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ES2216293T3 - Derivados de acido ariloxiarilsulfonilamino-hidroxamico. - Google Patents

Derivados de acido ariloxiarilsulfonilamino-hidroxamico.

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ES2216293T3
ES2216293T3 ES98930987T ES98930987T ES2216293T3 ES 2216293 T3 ES2216293 T3 ES 2216293T3 ES 98930987 T ES98930987 T ES 98930987T ES 98930987 T ES98930987 T ES 98930987T ES 2216293 T3 ES2216293 T3 ES 2216293T3
Authority
ES
Spain
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acid
amino
compound
benzenesulfonyl
fluorophenoxy
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES98930987T
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English (en)
Inventor
Ralph Pelton Robinson
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Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
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Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
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Abstract

La invención se refiere a un compuesto de **fórmula**, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: R1 es (C1-6 alquilo, R2 es (C1-6) alquilo, o R1 y R2 tomados junto con un átomo de carbono al que están unidos forman un ciclo seleccionado entre (C5-7) cicloalquilo, 4-tetrahidropiranilo y 4-piperidinilo; R3 es hidrógeno o (C1-6) alquilo, y Y es sustituyendo uno de los átomos de carbono del ciclo fenilo capaz de llevar un enlace adicional preferentemente de dos sustituyentes (o mejor un sustituyente o mejor aun un sustituyente en posición 4) en el ciclo fenilo, seleccionado independientemente entre hidrógeno, fluoro, cloro, trifluorometilo, (C1-6) alcoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi y C1-6) alquilo.

Description

Derivados de ácido ariloxiarilsulfonilamino-hidroxámico.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a derivados de ácido ariloxiarilsulfonilamino-hidroxámico. Estos compuestos son inhibidores selectivos de la metaloproteinasa de matriz 13, y como tales son útiles en el tratamiento de un estado seleccionado del grupo constituido por artritis, cáncer, ulceración de tejidos, reestenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis bullosa, resorción ósea, debilitamiento de implantes artificiales de articulaciones, aterosclerosis, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular (por ejemplo, degeneración macular) y otras enfermedades caracterizadas por la actividad de la metaloproteinasa de matriz.
Esta invención también se refiere a un procedimiento para usar dichos compuestos en el tratamiento de las enfermedades anteriores en mamíferos, especialmente seres humanos, y a composiciones farmacéuticas útiles para éstas.
Hay una serie de enzimas que realizan la rotura de proteínas estructurales y que son metaloproteasas estructuralmente relacionadas. Las metaloproteinasas que degradan la matriz, tales como gelatinasa, estromalisina y colagenasa, están implicadas en la degradación de la matriz tisular (por ejemplo, colapso de colágeno) y se han implicado en muchos estados patológicos que implican metabolismo anormal del tejido conjuntivo y de la matriz de la membrana basal, tales como artritis (por ejemplo, osteoartritis y artritis reumatoide), ulceración de tejidos (por ejemplo, ulceración de la córnea, epidérmica y gástrica), curación de heridas anormal, enfermedad periodontal, enfermedad ósea (por ejemplo, enfermedad de Paget's y osteoporosis), metástasis o invasión tumoral, así como infección por VIH (J. Leuk. Biol. 52 (2): 244-248, 1992).
Se reconoce que el factor de necrosis tumoral está implicado en muchas enfermedades infecciosas y autoinmunes (W. Friers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Además, se ha mostrado que el TNF es el mediador principal de la respuesta inflamatoria vista en la sepsis y choque séptico (C.E. Spooner y col., Clinical Immunology and Immunpathology, 1992, 62 S11).
La publicación PCT WO 96/27583, publicada el 12 de Septiembre, 1996, se refiere a ciertos ácidos arilsulfonilamino-hidroxámicos.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula
1
o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{6});
o R^{1} y R^{2} tomados juntos con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo seleccionado de cicloalquilo (C_{5}-C_{7}), 4-tetrahidropiranilo y 4-piperidinilo
R^{3} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); e
Y es 4-fluoro o 4-cloro.
El término "alquilo", tal como se usa en la presente memoria, salvo que se indique lo contrario, incluye radicales hidrocarbonados monovalentes saturados que tienen restos lineales, ramificados o cíclicos o sus combinaciones.
