de la solución, o bien haciendo reaccionar la base libre y el ácido en un disolvente orgánico, en cuyo caso se separa la sal directamente o se puede obtener por concentración de la solución.

Las sales de adición de ácido de los compuestos de esta invención se pueden regenerar a partir de las sales mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos principales de la invención se pueden regenerar a partir de sus sales de adición de ácido mediante tratamiento con un álcali, por ejemplo solución acuosa de bicarbonato de sodio o solución acuosa de amoniaco.

Los compuestos de esta invención se pueden regenerar a partir de sus sales de adición de base mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos principales de la invención se pueden regenerar a partir de sus sales de adición de base mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo ácido clorhídrico.

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de forma conveniente, o formar durante el procedimiento de la invención, como solvatos (por ejemplo, hidratos). Los hidratos de los compuestos de la presente invención se pueden preparar de forma conveniente por recristalización en una mezcla acuosa de un disolvente orgánico, usando disolventes orgánicos tales como dioxano, tetrahidrofurano o metanol.

Según una característica adicional de la invención, se pueden preparar sales de adición de base de los compuestos de esta invención por la reacción del ácido libre con la base apropiada mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, las sales de adición de base de los compuestos de esta invención se pueden preparar o bien disolviendo el ácido libre en agua o solución alcohólica acuosa u otros disolventes adecuados que contienen la base apropiada y aislando la sal por evaporación de la solución, o bien haciendo reaccionar el ácido libre y la base en un disolvente orgánico, en cuyo caso se separa la sal directamente o se puede obtener por concentración de la solución.

Los materiales de partida e intermedios se pueden preparar por la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo los métodos descritos en los Ejemplos de Referencia o sus equivalentes químicos evidentes.

Los ácidos de la fórmula (II) en los que R^{4}, R^{17}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes, se pueden preparar a partir de los correspondientes ésteres por hidrólisis ácida o alcalina de los correspondientes ésteres (XXIV), en los que R^{4}, R^{17}, R^{18}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes, usando las condiciones descritas anteriormente.

Los cloruros de ácido de la fórmula (VII) en los que R^{1}, R^{2}, R^{5} y Ar^{1} son como se han definido antes, y X^{1} es un átomo de cloro, se pueden preparar a partir de los correspondientes ácidos de la fórmula (VII) en los que R^{1}, R^{2}, R^{5} y Ar^{1} son como se han definido antes, y X^{1} es hidroxi, mediante la aplicación de procedimientos estándar para la conversión de ácidos en cloruros de ácido por ejemplo, por la reacción con cloruro de oxalilo.

Los cloruros de ácido de la fórmula (X) en los que R^{18}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes, y X^{2} es un átomo de cloro, se pueden preparar de manera similar a partir de los correspondientes ácidos de la fórmula (X) en los que R^{18}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes, y X^{2} es hidroxi.

Los compuestos de la fórmula (IX) en los que R^{1}, R^{2}, R^{5} y Ar^{1} son como se han definido antes, y R^{4} es metilo, se pueden preparar por tratamiento de los correspondientes compuestos de la fórmula (IX) en los que R^{1}, R^{2}, R^{5} y Ar^{1} son como se han definido antes, y R^{4} es hidrógeno con anhídrido acético-fórmico seguido por la reducción con hidruro de litio y aluminio según el procedimiento descrito por L. G. Humber L.G. et al., J. Med. Chem. 1971, 14, page 982.

Los compuestos de la fórmula (VIII) en los que R^{18}, R^{4}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes, se pueden preparar por la reacción de los compuestos de la fórmula (XXIV):

41

en los que R^{4}, R^{18}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes, y R^{17} es un grupo protector lábil a los ácidos, tal como benciloxicarbonilo, con ácido trifluoroacético, en un disolvente inerte, tal como diclorometano y a una temperatura de aproximadamente la temperaturaambiente. Este método es particularmente adecuado para la preparación de los compuestos de la fórmula (VIII) en los que R^{4} es metilo.

Los compuestos de la fórmula (VIII) en los que R^{18}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes y R^{4} es hidrógeno, se pueden preparar por reducción de los correspondientes compuestos nitro de la fórmula (XXV):

(XXV)O_{2}N-Ar^{2}-L^{2}-CO_{2}R^{18}

en los que R^{18}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes. La reducción se puede llevar a cabo usando polvo de hierro y cloruro de amonio, en etanol acuoso una temperatura de aproximadamente reflujo.

Los compuestos de la fórmula (VIII) en los que R^{18} y Ar^{2} son como se han definido antes y R^{4} es hidrógeno y L^{2} es alquileno (por ejemplo, -CH(CH_{3})=CH_{2}-), se pueden preparar por reducción de los correspondientes compuestos nitro de la fórmula (XXV) en los que R^{18} y Ar^{2} son como se han definido antes y L^{2} es la correspondiente cadena de alquileno (por ejemplo, -CH(CH_{3})=CH_{2}-). La reducción se puede llevar a cabo por hidrogenación usando condiciones estándar, por ejemplo las descritas anteriormente.

Los compuestos de la fórmula (IX) en los que R^{1}, R^{2}, R^{5} y Ar^{1} son como se han definido antes, y R^{4} es hidrógeno, se pueden preparar por reacción de los compuestos de la fórmula (XIII) en los que R^{1}, R^{2}, R^{5} y Ar^{1} son como se han definido antes, y X^{3} es bromo con la sal de potasio de la ftalimida en dimetilformamida seguido por la reacción con hidrato de hidrazina en etanol (por ejemplo usando las condiciones descritas por O. Diouf et al., Heterocycles 1995, 41, page 1219-1233).

Los compuestos de la fórmula (XI) en los que R^{1}, R^{2}, R^{5} y Ar^{1} son como se han definido antes, y R^{5} es metileno (o una cadena de alquileno C_{2-6} lineal o ramificada), se pueden preparar por reducción de los ésteres de la fórmula (XXVI):

42

en los que R^{1}, R^{2}, y Ar^{1} son como se han definido antes, R^{18} es alquilo y R^{21} es un enlace directo (o una cadena de alquileno C_{2-6} lineal o ramificada). La reducción se puede llevar a cabo convenientemente con hidruro de diisobutil-
aluminio en un disolvente inerte, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura desde aproximadamente -78ºC hasta aproximadamente la temperatura ambiente. La reducción se puede llevar a cabo también con hidruro de aluminio y litio en un disolvente inerte, tal como un éter, por ejemplo éter dietílico, a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente reflujo.

