ES2215277T3 - Composicion de ciclosporina que comprende un vehiculo hidrofilo. - Google Patents
Composicion de ciclosporina que comprende un vehiculo hidrofilo.Info
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Abstract
Una disolución de ciclosporina homogénea, sustancialmente exenta de alcohol, transparente, que es clara, estable, que puede fluir y fácil de medir a una temperatura de 15 a 45ºC, que comprende una disolución de ciclosporina en un medio de soporte hidrófilo que comprende (1) propilenglicol, (2) un producto de transesterificación de un triglicérido de aceite vegetal y un poliol polialquilénico, (3) un producto de aceite de ricino polioxietileno hidrogenado y (4) triacetina.
Description
Composición de ciclosporina que comprende un
vehículo hidrófilo.
La presente invención se refiere a una nueva
composición farmacéutica homogénea clara y transparente, libre de
alcohol (etanol) que fluye libremente, que comprende una
ciclosporina como ingrediente activo. La nueva composición está
caracterizada por tener biodisponibilidad incrementada cuando el
fármaco se formula en un sistema solubilizado y también adaptable
para la conveniente producción comercial.
Las ciclosporinas comprenden una clase de
endecapéptidos poli-N-metilados
cíclicos estructuralmente característicos, que poseen comúnmente
actividad farmacológica, en particular inmunosupresora,
anti-inflamatoria y/o antiparasitaria. La primera
de las ciclosporinas en ser aislada fue el metabolito fúngico
natural ciclosporin o ciclosporina, también conocido como
ciclosporina A y disponible comercialmente con varias marcas. La
Ciclosporina es la ciclosporina de fórmula A:
(A)
en la que MeBmt representa el resto
N-metil-(4R)-4-but-2E-en-1-il-4-metil-(L)-treonilo
de fórmula
B.
en la que -x-y- es --CH=CH--
(trans).
Hasta ahora el área principal de investigación
clínica de la ciclosporina ha sido como agente inmunosupresor, en
particular en relación a su aplicación a receptores de trasplantes
de órganos, por ejemplo, trasplantes de corazón, pulmón, combinado
de pulmón-corazón, hígado, riñón, pancreático,
médula ósea, piel y córnea y, en particular trasplantes de órganos
alogénicos. En este campo la ciclosporina ha conseguido un notable
éxito en su uso.
Al mismo tiempo, la aplicabilidad de la
ciclosporina a varias enfermedades autoinmunes y a estados
inflamatorios, en particular estados inflamatorios con una
etiología que incluye un componente autoinmune tal como artritis
(por ejemplo, artritis reumatoide, artritis crónica progrediente y
artrosis (artritis deformante) y enfermedades reumáticas, ha sido
intensa y las publicaciones y resultados in vitro, en
modelos animales y en ensayos clínicos están ampliamente extendidos
en la bibliografía. Las enfermedades autoinmunes específicas para
las que se ha propuesto o aplicado la terapia de ciclosporina
incluyen, trastorno hematológico autoinmune (incluyendo, por
ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia pura de
glóbulos rojos y trombocitopenia idiopática, lupus eritomatoso
sistémico, policondritis, esclerodoma, granulomatosis de Wegener,
dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia gravis,
psoriasis, síndrome de Steven-Johson, intolerancia
al gluten (idiopathic sprue), enfermedad inflamatoria autoinmune
del intestino (que incluye, por ejemplo, colitis ulcerosa y
enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves,
sarcoidosis, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria,
diabetes juvenil (diabetes mellitus tipo I), uveitis (anterior y
posterior), queratoconjuntivitis sicca y queratoconjuntiviteis
vernal, fibrosis pulmonar intersticial, artritis psoriática y
glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, que incluye, por
ejemplo, el síndrome nefrótico idiopático o nefropatía de cambios
mínimos).
Áreas adicionales de investigación tienen
aplicabilidad potencial como antiparasitario, en particular agente
antiprotozoario, con posibles usos sugeridos que incluyen el
tratamiento de la malaria, coccidiomicosis y esquistosomiasis y,
aún más recientemente, el uso como agente para invertir o anular la
resistencia del agente anti-neoplástico en tumores y
similares.
Ya se ha publicado una detallada descripción de
la variedad de ciclosporinas naturales y semisintéticas, su
clasificación, nomenclatura, etc., [c.f. Traber et al., 1,
Helv. Chim. Acta. 60', 1247-1255 (1977); Traber
et al., 2, Helv. Chim. Acta. (65 no. 162,
1655-1667 (1982); Kobel et al., Europ. J.
Applied Microbiology and Biotechnology 14, 273-240
(1982); y von Wart-burg et al., Progress in
Allergy, 38, 28-45 (1986)]. Patentes de EE.UU. Nos.
4.108.985, 4.210.581 y 4.220.641; Publicaciones de patente europea
Nos. 0 034 567 y 0 056 782; Publicación de patente internacional
No. WO 86/02080; Wenger 1, Transp. Proc. 15, Suppl. 1; 2230 (1983);
Wenger 2, Angew. Chem. Int. Ed., 24, 77 (1985); y Wenger 3,
Progress in Chemistry of Organic Natural Products 50, 123 (1986).
Entre todas las ciclosporinas, la ciclosporina A (también conocida
como ciclosporin o ciclosporina) ha establecido su utilidad en el
área de transplante de órganos y la terapia de enfermedades
autoinmunes.
Aunque la ciclosporina es la más ampliamente
usada entre todos los inmunosupresores disponibles hasta ahora,
padece el serio inconveniente de pobre biodisponibilidad
Las formas de dosificación oral que existen
últimamente en el mercado (es decir, las que emplean etanol, aceite
de oliva como medio vehículo junto con Labrafil® como tensioactivo
(patente de EE.UU. no. 4.338.307) son formas galénicas de sabor
desagradable. Los niveles de biodisponibilidad usando estas formas
de dosificación son bajos y exhiben amplias variaciones inter- e
intra-individuo. Tales formas de dosificación
proporcionan una biodisponibilidad absoluta media de casi el 30%.