La presente invención también se refiere a las sales de adición de ácido de compuestos de fórmula I farmacéuticamente aceptables. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención mencionados, son los que forman sales de adición no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
La invención también se refiere a sales de adición de base de fórmula I. Las bases químicas que se pueden usar como reactivos para preparar sales de base farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I que son de naturaleza ácida, son las que forman sales de base no tóxicas con dichos compuestos. Entre dichas sales de base no tóxicas se incluyen, pero no se limita, las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metal alcalino (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metal alcalinotérreo (por ejemplo, calcio y magnesio), sales de adición de amonio o amina soluble en agua, tales como N-metilglucamina-(meglumina), y las sales de alcanolamonio inferior y otras sales de base de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.
El compuesto de fórmula I puede tener centros quirales y por lo tanto existe en diferentes formas enantiómeras. Esta invención se refiere a todos los isómeros y estereoisómeros ópticos de los compuestos de fórmula I y sus mezclas.
Esta invención también abarca composiciones farmacéuticas que contienen y procedimientos de tratamiento o prevención que comprenden administrar profármacos de los compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílico libres se pueden convertir en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un resto aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos aminoácido, que está unido covalentemente mediante enlaces peptídicos a grupos amino, hidroxi o ácido carboxílico libres de los compuestos de fórmula I. Entre los restos aminoácido se incluyen los 20 aminoácidos naturales normalmente designados por los símbolos de tres letras, y también se incluyen, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina, y metionina-sulfona. Entre los profármacos también se incluyen compuestos en los que carbonatos, carbamatos, amidas y ésteres alquílicos están covalentemente unidos a los sustituyentes anteriores del compuesto de fórmula I por el carbono carbonílico de la cadena lateral del profármaco. Entre los profármacos también se incluyen compuestos de fórmula I en los que el ácido hidroxámico y el resto carbonilo cuando se consideran juntos forman un grupo de fórmula
2
en la que R^{1}, R^{2} e Y son como se han definido en la fórmula I, y U y V son independientemente carbonilo, metileno, SO_{2} o SO_{3}, y b es un número entero de uno a tres, en el que cada grupo metileno está opcionalmente sustituido con hidroxi.
Entre los compuestos preferidos de fórmula I se incluyen aquellos en los que R^{1} y R^{2} considerados juntos con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de ciclopentilo o 4-tetrahidropiranilo.
Entre otros compuestos preferidos de fórmula I se incluyen aquellos en los que R^{1} y R^{2} son ambos metilo.
Entre otros compuestos preferidos de fórmula I se incluyen aquellos en los que R^{3} es hidrógeno.
Entre los compuestos específicos preferidos de fórmula I se incluyen los siguientes:
éster etílico del ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(1-hidroxi-carbamoilciclopentil)amino]propiónico,
ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(1-hidroxi-carbamoilciclo-pentil)amino]propiónico,
éster etílico del ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(1-hidroxi-carbamoil-1-metiletil)amino]propiónico, y
ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(1-hidroxi-carbamoil-1-metiletil)amino]propiónico.
Entre otros compuestos de fórmula I se incluyen los siguientes:
ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoiltetra-hidropiran-4-il)amino]propiónico,
éster etílico del ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoiltetrahidropiran-4-il)amino]propiónico,
ácido 3-[[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoiltetra-hidropiran-4-il)amino]propiónico,
éster etílico del ácido 3-[[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoiltetrahidropiran-4-il)amino]propiónico,
éster etílico del ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoilpiperidin-4-il)amino]propiónico,
ácido 3-[[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-1-metiletil)amino]propiónico,
éster etílico del 3-[[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-1-metiletil)amino]propiónico,
ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoilciclo-hexil)amino]propiónico, y
ácido 3-[[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoilciclo-pentil)amino]propiónico.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para (a) el tratamiento de un estado seleccionado del grupo constituido por artritis, cáncer, ulceración de tejidos, reestenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis bullosa, resorción ósea, debilitamiento de implantes artificiales de articulaciones, aterosclerosis, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular (por ejemplo, degeneración macular) y otras enfermedades caracterizadas por la actividad de la metaloproteinasa de matriz, o (b) la inhibición selectiva de la metaloproteinasa de matriz 13 en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, eficaz en dichos tratamientos y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para la inhibición selectiva de la metaloproteinasa de matriz 13 en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para tratar un estado seleccionado del grupo constituido por artritis, cáncer, ulceración de tejidos, reestenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis bullosa, resorción ósea, debilitamiento de implantes artificiales de articulaciones, aterosclerosis, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular (por ejemplo, degeneración macular) y otras enfermedades caracterizadas por la actividad de la metaloproteinasa de matriz 13, en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, eficaz en el tratamiento de dicho estado.
