ES2217320T3

ES2217320T3 - Aparato de administracion de agentes por electrotransporte.

Info

Publication number: ES2217320T3
Application number: ES96921500T
Authority: ES
Inventors: J. Bradley Phipps; Gary A. Lattin; Ronald P. Haak; Felix Theeuwes; Suneel Gupta
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-07
Publication date: 2004-11-01
Anticipated expiration: 2016-06-07
Also published as: BR9608600A; KR19990022485A; US5983130A; MX9709641A; DE69623964D1; EP0836513A1; DK0836512T3; KR100472689B1; CN1095682C; JPH11507274A; DE69631766D1; BR9609245A; KR100482229B1; KR19990022484A; DK140897A; WO1996040364A1; DE69631766T2; ATE224753T1; AU6271296A; CA2218873C

Abstract

SE PRESENTAN UN APARATO DE DISTRIBUCION DE AGENTES POR ELECTROTRANSPORTE (10) PARA LA DISTRIBUCION DE UN AGENTE TERAPEUTICO A TRAVES DE UNA PIEL INTACTA Y UN METODO PARA LA UTILIZACION DEL MISMO. EL DISPOSITIVO APLICA UNA CORRIENTE DE ELECTROTRANSPORTE POR IMPULSOS TENIENDO LOS IMPULSOS DE CORRIENTE UNA MAGNITUD SUPERIOR A UN NIVEL CRITICO (I SUB,C}) EN EL QUE LA PIEL ES TRANSFORMADA A UN ESTADO DE EFICIENCIA DEL SUMINISTRO POR ELECTROTRANSPORTE SUPERIOR (E). PREFERENTEMENTE, LA DURACION DE LOS IMPULSOS DE CORRIENTE APLICADOS ES DE 5 MSEG POR LO MENOS Y PREFERENTEMENTE DE 10 MSEG POR LO MENOS.

Description

Aparato de administración de agentes por electrotransporte.

La presente invención se refiere generalmente a un aparato para el suministro asistido eléctricamente a eficiencia incrementada de un agente terapéutico (por ejemplo, un fármaco) a través de una superficie del cuerpo (por ejemplo, la piel intacta). Esta invención es aplicable particularmente al transporte eléctrico de agentes terapéuticos muy potentes que deben ser suministrados a niveles de dosis pequeñas.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a aparatos in vivo para el suministro por transporte eléctrico transdermal de agentes terapéuticos, típicamente fármacos. Aquí, los términos "transporte eléctrico", "iontoforesis" y "iontoforético" son utilizados para hacer referencia al aparato para el suministro transdermal de agentes terapéuticos, o bien cargados o no por medio de una fuerza electromotriz aplicada para un reservorio que contiene agente. El agente terapéutico particular que debe suministrarse puede estar completamente cargado (es decir, 100% ionizado), completamente descargado, o parcialmente cargado y parcialmente neutro. El agente terapéutico o las especies pueden suministrarse por electroemigración, electroósmosis o una combinación de estos procesos. La electroósmosis ha sido referida también como electrohidroquinesis, electroconvección, y ósmosis inducida eléctricamente. En general, la electroósmosis de especies terapéuticas en un tejido resulta de la emigración de disolvente, en el que está contenido la especie, como resultado de la aplicación de fuerza electromotriz a un reservorio que contiene las especies terapéuticas.

Como se utiliza aquí, los términos "transporte eléctrico", "iontoforesis" y "iontoforético", hacen referencia a (1) el suministro de fármacos o agentes cargados por electroemigración, (2) el suministro de fármacos o agentes no cargados por el proceso de electroósmosis, (3) el suministro de especies por los procesos de transporte que incluyen una etapa de electroporación (Ver, por ejemplo, Weaver y col. Patente de los Estados Unidos 5.019.034), (4) el suministro de fármacos o agentes cargados por los procesos combinados de electroemigración y electroósmosis, y/o (5) el suministro de una mezcla de fármacos o agentes cargados y no cargados por los procesos combinados de electroemigración y electroósmosis, combinaciones de los procesos anteriores para suministrar o bien cualquiera o ambas de las especies cargadas o no cargadas.

Los dispositivos iontoforéticos para el suministro de fármacos ionizados a través de la piel han sido conocidos desde 1900. Ver, por ejemplo, Deutsch, Patente de los Estados Unidos 410.009. En los dispositivos de transporte eléctrico conocidos actualmente, al menos se utilizan dos de los electrodos o conjuntos de electrodos. Tanto los electrodos/conjuntos de electrodos están dispuestos para estar en un contacto eléctrico íntimo con cierta parte de la piel del cuerpo. Un electrodo, denominado activo o electrodo donador, es el electrodo a partir del cual la substancia iónica, agente, medicamento, precursor de fármaco o fármaco es suministrado dentro del cuerpo a través de la piel por iontoforesis. El otro electrodo, denominado el contra-electrodo o electrodo de retorno sirve para cerrar el circuito eléctrico a través del cuerpo. En unión con la piel del paciente en contacto por los electrodos, el circuito es completado por la conexión de los electrodos a una fuente de energía eléctrica, por ejemplo, una batería. Por ejemplo, si la substancia iónica que debe suministrarse en el cuerpo se carga positivamente, entonces el electrodo positivo (el ánodo) servirá para completar el circuito. Si la substancia iónica que debe suministrarse es cargada negativamente, entonces el electrodo catódico será el electrodo activo y el electrodo anódico será el electrodo contrario.

Como se describe anteriormente, los dispositivos de suministro de transporte eléctrico pueden utilizarse para suministrar los fármacos o agentes no cargados en el cuerpo, por ejemplo, de forma transdermal. Esto se alcanza por un proceso denominado electroósmosis. La electroósmosis es el flujo (por ejemplo, transdermal) de un disolvente líquido (por ejemplo, el disolvente líquido que contiene el fármaco o agente no cargado) que es inducido por la presencia de un campo eléctrico impuesto a través de la piel por el electrodo donador.

Los conjuntos/dispositivos de electrodos de transporte eléctrico incluyen generalmente un reservorio o fuente del agente o fármaco beneficioso (preferentemente, especies ionizadas o ionizables o un precursor de especies de este tipo), que debe suministrarse en el cuerpo por transporte eléctrico. Los ejemplos de los reservorios o fuentes de este tipo incluyen una bolsa como se describe en Jacobsen, Patente de los Estados Unidos 4.250.878, un cuerpo de gel preformado como se describe en Webster, Patente de los Estados Unidos 4.382.529, y Ariura, y col., Patente de los Estados Unidos 4.474.570 y un receptáculo que contiene una solución líquida como se describe en Sanderson, y col., Patente de los Estados Unidos 4.722.726. Tales reservorios de fármaco están conectados al ánodo o al cátodo de un dispositivo de transporte eléctrico para proporcionar una fuente fija o renovable de una o más especies o agentes deseados. La corriente eléctrica es aplicada típicamente al reservorio por medio de un miembro de distribución de corriente, que puede adoptar la forma de una placa metálica, una capa de lámina, una pantalla conductora, o una película de polímero cargada con una substancia de relleno conductor eléctricamente tal como partículas de plata o carbono. El miembro de distribución de corriente que incluye algunos conectores adecuados y conductores conectores asociados, tales como cables conductores, y el reservorio comprende aquí un conjunto electrodos.

La técnica anterior ha reconocido que las especies iónicas "competitivas" que tienen la misma carga (es decir, el mismo signo) puesto que los iones de fármaco que son suministrados por transporte eléctrico tienen un impacto negativo o eficiencia de suministro de fármaco de transporte eléctrico. La eficiencia (E) del suministro de transporte eléctrico de especies particulares se define aquí como la velocidad del suministro de transporte eléctrico de estas especies como unidad de corriente transporte eléctrico aplicada (mg/mA-h). La técnica anterior reconoció adicionalmente que las especies iónicas competitivas fueron producidas inherentemente durante la operación de estos dispositivos. Las especies competitivas producidas son dependientes del tipo de material electrodo que está en contacto con la solución de fármaco. Por ejemplo, si el electrodo está compuesto de un material inerte electroquímicamente (por ejemplo, platino o acero inoxidable), la reacción de transferencia de carga electroquímica que se produce en la superficie de electrodos destinada a ser electrólisis de agua puesto que el agua es el disolvente líquido preferido utilizado mayoritariamente en las soluciones de fármaco de transporte eléctrico. La electrólisis del agua produce iones de hidronio competitivos en el ánodo (en el caso de suministro de fármaco de transporte eléctrico) e iones hidroxilo de competición en el cátodo (en el caso de suministro de fármaco de transporte eléctrico). Por otro lado, si el electrodo está compuesto de especies oxidables o reducibles electroquímicamente, entonces el propio electrodo es oxidado o reducido para formar especies iónicas competitivas. Por ejemplo, Untereker y col., Patente de los Estados Unidos 5.135.477 y Patelenz y col., Patente de los Estados Unidos 4.752.285 reconocen que las especies iónicas competitivas son generadas electroquímicamente tanto en el ánodo como en el cátodo de un dispositivo de suministro de transporte eléctrico. En el caso de un dispositivo de suministro de transporte eléctrico que tiene un electrodo donador anódico de plata, la aplicación de corriente a través del ánodo de plata provoca que la plata sea oxidada (Ag \rightarrow Ag^{+} e^{-}), formando así cationes de plata que compiten con el fármaco catiónico para el suministro en la piel por transporte eléctrico. Las patentes Unterreker y Petelenz muestran que proporcionando un fármaco catiónico en forma de una sal de haluro provoca una reacción química que elimina los iones de plata "competitivos" de la solución de donadores (es decir, haciendo reaccionar los iones de plata con el contra-ion de haluro del fármaco para formar un precipitado de haluro de plata insoluble en agua;
Ag^{+} + X \rightarrow AgX), alcanzando así la eficiencia más alta del suministro de fármaco. Además de estas patentes, Phipps y col., WO 95/27530 presentada el 7 de Abril, 1995, muestra el uso de fuentes de iones de cloruro suplementarias en forma de resinas de cloro de alto peso molecular en el reservorio donador de un dispositivo de suministro de transporte eléctrico transdermal. Estas resinas son muy efectivas proporcionando cloro suficiente para prevenir la emigración de iones de plata, debido todavía al alto peso molecular del catión de resina, el catión de resina está efectivamente inmóvil y por tanto, no puede competir con el catión de fármaco para el suministro en el cuerpo.