La variación publicada de biodisponibilidad entre sujetos varía
entre unos pocos por ciento para algunos pacientes hasta tanto como
el 90% o más para otros También se observa frecuentemente un notable
cambio de biodisponibilidad para los individuos con el tiempo.
Los niveles en sangre de ciclosporina se tienen
que mantener dentro de un intervalo específico para conseguir la
terapia efectiva. El intervalo requerido varía según el estado
clínico del paciente. Debido a la pobre y variable
biodisponibilidad las dosis diarias necesitan conseguir los niveles
en sangre deseados que necesitan ser variados considerablemente en
las formas de dosificación existentes de ciclosporina y es esencial
un control concomitante de los niveles en sangre. Esto añade un
coste adicional para ser una terapia.
Para mejorar la biodisponibilidad se han
realizado varios intentos para mejorar las formulaciones de
ciclosporina.
La patente de EE.UU. no. 4.388.307 ha propuesto
un método de preparación de disoluciones bebibles que contienen
ciclosporina en una base de Labrafil®, Migliol®, Etanol, aceite de
maíz/oliva. Sin embargo, tal preparación tenía el inconveniente de
que se puede presentar solo como líquido para dilución en
agua/fluido bebible antes del uso, de otro modo, es muy difícil dar
una dosis adecuada. Los niveles de biodisponibilidad conseguidos
usando los sistemas son muy bajos y exhibe amplias variaciones
entre individuos, tipo de paciente individual e incluso para
individuos solos en diferentes momentos durante el curso de la
terapia.
La patente de Han Gua (patente china No.
94191895.5) explica el compuesto activo de ciclosporina, éster de
azúcar y ácido graso y vehículo diluyente que tiene buena
biodisponibilidad. Sin embargo, este compuesto tiene el
inconveniente de que el diluyente se degrada debido a la
higroscopicidad del éster de azúcar y la estabilidad no es de los
estándares deseados (véase también Pharmaceutical Research, volumen
6, No. 11, 1989, P958, "Solid Surfactant Solution of active
Ingredients in Sugar Ester" e International Journal of
Pharmaceutics, Vol. 92, 1993, P197, "Application of sucrose
laurate a new pharmaceutical excipient, in Peroral formulation of
cyclosporin A").
La patente china 9419189.5 que tiene el
equivalente EP 0702562 describe una forma de dosificación en polvo
de ciclosporina que posee comparativamente más alta estabilidad y
hasta cierto punto biodisponibilidad cuando se compara con las
formulaciones previas. Esta técnica describe la adsorción de
ciclosporina A con disolventes apropiados sobre un adsorbente junto
con un tensioactivo hidrófilo no iónico. El producto final no
contiene el disolvente ya que este se evapora durante el proceso de
fabricación. De este modo este producto no tiene la desventaja que
surge de la evaporación del disolvente durante la duración del
almacenamiento y por lo tanto no tiene problemas de estabilidad.
Los distintos tensioactivos farmacéuticos, alcoholes
polihidroxilados, y disolventes son bien conocidos en la técnica. El
adsorbente usado es dióxido de silicio coloidal. El nivel en sangre
que surge de tal producto se ha comparado con las formulaciones
estándar según la patente de EE.UU no. 4.388.307 con una mejora
significativa en biodisponibilidad. Sin embargo, si se compara con
las formulaciones basadas en microemulsión estas formulaciones no
muestran ninguna ventaja ya que el fármaco está adsorbido sorbe una
superficie sólida y necesita un proceso adicional de disolución para
convertirse en biodisponible.
También se describe el efecto del laurato de
sacarosa sobre la absorción gastrointestinal de ciclosporina
(Lerk-PC; Sucker-H, International
Journal of Pharmaceutics; 1993; 92; (May 3);
197-202). Se encontró que la evaluación de la forma
de dosificación que contiene laurato de sacarosa mejora la absorción
in vitro de ciclosporina cuando se usó tejido epitelial
normal y tejido de placas de Peyer de conejillos de indias.
Comparado con la disolución bebible comercialmente disponible, la
absorción se elevó en un factor de 10. La cantidad en exceso de
tensioactivo redujo la absorción de fármaco. A pesar del gran
exceso de laurato de sacarosa, la absorción de ciclosporina fue aún
superior a la de la disolución bebible. También se encontró que el
ácido biliar incrementa la absorción en un factor de
5-6. Una comparación de la absorción entre tejido
epitelial normal y de placas de Peyer indicó que la absorción por
endocitosis no contribuye significativamente a la absorción general
de ciclosporina. Se concluyó que los experimentos de formulación
preliminares mostraron que se podría hacer una forma de
dosificación oral sólida de ciclosporina usando laurato de sacarosa
como excipiente.
Abdallah-HY;
Mayersohn-M. Pharmaceutical Research; 1991; 8 (Apr);
518-522 citaron que varias formulaciones de
ciclosporina fueron preparadas y examinadas in vitro y en
perros. A continuación se seleccionó una formulación en comprimidos
para la comparación con la disolución aceitosa comercial colocada en
una cápsula de gelatina blanda en un estudio cruzado al azar en
perros. Comparada con una dosis intravenosa del fármaco, la
biodisponibilidad absoluta fue 46+11,1 y 45+9,9% para las cápsulas
y comprimidos, respectivamente. La concentración máxima, el tiempo
para alcanzar la concentración máxima y el tiempo medio de
absorción no eran significativamente diferentes entre las 2
formulaciones. Se concluyó que la formulación de comprimidos de
ciclosporina es equivalente en perros a la forma de dosificación
comercial envasada en cápsulas de gelatina blanda.
La patente de EE.UU: no. 5051402 describe que la
ciclosporina se puede convertir en más soluble por la
administración concomitante de
\alpha-ciclodextrina, separadamente, pero esencial
y simultáneamente o, preferentemente, en una mezcla.