Los compuestos de la fórmula (XII) en los que R^{18}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes, y Z^{4} es O, se pueden preparar a partir de los correspondientes ácidos de la fórmula (XXVII):

(XXVII)HZ^{4}-Ar^{2}-L^{2}-CO_{2}H

en los que Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes y Z^{4} es O, por procedimientos estándar de esterificación por ejemplo la reacción con un alcohol alquílico inferior (por ejemplo, metanol) en la presencia de un catalizador ácido, tal como cloruro de hidrógeno o ácido sulfúrico.

Los compuestos de la fórmula (XIII) en los que R^{1}, R^{2} y Ar^{1} son como se han definido antes, R^{5} es una cadena de alquileno y X^{3} es bromo, se pueden preparar por la reacción de los compuestos de la fórmula (XI), en los que R^{1}, R^{2} y Ar^{1} son como se han definido antes, R^{5} es una cadena de alquileno con tribromuro de fósforo en un disolvente inerte, tal como tetracloruro de carbono y a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente.

Los compuestos de la fórmula (XV) en los que R^{18}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (VIII), en los que R^{18}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes y R^{4} es hidrógeno con fosgeno siguiendo condiciones estándar de reacción para la conversión de aminas en isocianatos.

Los compuestos de la fórmula (XVI) en los que R^{1}, R^{2}, R^{5} y Ar^{1} son como se han definido antes, se pueden preparar de forma similar a partir de los compuestos de la fórmula (IX), en los que R^{1}, R^{2}, R^{5} y Ar^{1} son como se han definido antes y R^{4} es hidrógeno.

Los compuestos de la fórmula (XVII) en los que R^{1}, R^{2}, R^{5} y Ar^{1} son como se han definido antes, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (XIII), en los que R^{1}, R^{2}, R^{5} y Ar^{1} son como se han definido antes y X^{3} es bromo, por reacción con sulfito de sodio seguido por tricloruro de fósforo según lo descrito por P.N. Culshaw and J.C. Walton, J. Chem. Soc. Perkin Trans II, 1991, 8, pages 1201-1208.

Los compuestos de la fórmula (XVIII) en los que R^{18}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (VIII), en los que R^{18}, Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes y R^{4} es hidrógeno mediante la aplicación o adaptación de los procedimientos descritos por J. A. Diaz and S. Vega J. Heterocycl. Chem. 1994, 31, pages 93-96 para la conversión de aminopirazoles en los correspondientes cloruros de pirazolilsulfo-
nilo.

Los compuestos de la fórmula (XX) en los que R^{1}, R^{2} y Ar^{1} son como se han definido antes, R^{5} es una cadena de alquileno C_{1-5} lineal o ramificada y X^{4} es = PPh_{3}^{+}Br^{-}, se pueden preparar por la reacción de los compuestos de la fórmula (XIII), en los que R^{1}, R^{2}, y Ar^{1} son como se han definido antes, R^{5} es una cadena de alquileno C_{1-5} lineal o ramificada y X^{3} es un átomo de bromo, por reacción con trifenilfosfina en un disolvente inerte y a una temperatura desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente.

Los compuestos de la fórmula (XXV) en los que Ar^{2} es como se ha definido antes, R^{18} es alquilo y L^{2} es -C(R^{22})=C(R^{23})- (en el cual R^{22} y R^{23} son independientemente hidrógeno o alquilo), se pueden preparar por la reacción de los compuestos de la fórmula (XXVIII):

(XXVIII)O_{2}N-Ar^{2}-C(=O)-R^{22}

en los que Ar^{2} es como se ha definido antes y R^{22} es hidrógeno o alquilo, con un dialquilfosfonoacetato de la fórmula (XXIX):

(XXIX)(R^{24}O)_{2}P(=O)-CH(R^{23})-CO_{2}R^{18}

en el que R^{18} es como se ha definido antes, R^{23} es hidrógeno o alquilo y R^{24} es un grupo alquilo C_{1-4}, en presencia de una base tal como un alcóxido de un metal alcalino (por ejemplo t-butóxido de potasio) o un hidruro de un metal alcalino (por ejemplo hidruro de sodio). La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano. Esta metodología es particularmente adecuada para la preparación de los compuestos de la fórmula (XXIV) en los que Ar^{2} es piridindiilo.

Los ácidos de la fórmula (XXVII) en los que Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes y Z^{4} es O, se pueden preparar mediante la aplicación o adaptación de los procedimientos descritos por A. G. Meyers and J. L. Gleason, J. Org. Chem., 1996, 61, pages 813-815. Esta metodología es particularmente adecuada para los compuestos en los que Ar^{2} es piridindiilo.

Los ácidos de la fórmula (XXVII) en los que Ar^{2} y L^{2} son como se han definido antes y Z^{4} es O, se pueden preparar también mediante la aplicación o adaptación de los procedimientos descritos por S. R. Schow et al., J. Org. Chem., 1994, 59, pages 6850-6852. Esta metodología es particularmente adecuada para los compuestos en los que Ar^{2} es piridindiilo.

Los intermedios de las fórmulas (Resina 1), (Resina 2), (Resina 3), (Resina 4) y (Resina 5) son nuevos compuestos, y como tales, ellos y los procedimientos descritos aquí para su preparación constituyen características adicionales de la presente invención.

La presente invención se aclara adicionalmente con ejemplos pero no está limitada por los ejemplos y ejemplos de referencia ilustrativos que siguen.

Las condiciones de la cromatografía líquida de alta presión (HPLC) para la determinación de los tiempos de retención (R_{T}) fueron: columna Hypersil Elite C-18 de 15 cm, detector ELS; disolvente acetonitrilo/agua en gradiente (ambos tamponados con ácido trifluoroacético al 5%): 20% de acetonitrilo durante 3 minutos; después aumento hasta 80% a lo largo de los 12 minutos siguientes; se mantiene a 80% de acetonitrilo durante 3 minutos; después se vuelve a 20% de acetonitrilo a lo largo de 0,5 minutos (tiempo total de cromatografía 20 minutos).