La técnica anterior ha reconocido ya que la aplicación de la corriente eléctrica a través de la piel provoca que disminuya la resistencia eléctrica de la piel. Ver, por ejemplo, Haak y col., Patente de los Estados Unidos 5.374.242 (figura 3). Por tanto, a medida que disminuye la resistencia eléctrica de la piel, son necesarias tensiones más bajas para accionar un nivel particular de corriente de transporte eléctrico a través de la piel. Este mismo fenómeno es observado en una técnica referida como "electroporación" de la piel. Ver Weaver y col., Patente de los Estados Unidos 5.019.034. La electroporación implica la aplicación de impulsos eléctricos, cortos, de alta tensión para producir lo que se caracteriza como un aumento transitorio (por ejemplo, disminuyendo a niveles normales en 10 a 120 segundos para piel de rana cortada) en la permeabilidad del tejido. La electroporación se caracteriza también por la creación de poros en membranas de lípidos debido a la ruptura eléctrica reversible. La electroporación no suministra, por sí misma, ningún fármaco, simplemente prepara el tejido tratado así para el suministro de fármaco por cualquiera de las numerosas técnicas, una de las cuales es la iontoforesis.

De acuerdo con la invención, está previsto un dispositivo de transporte eléctrico para suministro in vivo de un agente cargado a través de una superficie del cuerpo a la que se aplica, en uso, el dispositivo, a una eficiencia de suministro de agente de transporte eléctrico más alta definida por la velocidad de suministro del agente por unidad de corriente aplicada; teniendo el dispositivo un reservorio donador que contiene el agente cargado y que tiene un área de suministro, y que tiene una fuente de potencia eléctrica y un controlador de corriente, estando caracterizado el dispositivo porque:

el controlador de corriente está adaptado para proporcionar una corriente por impulsos aplicada que tiene una forma de onda de corriente periódica, una frecuencia de impulsos, y un ciclo de trabajo, la densidad de la corriente por impulsos está definida por la corriente por impulsos aplicada dividida por el área de suministro, y donde el dispositivo, en uso, provoca que la superficie del cuerpo muestre una eficiencia de suministro de agente de transporte eléctrico más alta aplicando una densidad de corriente aplicada mayor que o igual al nivel de densidad de corriente crítico y aplicar la corriente por impulsos aplicada durante un periodo de tiempo crítico mayor que o igual, donde dicho nivel de densidad de corriente crítico y dicho periodo de tiempo crítico son los valores que inducen una eficiencia de suministro de agente de transporte eléctrico no transitorio de la superficie del cuerpo que debe tratarse, mayor que la eficiencia de la misma superficie del cuerpo antes del tratamiento.

La presente invención surge a partir del descubrimiento de que bajo condiciones especificadas de densidad de corriente de transporte eléctrico (expresada generalmente en unidades de microamperios/cm^{2} aquí), y el tiempo de aplicación, se mejora la eficiencia de suministro de fármaco transdermal por transporte eléctrico. La eficiencia del suministro de fármaco por transporte eléctrico, E, se define como la velocidad de suministro por transporte eléctrico transdermal (mg/h) por unidad de corriente por transporte eléctrico aplicada (mA), y expresado en unidades de miligramos de agente (por ejemplo, fármaco) suministro por miliamperios-hora de corriente eléctrica aplicada (mg/mAh). La eficiencia de suministro de transporte eléctrico, en muchos aspectos de su significado, es análoga al número de transporte. El número de transporte es una cantidad no unitaria, menor de uno, que indica la carga fraccional llevada por una especie iónica particular, por ejemplo, un fármaco o agente, durante el suministro por transporte eléctrico. La eficiencia de suministro por transporte eléctrico, como se define aquí, es aplicable de manera más amplia para incluir el transporte de las especies no cargadas y es más reflexiva del alcance de la invención.

La mejora de la eficiencia del transporte eléctrico por la piel se ha encontrado que no es transitoria, es decir, transcurre durante al menos varios minutos a varias horas o más tiempo después de la aplicación de esta invención. Esta invención induce (por ejemplo, a través de una etapa de pre-tratamiento o pre-aplicación en la que se suministran las especies), a un estado de transmisión de fármaco de alta eficiencia en la piel a la que se aplica. El estado de alta eficiencia inducido continúa y puede utilizarse para suministrar fármaco u otro agente terapéutico transdermal a través de transporte eléctrico con eficiencia incrementada. En las circunstancias normales, esto permitirá el suministro de fármaco con control más preciso y a una corriente inferior. Este fenómeno se ha encontrado solamente en el suministro transdermal de fármaco o agente a través de piel o tejido vivo intacto (es decir, in vivo) y no se muestra en piel muerta (es decir, piel cortada, a través de la cual, las especies son electrotransportadas in vitro).

En términos generales, esta invención implica el suministro de especies cargadas en o por encima de una densidad de corriente de umbral predeterminado I_{c} durante al menos un periodo de tiempo predeterminado t_{c} (por ejemplo, durante una anchura de impulsos predeterminada) a través del sitio del suministro de fármaco, por ejemplo, piel intacta. De esta manera, la piel tratada muestra un aumento no transitorio significativo de forma estadística en la eficiencia de suministro del fármaco con respecto a la piel que no ha sido tratada de esta manera. En términos generales, la utilización de esta invención incrementará significativamente la eficiencia de suministro de fármaco/agente y reducirá o eliminará la variabilidad de eficiencia del segmento de la piel que debe tratarse de esta manera. Puesto que la eficiencia del suministro por transporte eléctrico permanece elevada o menos variable después de la utilización de esta invención (con respecto a la piel no tratada), la utilización de esta invención permite el suministro de fármaco o de agente a través de la piel intacta por transporte eléctrico con control y eficiencia incrementados.

Brevemente, el dispositivo de la presente invención funciona:

suministrando especies iónicas por transporte eléctrico a una densidad de corriente suficiente y durante un periodo suficiente que cambiará o convertirá la eficiencia de transporte de la superficie del cuerpo a través de la cual se suministran las especies iónicas a un estado no transitorio de eficiencia de suministro de especies más alta; y después de esto

suministrando fármaco o agente a través de la superficie del cuerpo, mientras que está en su estado de alta eficiencia.

En una práctica preferida, la densidad de corriente y el tiempo de suministro de especies son seleccionados para mantener el estado de suministro de especies de mayor eficiencia de la superficie del cuerpo. Esta invención incluye también la práctica preferida de la renovación intencionada del estado de suministro de especies muy eficiente para mejorar la eficiencia de suministro del fármaco si se utilizan las condiciones de suministro de fármaco o agente que no la renuevan periódicamente. En otra práctica preferida, la presente invención es utilizada para suministrar fármaco o agente de forma transdermal, es decir, a través de la piel intacta. En una práctica preferida todavía adicional, la presente invención es utilizada para suministrar fármaco o agente a través de la piel humana, viva, intacta.

En la práctica de esta invención, la densidad de corriente precisa y el periodo de tiempo de tratamiento necesario para convertir la piel no tratada en un estado muy transmisivo, se ha encontrado que es claramente específico del fármaco o el agente terapéutico que debe suministrarse. No obstante, para el suministro por transporte eléctrico de analgésicos, que han sido el enfoque principal de esta invención, un tratamiento del sitio del cuerpo a través del cual debe suministrarse durante un periodo de tiempo de al menos mseg., y preferentemente al menos 10 msegundos, a una densidad de corriente de al menos aproximadamente 40 \muA/cm^{2}, preferentemente al menos aproximadamente 50 \muA/cm^{2} y más preferentemente, al menos aproximadamente 70 \muA/cm^{2} parece convertir el sitio del cuerpo así tratado en un estado muy transmisivo de fármaco como se define en esta invención. Esta invención surge debido al descubrimiento de que la eficiencia de suministro por transporte eléctrico es muy dependiente (es decir, no es constante) a densidades de corriente en el intervalo de aproximadamente 0 a aproximadamente 30 \muA/cm^{2}, es dependiente moderadamente de la densidad de corriente en el intervalo de aproximadamente 40 a aproximadamente 70 \muA/cm^{2} y es relativamente independiente de la densidad de corriente a densidades de corriente en exceso de aproximadamente 70 \muA/cm^{2}. Este cambio en eficiencia inesperado (en teoría, la eficiencia no es prevista que cambie con aumento de la densidad de la corriente) permite un suministro de transporte eléctrico transdermal de fármaco con la eficiencia mejorada significativamente.

Se consigue un segundo resultado no esperado en la práctica de la presente invención, es decir, el cambio de la piel a un estado transmitido de mayor eficiencia no es transitorio con la piel que permanece en el estado de mayor eficiencia, y más estable, durante minutos a horas después de la transformación inicial, incluso en casos donde la densidad de corriente de transporte eléctrico aplicada posteriormente es reducida a un nivel por debajo de I_{c} o desconectado, completamente. En otras palabras, cuando el sitio de la piel ha sido convertido en un estado transmitido de agente muy eficiente mediante la aplicación de una corriente eléctrica por impulsos, teniendo los impulsos de corriente una magnitud suficiente para proporcionar una densidad de corriente en o por encima de la densidad de corriente crítica I_{c}, y preferentemente, sobre anchuras de impulsos de al menos 5 msegundos de reducción en la corriente de transporte eléctrico aplicada (y, por tanto, la densidad de corriente) no provoca que la piel retorne inmediatamente a su estado de menor eficiencia inicial. Esta observación con respecto al suministro de fármaco in vivo es importante de forma crítica con el diseño del sistema de transporte eléctrico.