La patente de EE.UU. No. 4990337 describe una
formulación que comprende una ciclosporina en una mezcla por lo
menos con un mono- o di-glicérido de un ácido graso
de C_{6}-C_{10} suficiente para disolver la
ciclosporina. La disolución resultante se puede a continuación
emulsionar fácilmente en agua o en un fluido acuoso.
La mezcla de liposoma liofilizado que contiene
ciclosporina se ha descrito en la patente de EE.UU. no. 4963362.
Esta invención proporciona una mezcla de liposoma potencial
liofilizado que tiene un lípido anfipático y una ciclosporina o uno
de sus derivados para su uso en el posible suministro liposomial de
ciclosporina a las células. También se describe un método para
producir la mezcla liofilizada. Cuando se reconstituye para dar
liposomas en un medio acuoso, sustancialmente toda la ciclosporina
presente en la mezcla liofilizada se encapsula en los
liposomas.
Otras mejoras galénicas en las formulaciones de
emulsión de ciclosporina registradas en la técnica anterior son el
uso de derivados de tocoferol (EP 0724452), éster de ácido
carboxílico y tocoferil-polietilenglicol (EP
0712631), dimetilisosórbido (EP 0711550, EP 0650721),
alquileno-poliéter o poliéster (WO 9423733),
composiciones de emulsión (EP 0694308),
anhidromanitol-oleil-éter, lactoglicérido,
citroglicéridos (EP 656212), fosfatidil-etanolamina
(EP 0651995), como tensioactivos y estabilizantes, etc.
Tres solicitudes de patente, a saber, las
solicitudes de patente europea No. 94110184.2, 95117171.9 y
PCT/EP95/04187 describen el uso de dimetilisosórbido como co-tensioactivo o una fase hidrófila junto con otros ingredientes para mejorar la absorción de ciclosporina.
PCT/EP95/04187 describen el uso de dimetilisosórbido como co-tensioactivo o una fase hidrófila junto con otros ingredientes para mejorar la absorción de ciclosporina.
Uno de los más significativos intentos de mejorar
la biodisponibilidad de la ciclosporina desde su forma de
dosificación es el descrito en la patente de EE.UU. no. 5.342.625.
Esta técnica describe el uso de un pre-concentrado
de microemulsión que consiste en sistemas de tres fases, es decir,
(1) un componente de fase hidrófila, (2) un componente de fase
lipófila y (3) un tensioactivo. Tal composición tiene alcohol como
ingrediente esencial, tal composición al diluir con agua
proporciona una microemulsión de agua en aceite con un tamaño medio
de partícula de menos de 1000\ring{A}. Tal superficie específica
mejorada da como resultado biodisponibilidad mejorada de
ciclosporina cuando se compara con formas de dosificación
convencionales. Una comparación de biodisponibilidad de las formas
de dosificación de microemulsión (Composición I de la patente de
EE.UU: no. 5.342.625) con la convencional forma de dosificación
basada en aceite-etanol (composición de la patente
de EE.UU. no. 5.342.625), previamente citada en la patente de
EE.UU. 4.388.307) se ha realizado en seres humanos sanos
voluntarios y se publicó en la patente de EE.UU. no. 5.342.625. El
nivel de biodisponibilidad del 149,0% (\pm48) se registra para la
composición I comparado con la composición X (para la que la
biodisponibilidad conseguida se establece como 100%). Los niveles
medios del AUC (área bajo la curva) de la composición I fueron el
40% más altos comparados con los de la composición X pero aún
tenían una alta variación del 20%.
El alcohol es una parte esencial de la
composición como es evidente de los productos disponibles en el
mercado (Sandimun® [patente de EE.UU. No. 4.388.307] y Neoral®
[patente de EE.UU. No. 5.342.625]) que contienen ambos alcohol.
Tales composiciones tienen el severo inconveniente de la
inestabilidad debida a la evaporación de un disolvente de bajo
punto de ebullición como el alcohol. Esto es particularmente cierto
ya que los productos se usan en un medio doméstico, que no se puede
controlar precisamente con respecto a la temperatura. Aunque se
adopte tecnología incómoda y cara (tal como envases de
aluminio/ampolla de aluminio formados en frío) para proteger estos
productos, aún no se resuelve completamente el problema de
inestabilidad. Los problemas de inestabilidad son evidentes desde
el punto de vista de las estrictas condiciones de almacenamiento y
los requerimientos de uso como se declara en las etiquetas o
añadidos de envase de disoluciones bebibles y cápsulas de los
productos comerciales Sandimun y Neoral. Algunos de los ejemplos
son:
1. Hay un requerimiento de almacenamiento del
producto por debajo de 30ºC y al mismo tiempo está prohibida la
refrigeración. Esto significa que un paciente que use este producto
en un país tropical necesita tener un ambiente doméstico con aire
acondicionado. Esto no solo es un factor limitante del uso de este
producto sino que a veces en países económicamente atrasados puede
que no sea posible que cada persona que use el producto tenga un
área de almacenamiento con aire acondicionado. A veces factores
como el fallo prolongado de la electricidad y los defectos
mecánicos y eléctricos en el sistema de aire acondicionado pueden
causar problemas de inestabilidad a estos productos convirtiéndolos
en inutilizables para su uso.
2. También hay una afirmación en el añadido del
envase de disoluciones bebibles Sandimun® y Neoral® de que "La
disolución de Sandimun, Neoral se debe usar durante 2 meses desde
de la apertura de la botella y se debe almacenar entre 15ºC y 30ºC,
preferentemente no por debajo de 20ºC durante periodos prolongados,
ya que contiene componentes aceitosos de origen natural que tienden
a solidificarse a bajas temperaturas. Por debajo de 20ºC puede
ocurrir una formación del tipo de gelatina, que sin embargo es
reversible a temperaturas hasta 30ºC. Aún se pueden observar copos
minoritarios o un ligero sedimento. Estos fenómenos no afectan a la
eficacia y seguridad del producto, y la dosificación por medio de
una pipeta sigue siendo adecuada", lo que indica problemas de
inestabilidad.