Descripción detallada de la invención
Los siguientes esquemas de reacción ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Salvo que se indique lo contrario, Y, R^{1}, R^{2} y R^{3} en los Esquemas de reacción y en la siguiente discusión se definen como en lo que antecede.
\newpage
Esquema 1
3 
\newpage
Esquema 1 (continuación)
4
El Esquema 1 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula I a partir de compuestos de fórmula VII. En relación con el Esquema 1, el compuesto aminoácido de fórmula VII, en la que R^{16} es bencilo, se convierte en el correspondiente compuesto de fórmula VI por reacción con un derivado funcional reactivo de un compuesto ácido arilsulfónico de fórmula
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en presencia de una base, tal como trietilamina, y un disolvente polar, tal como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dioxano, agua o acetonitrilo, preferiblemente 1,2-dimetoxietano. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 60 minutos.
El compuesto arilsulfonilamino de fórmula VI, en la que R^{16} es bencilo, se convierte en el correspondiente compuesto de fórmula V, en la que R^{18} es el grupo 3-terc-butil-dimetilsilaniloxipropanilo por reacción con terc-butil-(3-halógeno-propoxi)dimetilsilano, preferiblemente el derivado yoduro, en presencia de una base, tal como carbonato potásico, carbonato de cesio, hexametildisilazida potásica, o hidruro sódico, preferiblemente hexametildisilazida potásica. La reacción se agita en un disolvente polar, tal como dimetilformamida o N-metilpirrolidin-2-ona, a temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 48 horas, preferiblemente aproximadamente 18 horas.
El compuesto de fórmula V se convierte en un derivado de ácido carboxílico de fórmula IV por reacción con complejo de eterato de trifluoruro de boro para formar un alcohol intermedio, seguido de oxidación y protección por esterificación. Específicamente, la reacción con el complejo de eterato de trifluoruro de boro se lleva a cabo en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno, cloroformo, preferiblemente cloruro de metileno, a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 4 horas, preferiblemente aproximadamente una hora. La oxidación del alcohol se facilita usando tiróxido de cromo en ácido sulfúrico acuoso (Reactivo de Jones) a aproximadamente 0ºC, durante aproximadamente una hora a aproximadamente 6 horas, preferiblemente aproximadamente 2 horas. La protección del ácido carboxílico se facilita por tratamiento del ácido libre con un agente de alquilación tal como R^{3}-L, en el que L es un grupo saliente tal como yodo, bromo, mesilato, o tosilato, preferiblemente yodo, con una base, tal como carbonato potásico o carbonato de cesio, preferiblemente carbonato potásico, en un disolvente polar tal como dimetilformamida, N-metilpirrolidin-2-ona o tetrahidrofurano, preferiblemente dimetilformamida, durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, preferiblemente 16 horas, aproximadamente a temperatura ambiente.
El compuesto de fórmula IV se convierte en un compuesto de fórmula III por eliminación del grupo protector R^{16} por hidrogenolisis usando paladio sobre carbón en un disolvente tal como metanol o etanol, durante un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48 horas, preferiblemente 16 horas, a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 25ºC, es decir, temperatura ambiente.
El compuesto ácido carboxílico de fórmula III se convierte en el derivado de ácido hidroxámico de fórmula II, en la que R^{16} es bencilo, por activación del compuesto de fórmula III seguido de reacción con bencilhidroxilamina. El compuesto de fórmula III se activa por tratamiento con hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)-fosfonio en presencia de una base, a temperatura ambiente, en un disolvente polar. La reacción antes mencionada se lleva a cabo durante un periodo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 4 horas, preferiblemente aproximadamente 1 hora. El compuesto activado obtenido de la fórmula III se convierte in situ en el compuesto de fórmula II por reacción con hidrocloruro de bencilhidroxilamina. La reacción con hidrocloruro de bencilhidroxilamina se lleva a cabo durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 5 días, preferiblemente durante aproximadamente 16 horas, a una temperatura de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 80ºC, preferiblemente aproximadamente 60ºC. Entre las bases adecuadas se incluyen N-metilmorfolina o diisopropiletilamina, preferiblemente diisopropiletilamina. Entre los disolventes preferidos se incluyen N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidin-2-ona, preferiblemente N,N-dimetilformamida.