Ejemplo 1 Ácido 3-[4-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetilamino)-2-piridil]-propiónico

Etapa 1

Se hinchó la resina HMBA-AM (Novabiochem, 0,83 mmol/g, 4 g) con dimetilformamida (aproximadamente 7 ml) y se trató con una solución de ácido 3-[4-(N-Boc{amino})-2-piridil]-propiónico (1,3 g) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (1,9 g) en dimetilformamida (aproximadamente 20 ml), seguido por diisopropiletilamina (2,7 ml). Después de agitar suavemente a temperatura ambiente durante la noche se cubrió la resina, después se lavó (i) tres veces con dimetilformamida, (ii) tres veces con tetrahidrofurano, (iii) dos veces con diclorometano, (iii) dos veces con ciclohexano, (iii) dos veces con diclorometano y después se secó en vacío.

Etapa 2

La resina de la Etapa 1 (40 mg) se trató con una mezcla de ácido trifluoroacético y diclorometano (1.1, 1 ml) a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. Se escurrió la resina y después se lavó concienzudamente con diclorometano, y después tres veces con dimetilformamida.

Etapa 3

La resina de la Etapa 2 se suspendió en dimetilformamida (1 ml) y después se trató con una solución de ácido 3-[4-(N-{Boc}amino)-3-metoxifenilacético (20 mg) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio en dimetilformamida (0,5 ml) seguido por diisopropiletilamina (35 \mul) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 hora. Se escurrió la resina y después se lavó (i) tres veces con dimetilformamida, (ii) tres veces con tetrahidrofurano, (iii) tres veces con diclorometano, y después se secó.

Etapa 4

La resina de la Etapa 3 se trató con una mezcla de ácido trifluoroacético/diclorometano (1:1, 1 ml) a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. Se escurrió la resina y se lavó concienzudamente con diclorometano, y después se resuspendió en diclorometano fresco (1 ml). Esta suspensión se trató con una solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo (67 mg) en una mezcla de diclorometano y tetrahidrofurano (1:1 en volumen, 1 ml), seguido por diisopropiletilamina (35 \mul). Después de 1 hora a temperatura ambiente, se escurrió la resina y después se lavó (i) seis veces con diclorometano, (ii) tres veces con dimetilformamida.

Etapa 5

La resina de la Etapa 4 se suspendió en dimetilformamida (1 ml) y después se trató con indolina (40 \mul)), seguido por trietilamina (100 ml). Después de estar a temperatura ambiente durante 1 hora, se escurrió la resina y después se lavó (i) tres veces con dimetilformamida, (ii) tres veces con tetrahidrofurano, (iii) tres veces con diclorometano y después se secó en vacío.

Etapa 6

La resina de la Etapa 5 se trató con una mezcla de tetrahidrofurano, metanol e hidróxido de sodio acuoso 1,0 M (7:3.1 en volumen, 1 ml) y se mantuvo la mezcla a temperatura ambiente durante 1-2 horas. Se escurrió la resina y después se lavó con una mezcla de tetrahidrofurano, metanol e hidróxido de sodio acuoso 1,0 M (7:3:1 en volumen, 1 ml). Los lavados y el filtrado reunidos se dejaron en reposo a temperatura ambiente durante la noche y después se acidificaron por la adición de unas gotas de ácido acético, y después se evaporaron para dar el compuesto del epígrafe.

Ejemplo 2 (a) Ácido 3-[4-2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetilamino)-fenil]-butírico

Una solución de 3-[4-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetilamino)-fenil]-butirato de terc-butilo [580 mg, Ejemplo de Referencia 1(a)] en diclorometano (20 ml), se trató con ácido trifluoroacético (1 ml). Después de 2 horas a temperatura ambiente se añadió más ácido trifluoroacético (1 ml) y se mantuvo entonces la solución a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó la mezcla de reacción y se suspendió el residuo en agua. Se trató esta suspensión con solución de hidróxido de sodio 1,0 M (5 ml) y después se lavó dos veces con acetato de etilo, después se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico y después se filtró. El sólido blanco resultante se lavó con agua, después se secó para dar el compuesto del epígrafe (450 mg) como un polvo blanco, punto de fusión 152-154ºC. [Análisis elemental: C, 67,35; H, 6,02; N, 8,46%. Calculado para C_{28}H_{29}N_{3}O_{5}.0,63H_{2}O: C, 67,41; H, 6,11; N, 8,42%].

(b) Procediendo de manera similar pero usando 3-[4-({(N-metil-N-fenil)amino}carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetilamino)-fenil]-butirato de terc-butilo [Ejemplo de Referencia 1(b)] se preparó el ácido 3-[4-({(N-metil-N-fenil)amino}carbonil)-amino)-3-metoxi-fenil}-acetilamino)-fenil]-butírico como una espuma pardo amarillenta. HPLC: R_{T} = 14,6 minutos. MS (ES positivo): 474 (MH^{-}).

Ejemplo 3 Ácido (R/S) 3-benzoilamino-3-[4-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetilamino)-fenil]-propiónico

Etapa 1

Se suspendió la resina Bromo-Wang (Novabiochem, carga de 1,0 mmol/g, 6,9 g) en el mínimo volumen de dimetilformamida (aproximadamente 25 ml) y después se trató sucesivamente con ácido (R/S) 3-(N-Fmoc-amino)-3-(4-nitrofenil)propiónico (3,7 g), yoduro de cesio (1,8 g) y diisopropiletilamina (1,5 ml). Se agitó la mezcla suavemente a temperatura ambiente durante la noche. Se escurrió la resina y después se lavó (i) cinco veces con dimetilformamida, (ii) dos veces con metanol (iii) tres veces con tetrahidrofurano, (iv) metanol, (v) diclorometano.