La patente de EE.UU. no. 5.639.724 describe
composiciones farmacéuticas que comprenden ciclosporina, el
producto de transesterificación de un aceite vegetal natural con
glicerol que se ejemplifica en la memoria descriptiva como MAISIN®
(producto de transesterificación de aceite de maíz y glicerol) que
es una característica esencial de las composiciones. Esta
composición necesita que la ciclosporina se mezcle con un producto
de transesterificación de un aceite vegetal natural con glicerol.
Tal composición no es apropiada para una disolución bebible debido
a la formación de grumos del tipo de gelatina, dado que el producto
de transesterificación es una substancia del tipo de la gelatina a
temperatura ambiente. Tal composición también usa preferentemente
alcohol. Estas composiciones comparan su biodisponibilidad con la
de más antiguas e inferiores composiciones basadas en la patente de
EE.UU. no. 4.388.307 y no comparan la biodisponibilidad con
composiciones comercializadas más recientes (NEORAL®) como se
define en la patente de EE.UU. no. 5.342.625.
La formulación de emulsión además de
microemulsión presentan sus propios problemas tecnológicos con
relación a su inestabilidad termodinámica. Tales problemas se
pueden resolver parcialmente presentando el producto en una forma
pre-concentrada de microemulsión en la que la
microemulsión ocurre solo in vivo. Sin embargo, tales
sistemas pueden presentar también problemas de variabilidad debido
a amplias variaciones que existen en el tracto gastrointestinal de
los pacientes.
Cualquier persona experta en la técnica que
intente fabricar composiciones sin el uso de alcohol y sin
cuidadosa y extensa experimentación y estudio de los productos
químicos deseados que se van a añadir a la ciclosporina acabará en
composiciones que son altamente viscosas y que tienden a
solidificarse en condiciones normales de temperatura ambiente.
Tales composiciones son indeseables no solo debido a la
inestabilidad física sino también a que no se pueden formular como
líquidos cuya dosis se pueda medir exactamente en condiciones
normales.
La principal consideración aquí es la medida
precisa de la dosis en la ciclosporina que es una característica
esencial debido al estrecho estado terapéutico del fármaco, es
decir, por debajo del umbral ocurre el rechazo del órgano y por
encima de un nivel particular el fármaco causa severas reacciones
tóxicas.
Ninguna de las anteriormente mencionadas
invenciones enseña la técnica de disolver la ciclosporina A (que es
un fármaco hidrófobo insoluble en agua) en un medio hidrófilo. Esto
parece improbable y una persona experta en la técnica no puede
concebir más allá de una emulsión y/o microemulsión.
Todos los planteamientos previos para mejorar la
biodisponibilidad de la ciclosporina fueron encaminados a fabricar
el fármaco en una forma emulsionada (patente de EE.UU. no.
4.388.307) o incrementar sustancialmente la superficie específica
convirtiéndola en una microemulsión (patente de EE.UU. no.
5.342.625).
El MASINE® es un material graso que sale no solo
cuando se combina con ciclosporina sino incluso cuando se combina
con Labrafil junto con ciclosporina.
En el cuerpo de la memoria descriptiva de la
patente de EE.UU. No. 5.639.724 el Labrafil® ha sido descrito como
un ingrediente preferido para ser añadido a la composición de
ciclosporina y MAISINE® para una disolución bebible. Sin embargo,
esta patente, no se refiere al problema de la formación de
substancias del tipo de copos formadas por la presencia de MAISINE®
aunque se haya añadido Labrafil® a la composición.
Nuestro intento ha sido efectuar la disolución de
ciclosporina en un medio hidrófilo usando el concepto micelar de un
tensioactivo y un co-tensioactivo de tal modo que
tales composiciones están sustancialmente libres de materiales
grasos y por lo tanto también libres de los defectos asociados a
tales materiales grasos. Nuestra composición cuando se diluye con
agua o un medio acuoso retiene el fármaco de ciclosporina lipófila
en un estado solubilizado. Haciendo por lo tanto el fármaco
biodisponible en concentraciones terapéuticas y con
reproducibilidad.
Será lo más apropiado formular composiciones de
ciclosporina de un modo que el fármaco se convierta en un sistema
solubilizado al diluir in vivo. Las composiciones de la
invención cuando se administran oralmente en forma de una
disolución bebible o de cápsulas de gelatina blanda se diluyen con
los fluidos gastrointestinales para formar disoluciones micelares
tal que el extremo hidrófilo del tensioactivo y el
co-tensioactivo están orientados hacia el medio
hidrófilo del fluido gastrointestinal y las moléculas de fármaco se
atrapan en las porciones hidrófobas de las micelas de tensioactivo.
Tales sistemas solubilizados micelares, cuando se ponen en contacto
con la mucosa del tracto gastrointestinal, desprenden el fármaco
conduciendo a la absorción, proporcionando de este modo una
biodisponibilidad incrementada y menos variable.
Tales sistemas serán definitivamente más
uniformes y biodisponibles que las microemulsiones de las que el
fármaco se tiene repartir de la fase lipófila para la
absorción.
Además, los inventores han realizado un estudio
detallado del tipo de productos desarrollados de la tecnología
basada en sistemas basados en microemulsión.
El producto que existe en el mercado comercial se
presenta en dos tipos de formas de dosificación oral.
Un tipo es el concentrado de disolución oral que
se va a diluir previamente a la toma como terapias de inicio. Estas
formas de dosificación proporcionan más flexibilidad en los ajustes
de dosificación para conseguir las óptimas concentraciones
terapéuticas tal como es deseado por los médicos.
El segundo tipo de formas de dosificación son
formas de dosificación unitaria por ejemplo, cápsulas, generalmente
cápsulas de gelatina blanda. Este tipo de formas de dosificación se
usan como terapias de continuación una vez que se han realizado los
ajustes de la dosificación.