El término "no-transitorio" como se utiliza aquí, cuando se hace referencia al estado de suministro de agente de transporte eléctrico de alta eficiencia, medios de longitud suficiente permiten que el fármaco sea suministrado para alcanzar un efecto terapéutico. Por tanto, por ejemplo, pueden utilizarse especies iónicas relativamente económicas para activar la conversión, por ejemplo, de un sitio de la piel, hasta un estado de suministro de especies iónicas más estable y muy eficiente, y después de esto, el fármaco o el agente relativamente más costosos puede suministrarse a una mayor eficiencia y estabilidad por transporte eléctrico. Donde el fármaco o el agente es poco costoso, puede utilizarse para convertir el sitio de suministro del cuerpo en un estado muy eficiente y más estable, y después de esto puede suministrarse con mayor eficiencia, es decir, a densidad de corriente menor y a mayor estabilidad.

El término "estado de eficiencia alto/más alto" como se utiliza aquí significa conversión de cualquier cuerpo o sitio de la piel particular a un estado en el que el suministro de agente o fármaco es al menos del 10% (preferentemente, 20%), más eficiente que el mismo sitio de la piel antes de la conversión de acuerdo con esta invención. Generalmente, el parámetro que será el más reflexivo de este aumento de eficiencia es la eficiencia de suministro de transporte eléctrico medida en miligramos de fármaco suministrado por miliamperios-hora de corriente de transporte eléctrico aplicada.

El término "eficiencia más estable" como se utiliza aquí, significa conversión de un sitio de la superficie del cuerpo a partir de un estado de eficiencia de suministro de agente de transporte eléctrico más variable para uno de menos variabilidad por la exposición del sitio del cuerpo a una densidad de corriente por encima de la densidad de corriente típica I_{c} durante un periodo de tiempo más largo que el tiempo crítico, t_{c}. La densidad de corriente crítica para los fines de estabilidad incrementada, se ha encontrado que es tan baja como aproximadamente 40 \muA/cm^{2}.

En una práctica preferida de esta invención, es deseable ser capaz de cambiar, de manera precisa, la dosis de fármaco después de que el sitio del cuerpo se ha convertido a un estado de suministro de fármaco o agente muy eficiente. De acuerdo con esta invención, el agente o fármaco total suministrado (es decir, dosis) puede ajustarse mientras que se mantiene la densidad de corriente requerida para retener el estado más eficiente y estable, es decir, independiente de la corriente media aplicada por las alternativas de: (a) en un sistema de transporte eléctrico emitido por impulsos, el ajuste del ciclo de trabajo del dispositivo mantiene una densidad de corriente media por encima de la densidad de corriente crítica; (b) en un dispositivo de transporte eléctrico que emplea una salida por impulsos, mantener una corriente y anchura de impulsos de pico constantes, mientras se ajusta la frecuencia por impulsos para ajustar el fármaco o agente total suministrado, o (c) la inclusión intencionada y el suministro desde un componente "en línea" (es decir, para suministrar fármaco) o subconjunto de un dispositivo de transporte eléctrico de co-iones competitivos que no tiene un efecto terapéutico convierten el sistema en un flujo de fármaco estable a una densidad de corriente por encima de la densidad de corriente crítica. El suministro de co-iones competitivos para una corriente dada, además del fármaco o iones de agente, proporciona la densidad de corriente adecuada pero permite la modificación controlada de la cantidad de agente terapéutico suministrado. El suministro de co-iones competitivos desde, por ejemplo, el reservorio de fármaco, reduce también el fármaco o agente suministrado en total potencialmente costoso y potente.

Otro modo de utilizar especies iónicas económicas para activar la conversión de la piel es utilizar un sistema de polaridad inversa. Un ejemplo de un sistema de este tipo accionaría en primer lugar el contra-ion de fármaco aniónico desde el reservorio de donadores y la substancia catiónica desde el contra-reservorio durante el tiempo requerido para convertir la piel a un estado muy eficiente e invertir después la polaridad, moviendo de esta manera el catión del fármaco en la piel.

En una práctica de esta invención, el fármaco analgésico muy potente, fentanil, es suministrado de forma transdermal a través de transporte eléctrico a densidad de corriente muy baja bajo condiciones en las que el suministro de fentanil tiende a ser inestable, es decir, muestra la variabilidad de eficiencia de suministro de fármaco inaceptable. Además de una sal cloruro, por ejemplo, cloruro de sodio, al reservorio de fármaco del conjunto de electrodo proporciona ion competitivo co-suministrable suficiente (es decir, Na^{+}) para estabilidad el suministro fentanil. De esta manera, es también reducida o eliminada la variabilidad de la eficiencia fentanil. Estos y otros aspectos de esta invención se describirán a continuación.

Breve descripción de los dibujos

Serán evidentes en consideración con los siguientes modos de realización de la invención un mejor entendimiento de la presente invención así como otros objetos y ventajas de la misma, especialmente cuando se toman con los dibujos que se acompañan, donde:

La figura 1 es un gráfico de eficiencia de suministro de fármaco por transporte eléctrico transdermal (E) con respecto a la densidad de corriente por transporte eléctrico aplicada (I_{d}) para suministro de fentanil in vivo.

La figura 2 es un gráfico de corriente de transporte eléctrico con respecto al tiempo, que muestra tres formas de ondas de corriente por impulsos que tiene diferentes ciclos de trabajo.

La figura 3 es una vista en perspectiva despiezada, ordenada, de un dispositivo de suministro de fármaco por transporte eléctrico transdermal que puede utilizarse de acuerdo con la presente invención.

La figura 4 es un gráfico de corriente de transporte eléctrico con respecto al tiempo, que muestra dos formas de onda de corriente por impulsos que tiene la misma corriente y anchura de impulsos de pico pero con diferentes frecuencias de impulso.

La figura 5 es un gráfico de la concentración media de fentanil de suero con respecto al tiempo, que muestra cómo la dosis administrada por transporte eléctrico inicial incrementa el posterior suministro de fentanil a través de un periodo de 24 horas.

La figura 6 es un gráfico de la concentración media de fentanil de suero, como una función del tiempo, para las densidades de corriente de transporte eléctrico aplicadas de 10, 20 y 40 \muA/cm^{2}.

La figura 7 es un gráfico de concentración de fentanil de suero con respecto al tiempo para el suministro de fentanil a frecuencias por impulso de 1, 10 y 625 Hz; y

La figura 8 es un gráfico de la concentración de goserelina de suero con respecto al tiempo, para las densidades de corriente por transporte eléctrico aplicadas de 50 y 100 \muA/cm^{2}.

Modos para llevar a cabo la invención

La presente invención se basa en el descubrimiento de que la eficiencia (E) del suministro de agente de transporte eléctrico transdermal (por ejemplo, fármaco) es, al menos a densidades de corriente más bajas por transporte eléctrico aplicado, dependiente de la densidad de corriente por transporte eléctrico aplicado (I_{d}). Este fenómeno se ilustra de forma gráfica en la figura 1. Específicamente, hemos descubierto que cuando las densidades de corriente por transporte eléctrico en o por encima de un nivel de densidad de corriente crítica, IC, son aplicadas a la piel de animales vivos durante un periodo de tiempo suficiente, al menos tan largo como un periodo de tiempo crítico t_{c} sobre del orden de varios milisegundos, la eficiencia de suministro de fármaco por transporte eléctrico (E) se incrementa y es independiente del nivel de densidad de corriente por transporte eléctrico aplicada. Es importante indicar que el efecto de la eficiencia de suministro por transporte eléctrico variable es una excepción limitada al principio indicado ampliamente, donde el flujo de fármaco por transporte eléctrico transdermal es dependiente (es decir, dependiente linealmente) del nivel de corriente por transporte eléctrico aplicado. Nuestro descubrimiento es que este principio es correcto solamente a densidades de corriente en o por encima de un nivel de densidad de corriente crítico I_{c}. Por tanto, hemos descubierto que, a densidades de corriente aplicadas por debajo del nivel de densidad de corriente crítica I_{c}, la velocidad del suministro de fármaco por transporte eléctrico por unidad de corriente por transporte eléctrico aplicada no es constante, como se ha asumido previamente. No solamente es variable la eficiencia de suministro del fármaco por transporte eléctrico (E) a densidades de corriente inferiores, es además inferior a las densidades de corriente por encima del nivel crítico I_{c}. Por tanto, a densidades de corriente aplicadas por debajo de I_{c}, el suministro por transporte eléctrico es menos eficiente puesto que más corriente por transporte eléctrico debe aplicarse para suministrar una cantidad de fármaco predeterminada. Todavía un aspecto adicional de nuestro descubrimiento es que la variabilidad entre pacientes en la eficiencia por transporte eléctrico transdermal es menor a densidades de corriente aplicadas por encima del nivel crítico I_{c} y mayor a niveles de densidad de corriente aplicados por debajo del nivel crítico I_{c}.

En general, el nivel de densidad de corriente crítico I_{c} para piel humana está en el intervalo de aproximadamente 40 a 100 \muA/cm^{2}, aunque el nivel crítico I_{c} variará bastante dependiendo de (i) el fármaco particular que se suministra, (ii) el paciente particular que debe tratarse, y (iii) la localización de la piel particular del paciente que lleva el dispositivo de transporte eléctrico. Típicamente, una densidad de corriente a o por encima del nivel crítico I_{c} necesita aplicarse solamente durante varios milisegundos hasta varios segundos antes de que la piel entre en el estado de transferencia de fármaco de alta eficiencia. No obstante, las densidades de corriente aplicadas por debajo del nivel crítico I_{c} son incapaces de transformar la piel en el estado de transferencia de alta eficiencia, incluso cuando estas densidades de corriente de bajo nivel son aplicadas durante periodos de tiempo prolongados (por ejemplo, hasta varias horas de aplicación). Esta transformación de la piel a un estado de suministro de eficiencia más alta se produce solamente en animales vivos y no se produce con piel cortada tomada de animales vivos o muertos, es decir, no se ha encontrado que se produce transformación de la piel cuando se realizaron estudios de flujo in vitro.