Etapa 2

La resina de la Etapa 1 se trató con una solución al 20% de piridina en dimetilformamida a temperatura ambiente durante 2 horas. Se escurrió la resina y después se lavó (i) tres veces con dimetilformamida, (ii) metanol (iii) tetrahidrofurano, (iv) metanol, (v) diclorometano y después se secó en vacío. Un ensayo de carga de NMR dio 0,61 mmol/g del material requerido (teórico = 0,88 mmol/g).

Etapa 3

Una porción de la resina de la Etapa 2 (615 mg, equivalente a 0,55 mmol) se hinchó en dimetilformamida (2 ml) y después se trató sucesivamente con una solución de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (630 mg) y ácido benzoico (200 mg) en dimetilformamida (1 ml) seguido por diisopropiletilamina (0,58 ml). Se dejó estar la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas con agitación ocasional. Se escurrió la resina y después se lavó (i) cuatro veces con dimetilformamida, (ii) metanol (iii) tetrahidrofurano, (iv) metanol, (v) diclorometano (vi) éter, y después se secó en vacío.

Etapa 4

Una porción de la resina de la Etapa 3 (300 mg) se trató con una solución 2 M de cloruro de estaño(2) en dimetilformamida (3-4 ml). Se dejó estar la mezcla a temperatura ambiente con agitación ocasional durante 7 horas. Se escurrió la resina y después se lavó (i) tres veces con dimetilformamida, (ii) dos veces con metanol (iii) dos veces con tetrahidrofurano, (iv) dos veces con metanol y (v) dos veces con diclorometano.

Etapa 5

La resina de la Etapa 4 se suspendió en dimetilformamida (5 ml) y después se trató con una solución de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (350 mg) y ácido 4-(-Fmoc-amino)-fenilacético (240 mg), en dimetilformamida (2 ml) seguido por diisopropiletilamina (0,32 ml). Después de estar a temperatura ambiente durante 4 horas, se escurrió la resina y después se lavó (i) con dimetilformamida, (ii) con metanol (iii) con tetrahidrofurano, (iv) con metanol y (v) con diclorometano.

Etapa 6

La resina de la Etapa 5 se suspendió en diclorometano (5 ml), después se trató con diisopropiletilamina (0,52 ml), seguido cuidadosamente y en pequeñas porciones, por trifosgeno (270 mg). Después de estar en reposo durante 1-2 horas, se escurrió la resina, se lavó con diclorometano y se resuspendió en diclorometano fresco. Se añadió piridina (0,25 ml), seguido por indolina (0,34 ml) y se mantuvo la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se escurrió la resina y se lavó concienzudamente (i) con diclorometano, (ii) con dimetilformamida, (iii) con metanol (iii) con tetrahidrofurano, (iv) con metanol y (v) con diclorometano.

Etapa 7

La resina de la Etapa 6 se trató con una mezcla de ácido trifluoroacético/diclorometano (1:1 en volumen) a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtró la mezcla y se evaporó el filtrado. Se trituró el aceite oscuro residual con una mezcla de diclorometano y éter para dar el ácido (R/S) 3-benzoilamino-3-[4-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetilamino)-fenil]-propiónico (43 mg) como un sólido rosa. HPLC: R_{T} = 14,2 minutos. MS (ES): 561 (MH^{-}).

Ejemplo 4 (a) Ácido (R/S) 3-acetilamino-3-[4-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetilamino)-fenil]-propiónico

Etapa 1

Se hinchó la resina HMBA-AM (Novabiochem, 0,83 mmol/g, 4 g) con dimetilformamida (aproximadamente 7 ml) y se añadió a esto una solución de ácido (R/S) 3-acetil-amino-3-[4-(N-Boc{amino})-fenil]-propiónico (1,6 g) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (1,9 g) en dimetilformamida (aproximadamente 20 ml), seguido por diisopropiletilamina (2,7 ml). Se agitó la mezcla suavemente a temperatura ambiente durante la noche. Se escurrió la resina, después se lavó (i) tres veces con dimetilformamida, (ii) tres veces con tetrahidrofurano, (iii) dos veces con diclorometano, (iii) dos veces con ciclohexano, (iii) dos veces con diclorometano y después se secó en vacío.

Etapa 2

La resina de la Etapa 1 (40 mg) se trató con una mezcla de ácido trifluoroacético y diclorometano (1:1, 1 ml) a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora, después se escurrió y después se lavó concienzudamente (i) con diclorometano, (ii) tres veces con dimetilformamida.

Etapa 3

La resina de la Etapa 2 se suspendió en dimetilformamida (1 ml), se trató con una solución de ácido 4-(N-{Boc}amino)fenilacético (20 mg) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio en dimetilformamida (0,5 ml) seguido por diisopropiletilamina (35 \mul) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 hora. Se escurrió la resina y después se lavó (i) tres veces con dimetilformamida, (ii) tres veces con tetrahidrofurano, (iii) tres veces con diclorometano, y después se secó.

Etapa 4

La resina de la Etapa 3 se trató con una mezcla de ácido trifluoroacético/diclorometano (1:1, 1 ml) a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora, después se escurrió y después se lavó concienzudamente con diclorometano.

Etapa 5

La resina de la Etapa 4 se suspendió en diclorometano (1 ml) y después se trató con diisopropiletilamina (60 \mul), y después con trifosgeno (30 mg). Después de 1-2 horas a temperatura ambiente, se escurrió la resina y después se lavó concienzudamente con diclorometano.

Etapa 6

La resina de la Etapa 5 se suspendió en diclorometano (1 ml), después se trató con piridina (30 \mul), seguido por indolina. Después de 1-2 horas a temperatura ambiente, se escurrió la resina y después se lavó, (i) tres veces con diclorometano, (ii) tres veces con tetrahidrofurano, (iii) tres veces con dimetilformamida, (iv) tres veces con tetrahidrofurano, (v) tres veces diclorometano y después se secó en vacío.