Los inventores han sido capaces de inventar, por
la cuidadosa experimentación y gasto de facultades mentales, una
composición en la que se puede disolver un fármaco hidrófobo como
ciclosporina en un medio hidrófilo por selección cuidadosa del
medio hidrófilo, tensioactivos y manera de adición, de tal modo que
un fármaco hidrófobo se puede disolver en un conjunto de moléculas
tensioactivas dispuestas de una manera que sus porciones hidrófilas
están orientadas hacia fuera, es decir, hacia el medio hidrófilo,
dando como resultado formulaciones basadas en disoluciones estables
transparentes. Tales productos cuando se ponen en contacto con
fluidos biológicos dan como resultado la total solubilización de la
ciclosporina a niveles moleculares incrementando con ello la
superficie específica de ciclosporina y tales disoluciones diluidas
de ciclosporina son altamente biodisponibles. Tales composiciones no
forman emulsiones al disolverlas.
En otra realización de la invención se describe
un procedimiento mejorado para fabricar cápsulas de gelatina blanda
que contienen ciclosporina como ingrediente activo en un "medio
como vehículo" que comprende propilenglicol, un producto de
transesterificación de un triglicérido de aceite vegetal natural y
un polialquileno-poliol tal como ésteres de aceite
de semilla de albaricoque y polietilenglicol 6 tales como Labrafil®
M 1944, aceites de ricino hidrogenado polietoxilado tales como
Cremophor® RH 40 y triacetato de glicerol o triacetina en el que
los ingredientes están presentes en el siguiente intervalo:
| Ciclosporina | ; 1-25% peso/peso |
| Propilenglicol | ; 10-50% peso/peso |
| Un producto de transesterificación de un triglicérido de aceite vegetal natural y | |
| un polialquileno-poliol | ; 5-30% peso/peso |
| Aceites de ricino hidrogenado polietoxilado | ; 30-60% peso/peso |
| Triacetina | ; 0,1-30% peso/peso |
Tales formas de dosificación que son cápsulas de
gelatina blanda presentan problemas tecnológicos únicos cuando las
disoluciones que se van a encapsular son preconcentrados de
microemulsión. Hay una tendencia a perder peso debido a la
migración de materiales con grupos hidroxi libres hacia la envoltura
de la cápsula provocando de este modo la precipitación del fármaco
debida a pérdida de disolvente.
En la presente invención este problema se ha
resuelto añadiendo a dicha composición de la invención
sustancialmente 10-25% de exceso del "medio como
vehículo" compensando con ello la pérdida de peso debida a la
migración. Al mismo tiempo la cantidad de plastificantes en la
envoltura de la cápsula se reduce en la cantidad equivalente al
medio como vehículo en exceso añadido en la cápsula.
Los términos "base" o "medio como
vehículo" se debe implicar que significan cualquier cosa añadida
a la composición excepto el fármaco.
La composición se incorpora dentro de la
envoltura de la cápsula por procedimientos como se describe en los
textos estándar ("The theory and practice of Industrial
Pharmacy" by Leon lachman et al. Third edition, LEA AND
FEBIGER, USA).
Las cápsulas de gelatina blanda tienen una
ventaja bien diferenciada de la facilidad de transporte y de
administración comparado con las disoluciones orales. Estas formas
de dosificación por lo tanto contribuyen a un segmento muy grande
del mercado comercial.
La presente invención se refiere a la formulación
de ciclosporina en composiciones de tal modo que el fármaco se
presenta en sistemas solubilizados de micelas de tensioactivo
apropiadamente estabilizado en una fase hidrófila específica.
El documento
EP-A-0649651 describe cápsulas de
gelatina blanda rellenas de líquido en el que la envoltura de la
cápsula contiene un componente migrable, por ejemplo,
propilenglicol en el momento de la encapsulación. En nuestra
invención no se necesita añadir propilenglicol a la envoltura de la
cápsula. Además, el Ejemplo 2 en el documento
EP-A-0649651 describe composiciones
de preconcentrado de microemulsión de ciclosporina. Dichas
composiciones contienen mono-, di-, tri-glicéridos
de aceite de maíz como fase aceitosa de la microemulsión. No hay
tal fase aceitosa en la presente solicitud y además, la composición
no da una microemulsión al disolverla.
El documento WO 9704795 describe una preparación
farmacéutica que contiene (a) un péptido, (b) por lo menos un
componente seleccionado del grupo que consiste en un
polioxialquilo, un polímero de vinilo, un polímero acrílico, sus
polímeros lineales, y sus copolímeros reticulados; y (c) por lo
menos un componente seleccionado del grupo que consiste en
monoésteres de ácidos grasos que contienen alcoholes que tienen una
cadena menor de seis átomos de carbono.
Los péptidos descritos incluyen ciclosporina. Las
composiciones de la presente invención, sin embargo, no contienen
los componentes (b) y (c) del documento WO 9704795.
El documento
EP-A-539319 describe también el uso
de productos transesterificados de aceite vegetal natural con
glicerol (Maisine) junto con propilenglicol y tensioactivo para dar
una composición que es un preconcentrado de microemulsión. Esta
composición también tiene los inconvenientes discutidos para la
patente de EE.UU. No. 5.639.724.
Según la presente invención se describe una
disolución homogénea transparente libre de etanol de una
ciclosporina que es transparente, estable, fluida y fácilmente
medible a una temperatura de 15º a 45ºC, que comprende una
disolución de una ciclosporina en un medio como vehículo hidrófilo
que comprende (1) propilenglicol, (2) un producto de
transesterificación de un triglicérido de aceite vegetal natural y
un polialquileno-poliol, (3) un producto de aceite
de ricino hidrogenado polietoxilado y (4) triacetina.