Una vez que la piel se ha transformado en el estado de transferencia de alta eficiencia, tiende a permanecer en este estado durante un periodo de tiempo prolongado (por ejemplo, hasta 24 horas) incluso si no se aplica después de esto corriente por transporte eléctrico adicional a la piel o si solamente las densidades de corriente nivel bajo (es decir, densidades de corriente menores que el nivel crítico f_{c}) son aplicadas después a la piel. Este resultado se ilustra en la figura 5, y se describe a continuación. La piel "transformada" está en general solamente en aquellos sitios de la piel que están en contacto con los donadores y los contra electrodos/reservorios del dispositivo de suministro por transporte eléctrico y a través de cuyos sitios de la piel ha pasado la corriente aplicada. Por tanto, si un sitio de la piel sobre el brazo superior de un paciente se ha transformado por la aplicación de las densidades de corriente por transporte eléctrico en o por encima del nivel crítico I_{c}, la piel sobre el brazo inferior (igual), las piernas, el torso o el otro brazo del paciente no se transforma. La transformación de la piel de esta invención es un fenómeno localizado que está limitado a estas porciones de la piel a las que se fijan los donadores y los contra-electrodos/reservorios. Puesto que la piel en el sitio del contra-electrodo es convertida en un estado de suministro de mayor eficiencia. Los dispositivos para el suministro de agentes desde los electrodos "donadores" y "contra-electrodos" o ambos electrodos (por ejemplo, alternando la polaridad de la corriente) están dentro del alcance de esta invención.

Nuestro descubrimiento es particularmente crítico en aquellos regímenes de suministro de fármaco por transporte eléctrico transdermal, donde el fármaco es suministrado en dos (o más) niveles de dosificación diferentes, siendo administrado un nivel de dosificación a una densidad de corriente por debajo del nivel crítico I_{c} y siendo administrado otro nivel de dosificación a una densidad de corriente por encima del nivel crítico. Por ejemplo, muchos fármacos están adaptados para ser administrados a una velocidad de línea de base de dosis baja durante periodos prolongados, siendo interrumpida periódicamente la velocidad de línea de base por periodos de dosificación más alta. Los ejemplos de fármacos que son administrados de este modo incluyen (1) analgésicos, tales como fentanil y sufentanil, que son administrados a un nivel de línea de base bajo para tratar el dolor (por ejemplo, crónico) y que son suministrados periódicamente a dosis más altas para tratar episodios más severos del dolor; (2) anti-eméticos, tales como los antagonistas del receptor 5HT3 ondansetron y granisetron, que son administrados continuamente a niveles más bajos (por ejemplo, durante semanas sobre las que un paciente se está sometiendo a quimioterapia), y que son administrados periódicamente a niveles de dosificación más altos (es decir, durante la administración quimioterapéutica real); (3) antiepilépticos, tales como fenitoina, que son suministrados continuamente a niveles de línea de base bajos y periódicamente a niveles más altos, cuando el paciente padece un ataque epiléptico; y (4) fármacos antidiabéticos, tales como insulinas, que pueden suministrarse continuamente a niveles de línea de base más bajos y periódicamente (por ejemplo, aproximadamente en periodos durante la comida) a niveles más altos. El problema encontrado con este tipo de administración de fármaco por transporte eléctrico transdermal es que después de que el fármaco es administrado a velocidad de dosificación más alta (con la densidad de corriente aplicada por encima del nivel crítico, I_{c}), cuando la corriente por transporte eléctrico aplicada es reajustada para aplicar el nivel de línea de base inferior original, el flujo de fármaco por transporte eléctrico transdermal no retorna al mismo nivel de línea de base. El flujo de fármaco cae, en su lugar, a un nivel en alguna parte entre el porcentaje del nivel de base original y el porcentaje de dosificación alta, puesto que la piel se ha transformado en un estado de suministro de fármaco de eficiencia más alta. Por ejemplo, si la eficiencia es mejorada por un factor de dos, después de que la piel ha experimentado una densidad de corriente por encima de la densidad de corriente crítica, y después, la corriente es reducida hasta la corriente de línea de base original, la velocidad de suministro del fármaco sería dos veces la experimentada antes de la transformación. La velocidad de línea de base más alta podría dar lugar a una sobredosis de fármaco si el sistema de transporte eléctrico no compensa esta desviación en eficiencia. Para eliminar este problema, el sistema por transporte eléctrico debería reducir la corriente aplicada (por ejemplo, aproximadamente por un factor de dos) después de que la piel ha experimentado una densidad de corriente mayor de Ic. Con referencia a la figura 1, el punto de datos 2 es probablemente una eficiencia que experimentaría el sitio de suministro de fármaco donde la corriente (y por tanto, la densidad de corriente) reducida después de la exposición del sitio del cuerpo a una densidad de corriente en o por encima de I_{c} durante al menos un periodo de tiempo t_{c}. En el punto de datos "2", la eficiencia de suministro del agente por transporte eléctrico es mayor que la eficiencia del suministro del agente que fue experimentado inicialmente (es decir, antes de la exposición hasta una densidad de corriente por encima de I_{c}) en la densidad de corriente de 20 \muA/cm^{2}.

Un método más simple para este problema es aplicar una corriente por transporte eléctrico por impulsos a la piel, teniendo la corriente por impulsos una magnitud por encima del nivel crítico I_{c}, y modificar el ciclo de trabajo de los impulsos para incrementar o reducir la cantidad de fármaco suministrado. El término "ciclo de trabajo" como se utiliza aquí es la relación del intervalo de tiempo "de conexión" con respecto al periodo de tiempo de un ciclo (es decir, la relación del tiempo duración-impulso con respecto al periodo-impulsos) y se expresa normalmente como un porcentaje. Por ejemplo, si un dispositivo está "conectado" durante 500 ms de un ciclo de 1 segundo, entonces el dispositivo está funcionando en un ciclo de trabajo de 50%. En esta práctica de esta invención, la magnitud de los impulsos de corriente se selecciona en vista del área conocida de la superficie desde la que se suministra el fármaco, definiendo así una densidad de corriente fija y conocida (es decir, la relación de corriente con respecto al área desde la que fluye la corriente). Por tanto, si se decide, basado en la aplicación de los principios anterior, que una máxima corriente específica para un área superficial de ánodo dado, por ejemplo, I_{max}, proporcionará el suministro de fármaco de eficiencia mejorada descrito anteriormente, incrementado o reduciendo así el ciclo de trabajo, la cantidad de fármaco suministrado en el estado de alta eficiencia puede incrementarse o reducirse sin provocar que la densidad de corriente aplicada cambie. En la elección de los parámetros del suministro de fármaco, si se utiliza este método, la magnitud de los impulsos de corriente se selecciona de manera que la densidad de corriente resultante transforma la piel en el estado de alta eficiencia y el ciclo de trabajo de los impulsos de corriente es alterado para ajustar la velocidad de suministro del fármaco (es decir, una dosis baja de fármaco es administrada por una corriente por impulsos de alta densidad (es decir, mayor que o igual a I_{c}) que tiene un ciclo de trabajo bajo y una alta dosis de fármaco es administrada por la densidad de corriente de igual magnitud pero que es impulsada a una anchura de impulsos más larga correspondiente a un ciclo de trabajo mayor.

Este aspecto de la invención es ilustrado más específicamente en la figura 2, donde se muestran las formas de la onda para tres corrientes de transporte eléctrico por impulsos diferente de la misma frecuencia. En la figura 2, el tiempo es ilustrado sobre el eje horizontal, mientras que la amplitud de corriente se ilustra sobre el eje vertical. Las tres formas de onda de corriente mostradas en la figura 2 tienen todas la misma magnitud, y, por tanto, la misma densidad de corriente aplicada máxima I_{max} para un dispositivo de suministro por transporte eléctrico de cualquier tamaño. Esta densidad de corriente particular I_{max} es mayor que el nivel de densidad de corriente crítico I_{c}. Las tres formas de onda de corriente tienen ciclos de trabajo distintos, que es el porcentaje de tiempo durante el cual se aplica la corriente. Las tres formas de onda tienen ciclos de trabajo de 75% (forma de onda superior), 50% (forma de onda intermedia) y 25% (forma de onda inferior). Por tanto, la forma de onda del ciclo de trabajo 25% suministra fármaco de manera transdermal por transporte eléctrico a aproximadamente la mitad del nivel de la forma de onda del ciclo de trabajo del 50% y aproximadamente un-tercio del nivel de dosificación del 75% de la forma de onda del ciclo de trabajo. Las tres formas de onda administran fármaco de forma transdermal por transporte eléctrico a través de la piel que es transformada en el estado de trasferencia de alta eficiencia por razón de I_{max} que es mayor que I_{c}.