Etapa 7

La resina de la Etapa 6 se trató con una mezcla de tetrahidrofurano, metanol e hidróxido de sodio acuoso 1,0 M (7:3:1 en volumen, 1 ml) y se mantuvo la mezcla a temperatura ambiente durante 1-2 horas. Se escurrió la resina y después se lavó con una mezcla de tetrahidrofurano, metanol e hidróxido de sodio acuoso 1,0 M (7:3:1 en volumen, 1 ml). Los lavados y el filtrado reunidos se dejaron en reposo a temperatura ambiente durante la noche y después se acidificaron por la adición de unas gotas de ácido acético, y después se evaporaron para dar el ácido (R/S) 3-acetilamino-3-[4-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-fenil}-acetilamino)-fenil]-propiónico.

(b) Procediendo de manera similar pero usando ácido 4-(N-{Boc}amino)-3-metoxifenilacético en la Etapa 3 se preparó el ácido (R/S) 3-acetilamino-3-[4-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxifenil}-acetilamino)-fenil]-propiónico.

(c) Procediendo de manera similar pero usando ácido 4-(N-{Boc}amino)-3-metoxifenilacético en la Etapa 3 y usando (R/S) N-metil-N-(1-feniletil)amina en la Etapa 6 se preparó el ácido (R/S) 3-acetilamino-3-[4-({N-metil-N-[1-feniletil)amino}carbonil)-amino]-3-metoxifenil}-acetilamino)-fenil]-propiónico.

(d) Procediendo de manera similar pero usando ácido 4-(N-{Boc}amino)-3-metoxifenilacético en la Etapa 3 y usando N-(metil)bencilamina en la Etapa 6 se preparó el ácido (R/S) 3-acetilamino-3-[4-({N-bencil-N-metilamino}carbonil)-amino]-3-metoxifenil}-acetilamino)-fenil]-propiónico.

Ejemplo 5 (a) Ácido (R) 3-[4-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetilamino)-fenil]-butírico

Una solución de (R) 3-[4-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetilamino)-fenil]-butirato de etilo (1,3 g, Ejemplo de Referencia 4) en etanol (40 ml) y agua (15 ml) se trató con hidróxido de sodio (5 ml, 1 M). Después de agitar a 50ºC durante 3 horas se evaporó la mezcla hasta bajo volumen y después se acidificó con ácido clorhídrico (1 M). Se filtró el precipitado blanco resultante, después se lavó con agua, después con éter, y después se secó para dar el compuesto del epígrafe (1,06 g) como un polvo blanco. HPLC: R_{T} = 15,3 minutos (> 95% por ELS). MS (ES^{+}): 488 (MH^{+}); MS (ES^{-}): 486 (MH^{-}).

(b) Procediendo de manera similar al Ejemplo 5(a) pero usando (R) 3-[4-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetilamino)-fenil]-3-[(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-propionato de metilo [Ejemplo de referencia 4(b)] se preparó el ácido (R) 3-[4-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil-amino)-fenil]-3-[(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-propiónico como un polvo blanco. HPLC: R_{T} = 14,9 minutos (97% por ELS). MS (ES^{+}): 598 (MH^{+}).

Ejemplo de referencia 1

(a) 3-[4-(2-{4-[(2,3-Dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetilamino)-fenil]-butirato de terc-butilo

Se añadió trifosgeno (150 mg) a una solución en agitación de 3-[4-({4-amino-3-metoxi-fenil}-acetilamino)-fenil]-butirato de terc-butilo (540 mg, Ejemplo de Referencia 2) en diclorometano (50 ml) a 0-5ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante una hora se trató la mezcla con una solución de indolina (0,15 ml) en diclorometano (2,5 ml) y trietilamina (0,51 ml). Se dejó estar esta mezcla a temperatura ambiente durante la noche y después se evaporó. Se suspendió el sólido gomoso residual en agua y se acidificó la suspensión hasta pH 1 por adición de ácido clorhídrico. Se filtró el sólido verde pálido resultante y después se sometió a cromatografía rápida sobre sílice eluyendo con metanol de 0,2% a 1% en diclorometano para dar el compuesto del epígrafe (580 mg) como un sólido casi blanco.

(b) Procediendo de manera similar al Ejemplo de Referencia 1 pero usando N-metilanilina en lugar de indolina se preparó el 3-[4-({(N-metil-N-fenil)amino}carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetilamino)-fenil]-butirato de terc-butilo.

Ejemplo de referencia 2

3-[4-({4-Amino-3-metoxi-fenil}-acetilamino)-fenil]-butirato de terc-butilo

Una solución de 3-[4-({3-metoxi-4-nitrofenil}acetilamino)-fenil]-butirato de terc-butilo (3,83 g, Ejemplo de Referencia 3) en acetato de etilo (100 ml) se trató con paladio al 5% sobre carbón vegetal. Se hidrogenó esta mezcla a temperatura y presión ambiente. Se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado para dar el compuesto del epígrafe (3,24 g) como un sólido verde pálido.

Ejemplo de referencia 3

3-[4-({3-Metoxi-4-nitrofenil}-acetilamino)-fenil]-butirato de terc-butilo

Una solución de cloruro de (3-metoxi-4-nitro)fenilacetilo (2,8 g) en diclorometano (50 ml) se trató con (4-aminofenil)butirato de terc-butilo (2,9 g) seguido por trietilamina (1,9 ml). Después de mantener a temperatura ambiente durante la noche, se lavó la mezcla de reacción con agua, después con solución de carbonato de potasio al 5%, después se secó sobre sulfato de sodio y después se evaporó. Se recristalizó el residuo en tolueno para dar el compuesto del epígrafe (3,8 g) como un sólido blanco.

Ejemplo de referencia 4

(a) (R) 3-[4-(2-{4-[(2,3-Dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetilamino)-fenil]-butirato de etilo

Una solución de (R) 3-(4-aminofenil)butirato de etilo (790 mg), ácido 4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil-acético (1,24 g, Ejemplo de Referencia 5) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (1,45 g) en dimetilformamida (20 ml) se trató con diisopropiletilamina en una porción (1,4 ml). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas y después se vertió sobre agua (100 ml) y después se extrajo tres veces con acetato de etilo (50 ml). Se lavaron los extractos reunidos con ácido clorhídrico (0,5 M), después con solución de hidrógenocarbonato de sodio, después se secó y después se evaporó. Se trituró el residuo con una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo para dar el compuesto del epígrafe (1,7 g) como un polvo rosa anaranjado. HPLC: R_{T} = 18,9 minutos (86% por ELS).