El compuesto de fórmula II se convierte en un compuesto I por eliminación del grupo protector de la hidroxilamina. La eliminación del grupo protector de la hidroxilamina se lleva a cabo por hidrogenolisis del grupo protector bencilo usando paladio catalítico sobre sulfato de bario en un disolvente polar a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 25ºC, es decir, temperatura ambiente, durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 5 horas, preferiblemente aproximadamente 3 horas.
Los compuestos de fórmula VII y VIII están disponibles en el comercio o se pueden preparar por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos ácidos de la invención son sales formadas con bases, concretamente sales catiónicas tales como sales de metal alcalino y alcalinotérreo, tales como de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, así como sales de amonio, tales como sales de amonio, trimetilamonio, dietilamonio, y tris-(hidroximetil)-metilamonio.
Igualmente, también son posibles sales de adición de ácido, tales como ácidos minerales, ácidos carboxílicos orgánicos y sulfónicos orgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, con la condición de que un grupo básico, tal como piridilo, forme parte de la estructura.
Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza básica pueden formar una amplia variedad de sales diferentes con diferentes ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administrar a animales, a menudo es conveniente en la práctica aislar inicialmente un compuesto de fórmula I de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable, y después simplemente convertir esta última otra vez en el compuesto base libre por tratamiento con un reactivo alcalino, y posteriormente convertir la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente por tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Por evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene el sólido deseado.
Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención, son los que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato, o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Aquellos compuestos de fórmula I que son también de naturaleza ácida, por ejemplo, donde R^{3} es hidrógeno, pueden formar sales de base con diferentes cationes farmacológicamente aceptables. Entre los ejemplos de tales sales se incluyen sales de metal alcalino o alcalinotérreo y particularmente, las sales de sodio y potasio. Estas sales se preparan todas por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales de base farmacéuticamente aceptables de esta invención son las que forman sales de base no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula I descritos en la presente invención. Entre estas sales de base no tóxicas se incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales se pueden preparar fácilmente por tratamiento de los correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y después evaporando la solución resultante a sequedad, preferiblemente a presión reducida. Alternativamente, también se pueden preparar mezclando entre sí soluciones en alcanol inferior de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado, y después evaporando la solución resultante a sequedad de la misma forma que antes. En cualquier caso, se usan preferiblemente cantidades estequiométricas con el fin de asegurar que se completa la reacción y rendimientos del producto máximos.
La capacidad de los compuestos de fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo denominados también compuestos selectivos de MMP-13 de la presente invención) para inhibir la metaloproteinasa de matriz 13 (colagenasa 13) y, por consiguiente, demostrar su eficacia para tratar enfermedades caracterizadas por la metaloproteinasa de matriz 13, se muestra por los siguientes ensayos in vitro.
Ensayo biológico Inhibición de la colagenasa humana (MMP-1)
La colagenasa recombinante humana se activa con tripsina usando la siguiente proporción: 10 mg de tripsina por 100 mg de colagenasa. La tripsina y colagenasa se incuban a temperatura ambiente durante 10 minutos, y después se añade un exceso de cinco veces (50 mg/10 mg de tripsina) de inhibidor de tripsina de soja.
Se preparan soluciones madre de inhibidores 10 mM en dimetilsulfóxido y después se diluyen usando el siguiente Esquema:
10 mM \rightarrow 120 \muM \rightarrow 12 \muM \rightarrow 1,2 \muM \rightarrow 0,12 \muM
Después se añaden veinticinco microlitros de cada concentración por triplicado en pocillos adecuados de una placa Microfluor de 96 pocillos. La concentración final de inhibidor será una dilución 1:4 después de añadir la enzima y el sustrato. Se disponen testigos positivos (enzima, sin inhibidor) en los pocillos D1-D6 y se disponen blancos (sin enzima, sin inhibidores) en los pocillos D7-D12.
La colagenasa se diluye a 400 ng/ml y después se añaden 25 ml a los pocillos adecuados de la placa Microfluor. La concentración final de colagenasa en el ensayo es 100 ng/ml.
El sustrato (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH_{2}) se prepara en forma de solución madre en dimetilsulfóxido 5 mM, y después se diluye a 20 mM en tampón de ensayo. El ensayo se inicia por la adición de 50 ml de sustrato por pocillo de la placa Microfluor para dar una concentración final de 10 mM.
Se toman lecturas de fluorescencia (excitación 360 nm, emisión 460 nm) en el tiempo 0 y después a intervalos de 20 minutos. El ensayo se lleva a cabo a temperatura ambiente con un tiempo de ensayo típico de 3 horas.