En una práctica adicional de esta invención, la frecuencia por impulsos de una forma de onda de corriente por impulsos se ajusta para controlar la cantidad general del fármaco suministrado mientras que se mantiene la constante de anchura por impulsos y se mantiene la magnitud de los impulsos de corriente en o por encima de I_{c}. De esta manera, la densidad de corriente se mantiene en o por encima del nivel que transforma la piel en el estado de alta eficiencia. Ejemplo de esto, un dispositivo que emplea una forma de onda de corriente por impulsos que tiene impulsos de corriente con una magnitud de 0,2 mA, una anchura por impulsos de 10 mseg., y una frecuencia de 10 Hz, suministrará aproximadamente la mitad de tanto fármaco como el dispositivo pueda accionar a una frecuencia de 20 Hz. Dada un área de suministro de fármaco constante, por ejemplo, de un conjunto de electrodos, las densidades de corriente aplicadas de estos dos dispositivos es la misma y está por encima del nivel crítico de alta eficiencia I_{c}, de forma que ambos dispositivos suministran fármaco de forma transdermal por transporte eléctrico con mayor eficiencia y menor variabilidad en comparación con los dispositivos que aplican corriente de transporte eléctrico a densidades de corriente por debajo de I_{c}. A partir de estos dos ejemplos de la invención, un técnico en la materia apreciará que una combinación de frecuencia y de ciclo de trabajo puede utilizarse para alterar la velocidad de suministro de fármaco mientras se mantiene la máxima densidad de corriente aplicada, I_{max}, por encima de I_{c}. La figura 4 muestra las formas de onda para un dispositivo accionado para tener una anchura de impulso de 9 mseg constante, siendo la frecuencia para un dispositivo accionado de acuerdo con la forma de onda inferior la mitad que para un dispositivo accionado de acuerdo con la forma de onda superior (es decir, 50 Hz con respecto a 100 Hz).

Como se indica anteriormente, se incrementa la eficiencia de suministro del agente por la exposición del sitio a una densidad de corriente en o por encima de I_{c} y durante un periodo de tiempo igual a o mayor que un tiempo crítico, t_{c}. En términos generales, para un dispositivo por transporte eléctrico de impulsos, la anchura de impulso debe ser igual o exceder t_{c}. Por tanto, t_{c}, en una práctica de esta invención, que utiliza dispositivos de transporte eléctrico de corriente por impulsos y para el suministro de fentanil, cae entre aproximadamente 0,5 mseg y 30 mseg. Se cree que la anchura de impulso mínima para provocar la transformación a un estado de eficiencia mayor es aproximadamente 10 mseg para fentanil.

La Tabla 1 muestra los datos que soportan la observación anterior. La Tabla 1 muestra los datos de eficiencia de suministro de fármaco para un dispositivo programado para funcionar a frecuencias de 1 Hz, 10 Hz, y 635 Hz. Se empleó un ciclo de trabajo de 31%.

TABLA 1

Frecuencia Hz	Anchura Impulso	Velocidad Suministro fentanil \mug/hora.
		Sin Tratamiento Bolo	Después Tratamiento Bolo*
625	0,5 mseg	7	34
10	31 mseg	52**	52**
1	310 mseg	48**	48**
\begin{minipage}[t]{140mm}* "Tratamiento Bolo" significa un suministro de bolo de corriente continua de fentanil durante un periodo de 30 minutos a una densidad de corriente de 0,1 mA/cm^{2}.\end{minipage}

\begin{minipage}[t]{140mm}** Los números en estas columnas son iguales puesto que incluso a una anchura de impulso tan corta como 31 mseg, el sitio de la piel se ha transformado ya en su estado muy eficiente.\end{minipage}

La Tabla 1 indica también que el suministro de fentanil es significativamente menor a una frecuencia de impulsos alta de 625 Hz, en comparación con las frecuencias de impulsos inferiores de 1 y 10 Hz. Este fenómeno es denominado pérdida capacitiva, cuya pérdida es mayor a medida que se incrementa la frecuencia de impulsos a un ciclo de trabajo dado. La pérdida capacitiva resulta debido a una parte de cada impulso es consumida por el proceso de cargar la piel sin suministrar el fármaco. Cuanto más corta es la anchura del impulso (y por tanto, más alta es la frecuencia de impulsos, más grande (en términos generales) es la pérdida capacitiva para cada impulso. La Tabla 1 muestra también que hasta que se alcanza una anchura de impulsos crítica, independientemente de la frecuencia, no se produce transformación de la eficiencia del suministro del agente del sitio del cuerpo.

Los dispositivos por transporte eléctrico de corriente de impulsos son bien conocidos en la técnica. Tales dispositivos se describen en numerosos artículos técnicos y la bibliografía de patentes que incluyen Bagniefski y col., "A Comparison of Pulsed and Continous Current Iontophoresis", Journal of Controlled Release, 113-122, (1090); McNichols y col., patente de los Estados Unidos 5.047.007; Sibalis Patente de los Estados Unidos 5.135.478; R. Burnette y col., "Influence of Constant Current Iontophoresis son the Impedance and Passive Na^{+} Permeability of Excised Nude Mouse Skin" 77, J. Pharmaceutical Sciences 492 (1988); Pika y col., "Study of the Mechanisms of Flux Enhancement Through Hairless Mouse Skin by Pulsed DC Iontophoresis", 8, Pharmaceutical Research, 365 (1991).

Otro método de suministro transdermal de un agente terapéutico (por ejemplo, un fármaco) por transporte eléctrico a una densidad de corriente aplicada en o por encima del nivel crítico I_{c}, pero a una velocidad suministro/dosificación inferior (es decir, una velocidad que requiere una corriente inferior a la alcanzada cuando se aplica una corriente suficiente para alcanzar una densidad de corriente de al menos I_{c}) implica la introducción intencionada de los iones competitivos que tienen la misma carga (es decir, misma polaridad) que los iones del agente terapéutico. Este método, bajo las condiciones específicas descritas, permite el control de dosis de fármaco así como proporcionar estabilidad mejorada y eficiencia mejorada de transporte eléctrico de agente terapéutico. Este método es rechazado generalmente en la bibliografía de patente puesto que tiende, de otro modo, a reducir la eficiencia de suministro del fármaco. Este aspecto de esta invención es particularmente aplicable al suministro de transporte eléctrico de estos fármacos o agentes terapéuticos que son efectivos terapéuticamente cuando (i) se suministra a flujos transdermales bajos y/o (ii) cuando están presentes en concentraciones bajas en la sangre. En términos generales, este aspecto de la presente invención es aplicable particularmente al suministro por transporte eléctrico de fármacos muy potentes u otros agentes terapéuticos.

Las especies iónicas competitivas pueden estar cargadas en el reservorio de donadores (por ejemplo, una sal biocompatible se añade al reservorio de donadores) antes del suministro de agente de transporte eléctrico y/o puede generarse in situ durante la operación del dispositivo de transporte eléctrico. La generación de especies iónicas competitivas in situ puede alcanzarse utilizando un electrodo secundario y circuitería de control eléctrica adecuada como se describe en Phipps y col., Patente de los Estados Unidos 5.443.442, por ejemplo.

La cantidad de especies competitivas añadidas intencionadamente al reservorio de donadores será específica del fármaco o agentes que deben suministrarse y las movilidades electroforéticas de los iones de fármaco y las especies iónicas competitivas. Generalmente, las especies competitivas serán iónicas y deberían tener características de suministro similares a las del fármaco que se suministra. La cantidad de especies co-suministradas que deben añadirse se selecciona de manera que la densidad de corriente crítica, I_{c}, donde la eficiencia de especies iónicas es normalidad o estabilidad de manera que no es experimentada ya la variación de la eficiencia de suministro.

Las enseñanzas en Theeuwes y col., Patente de los Estados Unidos 5.080.646 pueden utilizarse en la determinación de la cantidad adecuada de especies de co-iones competitivos que se añaden al reservorio de donadores de un dispositivo de suministro por transporte eléctrico. La patente describe los procesos implicados en el transporte de especies a través de una superficie biológica, tal como piel, mucosa o tejido. La patente de Theeuwes y col., proporciona un análisis matemático que permite que un técnico en la materia, cuando se experimenta una variabilidad aleatoria no aceptable de flujo de fármaco asistido eléctricamente, seleccione una cantidad adecuada y especies de co-iones competitivos que se suministran junto con el fármaco o agente.

Puede incrementarse la eficiencia de suministro de fármaco por transporte eléctrico transdermal, cuando se utiliza una corriente de transporte eléctrico por impulsos, manteniendo la anchura de impulsos igual o mayor de t_{c}. En general, esto requiere que la frecuencia de impulsos se mantenga por debajo de aproximadamente 100 Hz, y preferentemente, menor que aproximadamente 10 Hz. El término "corriente de transporte eléctrico por impulsos" como se utiliza aquí significa una corriente que varía de un modo periódico. Una corriente de transporte eléctrico por impulsos que transforma la piel en un estado de transferencia de alta eficiencia, es una donde al menos una parte de la forma de onda de la corriente periódica proporciona una densidad de corriente por debajo de I_{c}, y otra porción que tiene una magnitud suficiente y anchura de impulso para efectuar la transformación de la piel a un estado de suministro de fármaco de mayor eficiencia. Esto proporciona entonces el segundo de los dos parámetros necesarios y suficientes (después de la densidad de corriente I_{c}) que deben satisfacerse para aplicar esta invención. Como se indica anteriormente, las frecuencias de impulso en los intervalos relativamente bajos descritos aquí, combinados con el ciclo de trabajo suficiente, proporcionan la anchura de impulso necesaria para que se incremente la eficiencia de suministro del fármaco en la piel in vivo. Por ejemplo, una frecuencia de aproximadamente 10 Hz (es decir, un periodo de aproximadamente 100 mseg.) y un ciclo de trabajo de 31% se encontró que proporcionaba una anchura de impulso de 31 mseg que fue lo suficientemente larga para inducir a un aumento de eficiencia de la piel para suministrar fentanil a una densidad de corriente de 0,1 mA/cm^{2}.