(b) Procediendo de manera similar al Ejemplo de Referencia 4(a) pero usando (R) 3-(4-aminofenil)-3-[(5-metil-izoxazol-3-carbonil)-amino]-propionato de metilo se preparó el (R) 3-[4-(2-{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetilamino)-fenil]-3-[(5-metil-izoxazol-3-carbonil)-amino]-propionato de metilo como un polvo blanco. HPLC: R_{T} = 16,9 minutos (90% por ELS).

Ejemplo de referencia 5

Ácido 4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil]-acético

Una mezcla de 4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetato de metilo (5,2 g, Ejemplo de Referencia 6) e hidróxido de sodio (20 ml, 1 M) en metanol (100 ml) y agua (50 ml) se agitó a 50ºC durante 4 horas. Se evaporó la mezcla hasta bajo volumen y se lavó la capa acuosa con diclorometano y después se acidificó con ácido clorhídrico (1 M) para dar un precipitado ocre. Se filtró este material, se lavó con agua, después con éter, y después se secó para dar el compuesto del epígrafe (4,3 g) como un polvo casi blanco. HPLC: R_{T} = 13,3 minutos (99% por ELS).

Ejemplo de referencia 6

4-[(2,3-Dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil-acetato de metilo

Una solución en agitación de 4-amino-3-metoxifenil-acetato de metilo (4,0 g) y trietilamina (2,9 ml) en diclorometano (150 ml), se enfrió en un baño de hielo, se trató gota a gota con una solución de cloroformiato de triclorometilo (2,5 ml) en diclorometano (30 ml), manteniendo la temperatura de la mezcla de 0 a 5ºC. Se separó el baño de hielo y se agitó después la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se lavó la mezcla con agua (20 ml), después se secó y después se evaporó. Se disolvió el residuo en diclorometano (100 ml) y se trató la solución con indolina (2,3 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche se lavó esta mezcla con agua (100 ml), después con ácido clorhídrico (1 M), después se secó y después se evaporó para dar el compuesto del epígrafe (5,2 g) como un polvo de color ocre. HPLC: R_{T} = 17,3 minutos (87% por UV a 200 nm).

Procedimientos de ensayo in vitro e in vivo 1. Efectos inhibidores de los compuestos sobre la adhesión celular a la fibronectina y VCAM, dependiente de VLA4 1.1. Marcado metabólico de las células RAMOS

Las células RAMOS (una línea de células pre-B de ECACC, Porton Down, UK) se cultivan en medio de cultivo RPMI (Gibco, UK) suplementado con suero fetal bovino al 5% (FCS, Gibco, UK). Antes del ensayo, se suspenden las células a una concentración de 0,5 x 10^{6}células/ml de RPMI y se marcan con 400 \muCi/100 ml de [^{3}H]-metionina (Amersham, UK) durante 18 horas a 37ºC.

1.2. Preparación de las placas de 96 pocillos para el ensayo de adhesión

Se recubrieron placas Cytostar (Amersham, UK) con 50 \mul/pocillo o de VCAM-1 soluble humana a 3 \mug/ml (R&D Systems Ltd, UK) o de fibronectina de tejido humano a 28,8 \mug/ml (Sigma, UK). A los pocillos de control de la unión no específica se añadieron 50 \mul de solución salina tamponada de fosfato. Se dejaron entonces secar las placas en un incubador a 25ºC, durante la noche. Al día siguiente se bloquearon las placas con 200 \mul/pocillo de tampón Pucks (Gibco, UK) suplementado con BSA al 1% (Sigma, UK). Se dejaron las placas a temperatura ambiente en la oscuridad durante 2 horas. Se separó entonces el tampón de bloqueo y se secaron las placas invirtiendo la placa y sacudiéndola suavemente sobre un papel secante. Se añadieron 50 \mul/pocillo de dimetilsulfóxido al 3,6% en tampón Pucks suplementado con cloruro de manganeso 5 mM (para activar el receptor de integrinas, Sigma UK) y BSA al 0,2% (Sigma UK) a los apropiados pocillos de ensayo usados como control de la unión de la prueba y de la unión no específica, en la placa. A los pocillos de la prueba se añadieron 50 \mul/pocillo de los compuestos de prueba a las concentraciones apropiadas diluidos en dimetilsulfóxido al 3,6% en tampón Pucks suplementado con cloruro de manganeso 5 mM y BSA al 0,2%.

Las células marcadas metabólicamente se suspendieron a 4 x 10^{6} células /ml entampón Pucks que fue suplementado con cloruro de manganeso y BSA como antes. Se añadieron a todos los pocillos de la placa 50 \mul/pocillo de células en dimetilsulfóxido al 3,6% en tampón Pucks y suplementos. Existe el mismo procedimiento para las placas cubiertas o con VCAM-1 o con fibronectina y se determinan los datos de la inhibición de la unión de las células a ambos sustratos, debida al compuesto.

1.3. Realización del ensayo y análisis de los datos

Las placas que contienen células en los pocillos control o en los pocillos de la prueba del compuesto, se incubaron en la oscuridad a temperatura ambiente durante 1 hora.

Se contaron después las placas en un contador de centelleo Wallac Microbeta (Wallac, UK) y los datos capturados se procesaron en Microsoft Excel (Microsoft, US). Se expresaron los datos como IC_{50}, esto es la concentración de inhibidor a la que tiene lugar el 50% de la unión del control. El porcentaje de unión se determina por la ecuación:

\{[(C_{TB}-C_{NS})-(C_{I}-C_{NS})]/(C_{TB}-C_{NS})\} x 100 = % \ de \ unión

en la que C_{TB} son las cuentas unidas a los pocillos cubiertos con fibronectina (o con VCAM-1) sin inhibidor presente, C_{NS} son las cuentas presentes en los pocillos sin sustrato, y C_{I} son las cuentas presentes en los pocillos que contienen un inhibidor de adhesión celular.