Después se representa gráficamente la fluorescencia frente al tiempo tanto para el blanco como las muestras que contienen colagenasa (se promedian los datos de determinaciones por triplicado). Se elige un punto de tiempo que proporciona una buena señal (el blanco) y que está en la parte lineal de la curva (normalmente alrededor de 120 minutos) para determinar los valores de CI_{50}. Se usa el tiempo cero como un blanco para cada compuesto a cada concentración y estos valores se restan de los datos a los 120 minutos. Los datos se representan gráficamente como concentración de inhibidor frente a % de testigo (fluorescencia del inhibidor dividido entre fluorescencia de la colagenasa sola x 100). Se determinan las CI_{50} a partir de la concentración de inhibidor que da una señal que es 50% del testigo.
Si se registra que las CI_{50} son < 0,03 mM entonces los inhibidores se ensayan con las concentraciones 0,3 mM, 0,03 mM, 0,03 mM y 0,003 mM.
Inhibición de la MMP-13
La MMP-13 recombinante humana se activa con APMA 2 mM (acetato de p-aminofenil-mercurio) durante 1,5 horas, a 37ºC, y se diluye a 400 mg/ml en tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7,5, cloruro sódico 200 mM, cloruro cálcico 5 mM, cloruro de cinc 20 mM, Brij al 0,02%). Se añaden veinticinco microlitros de enzima diluida por pocillo de una placa Microfluor de 96 pocillos. Después la enzima se diluye en una proporción 1:4 por la adición de inhibidor y sustrato para dar una concentración final en el ensayo de 100 mg/ml.
Se preparan soluciones madre de inhibidores 10 mM en dimetilsulfóxido, y después se diluyen en tampón de ensayo como para el esquema de dilución del inhibidor, para inhibir la colagenasa humana (MMP-1): Se añaden veinticinco microlitros de cada concentración por triplicado en la placa Microfluor. Las concentraciones finales en el ensayo son 30 mM, 3 mM, 0,3 mM, y 0,03 mM.
El sustrato (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH_{2}) se prepara como para la inhibición de la colagenasa humana (MMP-1), y se añaden 50 ml a cada pocillo para dar una concentración en el ensayo final de 10 mM. Se toman lecturas de fluorescencia (excitación 360 nm; emisión 450) en el tiempo 0 y cada 5 minutos durante 1 hora.
Los testigos positivos constan de enzima y sustrato sin inhibidor, y los blancos constan de sustrato sólo.
Las CI_{50} se determinan como para la inhibición de la colagenasa humana (MMP-1). Si se registra que las CI_{50} son menores que 0,03 mM, entonces los inhibidores se ensayan con concentraciones finales de 0,3 mM, 0,03 mM, 0,003 mM y 0,0003 mM.
Los compuestos de la presente invención tienen actividad sorprendentemente selectiva frente a la metaloproteinasa de matriz 13 (colagenasa 3) comparado con la metaloproteinasa de matriz 1 (colagenasa 1). Específicamente, los compuestos de fórmula I son 100 veces más selectivos para la metaloproteinasa de matriz 13 (colagenasa 3) que para la metaloproteinasa 1 (colagenasa 1), y tienen CI_{50} menores que 10 mM frente a la metaloproteinasa de matriz 13 (colagenasa 3). La Tabla 1 lista varios compuestos que muestran la inesperada selectividad de los compuestos de la invención.
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(Tabla pasa página siguiente)
TABLA 1
7
Para administrar a seres humanos para la inhibición de la metaloproteinasa de matriz 13 o la producción del factor de necrosis tumoral (TNF), se puede usar una variedad de vías convencionales, incluyendo vía oral, parenteral y tópica. En general, el compuesto activo se administrará por vía oral o parenteral con dosificaciones entre aproximadamente 0,1 a 25 mg/kg de peso corporal del sujeto que se va a tratar por día, preferiblemente de aproximadamente 0,3 a 5 mg/kg. Sin embargo, se producirá necesariamente alguna variación de la dosificación dependiendo del estado del sujeto que se está tratando. En todo caso, la persona responsable de la administración determinará la dosis adecuada para el sujeto individual.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una amplia variedad de formas de dosificación diferentes, y en general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en dichas formas de dosificación con niveles de concentración en el intervalo de aproximadamente 5,0% a aproximadamente 70% en peso.