Ahora, se hace referencia a la figura 3 que describe un dispositivo por transporte eléctrico ejemplar que puede utilizarse de acuerdo con la presente invención. La figura 3 muestra una vista despiezada ordenada de un dispositivo de transporte eléctrico 10 que tiene un conmutador de activación en forma de un conmutador de botón pulsador 12 y una pantalla en forma de un diodo de emisión de luz (LED) 14. El dispositivo 10 comprende una carcasa superior 16, un conjunto de cuadros de circuitos 18, una carcasa inferior 20, un electrodo ánodo 22, electrodo cátodo 24, reservorio ánodo 26, reservorio cátodo 28 y adhesivo compatible con la piel 30. La carcasa superior 16 tiene aletas laterales 15 que contribuyen en mantener el dispositivo 10 sobre la piel del paciente. La carcasa superior 16 está compuesta preferentemente de un elastómero moldeable por inyección (por ejemplo, etileno vinil acetato). El conjunto del cuadro de circuitos impresos 18 comprende un circuito integrado 19 acoplado a los componentes discretos 40 y batería 32. El conjunto de tablero de circuitos 18 está fijado a la carcasa 16 por postes (no mostrados en la figura 3) que pasan a través de las aberturas 13a y 13b, siendo calentados/fundidos los extremos de los postes con el fin de termofijar el conjunto de cuadro de circuitos 18 a la carcasa 16. La carcasa inferior 20 está fijada a la carcasa superior 16 por medio del adhesivo 30, la superficie superior 34 del adhesivo 30 que es adherida tanto a la carcasa inferior 20 como a la carcasa superior 16 que incluye las superficies inferiores de las aletas 15.

Una batería 32 es mostrada (parcialmente) en la parte inferior del conjunto de cuadro de circuitos 18, la cual es preferentemente una batería de célula de botón y más preferentemente una célula de litio. Otros tipos de baterías, tales como tamaños AAA y AAAA, pueden emplearse también para activar el dispositivo 10.

Las salidas del circuito (no mostradas en la figura 3), del conjunto de cuadros de circuitos 18 hacen contacto eléctrico con los electrodos 24 y 22 a través de aberturas 23, 23' en las depresiones 25, 25' formadas en la carcasa inferior, por medio de bandas adhesivas conductoras eléctricamente 42, 42'. Los electrodos 22 y 24, a su vez, están en contacto mecánico y eléctrico continuo con los lados superiores 44', 44 de los reservorios del fármaco 26 y 28. Los lados inferiores 46', 46 de los reservorios del fármaco 26, 28 se ponen en contacto con la piel del paciente a través de las aberturas 29', 29, en el adhesivo 30. Después de la depresión del interruptor pulsador 12, la circuitería electrónica sobre el conjunto de cuadros de circuito 18 suministra una corriente DC predeterminada a los electrodos/reservorios 22, 26 y 24, 28 para un intervalo de suministro de longitud predeterminada, por ejemplo, aproximadamente 10 minutos. Preferentemente, el dispositivo transmite al usuario una configuración visual y/o audible del conjunto de suministro de fármaco o bolo, intervalo por medio del LED 14 que se enciende y/o una señal de sonido audible, por ejemplo, de un "silbato". El fármaco (por ejemplo, un fármaco analgésico, tal como fentanil) es suministrado entonces a través de la piel del paciente, por ejemplo, en el brazo, durante el intervalo de suministro predeterminado (por ejemplo, 10 minutos). En la práctica, un usuario recibe realimentación para el inicio del intervalo de suministro de fármaco por señales visibles y/o audibles (LED 14 que se enciende) (un silbido procedente del "silbato"). Un dispositivo preferido se describe en nuestra solicitud de patente Europea titulada "Display for an Electrotransport Device" Solicitud de Patente Europea Nº EP-A-0814867.

El electrodo anódico 22 está compuesto preferentemente de plata y el electrodo catódico 24 está compuesto preferentemente de cloruro de plata. Ambos reservorios 26 y 28 están compuestos preferentemente de materiales de hidrogel de polímero como se describe aquí. Los electrodos 22, 24 y los reservorios 26 y 28 son retenidos por la carcasa inferior 20. Cuando el fármaco que se suministra por transporte eléctrico es catiónico, el reservorio anódico 26 es el reservorio de "donadores" que contiene el fármaco y el reservorio catódico 18 contiene un electrolito biocompatible. Cuando el fármaco que se suministra por transporte eléctrico es aniónico, el reservorio catódico 28 es el reservorio de "donadores" que contiene el fármaco y el reservorio anódico 26 contiene un electrolito biocompatible.

El interruptor pulsador 12, la circuitería electrónica sobre el conjunto de cuadro de circuitos 18 y la batería 32 son "sellados" de forma adhesiva entre la carcasa superior 16 y la carcasa inferior 20. La carcasa superior 16 está compuesta preferentemente de caucho u otro material elastomérico. La carcasa inferior 20 está compuesta preferentemente de un material de lámina de plástico o elastomérica (por ejemplo, polietileno) que pueden moldearse fácilmente para formar depresiones 25, 25' y recortes para formar las aberturas 23, 23'. El dispositivo montado 10 es preferentemente resistente al agua (es decir, a prueba de salpicaduras, y es más preferentemente a prueba de agua. El sistema tiene un perfil bajo que se adapta fácilmente al cuerpo, permitiendo así libertad de movimiento en y alrededor de, el sitio en el que se lleva. El reservorio de ánodo/fármaco 26 y el reservorio de cátodo/sal 28 están localizados sobre el lado de contacto con la piel del dispositivo 10 y son separados suficientemente para prevenir el cortocircuito accidental durante la manipulación y uso normal.

El dispositivo 10 se adhiere a la superficie del cuerpo del paciente (por ejemplo, piel) por medio de un adhesivo periférico 30 que tiene el lado superior 34 y el lado de contacto con el cuerpo 36. El lado del adhesivo 36 tiene propiedades de adhesivo que asegura que el dispositivo 10 permanece colocado sobre el cuerpo durante la actividad normal del usuario, y permite todavía la retirada razonable después del periodo de uso predeterminado (por ejemplo, 24 horas). El lado del adhesivo superior 34 se adhiere a la carcasa inferior 20 y retiene los electrodos y los reservorios del fármaco dentro de las depresiones de la carcasa 25, 25', así como retiene la carcasa inferior 20 fijada a la carcasa superior 16.

El interruptor pulsador 12 está localizado sobre el lado superior del dispositivo 10 y es accionado fácilmente a través de la ropa. Una presión doble del interruptor pulsador 12 dentro de un periodo de tiempo corto, por ejemplo, tres segundos, es utilizada preferentemente para activar el dispositivo 10 para el suministro de fármaco, reduciendo al mínimo así la probabilidad de accionamiento inesperado del dispositivo 10.

Después de la activación del interruptor y las señales de alarma audibles, el inicio del suministro de fármaco, en cuyo instante, el circuito suministra un nivel predeterminado de corriente DC a los electrodos/reservorios durante un intervalo de suministro predeterminado (por ejemplo, 10 minutos). El lED 14, permanece "conectado" a lo largo del intervalo de suministro que indica que el dispositivo 10 está en un modo de suministro de fármaco activo. La batería tiene preferentemente una capacidad suficiente para activar continuamente el dispositivo 10 en el nivel predeterminado de corriente DC para todo el periodo de uso (por ejemplo, 24 horas).

La presente invención es particularmente útil en la transformación de la piel humana en el suministro de fármacos por transporte eléctrico transdermal a humanos.

No obstante, la invención tiene utilidad también en el suministro de fármacos a otros animales y no está limitado a humanos.

Los términos "agente" y "fármaco" son utilizados aquí de forma intercambiable y son destinados a tener su interpretación más amplia como cualquier substancia activa terapéuticamente que es suministrada a un organismo vivo para producir un efecto deseado, normalmente beneficioso. En general, esto incluye los agentes terapéuticos en todas las áreas terapéuticas principales que incluyen, pero no están limitadas a, anti-infecciosos tales como agentes antibióticos y antivirales, analgésicos y combinaciones analgésicas, anestésicos, anoréxicos, anti-artríticos, agentes anti-asmáticos, anti-convulsionantes, anti-depresivos, antidiabéticos, anti-diarreas, anti-histamínicos, agentes anti-inflamatorios, preparaciones antimigrañas, preparaciones anti-vómitos antimovimiento, anti-náuseas, anti-neoplásticos, fármacos anti-parkinsonismo, anti-pruríticos, antipsicóticos, antipiréticos, antipasmódicos, incluyendo antipasmódicos grastrointestinal y urinario, anticolinérgicos, simpatomimétricos, derivados de xantina, preparaciones cardiovasculares, que incluyen bloqueadores de canal calcio, beta-bloqueadores, antiarrítmicos, antihipertensivos, diuréticos, vasodilatadores, incluyendo vasodilatadores general, coronario, periférico y cerebral, estimulantes del sistema nervioso central, preparaciones para resfriados y constipados, descongestionantes, diagnóstico, hormonas, hipnóticos, inmunosupresivos, relajantes musculares, parasimpatolíticos, parasimpatomimétricos, proteínas, péptidos, polipéptidos y otras macromoléculas, psicoestimulantes, sedantes y tranquilizantes.

La presente invención puede utilizarse para suministrar de forma transdermal por transporte eléctrico los siguientes fármacos: interferonas, alfentanilo, anfotericina B, angiopeptina, baclofeno, beclometasona, betametasona, bisfosfonatos, bromocriptina, buserelina, buspirona, calcitonina, ciclopirox, olamina, cobre, cromolin sodio, dopamina agonistas, dopamina agonistas, doxazosina, droperidol, enalapril, enalaprilat, fenanilo, encainida G-CSF, GM-CSF, M-CSF, GHRF, GHRH, gonadorelina, goserelina, granisetron, haloperidol, hidrocortisona, indometacina, insulina, insulinotropina, interleucinas, dinitrato isosorbida, cetoprofeno, quetorolac, leuprolido, LHRH, lidocaína, lisinopril, heparina LMW, melatonina, metotrexato, metoclopramida, miconazol, midazolam, nafarelin, nicardipina, antagonistas NMDA, octreotida, ondansetron, oxibutinina, PGE1, piroxicam, pramipexol, prazosin, prednisolona, prostaglandinas, escopolamina, seglitido, sufentanil, terbutalina, testosterona, tetracina, tropisetron, vapreotido, vasopresina, verapamil, warfarina, tetracaína, zocoprida, cinc, y zotasetron.