Los datos de los compuestos de esta invención se expresan por las IC_{50} de la inhibición de la adhesión celular tanto a la fibronectina como a la VCAM-1. Los compuestos particulares de la invención inhiben la adhesión celular a la fibronectina y a la VCAM-1 con las IC_{50} en el intervalo de 100 micromolar a 1 nanomolar. Los compuestos preferidos de la invención inhiben la adhesión celular a la fibronectina y a la VCAM-1 con las IC_{50} en el intervalo de 10 nanomolar a 1 nanomolar.

2. Inhibición de la inflamación de las vías respiratorias inducida por antígeno en el ratón y en la rata 2.1. Sensibilización de los animales

Se sensibilizan ratas (Brown Norway, Harland Olac, UK) los días 0, 12 y 21 con ovoalbúmina (100 \mug, intraperitonealmente [i.p], Sigma, UK) administrada con adyuvante de hidróxido de aluminio (100 mg, i.p. Sigma, UK) en solución salina (1 ml, i.p.).

Además, se sensibilizan ratones (C57) los días 0 y 12 con (100 \mug, i.p.) administrada con adyuvante de hidróxido de aluminio (20 mg, i.p.) en solución salina (0,2 ml, i.p.).

2.2. Enfrentamiento con el antígeno

Las ratas se enfrentan con el antígeno un día cualquiera entre los días 28-38, mientras que los ratones se enfrentan con el antígeno un día cualquiera entre los días 20-30.

Los animales se enfrentan con el antígeno por exposición durante 30 minutos (ratas) o 1 hora (ratones) a un aerosol de ovoalbúmina (10 g/l) generado por un nebulizador ultrasónico (deVilbiss Ultraneb, US) y se pasan a una cámara de exposición.

2.3. Protocolos de tratamiento

Se tratan los animales según lo requerido antes o después del enfrentamiento con el antígeno. Los compuestos de esta invención solubles en medio acuoso se pueden preparar en agua (para administración oral, p.o.) o en solución salina (para administración intratraqueal, i.t). Los compuestos no solubles se preparan como suspensiones pulverizando y sonicando el sólido en metilcelulosa al 0,5% /polisorbato 80 al 0,2% en agua (para administración p.o., ambos de Merck UK Ltd., UK) o en solución salina (para administración i.t.). Los volúmenes de las dosis son: para las ratas 1 ml/kg p.o. o 0,5 mg/kg i.t.; para los ratones 10 ml/kg p.o. o 1 ml/kg i.t.

2.4. Evaluación de la inflamación de las vías respiratorias

La acumulación de células en los pulmones se evalúa 24 horas después del enfrentamiento con el antígeno (ratas) o 48-72 horas después del enfrentamiento con el antígeno (ratones). Se sacrifican los animales con pentobarbitona de sodio (200 mg/kg, i.p., Pasteur Merieux, France) y se canula la tráquea inmediatamente. Se recogen las células del lumen de las vías respiratorias mediante lavado broncoalveolar (BAL) y del tejido pulmonar por disgregación enzimática (colagenasa, Sigma, UK) como sigue.

Se realiza el BAL limpiando las vías respiratorias con dos alícuotas (cada una de 10 ml/kg) de medio RPMI 1640 (Gibco, UK) que contiene suero fetal bovino al 10% (FCS, Serotec Ltd. UK). Las alícuotas recuperadas del BAL, se reúnen y se hace el recuento de las células como se describe a continuación.

Inmediatamente después del BAL, se limpia la vasculatura pulmonar con RPMI 1640/FCS para separar el conjunto de la sangre de las células. Se separan los lóbulos pulmonares y se cortan en piezas de 0,5 mm. Se incuban muestras (ratas: 400 mg; ratones: 150 mg) de tejido pulmonar homogéneo en RPMI 1640/FCS con colagenasa (20 U/ml durante 2 horas, después 60 U/ml durante 1 horas, 37ºC) para disgregar las células del tejido. Las células recuperadas se lavan en RPMI 1640/FCS.

Los recuentos de los leucocitos totales recuperados del lumen de las vías respiratorias y del tejido pulmonar se hacen con un contador celular automático (Cobas Argos, US). Los recuentos diferenciales de los eosinófilos, neutrófilos y células monocucleares se hacen por microscopía óptica de las preparaciones en citocentrífuga teñidas con tinte Wright-Giemza (Sigma, UK). Se cuentan las células T por citometría de flujo (EPICS XL, Coulter Electronics, US) usando anticuerpos marcados con fluoróforo frente a CD2 (un marcador de las células pan-T usado para cuantificar el total de células T), CD4, CD8 y CD25 (un marcador de células T activadas). Todos los anticuerpos fueron suministrados por Serotec Ltd., UK).

2.5. Análisis de los datos

Los datos de las células se expresaron como la media del número de células en los grupos tratados no enfrentados con el antígeno, enfrentados con el antígeno y con el vehículo, y en los grupos tratados enfrentados con el antígeno y con el compuesto, incluyendo el error estándar de las medias. El análisis estadístico de las diferencia entre los grupos de tratamiento se evaluó usando análisis de varianza de una vía mediante el test de Mann-Whitney. Cuando p< 0,05 no existió diferencia significativa.

Claims

1. Un compuesto de la fórmula:

43

en las que:

R^{1} representa alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con S^{1};

R^{16} es hidrógeno o metilo;

Ar^{1} es arildiilo opcionalmente sustituido con S^{2};

Ar^{4} es T^{1} opcionalmente sustituido con S^{2};

L^{2} representa etileno opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con S^{1}, T^{1} opcionalmente sustituido con S^{2}, T^{2} opcionalmente sustituido con S^{2}, -Z^{2}R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-OR^{8}, -N(R^{7})-SO_{2}-R^{8}, -NY^{1}Y^{2}, -[C(=O)-N(R^{9})-C(R^{4})(R^{10})]_{p}-C(=O)-NY^{1}Y^{2} o alquilo sustituido con hidroxi, -OR^{3}, -C(=O)-OR^{7} o -NY^{1}Y^{2};

Y es carboxi; y

m es cero o 1;

en las cuales

R^{3} representa

i) alquenilo, alquinilo o cicloalquenilo;