Para administración por vía oral, se pueden usar comprimidos que contienen diferentes excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y glicina, junto con diferentes disgregantes tales como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, con frecuencia son muy útiles con propósitos de formación de comprimidos, agentes lubricantes tales como estearato magnésico, lauril-sulfato sódico y talco. También se pueden usar composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; en relación con esto, entre los materiales preferidos se incluyen lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración por vía oral, el ingrediente activo se puede combinar con diferentes agentes edulcorantes o de sabor, materia colorante o colorantes, y si se desea, también agentes de emulsión y/o suspensión, junto con diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diferentes combinaciones de éstos.
Para administración por vía parenteral (uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso) normalmente se prepara una solución inyectable estéril del ingrediente activo. Se pueden usar soluciones de un compuesto terapéutico de la presente invención en aceite de sésamo o cacahuete, o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas se deben ajustar y tamponar adecuadamente, preferiblemente a un pH mayor que 8, si es necesario, y primero hacer isotónico el diluyente líquido. Estas soluciones acuosas son adecuadas para propósitos de inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas para propósitos de inyección intraarticular, intramuscular y subcutáneo. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se lleva a cabo fácilmente por técnicas farmacéuticas patrón conocidas por los expertos en la técnica.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión no están corregidos. Los datos de RMN se dan en partes por millón (\delta) y tienen como referencia la señal de deuterio del disolvente de la muestra (deuterodimetilsulfóxido salvo que se especifique lo contrario). Se utilizaron reactivos comerciales sin purificación adicional. THF se refiere a tetrahidrofurano. DMF se refiere a N,N-dimetilformamida. Cromatografía se refiere a cromatografía en columna llevada a cabo usando gel de sílice de 32-63 mm y ejecutada en condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía ultrarrápida). Temperatura ambiente se refiere a 20 a 25ºC. Todas las reacciones no acuosas se llevaron a cabo en una atmósfera de nitrógeno por conveniencia y para maximizar los rendimientos. La concentración a presión reducida significa que se usó un rotavapor.
Ejemplo 1 Éster etílico del ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxi-carbamoilciclopentil)amino]-propiónico
(A) A una solución de la sal de ácido p-toluenosulfónico del éster bencílico del ácido 1-aminociclopentanocarboxílico (200 gramos, 0,51 moles) y trietilamina (177 ml, 1,27 moles) en agua (1 litro) y 1,2-dimetoxietano (1 litro), se añadió cloruro de 4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilo (161 gramos, 0,56 moles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y después se separó la mayor parte del disolvente por evaporación a vacío. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con solución diluida de ácido clorhídrico, agua y salmuera. La solución se secó sobre sulfato magnésico y se concentró para dar un sólido marrón. La trituración con éter dietílico dio el éster bencílico del ácido 1-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]-ciclopentanocarboxílico en forma de un sólido color canela, 167 gramos (70%).
(B) A una solución del éster bencílico del ácido 1-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]-ciclopentanocarboxílico (199 gramos, 0,42 moles) en N,N-dimetilformamida seca (2,5 litros) a temperatura ambiente, se añadió hexametildisilazida potásica (100 gramos, 0,50 moles), y después de 3 horas, terc-butil-(3-yodopropoxi)dimetilsilano (150 gramos, 0,50 moles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después se añadió terc-butil-(3-yodopropoxi)-dimetilsilano (20 gramos, 0,067 moles). Se continuó agitando a temperatura ambiente durante 3,5 horas adicionales. La mezcla se inactivó por adición de solución saturada de cloruro amónico. La N,N-dimetilformamida se separó por evaporación a vacío. El residuo se recogió en éter dietílico y se lavó con agua y salmuera. Después de secar sobre sulfato magnésico, se evaporó el éter dietílico para dar el éster bencílico del ácido 1-[{3-(terc-butil-dimetilsilaniloxi)-propil]-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-amino}ciclo-pentanocarboxílico en forma de un aceite de color ámbar (279,6 gramos).
(C) A una solución del éster bencílico del ácido 1-[{3-(terc-butil-dimetilsilaniloxi)-propil]-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-amino}ciclo-pentanocarboxílico (279 gramos) en cloruro de metileno (1 litro) a temperatura ambiente, se añadió eterato de trifluoruro de boro (103 ml, 0,84 moles). Después de 1 hora, la reacción se inactivó por adición secuencial de solución saturada de cloruro amónico y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato magnésico. La evaporación del disolvente a vacío proporcionó el éster bencílico del ácido 1-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(3-hidroxipropil)amino}ciclopentano-carboxílico en forma de un aceite de color ámbar (235 gramos).