La invención se cree también que es útil en el suministro por transporte eléctrico transdermal de péptidos, polipéptidos y otras macromoléculas que tienen típicamente un peso molecular de al menos aproximadamente 300 daltons, y típicamente un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 300 a 40.000 daltons. Los ejemplos específicos de los péptidos y proteínas en este intervalo de tamaño incluyen, sin limitación, LHRH, análogos de LHRH, tales como buserelina, gonadorelina, nafarelina, y leuprolida, GHRH, insulina, heparina, calcitonina, endorfina, TRH, NT-36 (nombre químico: N=[[(s)-4-oxo-2-azetidinil]carbonil]-L-histidil-L-prolinamida), liprecina,hormonas pituitarias (por ejemplo, HGH, HMG, HCG, acetato desmopresina, etc.) luteoides folículo, \alphaANF, factor de liberación de hormona de crecimiento (GHRF), \betaMSH, TGF-\beta, somatostatina, péptido atrial natriurético,bradiquinina, somatotropina, factor de crecimiento derivado de plaquetas, asparaginasa, sulfato bleomicina, quimiopapaína, colecistoquinina, gonadotropina coriónica, corticotroipna (ACTH), factor de crecimiento epidermal, eritropoietina, epoprostenol (inhibidor de agregación de plaquetas), hormona de estimulación del folículo, glucagon, hirulogs, hialuronidasa, interferones, factores de crecimiento similar a insulina, interleucinas, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH), oxitocina, estreptoquinasa, activador de plasminógeno de tejido, uroquinasa, vasopresina, análogos ACTH, ANP, inhibidores de holgura ANP, antagonistas angiotensina II, agonistas de hormona antidiurética, antagonista de hormona antidiurética, antagonistas bradiquinina, CD4, ceredasa, CSF, enquefalinas, fragmentos FAB, supresores de péptidos IgE, IGF-1, neuropéptido Y, factores neurotróficos, péptidos opiato, hormona y agonistas paratiroide, hormona y antagonistas paratiroide, antagonistas prostaglandinas, pentigétido, proteína C, proteína S, ramoplanina, inhibidores de resina, tismina alfa-1, trombolíticos TNF, vacunas, análogos antagonista vasopresina, alfa-1 anti-tripsina (recombinante).

En términos generales, es más preferible utilizar una forma soluble en agua del fármaco o agente que debe suministrarse. Los precursores de fármaco o agente, es decir, especies que generan las especies seleccionadas por procesos físicos o químicos, tales como ionización, disociación, disolución o modificación química covalente (es decir, pro-fármacos) están dentro de la definición de "agente" y "fármaco" aquí. "Fármaco" o "agente" deben entenderse por incluir especies cargadas y no cargadas como se describe anteriormente.

Aunque la descripción se ha enfocado en el suministro por transporte eléctrico de especies iónicas, la presente invención se puede aplicar también al suministro de transporte eléctrico de especies no cargadas, por ejemplo, por electroósmosis. Por tanto, la transformación de la piel en el estado de trasporte de alta eficiencia no está limitada al transporte asistido eléctricamente de especies iónicas, sino además al suministro electroosmótico de especies no cargadas (es decir, no-ionizadas).

Los siguientes ejemplos ilustran algunas de las ventajas de la presente invención.

Ejemplo 1 Densidad de Corriente y Eficiencia Incrementada

Este estudio evaluó el efecto de la corriente aplicada sobre eficiencia de suministro de fármaco por transporte eléctrico. La eficiencia de suministro de fármacos se expresa en términos de la velocidad del suministro de fármaco por unidad de corriente aplicada. El estudio implicó la aplicación de dispositivos por transporte eléctrico a dieciocho voluntarios varones sanos durante un periodo de aproximadamente un día.

Los dos tratamientos por transporte eléctrico implicaron el suministro de fentanil desde un reservorio de donadores que contiene una solución acuosa de fentanil HCl y que tiene un área de contacto de la piel de 5 cm^{2}, en una corriente de línea de base de 100 \muA. Por tanto, la densidad de corriente de transporte eléctrico aplicada fue de 20 \muA/cm^{2}
( = 100 \muA + 5 cm^{2}). A seis de los dieciocho voluntarios se les administró 4 dosis de bolo durante la primera hora de tratamiento aplicando niveles de corriente de 1300 \muA (es decir, una densidad de corriente por transporte eléctrico aplicada de 260 \muA/cm^{2}) en una duración de 2,5 minutos en intervalos de 15 minutos. Siguiendo la administración de los cuatro bolos en la primera hora de tratamiento, estos seis voluntarios recibieron la administración de fentanil por transporte eléctrico transdermal continuo a una densidad de corriente de 20 \muA/cm^{2}, desde 2 horas a 24 horas. Los doce voluntarios restantes recibieron la administración de fentanil por transporte eléctrico transdermal continuo a una densidad de corriente de 20 \muA/cm^{2} durante todo el periodo de suministro de 24 horas. Después del periodo de tratamiento, se retiraron los dispositivos de transporte eléctrico. El sitio de la piel fue lavado entonces para eliminar cualquier fentanil residual.

Las muestras de sangre fueron tomadas durante todo el periodo de 24 horas que se inicia con la aplicación de corriente desde los dispositivos de transporte eléctrico. Se utilizaron las concentraciones de fentanil suero para calcular la media de flujos de fentanil transdermal utilizando los parámetros y métodos convencionales de farmacocinética específicos objeto.

La figura 5 muestra que una vez que el sitio de la piel recibe un nivel mínimo de corriente (para un área de electrodo fija) durante un periodo suficiente, se consigue un estado de eficiencia por transporte eléctrico alta. La figura 5 muestra la concentración media de fentanil suero en la sangre de los sujetos durante las 24 horas del periodo de ensayo. Como se muestra en la curva más superior (\diamondsuit\cdot\cdot\cdot\diamondsuit\cdot\cdot\cdot\diamondsuit) en la figura 5, los seis voluntarios que recibieron las cuatro administraciones de bolo de 260 \muA/cm^{2}, 2,5 minutos en la primera hora mostraron suministro transdermal de fentanil de mayor eficiencia que el grupo de los doce sujetos mostrado como tres grupos de cuatro en las tres curvas inferiores (para resaltar la variabilidad inherente) que recibieron solamente la corriente DC constante de 20 \muA/cm^{2}. Una vez que se alcanza este estado de transferencia de alta eficiencia, se suministra más fármaco a través de la piel por unidad de corriente aplicada. Adicionalmente, el efecto duró las 24 horas del tratamiento. Esto se indica por la separación vertical entre la curva superior y las tres curvas inferiores en la figura 5.

Específicamente, los seis voluntarios que recibieron las cuatro dosis de 260 \muA/cm^{2} en la primera hora de tratamiento mostraron un flujo de fentanil transdermal medio de 113 \mug/h, mientras que los doce voluntarios que recibieron solamente la corriente de línea de base de 20 \muA/cm^{2} mostraron un flujo de fentanil transdermal medio de 57 \mug/h. Esto indica que se mejoró la eficiencia por aproximadamente un factor de dos como resultado de los bolos de densidad de corriente alta iniciales.

Ejemplo 2 Densidad de corriente y Flujo Fentanil

Este estudio fue realizado para evaluar la relación de la densidad de corriente y el flujo de fármaco en el suministro de fentanil por transporte eléctrico transdermal. Los dispositivos de transporte eléctrico, que suministran corrientes DC constantes, fueron aplicados a 8 voluntarios varones sanos durante un periodo de 24 horas. Los tres regímenes de tratamiento por transporte eléctrico en este estudio se diferencian solamente en los niveles de corriente por transporte eléctrico aplicada (y, por tanto, densidad de corriente). Los dispositivos de transporte eléctrico suministraron fentanil a través de la piel desde un hidrogel donador que tiene un área de superficie de contacto de la piel de 5 cm^{2}. Los geles fueron empapados con una solución acuosa de fentanil HCl. Los niveles de densidad de corriente utilizados en este estudio fueron 10, 20 y 40 \muA/cm^{2}. Después de un periodo de tratamiento de 24 horas, se eliminaron los dispositivos de transporte eléctrico. El sitio de la piel fue lavado entonces para eliminar cualquier fentanil residual. Los 8 voluntarios recibieron cada uno tratamiento de aproximadamente 1 semana.

Para cada tratamiento, las muestras de sangre fueron tomadas durante un periodo de 24 horas, comenzando con la aplicación de corriente desde los dispositivos de transporte eléctrico. Las concentraciones de fentanil suero sobre las primeras 24 horas se muestran en la figura 6. La curva superior (- -\Delta- -\Delta- -\Delta- -) en la figura 6 fue el tratamiento de 200 \muA (es decir, 40 \muA/cm^{2}), la curva media (-\square-\square-\square-), el tratamiento de 100 \muA (es decir, 20 \muA/cm^{2}) y la curva inferior (- -0- -0- -0- -), el tratamiento de 50 \muA (es decir, 10 \muA/cm^{2}). Como en el Ejemplo 1, las concentraciones de fentanil suero de cada paciente fueron utilizadas para calcular la velocidad media del fármaco y la cantidad media total del fármaco suministrado. Se derivó un nivel de eficiencia de suministrado de fármaco para cada tratamiento dividiendo el porcentaje medio de fentanil por la densidad de corriente aplicada a la piel.