R^{7} es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con S^{1}, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, estando la parte cicloalquilo de cualquiera de ellos opcionalmente sustituida con S^{3}, T^{1}, arilalquilo, T^{2} o heteroarilalquilo, estando T^{1}, T^{2}, la parte arilo o heteroarilo de cualquiera de ellos opcionalmente sustituida con S^{2}, o heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo, estando la parte heterocicloalquilo de cualquiera de ellos opcionalmente sustituida con S^{3};

Y^{1} e Y^{2} son independientemente hidrógeno, alquenilo, alquinilo, cicloalquenilo, alquilo opcionalmente sustituido con S^{1}, T^{1} o T^{2}, estando cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con S^{2}, cicloalquilo opcionalmente sustituido con S^{3}, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con S^{3}, o alquilo sustituido con T^{1}opcionalmente sustituido con S^{2}, cicloalquilo opcionalmente sustituido con S^{3}, T^{2} opcionalmente sustituido con S^{2} o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con S^{3}, o con ciano, hidroxi, oxo, -NY^{3}Y^{4}, o uno o más grupos -CO_{2}R^{7} o -C(=O)-NY^{3}Y^{4};

Z^{1} es O o S;

Z^{2} es O o S(O)_{n};

n es cero o un número entero 1 o 2; y

p es cero o un número entero de 1 a 4;

S^{1} es alcoxi o uno o más halógenos;

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Ar^{1} representa fenileno opcionalmente sustituido con S^{2}.

3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que Ar^{1} representa p-fenileno o p-fenileno sustituido con alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, (alquil C_{1-4})tio, (alquil C_{1-4})sulfinilo o (alquil C_{1-4})sulfonilo, estando cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con S^{1}.

4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que Ar^{1} representa p-fenileno o p-fenileno sustituido con alcoxi C_{1-4}.

5. Un compuesto según la reivindicación 3 o la reivindicación 4, en el que el sustituyente está localizado en la posición 3.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que Ar^{2} representa p-fenileno opcionalmente sustituido con S^{2}.

7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que Ar^{2} representa p-fenileno no sustituido.

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que L^{2} representa etileno opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}, T^{1}, T^{2}, -Z^{2}R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-OR^{8}, -N(R^{7})-SO_{2}-R^{8}, -NY^{1}Y^{2}, -[C(=O)-N(R^{9})-C(R^{4})(R^{10})]_{p}-C(=O)-NY^{1}Y^{2} o alquilo sustituido con hidroxi, -OR^{3}, -C(=O)-OR^{7} o -NY^{1}Y^{2}.

9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que L^{2} es un grupo -

\melm{\delm{\para}{R ^{14} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{15} }}

-CH_{2}- , en el que R^{15} es hidrógeno o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con S^{1}, y R^{14} representa alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con S^{1}, o en el que R^{15} es hidrógeno y R^{14} representa T^{1} o T^{2}, estando cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con S^{2}, -Z^{2}R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-OR^{8}, -N(R^{7})-SO_{2}-R^{8}, -NY^{1}Y^{2}, -[C(=O)-N(R^{9})-C(R^{4})(R^{10})]_{p}-C(=O)-NY^{1}Y^{2} o alquilo sustituido con hidroxi, -OR^{3}, -C(=O)-OR^{7} o -NY^{1}Y^{2}.

10. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que L^{2} es un grupo -

\delm{C}{\delm{\para}{R ^{14} }}

H-CH_{2}-, en el que R^{14} representa alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con S^{1}, -Z^{2}R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-OR^{8}, -N(R^{7})-SO_{2}-R^{8}, -NY^{1}Y^{2}, o alquilo sustituido con hidroxi, -OR^{3}, -C(=O)-OR^{7} o -NY^{1}Y^{2}.

11. Un compuesto según la reivindicación 10, en el que R^{14} representa -N(R^{7})-C(=O)-R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-OR^{8}, -N(R^{7})-SO_{2}-R^{8} o -NY^{1}Y^{2}.

12. Un compuesto según la reivindicación 11, en el que R^{14} representa -N(R^{7})-C(=O)-R^{8}.

13. Un compuesto de la fórmula (Ia):

44

en la que Ar^{1}, Ar^{2}, L^{2} e Y son como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, y sus profármacos, y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (Ia) y de sus profármacos.

14. Un compuesto de la fórmula (Ib):

45

en la que Ar^{1}, Ar^{2}, R^{1}, R^{16}, L^{2}, m e Y son como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, y sus profármacos, y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (Ib) y de sus profármacos.

15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y 14, en el que Ar^{4} es fenilo.

16. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1, o un correspondiente N-óxido o profármaco, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de tal compuesto o de uno de sus N-óxidos o profármacos, en asociación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

17. Un compuesto según la reivindicación 1, o un correspondiente N-óxido o profármaco, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de tal compuesto o de uno de sus N-óxidos o profármacos, para uso en terapéutica.

18. Un compuesto según la reivindicación 1, o un correspondiente N-óxido o profármaco, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de tal compuesto o de uno de sus N-óxidos o profármacos, para uso en el tratamiento de un paciente que sufre o está expuesto a enfermedades que se pueden mejorar por la administración de un inhibidor de la adhesión celular mediada por \alpha4\beta1.

19. Una composición según la reivindicación 16, para uso en el tratamiento de un paciente que sufre o está expuesto a enfermedades que se pueden mejorar por la administración de un inhibidor de la adhesión celular mediada por \alpha4\beta1.

20. Un compuesto o una composición según la reivindicación 1 o la reivindicación 16 respectivamente, para uso en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias.

21. Un compuesto o una composición según la reivindicación 1 o la reivindicación 16 respectivamente, para uso en el tratamiento del asma.

22. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, o de un correspondiente N-óxido o profármaco, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de tal compuesto o de uno de sus N-óxidos o profármacos, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que sufre o está expuesto a enfermedades que se pueden mejorar por la administración de un inhibidor de la adhesión celular mediada por \alpha4\beta1.

23. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, o de un correspondiente N-óxido o profármaco, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de tal compuesto o de uno de sus N-óxidos o profármacos, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del asma.