Los ingredientes están generalmente presentes en
los siguientes intervalos:
| Ciclosporina | ; 1-25% peso/peso |
| Propilenglicol | ; 10-50% peso/peso |
| Un producto de transesterificación de un triglicérido de aceite vegetal natural y | |
| un polialquileno-poliol | ; 5-30% peso/peso |
| Aceites de ricino hidrogenado polietoxilado | ; 30-60% peso/peso |
| Triacetina | ; 0,1-30% peso/peso |
Preferentemente los ingredientes en las presentes
composiciones están presentes en los siguientes intervalos:
| Ciclosporina | ; 5-15% peso/peso |
| Propilenglicol | ; 15-45% peso/peso |
| Un producto de transesterificación de un triglicérido de aceite vegetal natural y | |
| un polialquileno-poliol | ; 7-20% peso/peso |
| Aceites de ricino hidrogenado polietoxilado | ; 35-55% peso/peso |
| Triacetina | ; 1-10% peso/peso |
Más preferentemente la composición según la
presente invención comprende los ingredientes en los siguientes
intervalos:
| Ciclosporina | ; 8-12% peso/peso |
| Propilenglicol | ; 20-40% peso/peso |
| Un producto de transesterificación de un triglicérido de aceite vegetal natural y | |
| un polialquileno-poliol | ; 10-15% peso/peso |
| Aceites de ricino hidrogenado polietoxilado | ; 40-50% peso/peso |
| Triacetina | ; 2-5% peso/peso |
Los sistemas de la presente invención son
sistemas de fase única en contraste con la emulsión/micromulsión en
la que una fase esencialmente lipófila se emulsiona o
microemulsiona con una fase hidrófila usando un tensioactivo.
La expresión "fase única" quiere decir una
fase en la que el fármaco se solubiliza en una fase hidrófila
usando
tensioactivo(s)/co-tensioactivo(s)
apropiado(s). No está presente una fase lipófila
separada.
Las composiciones en esta invención están libres
de etanol.
Es lo más beneficioso en el contexto de los
cálidos países tropicales, en los que la ausencia de alcanoles de
C_{1-5} tales como etanol es más debida a la
evaporación.
Tales composiciones de la presente invención que
son sistemas solubilizados y libres de alcanoles de
C_{1-5} tales como etanol son distintivamente
ventajosas frente a las descritas en la patente de EE.UU. no.
5.342.625 con respecto a la fabricación y distribución en los
países tropicales.
Según la presente invención se describe una
composición de ciclosporina homogénea transparente libre de etanol
que es transparente, estable, fluida y fácilmente medible a un
amplio intervalo de temperatura de 15ºC a 45ºC que comprende una
ciclosporina en un medio como vehículo hidrófilo que comprende
propilenglicol, un producto de transesterificación de un
triglicérido de aceite vegetal natural y un polialquilenglicol,
aceites de ricino hidrogenado polietoxilado y triacetato de
glicerol o triacetina, en la que los ingredientes están presentes
en los siguientes intervalos:
| Ciclosporina | ; 1-25% peso/peso |
| Propilenglicol | ; 10-50% peso/peso |
| Un producto de transesterificación de un triglicérido de aceite vegetal natural y | |
| un polialquileno-poliol | ; 5-30% peso/peso |
| Aceites de ricino hidrogenado polietoxilado | ; 30-60% peso/peso |
| Triacetina | ; 0,1-30% peso/peso |
Preferentemente tales composiciones comprenden
adicionalmente ácido oleico. Tal ácido oleico puede estar presente
en el intervalo 0-10% peso/peso.
Preferentemente el producto de
transesterificación de un triglicérido de aceite vegetal natural y
un polialquileno-poliol es éster de aceite de
semilla de albaricoque y polietilenglicol 6. Más preferentemente el
éster de aceite de semilla de albaricoque y polietilenglicol 6 es
Labrafil® M1944.
Preferentemente el aceite de ricino hidrogenado
polietoxilado es aceite de ricino hidrogenado polietoxilado 40.
Especialmente apropiado es el producto disponible con el nombre
comercial Cremophor® RH 40.
Preferentemente los ingredientes en las presentes
composiciones están presentes en los siguientes intervalos:
| Ciclosporina | ; 5-15% peso/peso |
| Propilenglicol | ; 15-45% peso/peso |
| Un producto de transesterificación de un triglicérido de aceite vegetal natural y | |
| un polialquileno-poliol | ; 7-20% peso/peso |
| Aceites de ricino hidrogenado polietoxilado | ; 35-55% peso/peso |
| Triacetina | ; 1-10% peso/peso |
Más preferentemente la composición según la
presente invención comprende los ingredientes en los siguientes
intervalos:
| Ciclosporina | ; 8-12% peso/peso |
| Propilenglicol | ; 20-40% peso/peso |
| Un producto de transesterificación de un triglicérido de aceite vegetal natural y | |
| un polialquileno-poliol | ; 10-15% peso/peso |
| Aceites de ricino hidrogenado polietoxilado | ; 40-50% peso/peso |
| Triacetina | ; 2-5% peso/peso |
Muy pequeñas cantidades de antioxidantes
usualmente en el intervalo de 0,005% a 0,01% peso/peso pueden estar
presentes como ingredientes de la composición.
La cantidad de ingredientes de la composición
descritos anteriormente es igual a 100%.
La formulación se puede preparar para ser diluida
como disolución bebible o incorporada en cápsulas de gelatina
blanda.
Se ha usado la expresión "fácilmente
medible" debido a las características del fármaco ciclosporina.
La ciclosporina requiere una medida precisa de la dosis debido a su
estrecho índice terapéutico. La mayoría de los envases de
disolución bebible están provisto de una pipeta o una jeringuilla
para la medida precisa de la dosis. Esto garantiza que la
disolución es un líquido suficientemente delgado para permitir la
facilidad de la medida y no una masa semisólida y también debe
estar libre de copos, formaciones del tipo de gelatina u otros
sedimentos que pueden provocar la no homogeneidad de la dosis. La
composición de nuestra invención posee todas las características
deseadas y por lo tanto es fácilmente medible por lo que se refiere
a los requerimientos de la dosis.