(D) Una solución del éster bencílico del ácido 1-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(3-hidroxipropil)amino}ci-
clopentanocarboxílico (235 gramos) en acetona (2 litros) se enfrió en un baño de hielo y se trató con reactivo de Jones (aproximadamente 200 ml) hasta que el color naranja persistía. La mezcla se agitó de 0ºC a temperatura ambiente en 1 hora. Después de inactivar el exceso de oxidante con isopropanol (10 ml), la mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró para dar un sólido que se trituró con una mezcla de éter dietílico y hexano para proporcionar el éster bencílico del ácido 1-{(2-carboxietil)-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-amino}ciclopentanocarboxílico en forma de un sólido blanco (147 gramos).
(E) A una solución del éster bencílico del ácido 1-{(2-carboxietil)-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-amino}ci-
clopentanocarboxílico (147 gramos) en N,N-dimetilformamida (3 litros) a temperatura ambiente se añadió carbonato potásico (150 gramos, 1,08 moles) y yoduro de etilo (32,4 ml, 0,405 moles). La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de filtrar, se separó la mayor parte del disolvente a vacío. El residuo se recogió en agua y se acidificó usando solución acuosa de cloruro de hidrógeno 6 N. La mezcla resultante se extrajo con éter dietílico. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, y se concentró para dar el éster bencílico del ácido 1-{(2-etoxicarboniletil)-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-amino}ciclopentanocarboxílico en forma de un semisólido amarillo (149,1 gramos, 96%).
(F) Una solución del éster bencílico del ácido 1-{(2-etoxicarboniletil)-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-amino}ciclopentanocarboxílico (74,5 gramos, 0,13 moles) en etanol (1,8 litros) se trató con paladio sobre carbón activado al 10% (7,4 gramos) y se hidrogenó en un agitador Parr® a 3 atmósferas de presión durante 16 horas. Después de filtrar a través de nailon (tamaño de poros 0,45 \mum) para separar el catalizador, el disolvente se evaporó para dar el ácido 1-{(2-etoxicarboniletil)-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-amino}ciclopentanocarboxílico en forma de una espuma blanca. La reacción se repitió a la misma escala para proporcionar, en total 125,2 gramos del producto deseado.
(G) Se añadieron secuencialmente diisopropiletilamina (50 ml, 0,286 moles) y hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (126,5 gramos, 0,286 moles) a una solución del ácido 1-{(2-etoxicarboniletil)-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-amino}ciclopentanocarboxílico (125,2 gramos, 0,26 moles) en N,N-dimetilformamida (2 litros). La mezcla se agitó durante 1 hora. Después se añadieron diisopropiletilamina adicional (91 ml, 0,52 moles) e hidrocloruro de O-bencilhidroxilamina (53,8 gramos, 0,338 moles), y la mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 96 horas. Después de concentrar a vacío, el residuo se recogió en agua y se acidificó con solución acuosa de cloruro de hidrógeno 1 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó secuencialmente con agua, solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera. La solución se secó sobre sulfato magnésico y se concentró para dar el éster etílico del ácido 3-{(1-benciloxicarbamoilciclopentil)-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-amino}propiónico en forma de un aceite amarillo (164 gramos).
(F) Una solución del éster etílico del ácido 3-{(1-benciloxicarbamoilciclopentil)-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfo-
nil]-amino}propiónico (164 gramos) en etanol, (2,4 litros) se trató con paladio sobre sulfato de bario al 5% (50 gramos) y se hidrogenó en un agitador Parr® a 3 atmósferas de presión durante 3 horas. Después de filtrar a través de nailon (tamaño de poros 0,45 \mum) para separar el catalizador, se evaporó el disolvente para dar un aceite. Después de añadir acetato de etilo y hexano, se recogió por filtración el éster etílico del ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoilciclopentil)amino}-propiónico, un sólido cristalino blanco (73,5 gramos). El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano al 40% para proporcionar más del producto deseado (32,5 gramos).
P.f.: 79-83ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 10,40 (s ancho, 1H), 8,78 (s ancho, 1H), 7,80-7,77 (m, 2H), 7,31-7,03 (m, 6H), 4,02 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,49-3,45 (m, 2H), 2,70-2,67 (m, 2H), 2,24-2,21 (m, 2H), 1,86-1,83 (m, 2H), 1,53-1,50 (m, 4H), 1,16 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EM 493 (M-1). Análisis calculado para C_{23}H_{27}FN_{2}O_{7}S.H_{2}O: C, 53,90; H, 5,70; N, 5,47. Encontrado: C, 54,52; H, 5,63; N, 5,27.