Las velocidades medias de fentanil transdermal fueron 19, 73 y 173 \mug/h a las densidades de corriente aplicadas de 10, 20 y 40 \muA/cm^{2}, respectivamente. Estos datos muestran una relación no lineal entre la corriente aplicada y el flujo de fármaco por transporte eléctrico transdermal por el intervalo de densidad de corriente por transporte eléctrico de 10 a 40 \muA/cm^{2}. Se observó un aumento de casi diez veces la velocidad del fármaco a medida que se incrementa la corriente cuatro veces desde 50 \muA a 200 \muA. Este resultado inesperado indica que la eficiencia del suministro de fentanil se mejoró por un factor de aproximadamente 2,5-veces debido al cambio en la densidad de corriente de 10 a 40 \muA/cm^{2}.

Ejemplo 3

Este estudio se realizó para evaluar la relación entre la densidad de corriente y el flujo de fármaco en el suministro de transporte eléctrico transdermal de goserelina. El estudio implicó la aplicación de dispositivos por transporte eléctrico, aplicando corriente constante a 12 voluntarios varones normales en una duración de 8 horas.

Los dos regímenes de tratamiento por transporte eléctrico en este estudio se diferencian solamente en los niveles de densidad de corriente aplicada. Los dispositivos por transporte eléctrico suministraron goserelina a través de la piel a partir de, hidrogeles donadores basados en (PVOH) alcohol de polivinilo, que tienen un área superficial de contacto con la piel de 4 cm^{2}. Los geles contenían una solución de goserelina acuosa. Los niveles de densidad de corriente utilizados en este estudio fueron 50 y 100 \muA/cm^{2}. Después de un periodo de tratamiento de 8 horas, se retiraron los dispositivos de transporte eléctrico. El sitio de la piel fue lavado entonces para eliminar cualquier goserelina residual. Los 12 voluntarios recibieron cada uno el tratamiento siete días después.

Para cada tratamiento, se tomaron siete muestras de sangre durante un periodo de 24 horas, comenzando con la aplicación de corriente desde los dispositivos de transporte eléctrico. Las concentraciones de goserelina de suero de cada paciente se utilizaron para calcular el flujo medio del fármaco y la cantidad media total del fármaco suministrado.

La figura 8 muestra las concentraciones de plasma sanguíneo de goserelina durante un periodo de 8 horas de administración por transporte eléctrico para las dos densidades de corriente (es decir, 50 y 100 \muA/cm^{2}). La curva de 100 \muA/cm^{2} es la curva superior en la figura 8, mientras que la curva inferior en la figura 8 son los datos de 50 \muA/cm^{2}. A partir de estos datos de concentración, se calcularon los flujos de goserelina transdermal. El flujo de goserelina transdermal medio fue de 5,8 \mug/h a una densidad de corriente aplicada de 50 \muA/cm^{2}, mientras que el flujo transdermal medio de goserelina fue de 21,6 \mug/h a una densidad de corriente aplicada de 100 \muA/cm^{2}. Por tanto, se mostró una relación no lineal entre la densidad de corriente aplicada y el flujo de fármaco por los datos. Un aumento de casi cuatro veces en el flujo de fármaco se observa a medida que la densidad de corriente se eleva desde 50 a 100 \muA/cm^{2}. Estos datos sugieren también la existencia de una densidad de corriente crítica, I_{c}, que para el suministro de transporte eléctrico transdermal de goserelina cae entre 50 y 100 \muA/cm^{2}, por encima de lo cual se suministra más fármaco a través de la piel por unidad de corriente aplicada.

El ejemplo restante utiliza una corriente de transporte eléctrico por impulsos, y por tanto, es relevante solamente para un aspecto preferido de la presente invención, donde la corriente por transporte eléctrico aplicada es una corriente de impulsos con impulsos de corriente que tienen una anchura de impulsos de al menos 5 mseg., y más preferentemente, una anchura de impulsos de al menos 10 mseg.

Ejemplo 4 Frecuencia por impulsos y Flujo de Fentanil

Este estudio evaluó el efecto de la frecuencia de impulsos sobre el suministro por transporte eléctrico de fentanil utilizando formas de onda de corriente por impulsos. Las frecuencias evaluadas en este estudio fueron 1, 10, y 625 Hz.

Los dispositivos de transporte eléctrico fueron configurados para suministrar un impulso de corriente de onda cuadrada de 200 \muA, que tiene un ciclo de trabajo de 31%. Los dispositivos de transporte eléctrico suministraron fentanil a través de la piel a partir de un hidrogel donador que tiene un área superficial de contacto con la piel de
2 cm^{2}. Por tanto, durante los impulsos de corriente por transporte eléctrico aplicados, la densidad de la corriente fue 100 \muA/cm^{2} (= 200 \muA: 2 cm^{2}). Los geles fueron empapados con una solución acuosa de fentanil HCl. Después de los periodos de tratamiento de duración variadas, se retiraron los dispositivos de transporte eléctrico. El sitio de la piel fue lavado entonces para eliminar cualquier fentanil residual.

Para cada tratamiento, se tomaron muestras de sangre comenzando con la aplicación de corriente a partir de los dispositivos de transporte eléctrico. Los niveles de fentanil suero de cada paciente fueron utilizados para calcular el flujo medio de fármaco.

La figura 7 muestra que el uso de una frecuencia de onda cuadrada de 625 Hz dio lugar a un flujo de fentanil mínimo. Esto se muestra en la curva horizontal más inferiores en la figura 7. El uso de las frecuencias por impulso inferiores 1 y 10 Hz, dieron lugar a un flujo de fentanil incrementado. Esto se muestra en las dos curvas superiores de la figura 7. No se observó una diferencia de flujo de fentanil estadísticamente entre 1 y 10 Hz. Estos resultados sugieren que el uso de frecuencias por impulsos más bajas da lugar a eficiencia de suministro por transporte eléctrico de fentanil más alta.

La descripción anterior sugerirá muchas alternativas, permutaciones, y variaciones de la invención a un técnico en la materia sin separarnos del alcance de la invención. La descripción anterior está destinada a ser ilustrativa y no exhaustiva. El alcance de la invención se define por las reivindicaciones adjuntas.

Claims

1. Un dispositivo de transporte eléctrico para suministro in vivo de un agente cargado a través de una superficie del cuerpo a la que se aplica el dispositivo, en uso, a una eficiente más alta de suministro de agente de transporte eléctrico (E) definida por la velocidad de suministro del agente por unidad de corriente aplicada; teniendo el dispositivo (10) un reservorio de donadores (26, 46) que contiene el agente cargado y que tiene un área de suministro, y que tiene una fuente de potencia eléctrica (32) y un controlador de corriente (19, 40), estando caracterizado el dispositivo por:

el controlador de corriente (19, 40) que está adaptado para proporcionar una corriente por impulsos aplicada que tiene una forma de onda de corriente periódica, una frecuencia por impulsos, y un ciclo de trabajo, la densidad de la corriente por impulso se define por la corriente por impulsos aplicada dividida por el área de suministro, por lo que el dispositivo, en uso, provoca que la superficie del cuerpo muestre una mayor eficiencia de suministro del agente de transporte eléctrico (E) por la aplicación de una densidad de corriente aplicada mayor de o igual a un nivel de densidad de corriente crítico (I_{c}) y por la aplicación de la corriente por impulsos aplicada mayor que o igual a un periodo de tiempo crítico (t_{c}), donde dicho nivel de densidad de corriente crítica (I_{c}) y dicho periodo de tiempo crítico (t_{c}) son los valores que inducen a una eficiencia de suministro de agente de transporte eléctrico no transitoria de la superficie del cuerpo que debe tratarse mayor que la eficiencia de la misma superficie del cuerpo antes del tratamiento.

2. El dispositivo de la reivindicación 1, donde la eficiencia de suministro del agente (E) es más estable cuando la densidad de corriente aplicada está por encima del nivel crítico (I_{c}) y menos estable cuando la densidad de corriente aplicada está por debajo del nivel crítico (I_{c}).

3. El dispositivo de la reivindicación 1, donde el dispositivo (10) está adaptado a aplicarse a la piel humana intacta y el controlador (19, 40) está adaptado para proporcionar una densidad de corriente aplicada de al menos aproximadamente 40 \muA/cm^{2}.

4. El dispositivo de la reivindicación 1, donde el agente es fentanil y el controlador (19, 40) está adaptado para proporcionar una densidad de corriente aplicada de al menos aproximadamente 40 \muA/cm^{2} durante al menos aproximadamente 10 mseg.

5. El dispositivo de la reivindicación 1, donde el agente es goserelina y el controlador (19, 40) está adaptado para variar y controlar la forma de onda de corriente periódica para proporcionar una densidad de corriente aplicada de al menos aproximadamente 50 \muA/cm^{2} durante al menos aproximadamente 10 mseg.

6. El dispositivo de la reivindicación 1, donde t_{c} es al menos 5 mseg.

7. El dispositivo de la reivindicación 1, donde la forma de la onda de corriente periódica tiene una magnitud de corriente que proporciona una segunda densidad de corriente aplicada menor que Ic.

8. El dispositivo de la reivindicación 7, donde la segunda densidad de corriente aplicada es aproximadamente cero.

9. El dispositivo de la reivindicación 7, donde el controlador (19, 40) está adaptado para hacer variar el ciclo de trabajo y la velocidad de suministro del agente.

10. El dispositivo de la reivindicación 7, donde el controlador (19, 40) está adaptado para hacer variar la frecuencia y la velocidad de suministro del agente.

11. El dispositivo de la reivindicación 1, donde el reservorio de donadores contiene al menos una especie competitiva adecuada.

12. El dispositivo de la reivindicación 1, donde el controlador (19, 40) está adaptado para hacer variar y controlar la frecuencia de la corriente por impulsos aplicada a menos de aproximadamente 100 Hz.

13. El dispositivo de la reivindicación 1, donde el controlador (19, 40) está adaptado para hacer variar y controlar la frecuencia de la corriente por impulsos aplicada a menos de aproximadamente 10 Hz.