Varias composiciones según esta invención con
diferentes intervalos de ingredientes se sometieron a ensayos de
producción comercial y a estudios de estabilidad durante el
almacenamiento y los inventores tuvieron éxito para llegar a una
composición que era fácil de fabricar y estable durante largos
periodos de tiempo cuando se ensayó por estudios de estabilidad
acelerada.
Además cuando se ensaya en seres humanos sanos
voluntarios, se encontró que la(s) composición(es) de
esta invención tenía(n) excelente biodisponibilidad de la
ciclosporina y se encontró también que eran bioequivalentes a los
productos comerciales. Los resultados comparativos se recogen en la
Tabla I y II.
La invención se describirá ahora con referencia a
los ejemplos que la acompañan.
(Técnica
anterior)
| Componente | Cantidad | |
| a) | Ciclosporina | 100 mg (casi 10,5%) |
| b) | Maisine® | 550 mg (casi 57,8%) |
| c) | Labrafil® M2125 | 300 mg (casi 33,5%) |
| Total | 950 mg |
La mezcla obtenida era una masa semisólida a
temperatura ambiente apropiada solo para la formulación en cápsulas
de gelatina blanda.
(Técnica
anterior)
| Componente | Cantidad | |
| a) | Ciclosporina | 100 mg (casi 10,5%) |
| b) | Maisine® | 490 mg (casi 52%) |
| c) | Labrafil® M2125 | 300 mg (casi 31,5%) |
| d) | Cremophor® RH40 | 60 mg (casi 6,3%) |
| Total | 950 mg |
La mezcla obtenida era una masa semisólida a
temperatura ambiente apropiada solo para la formulación en cápsulas
de gelatina blanda.
(Técnica
anterior)
| Componente | Cantidad | |
| a) | Ciclosporina | 100 mg (casi 10,5%) |
| b) | Maisine® | 850 mg (casi 52%) |
| Total | 950 mg |
La mezcla obtenida era una masa semisólida a
temperatura ambiente apropiada solo para la formulación en cápsulas
de gelatina blanda.
(Técnica
anterior)
| Componente | Cantidad | |
| a) | Ciclosporina | 100 mg |
| b) | Propilenglicol | 200 mg |
| c) | Cremophor® RH40 | 350 mg |
| c) | Labrafil® M1944 | 200 mg |
| b) | Maisine® | 150 mg |
| Total | 1000 mg |
La composición obtenida era un líquido homogéneo
transparente a una temperatura entre 25ºC y 30ºC, pero a
temperaturas por debajo de 20ºC se separaron copos del tipo de
gelatina,
| Componente | Cantidad | |
| a) | Ciclosporina | 200 mg |
| b) | Propilenglicol | 240 mg |
| c) | Cremophor® RH40 | 430 mg |
| c) | Labrafil® M1944 | 110 mg |
| b) | Triacetina | 20 mg |
| Total | 1000 mg |
La composición anterior da una disolución
homogénea transparente que permanece transparente y estable a
temperaturas entre 15º y 45ºC sin ninguna formación de copos del
tipo de gelatina. Por lo tanto esta composición es apropiada para
formularse en forma de disolución bebible o de cápsulas de gelatina
blanda.
El propilenglicol se mezcló con Cremophor RH40 y
se calentó hasta 55 a 60ºC. La ciclosporina se disolvió en la
mezcla resultante. Se añadió Labrafil M1944 al conjunto y se
mezcló. A continuación se añadió triacetina a la mezcla del
conjunto y se agitó. La mezcla resultante se filtró a
continuación.
| Componente | Cantidad | |
| a) | Ciclosporina | 200 mg |
| b) | Propilenglicol | 257 mg |
| c) | Cremophor® RH40 | 425 mg |
| d) | Labrafil® M1944 | 100 mg |
| e) | Triacetina | 18 mg |
| Total | 1000 mg |
La composición anterior da una disolución
homogénea transparente que permanece transparente y estable a
temperaturas entre 15º y 45ºC sin la formación de ningún copo del
tipo de gelatina. Por lo tanto esta composición es apropiada para
formularse en forma de disolución bebible o de cápsulas de gelatina
blanda.
El propilenglicol se mezcló con Cremophor RH40 y
se calentó hasta 55 a 60ºC. La ciclosporina se disolvió en la
mezcla resultante. Se añadió Labrafil M1944 al conjunto y se
mezcló. A continuación se añadió triacetina a la mezcla del
conjunto y se agitó. La mezcla resultante se filtró a
continuación.
| Componente | Cantidad | |
| a) | Ciclosporina | 150 mg |
| b) | Propilenglicol | 260 mg |
| c) | Cremophor® RH40 | 460 mg |
| d) | Labrafil® M1944 | 110 mg |
| e) | Triacetina | 20 mg |
| Total | 1000 mg |
La composición anterior da una disolución
homogénea transparente que permanece transparente y estable a
temperaturas entre 15º y 45ºC sin la formación de ningún copo del
tipo de gelatina. Por lo tanto esta composición es apropiada para
formularse en forma de disolución bebible o de cápsulas de gelatina
blanda.
El propilenglicol se mezcló con Cremophor RH40 y
se calentó hasta 55 a 60ºC. La ciclosporina se disolvió en la
mezcla resultante. Se añadió Labrafil M1944 al conjunto y se
mezcló. A continuación se añadió triacetina a la mezcla del
conjunto y se agitó. La mezcla resultante se filtró a
continuación.
| Componente | Cantidad | |
| a) | Ciclosporina | 50 mg |
| b) | Propilenglicol | 350 mg |
| c) | Cremophor® RH40 | 420 mg |
| d) | Labrafil® M1944 | 110 mg |
| e) | Triacetina | 20 mg |
| f) | Ácido oleico | 50 mg |
| Total | 1000 mg |
La composición anterior da una disolución
homogénea transparente que permanece transparente y estable a
temperaturas entre 15º y 45ºC sin la formación de ningún copo del
tipo de gelatina. Por lo tanto esta composición es apropiada para
formularse en forma de disolución bebible o de cápsulas de gelatina
blanda.