Ejemplo 2 Ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxi-carbamoilciclopentil)amino]-propiónico
Una solución del éster etílico del ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoilciclopentil)amino}-propiónico (106 gramos, 0,214 moles) en etanol (2,5 litros) se trató con solución acuosa de hidróxido sódico 1N (856 ml, 0,856 moles) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró para separar el etanol, se diluyó con agua, se acidificó con solución acuosa de ácido clorhídrico 6 N y se extrajo con acetato de etilo. Después de lavar con agua y salmuera, el extracto orgánico se secó sobre sulfato magnésico y se concentró hasta una espuma. La cristalización en acetato de etilo en hexano al 30% dio el ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclopentil)amino}-propiónico en forma de un sólido blanco cristalino (81,5 gramos, 81%).
P.f.: 170-172ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 12,25 (s ancho, 1H), 10,40 (s ancho, 1H), 8,74 (s ancho, 1H), 7,79-7,77 (m, 2H), 7,29-7,03 (m, 6H), 3,45-3,41 (m, 2H), 2,61-2,57 (m, 2H), 2,24-2,21 (m, 2H), 1,88-1,82 (m, 2H), 1,53-1,50 (m, 4H). EM 465 (M-1). Análisis calculado para C_{21}H_{23}FN_{2}O_{7}S: C, 54,07; H, 4,97; N, 6,00. Encontrado: C, 54,17; H, 5,02; N, 6,05.
Ejemplo 3 Éster etílico del ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxi-carbamoil-1-metiletil)amino]-propiónico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al resumido en el Ejemplo 1, partiendo de la sal de ácido p-toluenosulfónico del éster bencílico del ácido 2-amino-2-metil-propiónico.
P.f.: 124,8-125ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 10,37 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,86 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,16-7,30 (m, 4H), 7,04 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,99 (c, 2H, J = 7,1 Hz,), 3,33-3,37 (m, 2H), 2,62-2,66 (m, 2H), 1,40 (s, 6H), 1,13 (t, 3H, J = 7,1 Hz). EM 467 (M-1). Análisis calculado para C_{21}H_{25}FN_{2}O_{7}S: C, 53,84; H, 5,38; N, 5,98. Encontrado: C, 54,00; H, 5,12; N, 5,87.
Ejemplo 4 Ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxi-carbamoil-1-metiletil)amino]propiónico
El compuesto del título se preparó a partir del éster etílico del ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxi-carbamoil-1-metiletil)amino]propiónico de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 2.
P.f.: 162-162,5ºC. EM 439 (M-1). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 12,26 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,86-7,88 (m, 2H), 7,16-7,30 (m, 4H), 7,03-7,06 (m, 2H), 3,29-3,35 (m, 2H), 2,47-2,59 (m, 2H), 1,40 (s, 6H).

Claims (9)

1.Un compuesto de fórmula
8
o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{6});
o R^{1} y R^{2} considerados juntos con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo seleccionado de cicloalquilo (C_{5}-C_{7}), 4-tetrahidropiranilo y 4-piperidinilo
R^{3} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); e
Y es 4-fluoro o 4-cloro.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} y R^{2} tomados juntos con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopentilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} y R^{2} tomados juntos con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de 4-tetrahidropiranilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} y R^{2} son ambos metilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{3} es hidrógeno.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo constituido por
éster etílico del ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxi-carbamoilciclopentil)amino]propiónico,
ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxi-carbamoilciclo-pentil)amino]propiónico,
éster etílico del ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxi-carbamoil-1-metiletil)amino]propiónico y
ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxi-carbamoil-1-metiletil)amino]propiónico.
7. Una composición farmacéutica para (a) el tratamiento de la artritis, cáncer y otras enfermedades caracterizadas por la actividad de la metaloproteinasa de matriz 13, o (b) la inhibición selectiva de la metaloproteinasa de matriz 13 en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, eficaz en dichos tratamientos o inhibición, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para preparar un medicamento para la inhibición selectiva de las metaloproteinasas de matriz 13 en un mamífero, incluyendo un ser humano.
9. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para preparar un medicamento para tratar la artritis o cáncer y otras enfermedades caracterizadas por la actividad de la metaloproteinasa de matriz 13 en un mamífero, incluyendo un ser humano.
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