El propilenglicol se mezcló con Cremophor RH40 y
se calentó hasta 55 a 60ºC. La ciclosporina se disolvió en la
mezcla resultante. Se añadieron Labrafil M1944 y ácido oleico al
conjunto y se mezclaron. A continuación se añadió triacetina a la
mezcla del conjunto y se agitó. La mezcla resultante se filtró a
continuación.
| Componente | Cantidad | |
| a) | Ciclosporina | 10 mg |
| b) | Propilenglicol | 400 mg |
| c) | Cremophor® RH40 | 420 mg |
| d) | Labrafil® M1944 | 150 mg |
| e) | Triacetina | 20 mg |
| Total | 1000 mg |
La composición anterior da una disolución
homogénea transparente que permanece transparente y estable a
temperaturas entre 15º y 45ºC sin la formación de ningún copo del
tipo de gelatina. Por lo tanto esta composición es apropiada para
formularse en forma de disolución bebible o de cápsulas de gelatina
blanda.
El propilenglicol se calentó hasta 55 a 60ºC. y
se disolvió en él ciclosporina. Se añadió Cremophor RH 40 al
conjunto y se mezcló. Se añadió Labrafil M1944 al conjunto y se
mezcló. A continuación se añadió triacetina a la mezcla del
conjunto y se agitó. La mezcla resultante se filtró a
continuación.
| Componente | Cantidad | |
| a) | Ciclosporina | 100 mg |
| b) | Propilenglicol | 240 mg |
| c) | Cremophor® RH40 | 480 mg |
| c) | Labrafil® M1944 | 160 mg |
| b) | Triacetina | 20 mg |
| Total | 1000 mg. |
El propilenglicol se mezcló con Cremophor RH40 y
se calentó hasta 55 a 60ºC y se disolvió ciclosporina en la mezcla
resultante. Se añadió Labrafil M1944 al conjunto y se mezcló. A
continuación se añadió triacetina a la mezcla del conjunto y se
agitó. La mezcla resultante se filtró a continuación.
Las composiciones como las mencionadas en la
técnica anterior tienen la desventaja de la migración del medio
como vehículo que comprende disolventes que contienen grupos -OH
libres particularmente etanol hacia la envoltura lo que conduce a
la precipitación de fármaco en las cápsulas. Si se retira el alcohol
también conduce a la precipitación de fármaco.
Para solucionar este problema hemos encontrando
sorprendentemente en la composición de la presente invención que
incrementando la cantidad de medio como vehículo en la composición
principal en alrededor del 20% en el momento de la encapsulación y
reduciendo la cantidad de plastificantes (sorbitol y glicerina) en
la composición de la envoltura de la cápsula en el 20% da cápsulas
de gelatina blanda que en el almacenamiento alcanzan el equilibrio
y permanecen estables durante la duración del almacenamiento tal
como se ejemplifica a continuación:
Tamaño del lote: 100.000 cápsulas
| Composición del interior | ||
| a) | Ciclosporina | ; 5 kg |
| b) | Medio como vehículo* | : 55 kg |
| *Incluye 20% de medio como vehículo extra | ||
| Composición del medio como vehículo | ||
| i) Propilenglicol | : 10,9 kg | |
| ii) Cremophor® RH40 | : 24,9 kg | |
| iii) Labrafil® M1944 | : 18,1 Kg | |
| iv) Triacetina | : 1,2 kg |
| Composición de la envoltura de la cápsula | ||
| i) | Gelatina | : 50 kg |
| ii) | Sorbitol | : 8 kg |
| iii) | Glicerina | : 8 kg |
| iv) | Metilparaben | : 240 g |
| v) | Propilparaben | : 140 g |
| vi) | Agua | : 45 kg |
| vii) | Color | : 400 g |
Claims (10)
1. Una disolución transparente homogénea libre de
etanol de una ciclosporina que es transparente, estable, fluida y
fácilmente medible a una temperatura de 15º a 45ºC, que comprende
una disolución de una ciclosporina en un medio como vehículo
hidrófilo que comprende (1) propilenglicol, (2) un producto de
transesterificación de un triglicérido de aceite vegetal natural y
un polialqueleno-poliol, (3) un producto de aceite
de ricino hidrogenado polietoxilado y (4) triacetina.
2. Una composición según la reivindicación 1, en
la que los ingredientes están presentes en los siguientes
intervalos:
3. Una composición según la reivindicación 1, en
la que los ingredientes están presentes en los siguientes
intervalos:
4. Una composición según la reivindicación 1, en
la que los ingredientes están presentes en los siguientes
intervalos:
5. Una composición según cualquier reivindicación
precedente que al diluir con un medio acuoso da una disolución de
ciclosporina, afectando favorablemente de este modo a la
absorción.
6. Una composición según cualquier reivindicación
precedente que se usa en forma de disolución bebible.
7. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 presentada en cápsulas de gelatina
blanda.
8. Una composición según cualquier reivindicación
precedente que comprende adicionalmente ácido oleico.
9. Una composición según la reivindicación 8, en
la que el ácido oleico está presente en el intervalo de
0-10% peso/peso.
10. Un procedimiento mejorado para fabricar
cápsulas de gelatina blanda según la reivindicación 7, que
comprende añadir a dicha composición sustancialmente
10-25% de exceso del medio como vehículo base,
compensando con ello la pérdida de peso debida a la migración de
grupos hidroxi libres a la envoltura de la cápsula, previniendo de
este modo la precipitación del fármaco debida a la pérdida de
disolvente y reducir sustancialmente el 10-25% de
los polioles tales como sorbitol y glicerol que se usan como
plastificantes de la envoltura de la cápsula.
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